JP2007503430A - ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ヒドロキサム酸誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Dermatology therapy, 1998, 16, 357-364 The Journal of Investigative Dermatology, 1991, 96, 975-978 J.Med.Chem, 1988, 31, 2182-2192 J. Med. Chem, 1999, 42, 4434-4445 British Journal of dermatology, 1999, 140, 12-17 Chem. Pharm. Bull, 2001, 49, 501-503
別の特徴は、ヒドロキシルアミンのヒドロキシ基が容易に陰イオンを形成し、カルボン酸 (carboxylic acid)と類似の形態で使われることができるという点である。このようなヒドロキサム酸の構造的な特性を用いて新しいレチノイドを合成し、レチノイン酸受容体(retinoic acid receptor)にアゴニスト(agonist)として作用することを確認した。このようにヒドロキサム酸の構造を有しながらレチノイドとして作用した例は未だ報告されたことがない。
R2は、CONH、NHCO、CONR7またはNR7COであり、この時、R7は、C1-10のアルキルであり;
R3は、−(CH)n−であり、n=0または1であり;
R4は、水素またはC1-10のアルキルである。
前記化学式1のヒドロキサム酸誘導体を製造する過程をみれば、
1)安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル4−アミノベンゾエートまたは4−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、アミド結合を形成する段階;又は、モノメチルテレフタレートとアニリンまたはアダマンタミンとを反応させて、アミド結合を形成する段階;
2)前記段階で生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階;
3)前記段階で生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミドのエステルを加水分解する段階;及び
4)前記加水分解により生成された酸をヒドロキサム酸に変形させる段階;
を備える。
特に、最後の段階で、ヒドロキサム酸誘導体を製造する過程で保護/脱保護反応を経ることなく、一段階で反応させることによって効率性を高めた。
本発明で製造する新しい概念のレチノイドであるヒドロキサム酸誘導体は、下記で具体的に例示した次のような2つの製造方法により得ることができる。
まず、本発明に係るヒドロキサム酸誘導体の製造方法である製造工程1は、
a)安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル4−アミノベンゾエートまたは4−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階;
b)生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階;
c)生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階;及び
d)前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階;
を備える。
R2は、CONH、NHCO、CONR7またはNR7COであり、この時、R7は、C1-10のアルキルであり;
R3は、−(CH)n−であり、n=0、1であり;
R4は、水素またはC1-10のアルキルである。
a)アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階;
b)生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階;
c)生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階;及び
d)製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階;
を備え、これを下記反応式2に表した。
R2は、CONH、NHCO、CONR7またはNR7COであり、この時、R7は、C1-10のアルキルであり;
R3は、−(CH)n−であり、n=0、1であり;
R4は、水素またはC1-10のアルキルである。
1.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]ベンズアミド、
2.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−メチルフェニル]カルボキシアミド、
3.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][3−メチルフェニル]カルボキシアミド、
4.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−エチルフェニル]カルボキシアミド、
5.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、
6.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、
7.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
8.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
9.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、
10.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アダマンチルカルボキシアミド、
11.アダマンチル−N−[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]カルボキシアミド、
12.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
13.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、
14.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、
15.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、
16.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、
17.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、
18.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
19.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
20.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、
21.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アダマンチル−N−メチルカルボキシアミド、
22.アダマンチル−N−[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]−N−メチルカルボキシアミド、
23.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル]ベンズアミド、
24.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−メチルフェニル]カルボキシアミド、
25.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][3−メチルフェニル]カルボキシアミド、
