CN107207416B - 新型金刚烷衍生物化合物 - Google Patents

新型金刚烷衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107207416B
CN107207416B CN201580055458.XA CN201580055458A CN107207416B CN 107207416 B CN107207416 B CN 107207416B CN 201580055458 A CN201580055458 A CN 201580055458A CN 107207416 B CN107207416 B CN 107207416B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical formula
hydrogen
halogen
adamantane
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580055458.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107207416A (zh
Inventor
朱泳协
申松锡
禹柄英
白兴洙
洪勇德
申洪柱
郑然守
李存桓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aimeri Pacific
Original Assignee
Aimeri Pacific
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aimeri Pacific filed Critical Aimeri Pacific
Priority claimed from PCT/KR2015/008816 external-priority patent/WO2016032182A1/ko
Publication of CN107207416A publication Critical patent/CN107207416A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107207416B publication Critical patent/CN107207416B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/605—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system
    • C07C13/615—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system with an adamantane ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/02—Monocyclic hydrocarbons
    • C07C15/04—Benzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

公开一种新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。此外，公开一种用于制备新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物的方法。该新型金刚烷衍生物化合物等具有优异的雄激素抑制作用。

Description

新型金刚烷衍生物化合物
技术领域
本申请涉及新型金刚烷衍生物化合物及其抑制雄激素的用途。
背景技术
由于在崇美的现代社会里遭遇遗传或环境性脱发的男性和女性增多，全球各地已积极进行各项研究以开发用于治疗脱发与促进毛发生长的方法。
人类毛发数量约有10万至15万根毛发，且每根毛发在不同周期会重复生长和萎缩。毛发会重复三步骤周期，包括：生长期，此时毛发会生长；退化期，在经过生长期后，毛发在代谢过程中会减缓，同时保持其形状；及休止期，此时毛乳头收缩且毛囊逐渐收缩，导致发根上推和毛囊减少。毛发的周期和寿命可能会随着各种状况发生变化，包括营养、病史、遗传、体质、激素分泌和老化。对于人类，并非全部毛发处于相同毛囊周期且数千根毛发生存在三个阶段的每一阶段。
同时，多数毛发处于生长期。更具体地，在健康的年轻人的情况下，毛发处于生长期与休止期的比率约9：1。在患者发生脱发情况，此比率降低至约2：1。
男性型脱发(最常见的脱发类型)是由对循环雄激素的遗传敏感性活化引起。这可能在男性(50％)和女性(30％)中发生，且主要在白种人中发生。随着老化的发展，在一部分脱发案例中，不同毛发间的宽度和长度逐渐过早发生变化，且因此终毛逐渐转变成短和稀疏无色软发。在男性的情况下，多数脱发发生在头顶。在女性的情况下，毛发在整个头皮部分变得稀疏。
在现有的抗脱发治疗剂当中，已知米诺地尔(Minoxidil)(外用剂，由美国FDA基于其作用而批准使用)除了作为钾通道开放剂的血管舒张功能之外，有效将休止期的毛发诱导为生长期的毛发，且持续维持诱导的毛发生长循环。不过，许多人注意到米诺地尔(Minoxidil)无法使毛发生长达成美容效果。因此，需要开发以较快速率诱导毛发生长，同时充分满足美容效果的材料。
参考
专利文献
韩国公开专利第10-2011-0064989号(2011年6月15日)
韩国专利申请第10-0858224号(2008年9月4日)
韩国公开专利第10-2013-0037405号(2013年4月16日)
发明内容
技术问题
本发明要解决的技术问题是提供一种新型金刚烷衍生物化合物。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种具有抗雄激素作用的组合作用。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种具有刺激毛发生长效果的组合物。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种具有抗皮脂效果的组合物。
本发明要解决的另一技术问题是要提供一种用于制备新型金刚烷衍生物化合物的方法。
技术方案
在一个一般方面，提供下面化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或其溶剂合物：
化学式1
其中X是-NHCO-或-CONH-；R1和R2中每一个被独立取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2，且R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素组成基团；或者，R1和R2是彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、C2-C18杂环烷基(其中至少一个碳被选自氮、氧和硫的至少一个杂原子取代)、以及C4-C18杂芳基(其中至少一个碳被选自氮、氧和硫的至少一个杂原子取代)；且R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
根据一实施例，R2可选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素。
根据另一实施例，R1和R2可彼此连结，以形成选自1,3-二氧杂环戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑噁唑、吡啶基和环丁基的碳链或含杂原子链。
根据另一实施例，该卤素可为氯化物。
根据另一实施例，R1可为NO2或CN；R2可为氢、甲基、甲氧基或氯化物；且R3可为氢、甲氧基或氯化物。
根据另一实施例，当R3是氢且R2是卤素时，R2可为氯化物。
根据另一实施例，该化合物可选自金刚烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺；金刚烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸苯基酰胺；金刚烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺；4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金刚烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氢萘-2-基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；及4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸；其异构体、其药学可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在另一一般方面，提供一组合物，该组合物包括化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
根据一实施例，该组合物可为皮肤施用组合物。
根据另一实施例，该组合物可为抗雄激素组合物。根据另一实施例，该组合物可为用于刺激毛发生长的组合物。
根据另一实施例，该组合物可为抗皮脂组合物。
