JP2011190283A - 新規の種類のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのZn2+キレートモチーフ係留短鎖脂肪酸 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】化合物はインビトロおよびインビボテストにて良く効果を発揮した。本発明は、例えばバルプロエート、ブチレート、フェニルおよびフェニルブチレートなどの短鎖脂肪酸を含む脂肪酸の構造的な改変に基づく。本発明は一般に、脂肪酸を、芳香族ωアミノ酸リンカーを介してZn2+キレートモチーフ(ヒドロキサム酸、ο‐フェニレンジアミンが挙げられるが、これらに限定されない)と結合することを含む。
【選択図】図1
Description
本発明は、Army Grant DAMD17−02−1−0117およびNational Institute of Health Grant CA94829によって支援された。政府は、本発明において一定の権利を有する。本願は、2002年12月2日に出願された米国仮特許出願60/526,348号に対する優先権を主張する。
本発明はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関係し、特にZn2+キレートモチーフを包含するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、短鎖脂肪酸を基本とする、Zn2+キレートモチーフを包含するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関する。
コアヒストンのアセチル化状態は、DNAのヌクレオソーム・パッケージングの調節を介して、遺伝子の転写調節において中枢的役割を果たしている(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。低アセチル化状態では、ヌクレオソームは緊密に凝縮されており、その結果転写因子の標的DNAへの接触が制限されることに起因して、転写が抑制される。反対に、ヒストンがアセチル化されるとヌクレオソーム構造は緩み、クロマチンは転写許容状態となる。どちらも配列特異的転写活性因子との複合体として標的遺伝子へ動員される、ヒストンアセチル基転移酵素(HAT)の活性とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性との間の動力学的なバランスが、この翻訳後修飾のレベルを維持している。この後成的なマーキング(marking)システムの調節異常が、多くの形態の癌の主要な病因である不適切な遺伝子発現を引き起こすことが示されている(非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6)。さらに、多くの種類の腫瘍細胞でHDACを阻害すると、少数の遺伝子の転写が再活性化されることによって、成長停止、分化および/またはアポトーシスが誘引されることを例証する多くの証拠がある(非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11)。異種移植片モデルでもまた、これらインビトロでの知見が確認されており、これらのことはHDAC機能の調節が、癌の予防的および/または治療的介入のための標的となることを示唆している。
本発明者らは、短鎖脂肪酸のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としての効力が弱いのは、脱アセチル化触媒に重要と考えられるHDAC活性部位ポケット内の亜鉛陽イオンに短鎖脂肪酸が接近できないことに一部起因すると理解した。本発明は、例えばバルプロエート、ブチレート、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートなどの短鎖脂肪酸を含む脂肪酸の構造的な改変に基づく。本発明は一般に、脂肪酸を、芳香族ωアミノ酸リンカーを介してZn2+キレートモチーフ(ヒドロキサム酸、ο‐フェニレンジアミンが挙げられるが、これらに限定されない)と結合することを含む。新しい種類のZn2+キレートモチーフ係留短鎖脂肪酸を含む本発明は、このストラテジーから導かれた。
Xは、HおよびCH3から選択され;
Yは、nが0〜2の(CH2)nであり;
Zは、mが0〜3である(CH2)mおよび(CH)2から選択され;
Aは、ヒドロカルビル基であり;
Bは、ο‐アミノフェニル基またはヒドロキシ基であり;
Qは、ハロゲン、水素、またはメチル基である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式
を有する、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であって、ここで:
Xは、HおよびCH 3 から選択され;
Yは、nが0〜2である、(CH 2 ) n から選択され;
Zは、mが0〜3である(CH 2 ) m および(CH) 2 から選択され;
Aは、ヒドロカルビル基であり;
Bは、o−アミノフェニル基またはヒドロキシル基であり;そして
Qが、ハロゲン、水素、またはメチルである、阻害剤。
(項目2)
請求項1に記載の阻害剤であって、Aが脂肪族基を含む、阻害剤。
(項目3)
請求項2に記載の阻害剤であって、前記脂肪族基が分枝である、阻害剤。
(項目4)
請求項1に記載の阻害剤であって、Aが芳香族基を含む、阻害剤。
(項目5)
請求項4に記載の阻害剤であって、Aが、置換した芳香族基を含む、阻害剤。
(項目6)
請求項1に記載の阻害剤であって、Bがo−アミノフェニルである、阻害剤。
(項目7)
請求項1に記載の阻害剤であって、Bがヒドロキシである、阻害剤。
(項目8)
請求項1に記載の阻害剤であって、nが0であり、Aが芳香族基を含み、Bがヒドロキシであり、そしてQが水素である、阻害剤。