26.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−エチルフェニル]カルボキシアミド、
27.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、
28.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、
29.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
30.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
31.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、
32.N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル]アダマンチルカルボキシアミド、
33.2−[4−(アダマンチルカルボニルアミノ)フェニル]−N−ヒドロキシ−N−メチルアセッツアミド、
34.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−ベンズアミド、
35.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、
36.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、
37.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、
38.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、
39.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、
40.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
41.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
42.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、
43.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−アダマンチルカルボキシアミド、
44.N−アダマンチル[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]カルボキシアミド、
45.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−ベンズアミド、
46.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、
47.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、
48.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、
49.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、
50.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、
51.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
52.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、
53.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、
54.[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−アダマンチル−N−メチルカルボキシアミド、
55.N−アダマンチル[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]−N−メチルカルボキシアミドが挙げられる。
以下、実施例により本発明に係るヒドロキサム酸化合物の製造方法を具体的に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を説明するためのもので、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことはこの技術分野における通常の知識を有する者にとって自明である。
20.0gの安息香酸(0.16mol)をピリジン250mLに溶かし、10℃氷水浴で冷却して、エチルクロロホルム酸塩23.1g(0.21mol)を30分間滴加した。常温で2時間攪拌した後、反応液を濾過して塩を除去した後、無水化合物(30.2g、0.15mol)を得た。メチルアミノベンゾエート24.1g(0.16mol)をピリジン250mLに溶かし、10℃氷水浴で冷却して、前段階で得た無水化合物を30分間滴加した。さらに2時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル300mLに溶かした後、酢酸エチル溶液を5%塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル4−(フェニルカルボニルアミノ)ベンゾエート(34.7g、85%収率)を米色固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.39(s、1H)、9.04(s、1H)、8.01(m、5H)、7.64(m、4H)
安息香酸の代りに4−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.07(s、1H)、7.94(m、4H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、2.33(s、3H)
安息香酸の代りに3−メチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.2g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.39(s、1H)、9.05(s、1H)、7.90(m、6H)、7.23(m、2H)、2.40(s、3H)
安息香酸の代りに4−エチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.4g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);Rf=0.54
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.43(s、1H)、9.05(s、1H)、7.91(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.8Hz)、7.50(d、2H、J=7.8Hz)、2.51(m、2H)、1.19(m、3H)
安息香酸の代りに4−プロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.5g、42%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.55
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.40(s、1H)、9.03(s、1H)、7.92(m、4H)、7.83(d、1H、J=7.8Hz)、7.48(d、1H、J=7.8Hz)、2.60(m、2H)、1.51(m、2H)、0.95(m、3H)
安息香酸の代りに4−イソプロピル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(14.3g、48%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.07(s、1H)、7.94(m、4H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、2.80(m、1H)、1.30(d、6H、J=6.9Hz)
