JP2017526683A - 新規なアダマンタン誘導体化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を開示する。また、前記新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法を開示する。前記新規なアダマンタン誘導体化合物などは優れたアンドロゲン阻害効果を有する。

Description

本発明は、新規なアダマンタン誘導体化合物及びそのアンドロゲン阻害用途に関する。
美容を重視する現代社会において、遺伝的または環境的脱毛で苦痛を受けている男性及び女性が増加するにつれ、この人たちの脱毛を治療して発毛を促進させる方法を探すための多様な研究が全世界的に活発に行われている。
人の毛髪は約１０〜１５万本程度で、それぞれの毛髪はそれぞれ異なる周期を経て成長、退化を繰り返す。毛髪は成長する成長期（Ａｎａｇｅｎ）、成長期が終わって毛髪の形態を維持しながら代謝過程が遅くなる退行期（Ｃａｔａｇｅｎ）、及び毛乳頭が萎縮し、毛嚢が徐々に萎縮して毛根が上方へ押し上げられることで毛嚢が小さくなる休止期（Ｔｅｌｏｇｅｎ）の３段階の周期を繰り返すが、このような毛髪の周期及び寿命は栄養状態、病歴、遺伝、体質、ホルモンの分泌または老化などの様々な条件によって変化し得る。人の場合、すべての毛髪が同じ毛嚢周期にあるわけではなく、各３相にある毛髪数千本を有する。
一方、毛髪の大部分は成長期相にあり、具体的に健康な若い成人の場合、成長期毛髪に対する休止期毛髪の比が９：１程度であり、脱毛症を体験する者の場合、その比が２：１程度に減少する。
脱毛症の最もよく見られる類型の男性型脱毛症は循環するアンドロゲンホルモンに対する遺伝的感応性が活性化して発生する。これは男性（５０％）及び女性（３０％）の双方で発生することがあり、主に白人種で発生する。脱毛症は老化が進行するにつれ、一部の場合は早期に毛髪の毛間の幅や長さが漸進的に変わり、硬毛（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｉｒ）が、漸進的に短くて薄い無色の軟毛に転換される。男性の場合は、脱毛の大部分が頭頂部で発生し、女性は頭皮の全体で毛髪がまばらになると知られている。
現存する脱毛防止治療剤の中で、米国ＦＤＡがその効能としての使用を許可した外用剤であるミノキシジルは、カリウムチャンネル開口薬（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｏｐｅｎｅｒ）としての血管拡張機能の他に休止期の毛髪を成長期に誘導し、誘導された成長期毛髪周期を継続して維持させる活性があると知られている。しかし、ミノキシジルによる毛髪成長は美容的な価値が十分でないと感じる者が多い。したがって、美容的に十分に満足し且つより高速で毛髪成長を誘導する物質の開発が必要な実情である。
韓国特許公開第１０-２０１１-００６４９８９号公報 韓国登録特許第１０-０８５８２２４号公報 韓国特許公開第１０-２０１３-００３７４０５号公報 米国特許第６２４２４７０号明細書 米国特許第６２０１０２４号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００８６４０５号明細書
Ho Sik RHO et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.19, pp.1532-1533, 2009
一側面において、本発明は、新規なアダマンタン誘導体化合物を提供することをその目的とする。
他の側面において、本発明は、抗アンドロゲン効果を示す組成物を提供することをその目的とする。
他の側面において、本発明は、育毛効果を示す組成物を提供することをその目的とする。
他の側面において、本発明は、皮脂抑制効果を示す組成物を提供することをその目的とする。
他の側面において、本発明は、前記新規なアダマンタン誘導体化合物の製造方法を提供することをその目的とする。
本発明の一側面は、下記の化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であって、
Figure 2017526683
前記化学式１中、Ｘは、-ＮＨＣＯ-又は-ＣＯＮＨ-であり、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して置換され、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ２からなる群より選ばれ、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれ、又は、Ｒ１とＲ２は互いに連結されヘテロ原子を含んでいてよい環状炭素鎖を形成し、Ｃ２−Ｃ１８シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１８アリール；Ｃ２−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロシクロアルキル；及びＣ４−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロアリール；からなる群より選ばれ、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。
一側面において、前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれたものであってよい。
一側面において、前記Ｒ１とＲ２は、炭素鎖又はヘテロ原子を含む鎖で連結される、１,３-ジオキソール、１,３-チアゾール、１,３-オキサゾール、ピリジル、及びシクロブチル基からなる群より選ばれたものであってよい。
他の側面において、前記ハロゲンはクロリドであってよい。
他の側面において、前記Ｒ１は、ＮＯ２又はＣＮであり、Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ又はクロリドであり、Ｒ３は、水素、メトキシ又はクロリドであってよい。
他の側面において、前記Ｒ３が水素でＲ２がハロゲンである場合、前記Ｒ２はクロリドであってよい。
一側面において、前記化合物は、アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メチル-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（２-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-メトキシ-フェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-２-クロロ-フェニル）-アミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メチル-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メトキシ-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-クロロ-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-２-クロロ-フェニル）-アセタミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-ニトロフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸フェニルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３,４-ジメトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-フルオロ３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾオキサゾール-６-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸キノリン-６-イルアミド；４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル；アダマンタン-１-カルボン酸（４-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３-ニトロフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（２-メトキシ-４-ニトロフェニル）アミド；及び４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ安息香酸からなる群より選ばれた化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であってよい。
本発明は、一側面において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物である。
一実施例において、前記組成物は皮膚外用剤組成物であってよい。
一実施例において、前記組成物は抗アンドロゲン用であってよい。
一実施例において、前記組成物は育毛用であってよい。
一実施例において、前記組成物は皮脂抑制用であってよい。
一実施例において、前記組成物は、組成物の全質量を基準にして、前記化合物１、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含む組成物であってよい。
本発明は、一側面において、化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法であって、前記化合物は、上述した化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であり、前記方法は、下記の化学式２又は化学式３で表される化合物を塩基の存在下で安息香酸誘導体又はフェニルアミン誘導体と反応させる段階を含んでいてよい。
Figure 2017526683
Figure 2017526683
本発明の一側面に係る新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、アンドロゲンを阻害する効果を有する。
本発明の一側面に係る新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、優れた脱毛防止効果を有する。
本発明の一側面に係る新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、毛髪成長促進又は育毛効果を有する。
本発明の一側面に係る新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、皮脂分泌抑制効果を有する。
本発明は、他の側面において、前記のように優れた効果を有する新規なアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供することができる。
本発明者らは、脱毛防止及び毛髪成長促進効果が高く且つ副作用のない物質を見出すべく研究を重ねた結果、アダマンタン（ａｄａｍａｎｔａｎｅ）誘導体が、優れた抗アンドロゲン効果を有することで優れた脱毛防止及び毛髪成長促進効果を示し得ることを発見し、本発明を完成するに至った。
定義
本明細書において、「皮膚」とは、動物の体表を覆う組織を意味し、顔やボディなどの体表を覆う組織だけでなく、頭皮や毛髪を含む最広義の概念である。また、本明細書において、「毛髪」とは、体毛と頭髪を総称し、ヘアー（ｈａｉｒ）とも記載されることがある。また、前記毛髪は、人や動物のものをいずれも含む。本明細書において、「育毛」とは、新しい毛髪の生成を促進することだけでなく、既存の毛髪が元気に育つようにすることを意味し、脱毛防止、毛髪成長促進を含む概念である。
本明細書において、「アルキル」は、１価の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐鎖であってよい。本発明の一側面において、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）を有していてよく、他の一側面において、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有していてよく、また他の一側面において、１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）を有していてよい。具体的に、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル又はｔ-アミルを含むが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「アルコキシ」とは、-ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記において定義されたアルキル基を意味する。具体的に、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ又は１,２-ジメチルブトキシなどを含むが、これらに制限されるものではない。
本明細書において、「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨウ素を含む。本発明の一側面において、ハロゲンは、クロロ（クロリド）であってよい。
本明細書において、「異性体」は、特に光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、本質的に純粋なエナンチオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、本質的に純粋なジアステレオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、又はこれらの混合物）だけでなく、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒｓ）（即ち、１つ以上の化学結合のその角度のみ異なる異性体）、位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒｓ）（特に、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））、又は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、シス-トランス異性体）を含む。
本明細書において、「本質的に純粋な（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」とは、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーと関連して用いた場合、エナンチオマー又はジアステレオマーを例として挙げることのできる具体的な化合物が約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９７％以上、又は約９８％以上、さらに好ましくは約９９％以上、最も好ましくは約９９．５％以上（ｗ／ｗ）存在することを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容可能」とは、通常の医薬的服用量（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｄｏｓａｇｅ）で利用する際に相当な毒性を避けることにより、動物、より具体的には、人間に使用することができるという政府またはこれに準ずる規制機構の承認を受けることができ、又は承認を受け、又は薬局方に列挙され、又はその他一般的な処方として認知されることを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の好ましい薬理活性を有する本発明の一側面に係る塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸により形成されるか；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンテンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３-（４-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２-エタン-ジスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-クロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、４-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４-メチルビシクロ［２，２，２］-ｏｃｔ-２-エン-１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸により形成される酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）、又は、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換される際に形成される塩を含んでよい。
本明細書において、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、ある薬物を化学的に変化させて、物理的、化学的性質を調節した薬物を意味し、それ自体は生理活性を示さないが、投与後に体内において化学的にあるいは酵素の作用によって元来の薬物に変わって薬効を発揮することができる。
本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、水が結合している化合物を意味し、水と混合物との間に化学的な結合力のない内包化合物を含む広範囲な概念である。
本明細書において、「溶媒和物」とは、溶質の分子やイオンと溶媒の分子やイオンとの間に生じた高次の化合物を意味する。
本発明の一側面は、下記の化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であって、
Figure 2017526683
前記化学式１中、Ｘは、-ＮＨＣＯ-又は-ＣＯＮＨ-であり、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して置換され、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ２からなる群より選ばれ、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれ、又は、Ｒ１とＲ２は互いに連結されヘテロ原子を含んでいてよい環状炭素鎖を形成し、Ｃ２−Ｃ１８シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１８アリール；Ｃ２−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロシクロアルキル；及びＣ４−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロアリール；からなる群より選ばれ、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を提供する。
一側面において、前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれたものであってよい。
一側面において、前記Ｒ１とＲ２は、炭素鎖又はヘテロ原子を含む鎖で連結される、１,３-ジオキソール、１,３-チアゾール、１,３-オキサゾール、ピリジル、及びシクロブチル基からなる群より選ばれたものであってよい。
他の側面において、前記ハロゲンはクロリドであってよい。
他の側面において、前記Ｒ１は、ＮＯ２又はＣＮであり、Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ又はクロリドであり、Ｒ３は、水素、メトキシ又はクロリドであってよい。
他の側面において、前記Ｒ３が水素でＲ２がハロゲンである場合、前記Ｒ２はクロリドであってよい。
一側面において、前記化合物は、アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メチル-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボン酸-（２-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-メトキシ-フェニル）-アミド；アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-２-クロロ-フェニル）-アミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メチル-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メトキシ-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-クロロ-フェニル）-アセタミド；Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-２-クロロ-フェニル）-アセタミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-ニトロフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸フェニルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３,４-ジメトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-フルオロ３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾオキサゾール-６-イルアミド；アダマンタン-１-カルボン酸（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸キノリン-６-イルアミド；４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル；アダマンタン-１-カルボン酸（４-メトキシフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（３-ニトロフェニル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アミド；アダマンタン-１-カルボン酸（２-メトキシ-４-ニトロフェニル）アミド；及び４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ安息香酸からなる群より選ばれた化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であってよい。
本発明は、一側面において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物である。
一具現例において、前記組成物は皮膚外用剤組成物であってよい。
一具現例において、前記組成物は抗アンドロゲン用であってよい。前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物は、優れたアンドロゲン阻害効果を示し、これは、前記化合物がＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）と競争的にアンドロゲン受容体に結合することから確認することができる。
他の具現例において、対象の抗アンドロゲン効果を増進させるための方法であって、前記方法は、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む方法である。
他の具現例において、抗アンドロゲン効果を増進させるための組成物を製造するに際する前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の用途である。
他の具現例において、抗アンドロゲン効果を増進させるための前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
一具現例において、前記組成物は育毛用であってよい。前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む組成物は、アンドロゲンを阻害し、毛嚢細胞のうち毛乳頭細胞の増殖及び毛髪成長を促進し、過量の皮脂分泌を抑制して、優れた脱毛防止、毛髪成長促進及び育毛効果を有することができる。前記した脱毛は男性型脱毛を含む。
他の具現例において、対象の脱毛防止、毛髪成長促進及び育毛効果を増進させるための方法であって、前記方法は、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む方法である。
他の具現例において、脱毛防止、毛髪成長促進及び育毛効果を増進させるための組成物を製造するに際する前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の用途である。
他の具現例において、脱毛防止、毛髪成長促進及び育毛効果を増進させるための前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
一具現例において、前記組成物は皮脂抑制用であってよい。皮脂腺から出る分泌物である皮脂が過多分泌したり炎症が起きたりすると、毛穴拡張、にきびなどの皮膚トラブルを引き起こす。前記した化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を有効成分として含む組成物は、アンドロゲンを阻害して皮脂分泌を抑制することができ、ひいては、毛穴拡張、にきび、皮膚トラブルを改善することができる。
他の具現例において、対象の皮脂抑制効果を増進させるための方法であって、前記方法は、前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の有効量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む方法である。
他の具現例において、皮脂抑制効果を増進させるための組成物を製造するに際する前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の用途である。
他の具現例において、皮脂抑制効果を増進させるための前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
一具現例において、前記組成物は、組成物の全質量を基準にして、前記化合物１、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含む組成物であってよい。
具体的に、組成物の全質量を基準にして、０．０１質量％以上、０．１質量％以上、１質量％以上、２質量％以上、３質量％以上、４質量％以上、又は５質量％以上の前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含んでいてよい。
また、２０質量％以下、１８質量％以下、１６質量％以下、１４質量％以下、１２質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、６質量％以下、又は５質量％以下の前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含んでいてよい。
より具体的に、０.５質量％〜５質量％の前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含んでいてよい。
前記範囲で含む場合、本発明の意図した効果を示す上で適切であるだけでなく、組成物の安定性及び安全性をともに満足することができ、費用対効果の面においても前記範囲で含むことが適切である。具体的に、前記アダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物が０．０１質量％未満である場合は、十分なアンドロゲン阻害効果を得ることができず、２０質量％を超える場合は、費用対効果が低く、望ましくない。
本発明の一側面は、前記アダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む皮膚外用剤組成物を提供する。本発明の他の一側面は、前記アダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む化粧料組成物を提供する。本発明のまた他の一側面において、前記化粧料組成物は、脱毛を予防又は治療し、育毛を促進し、毛髪健康を増進し、皮脂分泌を抑制する効果を示すことができる。
前記化粧料組成物は、局所適用に適したあらゆる剤形で提供されていてよい。例えば、溶液、ゲル、固体、固練り無水生成物、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、マルチエマルジョン、懸濁液、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微細顆粒球、もしくはイオン型（リポーソム）及び非イオン型の小嚢分散剤の形で提供されていてよい。これらの組成物は、当該分野の通常の方法にて製造されていてよい。
前記化粧料組成物は、その剤形に応じて他の通常の成分を含んでいてよく、これらの通常の成分の種類や含有量は当業者に周知されている。また、前記化粧料組成物は、前記アダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物以外に、既存の毛髪成長を促進し脱毛を防止すると知られている他の成分をさらに含有していてよく、これらの既存の毛髪成長を促進し脱毛を防止すると知られている他の成分の種類や含有量は当業者が容易に適用することができる。
前記化粧料組成物は、剤形が特に限定されず、目的とするところに応じて剤形を適宜選択すればよい。例えば、ヘアシャンプー、ヘアコンディショニング、ヘアトリートメント、ヘアエッセンス、ヘアセラム、ヘアローション、ヘアクリーム、頭皮ヘアートニック、頭皮エッセンス、頭皮クリーム、ヘアジェル、ヘアスプレー及びヘアパックからなる群より選ばれた一つ以上の剤形で製造されるが、これらに制限されるものではない。本発明の一側面に係る毛髪用化粧料組成物は、毛髪又は頭皮に吹き付けるものであってよい。
本発明の一側面は、前記アダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む薬学組成物を提供する。本発明の他の一側面において、前記薬学組成物は、脱毛を予防又は治療し、育毛を促進し、毛髪健康を増進し、皮脂分泌を抑制する効果を示すことができる。
本発明の一側面に係る薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下などに投与されていてよい。経口投与のための剤形としては、錠剤、丸剤、軟質及び硬質カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤、乳濁剤又はペレット剤であってよいが、これらに制限されるものではない。非経口投与のための剤形としては、溶液剤、懸濁剤、乳液剤、ゲル、注射剤、点滴剤、坐剤、パッチ又は噴霧剤であってよいが、これらに制限されるものではない。前記剤形は、当該分野における通常の方法により容易に製造可能であり、界面活性剤、賦形剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁剤、浸透圧調整のための塩又は緩衝剤、着色剤、香辛料、安定化剤、防腐剤、保存剤、又はその他、常用される補助剤を適宜使用していてよい。
本発明の一側面に係る医薬組成物の有効成分は、投与を受ける対象の年齢、性別、体重、病理状態及びその深刻度、投与経路又は処方者の判断によって変わり得る。こうした因子に基づいた適用量の決定は当業者の水準内にあり、その１日投与量は、例えば、０．１μｇ／ｋｇ／日〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には、５０ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であってよいが、これに制限されるものではない。
本発明の一側面は、下記の化学式２又は化学式３で表される化合物を塩基の存在下で安息香酸誘導体又はフェニルアミン誘導体と反応させる段階を含む、前記化学式１で表されるアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法を提供する。
Figure 2017526683
Figure 2017526683
本発明の他の一側面に係る製造方法において、安息香酸誘導体又はフェニルアミン誘導体は、それぞれ安息香酸又はフェニルアミンにＲ１、Ｒ２及びＲ３のうちの一つ以上が置換された化合物、具体的に、それぞれ４-、３-、及び２-のうちの一つ以上の位置でＲ１、Ｒ２及びＲ３中のうちの一つ以上が置換された化合物を含み、前記においてＲ２は、ＮＯ２、ＣＮ、及びＮＨ２からなる群より選ばれ、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれ、Ｒ３は水素又はハロゲンである。
本発明の一側面に係る製造方法は、酸ハロゲン化法、活性エステル法及び酸無水物（ａｃｉｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）法から選ばれた一つであってよい。本発明の他の一側面に係る製造方法は酸ハロゲン化法であってよく、具体的に親油基を有する塩基を用いていてよい。前記において反応物である酸ハロゲン化物と親油基を有する塩基の当量比が１．１未満であると、目的とする生成物の量が少ないため、前記塩基の当量比は１．１〜１．３が好ましい。
本発明の一側面に係る製造方法において、塩基は、ピリジン又はトリエチルアミンを含むものであってよく、トリエチルアミンを用いるのがより好ましい。本発明の他の一側面に係る製造方法において、反応溶媒として、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれた一つ以上を用いてよく、その中でもジクロロメタンを用いるのが好ましい。本発明のまた他の一側面に係る製造方法において、反応温度は、１０〜７０℃が適切であり、具体的に１０〜４０℃程度の温度が好ましい。
本発明の一側面に係る前記化学式１で表される化合物の製造方法は、下記の反応式１で図式化することができる。
Figure 2017526683
前記反応式１において、段階（Ａ）による場合、Ｘは-ＮＨＣＯ-であり、段階（Ｂ）による場合、Ｘは-ＣＯＮＨ-である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記化学式１での定義と同一である。
以下、実施例及び実験例を挙げて本発明の構成及び効果についてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は、本発明に対する理解を助けるための例示の目的としてのみ提供されたものであるに過ぎず、本発明の範疇及び範囲がこれらによって制限されるものではない。
［実施例１］アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メチル-４-ニトロフェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
３-メチル-４-ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ピリジン（１ｍｌ）に溶かす。アダマンタンカルボキシルクロリド（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃でゆっくり滴下した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をエチルアセテートに入れて希釈させた。１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄した。再び塩水で洗浄した後、無水マンガン（１００ｍｇ）で乾燥してから濾過し、濃縮した後、コラムクロマトグラフィーで分離して、目的物１６４ｍｇ（収率８４％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸-（３-メチル-４-ニトロフェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.03(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.62(s, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.96-1.81(m, 6H), 1.81-1.71(m, 6H)。
［実施例２］アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
３-メチル-４-ニトロアニリンに代えて、３-メトキシ-４-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物７１ｍｇ（収率４２％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.97(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.93(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.51(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J = 2.1 and J = 9.0 Hz), 3.98(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.04-1.90(m, 6H), 1.83-1.72(m, 6H)。
［実施例３］アダマンタン-１-カルボン酸-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
 ３-メチル-４-ニトロアニリンに代えて、３-クロロ-４-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物９４ｍｇ（収率７９％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J = 2.1 and J =9.0 Hz), 7.52 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 6H), 1.83-1.71 (m, 6H)。
［実施例４］アダマンタン-１-カルボン酸-（２-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
３-メチル-４-ニトロアニリンに代えて、２-クロロ-４-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物１０１ｍｇ（収率６１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸-（２-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J =9.0 Hz), 8.29-8.28 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J = 2.7 and J = 9.3 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 6H), 1.84-1.73 (m, 6H)。
［実施例５］アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-メトキシ-フェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
３-メチル-４-ニトロアニリンに代えて、３-メトキシ-４-シアノアニリンを用いることを除いては、実施例１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物１３６ｍｇ（収率７１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-メトキシ-フェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 1.5 and J = 8.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 6H), 1.82-1.71 (m, 6H)。
［実施例６］アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-２-クロロ-フェニル）-アミドの製造
Figure 2017526683
３-メチル-４-ニトロアニリンに代えて、２-クロロ-４-シアノアニリンを用いることを除いては、実施例１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物１２１ｍｇ（収率６５％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-２-クロロ-フェニル）-アミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.7Hz), 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.5 and J = 8.7 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.19-1.88 (m, 6H), 1.83-1.72 (m, 6H)。
［実施例７］Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メチル-フェニル）-アセタミドの製造
Figure 2017526683
アダマンタンアミン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をピリジン（１ｍｌ）に溶かす。３-メチル-４-ニトロベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃でゆっくり滴下する。反応物を室温で３時間攪拌する。反応物をエチルアセテートに入れて希釈させる。１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄する。再び塩水で洗浄した後、無水マンガン（１００ｍｇ）で乾燥してから濾過し、濃縮した後、コラムクロマトグラフィーで分離して、目的物１５３ｍｇ（収率８１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がＮ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メチル-フェニル）-アセタミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.96 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.79 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H)。
［実施例８］Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メトキシ-フェニル）-アセタミドの製造
Figure 2017526683
実施例７の３-メチル-４-ニトロベンゾイルクロリドに代えて、３-メトキシ-４-ニトロベンゾイルクロリドを用いることを除いては、実施例７と同一の方法にて１６１ｍｇ（収率８１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がＮ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メトキシ-フェニル）-アセタミドであることを確認した。
1H NMR(DMSO-d6, δ): 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 1.2 and J = 8.1 Hz), 5.83 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H)。
［実施例９］Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-クロロ-フェニル）-アセタミドの製造
Figure 2017526683
実施例７の３-メチル-４-ニトロベンゾイルクロリドに代えて、３-クロロ-４-ニトロベンゾイルクロリドを用いることを除いては、実施例７と同一の方法にて１６７ｍｇ（収率８３％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がＮ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-クロロ-フェニル）-アセタミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 and J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.70 (s, 1H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H)。
［実施例１０］Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-２-クロロ-フェニル）-アセタミドの製造
Figure 2017526683
実施例７の３-メチル-４-ニトロベンゾイルクロリドに代えて、２-クロロ-４-ニトロベンゾイルクロリドを用いることを除いては、実施例７と同一の方法にて１０６ｍｇ（収率５３％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がＮ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-２-クロロ-フェニル）-アセタミドであることを確認した。
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.87 (d, 1H, J =2.1 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J =1.2 and J =8.4 Hz), 5.78 (s, 1H), 2.11 (s, 9H), 1.73 (s, 6H)。
［実施例１１］アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イルアミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリン（８９０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に１-アダマンタンカルボニルクロリド（１．１９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応完了後、１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄した。再び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過し、濃縮した後、コラムクロマトグラフィーで分離して、目的物７７０ｍｇ（収率４０％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イルアミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.06 〜 7.03 (m, 1H), 6.82 〜 6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.69 (s, 6H)。
［実施例１２］アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、６-アミノベンゾチアゾールを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．５４ｇ（収率７６％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.00 〜 7.97 (m, 1H), 7.72 〜 7.68 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.71 (s, 6H)。
［実施例１３］アダマンタン-１-カルボン酸（３-メトキシフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、３-メトキシアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．０４ｇ（収率５６％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（３-メトキシフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.35 〜 7.13 (m, 3H), 6.61 〜 6.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例１４］アダマンタン-１-カルボン酸（４-ニトロフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、４-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物０．８５ｇ（収率４４％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（４-ニトロフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例１５］アダマンタン-１-カルボン酸フェニルアミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、アニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．２５ｇ（収率７５％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸フェニルアミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.65 〜 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例１６］アダマンタン-１-カルボン酸（３,４-ジメトキシフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、３,４-ジメトキシアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．６２ｇ（収率７９％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（３,４-ジメトキシフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 〜 7.19 (m, 1H), 6.86 〜 6.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例１７］アダマンタン-１-カルボン酸（４-フルオロ３-メトキシフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、４-フルオロ-３-メトキシアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．１６ｇ（収率５９％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（４-フルオロ３-メトキシフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.56 〜 7.54 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 〜 7.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例１８］アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾオキサゾール-６-イルアミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、６-アミノベンゾオキサゾールを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて茶色固体の目的物０．４７ｇ（収率２４％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸ベンゾオキサゾール-６-イルアミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 〜 7.68 (m, 1H), 7.59 〜 7.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.72 (s, 6H)。
［実施例１９］アダマンタン-１-カルボン酸（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、４-ブロモ-３-メトキシアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．２８ｇ（収率５４％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 〜 7.43 (m, 1H), 7.32 〜 7.29 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［実施例２０］アダマンタン-１-カルボン酸キノリン-６-イルアミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、６-アミノキノリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物０．４ｇ（収率２０％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸キノリン-６-イルアミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 〜 8.18 (m, 2H), 7.86 〜 7.84 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.73 (s, 6H)。
［実施例２１］４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、３-メトキシ-４-メトキシカルボニルアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．２３ｇ（収率５５％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質が４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステルであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 7.67 〜 7.59 (m, 2H), 7.43 〜 7.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.71 (s, 6H)。
［実施例２２］アダマンタン-１-カルボン酸（４-メトキシフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、４-メトキシアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて紫色固体の目的物１．０４ｇ（収率５６％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（４-メトキシフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.96 (s, 1H), 7.52 〜 7.51 (m, 2H), 6.85 〜 6.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.69 (s, 6H)。
［実施例２３］アダマンタン-１-カルボン酸（３-ニトロフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、３-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物１．０９ｇ（収率５６％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（３-ニトロフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 〜 8.10 (m, 1H), 7.90 〜 7.87 (m, 1H), 7.61 〜 7.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 (s, 6H)。
［実施例２４］アダマンタン-１-カルボン酸（５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、５,６,７,８-テトラヒドロナフチルアミンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて白色固体の目的物０．８２ｇ（収率４１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.34 〜 7.31 (m, 2H), 6.95 〜 6.92 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.70 (m, 10H)。
［実施例２５］アダマンタン-１-カルボン酸（２-メトキシ-４-ニトロフェニル）アミド
Figure 2017526683
３,４-メチレンジオキシアニリンに代えて、２-メトキシ-４-ニトロアニリンを用いることを除いては、実施例１１と実質的に同一の方法にて黄色固体の目的物１．５３ｇ（収率９０％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質がアダマンタン-１-カルボン酸（２-メトキシ-４-ニトロフェニル）アミドであることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 〜 7.84 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 (s, 6H)。
［実施例２６］４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ安息香酸
Figure 2017526683
［実施例２２］で得た４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ）をメチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（０．５ｇ）を加えた後、１２時間攪拌した。反応完了後、薄い塩酸溶液で酸性化してからジクロロメタンで抽出し、乾燥した後、再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）して、目的物０．５６ｇ（収率８１％）を収得した。収得された物質のＮＭＲ測定結果は下記のとおりであり、これより、収得された物質が４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ安息香酸であることを確認した。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 12.2 (brs, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.67 〜 7.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.70 (s, 6H)。
［比較例１］アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-トリフルオロ-フェニル）-アミド
Figure 2017526683
１-アダマンタンカルボン酸塩１００ｇを８００ｍｌのジクロロメタンに溶かした後、トリエチルアミン８０ｇ（０．７９ｍｏｌ）を入れて５分間還流させた後、４-シアノ-３-鳥フルオロメチルベンズアミン１５４ｇ（０．６６ｍｏｌ）を滴下し、４０℃で２時間還流させる。反応が完結した後、反応溶液に水１０００ｍｌを入れて洗浄した後、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液５００ｍｌで洗浄する。次いで、無水マンガン（１００ｇ）で乾燥させてから濾過し、濃縮して、ヘキサンに結晶化した後、再び濾過して、白色固体の目的物１６８ｇ（収率７３％）を収得した。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン= 1 : 1) Rf = 0.64. 1 [0082] H NMR(DMSO-d6, δ): 8.29(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.42(d, 1H), 1.66-1.56(m, 6H), 1.40- 1.20(m, 9H)。
［実験例１］抗アンドロゲン効果の評価
本発明に係るアダマンタン誘導体が抗アンドロゲン効果を有するかどうかを調べるために、拮抗的ステロイド結合分析法（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）を行って、本発明に係るアダマンタン誘導体が、アンドロゲン受容体（ＡＲ、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する効能剤のメチルトリエノロン（ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｅｎｏｌｏｎｅ）と競合的にアンドロゲン受容体に結合するのかを評価した。
拮抗的ステロイド結合分析法（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）は、トリチウム（ｔｒｉｔｉｕｍ）で標識されたアンドロゲン受容体のｌｉｇａｎｄであるメチルトリエノロンをいれ、これに放射性同位元素で標識されない試験物質を濃度別に入れた後、入れた試験物質がｌｉｇａｎｄであるメチルトリエノロンと競合的な関係でアンドロゲン受容体に結合するのかを調べてみることによって、試験物質が抗アンドロゲン効果を有するかどうかを評価する実験方法である。このとき、残っている同位元素であるトリチウム（ｔｒｉｔｉｕｍ）の数値を測定し、試験物質がｌｉｇａｎｄであるメチルトリエノロンと競合的にアンドロゲン受容体に結合するのかどうかを評価する。
具体的に、ワイルドタイプ（Ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）アンドロゲン受容体（ＡＲ）をＬＮＣａＰ細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標） ＣＲＬ-１７４０（商標））で細胞質分画を分離して、拮抗的ステロイド結合分析法（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）を実施するために同位元素で標識（ｌａｂｅｌｉｎｇ）されない１μＭミボレロン（ｍｉｂｏｌｅｒｏｎｅ）で非特異的結合を排除し、同位元素で標識された１ｎＭ［３Ｈ］メチルトリエノロンと、０．１μＭ〜３０μＭのフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、実施例１〜１０、実施例１７、実施例１９、実施例２３、及び実施例２５のアダマンタン誘導体化合物並びに比較例１の化合物をそれぞれ処理した。４℃で２４時間反応させた後、フィルタ濾過および洗浄して、結合された受容体とｌｉｇａｎｄの放射能（ｒａｄｉｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定して、アンドロゲン受容体でメチルトリエノロンの結合を５０％程度阻害する濃度を下の表に表した。
Figure 2017526683
前記結果から見られるように、実施例１〜２６の化合物は、既存に優れたアンドロゲン受容体の拮抗剤と知られていたフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）と類似した様相で結合することによって、それと同様にアンドロゲン受容体に対するメチルトリエノロンの結合を阻害しながらも、本発明に係るアダマンタン誘導体はアンドロゲン受容体に結合することでアンドロゲン活性をフルタミドよりも遥かに優れた阻害活性を示す。
［実験例２］毛乳頭（ｄｅｒｍａｌ ｐａｐｉｌｌａｅｃｅｌｌ）増殖促進効果の評価
２％のウシ胎児血清が含有されたＤＭＥＭ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ'ｓ Ｍｅｄｉａ)培地で培養したラット由来の毛嚢毛乳頭細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート(９６−ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ)に１,０００細胞／ウェルになるように分注した。陽性対照群としてミノキシジルを１０μｇ／ｍｌの濃度で希釈して添加し、実施例１〜１０のアダマンタン誘導体をそれぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度で希釈して添加した後、３７℃の温度で４８時間培養した。培養後、０．２％ ＭＴＴ（３-［４,５-ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-２-ｙｌ］-２,５-ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）溶液を各ウェル当たり５０μｌずつ添加し、再び３７℃の温度で４時間培養した後、生成されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎｅ）をＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）で溶解させた。マイクロプレートリーダ（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を利用して溶解したホルマザンの吸光度を５７０ｎｍで測定した。測定した吸光度を、単にＤＭＳＯ溶液だけを処理した対照群の吸光度と比較して得た相対的差から毛乳頭細胞の増殖率（％）を評価し、その結果を下表に表した。
Figure 2017526683
前記結果から見られるように、実施例１〜１０の化合物は、ＤＭＳＯ溶液だけを処理した対照群だけでなく、既存に毛髪成長を促進すると知られていたミノキシジルに比べても毛乳頭細胞増殖率（％）に優れている。このことから、本発明に係るアダマンタン誘導体は、毛乳頭細胞の増殖を促進して毛髪成長を促進し且つ脱毛を防止することができることがわかる。
［実験例３］毛髪成長効果の評価
本発明に係るアダマンタン誘導体の毛髪成長促進効果を評価するために、先ず、実施例１〜１０のアダマンタン誘導体を、１．０質量％の濃度になるように水／エタノール／１,３-ブチレングリコール（５／３／２）からなる溶媒に溶解させた。生後４７〜５３日になったマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）の背中部位の毛を除去し、背中部位の皮膚がきれいなマウスを選び、各群８匹ずつ選定して、毎日前記１．０質量％のアダマンタン誘導体をマウス当たり１５０μｌずつ２１日間塗布した。２１日後に新たに生えてきた毛髪の重さを測定して陰性対照群と比較し、その結果を下表に表した。
Figure 2017526683
前記結果から見られるように、実施例１〜１０のアダマンタン誘導体を塗布した群は、一般の溶液（水／エタノール／１,３-ブチレングリコール）を塗布した群よりも高い毛髪重さの値を示し、これは、実施例を塗布する場合、毛髪成長が促進したことを意味する。すなわち、本発明に係るアダマンタン誘導体は、マウスの毛髪に対して休止期から成長期への移行を促進して毛髪成長を促進させることを確認することができる。
［実験例４］皮脂分泌抑制効果の評価
実施例１〜１０のアダマンタン誘導体の皮脂分泌抑制効果を評価するために、次のような実験を行った。皮脂分泌が多いと感じる被験者男女２０人を選定し、指定された部位に実施例１〜１０を含有する栄養クリーム及び陰性対照群の栄養クリームを４週間毎日塗るようにした。しかる後、皮脂量測定機（Ｓｅｂｕｍｅｔｅｒ ＳＭ８１０、Ｃ＋Ｋ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｏ.、ドイツ）を使用して、２週及び４週経過後の平均皮脂減少率（％）を測定し、その結果を下表に表した。
Figure 2017526683
前記結果から見られるように、実施例１〜１０を含有するクリームを塗布する場合、皮脂分泌を減少させた。このことから、本発明に係るアダマンタン誘導体は、皮脂の過剰分泌を効果的に抑制することができることがわかる。
以下、本発明の一側面に係るアダマンタン誘導体化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物の剤形例についてより詳細に説明するが、組成物は様々な剤形に応用可能であり、以下の剤形は、本発明を限定するためのものではなく、単に具体的に説明するための例に過ぎない。
［剤形例１］毛髪栄養化粧水（ミルクローション）の製造
下表に記載された組成により、通常の方法に従って毛髪栄養化粧水を製造する。
Figure 2017526683
［剤形例２］ヘアローションの製造
下表に記載された組成により、通常の方法に従ってヘアローションを製造する。
Figure 2017526683
［剤形例３］エアクリームの製造
下表に記載された組成により、通常の方法に従ってヘアクリームを製造する。
Figure 2017526683
［剤形例４］軟膏の製造
下表に記載された組成により、通常の方法に従って軟膏を製造する。
Figure 2017526683

Claims (14)

  1. 下記の化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物であって、
    Figure 2017526683
     前記化学式１中、
    Ｘは、-ＮＨＣＯ-又は-ＣＯＮＨ-であり、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して置換され、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ２からなる群より選ばれ、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれ、
    又は、
    Ｒ１とＲ２は互いに連結されヘテロ原子を含んでいてよい環状炭素鎖を形成し、Ｃ２−Ｃ１８シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１８アリール；Ｃ２−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロシクロアルキル；及びＣ４−Ｃ１８のうちの一つ以上の炭素が窒素、酸素、及び硫黄のうちのいずれか一つ以上のヘテロ原子で置換されたヘテロアリール；からなる群より選ばれ、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びハロゲンからなる群より選ばれる、
    前記化学式１で表される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  2. 前記Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及びハロゲンからなる群より選ばれた、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  3. 前記Ｒ１とＲ２は、炭素鎖又はヘテロ原子を含む鎖で連結される、１,３-ジオキソール、１,３-チアゾール、１,３-オキサゾール、ピリジル、及びシクロブチル基からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  4. 前記ハロゲンはクロリドである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  5. 前記Ｒ１は、ＮＯ２又はＣＮであり、
    Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ又はクロリドであり、
    Ｒ３は、水素、メトキシ又はクロリドである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  6. 前記Ｒ３が水素でＲ２がハロゲンである場合、前記Ｒ２はクロリドである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  7. 前記化合物は、
    アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メチル-４-ニトロフェニル）-アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸-（３-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸-（２-クロロ-４-ニトロフェニル）-アミド；
    アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-３-メトキシ-フェニル）-アミド；
    アダマンタン-１-カルボキシ酸-（４-シアノ-２-クロロ-フェニル）-アミド；
    Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メチル-フェニル）-アセタミド；
    Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-メトキシ-フェニル）-アセタミド；
    Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-３-クロロ-フェニル）-アセタミド；
    Ｎ-アダマンタン-１-イル-Ｎ-（４-ニトロ-２-クロロ-フェニル）-アセタミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾ［１,３］ジオキソール-５-イルアミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（３-メトキシフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（４-ニトロフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸フェニルアミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（３,４-ジメトキシフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（４-フルオロ３-メトキシフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸ベンゾオキサゾール-６-イルアミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（４-ブロモ-３-メトキシフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸キノリン-６-イルアミド；
    ４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル；
    アダマンタン-１-カルボン酸（４-メトキシフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（３-ニトロフェニル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-イル）アミド；
    アダマンタン-１-カルボン酸（２-メトキシ-４-ニトロフェニル）アミド；及び
    ４-［（アダマンタン-１-カルボニル）-アミノ］-２-メトキシ安息香酸からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を含む組成物。
  9. 前記組成物は皮膚外用剤である、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記組成物は抗アンドロゲン用である、請求項８に記載の組成物。
  11. 前記組成物は育毛促進用である、請求項８に記載の組成物。
  12. 前記組成物は皮脂抑制用である、請求項８に記載の組成物。
  13. 前記組成物は、組成物の全質量を基準にして、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物を０．０１質量％〜２０質量％の範囲で含む、請求項８に記載の組成物。
  14. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物の製造方法であって、
    下記の化学式２又は化学式３で表される化合物を塩基の存在下で安息香酸誘導体又はフェニルアミン誘導体と反応させる段階を含む製造方法。
    Figure 2017526683
    Figure 2017526683
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019176173A (ja) * 2014-12-09 2019-10-10 サイマー リミテッド ライアビリティ カンパニー 光源内の外乱の補償

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102635194B1 (ko) 2018-05-14 2024-02-13 (주)아모레퍼시픽 다이아릴 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물
RU2698193C1 (ru) * 2019-02-07 2019-08-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения ароматических амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4857939A (ja) * 1971-11-15 1973-08-14
JPS50100001A (ja) * 1972-06-27 1975-08-08
JP2001524468A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
US6348625B1 (en) * 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
JP2003500480A (ja) * 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
JP2006522744A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
JP2007503430A (ja) * 2003-08-26 2007-02-22 アモレパシフィック コーポレーション ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法
US20080027049A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
JP2008536818A (ja) * 2005-03-24 2008-09-11 ステリックス リミテッド １１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
JP2011524391A (ja) * 2008-06-17 2011-09-01 インスティチュート・パスツール・コリア 抗結核剤としてのピリドピリミジン化合物
JP2013505942A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレート Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター及びその使用
KR20130037405A (ko) * 2011-10-06 2013-04-16 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3944675A (en) * 1973-03-15 1976-03-16 Schering Corporation Substituted aryl and aralkyl amides in the treatment of parkinsonism
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7220532B2 (en) * 2002-09-12 2007-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Chemical amplification type resist composition
JP5550041B2 (ja) 2007-09-27 2014-07-16 塩野義製薬株式会社 チトクロームｐ４５０を用いたアダマンタン水酸化体の製造方法
KR100858224B1 (ko) 2008-06-24 2008-09-10 동아제약주식회사 도두 추출물을 함유하는 탈모방지 및 모발 성장촉진 효과를 갖는 모발용 화장료 조성물
KR20110064989A (ko) 2009-12-09 2011-06-15 경북대학교 산학협력단 알파-리포익산을 포함하는 탈모예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4857939A (ja) * 1971-11-15 1973-08-14
JPS50100001A (ja) * 1972-06-27 1975-08-08
JP2001524468A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
JP2003500480A (ja) * 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
US6348625B1 (en) * 2000-11-10 2002-02-19 Gloria Long Anderson Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides
JP2006522744A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
JP2007503430A (ja) * 2003-08-26 2007-02-22 アモレパシフィック コーポレーション ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法
JP2008536818A (ja) * 2005-03-24 2008-09-11 ステリックス リミテッド １１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
US20080027049A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
JP2011524391A (ja) * 2008-06-17 2011-09-01 インスティチュート・パスツール・コリア 抗結核剤としてのピリドピリミジン化合物
JP2013505942A (ja) * 2009-09-23 2013-02-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレート Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター及びその使用
KR20130037405A (ko) * 2011-10-06 2013-04-16 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 7, no. 8, JPN6019009944, 2012, pages 1377 - 1384, ISSN: 0004055010 *
BAEK, HEUNG SOO ET AL.: "The inhibitory effect of new hydroxamic acid derivatives on melanogenesis", BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 29(1), JPN6019009952, 2008, pages 43 - 46, ISSN: 0004055019 *
BENEDI, CAROLINA ET AL.: "Synthesis of 2-substituted-benzothiazoles by palladium-catalyzed intramolecular cyclization of o-bro", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44(32), JPN6019009969, 2003, pages 6073 - 6077, ISSN: 0004055020 *
DATABASE REGISTRY [ONLINE], vol. Retrieved from STN, JPN7019001934, 4 August 2003 (2003-08-04), pages <URL:https://stnweb-japan.cas.org/>, ISSN: 0004055006 *
DATABASE REGISTRY [ONLINE], vol. Retrieved from STN, JPN7019001935, 16 October 2002 (2002-10-16), pages <URL:https://stnweb-japan.cas.org/>, ISSN: 0004055007 *
DATABASE REGISTRY [ONLINE], vol. Retrieved from STN, JPN7019001936, 23 June 2003 (2003-06-23), pages <URL:https://stnweb-japan.cas.org/>, ISSN: 0004055008 *
DIKUSAR, E. A. ET AL.: "Synthesis of New 1-Adamantanecarboxylic Acid Derivatives", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (TRANSLATION OF ZHURNAL ORGANICHESKOI KHIMII), vol. 40(3), JPN6019009955, 2004, pages 346 - 352, ISSN: 0004055021 *
DORNBUSH, PADRAICK J. ET AL.: "Preliminary studies of 3,4-dichloroaniline amides as antiparasitic agents: Structure-activity analys", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(17), JPN6019009954, 2010, pages 5299 - 5301, ISSN: 0004055016 *
FIROUZABADI, HABIB ET AL.: "Dodecatungstophosphoric acid (H3PW12O40) as a highly efficient catalyst for the amidation of alcohol", CATALYSIS COMMUNICATIONS, vol. 9(4), JPN6019009964, 2008, pages 529 - 531, ISSN: 0004055011 *
HUI, XU ET AL.: "Synthesis and antiprotozoal activity of some new synthetic substituted quinoxalines", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16(4), JPN6019009960, 2006, pages 815 - 820, ISSN: 0004055017 *
KIM, HYUNWOO ET AL.: "Iridium-Catalyzed C-H Amination with Anilines at Room Temperature: Compatibility of Iridacycles with", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 136(16), JPN6019009966, 2014, pages 5904 - 5907, ISSN: 0004055012 *
KREUTZBERGER, ALFRED ET AL.: "Potential virus inhibitors, N-[1-adamantyl]carboxylic acid amides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 52, JPN6019009945, 1970, pages 4523 - 4526, ISSN: 0004055009 *
RAPOLU, RAJESH KUMAR ET AL.: "Silica sulfuric acid: a reusable solid catalyst for the synthesis of N-substituted amides via the Ri", RSC ADVANCES, vol. 3(16), JPN6019009948, 2013, pages 5332 - 5337, ISSN: 0004055013 *
RENSLO, ADAM R. ET AL.: "Synthesis and Assembly of Self-Complementary Cavitands", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 122(19), JPN6019009950, 2000, pages 4573 - 4582, ISSN: 0004055015 *
SHOKOVA, ELVIRA ET AL.: "Adamantylation and adamantylalkylation of amides, nitriles and ureas in trifluoroacetic acid", SYNTHESIS, vol. 9, JPN6019009967, 1997, pages 1034 - 1040, XP002353955, ISSN: 0004055014 *
SU, XIANGDONG ET AL.: "Discovery of novel inhibitors of human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1", MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY, vol. 301(1-2), JPN6019009958, 2009, pages 169 - 173, ISSN: 0004055022 *
WAGNER, G. ET AL.: "Covalent binding of 1-aminoadamantane derivatives to protein antigens using isothiocyanate and imidi", PHARMAZIE, vol. 36(6), JPN6019009947, 1981, pages 400 - 402, ISSN: 0004055018 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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