(項目9)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−[(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;2−プロピル−ペンタン酸{4−[2−アミノ−フェニルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−アミド;2−プロピル−ペンタン酸(4−ヒドロキシカルバモイル−メチル−フェニル)−アミド;2−プロピル−ペンタン酸{4−[2−アミノ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−アミド;2−プロピル−ペンタン酸[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−アミド;2−プロピル−ペンタン酸{4−2−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビニル]−フェニル}−アミド;および2−プロピル−ペンタン酸[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アミドから選択される、阻害剤。
(項目10)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−(2−アミノ−フェニル)−4−(ブチリルアミノ−メチル)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(4−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;4−(ブチリルアミノ−メチル)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニル−ブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;4−ブチリルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;およびN−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−ブチルアミドから選択される、阻害剤。
(項目11)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−ヒドロキシ−3−(4−フェニルアセチルアミノ−フェニル)−プロピオンアミド;N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−4−フェニル−ブチルアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(2−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(3−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(2−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(3−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−フェニル−ブチルアミド;N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−3−フェニル−ブチルアミド;N−ヒドロキシ−4−[(2−フェニル−ブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;およびN−ヒドロキシ−4−[(3−フェニルーブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミドから選択される、阻害剤。
(項目12)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、4−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−メチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−クロロ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−ブロモ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−tert−ブチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−フェニル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−メトキシル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−トリフルオロメチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;4−(4−ニトロ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミドおよびピリジン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニル)−アミドから選択される、阻害剤。
(項目13)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(3−メチル−2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;4−(2,2−ジメチル−4−フェニル−ブチリルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−[メチル−(4−フェニル−ブチリル)−アミノ]−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−2−フェニルーアセチルアミノ)−ベンズアミド;4−ジフェニルアセチルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−[2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;およびN−(2−アミノ−フェニル)−4−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミドから選択される、阻害剤。