安息香酸の代りに4−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.8g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):11.20(s、1H)、10.42(s、1H)、9.06(s、1H)、7.94(m、4H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、2.60(m、2H)、1.60(m、2H)、1.41(m、2H)、0.95(m、3H)
安息香酸の代りに4−tert−ブチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.07(s、1H)、7.92(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.8Hz)、7.51(d、2H、J=7.8Hz)、1.25(s、9H)
安息香酸の代りに3、4−ジメチル安息香酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.40(s、1H)、9.05(s、1H)、7.93(m、3H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.50(d、2H、J=7.8Hz)、2.47(s、3H)、2.45(s、3H)
安息香酸の代りにアダマンタンカルボン酸を使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(16.6g、65%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、9.24(s、1H)、8.87(s、1H)、7.76(m、4H)、1.96(m、3H)、1.85(m、6H)、1.64(m、6H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を使用して目的物(11.2g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ9.98(s、1H)、91.2(s、1H)、7.55(m、4H)、3.09(s、3H)、1.94(m、3H)、1.87(m、6H)、1.62(m、6H)
実施例1の中間段階で得たメチル4−(フェニルカルボニルアミノ)ベンゾエート(34.7g、0.16mol)をN,N−ジメチルホルムアミド250mLに溶かし、10℃氷水浴で冷却して、水素化ナトリウム (20.7g、0.16mol)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶かし、ゆっくり滴加した。この反応液にブロモメタン(32g、0.16mol)を滴加し、反応液をさらに1時間攪拌した。さらに2時間攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル300mLに溶かした後、酢酸エチル溶液を5%塩酸と蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加えて、乾燥し、脱色した。不溶物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、反応生成物であるメチル4−(フェニルカルボニルアミノ)−N−メチル−ベンゾエート(33.5g、85%収率)を米色固体として得た。以後の方法は、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.8g、38%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.52
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.39(s、1H)、9.04(s、1H)、8.01(m、5H)、7.64(m、4H)、3.32(s、3H)
実施例2の中間段階で得たメチル4−[(4−メチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.2g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.41(s、1H)、9.08(s、1H)、7.94(m、4H)、7.83(d、2H、J=7.8Hz)、7.52(d、2H、J=7.8Hz)、3.30(s、3H)、2.45(s、3H)
実施例3の中間段階で得たメチル4−[(3−メチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.2g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.43(s、1H)、9.07(s、1H)、7.93(m、6H)、7.20(m、2H)、3.32(s、3H)、2.44(s、3H)
実施例4の中間段階で得たメチル4−[(4−エチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(10.4g、42%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.43(s、1H)、9.05(s、1H)、7.91(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.8Hz)、7.50(d、2H、J=7.8Hz)、3.31(s、3H)、2.51(m、2H)、1.40(m、3H)
実施例5の中間段階で得たメチル4−[(4−プロピルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.4g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.55
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.40(s、1H)、9.03(s、1H)、7.92(m、4H)、7.83(d、1H、J=7.8Hz)、7.48(d、1H、J=7.8Hz)、3.34(s、3H)、2.50(m、2H)、1.51(m、2H)、0.95(m、3H)
実施例6の中間段階で得たメチル4−[(4−イソプロピルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(10.1g、40%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.07(s、1H)、7.94(m、4H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、3.35(s、3H)、3.0(m、1H)、1.30(d、6H、J=6.9Hz)
実施例7の中間段階で得たメチル4−[(4−ブチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.1g、47%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):11.23(s、1H)、10.41(s、1H)、9.03(s、1H)、7.92(m、4H)、7.83(d、2H、J=7.8Hz)、7.53(d、2H、J=7.8Hz)、3.30(m、3H)、2.49(m、2H)、1.60(m、2H)、1.41(m、2H)、0.95(m、3H)
実施例8の中間段階で得たメチル4−[(tert−ブチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.1g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):11.21(s、1H)、10.41(s、1H)、9.05(s、1H)、7.90(m、4H)、7.79(d、2H、J=7.8Hz)、7.43(d、2H、J=7.8Hz)、3.32(s、3H)、1.25(s、9H)
実施例9の中間段階で得たメチル4−[(3、4−ジメチルフェニル)カルボニルアミノ]ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.2g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.52