根据另一实施例，该组合物可包括化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物，其含量基于该组合物总重量的0.01wt％-20wt％。
在另一一般方面，提供一种用于制备化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物的方法，该方法包括在碱存在下，下列化学式2或3表示的化合物与苯甲酸盐衍生物或苯胺衍生物起反应：
化学式2
Figure BDA0001268443770000041
化学式3
Figure BDA0001268443770000051
有益效果
根据本发明的一个方面，新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物具有抑制雄激素作用。
新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物具有优异的抗脱发效果。
新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物具有刺激毛发生长效果。
新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物具有抗皮脂效果。
根据本发明的另一方面，可提供具有前述效果的新型金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
具体实施方式
发明人已进行深入研究，发现没有副作用、具有优异抗脱发作用和刺激毛发生长的效果的材料。因此，我们已发现，金刚烷衍生物具有优异抗雄激素作用，且提供优异的抗脱发作用和刺激毛发生长的效果。本发明是基于此发现。
定义
在本说明书中使用的术语“皮肤”意指覆盖动物身体表面的组织，且广义概念包括覆盖脸部或身体的表面、及头皮和毛发的组织。此外，术语“毛发”涵盖身体的毛发和头部的毛发。术语“毛发”还包括人的毛发与动物毛发。在本说明书中使用的“刺激毛发生长”意指不仅刺激产生新毛发，且还允许现有毛发以健康状态生长，因此以涵盖防止脱发及刺激毛发生长的概念使用。
在本说明书中使用的术语“烷基”意指单价饱和脂肪烃链。烃链可为直链或支链。根据一实施例，“烷基”可具有1-6个碳原子(C1-C6烷基)。根据另一实施例，“烷基”可具有1-5个碳原子(C1-C5烷基)、1-4个碳原子(C1-C4烷基)、或1-3个碳原子(C1-C3烷基)。更具体地，“烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或叔戊基，但未局限于此。
在本说明书中使用的术语“烷氧基”意指-OR基团，其中R表示如前面定义的烷基。更具体地，“烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基或1,2-二甲基丁氧基、或类似物，但并不限于此。
在本说明书中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。根据一实施例，卤素可为氯(氯化物)。
在本说明书中使用的术语“异构体”更具体不仅包括光学异构体(诸如，本质上纯的对映异构体，本质上纯的非对映异构体或其混合物)，且包括构象异构体(即，在至少一化学键具有不同角度的异构体)、位置异构体(更具体地，互变异构体)或几何异构体(例如，顺反异构体)。
在本说明书中使用的“基本上纯的”，当例如参考对映异构体或非对映异构体使用时，意指可以由对映异构体或非对映异构体示例的特定化合物以约90％或更多，优选约95％或更多，更优选约97％或更多，或约98％或更多，甚至更优选约99％或更多，甚至更优选约99.5％(w/w)的含量存在。
在本说明书中使用的“药学上可接受的”意指使用一般药用剂量避免显著毒性作用，因此可被政府或相应的标准组织接受或接受适用于动物，特别是人类，或表列在药典或视为一般药典。
在本说明书中使用的「“药学上可接受的盐”意指为药学上可接受的且具有想要的母体化合物的药理活性的根据本发明一方面的盐。该盐可包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；或与有机酸形成的酸加成盐，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸或粘康酸；或(2)取代存于母体化合物的酸性质子所形成的盐。
在本说明书中使用的术语“前药”意指通过化学修饰化合物而具有受控的物理和化学性质，且本身不会呈现生理活性，但在给药后通过化学或酶的作用，在活体内转化成最初化合物以实现药物效果的药物。
在本说明书中使用的术语“水合物”意指结合水的化合物，且最广义概念包括在水与化合物间没有化学结合力的包合物。
在本说明书中使用的术语“溶剂合物”意指溶质分子或离子与溶剂分子或离子间产生的高度化合物。
在一方面，提供下列化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物：
化学式1
其中X是-NHCO-或-CONH-；R1和R2中的每一个被独立地取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2组成基团；且R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；或者，R1和R2彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、C2-C18杂环烷基(其中至少一个碳是被选自氮、氧和硫的至少一个杂原子取代)、及C4-C18杂芳基(其中至少一个碳被选自氮、氧和硫的至少一个杂原子取代)；且R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
根据一实施例，R2可选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素。
根据另一实施例，R1和R2可彼此连结，以形成选自1,3-二氧杂环戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑、吡啶基和环丁基的碳链或含杂原子链。
根据另一实施例，该卤素可为氯化物。
根据另一实施例，R1可为NO2或CN；R2可为氢、甲基、甲氧基或氯化物；及R3可为氢、甲氧基或氯化物。
根据另一实施例，当R3是氢且R2是卤素时，R2可为氯化物。
根据另一实施例，该化合物可为选自下列组成基团的一者：金刚烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺；N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺；金刚烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸苯基酰胺；金刚烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺；金刚烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺；4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金刚烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氢萘-2-基)酰胺；金刚烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺；及4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸；其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在另一方面，提供一组合物，该组合物包括化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
根据一实施例，该组合物可为皮肤施用组合物。
根据另一实施例，该组合物可为抗雄激素组合物。前述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物呈现优异的抗雄激素作用，该作用可通过该化合物和DHT(双氢睾酮)的与雄激素受体的竞争结合予以确定。
在另一方面，提供一种用于增强对象的抗雄激素作用的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在另一方面，提供前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物在制备用于增强抗雄激素作用的组合物上的用途。
在另一方面，提供用于增强抗雄激素作用的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
根据一实施例，该组合物是用于刺激毛发生长的组合物。包含化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物作为活性成份的组合物抑制雄激素，刺激毛囊细胞的毛囊乳突细胞和毛发生长的增殖，及控制皮脂过度分泌，因而具有优异抗脱发效果、生发剂效果和刺激毛发生长效果。在本说明书中，脱发可包括男性型脱发。