(項目14)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−(2−アミノ−フェニル)−4−(5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−4−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(4−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−メチル−2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;N−(2−アミノ−フェニル)−4−[2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;およびN−ヒドロキシ−4−[2−(S)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミドから選択される、阻害剤。
(項目15)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、N−ヒドロキシ−4−[2−(R)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド;N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−(S)−フェニル−ブチルアミド;N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−(R)−フェニル−ブチルアミド;N−ヒドロキシ−4−(3−(S)−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−(3−(R)−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;N−ヒドロキシ−4−[3−(S)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド;およびN−ヒドロキシ−4−[3−(R)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミドから選択される、阻害剤。
(項目16)
請求項1に記載の阻害剤であって、該阻害剤が、エステルまたは塩である、阻害剤。
(項目17)
請求項1に記載の阻害剤と、少なくとも一つ薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(項目18)
動物における腫瘍性細胞増殖を阻害する方法であって、治療上効果的な量の、請求項1に記載される少なくとも一つの阻害剤を投与する工程、を包含する、方法。
(項目19)
請求項18に記載の方法であって、前記動物がヒトである、方法。
(項目20)
請求項8に記載の阻害剤であって、m=0であり、そしてX=Hである、方法。
(項目21)
請求項20に記載の阻害剤であって、前記化合物が、
である、阻害剤。
(項目22)
請求項20に記載の阻害剤であって、前記化合物が、
である、阻害剤。
(項目23)
請求項20に記載の阻害剤であって、前記化合物が、
である、阻害剤。
(項目24)
請求項21に記載の阻害剤を含む組成物であって、該組成物が、R−立体異性体と比べて、S−立体異性体が富化されている、組成物。
(項目25)
請求項1に記載の阻害剤であって、X=Hであり、そしてAが、
から選択され、Rが、分枝または非分枝の、置換または非置換の、飽和または不飽和の、脂肪族基または芳香族基である、阻害剤。
一般に、短鎖脂肪酸は、アシル鎖の構造に係わらず、mM範囲でHDAC阻害および抗増殖活性を示す(Grozinger and Schreiber,Chem Biol 9:3−16(2002);Johnstone,Nat Rev Drug Discov 1:287−299(2002);Kramer et al.,Trends Endocrinol Metab 12:294−300(2001))。本発明はとりわけ、これらの脂肪酸が、酵素ポケット入口に位置する表面残基および/またはこの管状ポケット内の疎水性部分との非特異的な疎水性相互作用を介して、HDAC阻害を発揮するという発見に基づく。本発明者らは、疎水性スペーサーを介してZn2+キレート部分を係留することによって、これら短鎖脂肪酸のHDAC阻害効力を増大させた。
Acd Sci USA 96:4592−4597(1999))のリンカーとして使用されている。
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;
2−プロピル−ペンタン酸{4−[2−アミノ−フェニルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−アミド;
2−プロピル−ペンタン酸(4−ヒドロキシカルバモイル−メチル−フェニル)−アミド;
2−プロピル−ペンタン酸{4−[2−アミノ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−アミド;
2−プロピル−ペンタン酸[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−アミド;
2−プロピル−ペンタン酸{4−[2−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビニル]−フェニル}−アミド;
2−プロピル−ペンタン酸[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−ビニル)−フェニル]−アミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(ブチリルアミノ−メチル)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(4−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;
4−(ブチリルアミノ−メチル)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[(4−フェニル−ブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;
