RU2672887C1 - N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями - Google Patents
N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672887C1 RU2672887C1 RU2018108779A RU2018108779A RU2672887C1 RU 2672887 C1 RU2672887 C1 RU 2672887C1 RU 2018108779 A RU2018108779 A RU 2018108779A RU 2018108779 A RU2018108779 A RU 2018108779A RU 2672887 C1 RU2672887 C1 RU 2672887C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- antiepileptic
- compound
- propylpentanamide
- thiadiazole
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- YXHZYQFGTKMRFA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NN=C(S1)NC(C(CCC)CCC)=O Chemical compound C(C)C1=NN=C(S1)NC(C(CCC)CCC)=O YXHZYQFGTKMRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical class CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 3
- -1 5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому биологически активному соединению, в частности к N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамиду следующей формулы:, обладающему противоэпилептической и обезболивающей активностями. Технический результат – получение нового производного 1,3,4-тиадиазола с 2-пропилпентановой кислотой, отличающегося низкой токсичностью, предполагающего его эффективное использование в медицине в качестве средства для лечения невропатической боли и эпилепсии. 4 табл., 5 пр.
Description
Область применения
Изобретение относится к фармации, а именно к новому биологически активному соединению N-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-ил)-2-пропилпентанамиду (1), обладающему противоэпилептической и обезболивающей активностями, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве средства для лечения эпилепсии и невропатической боли.
N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид (1)
N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид является производным 2-пропилпентановой (вальпроевой) кислоты, обладающей выраженной противоэпилептической активностью и 1,3,4-тиадиазола.
Уровень техники
В настоящее время экспериментально показано наличие обезболивающей активности у ряда производных 1,3,4-тиадиазола с различными органическими кислотами (пиколиновой, ацексамовой, оксоэтановой, пропионовой и другими) [RU 2549572 от 20.08.2009; RU 2364592 от 09.01.2008; заявка РФ №2016132343 от 05.08.2016; Попов Н.С., Малыгин А.С., Демидова М.А. Экспериментальная оценка анальгетической активности нового аминокислотного производного 1,3,4-тиадиазолиламида // Врач-аспирант. - 2017. - №6.4(85) - С. 483-490; Пулина Н.А., Залесов В.В., Юшков В.В., Мокин П. А., Собин Ф.В. и др. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №2. - С. 37-40; Пулина Н.А., Собин Ф.В., Кожухарь В.Ю. и др. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот// Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48, №1. - С. 14-17; Казаишвили Ю.Г., Демидова М.А. Исследование анальгетической активности новых производных тиадиазола// Современные проблемы науки и образования, 2012. №6, URL: www.science-education.ru/106-7306]. Описанные производные 1,3,4-тиадиазола с органическими кислотами обладают свойствами нестероидных противовоспалительных средств, эффективны в лечении соматической боли, но не обладают противоэпилептической активностью и обезболивающей активностью при невропатической боли. В заявке РФ №2016132343 от 05.08.2016 приведены методы получения производных 5-этил-2-амино-1,3,4-тиадиазола, исследована и установлена их обезболивающая, противовоспалительная, противоаллергическая и анальгетическая активности в сравнении с известными НПВС. Показано, что новые производные 1,3,4-тиадиазола обладают низкой ульцерогенной активностью или не вызывают изменений со стороны слизистой оболочки желудка.
Среди производных 1,3,4-тиадиазола выявлены соединения с противоэпилептической активностью, в том числе 5-амино-2-сульфонамид-1,3,4-тиадиазол, обладающий свойствами ингибиторов карбоангидразы [Jorge R.A. Diaz, Enrique Cami Gerardo Salts of 5-amino-2-sulfonamide-1,3,4-thiadiazole, a structural and analog of acetazolamide, show interesting carbonic anhydrase inhibitory properties, diuretic, and anticonvulsant action // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 12, №6. - P. 1102-1111].