在另一方面，提供一种用于增强对象的抗脱发效果、生发剂效果与刺激毛发生长效果的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的前述化学式1表示的化合物、其异构体物、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在另一方面，提供前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物，在制备用于增强抗脱发效果、生发剂效果与刺激毛发生长效果的组合物上的用途。
在仍然另一方面，提供用于增强抗脱发效果、生发剂效果与刺激毛发生长效果的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
根据一实施例，该组合物可为抗皮脂组合物。当皮脂腺过度分泌皮脂或发炎时，会出现皮肤问题,诸如，毛囊扩张或痤疮。包含化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物作为活性成份的组合物抑制雄激素且控制皮脂分泌，并改善毛囊扩张、痤疮或皮肤问题。
在另一方面，提供一种用于增强对象的抗皮脂效果的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在另一方面，提供前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物在制备用于增强抗皮脂效果的组合物上的用途。
在另一方面，提供用于增强抗皮脂效果的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
根据一实施例，该组合物可包括含量占该组合物总重量的0.01wt％-20wt％的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
更具体地，该组合物可包括含量占该组合物总重量至少0.01wt％、至少0.1wt％、至少1wt％、至少2wt％、至少3wt％、至少4wt％或至少5wt％的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
此外，该组合物可包括含量占该组合物总重量至多20wt％、至多18wt％、至多16wt％、至多14wt％、至多12wt％、至多10wt％、至多8wt％、最多6wt％或至多5wt％的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
更具体地，该组合物可包括含量占该组合物总重量的0.5wt％-5wt％的前述化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。
在前述定义的范围内，可提供本发明想要的效果，且同时满足该组合物的稳定性和安全性。此外，当从成本效率看时，前述定义的范围是适当的。更具体地，当使用含量低于0.01wt％的金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物时，不可能获得足够的抗雄激素作用。在成本效益方面，使用含量超过20wt％的金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物不是优选的。
在另一方面，提供一种皮肤施用组合物，其包括金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。在另一方面，提供一种化妆品组合物，其包括金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。在另一方面，该化妆品组合物可提供预防或治疗脱发效果、刺激毛发生长效果、促进毛发健康效果与抗皮脂效果。
该化妆品组合物可以适于局部施用的任何形式提供，诸如溶液、凝胶、固体、无水浆液产物、水包油乳剂、油包水乳剂、多效乳剂、悬浮液、微乳液、微胶囊、微粒或离子(脂质体)或非离子型囊泡分散体。此组合物可通过本领域公知的方法获得。
该化妆品组合物可根据其形式还包括其它常规成份，且本领域技术人员已知此常规成份。此外，该化妆品组合物除了包括金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物，还可包括已知刺激毛发生长、防止脱发的其它成份。本领域技术人员应明白刺激毛发生长、防止脱发的此成份的类型与含量。
化妆品组合物的形式没有特别限制，且可根据特定用途选择任何适当形式。例如，可提供选择至少一个如下形式的化妆品组合物洗发香波、护发素、毛发护理、护发精华液、护发油、护发液、护发乳液、头皮秀发滋养品、毛发精(Scale Essence)、头皮膏、护发胶、喷发胶和护发膜，但未局限于此。根据本发明的一方面的毛发化妆品组合物可为应用于毛发或头皮之类。
在另一方面，提供一种药物组合物，其包括金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物。在另一方面，该药物组合物可有效用于预防或治疗脱发、促进毛发健康、与抑制皮脂分泌。
根据本发明的一方面的药物组合物可经由口服、胃肠外、直肠、局部、经皮、静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径等施用。口服施用型制剂可包括片剂、药丸、软胶囊与硬胶囊、颗粒剂、粉末、微粒、液体、乳液或小药丸，但未局限于此。肠胃外施用型制剂可包括溶液、悬浮液、乳状液、凝胶、注射制剂、滴剂、栓剂、贴剂或喷雾剂，但未局限于此。此制剂可轻易通过常规方法获得，且任选择地使用表面活性剂、赋形剂、保湿剂、乳化促进剂、助悬剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香精、稳定剂、杀菌剂、防腐剂或其它常规补充剂。
在根据本发明的一方面的药物组合物，活性成份的剂量取决于所要施用的对象的年龄、性别和体重、疾病状况及其严重程度、处方的施用途径或判断。该剂量可由本领域技术人员基于前述因素加以决定。例如，每天剂量可为0.1μg/kg/day(微克/公斤/每日)至5000mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，更具体地50mg/kg/day(毫克/公斤/每日)至500mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，但未局限于此。
在另一方面，提供一种用于制备化学式1表示的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、或其溶剂合物的方法，该方法包括在碱存在下,使下列化学式2或3表示的化合物与苯甲酸盐衍生物或苯胺衍生物反应：
化学式2
化学式3
根据一实施例，苯甲酸衍生物或苯胺衍生物包括苯甲酸盐或苯胺，其中R1、R2和R3的至少一个被取代，特别在是4位、3位和2位中至少一个中，其中R1选自NO2、CN和NH2；R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；且R3为氢或卤素。
根据另一实施例，根据本发明的一方面的方法可通过选自酸性卤化物制程、活化酯制程和酸酐制程中的任一制程实施。根据另一实施例，该方法可利用酸性卤化物制程实施，特别是利用具有亲油性基团的碱实施。如此，当反应物(酸性卤化物)与具有亲油基团的碱间的当量比小于1.1时，获得少量目标产物。因此，优选酸性卤化物与碱的比例是1.1-1.3。
根据另一实施例，该盐基包括吡啶或三甲胺。优选使用三甲胺。根据另一实施例，可使用选自二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈与四氢呋喃的至少一反应溶剂。优选使用二氯甲烷。根据另一实施例，反应温度10-70℃是适当的，优选10-40℃
用于制备前述化学式1表示的化合物的方法可通过下列反应方案1予以描述：
反应方案1
根据反应方案1的步骤(A)，X是-NHCO-。根据步骤(B)，X是-CONH-。R1、R2和R3如前述定义。
以下，将参考实施例与试验实施例以详细解释本发明的结构与效果。以下实施例和试验实施例只用于说明目的，而不是要限制本发明的范畴。
实施例1-制备金刚烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-酰胺
化学式4
Figure BDA0001268443770000142
首先，3-甲基-4-硝基苯胺(100mg、0.65mmol、1.1eq(当量))溶解在吡啶(1ml)中。然后，金刚烷羧基酰氯(118mg、0.59mmol、1.0eq(当量))以0℃逐渐滴入其中。反应混合物在室温下搅动3小时。反应混合物加入及使用乙酸乙酯稀释。然后，反应混合物使用1N盐酸水溶液洗涤两次。其后，反应混合物使用盐水洗涤，使用干锰(100mg)干燥，过滤，浓缩且通过柱层析法分离，以获得164mg目标产物(产率84％)。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：8.03(d,1H,J＝9.0Hz)，7.62(s,1H)，7.51-7.48(m,2H)，2.62(s,3H)，2.11(s,3H)，1.96-1.81(m,6H)，1.81-1.71(m,6H)。
实施例2-制备金刚烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺
化学式5