4−ブチリルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−ブチルアミド;
N−ヒドロキシ−3−(4−フェニルアセチルアミノ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−4−フェニル−ブチルアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(2−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[(3−フェニル−ブチリルアミノ−メチル]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(2−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−フェニル−ブチルアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−3−フェニル−ブチルアミド;
N−ヒドロキシ−4−[(2−フェニル−ブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[(3−フェニル−ブチリルアミノ)−メチル]−ベンズアミド;
4−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−メチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−クロロ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−ブロモ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;]
4−(4−tert−ブチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−フェニル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−メトキシル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−トリフルオロメチル)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
4−(4−ニトロ)−ベンゾイルアミノ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニル)−アミド;
N−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−メチル−2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;
4−(2,2−ジメチル−4−フェニル−ブチリルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[メチル−(4−フェニル−ブチリル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−ベンズアミド;
4−ジフェニルアセチルアミノ−N−ヒドロキキシ−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(5−フェニル−ペンタノイルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2,2−ジメチル−4−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(4−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(3−メチル−2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ベンズアミド;
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(S)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(R)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−(S)−フェニル−ブチルアミド;
N−[4−(2−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−フェニル]−2−(R)−フェニル−ブチルアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−(S)−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−(R)−フェニルブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[3−(S)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド;および
N−ヒドロキシ−4−[3−(R)−フェニルブチリルアミノ]−ベンズアミド。
化学試薬および有機溶媒は、他に記載のない限り、Aldrichから購入した。核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、Bruker 250 MHzで測定した。化学シフト(δ)は、TMSピークに対する100万分の1(ppm)で記載する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、3−Tesla Finnigan FTMS−2000 フーリエ変換質量分析器で実行した。元素分析値は、計算値の±0.4%以内であった。
NY)から購入し、ウサギ抗p21抗体はSanta Cruz Biotechnology(Santa Cruz,CA)から購入した。マウス抗アクチンモノクローナル抗体は、ICN Biomedicals(Irvine,CA)製であった。HRP結合対化ヤギ抗ウサギIgGおよびHRP結合体化ヤギ抗マウスIgGは、Jackson ImmunoResearch(West Grove,PA)から購入した。