Ближайшим аналогом заявляемого соединения по фармакологическим свойствам широко используемым в медицинской практике, является вальпроевая (2-пропилпентановая) кислота и ее соли (вальпроаты натрия, кальция, магния). Вальпроаты относятся к противоэпилептическим средствам основного ряда, их широко используют в лечении эпилепсии различных форм (большие и малые приступы, миоклоническая, тонико-клоническая и биполярная формы) [Perucca Е. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience //CNS Drugs. - 2012. -№16(10). - P. 695-714]. Существенным недостатком вальпроатов является нелинейность фармакокинетики, развитие токсических реакций за счет кумуляции даже при использовании в средних терапевтических дозах у пациентов с генетически замедленным метаболизмом [Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В. Хроническая интоксикация вальпроевой кислотой в эпилептологии: диагностика и лечение// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - 8(2). - С. 94-99; Sztajnkrycer M.D. Valproic acid toxicity: overview and management //J Toxicol Clin Toxicol. - 2002. - №40(6). - P. 789-801], что обусловливает необходимость снижения токсичности и улучшения фармакокинетических параметров вальпроатов.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения явилось получение нового производного 1,3,4-тиадизола с 2-пропилпентановой (вальпроевой) кислотой, обладающего противоэпилептической и обезболивающей активностями, отличающегося низкой токсичностью.
1. Синтез N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида
Синтез нового соединения (1) осуществляли взаимодействием эквимолекулярных количеств 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола с хлорангидридом 2-пропилпентановой кислоты в пиридине. Хлорангидрид 2-пропилпентановой кислоты получали известным методом галогенирования хлористым тионилом.
Пример 1
N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид (1)
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 30 мл (0,36 м) пиридина, 3,8 г (0,03 м) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола, массу перемешивают при 20-25°С до получения однородной суспензии. Массу охлаждают до 2-5°С и постепенно при перемешивании, не допуская повышения температуры выше 5°С добавляют 5,8 г (0,03 м) хлорангидрида 2-пропилпентановой кислоты, реакционную массу перемешивают при 2-5°С 1,5 час. Затем выдерживают при 20-25°С в течение 8 часов. Мониторинг реакции осуществляют с помощью ТСХ на пластинках Kieselgel 60 F 254 "Merck") в системе бензол : этиловый спирт (1,5:2,5).
К полученной реакционной массе постепенно при перемешивании приливают 10%-ную хлористоводородную кислоту до рН 1-2. Массу охлаждают до 5°С, полученное кристаллическое вещество отфильтровывают, тщательно промывают охлажденной водой до отсутствия гидрохлорида пиридина и хлористоводородной кислоты, осадок сушат в вакууме (10 мм р.ст.) до постоянного веса. Перекристаллизовывают из пропанола-2.
Получают 5,2 г белого с желтоватым оттенком кристаллического порошка.
Тпл. 93-94°С, растворим в спирте и в ацетонитриле, практически не растворим в воде.
C12H21N3OS
Найдено, %: С 56,39%; Н 8,34%; N 16,41%; S 12,60%
Вычислено, %: С 56,44%; Н 8,29%; N 16,45%; О 6,26%; S 12,56%
ИК-спектр, ν, см-1: 3302, 3030 (NH), 2981, 2959, 2860 (СН), 1545 (NHCO).
Масс-спектр протонированного N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида имеет значение m/z 256,1 Да, MRM-переходы: m/z 256,1→81,1 и m/z 256,1→130,1. Условия масс-детектирования: растворитель - ацетонитрил и вода деионизированная в соотношении 2:1 с добавлением 0,1% муравьиной кислоты, положительная поляризация, напряжение электроспрея 5500,0 В, потенциал декластеризации 41,0; при давлении газа завесы 20,0 psi и газа распыления 40,0 psi, потенциал ввода 3,5 В.
2. Биологическая активность N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида
Пример 2
Оценка острой токсичности N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида (1)
Оценку острой токсичности соединения (1) проводили в экспериментах на белых неинбредных мышах обоего пола массой 20,0±0,2 г при однократном внутрибрюшинном введении в виде суспензии с добавлением 0,5% Твина-80.
Заявляемое соединение испытывали в дозах 300, 600, 900, 1200, 1500 мг/кг (в каждой группе по 6 животных). Продолжительность наблюдения за животными составляла 14 дней, в первый день подопытные животные находились под непрерывным контролем. Отмечали общее состояние подопытных мышей (поведение, двигательную активность, потребление воды и пищи, состояние шерстяного покрова). В каждой группе учитывали число смертельных исходов в течение всего срока наблюдения (таб. 1).
Значение DL50 для соединения (1) определяли методом пробит-анализа Литчфильда и Уилкоксона в модификации В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований//Психофармакология и биологическая наркология. - т. 7. - №3-4. - 2007. - С. 2090-2120].
Класс опасности изучаемого соединения определяли по значению DL50 в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 и классификацией И.В. Березовской [Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения //Хим-фарм журнал. - 2003. - т. 37. - №3. - С. 32-34; Березовская И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях //Токсикологический вестник. - 2010. - №5. - С. 17-22].