重复实施例1以获得白色固体的目标产物71mg(产率42％)，不过使用3-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：7.97(d,1H,J＝2.1Hz)，7.93(d,1H,J＝9.0Hz)，7.51(s,1H)，6.76(dd,1H,J＝2.1Hz和J＝9.0Hz)，3.98(s,3H)，2.13(s,3H)，2.04-1.90(m,6H)，1.83-1.72(m,6H)。
实施例3-制备金刚烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)-酰胺
化学式6
Figure BDA0001268443770000152
重复实施例1以获得黄色固体的目标产物94mg(产率79％)，不过使用3-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物是金刚烷-1-羧酸-(3-氯-4-硝基苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：7.97-7.92(m,2H)，7.54(dd,1H,J＝2.1和J＝9.0Hz)，7.52(s,1H)，2.12(s,3H)，1.96-1.94(m,6H)，1.83-1.71(m,6H)。
实施例4-制备金刚烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)-酰胺
化学式7
Figure BDA0001268443770000161
重复实施例1以获得黄色固体的目标产物101mg(产率61％)，不过使用2-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸-(2-氯-4-硝基苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：8.72(d,1H,J＝9.0Hz)，8.29-8.28(m,2H)，8.16(dd,1H,J＝2.7Hz和J＝9.3Hz)，2.14(s,3H)，2.00-1.90(m,6H)，1.84-1.73(m,6H)。
实施例5-制备金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺
化学式8
Figure BDA0001268443770000162
重复实施例1以获得黄色固体的目标产物136mg(收率71％)，不过使用3-甲氧基-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：7.81(d,1H,J＝1.8Hz)，7.50(s,1H)，7.43(d,1H,J＝8.4Hz)，6.81(dd,1H,J＝1.5和J＝8.4Hz)，3.93(s,3H)，2.11(s,3H)，2.00-1.88(m,6H)，1.82-1.71(m,6H)。
实施例6-制备金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-酰胺
化学式9
Figure BDA0001268443770000171
重复实施例1以获得黄色固体的目标产物121mg(产率65％)，不过使用2-氯-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：8.65(d,1H,J＝8.7Hz)，8.19(s,1H)，7.66(d,1H,J＝1.5Hz)，7.55(dd,1H,J＝1.5和J＝8.7Hz)，2.13(s,3H)，2.19-1.88(m,6H)，1.83-1.72(m,6H)。
实施例7-制备N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺
化学式10
金刚烷胺(100mg，0.66mmol，1.1eq(当量))溶解在吡啶(1ml)中。然后，3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(100mg，0.60mmol，1.0eq(当量))以0℃逐渐加入其中。反应混合物在室温搅动3小时。反应混合物加入及使用乙酸乙酯稀释。然后，反应混合物使用1N盐酸水溶液洗涤两次。其后，反应混合物使用盐水洗涤，使用干锰(100mg)干燥，过滤，浓缩且通过柱层析法分离，以获得153mg目标产物(产率81％)。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：7.96(d,1H,J＝8.4Hz)，7.68(s,1H)，7.18(d,1H,J＝8.4Hz)，5.79(s,1H)，2.62(s,3H)，2.13(s,9H)，1.73(s,6H)。
实施例8-制备N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺
化学式11
Figure BDA0001268443770000181
重复实施例7以获得161mg(产率81％)目标产物，不过使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6,δ)：7.82(d,1H,J＝8.4Hz)，7.75(s,1H)，7.18(dd,1H,J＝1.2和J＝8.1Hz)，5.83(s,1H)，4.00(s,3H)，2.13(s,9H)，1.73(s,6H)。
实施例9-制备N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺
化学式12
重复实施例7以获得167mg(产率83％)目标产物，不过使用3-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：8.24(d,1H,J＝2.1Hz)，8.13(dd,1H,J＝1.2和J＝8.7Hz)，7.71(d,1H,J＝8.7Hz)，5.70(s,1H)，2.13(s,9H)，1.73(s,6H)。
实施例10-制备N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺
化学式13
重复实施例7以获得106mg(产率53％)目标产物，不过使用2-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为N-金刚烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙酰胺。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,δ)：7.87(d,1H,J＝2.1Hz)，7.87(s,1H)，7.70(dd,1H,J＝1.2和J＝8.4Hz)，5.78(s,1H)，2.11(s,9H)，1.73(s,6H)。
实施例11-制备金刚烷-1-羧酸苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺
化学式14
Figure BDA0001268443770000192
首先，3,4-亚甲基二氧基苯胺(890mg,6.5mmol)溶解在氯仿(50ml)中，三乙胺(0.9ml,6.5mmol)加入合成溶液，且1-金刚烷羧基氯(1.19g，5.9mmol)逐渐滴加入其中。反应混合物在室温下搅动2小时。然后，反应混合物使用1N盐酸水溶液洗涤两次。其后，反应混合物使用盐水洗涤，使用干硫酸镁干燥，过滤，浓缩且通过柱层析法分离，以获得770mg(产率40％)目标产物。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸苯[1,3]二氧杂环戊烯-5-基酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.19(s,1H)，7.31(d,1H,J＝1.8Hz)，7.06-7.03(m,1H)，6.82-6.80(m,1H)，5.95(s,2H)，2.00(s,3H)，1.87(s,6H)，1.69(s,6H)。
实施例12-制备金刚烷-1-羧酸苯并噻唑-6-基酰胺
化学式15
重复实施例11以获得1.54g(产率76％)白色固体的目标产物，不过使用6-氨基苯并噻唑以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-甲酸苯并噻唑-6-基酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.36(s,1H)，9.24(s,1H)，8.55(d,1H,J＝1.8Hz)，8.00-7.97(m,1H)，7.72-7.68(m,1H)，2.03(s,3H)，1.94(s,6H)，1.71(s,6H)。
实施例13-制备金刚烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺
化学式16
Figure BDA0001268443770000202
重复实施例11以获得1.04g白色固体的目标产物(产率56％)，不过使用3-甲氧基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(3-甲氧基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.04(s,1H)，7.35-7.13(m,3H)，6.61-6.58(m,1H)，3.71(s,3H)，2.01(s,3H)，1.89(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例14-制备金刚烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺
化学式17
重复实施例11以获得0.85g(产率44％)白色固体的目标产物，不过使用4-硝基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(4-硝基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.70(s,1H)，8.19(m,2H)，7.95(m,2H)，2.02(s,3H)，1.92(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例15-制备金刚烷-1-羧酸苯基酰胺
化学式18
Figure BDA0001268443770000212
重复实施例11以获得1.25g(产率75％)白色固体的目标产物，不过使用苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸苯基酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.08(s,1H)，7.65-7.63(m,2H)，7.27(m,2H)，7.02(m,1H)，2.01(s,3H)，1.90(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例16-制备金刚烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺
化学式19
Figure BDA0001268443770000221
重复实施例11以获得1.62g(产率79％)白色固体的目标产物，不过使用3,4-二甲氧基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(3,4-二甲氧基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.93(s,1H)，7.33(s,1H)，7.22-7.19(m,1H)，6.86-6.83(m,1H)，3.71(s,3H)，2.00(s,3H)，1.88(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例17-制备金刚烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺
化学式20
Figure BDA0001268443770000222
重复实施例11以获得1.16g(产率59％)白色固体的目标产物，不过使用4-氟-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(4-氟-3-甲氧基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.13(s,1H)，7.56-7.54(m,1H)，7.25(m,1H)，7.13-7.07(m,1H)，3.80(s,3H)，2.01(s,3H)，1.89(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例18-制备金刚烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺
化学式21
Figure BDA0001268443770000223
重复实施例11以获得0.47g(产率24％)棕色固体的目标产物，不过使用6-氨基苯并噁唑以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸苯并噁唑-6-基酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.37(s,1H)，8.64(s,1H)，8.24(s,1H)，7.71-7.68(m,1H)，7.59-7.56(m,1H)，2.03(s,3H)，1.93(s,6H)，1.72(s,6H)。
实施例19-制备金刚烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺
化学式22
Figure BDA0001268443770000231
重复实施例11以获得1.28g(产率54％)白色固体的目标产物，不过使用4-溴-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(4-溴-3-甲氧基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.22(s,1H)，7.55(s,1H)，7.45～7.43(m,1H)，7.32～7.29(m,1H)，3.81(s,3H)，2.02(s,3H)，1.90(s,6H)，1.70(s,6H)。
实施例20-制备金刚烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺
化学式23
Figure BDA0001268443770000232
重复实施例11以获得0.4g(产率20％)黄色固体的目标产物，不过使用6-氨基喹啉以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸喹啉-6-基酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.76(s,1H)，9.04(s,1H)，8.83(m,1H)，8.70(s,1H)，8.20-8.18(m,2H)，7.86-7.84(m,1H)，2.05(s,3H)，1.97(s,6H)，1.73(s,6H)。
实施例21-制备4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
化学式24
重复实施例11以获得1.23g(产率55％)白色固体的目标产物，不过使用3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.36(s,1H)，7.67-7.59(m,2H)，7.43-7.40(m,1H)，3.78(s,3H)，3.74(s,3H)，2.02(s,3H)，1.91(s,6H)，1.71(s,6H)。
实施例22-制备金刚烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺
化学式25
Figure BDA0001268443770000242
重复实施例11以获得1.04g(产率56％)紫色固体的目标产物，不过使用4-甲氧基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.96(s,1H)，7.52-7.51(m,2H)，6.85-6.83(m,2H)，3.71(s,3H)，2.00(s,3H)，1.88(s,6H)，1.69(s,6H)。
实施例23-制备金刚烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺
化学式26
Figure BDA0001268443770000251
重复实施例11以获得1.09g(产率56％)白色固体的目标产物，不过使用3-硝基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(3-硝基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：9.61(s,1H)，8.68(s,1H)，8.13-8.10(m,1H)，7.90-7.87(m,1H)，7.61-7.56(m,1H)，2.03(s,3H)，1.92(s,6H)，1.71(s,6H)。
实施例24-制备金刚烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氢萘-2-基)酰胺
化学式27
重复实施例11以获得0.82g(产率41％)白色固体的目标产物，不过使用5,6,7,8-四氢萘胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(5,6,7,8-四氢萘-2-基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.93(s,1H)，7.34-7.31(m,2H)，6.95-6.92(m,1H)，2.64(m,4H)，2.00(s,3H)，1.88(s,6H)，1.70(m,10H)。
实施例25-制备金刚烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺
化学式28
Figure BDA0001268443770000261
重复实施例11以获得1.53g(产率90％)黄色固体的目标产物，不过使用2-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3,4-亚甲基二氧基苯胺。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为金刚烷-1-羧酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：8.60(s,1H)，8.32-7.84(m,2H)，4.02(s,3H)，2.03(s,3H)，1.92(s,6H)，1.71(s,6H)。
实施例26-制备4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸
化学式29
从实施例22获得的4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(0.73g)溶解在甲醇(20ml)中，且将氢氧化钾(0.5g)加入其中，随后搅动12小时。反应完成后，反应混合物使用稀盐酸溶液酸化，使用二氯甲烷萃取，干燥及重结晶(二氯甲烷/己烷)，以获得0.56g(产率81％)目标产物。该产物的NMR结果如下所示。从NMR结果可以看出，该产物为4-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)：12.2(brs,1H)，9.34(s,1H)，7.67-7.38(m,3H)，3.79(s,3H)，2.02(s,3H)，1.91(s,6H)，1.70(s,6H)。
比较实施例1-金刚烷-1-羧酸-(4-氰基-3-三氟-苯基)酰胺
首先，100g1-金刚烷羧化物溶解在800ml二氯甲烷中。接着，将80g(0.79mol)三乙胺加入其中，随后回流5分钟。然后，将154g(0.66mol)4-氰基-3-三氟甲基苯胺逐渐滴加入其中，接着在40℃回流2小时。反应完成后，反应混合物使用1000ml水洗涤，然后再使用500ml0.1M HCl溶液洗涤。然后，合成产物使用无水锰(100g)干燥、过滤、浓缩、及使用己烷重结晶，且再次过滤以获得168g(产率73％)白色固体的目标产物。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1)Rf＝0.64。1H NMR(DMSO-d6,δ)：8.29(s,1H)，8.01(s,1H)，7.82(d,1H)，7.42(d,1H)，1.66-1.56(m,6H)，1.40-1.20(m,9H)。
试验实施例1-评估抗雄激素作用
为了确定根据本发明的金刚烷衍生物是否具有抗雄激素作用，实施竞争类固醇结合试验。该试验确定根据本发明的金刚烷衍生物是否与甲雌三烯醇酮竞争结合雄激素受体(AR)，甲雌三烯醇酮是雄性激素受体的激动剂。
此竞争类固醇结合试验是通过下列步骤实施：引入氚标记的甲雌三烯醇酮作为雄激素受体的配体；引入不同浓度，未用放射性同位素标记的试验样品；及检查试验样品是否与该配体，即甲雌三烯醇酮，竞争结合雄激素受体。如此，评估试验样品的抗雄激素作用。在本说明书中，测定剩余同位素(氚)的水平，以确定试验样品是否与该配体，即甲雌三烯醇酮，竞争结合雄激素受体。
更具体地，通过从LNCaP细胞系(CRL-1740TM)分离细胞质馏分获得野生型雄激素受体(AR)。然后，通过下列步骤进行竞争类固醇结合试验：以未用同位素标记的1μM米勃龙(mibolerone)除去非特异性结合；且使用1nm同位素标记[3H]的甲雌三烯醇酮、0.1μM-30μM氟他胺、根据实施例1-10、实施例17、实施例19、实施例23和实施例25的金刚烷衍生物、及根据比较实施例1的化合物中的每一种处理雄激素受体。反应在4℃进行24小时，且过滤及洗涤反应混合物。然后，测量结合受体的每个配体的放射性活度(Radio Activity)。下表1显示在雄激素受体中，抑制约50％甲雌三烯醇酮结合的浓度。
表1
Figure BDA0001268443770000281
从上面结果可以看出，根据实施例1-26的每种化合物显示以类似方式结合至已知对雄激素受体为优异阻断剂的氟他胺，且因此同样抑制甲雌三烯醇酮结合雄激素受体。此外，根据本发明的金刚烷衍生物结合雄激素受体，且相比氟他胺，其对于抑制雄激素活性更有效。
试验实施例2-评估刺激毛囊乳突细胞生长的效果
在含2％胎牛血清的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM，Dulbecco′smodified Eagle′s media)中培养的鼠源毛囊乳突细胞，该鼠源毛囊乳突细胞在96微孔滴定板上分配给每个微孔1000个细胞(。依照阳性对照组，添加稀释成10μg/ml浓度的米诺地尔(Minoxidil)。添加稀释成10μg/ml浓度的根据实施例1-10的每种金刚烷衍生物，随后在37℃培养48小时。培养后，将0.2％3-4,5二甲基噻唑-2-基-2,5-二苯基四唑溴(MTT)溶液以50μl的量加入每个微孔，随后在37℃培养4小时。然后，产生的甲臜(formazane)与二甲基亚砜(DMSO)一起溶解。使用酶标仪确定溶解的甲臜在570nm的吸收度。比较该吸收度与单独用DMSO溶液处理的对照组的吸收度，且基于相对差异评估毛囊乳突细胞的生长率(％)。结果显示在下表2。
表2
从上面结果可以看出，相比已知刺激毛发生长的米诺地尔(Minoxidil)、以及单独用DMSO溶液处理的对照组，根据实施例1-10的化合物提供较高的毛囊乳突细胞生长比率(％)。此表明根据本发明的金刚烷衍生物刺激毛囊乳突细胞的生长，从而刺激毛发生长并防止脱发。
试验实施例3-评估刺激毛发生长的效果
为了评估根据本发明的金刚烷衍生物刺激毛发生长的效果，根据实施例1-10的每种金刚烷衍生物溶解在包含水/乙醇/1,3-丁二醇(5/3/2)的溶剂中，浓度为1.0wt％。接着，将出生后的47-53天的小鼠背部去毛。然后，选定背部皮肤较清楚的小鼠并按每组8只小鼠分组。将浓度为1.0wt％的每种金刚烷衍生物以150μl/day的量每天施加于每只小鼠，持续21天。21天后，将新生长的毛发称重且将此重量与阴性对照组比较。结果显示在下表3。
表3
处理组 毛发重量(mg))
阴性对照组 40±18
比较实施例1 59±12
实施例1 77±11
实施例2 74±9
实施例3 72±6
实施例4 75±10
实施例5 71±14
实施例6 67±12
实施例7 68±8
实施例8 70±14
实施例9 66±12
实施例10 68±8
从上面结果可以看出，相比施用常规溶液(水/乙醇/1,3-丁烯二醇)的组，施用根据实施例1-10的金刚烷衍生物的试验组呈现较高的毛发重量值。此表明施用实施例1-10中的每一种刺激毛发生长。换句话说，可以看出，根据本发明的金刚烷衍生物刺激小鼠的毛发从休止期转变成生长期，因此刺激毛发生长。
试验实施例4-评估抑制皮脂分泌的效果
进行以下试验以评估根据实施例1-10的金刚烷衍生物抑制皮脂分泌的效果。选择患有皮脂过度分泌的20位男性和女性对象，且每天在指定部位施用包含实施例1-10中的每一种的滋养乳液和阴性对照组的滋养乳液，持续4周。然后，经过两周和四周后，使用皮脂计SM810(德国C&K电子公司)来确定平均减少的皮脂比例(％)。结果显示在下表4。
表4
Figure BDA0001268443770000321
从上面结果可以看出，施用包含实施例1-10中的每一种的乳液将降低皮脂分泌。从上面结果可以看出，根据本发明的金刚烷衍生物对于抑制皮脂过度分泌是有效的。
以下，将详细描述组合物的某些制剂实施例，该组合物包括根据本发明的一方面的金刚烷衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或其溶剂合物。不过，该组合物能以各种形式配制成，且下列制剂实施例只用于说明目的，而非意欲限制本发明的范围。
制剂实施例1-制备护发养肤液(乳液)
利用下表5的组合物根据常规方法制备护发养肤液。
表5
Figure BDA0001268443770000341
制剂实施例2-制备护发液
利用下表6的组合物根据常规方法制备护发液。
表6
Figure BDA0001268443770000351
制剂实施例3-制备发乳
利用下表7的组合物根据常规方法制备发乳。
表7
制剂实施例4-制备软膏
利用下表8的组合物根据常规方法制备软膏。
表8
Figure BDA0001268443770000371

Claims (11)

1.由下列化学式1表示的化合物在制备皮肤施用组合物上的用途，
化学式1
其中X为-NHCO-或-CONH-，
R1和R2中的每一个被独立地取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2；
R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；
或者
R1和R2彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C2-C18杂环烷基、与其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C4-C18杂芳基；
R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述皮肤施用组合物是抗雄激素组合物，
化学式1
Figure FDA0002270067870000012
其中X为-NHCO-或-CONH-，
R1和R2中的每一个被独立地取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2；
R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；
或者
R1和R2彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C2-C18杂环烷基、与其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C4-C18杂芳基；
R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述皮肤施用组合物是用于刺激毛发生长的组合物，
化学式1
Figure FDA0002270067870000021
其中X为-NHCO-或-CONH-，
R1和R2中的每一个被独立地取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2；
R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；
或者
R1和R2彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C2-C18杂环烷基、与其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C4-C18杂芳基；
R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述皮肤施用组合物是抗皮脂组合物，
化学式1
Figure FDA0002270067870000022
其中X为-NHCO-或-CONH-，
R1和R2中的每一个被独立地取代，R1选自氢、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2；
R2选自氢、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；
或者
R1和R2彼此连结，以形成任选地含杂原子的环碳链，其中该环碳链选自C2-C18环烷基、C4-C18芳基、其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C2-C18杂环烷基、与其中至少一个碳被选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子取代的C4-C18杂芳基；
R3选自氢、C1-C6烷氧基和卤素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，R2选自氢，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基和卤素。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，R1和R2彼此连结，以形成选自1,3-二氧杂环戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑、吡啶基和环丁基的碳链或含杂原子链。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，该卤素为氯。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，
R1为NO2或CN；
R2为氢、甲基、甲氧基或氯；及
R3为氢、甲氧基或氯。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，当R3为氢且R2为卤素时，R2为氯。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物选自以下化学式4-29：
[化学式4]
Figure FDA0002270067870000031
[化学式5]
Figure FDA0002270067870000032
[化学式6]
Figure FDA0002270067870000041
[化学式7]
Figure FDA0002270067870000042
[化学式8]
[化学式9]
Figure FDA0002270067870000044
[化学式10]
Figure FDA0002270067870000045
[化学式11]
Figure FDA0002270067870000046
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
Figure FDA0002270067870000053
[化学式15]
Figure FDA0002270067870000054
[化学式16]
[化学式17]
Figure FDA0002270067870000056
[化学式18]
Figure FDA0002270067870000057
[化学式19]
Figure FDA0002270067870000061
[化学式20]
Figure FDA0002270067870000062
[化学式21]
[化学式22]
Figure FDA0002270067870000064
[化学式23]
Figure FDA0002270067870000065
[化学式24]
[化学式25]
Figure FDA0002270067870000067
[化学式26]
Figure FDA0002270067870000068
[化学式27]
[化学式28]
Figure FDA0002270067870000072
和
[化学式29]
Figure FDA0002270067870000073
11.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物包括含量占所述组合物总重量的0.01wt％-20wt％的所述化合物。
CN201580055458.XA 2014-08-29 2015-08-24 新型金刚烷衍生物化合物 Active CN107207416B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2014-0113975 2014-08-29
KR20140113975 2014-08-29
KR10-2015-0108849 2015-07-31
KR1020150108849A KR102529578B1 (ko) 2014-08-29 2015-07-31 신규 아다만탄 유도체 화합물
PCT/KR2015/008816 WO2016032182A1 (ko) 2014-08-29 2015-08-24 신규 아다만탄 유도체 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107207416A CN107207416A (zh) 2017-09-26
CN107207416B true CN107207416B (zh) 2020-02-07

Family

ID=55536985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580055458.XA Active CN107207416B (zh) 2014-08-29 2015-08-24 新型金刚烷衍生物化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10696611B2 (zh)
EP (1) EP3187486B1 (zh)
JP (1) JP6594957B2 (zh)
KR (1) KR102529578B1 (zh)
CN (1) CN107207416B (zh)
TW (1) TWI676612B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9261794B1 (en) * 2014-12-09 2016-02-16 Cymer, Llc Compensation for a disturbance in an optical source
KR102635194B1 (ko) 2018-05-14 2024-02-13 (주)아모레퍼시픽 다이아릴 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물
RU2698193C1 (ru) * 2019-02-07 2019-08-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения ароматических амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1412617A (en) * 1971-11-15 1975-11-05 Scherico Ltd Substituted aryl and aralkyl amides
CN1280560A (zh) * 1997-12-05 2001-01-17 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 金刚烷衍生物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1439923A (en) 1972-06-27 1976-06-16 Res Inst For Medicine Chemistr Preparation of n-fluorinated organic nitrogen compounds