1H NMR(DMSO−d6):δ11.25(s、1H)、10.43(s、1H)、9.07(s、1H)、7.94(m、3H)、7.82(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、3.30(s、3H)、2.48(s、3H)、2.45(s、3H)
実施例10の中間段階で得たメチル4−(アダマンチルカルボニルアミノ)ベンゾエートを使用することを除いて、実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.8g、38%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、9.23(s、1H)、7.76(m、4H)、3.74(s、3H)、1.96(m、3H)、1.85(m、6H)、1.64(m、6H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例21と同様の方法を使用して目的物(11.4g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)Rf=0.54
1H NMR(DMSO−d6):δ9.95(s、1H)、7.57(m、4H)、3.72(s、3H)、3.07(s、3H)、1.94(m、3H)、1.87(m、6H)、1.62(m、6H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(10.0g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.39(s、1H)、9.04(s、1H)、8.01(m、5H)、7.64(m、4H)、3.20(s、2H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例2と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.52
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、10.41(s、1H)、9.07(s、1H)、7.94(m、4H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.49(d、2H、J=7.8Hz)、3.21(s、2H)、2.45(s、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例3と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.54
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.40(s、1H)、9.04(s、1H)、7.91(m、6H)、7.22(m、2H)、3.21(s、2H)、2.44(s、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例4と同様の方法を使用して目的物(12.9g、45%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.43(s、1H)、9.05(s、1H)、7.91(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.8Hz)、7.50(d、2H、J=7.8Hz)、3.21(s、2H)、2.51(m、2H)、1.40(m、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例5と同様の方法を使用して目的物(13.1g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.55
1H NMR(DMSO−d6):δ11.23(s、1H)、10.40(s、1H)、9.03(s、1H)、7.92(m、4H)、7.83(d、1H、J=7.8Hz)、7.48(d、1H、J=7.8Hz)、3.20(s、2H)、2.50(m、2H)、1.51(m、2H)、0.95(m、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例6と同様の方法を使用して目的物(11.1g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.50
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.05(s、1H)、7.93(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.8Hz)、7.48(d、2H、J=7.8Hz)、3.23(s、2H)、3.01(m、1H)、1.30(d、6H、J=6.9Hz)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例7と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):11.22(s、1H)、10.40(s、1H)、9.07(s、1H)、7.91(m、4H)、7.83(d、2H、J=7.8Hz)、7.52(d、2H、J=7.8Hz)、3.19(s、2H)、2.49(m、2H)、1.60(m、2H)、1.41(m、2H)、0.95(m、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例8と同様の方法を使用して目的物(12.0g、42%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):11.22(s、1H)、10.41(s、1H)、9.06(s、1H)、7.91(m、4H)、7.83(d、2H、J=7.8Hz)、7.52(d、2H、J=7.8Hz)、3.20(s、2H)、1.25(s、9H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例9と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.52
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.41(s、1H)、9.05(s、1H)、7.92(m、3H)、7.80(d、2H、J=7.8Hz)、7.47(d、2H、J=7.8Hz)、3.21(s、2H)、2.48(s、3H)、2.44(s、3H)
メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを使用することを除いて、実施例10と同様の方法を使用して目的物(11.9g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.52
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、9.25(s、1H)、8.87(s、1H)、7.76(m、4H)、3.27(s、2H)、1.96(m、3H)、1.87(m、6H)、1.63(m、6H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例32と同様の方法を使用して目的物(12.8g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ9.95(s、1H)、9.12(s、1H)、7.55(m、4H)、3.27(s、2H)、3.09(s、3H)、1.94(m、3H)、1.84(m、6H)、1.60(m、6H)
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル4−アミノベンゾエートの代りにアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.29(s、1H)、9.10(s、1H)、8.01(m、4H)、7.60(m、5H)