Проведенные по результатам исследования расчеты показали, что значение DL50 заявляемого соединения (1) при внутрибрюшинном введении мышам составило 923 мг/кг, что было в среднем в 1,4 раза (р<0,05) больше, чем у вальпроевой кислоты (657 мг/кг), т.е. токсичность меньше.
Значение DL16 было равно 745 мг/кг, a DL84 составило 1146 мг/кг. Согласно классификации химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения заявляемое соединение (1) относится к малотоксичным веществам.
Пример 3
Оценка нейротоксичности N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида (1)
Оценку нейротоксичности заявляемого соединения (1) проводили в экспериментах на белых неинбредных мышах-самцах массой 20±0,3 г в тесте вращающегося стержня [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 238]. Заявляемое соединение (1) испытывали в дозах 300, 600, 900, 1200 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении (в каждой группе по 6 животных). Проявлением нейротоксичности считали неспособность подопытных животных удерживаться на вращающемся стержне (диаметром 2,5 см и скоростью вращения 6 об/мин) в течение 1 минуты (таб. 2).
Результаты исследования показали, что значение TD50 заявляемого соединения (1) при внутрибрюшинном введении мышам составило 452 мг/кг, тогда как у вальпроевой кислоты значение данного показателя составило 426 мг/кг. Значение TD16 заявляемого соединения (1) было равно 278 мг/кг, TD84 составило 736 мг/кг.
Пример 4
Оценка противоэпилептической активности N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида (1)
Противоэпилептическую активность заявляемого соединения (1) оценивали на модели пентилентетразоловых судорог [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 236-241].
Эксперименты выполнены с использованием белых неинбредных мышей-самцов массой 19,9±0,3 г. Заявляемое соединение (1) вводили однократно внутрибрюшинно в дозах 50, 75, 150, 300, 600 мг/кг (в каждой группе по 8 животных) за 40 минут до подкожного введения пентилентетразола (Sigma-Aldridch, США) в дозе 95 мг/кг (СД97 - доза, в которой пентилентетразол вызывает судороги у 97% подопытных мышей). В течение эксперимента регистрировали латентный период первого генерализованного приступа с потерей рефлекса переворачивания, время гибели и число погибших животных (таб. 3).
В этой методике оценивали влияние заявляемого соединения на первично-генерализованные судороги при так называемых «малых» (Petit mal) судорожных припадках. Результаты исследования показали, что заявляемое соединение оказывает противоэпилептическое действие при пентилентетразоловых судорогах. При введении в дозах 300 мг/кг и 600 мг/кг за 45 минут до пентилентетразола заявляемое соединение полностью предупреждало развитие судорог. Значение ED50 при пентилентетразоловых судорогах составило 63 мг/кг, что в среднем в 2,4 раза (р<0,05) меньше, чем у вальпроевой кислоты (149 мг/кг). Значения ED16 и ED84 заявляемого соединения (1) были соответственно 32 мг/кг и 128 мг/кг. Терапевтической индекс (LD50/ED50) для противоэпилептической активности заявляемого соединения (1) составил 14,6, протективный индекс (TD50/ED50) - 7,2.
Пример 5
Оценка обезболивающей активности активности N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамида (1)
Оценку обезболивающей активности заявляемого соединения осуществляли в тесте горячая пластина (hot plate) [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. - М: Гриф и К, 2012. - С. 202-206].
Эксперименты выполнены с использованием белых неинбредных мышей-самцов массой 20,1±0,4 г. Заявляемое соединение вводили однократно внутрибрюшинно в дозах 75, 150, 300, 600 мг/кг (в каждой группе по 8 животных) за 40 минут до постановки теста. Подопытных животных помещали на металлическую пластину t=52°C и регистрировали продолжительность латентного периода до оборонительной реакции (прыжки, отдергивание и облизывание лап). Обезболивающую активность оценивали по увеличению продолжительности латентного периода оборонительного рефлекса (таб. 4). Результаты исследования показали, что заявляемое соединение оказывает обезболивающее действие в тесте горячей пластины, значение ED50 составило 165 мг/кг, TD16=65,6 мг/кг и TD84=421,6 мг/кг. Терапевтической индекс (LD50/ED50) для обезболивающей активности заявляемого соединения (1) составил 5,6.