個々の短鎖脂肪酸の無水THF(5〜10 mmol/mL)溶液に、N2下で、様々なωアミノ酸メチルエステル(1当量)を加え、続いてEDC(1.3当量)を加えた。一晩撹拌した後、減圧下でTHFを除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この混合物を、水(50mL)で2回、さらに飽和食塩水(50mL)で続けて洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法aから得られたエステルを2M KOH/MeOH溶液に溶解した。この混合物を80℃で1時間撹拌して0℃まで冷却した。さらに2N HClでpH 3まで酸性化し、真空下で濃縮して、酢酸エチル(100mL)およびH2O(50mL)を加えた。この有機相を分離して、それぞれ50mLの水および飽和食塩水で続けて洗浄した。さらにNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法bから得られる酸の無水THF(5〜10mmol/mL)溶液に、N2下で、トリエチルアミン(TEA、1当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、BOP−Cl(1.1当量)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸(1当量)、およびTEA(3当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)を加え、次に3%NaHCO3(50mL)を加えた。この有機相を分離して、それぞれ50mLの水および飽和食塩水で続けて洗浄した。さらにNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法bから得られる個々の酸の無水THF(5〜10mmol/mL)溶液に、N2下で、(2−アミノフェニル)カルバミン酸ベンジルエステル(1当量)を加え、次にEDC(1.3当量)を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を水(50mL)で2回、次に飽和食塩水(50mL)で続けて洗浄し、さらにNa2SO4上で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
方法cまたは方法dから得られたN−ベンジルオキシもしくはN−Cbz誘導体を、メタノール/THF(5〜10mmol/mL)1:1溶液に溶解し、木炭上10%パラジウム(10% w/w)を加えた。この混合物を大気圧下で2時間、水素で処理し、ろ過した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルで再結晶化した。
化合物9および10の前駆体であるこの化合物は、2−プロピル−ペンタン酸(0.78mL、4.9mmol)および3−(4−アミノ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(0.86g、4.9mmol)から、前述の方法aおよび方法bに従って合成した。全収量、1.05g(2工程で70%);
3−[4−(2−プロピル−ペンタノイル)−フェニル]−アクリル酸(200mg、0.7mmol)の無水THF溶液に、N2下で、ベンゼン−1,2−ジアミン(450mg、4.2mmol)を、次にEDC(180mg、0.9mmol)を加えた。一晩撹拌した後、この混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)を加え、水(30mL)で2回、そして飽和食塩水(30mL)で続けて洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)によって精製し、白色の固体として化合物9(200mg、収量76%)を得た。
3−[4−(2−プロピル−ペンタノイルアミノ)−フェニル]−アクリル酸(100mg、0.35mmol)の無水DMF(3mL)溶液に、窒素下で、EDC(79mg、0.53mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(62mg、0.46mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌し、塩酸ヒドロキシルアミン(27.4mg、0.39mmol)およびTEA(54μL)を加え、さらに12時間撹拌し、真空下で濃縮した。さらに、酢酸エチル(40mL)および飽和NaHCO3溶液(15mL)を加えた。有機相を分離し、それぞれ20mLの水および飽和食塩水で続けて洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[酢酸エチル−MeOH(9:1)]によって精製し、白色固体の化合物10(45mg、収量40%)を得た。
ヒストン脱アセチル化酵素アッセイキット(Upstate Biotechnology,Lake Placid,NY)を使用して、製造者による使用説明書にわずかな改変を加えてこれに従い、HDAC活性を測定した。このアッセイは、ヒストン脱アセチル化酵素活性に富むDU−145核抽出物が、ストレプトアビジンアガロースビーズに結合させたビオチン化[3H]−アセチルヒストンH4ペプチドの脱アセチル化を媒介する能力に基づく。上清への遊離した[3H]−アセテートの放出を測定し、HDAC活性を計算した。ナトリウムブチレート(0.25〜1mM)を陽性コントロールとして使用した。
各ウェル当たり4,000個のDU−145細胞を播種した96ウェルの平底プレートにて、細胞生存率に対するHTPBの影響を、MTT{[3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−臭化テトラゾリウム]}アッセイによって分析した。細胞を、5%CO2下37℃で、記載した時間、10% FBS添加RPMI−1640培地に記載した濃度にて溶解したHTPBに曝露した。この培地を取り除いて、RPMI−1640培地に溶解した0.5mg/ml MTT 150μlに置き換え、細胞を、37℃で2時間、CO2インキュベーターにてインキュベートした。ウェルから上清を除去し、還元されたMTT色素を200μl/ウェルのDMSOで可溶化した。プレートリーダーで、570nmにて吸光度を測定した。各処理は6ウェルずつ繰り返した。