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.6g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.49
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.32(s、1H)、9.11(s、1H)、8.10(d、2H、J=7.8Hz)、7.98(d、2H、J=7.8Hz)、7.80(m、4H)、2.44(s、3H)
安息香酸の代りにモノテレフタレート、メチル4−アミノベンゾエートの代りに3−メチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.6g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.49
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.32(s、1H)、9.10(s、1H)、8.10(m、6H)、7.90(m、2H)、2.42(s、3H)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−エチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.8g、45%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.33(s、1H)、9.09(s、1H)、8.12(d、2H、J=7.8Hz)、7.97(d、2H、J=7.8Hz)、7.81(m、4H)、2.53(m、2H)、1.42(m、3H)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−プロピルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.6g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.53
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、10.33(s、1H)、9.10(s、1H)、8.13(d、2H、J=7.8Hz)、7.96(d、2H、J=7.8Hz)、7.88(m、4H)、2.46(m、2H)、1.50(m、2H)、0.98(m、3H)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−イソプロピルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.2g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.31(s、1H)、9.11(s、1H)、8.11(d、2H、J=7.8Hz)、7.99(d、2H、J=7.8Hz)、7.81(m、4H)、2.99(m、1H)、1.30(d、6H、J=6.9Hz)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.8g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.33(s、1H)、9.13(s、1H)、8.13(d、2H、J=7.8Hz)、7.95(d、2H、J=7.8Hz)、7.88(m、4H)、2.50(m、2H)、2.00(m、2H)、1.48(m、2H)、0.95(m、3H)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに4−tert−ブチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(12.8g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.31(s、1H)、9.10(s、1H)、8.15(d、2H、J=7.8Hz)、7.94(d、2H、J=7.8Hz)、7.85(m、4H)、1.40(s、9H)
安息香酸の代りにモノテレフタレートを使用し、メチル4−アミノベンゾエートの代りに3、4−ジメチルアニリンを使用することを除いて、実施例1と同様の方法を使用して目的物(11.6g、43%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.49
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.30(s、1H)、9.11(s、1H)、8.10(d、2H、J=7.8Hz)、7.98(d、2H、J=7.8Hz)、7.84(m、3H)、2.46(s、3H)、2.42(s、3H)
アダマンタンカルボン酸の代りにモノテレフタレートを、メチル4−アミノベンゾエートの代りにアダマンタミンを使用することを除いて、実施例10と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、9.21(s、1H)、8.87(s、1H)、7.73(m、4H)、1.94(m、3H)、1.84(m、6H)、1.62(m、6H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例43と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ9.99(s、1H)、9.10(s、1H)、7.53(m、4H)、3.10(s、3H)、1.91(m、3H)、1.83(m、6H)、1.60(m、6H)
実施例34の中間段階で得たメチル4−(フェニルカルバモイル)ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.0g、40%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.29(s、1H)、9.10(s、1H)、8.01(m、4H)、7.60(m、5H)、3.20(s、3H)
実施例35の中間段階で得たメチル4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.0g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.39(s、1H)、9.11(s、1H)、8.11(d、2H、J=7.8Hz)、7.98(d、2H、J=7.8Hz)、7.91(m、4H)、3.20(s、3H)、2.50(s、3H)
実施例36の中間段階で得たメチル4−[(3−メチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.0g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.30(s、1H)、9.13(s、1H)、8.10(m、6H)、7.88(m、2H)、2.50(s、3H)
実施例37の中間段階で得たメチル4−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.0g、40%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.55
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、10.33(s、1H)、9.10(s、1H)、8.13(d、2H、J=7.8Hz)、7.97(d、2H、J=7.8Hz)、7.89(m、4H)、3.20(s、3H)、2.46(m、2H)、0.98(m、3H)
実施例38の中間段階で得たメチル4−[(4−プロピルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.8g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.55
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.31(s、1H)、9.13(s、1H)、8.12(d、2H、J=7.8Hz)、7.96(d、2H、J=7.8Hz)、7.89(m、4H)、3.20(s、3H)、2.46(m、2H)、1.50(m、2H)、0.98(m、3H)
