RU2003106424A

RU2003106424A - БИФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ PPARγ

Info

Publication number: RU2003106424A
Application number: RU2003106424/04A
Authority: RU
Inventors: Жан-Мишель Бернардон; Лоранс КЛАРИ
Original assignee: Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2004-08-10

Claims

1. Соединения общей формулы (I)

в которой R₁ означает радикал следующих формул (а) или (b)

причем Y, R₅ и R₆ имеют указанные ниже значения;

R₂ и R₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, атом галогена, радикал -OR₇, простой полиэфирный радикал, нитрогруппу или аминогруппу, которая может быть, при необходимости, замещена одним или несколькими алкильными радикалами с 1-12 атомами углерода, причем R₇ имеет указанное ниже значение;

Х означает связывающий фрагмент следующей структуры: -(СН₂)_m-(Z)_n-(CO)_p-(W)_q-, причем связывающий фрагмент можно читать слева направо или наоборот и Z, W, m, n, p, q имеют указанные ниже значения;

R₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил, гетероарил или 9-флуоренилметил;

Y означает радикал СН₂или атом серы;

R₅ означает гидроксил, алкоксил с 1-6 атомами углерода, радикал NH-OH или радикал N(R₈)(R₉), причем R₈ и R₉ имеют указанные ниже значения;

R₆ означает алкил с 1-12 атомами углерода, радикал OR₁₀, радикал SR₁₀ или радикал (CH₂)_r-COR₁₁, причем r, R₁₀ и R₁₁ имеют указанные ниже значения;

R₇ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода или аралкил;

Z означает атом кислорода, атом серы или радикал NR₁₂, причем R₁₂ имеет указанное ниже значение;

W означает атом кислорода, атом серы, радикал NR₁₃ или радикал СН₂, причем R₁₃ имеет указанное ниже значение;

m, n, p, q, одинаковые или разные, могут принимать значения 0 или 1, имея в виду, что сумма (m+n+p+q) выше или равна 2 и когда р означает 0, тогда n или q равно 0;

R₈ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

R₉ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода или арил;

r означает 0 или 1;

R₁₀ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

R₁₁ означает гидроксил, радикал OR₁₄ или радикал N(R₁₅)(R₁₆);

R₁₂ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

R₁₃ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

R₁₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

R₁₅ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

R₁₆ означает атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, арил, аралкил или гетероалкил,

и оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I), а также их соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся в форме солей щелочного или щелочноземельного металла, солей цинка или солей органического амина.

3. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что алкильные радикалы с 1-12 атомами углерода выбирают среди метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, гексила, октила, децила или додецила.

4. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что простые полиэфирные радикалы выбирают среди простых полиэфирных радикалов с 1-6 атомами углерода, прерываемых по меньшей мере одним атомом кислорода, таких как метоксиметокси-, этоксиметокси- или метоксиэтоксиметоксигруппа.

5. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что атом галогена выбирают из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора или атома брома.

6. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что алкоксил с 1-6 атомами углерода выбирают из группы, состоящей из метокси-, этокси-, изопропилокси-, трет-бутокси- или гексилоксигруппы.

7. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что арил выбирают среди фенила, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно защищенным ацетильной, бензоильной или аминогруппой, возможно защищенной ацетилом, бензоилом или возможно замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

8. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что аралкил выбирают среди бензила или фенетила, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, гидроксилом, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно защищенным ацетильной, бензоильной или аминогруппой, возможно защищенной ацетилом, бензоилом или возможно замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

9. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридила, фурила, тиенила или изоксазолила, возможно замещенного по меньшей мере одним атомом галогена, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, простым полиэфирным радикалом, гидроксилом, возможно защищенным ацетильной, бензоильной или аминогруппой, возможно защищенной ацетилом, бензоилом или возможно замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

10. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что их выбирают, индивидуально или в виде смеси, из группы, состоящей из:

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида,

2–метил-3-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовой кислоты,

(S)-2-этокси-3-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовой кислоты,

монометилового эфира 2-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоновой кислоты,

диметил-2-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоната,

метил-2-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бфенил-4-илметил)малонамата,

5-{3’-[(метилпиридин-2-иламино)метил]бифенил-4-илметил}тазолидин-2,4-диона,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]бензамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-этилбензамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-пентилбензамида,

трет-бутил-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата,

трет-бутил-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]этилкарбамата,

трет-бутил-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]пропилкарбамата,

9Н-флуорен-9-илметил-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-2,2,N-триметилпропионамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилоктанамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнонанамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-3-фенилпропионамида,

1-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-3-фенилмочевины,

N-[4’-(2-карбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида,

N-метил-N-[4’-(2-фенилкарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]бензамида,

N-[4’-(2-гидроксикарбамоилпропил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензамида,

2-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-N-метил-N-фенилацетамида,

1-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-1-метил-3-фенилмочевины,

этил-3-{3’-[(бензоилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-метилпропионата,

моноамид N-гидрокси-2-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)-малоновой кислоты,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]-N-пропилбензамида,

трет-бутил-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]карбамата,

моноамид 2-(3’-{[метил-(1-фенилметаноил)амино]метил}бифенил-4-илметил)малоновой кислоты,

N-бензил-N-метил-4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамида,

N-бензил-4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилдеканамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-2-фенилацетамида,

N-октил-4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-карбоксамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилгептанамида,

N-[4’-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-3,4-диэтокси-N-метилбензамида.

11. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик: R₁ означает радикал формулы (а) или радикал формулы (b), где R₅ означает гидроксил и R₆ означает радикал OR₁₀, Х означает связывающий фрагмент структуры -СН₂-N(R₁₂)-CO-, читаемый слева направо или наоборот.

12. Косметическая композиция, отличающаяся тем, что она включает в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений, указанных по любому из пп.1-11.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-11 составляет 0,001-3% от общей массы композиции.

14. Применение композиции, указанной по любому из п.12 или 13, в косметике для гигиены тела или для ухода за волосами.

15. Соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства.

16. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения композиции, предназначенной для регулирования и/или восстановления метаболизма кожных липидов.

17. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения композиции, предназначенной для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, оказывающим воздействие на дифференцировку и на пролиферацию, в частности обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей, узелково-кистозных, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри, ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплазий и лейкоплазоподобных состояний, кожного лишая или лишая слизистой оболочки (ротового лишая), дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, в частности кожного, слизистой оболочки или ногтевого псориаза, псориатического ревматизма, кожной атопии, такой, как экзема, респираторной атопии или десневой гипертрофии, доброкачественных или злокачественных, дермальных или эпидермических пролифераций вирусного происхождения или нет, в частности обыкновенных простых бородавок, плоских бородавок, напоминающей бородавку эпидермодисплазии, оральных или флоридных папилломатозов, лимфомы Т, пролифераций, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми лучами, в частности базо- и спиноклеточных эпителиом, предраковых поражений кожи, в частности, кератоакантом, иммунных дерматозов, в частности, красной волчанки, буллезных иммунных заболеваний, коллагеновых болезней, в частности склеродермии, дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом, кожных нарушений, возникающих вследствие пребывания под воздействием ультрафиолетовых излучений, фотоиндуцированного или возрастного старения кожи или пигментаций и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, в частности ксероза, нарушений жировой функции, в частности, угревой гиперсебореи или простой себореи, нарушений заживления или рубцов на коже при ее растяжке, нарушений пигментации, таких, как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго, нарушений метаболизма липидов, таких как ожирение, гиперлипидемия, или инсулиннезависимого диабета, воспалительных заболеваний, таких как артрит, раковых или предраковых состояний, алопеции различных происхождений, в частности алопеции, возникающей вследствие химиотерапии или облучений, нарушений иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет типа I, рассеянный склероз, или других селективных дисфункций, относящихся к иммунной системе, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертензия.

18. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений, указанных по любому из пп.1-11.

19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-11 составляет 0,001-10% от общей массы композиции.

20. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-11 составляет 0,01-1% от общей массы композиции.