Cell Death ELISA(Roche Diagnostics,Manheim,Germany)を製造者の使用説明書に従って使用して、アポトーシスの誘導を評価した。この試験は、アポトーシス性細胞死誘導後の、モノヌクレオソームおよびオリゴヌクレオソーム形態の細胞質性ヒストン結合DNAフラグメントの定量的測定に基づいている。簡潔に述べると、実験の24時間前に1×106のDU−145細胞をT−75フラスコ内で培養した。細胞を、10% FBS添加RPMI−1640培地に、記載した濃度のHTPBで処理した。浮遊細胞および吸着細胞の双方を回収し、2×103個の細胞に相当する細胞溶解物をELISAに使用した。
10% FBS添加RPMI−1640培地中で、記載した濃度のHTPBで24時間処理したDU−145細胞(1×106個)を回収し、超音波処理した。Bradfordタンパク質アッセイキット(Bio−Rad,Hercules,CA)を使用して、この溶解物のタンパク質濃度を測定した;各溶解物由来の等量のタンパク質を10% SDSポリアクリルアミドゲルに溶解し、次いで半乾式トランスファーセルにてイモビロン−ニトロセルロース膜(Millipore,Bellerica,MA)上へ移した。0.1%のTWEEN20含有トリス緩衝化生理食塩水(TBS)(TBST)で、このトランスブロットした膜を2回洗浄した。5%ノンファットミルク含有TBSTで40分間ブロッキングした後、この膜をTBST−1%ノンファットミルクに溶解した一次抗体(1:1000希釈)と共に4℃で一晩インキュベートした。一次抗体で処理した後、この膜を計15分間、TBSTで3回洗浄し、続いてヤギ抗ウサギ、もしくは抗マウスIgG西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(1:3000稀釈)を室温で1時間処理し、さらにTBSTで3回、計1時間洗浄した。この免疫ブロットを高感度化学発光によって可視化した。
第一のシリーズの化合物に関して、本発明者らは、スキーム1(A、化合物1〜8;B、化合物9および10)にて記載した手順に従って、Zn2+係留結合体(図1)を合成する先導化合物としてバルプロ酸を用いた。化合物1〜8に関して、EDC活性化を介して、バルプロ酸を4つの異なるωアミノ酸メチルエステルスペーサーと結合させた。得られたエステルを、アルカリ加水分解により酸に分解した。代表的なペプチドカップリング条件(BOPClまたはEDC)の下で、得られた酸を、Bn保護ヒドロキシアミンおよびCbz保護ο‐フェニレンジアミンで処理し、水素化分解後に、それぞれアニリドおよびヒドロキサム酸を形成した(スキーム1A)。化合物9および10は、3−[4−(2−プロピル−ペンタノイル)−フェニル]−アクリル酸を、それぞれο‐フェニレンジアミンおよびヒドロキシルアミンと、代表的なEDCカップリング条件下で直接カップリングさせることによって合成した(スキーム1B)。
バルプロ酸を5種類の芳香族リンカーと、続いて2つのZn2+結合モチーフと様々に結合体化することによって、化合物1〜10を得た。これらの係留結合体は、様々な程度のHDAC阻害効力を示し(図2)、そのIC50値は5μM(化合物8)から80μM(化合物5)の範囲にわたった。この抑効力は、親分子(IC50、0.4mM)の8倍から5倍改善された。これらの結合体のうちのいずれかからバルプロイル部分もしくはZn2+キレートモチーフを除去すると、HDAC阻害活性は完全に失われ(データは示していない)、このことはタンパク質‐リガンド相互作用において、アシル基およびZn2+キレートモチーフが重要であることを示している。
バルプロイル基を除去すると、この結合体の阻害活性が完全に失われるという発見によって、活性部位ポケットと相互作用する際のアシル部分の重要性が強調された。従って、本発明者らは、化合物1、2、4および8のバルプロイル基を、ブチリル基、フェニルアセチル基またはフェニルブチリル基に置換して、HDAC阻害に対する立体電子効果を増大させた(図3)。これら全ての誘導体は、バルプロイル対応物と比較して、向上したHDAC阻害作用効力を示した。試験した様々なアシル官能基の中で、同一のスペーサーおよびZn2+キレートモチーフと結合させた場合、相対的効力は、フェニルブチリル基>フェニルアセチル基>ブチリル基>バルプロイル基の順であった。
ヒストンの過アセチル化(hyperacetylation)およびサイクリン依存性リン酸化酵素阻害因子であるp21WAF/CIP1の発現増加は、細胞内HDAC阻害に関する二つの特性である(Marks et al.,Nat Rev Cancer 1:194−202(2001))。従って、本発明者らは、ヒストンアセチル化およびp21WAF/CIP1発現の状態の特性を明らかにすることによって、DU−145前立腺癌細胞におけるHDAC活性に対するHTPBの影響を、TSAおよびフェニルブチレートと比較して試験した。
10%FBS添加RPMI 1640培地中のDU−145細胞において、癌細胞生存率に対するHTPBの影響を調べた。これらの細胞は、HTPBに対して高度の感受性を示し、増殖阻害におけるIC50は、約0.5μMと1μMの間であった(図5A)。DNAフラグメント化によって証明されたように、HTPBは用量依存的様式でDU−145細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させた(図5B)。示したように、薬物の濃度が1μMを超えたときに、24時間にて広範囲のアポトーシスが発生し、これは少なくとも部分的には、この細胞毒性効果がHDAC阻害によってアポトーシスが誘導されたことに起因することを示している。試験した他の細胞株としては、AN3CA子宮内膜癌細胞、ならびにSW−48およびHCT−15結腸直腸癌細胞が挙げられる。これらの癌細胞もまた、同程度の効力でHTPBの細胞毒性効果に対して感受性であった(データは示さず)。
本明細書中で、本発明者らは、新しい種類のHDAC阻害剤の開発を示し、この阻害剤において、短鎖脂肪酸が疎水性結合を介してZn2+キレートモチーフに係留された。TSAおよびSAHAによるHDAC阻害の独特な様式により提供された作用モデルについて、これらの化合物を開発する際の本発明者らのストラテジーが立てられた(Finnin et al.,Nature 401:188−193(1999))。本発明者らの新しい係留ストラテジーからHTPB(すなわち化合物19)の発見が導かれ、これはSAHAについて報告された濃度(Richon et al.,Proc Natl Acad Sci USA 95:3003−3007(1998))に一致する準μM濃度で、HDAC阻害活性および抗増殖活性を示す。
化合物19(HTPB)は、構造的に既存のHDAC阻害剤とは区別され、多くは例えばTSA、ジメチルアミノフェニル;SAHA、フェニルアミノ;およびMS−27−275、ピリジン−3−イル−メトキシカルボニルのような、極性の平面構造から成るキャップ基を有する。この知見は、HDAC活性部位ポケットがキャップ基に異なる立体電子特性を与える、高度な柔軟性を示していることを示唆する。
of Trichostatin A(TSA) in the active site of histone deacetylase like protein(HDLP).Org Biomol Chem,1:2951−2957,2003を参照する。)
結論として、ヒドロキサマトHDAC阻害剤である、TSAあるいは化合物19のいずれかの結合によってAspからヒドロキサマトへの負電荷の転移が生じ、その結果、負荷電ヒドロキサマトとZn2+の正電荷およびイミダゾール環との間に塩架橋が形成される(図10、中央パネル)。機構的に、この塩架橋は、ヒドロキサマトベースのリガンドと活性部位ポケットとの結合に寄与する主要な力となっており、フェニルブチレートから化合物19への転換に伴う、HDAC阻害効力の104倍の増加に必要とされる微分自由エネルギー変化(ΔΔG‡=5.4kcal/mol)の根底となっている(IC50、0.4mMに対し44nM)。
PC−3アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞にて、p21WAF/CIP1発現およびヒストンH4過アセチル化に対する影響についての試験に、化合物42、SAHA、およびTSAを供した。図12は、これらのバイオマーカーの誘導における化合物42の効力がTSAに匹敵し、SAHAよりも約5倍高いことを示している。
定着したPC−3異種移植片腫瘍の増殖に対する経口投与した化合物42(1日当たり50mg/kgおよび100mg/kg)の影響を、腹腔内注射したSAHA(1日当たり50g/kg)と比較して調べた。さらに本発明者らは、化合物42のHDAC阻害効力に匹敵する阻害効力を持つという点から、化合物44(1日当たり50mg/kgおよび100mg/kg)も取り入れた(IC50、32nMに対し25nM)。化合物42と44の双方とも、用量依存的に、10%FBS含有培地にてPC−3細胞の増殖をインビボで抑制するのに有効であり、IC50値はそれぞれ0.6μMと0.8μMであった(図15、72時間処理)。
of Veterinary Medicine(オハイオ州立大獣医学部)の、専門医師会認定の獣医病理学者による、各処理群の1匹のマウスの完全病理検査を実施した。この検査は、これは臨床病理学(血液学、血清化学)ならびに完全剖検(27種類以上の組織および器官の肉眼および顕微鏡検査)を包含した。剖検で観察された肉眼的病理学的異常は、SAHA処理マウス、およびDMSO処理コントロールマウスの腹膜内の小さな接着に限られており、これは毎日腹腔内注射を行った副作用のようである。血液パラメーターは、好中球の増加を除いて正常範囲内であり、これはビヒクル処理コントロールマウス群、ならびにSAHAおよび化合物44(50mg/kg)処理群の双方のマウスのみに観察された。血清化学値は、ビヒクル処理マウスでは脱水症状に一致する値となったが、他の全てのマウスでは正常範囲内であった。
HDAC抑制能並びに細胞毒性促進能について、化合物42を初代CLL細胞にて試験した。図19に示したように、HDACが抑制される1μM以上の濃度で、著しい細胞毒性が認められた(N=6)。さらに、TLC−1遺伝子移入マウスモデルを使用したインビボ予備試験によって、経口胃管注入によって100mg/kgの化合物42を4週間、5日投与/2日非投与し、生存率が向上する傾向と顕著な毒性がないことが示された。
驚くべきことに、化合物42のHDAC阻害活性が立体選択的であることを発見した。S異性体は、R異性体対応物よりも強力である(IC50、15nMに対し80nM)。
本発明者らは、数グラム単位で多数回、化合物42を合成した。基本的に、4段階合成を経て調製し、全体の収量は52%であった(図20)。出発物質は全て容易に入手できるものであり、この合成は実験室の設定にて数百グラム単位のスケールアップが容易である。その手順を以下に記載する。中間生成物および最終産物は、クロマトグラフィーによる分離を用いなくとも99%以上の純度で、結晶化によって反応混合物から単離され得る。全体として、合成および精製の手順は単純明快であり、この化合物の大規模生産に関して特別な問題点は無い。
N−ベンジルオキシ−4−(3−メチル−2−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド(3)。N2下で、2(5g;16.8mmol)の無水THF(120ml)溶液に、トリエチルアミン(TEA、2.5ml;16.8mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、bis(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)塩化ホスホルジアミド(BOP−Cl)(4.7g;18.7mmol)、塩酸O−ベンジルヒドロキシアミン(2.7g;17mmol)、およびTEA(7.5ml)を加えた。室温で一晩撹拌後、この溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(200ml)、次いで3%NaHCO3(80ml)を加えた。有機相を分離して、それぞれ100mlの水および飽和食塩水で続けて洗浄し、Na2SO4上で乾燥して真空下で濃縮した。この残渣(6.1g、収量90%)をその後精製することなく、直接水素化分解に使用した。
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