実施例39の中間段階で得たメチル4−[(4−イソプロピルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(13.2g、44%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.21(s、1H)、10.32(s、1H)、9.15(s、1H)、8.10(d、2H、J=7.8Hz)、7.94(d、2H、J=7.8Hz)、7.83(m、4H)、3.21(s、3H)、2.50(m、1H)、1.32(d、6H、J=6.9Hz)
実施例40の中間段階で得たメチル4−[(4−ブチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.0g、40%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.33(s、1H)、9.14(s、1H)、8.12(d、2H、J=7.8Hz)、7.95(d、2H、J=7.8Hz)、7.84(m、4H)、3.22(s、3H)、2.50(m、2H)、2.00(m、2H)、1.48(m、2H)、0.95(m、3H)
実施例41の中間段階で得たメチル4−[(tert−ブチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(12.5g、41%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、10.33(s、1H)、9.12(s、1H)、8.11(d、2H、J=7.8Hz)、7.96(d、2H、J=7.8Hz)、7.84(m、4H)、3.20(s、3H)、1.24(s、9H)
実施例42の中間段階で得たメチル4−[(3、4−ジメチルフェニル)カルバモイル]ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.0g、39%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.20(s、1H)、10.30(s、1H)、9.11(s、1H)、8.11(d、2H、J=7.8Hz)、7.95(d、2H、J=7.8Hz)、7.94(m、3H)、3.20(s、3H)、2.53(s、3H)、2.50(s、3H)
実施例43の中間段階で得たメチル4−(N−アダマンチル−N−メチルカルバモイル)ベンゾエートを使用して実施例12と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ11.22(s、1H)、9.22(s、1H)、7.74(m、4H)、3.71(s、3H)、1.93(m、3H)、1.83(m、6H)、1.63(m、6H)
ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用することを除いて、実施例54と同様の方法を使用して目的物(11.8g、46%)を米色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);Rf=0.51
1H NMR(DMSO−d6):δ9.93(s、1H)、7.59(m、4H)、3.70(s、3H)、3.05(s、3H)、1.92(m、3H)、1.86(m、6H)、1.60(m、6H)
前記実施例1乃至55から得たヒドロキサム酸誘導体のレチノイン酸受容体親和力をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
受容体発現プラスミド(plasmid)、pECE−RAR alphaとpECE−RAR gammaは、先行方法(Mol.Cell.Biol.1996, 16, 1138-1149)によって製造した。RARE reporterであるRARE−tk−Lucは、b−RARE−tk−CATから得たRARE断片(fragment)をpGL3ルシペラーゼ基本ベクトル(Luciferase basic vector)に挿入して得た。CV−1細胞は、ATCC(American Type culture collection)から得た。試験は、2.5%の牛胎児血清が含有されたDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている96孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、CV−1細胞を5,000細胞/孔(well)となるように分株し、培養した。24時間経過後、LipofectaminPlus(GIBCO BRL, grandisland, NY)を用いてpECE−RAR alpha(10ng)、pECE−RAR gamma(10ng)をリポータプラスミド(reporter plasmid)(100ng)、ベータ−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)発現ベクトル(100ng)を形質感染(transfection)させた。24時間経過後、前記実施例1乃至55のヒドロキサム酸誘導体、レチノールは、10-4モル濃度で処理し、レチノイン酸をこれより10倍低い濃度である10-5モル濃度で24時間処理した。
前記実施例1乃至55から得たヒドロキサム酸誘導体のコラーゲン生合成促進効果をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
繊維芽細胞(fibroblast)を24孔(well)に1孔当たり105個ずつ播種(seeding)し、90%程度成長するまで培養した。これを24時間無血清DMEM培地で培養した後、無血清培地に溶かした前記実施例1乃至55のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を10-4モル濃度で処理し、24時間CO2培養器で培養した。これらの上澄み液をすくい、プロコラーゲンタイプ(I)(procollagen type(I))ELISAキットを用いてプロコラーゲン(procollagen)の増減状態を調べた。その結果を表2に示し、合成能は、非処理群を100として比較したものである。
前記実施例1乃至55から得たヒドロキサム酸誘導体のコラゲナーゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、2.5%の牛胎児血清が含有されたDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている96孔平板培養器(96-well microtiter plate)に、ヒトの繊維芽細胞を5,000細胞/孔(well)となるように添加し、90%程度成長するまで培養した。その後、無血清DMEM培地で24時間培養した後、無血清DMEM培地に溶かした前記実施例1乃至55のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を10-4モル濃度で24時間処理した後、細胞培養液を採取した。
[数学式1]
コラゲナーゼ発現程度(%)=(上記物質処理細胞群の吸光度/対照群の吸光度)×100
前記実施例1乃至55から得たヒドロキサム酸誘導体のエラスターゼ生成阻害能をレチノール及びレチノイン酸と比較して測定した。
試験は、2.5%の牛胎児血清が含有されたDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media)培地が入っている96孔平板培養器(96-well microtiter plate)にヒトの繊維芽細胞を5,000細胞/孔(well)となるように添加し、90%程度成長するまで培養した。その後、無血清DMEM培地で24時間培養した後、無血清DMEM培地に溶かした前記実施例1乃至55のヒドロキサム酸誘導体、レチノール及びレチノイン酸を10-4モル濃度で24時間処理した後、細胞培養液を採取した。
[数学式2]
エラスターゼ発現程度(%)=(上記物質処理細胞群の吸光度/対照群の吸光度)×100
1)試験方法
健康な雄性うさぎ56匹を用いて、各々背中部位の毛を除去した後、約2.5cm×2.5cm程度の大きさで、左側区画は、対照区画で、何も塗布せず、右側区画には、実施例1乃至55の化合物1%溶液(溶媒には、1、3−ブチレングリコール:エタノール=7:3使用)を0.5mLずつ塗布した。塗布してから24時間及び72時間経過後に発生する紅斑と痂皮形成、浮腫形成などの刺激性有無を観察し、皮膚反応の評価は、「医薬品などの毒性試験基準」を用いて、下記表5のように点数化した。
また、評価結果に対する刺激性程度の判定は、一般的に多く使われるDraizeのP.I.I.(Primary Irritation Index)の算出方法によって行い、その結果をレチノイン酸と比較して下記表6に示した。
白色のギニアピッグ(guinea pig)25匹の背中部位を除毛した後、固定器具固定し、背中の両側に2cm×2cmの区画で各々3部位ずつ6部位を定め、右側区画を光遮断対照部位とし、左側区画を光照射部位とした。陰性対照群として、賦形剤(vehicle;1、3−ブチレングリコール:エタノール=7:3使用)を、陽性対照群として0.1%8−MOP(methoxypsoralene)を使用して、実施例1乃至55のヒドロキサム酸誘導体を1、3−ブチレングリコール:エタノール=7:3で混合した溶媒に溶解した1%(w/v)溶液を各々50μLずつ均等に塗布した。
[数学式3]
動物皮膚刺激指数(Irritation index)
=(Σ紅斑指数の最大値+Σ浮腫指数の最大値)/動物数
[数学式4]
光毒性指数(Phototoxic index)
=(UV光照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritation index of UVirradiation site))−(非−照射部位での動物皮膚刺激指数(Irritationindex of UV non-irradiation site))
前記実施例1乃至55で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養化粧水を製造した。
前記実施例1乃至55で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する栄養クリームを製造した。
前記実施例1乃至55で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有するマッサージクリームを製造した。
前記実施例1乃至55で製造したヒドロキサム酸誘導体を含有する軟膏を製造した。
Claims (7)
- 前記化学式1のヒドロキサム化合物は、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]ベンズアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][3−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−エチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル][3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アダマンチルカルボキシアミド、アダマンチル−N−[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]アダマンチル−N−メチルカルボキシアミド、アダマンチル−N−[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]−N−メチルカルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル]ベンズアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][3−メチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−エチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル][3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、N−[4−(N−ヒドロキシカルバモイルメチル)フェニル]アダマンチルカルボキシアミド、2−[4−(アダマンチルカルボニルアミノ)フェニル]−N−ヒドロキシ−N−メチルアセッツアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−ベンズアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−アダマンチルカルボキシアミド、N−アダマンチル[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−ベンズアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−メチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[3−メチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−エチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−プロピルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−イソプロピルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−ブチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[4−tert−ブチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−メチル−N−[3、4−ジメチルフェニル]カルボキシアミド、[4−(N−ヒドロキシカルバモイル)フェニル]−N−アダマンチル−N−メチルカルボキシアミド、及びN−アダマンチル[4−(N−ヒドロキシ−N−メチルカルバモイル)フェニル]−N−メチルカルボキシアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体。
- 請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
a)安息香酸またはアダマンタンカルボン酸とメチル4−アミノベンゾエートまたは4−アミノフェニル酢酸メチルエステルとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階;
b)生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階;
c)生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階;及び
d)前記酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階;
を備えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体を製造する方法であって、
a)アニリンまたはアダマンタミンとモノメチルテレフタレートとを反応させて、ベンズアミド化合物を製造する段階;
b)生成されたベンズアミドのアミド結合をアルキルで置換する段階;
c)生成されたベンズアミドまたはアルキル基が置換されたベンズアミド化合物が有するメチルエステルを加水分解して、酸を製造する段階;及び
d)製造された酸とヒドロキシルアミン塩酸塩またはN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて、ヒドロキサム酸誘導体を製造する段階;
を備えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する皮膚老化防止用皮膚外用剤。
- 請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するコラゲナーゼ発現抑制剤。
- 請求項1に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有するエラスターゼ発現抑制剤。
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