Результаты исследований обработаны статистически с применением программного обеспечения «AnalystSoft Inc., BioStat - программа статистического анализа. Версия 2009».
Результаты проведенных исследований показали, что заявляемое соединение (1) обладает противоэпилептической и обезболивающей активностями.
Примечание: * - р<0,05
Claims (3)
- N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид
- ,
- обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018108779A RU2672887C1 (ru) | 2018-03-13 | 2018-03-13 | N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018108779A RU2672887C1 (ru) | 2018-03-13 | 2018-03-13 | N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2672887C1 true RU2672887C1 (ru) | 2018-11-20 |
Family
ID=64328113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018108779A RU2672887C1 (ru) | 2018-03-13 | 2018-03-13 | N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2672887C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2821098C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2024-06-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Тюменский государственный университет" | Пиридоновые производные 3-(5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-, 3-(5-((6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- и 3-(5-((6-метил-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил) пропионовой кислоты, обладающие противодиабетической активностью и способ их получения |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2364592C1 (ru) * | 2008-01-09 | 2009-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью |
| EA201100612A1 (ru) * | 2008-10-14 | 2011-12-30 | Альмираль, С.А. | Новые производные 2-амидотиадиазола |
| RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
| WO2012069790A1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Royal Holloway And Bedford New College | Therapeutic use of compounds |
| RU2016132343A (ru) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Производные 5-Этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями |
-
2018
- 2018-03-13 RU RU2018108779A patent/RU2672887C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2364592C1 (ru) * | 2008-01-09 | 2009-08-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью |
| EA201100612A1 (ru) * | 2008-10-14 | 2011-12-30 | Альмираль, С.А. | Новые производные 2-амидотиадиазола |
| WO2012069790A1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Royal Holloway And Bedford New College | Therapeutic use of compounds |
| RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
| RU2016132343A (ru) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Производные 5-Этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: A summary after 35 years of clinical experience //CNS Drugs. - 2002.-16(10). - P. 695-714. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2821098C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2024-06-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Тюменский государственный университет" | Пиридоновые производные 3-(5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-, 3-(5-((6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)- и 3-(5-((6-метил-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил) пропионовой кислоты, обладающие противодиабетической активностью и способ их получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5702681B2 (ja) | 新規の種類のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのＺｎ２＋キレートモチーフ係留短鎖脂肪酸 | |
| Bezerra et al. | Synthesis of 3-aryl-5-decapentyl-1, 2, 4-oxadiazoles possessing antiinflammatory and antitumor properties | |
| Gokcen et al. | A class of sulfonamides as carbonic anhydrase I and II inhibitors | |
| Wang et al. | Histone deacetylases and their inhibitors: molecular mechanisms and therapeutic implications in diabetes mellitus | |
| BRPI0707826B1 (pt) | Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos | |
| CA2921427A1 (en) | Substituted hydroxamic acid compounds | |
| Modi et al. | Oxadiazole: Synthesis, characterization and biological activities | |
| CN107095864A (zh) | 组蛋白乙酰转移酶激活剂的用途 | |
| KR20140028046A (ko) | 사이어졸계 화합물 및 그 제조 방법 | |
| RU2672887C1 (ru) | N-(5-Этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-пропилпентанамид, обладающий противоэпилептической и обезболивающей активностями | |
| Chen et al. | Identification of a novel PPARγ modulator with good anti-diabetic therapeutic index via structure-based screening, optimization and biological validation | |
| KR20150142586A (ko) | 패혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2364592C1 (ru) | N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| Dhall et al. | Synthesis of some novel substituted phenyl β, β-diphenyl propanoate with analgesic and anti-inflammatory activity | |
| Rafea et al. | Synthesis of New Ibuprofen Derivatives Containing (Oxothiazolidin-3-yl) Amino Moiety with Expected Biological Activity. | |
| RU2706357C1 (ru) | Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность | |
| US8110577B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| RU2679892C1 (ru) | 4-метилфениламид n-бензоил-5-бром антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2478618C2 (ru) | Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью | |
| RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| RU2783158C2 (ru) | Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью | |
| RU2798430C1 (ru) | 1-фенилэтиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| Banoglu et al. | Amide Derivatives of [5‐Chloro‐6‐(2‐chloro/fluorobenzoyl)‐2‐benzoxazolinone‐3‐yl] acetic Acids as Potential Analgesic and Anti‐Inflammatory Compounds | |
| RU2784447C2 (ru) | Фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноат, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью | |
| RU2779193C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210314 |