US3944675A (en) * 1973-03-15 1976-03-16 Schering Corporation Substituted aryl and aralkyl amides in the treatment of parkinsonism
WO1999026927A2 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2000073283A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
US6348625B1 (en) 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
US7220532B2 (en) * 2002-09-12 2007-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Chemical amplification type resist composition
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
JP4939941B2 (ja) * 2003-08-26 2012-05-30 株式會社アモーレパシフィック ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2009035997A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
SG192433A1 (en) 2007-09-27 2013-08-30 Shionogi & Co Method for producing hydroxylated adamantane using cytochrome p450
CA2727651C (en) 2008-06-17 2016-04-05 Priscille Brodin Anti-infective compounds
KR100858224B1 (ko) 2008-06-24 2008-09-10 동아제약주식회사 도두 추출물을 함유하는 탈모방지 및 모발 성장촉진 효과를 갖는 모발용 화장료 조성물
US8642614B2 (en) 2009-09-23 2014-02-04 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Toll-like receptor modulators and uses thereof
KR20110064989A (ko) 2009-12-09 2011-06-15 경북대학교 산학협력단 알파-리포익산을 포함하는 탈모예방 또는 치료용 조성물
KR101957843B1 (ko) 2011-10-06 2019-03-14 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1412617A (en) * 1971-11-15 1975-11-05 Scherico Ltd Substituted aryl and aralkyl amides
CN1280560A (zh) * 1997-12-05 2001-01-17 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 金刚烷衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
POTENTIELL VIRUSLEMMLNDE N-[ADAMANTYL-(l)]-CARBONS#UREAMIDE;Alfred Kreutzberyer et al.;《Tetrahedron Letters》;19701231(第52期);4523-4526 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107207416A (zh) 2017-09-26
US20170283347A1 (en) 2017-10-05
JP6594957B2 (ja) 2019-10-23
TWI676612B (zh) 2019-11-11
KR20160026678A (ko) 2016-03-09
JP2017526683A (ja) 2017-09-14
US10696611B2 (en) 2020-06-30
KR102529578B1 (ko) 2023-05-09
EP3187486B1 (en) 2023-10-18
EP3187486A4 (en) 2018-05-02
TW201615617A (zh) 2016-05-01
EP3187486A1 (en) 2017-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2097371C1 (ru) N-ФЕНИЛАЛКИЛАЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ α -АМИНОКАРБОКСАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ
Shen et al. Synthesis and cardiovascular evaluation of N-substituted 1-aminomethyl-2-naphthols
CA1340445C (fr) Derives de diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
KR100332154B1 (ko) 식이습성조절제(FEEDINGBEHAVIORMODIFIER)로서아세트아미드유도체들과그의이용(Acetamidederivativesandtheiruseformodifyingfeedingbehaviourmodifiers)
CA2024156C (fr) Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3
JP7193178B2 (ja) 芳香族化合物およびその製造方法と使用
CZ20013248A3 (cs) Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy
CN107207416B (zh) 新型金刚烷衍生物化合物
EA014233B1 (ru) Замещенные карбоксамиды
EP0209770A1 (fr) Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmétique
EP0021940B1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CA1334847C (fr) Oxadiazolo pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0342115A1 (fr) Nouveaux eicosanoides sulfurés et leur application en pharmacie et en cosmétique
EP0353123A1 (fr) Nouveaux dérivés d'uréylène triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3, leur préparation et leur utilisation en cosmétique et dermopharmacie
CA1300642C (fr) Procede de preparation de l'acide eicosatetraynoique-5,8,11,14
KR101693034B1 (ko) 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 조성물
FR2677247A1 (fr) Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, a base de derives de pyridine-1 oxyde.
US20030158231A1 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
CS255890B2 (en) Process for preparing new racemic and optical active derivatives of 9-or 11-nitroapovincaminic acid
JP2008515958A (ja) 治療用途または化粧品用途のための二芳香族化合物
NZ272976A (en) Bicyclic oxazole(thiazole)substituted (thio)ethers
FR2654101A1 (fr) Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux.
EP0487698A1 (fr) Nouveaux derives de diamino-2,4 triazine-1,3,5 et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant