TW201615617A - 新型金剛烷衍生物化合物 - Google Patents

新型金剛烷衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201615617A
TW201615617A TW104128312A TW104128312A TW201615617A TW 201615617 A TW201615617 A TW 201615617A TW 104128312 A TW104128312 A TW 104128312A TW 104128312 A TW104128312 A TW 104128312A TW 201615617 A TW201615617 A TW 201615617A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
adamantane
carboxylic acid
group
decylamine
composition
Prior art date
Application number
TW104128312A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI676612B (zh
Inventor
朱泳協
申松錫
禹柄英
白興洙
洪勇德
申洪柱
鄭然守
李存桓
Original Assignee
愛茉莉太平洋股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 愛茉莉太平洋股份有限公司 filed Critical 愛茉莉太平洋股份有限公司
Publication of TW201615617A publication Critical patent/TW201615617A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI676612B publication Critical patent/TWI676612B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/605—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system
    • C07C13/615—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system with an adamantane ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/02—Monocyclic hydrocarbons
    • C07C15/04—Benzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本發明揭示一種新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物。本發明還揭示一種用於製備新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物的方法。該新型金剛烷衍生物化合物或類似具有優異抗雄激素作用。

Description

新型金剛烷衍生物化合物
由於在現代社會裡遭遇遺傳或環境性脫髮的男性和女性提高外在美觀的價值，全球各地已積極進行各項研究開發用於治療脫髮與促進毛髮生長的方法。
人類約有10萬至15萬根毛髮數量，且每根毛髮在不同週期會重複生長和衰退。毛髮會重複三個步驟週期，其包括：生長期，此時毛髮會生長；退化期，在經過生長期後，毛髮在代謝過程中會減緩，同時保持其形狀；及休止期，此時毛乳頭萎縮且毛囊逐漸萎縮，導致髮根上推和減少毛囊。毛髮的週期和壽命可能會隨著各種狀況發生變化，包括營養、病史、遺傳、體質、激素分泌和老化。在人類情況，整個毛髮不會在相同毛囊週期發生且數千根毛髮發生在三個階段的每一者。
同時，多數毛髮發生在生長期。更具體係，在健康年輕成人情況，毛髮發生在生長期與休止期約9：1比率。在患者發生脫髮情況，此比率降低至約2：1。
最常見脫髮類型的男性型脫髮是由對循環雄激素的遺傳敏感性活化引起。這可能發生在男性(50%)和女性(30%)兩者，且主要發生在白種人。當老化增加時，在脫髮案例部分，不同毛髮間的寬度和長度逐漸過早發生變化，且因此成人毛髮逐漸轉變成短和稀疏無色軟毛髮。在男人情況，多數脫髮發生在頭頂。在女人情況，整個頭皮部分的毛髮變得稀疏。
在現有的抗脫髮治療劑當中，米諾地爾(Minoxidil)(其為外用劑，其使用是由美國FDA基於其作用而批准)在從毛髮休止期到毛髮生長期認為有效的，且持續維持毛髮生長期循環、與血管舒張功，如同鉀通道開放劑。不過，許多人注意到米諾地爾(Minoxidil)無法使毛髮生長達成美容效果。因此，需要開發較快速率促使毛髮生長，兼具完全滿足美容效果的材料。
參考 專利文獻 韓國公開專利第10-2011-0064989號(2011年6月15日) 韓國專利申請第10-0858224號(2008年9月4日) 韓國公開專利第10-2013-0037405號(2013年4月16日)
技術問題 本發明要解決的技術問題是要提供一種新型金剛烷衍生物化合物。
本發明要解決的另一技術問題是要提供一種具有抗雄激素作用的組合作用。 本發明要解決的仍然另一技術問題是要提供一種具有一刺激毛髮生長效果的組合物。
本發明要解決的仍然另一技術問題是要提供一種具有抗皮脂效果的組合物。
本發明要解決的仍然另一技術問題是要提供一種用於製備新型金剛烷衍生物化合物的方法。 技術解決方案
在一通常態樣，提供下面化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、水合物或其溶劑合物： 化學式1
其中X是-NHCO-或-CONH-；R1 和R2 之每一者是個別替代，R1 是選自氫、鹵素、NO2 、C1 -C6 烷氧基、CN、CO2 Me、CO2 H和NH2 組成基團，且R2 是選自氫、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基和鹵素組成基團；或者，R1 和R2 是彼此連結，以形成任含雜原子的環碳鏈，其中該環碳鏈是選自C2 -C18 環烷基、C4 -C18 芳基、C2 -C18 雜環烷基組成基團，其中至少一碳是被替代成選自氮、氧和硫、與C4 -C18 雜芳基的至少一雜原子，其中至少一碳是被替代成選自氮、氧和硫的至少一雜原子；且R3 是選自氫、C1 -C6 烷氧基和鹵素組成基團。
根據一實施方案，R2 可選自氫、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基​​和鹵素組成基團。
根據另一具體實施例，R1 和R2 可彼此連結，以形成選自1,3-二氧雜環戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑基、吡啶基和環丁基組成基團的碳鏈或含雜原子鏈。
根據仍然另一具體實施例，該鹵素可為氯化物。
根據仍然另一具體實施例，R1 可為NO2 或CN；R2 可為氫、甲基、甲氧基或氯化物；且R3 可為氫、甲氧基或氯化物。
根據仍然另一具體實施例，當R3 是氫且R2 是鹵素時，R2 可為氯化物。
根據仍然另一具體實施例，該化合物可為選自金剛烷-1-甲酸-(3-甲基-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(3-氯-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-2-氯-苯基)醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並噻唑-6-基醯胺；金剛烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸苯基醯胺；金剛烷-1-甲酸(3,4-二甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-氟-3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並唑-6-基醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-溴-3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸喹啉-6-基醯胺； 4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金剛烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(3-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺；及4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸組成基團之一者；其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。
在另一通常態樣，提供一組合物，該組合物包括化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。
根據一具體實施例，該組合物可為一皮膚施用組合物。 根據另一具體實施例，該組合物可為一抗雄激素組合物。
根據仍然另一具體實施例，該組合物可為一用於刺激毛髮生長的組合物。
根據仍然另一具體實施例，該組合物可為一抗皮脂組合物。
根據仍然另一具體實施例，該組合物可包括化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的0.01wt%-20wt%。
在仍然另一通常態樣，提供一種用於製備化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物之方法，該方法包括下列化學式2或3表示的化合物係與在鹽基之下的苯甲酸鹽衍生物或苯胺衍生物起反應： 化學式2化學式3
有益的效果
根據本發明之一態樣，新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物具有抑制雄激素作用。   新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物具有一優異抗脫髮效果。
新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物具有一刺激毛髮生長效果。
新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物具有一抗皮脂效果。
根據本發明之另一態樣，可提供一新型金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物具有前述效果。   最佳模式
本發明的發明人已進行深入研究，發現沒有副作用、具有優異抗脫髮作用和刺激毛髮生長的效果的材料。因此，我們已發現，金剛烷衍生物具有優異抗雄激素作用，且提供優異抗脫髮作用和刺激毛髮生長效果。本發明是基於此發現。   定義
如本說明書的使用，術語「皮膚」意指覆蓋動物身體表面的組織，且廣義概念包括覆蓋臉部或身體的表面、及頭皮和毛髮的組織。此外，術語「毛髮」覆蓋身體的毛髮和頭部的毛髮。術語「毛髮」還包括人的毛髮與動物毛髮。如本說明書的使用，「刺激毛髮生長」意指刺激產生新毛髮，且還允許現有毛髮處於健康狀態生長，因此使用概念涵蓋防止脫髮及刺激毛髮生長。
如本說明書的使用，術語「烷基」意指一單價飽和脂肪烴鏈。烴鏈可為直鏈或支鏈。根據一具體實施例，「烷基」可具有1-6個碳原子(C1-C6烷基)。根據另一具體實施例，「烷基」可具有1-5個碳原子(C1-C5烷基)、1-4個碳原子(C1-C4烷基)、或1-3個碳原子(C1-C3烷基)。更具體係，「烷基」可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或叔戊基，但未侷限於此。
如本說明書的使用，術語「烷氧基」意指-OR基團，其中R表示如前面定義的烷基。更具體係，「烷氧基」可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基或1,2-二甲基丁氧基、或類似物，但並不限於此。
如本說明書的使用，術語「鹵素」包括氟、氯、溴或碘。根據一具體實施例，鹵素可為氯(氯化物)。
如本說明書的使用，術語「異構體」更具體包括光學異構體(諸如，本質純對映異構體，本質純非對映異構體或其混合物)、與構象異構體(即是，異構體在至少一化學鍵具有不同角度)、位置異構體(更具體係，互變異構體)或幾何異構體(例如，順反異構體)。
如本說明書的使用，「基本純的」，當例如參考對映異構體或非對映異構體使用時，意指利用對映異構體或非對映異構體示例的特定化合物存在含量約90%或更多，最好是約95 %或更高，更好是約97%或更高，或約98%或更高，甚至更好是約99%或更高，甚至更好約99.5%(w/w)。
如本說明書的使用，「藥用」意指使用一般藥用劑量避免顯著毒性作用，因此可被政府或相對標準組織接受或接受適用於動物，特別是人類，或表列在藥典或視為一般藥典。
如本說明書的使用，「藥用鹽」意指根據本發明之一態樣為藥用且具有母體化合物的想要藥理活性的鹽。該鹽可包括：(1)使用無機酸形成的酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；或使用有機酸形成的酸加成鹽，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或粘康酸；或(2)替代存於母體化合物的酸性質子所形成的鹽。
如本說明書的使用，術語「前驅藥物」意指藥物具有化學修飾化合物的受控物理和化學性質，且本身不會呈現生理活性，但藉由化學或酶的作用，投予後會在活體內轉化成最初化合物以實現藥物效果。
如本說明書的使用，術語「水合物」意指結合水的化合物，且最廣義概念包括一包合物，其在水與化合物間沒有化學結合力。
如本說明書的使用，術語「溶劑合物」意指分子或溶質離子與分子或溶劑離子間產生的高度化合物。
在一態樣，提供下列化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物：   化學式1
其中X是-NHCO-或-CONH-；R1和R2之每一者是個別替代，R1是選自氫、鹵素、NO2、C1-C6烷氧基、CN、CO2Me、CO2H和NH2組成基團；且R2是選自氫、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和鹵素組成基團；或者，R1和R2是彼此連結，以形成任含雜原子的環碳鏈，其中該環碳鏈是選自C2-C18環烷基、C4-C18芳基、C2-C18雜環烷基組成基團，其中至少一碳是被替代成選自氮、氧和硫、與C4-C18雜芳基的至少一雜原子，其中至少一碳是被取代取代成選自氮、氧和硫的至少一雜原子；及R3是選自氫、C1-C6烷氧基和鹵素組成基團。
根據一具體實施例，R2可選自氫、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和鹵素組成基團。
根據另一具體實施例，R1和R2可彼此連結，以形成選自1,3-二氧雜環戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑基、吡啶基和環丁基組成基團的碳鏈或含雜原子鏈。
根據仍然另一具體實施例，該鹵素可為氯化物。
根據仍然另一具體實施例，R1可為NO2或CN；R2可為氫、甲基、甲氧基或氯化物；及R3可為氫、甲氧基或氯化物。
根據仍然另一具體實施例，當R3是氫且R2是鹵素時，R2可為氯化物。
根據仍然另一具體實施例，該化合物可為選自下列組成基團的一者：金剛烷-1-甲酸-(3-甲基-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(3-氯-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-2-氯-苯基)醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙醯胺；N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並噻唑-6-基醯胺；金剛烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸苯基醯胺；金剛烷-1-甲酸(3,4-二甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-氟-3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸苯並唑-6-基醯胺；金剛烷-1-甲酸(4-溴-3-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸喹啉-6-基醯胺；4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯；金剛烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(3-硝基苯基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)醯胺；金剛烷-1-甲酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺；及4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸；其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。
在另一態樣，提供一組合物，該組合物包括化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。
根據一具體實施例，該組合物可為一皮膚施用組合物。
根據另一具體實施例，該組合物可為一抗雄激素組合物。前述化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物呈現優異抗雄激素作用，其可利用含有DHT(雙氫睾酮)的化合物與雄激素受體彼此的競爭結合予以決定。
在仍然另一態樣，提供一種用於增強個體的抗雄激素作用之方法，該方法包括投予個體需要的前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物的有效含量。
在仍然另一態樣，提供使用前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，以製備用於增強抗雄激素作用的組合物。
在仍然另一態樣，提供前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、水合物、或其溶劑合物，用於增強抗雄激素作用。
根據一具體實施例，該組合物是用於刺激毛髮生長的組合物。作為活性成份，包含化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物的組合物可抑制雄激素，刺激毛囊細胞的毛囊乳突細胞和毛髮生長的增殖，及控制過度分泌皮脂，因而具有一優異抗脫髮效果、生髮劑效果和刺激毛髮生長效果。在本說明書，脫髮可包括男性脫髮。
在仍然另一態樣，提供一種用於增強個體的抗脫髮效果、生髮劑效果與刺激毛髮生長效果之方法，該方法包括投予個體需要的前述化學式1表示的化合物、其異構體物、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物之有效含量。
在仍然另一態樣，提供使用前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，用以製備一種用於增強抗脫髮效果、生髮劑效果與刺激毛髮生長效果的組合物。
在仍然另一態樣，提供前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，用於增強抗脫髮效果、生髮劑效果與刺激毛髮生長效果。
根據一具體實施例，該組合物可為一抗皮脂組合物。當皮脂過度皮脂腺分泌或發炎時，皮膚問題(諸如，濾泡擴張或痤瘡)會出現。作為活性成份的包含化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物的組合物可抑制雄激素且控制皮脂分泌，並改善濾泡擴張、痤瘡或皮膚問題。
在仍然另一態樣，提供一種用於增強個體抗皮脂效果的方法，該方法包括投予個體需要的前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物的有效含量。
在仍然另一態樣，提供使用前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，以製備用於增強抗皮脂效果的組合物。
在仍然另一態樣，提供前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，用於增強抗皮脂效果。
根據一具體實施例，該組合物可包括前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的0.01 wt%-20 wt%。
更具體係，該組合物可包括前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的至少0.01 wt%、至少0.1 wt%、至少1 wt%、至少2 wt%、至少3 wt%、至少4 wt%或至少5 wt%。
此外，該組合物可包括前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的至多20 wt%、至多18 wt%、至多16 wt%、至多14 wt%、至多12 wt%、至多10 wt%、至多8 wt%、最多6 wt%或至多5 wt%。
更具體係，該組合物可包括前述化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的0.5 wt%-5 wt%。
在前述定義的範圍內，可提供本發明的想要效果，且同時滿足該組合物的穩定性和安全性兩者。此外，當從成本效率看時，前述定義的範圍是適當的。更具體係，當使用含量低於0.01 wt%的金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物時，不可能獲得足夠抗雄激素作用。從成本效益觀點，使用含量超過20 wt%的金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物不是較好的。
在仍然另一態樣，提供一種皮膚施用組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。在仍然另一態樣，提供一種化妝品組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。在仍然另一態樣，該化妝品組合物可提供預防或治療脫髮效果、刺激毛髮生長效果、促進毛髮健康效果與抗皮脂效果。
該化妝品組合物可採用適於局部施用的任何形式予以提供，諸如溶液、凝膠、固態、無水漿液產物、水基乳劑、油基乳劑、多效乳劑、懸浮液、微乳液、微膠囊、微粒或離子(脂質體)或非離子型囊泡分散體。此一組合物可利用通常在技術已知的方法獲得。
該化妝品組合物可根據其形式還包括其他習知成份，且熟諳此技者已知此習知成份。此外，該化妝品組合物還包括金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物，還可包括刺激毛髮生長、防止脫髮的已知其他成份。熟諳此技者應明白，刺激毛髮生長、防止脫髮的此已知成份類型與含量。
化妝品組合物的形式是沒有特別限制，且任何適當形式可隨著特定用途進行選擇。例如，化妝品組合物可採用選自洗髮香波、護髮素、毛髮護理、護髮精華液、護髮油、護髮液、護髮乳液、頭皮秀髮滋養品、毛髮精(Scale Essence)、頭皮膏、護髮膠、噴髮膠和護髮膜組成群組的至少一者予以提供，但未侷限於此。根據本發明之一態樣的毛髮化妝品組合物可為應用於毛髮或頭皮之類。
在仍然另一態樣，提供一種藥物組合物，其包括金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物。在仍然另一態樣，該藥物組合物可有效用於預防或治療脫髮、促進毛髮健康、與抑制皮脂分泌。
根據本發明之一態樣的藥物組合物可經由口服、胃腸外、直腸、local、經皮、靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑、或類似投予。口服投予型製劑可包括片劑、藥丸、軟膠囊與硬膠囊、顆粒劑、粉末、微粒、液體、乳液或小藥丸，但未侷限於此。腸胃投予型製劑可包括溶液、懸浮液、乳狀液、凝膠、注射製劑、滴劑、栓劑、貼劑或噴霧劑，但未侷限於此。此製劑可輕易透過習知方法獲得，且選擇性使用表面活性劑、賦形劑、保濕劑、乳化促進劑、助懸劑、鹽或緩沖劑(用於調節滲透壓)、著色劑、香精、穩定劑、殺菌劑、防腐劑或其他習知補充劑。
在根據本發明之一態樣的藥物組合物，活性成份的劑量端視所要投予個體的年齡、性別和體重、疾病狀況及其嚴重程度、處方的投予途徑或判斷而定。該劑量可由熟諳此技者基於前述因素加以決定。例如，每天劑量可為0.1 g/kg/day(微克/公斤/每日)至5000 mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，更具體係50 mg/kg/day(毫克/公斤/每日)至500 mg/kg/day(毫克/公斤/每日)，但未侷限於此。
在仍然另一態樣，提供一種用於製備化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物、或其溶劑合物的方法，該方法包括下列化學式2或3表示的化合物係與在鹽基之下的苯甲酸鹽衍生物或苯胺衍生物起反應： 化學式2化學式3
根據一具體實施例，苯甲酸衍生物或苯胺衍生物包括苯甲酸鹽或苯胺，其中R1 、R2 和R3 的至少一者是被替代，特別是4位、3位和2位之至少一者，其中R1 是選自NO2 、CN和NH2 組成基團；R2 是選自C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基和鹵素組成基團；及R3 是氫或鹵素。
根據另一實施例，根據本發明之一態樣的方法可利用選自醯鹵製程、活化酯製程和酸酐製程組成群組之任一製程予以實現。根據另一具體實施例，該方法可利用醯鹵製程實現，特別是利用具有親油性基團的鹽基予以實現。如此，當反應物(醯鹵)與具有親油基團的鹽基兩者間的當量比小於1.1時，獲得少量目標產物。因此，最好是醯鹵與鹽基的比例是1.1-1.3。
根據仍然另一具體實施例，該鹽基包括吡啶或三甲胺。最好是使用三甲胺。根據仍然另一具體實施例，可使用選自二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈與四氫呋喃組成基團的至少一反應溶劑。最好是使用二氯甲烷。根據仍然另一具體實施例，反應溫度10-70℃是適當的，最好是10-40℃
用於製備前述化學式1表示的化合物之方法可利用下列反應方案1予以描述：   反應方案1
根據反應方案1的步驟(A)，X是-NHCO-。根據步驟(B)，X是-CONH-。R1 、R2 和R3 是同如前述定義。
以下，將參考實例與試驗實例以詳細解釋本發明的結構與效果。以下實例和試驗實例只是說明目的，而不是要限制本發明的範疇。   實例1 -      製備金剛烷-1-甲酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-醯胺 化學式4
首先，3-甲基-4-硝基苯胺(100 mg(毫克)、0.65 mmol(毫莫耳)、1.1 eq(當量))溶解在吡啶(1 ml(毫升))。然後，金剛烷羧基酰氯(118 mg(毫克)、0.59 mmol(毫莫耳)、1.0 eq(當量))在0℃下逐漸滴入其中。反應混合物在室溫下攪動3小時。反應混合物加入及使用乙酸乙酯稀釋。然後，反應混合物使用1N鹽酸水溶液洗滌兩次。其後，反應混合物使用鹽水洗滌，使用乾錳(100毫克)催乾劑乾燥，過濾，濃縮且透過管柱層析法分離，以獲得164 mg(毫克)目標產物(產率84%)。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(3-甲基-4-硝基苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：8.03(d, 1H, J = 9.0 Hz)，7.62(s, 1H)，7.51-7.48(m, 2H)，2.62(s, 3H)，2.1​​1(s, 3H)，1.96-1.81(m, 6H)，1.81-1.71(m, 6H)。
實例2 - 製備金剛烷-1-甲酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-醯胺       化學式5
實例1係重複以獲得白色固體的目標產物71 mg(毫克)(產率42%)，不過使用3-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：7.97(d, 1H, J = 2.1 Hz)，7.93(d, 1H, J = 9.0 Hz)，7.51(s, 1H)，6.76(dd, 1H, J = 2.1 Hz和J = 9.0 Hz)，3.98(s, 3H)，2.1​​3(s, 3H)，2.04-1.90(m, 6H)，1.83-1.72(m, 6H)。
實例3 - 製備金剛烷-1-甲酸-(3-氯-4-硝基苯基)-醯胺   化學式6
實例1係重複以獲得黃色固體的目標產物94 mg(毫克)(產率79%)，不過使用3-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(3-氯-4-硝基苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：7.97-7.92(m, 2H)，7.54(dd, 1H, J = 2.1和J = 9.0 Hz)，7.52(s, 1H)，2.1​​2(s, 3H)，1.96-1.94(m, 6H)，1.83-1.71(m, 6H)。
實例4 - 製備金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)-醯胺   化學式7
實例1係重複以獲得黃色固體的目標產物101 mg(毫克)(產率61%)，不過使用2-氯-4-硝基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：8.72(d, 1H, J = 9.0 Hz)，8.29-8.28(m, 2H)，8.16(dd, 1H, J = 2.7 Hz和J = 9.3 Hz)，2.1​​4(s, 3H)，2.00-1.90(m, 6H)，1.84-1.73(m, 6H)。
實例5 - 製備金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-醯胺 化學式8
實例1係重複以獲得黃色固體的目標產物136 mg(毫克)(收率71%)，不過使用3-甲氧基-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：7.81(d, 1H, J = 1.8 Hz)，7.50(s, 1H)，7.43(d, 1H, J = 8.4 Hz)，6.81(dd, 1H, J = 1.5和J = 8.4 Hz)，3.93(s, 3H)，2.1​​1(s, 3H)，2.00-1.88(m, 6H)，1.82-1.71(m, 6H)。
實例6 - 製備金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-醯胺   化學式9
實例係重複以獲得黃色固體的目標產物121 mg(毫克)(產率65%)，不過使用2-氯-4-氰基苯胺以替代3-甲基-4-硝基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-2-氯-苯基)-醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：8.65(d, 1H, J = 8.7 Hz)，8.19(s, 1H)，7.66(d, 1H, J = 1.5 Hz)，7.55(dd, 1H, J = 1.5和J = 8.7 Hz)，2.1​​3(s, 3H)，2.1​​9-1.88(m, 6H)，1.83-1.72(m, 6H)。
實例7 - 製備N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙醯胺 化學式10
金剛烷胺(100 mg(毫克)，0.66 mmol(毫莫耳)，1.1 eq(當量))溶解在吡啶(1 ml(毫升))。然後，3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(100 mg(毫克)，0.60 mmol(毫莫耳)，1.0 eq(當量))在0℃下逐漸加入其中。反應混合物在室溫攪動3小時。反應混合物加入及使用乙酸乙酯稀釋。然後，反應混合物使用1N鹽酸水溶液洗滌兩次。其後，反應混合物使用鹽水洗滌，使用乾錳(100毫克)催乾劑乾燥，過濾，濃縮且透過管柱層析法分離，以獲得153 mg(毫克)目標產物(產率81%)。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：7.96(d, 1H, J = 8.4 Hz)，7.68(s, 1H)，7.18(d, 1H, J = 8.4 Hz)，5.79(s, 1H)，2.62(s, 3H)，2.1​​3(s, 9H)，1.73(s, 6H)。
實例8 - 製備N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙醯胺   化學式11
實例7係重複以獲得161 mg(毫克)(產率81%)目標產物，不過使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ,δ)：7.82(d, 1H, J = 8.4 Hz)，7.75(s, 1H)，7.18(dd, 1H, J = 1.2和J = 8.1 Hz)，5.83(s, 1H)，4.00(s, 3H)，2.1​​3(s, 9H)，1.73(s, 6H)。
實例9 - 製備N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙醯胺   化學式12
實例7係重複以獲得167 mg(毫克)(產率83%)目標產物，不過使用3-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：8.24(d, 1H, J = 2.1 Hz)，8.13(dd, 1H, J = 1.2和J = 8.7 Hz)，7.71(d, 1H, J = 8.7 Hz)，5.70(s, 1H)，2.1​​3(s, 9H)，1.73(s, 6H)。
實例10 - 製備N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙醯胺   化學式13
實例7係重複以獲得106 mg(毫克)(產率53%)目標產物，不過使用2-氯-4-硝基苯甲酰氯以替代3-甲基-4-硝基苯甲酰氯。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙醯胺。
1 H NMR(300M Hz, CDCl3 ,δ)：7.87(d, 1H, J = 2.1 Hz)，7.87(s, 1H)，7.70(dd, 1H, J = 1.2和J = 8.4 Hz)，5.78(s, 1H)，2.1​​1(s, 9H)，1.73(s, 6H)。
實例11 - 製備金剛烷-1-甲酸苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺 化學式14
首先，3,4-亞甲基二氧基苯胺(890毫克，6.5 mmol(毫莫耳))溶解在氯仿(50ml)，三乙胺(0.9毫升，6.5 mmol(毫莫耳))加入合成溶液，且1-金剛烷甲醯氯(1.19 g(公克)，5.9 mmol(毫莫耳))逐漸滴加入其中。反應混合物在室溫下攪動2小時。然後，反應混合物使用1N鹽酸水溶液洗滌兩次。其後，反應混合物使用鹽水洗滌，使用乾硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且透過管柱層析法分離，以獲得770 mg(毫克)(產率40%)目標產物。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸苯[1,3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：8.19(s, 1H)，7.31(d, 1H, J = 1.8 Hz)，7.06-7.03(m, 1H)，6.82-6.80(m, 1H)，5.95(s, 2H)，2.00(s, 3H)，1.87(s, 6H)，1.69(s, 6H)。
實例12 - 製備金剛烷-1-甲酸苯並噻唑-6-基醯胺         化學式15
實例11係重複以獲得1.54 g(公克)(產率76%)白色固體的目標產物，不過使用6-氨基苯並噻唑以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸苯並噻唑-6-基醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.36(s, 1H)，9.24(s, 1H)，8.55(d, 1H, J = 1.8 Hz)，8.00-7.97(m, 1H)，7.72-7.68(m, 1H)，2.03(s, 3H)，1.94(s, 6H)，1.71(s, 6H)。
實例13 - 製備金剛烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺   化學式16
實例11係重複以獲得1.04 g(公克)白色固體的目標產物(產率56%)，不過使用3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.04(s, 1H)，7.35-7.13(m, 3H)，6.61-6.58(m, 1H)，3.71(s, 3H)，2.01(s, 3H)，1.89(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例14 - 製備金剛烷-1-甲酸(4-硝基苯基)醯胺 化學式17
實例11係重複以獲得0.85g(公克) (產率44%)白色固體的目標產物，不過使用4-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(4-硝基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.70(s, 1H)，8.19(m, 2H)，7.95(m, 2H)，2.02(s, 3H)，1.92(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例15 - 製備金剛烷-1-甲酸苯基 化學式18
實例11係重複以獲得1.25 g(公克)(產率75%)白色固體的目標產物，不過使用苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸苯基醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.08(s, 1H)，7.65-7.63(m, 2H)，7.27(m, 2H)，7.02(m, 1H)，2.01(s, 3H)，1.90(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例16 - 製備金剛烷-1-甲酸(3,4-二甲氧基苯基)醯胺   化學式19
實例11係重複以獲得1.62 g(公克)(產率79%)白色固體的目標產物，不過使用3,4-二甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(3,4-二甲氧基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：8.93(s, 1H)，7.33(s, 1H)，7.22-7.19(m, 1H)，6.86-6.83(m, 1H)，3.71(s, 3H)，2.00(s, 3H)，1.88(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例17 - 製備金剛烷-1-甲酸(4-氟-3-甲氧基苯基)醯胺   化學式20
實例11係重複以獲得1.16 g(公克)(產率59%)白色固體的目標產物，不過使用4-氟-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(4-氟-3-甲氧基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.13(s, 1H)，7.56-7.54(m, 1H)，7.25(m, 1H)，7.13-7.07(m, 1H)，3.80(s, 3H)，2.01(s, 3H)，1.89(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例18 - 製備金剛烷-1-甲酸苯並唑-6-基醯胺   化學式21
實例11係重複以獲得0.47 g(公克)(產率24%)棕色固體的目標產物，不過使用6-氨基苯並噁唑以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸苯並唑-6-基醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.37(s, 1H)，8.64(s, 1H)，8.24(s, 1H)，7.71-7.68(m, 1H)，7.59-7.56(m, 1H)，2.03(s, 3H)，1.93(s, 6H)，1.72(s, 6H)。
實例19 - 製備金剛烷-1-甲酸(4-溴-3-甲氧基苯基)醯胺   化學式22
實例11係重複以獲得1.28 g(公克)(產率54%)白色固體的目標產物，不過使用4-溴-3-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(4-溴-3-甲氧基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.22(s, 1H)，7.55(s, 1H)，7.45〜7.43(m, 1H)，7.32〜7.29(m, 1H)，3.81(s, 3H)，2.02(s, 3H)，1.90(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
實例20 - 製備金剛烷-1-甲酸喹啉-6-基醯胺   化學式23
實例11係重複以獲得0.4 g(公克)(產率20%)黃色固體的目標產物，不過使用6-氨基喹啉以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸喹啉-6-基醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.76(s, 1H)，9.04(s, 1H)，8.83(m, 1H)，8.70(s, 1H)，8.20-8.18(m, 2H)，7.86-7.84(m, 1H)，2.05(s, 3H)，1.97(s, 6H)，1.73(s, 6H)。
實例21 - 製備4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯 化學式24
實例11係重複以獲得1.23 g(公克)(產率55%)白色固體的目標產物，不過使用3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.36(s, 1H)，7.67-7.59(m, 2H)，7.43-7.40(m, 1H)，3.78(s, 3H)，3.74(s, 3H)，2.02(s, 3H)，1.91(s, 6H)，1.71(s, 6H)。
實例22 - 製備金剛烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)醯胺   化學式25
實例11係重複以獲得1.04 g(公克)(產率56%)紫色固體的目標產物，不過使用4-甲氧基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：8.96(s, 1H)，7.52-7.51(m, 2H)，6.85-6.83(m, 2H)，3.71(s, 3H)，2.00(s, 3H)，1.88(s, 6H)，1.69(s, 6H)。
實例23 - 製備金剛烷-1-甲酸(3-硝基苯基)醯胺 化學式26
實例11係重複以獲得1.09 g(公克)(產率56%)白色固體的目標產物，不過使用3-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(3-硝基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：9​​.61(s, 1H)，8.68(s, 1H)，8.13-8.10(m, 1H)，7.90-7.87(m, 1H)，7.61-7.56(m, 1H)，2.03(s, 3H)，1.92(s, 6H)，1.71(s, 6H)。
實例24 - 製備金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)醯胺 化學式27
實例11係重複以獲得0.82 g(公克)(產率41%)白色固體的目標產物，不過使用5,6,7,8-四氫萘胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：8.93(s, 1H)，7.34-7.31(m, 2H)，6.95-6.92(m, 1H)，2.64(m, 4H)，2.00(s, 3H)，1.88(s, 6H)，1.70(m, 10H)。
實例25 - 製備金剛烷-1-甲酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺   化學式28
實例11係重複以獲得1.53 g(公克)(產率90%)黃色固體的目標產物，不過使用2-甲氧基-4-硝基苯胺以替代3,4-亞甲基二氧基苯胺。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是金剛烷-1-甲酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：8.60(s, 1H)，8.32-7.84(m, 2H)，4.02(s, 3H)，2.03(s, 3H)，1.92(s, 6H)，1.71(s, 6H)。
實例26 - 製備4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸   化學式29
從實例22取得的4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(0.73克)溶解在甲醇(20 ml(毫升))，且氫氧化鉀(0.5 g(公克))加入其中，隨後攪動12小時。完成反應後，反應混合物使用稀釋鹽酸溶液變酸化，使用二氯甲烷萃取，乾燥及重結晶(二氯甲烷/己烷)，以獲得0.56 g(公克)(產率81%)目標產物。該產物的NMR結果如下所示。從NMR結果得知，該產物是4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ,δ)：12.2(brs, 1H)，9.34(s, 1H)，7.67-7.38(m, 3H)，3.79(s, 3H)，2.02(s, 3H)，1.91(s, 6H)，1.70(s, 6H)。
比較實例1 - 金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-三氟-苯基)醯胺 首先，100 g(公克)1-金剛烷甲酸乙酯溶解在800 ml(毫升)二氯甲烷。接著，80 g(公克)(0.79 mol(莫耳))三乙胺加入其中，隨後回流5分鐘。然後，154 g(公克)(0.66 mol(莫耳))4-氰基-3-三氟甲基苯胺逐漸滴加入其中，接著在40℃回流2小時。完成反應後，反應混合物使用1000 ml(毫升)水洗滌，然後再使用500 ml(毫升)0.1M HCl溶液。然後，合成產物使用無水錳(100 g(公克))乾燥、過濾、濃縮、及使用己烷重結晶，且再次過濾以獲得168 g(公克)(產率73%)白色固體的目標產物。
TLC(乙酸乙酯：己烷= 1：1)Rf = 0.64。1 H NMR(DMSO-d6 ,δ)：8.29(s, 1H)，8.01(s, 1H)，7.82(d, 1H)，7.42(d, 1H)，1.66-1.56(m, 6H)，1.40-1.20(m, 9H)。
試驗實例1 - 評估抗雄激素作用 若要決定根據本發明的金剛烷衍生物是否具有抗雄激素作用，執行競爭類固醇結合試驗。該試驗用來決定根據本發明的金剛烷衍生物是否使用甲雌三烯醇酮而競爭結合雄激素受體(AR，Androgen Receptor)，其對雄性激素受體是一活化劑。
此競爭類固醇結合試驗是透過下列實現：將氚標記甲雌三烯醇酮當作雄激素受體的配體使用；使用不同濃度，其中非標記放射性同位素的試驗樣品；及檢查試驗樣品是否使用配體、甲雌三烯醇酮競爭結合雄激素受體。如此，試驗樣品可針對抗雄激素作用評估。在本說明書，測定剩餘同位素(氚)的位準，以決定試驗樣品是否使用配體、甲雌三烯醇酮競爭結合雄激素受體。
更具體係，野生型雄激素受體(AR)是透過從LNCaP細胞系(ATCC® CRL-1740TM )分離細胞質分獲得。然後，透過下列進行競爭類固醇結合試驗：除去非特異性結合非標記同位素的1 mM米勃龍(mibolerone)；及使用1 nm(奈米)同位素標記[3 H]甲雌三烯醇酮、0.1 mM-30 mM氟他胺、根據實例1-10、實例17、實例19、實例23和實例25的金剛烷衍生物、及根據比較實例1的化合物之每一者以治療雄激素受體。反應是24小時在4℃進行，且過濾及洗滌反應混合物。然後，在結合受體的每個配體測定放射性活度(Radio Activity)。下表1顯示雄激素受體抑制約50%結合甲雌三烯醇酮的濃度。 表1
從上面結果得知，根據實例1-26的化合物之每一者係採用類似方式結合至已知對雄激素受體為優異阻斷劑的氟他胺，且因此同樣抑制甲雌三烯醇酮結合雄激素受體。此外，根據本發明的金剛烷衍生物結合雄激素受體，且相較於氟他胺，其對於抑制雄激素活性是更有效。
試驗實例2 - 評估刺激毛囊乳突細胞生長的效果 在含2%胎牛血清(Fetal Bovine Serum)的達爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養基(DMEM，Dulbecco¢s modified Eagle¢s media )中培養的鼠源性毛囊乳突細胞是分送給每個微孔1000個細胞(細胞數/微孔)的96微孔滴定板。依照陽性對照組，添加稀釋成10 mg/ml(微克/毫升)濃度的米諾地爾(Minoxidil)。添加稀釋成10 mg/ml(微克/毫升)濃度之根據實例1-10的該等金剛烷衍生物之每一者，隨後48小時在37℃培養。培養後，0.2% 3-4,5二甲基吡啶-2-基-2,5-二苯基溴化(MTT)溶液採用50 ml(微升)含量加入每個微孔，隨後4小時在37℃培養。然後，產生的三苯基甲脂與二甲基亞碸(DMSO)溶解一起。多功能微量盤分析儀用來決定在570 nm(奈米)處的溶解三苯基甲脂的吸收度。吸收度是與單獨使用DMSO溶液治療對照組的吸收度相比較，且毛囊乳突細胞的生長率(%)是基於相對差異進行評估。結果顯示在下表2。 表2
從上面結果得知，相較於已知刺激毛髮生長的米諾地爾(Minoxidil)、以及單獨使用DMSO溶液治療的對照組，根據實例1-10的化合物提供較高的毛囊乳突細胞生長比率(%)。此表示根據本發明的金剛烷衍生物刺激毛囊乳突細胞的生長，從而刺激毛髮生長並防止脫髮。
試驗實例3 - 評估刺激毛髮生長的效果 若要針對刺激毛髮生長效果以評估根據本發明的金剛烷衍生物，根據實例1-10的該等金剛烷衍生物之每一者溶解在1.0 wt%濃度，包含水/乙醇/1,3-丁二醇(5/3/2)的溶劑。接著，出生後的47-53天的小鼠背部沒有毛。然後，選定背部皮膚沒有毛的小鼠並按每組8隻小鼠分組。含有1.0 wt%濃度的每個金剛烷衍生物在21天將150 ml/day(微升/每天)含量每天施加於每隻小鼠。21天後，新生長的毛髮經過稱重且將此重量與陰性對照組相比較。結果顯示在下表3。   表3
從上面結果得知，相較於施加習知溶液(水/乙醇/1,3-丁烯二醇)的對照組，施加根據實例1-10之金剛烷衍生物的試驗組呈現較高的毛髮重量值。此表示施加實例1-10之每一者可刺激毛髮生長。換句話說，應明白，根據本發明的金剛烷衍生物刺激小鼠的毛髮從休止期轉變成生長期，因此刺激毛髮生長。
試驗實例4 - 評估抑制皮脂分泌的效果 以下試驗的進行是針對抑制皮脂分泌的效果以評估根據實例1-10的金剛烷衍生物。患有過度皮脂分泌的20位男性和女性個體被選定，且允許他們四週每天在指定地方施用包含實例1-10之每一者的滋養乳液與陰性對照組的滋養乳液。然後，經過兩週和四週後，使用皮脂計SM810(德國C&K電子公司)來決定皮脂的平均減少比例(%)。結果顯示在下表4。   表4
從上面結果得知，應用包含實例1-10之每一者的乳液將降低皮脂分泌。從上面結果得知，根據本發明的金剛烷衍生物對於抑制過度皮脂分泌是有效的。
以下，將詳細描述組合物的某些配方實例，該組合物包括根據本發明之態樣的金剛烷衍生物化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物。不過，該組合物能以各種形式配製成，且下列配方實例只是說明目的，沒有意欲限制本發明的範疇。
配方實例1 - 製備護髮養膚液(乳液) 護髮養膚液是利用下表5根據習知方法的組合物製備成。 表5
配方實例2 - 製備護髮液 護髮液是利用下表6根據習知方法的組合物製備成。 表6
配方實例3 - 製備髮乳 髮乳是利用下表7根據習知方法的組合物製備成。 表7
配方實例4 - 製備軟膏 軟膏是利用下表8根據習知方法的組合物製備成。 表8

Claims (14)

  1. 一種由下列化學式1表示的化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物： 化學式1其中X是-NHCO-或-CONH-， R1 和R2 之每一者是個別替代，R1 是選自氫、鹵素、NO2 、C1 -C6 烷氧基、CN、CO2 Me、CO2 H和NH2 組成基團； R2 是選自氫、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基和鹵素組成基團； 或者 R1 和R2 是彼此連結，以形成任含雜原子的環碳鏈，其中該環碳鏈是選自C2 -C18 環烷基、C4 -C18 芳基、C2 -C18 雜環烷基組成基團，其中至少一碳是被替代成選自氮、氧和硫、與C4 -C18 雜芳基的至少一雜原子；其中至少一碳是被替代成選自氮、氧和硫的至少一雜原子； R3 是選自氫、C1 -C6 烷氧基和鹵素組成基團。
  2. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其中R2 是選自氫、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基​​和鹵素組成基團。
  3. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其中R1 和R2 是彼此連結，以形成選自1,3-二氧雜環戊烯、1,3-噻唑、1,3-噁唑基、吡啶基和環丁基組成基團的碳鏈或含雜原子鏈。
  4. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其中該鹵素是氯化物。
  5. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物， 其中 R1 是NO2 或CN； R2 是氫、甲基、甲氧基或氯化物；及 R3 是氫、甲氧基或氯化物。
  6. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其中當R3 是氫且R2 是鹵素時，R2 是氯化物。
  7. 如請求項1所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其是選自下列組成基團的一者： 金剛烷-1-甲酸-(3-甲基-4-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸-(3-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸-(3-氯-4-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸-(2-氯-4-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸-(4-氰基-2-氯-苯基)醯胺； N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲基-苯基)-乙醯胺； N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-甲氧基-苯基)-乙醯胺； N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-3-氯-苯基)-乙醯胺； N-金剛烷-1-基-N-(4-硝基-2-氯-苯基)-乙醯胺； 金剛烷-1-甲酸苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺； 金剛烷-1-甲酸苯並噻唑-6-基醯胺； 金剛烷-1-甲酸(3-甲氧基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸(4-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸苯基醯胺； 金剛烷-1-甲酸(3,4-二甲氧基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸(4-氟-3-甲氧基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸苯並唑-6-基醯胺； 金剛烷-1-甲酸(4-溴-3-甲氧基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸喹啉-6-基醯胺； 4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]2甲氧基-苯甲酸甲酯； 金剛烷-1-甲酸(4-甲氧基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸(3-硝基苯基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸(5,6,7,8-四氫萘-2-基)醯胺； 金剛烷-1-甲酸(2-甲氧基-4-硝基苯基)醯胺；及 4-[(金剛烷-1-羰基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸。
  8. 一種包括如請求項1至7中任一項所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或溶劑合物之組合物。
  9. 如請求項8所述之組合物，其是一皮膚施用組合物。
  10. 如請求項8所述之組合物，其是一抗雄激素組合物。
  11. 如請求項8所述之組合物，其是一用於刺激毛髮生長的組合物。
  12. 如請求項8所述之組合物，其是一抗皮脂組合物。
  13. 如請求項8所述之組合物，其包括如請求項1至6中任一項所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物，其含量係基於該組合物總重量的0.01 wt%-20 wt%。
  14. 一種用於製備如請求項1至7中任一項所述之化合物、其異構體、其藥用鹽、其前驅藥物、其水合物或其溶劑合物之方法，該方法包括：下列化學式2或3表示的化合物係與在鹽基之下的苯甲酸鹽衍生物或苯胺衍生物起反應： 化學式2化學式3
TW104128312A 2014-08-29 2015-08-28 新型金剛烷衍生物化合物 TWI676612B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20140113975 2014-08-29
KR10-2014-0113975 2014-08-29
KR1020150108849A KR102529578B1 (ko) 2014-08-29 2015-07-31 신규 아다만탄 유도체 화합물
KR10-2015-0108849 2015-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201615617A true TW201615617A (zh) 2016-05-01
TWI676612B TWI676612B (zh) 2019-11-11

Family

ID=55536985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104128312A TWI676612B (zh) 2014-08-29 2015-08-28 新型金剛烷衍生物化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10696611B2 (zh)
EP (1) EP3187486B1 (zh)
JP (1) JP6594957B2 (zh)
KR (1) KR102529578B1 (zh)
CN (1) CN107207416B (zh)
TW (1) TWI676612B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9261794B1 (en) * 2014-12-09 2016-02-16 Cymer, Llc Compensation for a disturbance in an optical source
KR102635194B1 (ko) 2018-05-14 2024-02-13 (주)아모레퍼시픽 다이아릴 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물
RU2698193C1 (ru) * 2019-02-07 2019-08-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения ароматических амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791392A (fr) * 1971-11-15 1973-05-14 Scherico Ltd Aryl- et aralcoylamides substitues
GB1439923A (en) * 1972-06-27 1976-06-16 Res Inst For Medicine Chemistr Preparation of n-fluorinated organic nitrogen compounds
US3944675A (en) * 1973-03-15 1976-03-16 Schering Corporation Substituted aryl and aralkyl amides in the treatment of parkinsonism
AU771358B2 (en) * 1997-11-21 2004-03-18 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU778063C (en) 1999-06-02 2005-12-15 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
US6348625B1 (en) * 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
CN1963667B (zh) 2002-09-12 2010-09-29 住友化学工业株式会社 化学增强型光刻胶组合物
JP2006522744A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
JP4939941B2 (ja) * 2003-08-26 2012-05-30 株式會社アモーレパシフィック ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US7601856B2 (en) * 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2009035997A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
JP5550041B2 (ja) 2007-09-27 2014-07-16 塩野義製薬株式会社 チトクロームｐ４５０を用いたアダマンタン水酸化体の製造方法
CN103983627A (zh) 2008-06-17 2014-08-13 韩国巴斯德研究所 作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物
KR100858224B1 (ko) 2008-06-24 2008-09-10 동아제약주식회사 도두 추출물을 함유하는 탈모방지 및 모발 성장촉진 효과를 갖는 모발용 화장료 조성물
EP2480536B1 (en) 2009-09-23 2014-08-13 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Toll-like receptor modulators and uses thereof
KR20110064989A (ko) 2009-12-09 2011-06-15 경북대학교 산학협력단 알파-리포익산을 포함하는 탈모예방 또는 치료용 조성물
KR101957843B1 (ko) 2011-10-06 2019-03-14 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR102529578B1 (ko) 2023-05-09
US10696611B2 (en) 2020-06-30
JP2017526683A (ja) 2017-09-14
CN107207416A (zh) 2017-09-26
CN107207416B (zh) 2020-02-07
EP3187486A1 (en) 2017-07-05
KR20160026678A (ko) 2016-03-09
TWI676612B (zh) 2019-11-11
EP3187486A4 (en) 2018-05-02
EP3187486B1 (en) 2023-10-18
JP6594957B2 (ja) 2019-10-23
US20170283347A1 (en) 2017-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0420707B1 (fr) Compositions destinées à être utilisées pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composés dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3
EP0519819B1 (fr) Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance à base de dérivés de pyrimidines N-oxyde trisubstitués en position 2,4 et 6 par une fonction amine, et nouveaux composés pyrimidines N-oxyde
JP5960818B2 (ja) 新規安息香酸アミド化合物
JP2018524298A (ja) リンパ腫を処置するためのｅｚｈ２阻害剤
EA020198B1 (ru) N-ацетил-(r)-(-)-3-(4-аминофенил)-2-метоксипропионовая кислота, содержащая ее фармацевтическая композиция, способ лечения
TW201615617A (zh) 新型金剛烷衍生物化合物
JPH11228525A (ja) Ｎ−アリール−２−ヒドロキシアルキルアミドから誘導された新規化合物
KR20140050019A (ko) 옥사제티딘 유도체, 그의 제조 방법 및 인간 의약 및 화장품에서의 그의 용도
JPH08510222A (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
EP3489225A1 (en) Vortioxetine analogue and use and preparation thereof
LU87304A1 (fr) Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie
WO2008075735A1 (ja) 脱毛症の予防又は治療剤
KR101957843B1 (ko) 신규 아다만탄 유도체 화합물
FR2591590A1 (fr) Derives de dichloroaniline.
CN107001284A (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
CA1299182C (fr) Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
JP2019131563A (ja) テトラヒドロ−イソフムロン誘導体、作成および使用方法
FR2677247A1 (fr) Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, a base de derives de pyridine-1 oxyde.
JP5641054B2 (ja) 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用
WO2010060277A1 (zh) 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途
JP2008515958A (ja) 治療用途または化粧品用途のための二芳香族化合物
KR20230142852A (ko) 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
WO2024123668A1 (en) Compositions, formulations, and methods for hair treatment
WO2014117669A1 (zh) 含苯并异硒唑酮的多奈哌齐类似物
JPS61246136A (ja) ベンゾノルボルネンの新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬用および化粧用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees