DE60111393T2 - Biphenylderivate und ihre Verwendung als Aktivatoren der PPAR-Gamma-Rezeptoren - Google Patents

Biphenylderivate und ihre Verwendung als Aktivatoren der PPAR-Gamma-Rezeptoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und nützliche gewerbliche Produkte eine neue Klasse von biaromatischen Verbindungen, die Aktivatoren von Rezeptoren vom Typ des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors vom Subtyp γ (PPARγ) sind. Sie betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder auch ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die Aktivität der Rezeptoren vom PPAR-Typ ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Ein Beispiel hierfür ist die Veröffentlichung mit dem Titel "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111 (1998) Seiten 1116 bis 1121, in der eine große Zahl von Literaturreferenzen aufgeführt ist, die Rezeptoren vom Typ der PPARs betreffen. Ein weiteres Beispiel hierfür ist der Artikel mit dem Titel "The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach und Brad R. Henke, J. Med. Chem. 43 (2000), Seiten 527 bis 550.
  • Die PPAR-Rezeptoren aktivieren die Transkription, indem sie sich an Elemente von DNA-Sequenzen, die als Antwortelemente der Peroxisomen-Proliferatoren (PPRE) bezeichnet werden, in Form eines Heterodimers mit den Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) binden.
  • Drei Subtypen von menschlichen PPARs wurden identifiziert und beschrieben: PPARα, PPARγ und PPARδ (oder NUC1).
  • PPARα wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, während PPARδ ubiquitär ist.
  • PPARγ ist von den drei Subtypen am meisten untersucht. Die Gesamtheit der Literaturreferenzen legt eine entscheidende Rolle der PPARγ-Rezeptoren bei der Regulierung der Differenzierung der Adipocyten nahe, wo er stark exprimiert wird. Er spielt ferner eine Schlüsselrolle bei der systemischen Lipidhomöostase.
  • Es ist insbesondere in der Patentanmeldung WO 96/33724 beschrieben, dass für PPARγ selektive Verbindungen, wie etwa ein Prostaglandin J2 oder ein Prostaglandin D2, potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas und Diabetes darstellen.
  • Tomkinson et al., Bioorg., Med. Chem. Lett. 7 (1997), Seiten 2491 bis 2496, beschreiben Fettsäurederivate von 5-Benzyl-thiazolidin-2,4-dion als Liganden für PPARγ.
  • Die Anmelderin hat ferner bereits in der Patentanmeldung FR 98/02894 die Verwendung von Aktivatorverbindungen für PPARγ bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben, die zur Behandlung von Hauterkrankungen bestimmt ist, die mit einer Anomalie der Differenzierung der Epidermiszellen in Verbindung stehen.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue Klasse von Aktivatorverbindungen für PPARγ anzugeben.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    in der bedeuten:
    • – R1 eine Gruppe der folgenden Formel (a) oder (b):
      Figure 00030002
      wobei Y, R5 und R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl, Aryl, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR7, eine Polyethergruppe, Nitro oder Amino, das gegebenenfalls mit einer (oder mehreren) C1-12-Alkylgruppen substituiert ist, wobei R7 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt,
    • – X eine Verknüpfungsgruppe der folgenden Formel: -(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q- , die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden kann, wobei Z, W, m, n, p und q die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen,
    • – R4 C1-12-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder 9-Fluorenylmethyl,
    • – Y CH2 oder ein Schwefelatom,
    • – R5 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NH-OH oder N(R8)(R9), wobei R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – R6 C1-12-Alkyl, OR10, SR10 oder (CH2)r-COR11, wobei R, R10 und R11 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – R7 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl oder Aralkyl,
    • – Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR12, wobei R12 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt,
    • – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR13 oder CH2, wobei R13 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt,
    • – m, n, p, q, die gleich oder verschieden sind, den Wert 0 oder 1 mit der Maßgabe, dass die Summe m + n + p + q ≥ 2 ist und für p = 0 n oder q gleich 0 ist,
    • – R8 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl,
    • – R9 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl oder Aryl,
    • – r 0 oder 1,
    • – R10 C1-12-Alkyl, Aryl oder Aralkyl,
    • – R11 Hydroxy, OR14 oder N(R15)(R16),
    • – R12 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl,
    • – R13 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl,
    • – R14 C1-12-Alkyl, Aryl oder Aralkyl,
    • – R15 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl und
    • – R16 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroalkyl,
    sowie die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R1 eine Carbonsäurefunktion enthält, sowie die optischen und geometrischen Isomeren dieser Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form eines Salzes vorliegen, handelt es sich bevorzugt um ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz oder auch um ein Zinksalz oder ein Salz mit einem organischen Amin.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einer C1-12-Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden, bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl oder Dodecyl.
  • Unter einer Polyethergruppe wird eine Polyethergruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die durch mindestens ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, wie zum Beispiel die Gruppen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder Methoxyethoxymethoxy.
  • Unter einem Halogenatom wird ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden.
  • Unter einer C1-6-Alkoxygruppe wird eine Gruppe verstanden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, tert-Butoxy oder Hexyloxy.
  • Unter einer Arylgruppe wird eine Phenylgruppe verstanden, die mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, einer C1-12-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützten Hydroxylgruppe oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  • Unter einer Aralkylgruppe wird eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe verstanden, die mono- oder disubstituiert ist mit einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, einer C1-12-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützten Hydroxylgruppe oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  • Unter einer Heteroalkylgruppe wird Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Isoxazolyl verstanden, die gegebenenfalls substituiert sind mit mindestens einem Halogenatom, einer C1-12-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützten Hydroxylgruppe oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  • Beispiele für Verbindungen der obigen Formel (I), die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, sind insbesondere folgende Verbindungen (allein oder im Gemisch):
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
    3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester
    2-Methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-propionsäure
    N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
    N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    1-[4'(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-harnstoff
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenyl-harnstoff
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid
    (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester
    2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester
    2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4- ylmethyl)-malonamidsäuremethylester
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester
    {4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethyl-propionamid
    N-Octyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid
    2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl-acetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propyl-benzamid
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamidsäure-tert-butylester
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methylbenzamid
    2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure
    N-Benzyl-N-methyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
    N-Benzyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
    N-(4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenylacetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
    N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenylacetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methoxy-N-methylbenzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-methylbenzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-N-dimethyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-propylbenzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-N-dimethyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-isoxazol-5-carboxamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-ethoxy-N-methylbenzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-fluor-N-methyl-benzamid
    4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nicotinamid
    3,5-Dichlor-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-2-carboxamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-hexanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2-methoxy-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-pyridin-2-carboxamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-furan-2-carboxamid
    4-Butoxy-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-3-carboxamid
    4-{[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-phenyl-acetat
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-hydroxy-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,N-dimethyl-benzamid
    2-Butyl-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
    4-Acetylamino-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-hexylester
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenyl-harnstoff
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methyl-harnstoff
    2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure-4-monomethylester
    2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure
    N-[4'-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-phenylacetat
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-nonanoat
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat
    3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat
    N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    N-[4-Benzyloxy-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-(1,1';3',1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid
    (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenyl-harnstoff
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-docanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-nonanamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-butoxy-phenyl)-acetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-ethoxy-phenyl)-acetamid
    N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-acetamid
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-butoxy-phenyl)-harnstoff
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-ethoxy-phenyl)-harnstoff
    1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-harnstoff
    (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-butoxy)-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-methoxy)-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-ethoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-hydroxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-butoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-methoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-ethoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-hydroxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
    (S)-2-Phenoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
    5-{3'-[Methyl-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-amino]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion
    5-[3'-(Methyl-phenethyl-amino)-biphenyl-4-ylmethyl]-thiazolidin-2,4-dion
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methylcarbamidsäure-phenylester
    [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, die mindestens eine der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – R1 bedeutet die Gruppe der Formel (a) oder die Gruppe der Formel (b), worin R5 Hydroxy und R6 OR10 bedeuten,
    • – X bedeutet eine Verknüpfungsgruppe, die unter -CH2-N(R12)-CO-, -NR12-(CO)-NR13 und -NR12-(CO)-CH2- ausgewählt ist, wobei diese Verknüpfungsgruppen von links nach rechts oder umgekehrt zu lesen sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den Reaktionsschemata, die in den 1 und 2 angegeben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) können aus Derivaten (Ic) durch Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Ethylacetat, DMF oder Ethanol erhalten werden (1).
  • Die Derivate der Formel (Ia) können ferner auch aus Derivaten von Thiazolidin-2,4-dion (6) erhalten werden (1):
    • – Wenn Q -(CH2)m-ZH bedeutet, durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid der Formel Cl-CO-(W)q-R4 in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie THF oder Dichlormethan oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R4,
    • – wenn Q -(CH2)m-COOH bedeutet, durch Umsetzung einer aktivierten Form der Säurefunktion, beispielsweise eines Säurechlorids, mit einem Aminderivat, Hydroxyderivat oder Thiolderivat der Formel HW-R4 in einem wasserfreien Medium in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF oder Dichlormethan, sowie in Gegenwart eines tertiären Amins (zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin).
  • Die Derivate der Formel (6) können aus den Derivaten der Formel (5) durch Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Ethylacetat, DMF oder Ethanol hergestellt werden (1).
  • Die Verbindungen (5) und (Ic) können aus den Verbindungen (3) bzw. (8) durch Umsetzung mit dem Thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart von Piperidinacetat in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol oder in Toluol hergestellt werden (1). Die Verbindungen (3) und (8) können aus den hallogenierten Derivaten (1) bzw. (7), bevorzugt den iodierten oder bromierten Derivaten, durch eine Kupplungsreaktion vom Suzuki-Typ mit einer Boronsäure (2) hergestellt werden (1). Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, zum Beispiel von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, unter den von N. Miyaura et al., Synthetic Communications 11(7) (1981) 513–519, beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
  • Die Boronsäurederivate (2) können aus den entsprechenden halogenierten Derivaten (vorzugsweise den iodierten oder bromierten Derivaten) zunächst durch Schutz der Aldehydfunktion in Form eines Acetals und anschließende Umwandlung in eine Lithiumverbindung und Umsetzung mit Trimethylborat und Hydrolyse hergestellt werden.
  • Die Derivate der Formel (Ib) können aus den Aldehydderivaten (9) nach einer Reaktion vom Horner-Typ mit einem Lithium- oder Natriumderivat eines Phosphonats (10) und anschließende Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle sowie Verseifung des Esters zur Säure hergestellt werden (2).
  • Die Derivate der Formel (Id) können durch eine Reaktionsfolge gemäß den von S. Doulut et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 1369–1379, beschriebenen Bedingungen hergestellt werden (2).
  • Die Derivate der Formel (Ie) können durch eine Reaktionsfolge nach den von H. Shinkai et al., J. Med. Chem. 41 (1998) 1927–1933, beschriebenen Bedingungen hergestellt werden (2).
  • Die Derivate der Formel (If) können durch eine Reaktionsfolge gemäß den von B. Hulin et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3897–3907, beschriebenen Bedingungen hergestellt werden (2).
  • Wenn R1 eine Säurefunktion aufweist, werden die Verbindungen durch Schutz von R1 durch eine Schutzgruppe vom Alkyltyp mit einer C1-12-Alkylgruppe, einer Allylgruppe, einer Benzylgruppe oder einer tert-Butylgruppe hergestellt.
  • Die Umwandlung in die freie Form kann vorgenommen werden:
    • – im Fall einer C1-12-Alkyl-Schutzgruppe mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder in THF;
    • – im Fall einer Allyl-Schutzgruppe mit einem Katalysator wie etwa bestimmten Komplexen von Übergangsmetallen in Gegenwart eines sekundären Amins wie Morpholin;
    • – im Fall einer Benzyl-Schutzgruppe durch Debenzylierung in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Katalysator wie Palladiumkohle;
    • – im Fall einer Schutzgruppe vom Typ einer tert-Butylgruppe mit Trimethylsilaniodid.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen Aktivierungseigenschaften für Rezeptoren vom Typ PPARγ auf.
  • Unter einem Aktivator von Rezeptoren vom PPARγ-Typ wird im Rahmen der Erfindung jede Verbindung verstanden, die bei einer Konzentration von 1 μM in einem Transaktivierungstest, wie er in Kliewer et al., Nature 358 (1992) 771–774, beschrieben ist, eine prozentuale Aktivierung der PPARγ-Rezeptoren von mindestens 20% ergibt, berechnet unter Bezug auf eine Referenzverbindung, die Verbindung SB 219994 , welche die PPARγ-Rezeptoren zu 100% aktiviert.
  • Der Aktivator der Rezeptoren vom PPARγ-Typ ergibt vorzugsweise eine Aktivierung von mindestens 40% und vorteilhaft mindestens 70%.
  • Der Aktivator der Rezeptoren vom PPARγ-Typ ist bevorzugt spezifisch, was bedeutet, dass er ein Verhältnis des Prozentsatzes der Aktivierung der PPARγ-Rezeptoren zum Prozentsatz der Aktivierung der PPARα-Rezeptoren (berechnet unter Bezug auf eine Referenzverbindung, die Verbindung Wy 14643 , welche die PPARα-Rezeptoren zu 100% aktiviert) von mindestens 3 ergibt. Dieses Verhältnis beträgt vorzugsweise mindestens 5 und noch vorteilhafter mindestens 10.
  • Die Affinität der Derivate von PPARs gegenüber dem menschlichen PPARγ-Rezeptor wurde ferner in einem Bindungstest durch kompetitive Bindung eines Referenzagonisten, der tritiierten Verbindung BRL 49,653 , bestimmt. Die Technik der Adsorption an einem Hydroxylapatit-Gel wurde herangezogen, um den am Rezeptor gebundenen Liganden vom freien Liganden zu trennen. Der menschliche Rezeptor PPARγ wurde aus Sf9-Insektenzellen hergestellt, die mit einem rekombinanten Baculovirus infiziert worden waren. Die Ergebnisse werden als Wert Kd (nM) angegeben, der die Dissoziationskonstante im Gleichgewicht darstellt, die für jede Verbindung erhalten wurde. Unter einem Liganden der PPARγ-Rezeptoren wird jede Verbindung gemäß der Erfindung verstanden, die einen Kd-Wert von weniger als 10000 nM ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben vorzugsweise einen Kd-Wert von weniger als 1000 nM und vorteilhaft weniger als 100 nM.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders günstig auf folgenden therapeutischen Gebieten:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer sich auf die Differenzierung und die Proliferation beziehenden Störung der Keratinisierung in Zusammenhang stehen, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Komedonenakne, polymorpher Akne, Rosazea, nodulozystischen Aknen, Acne conglobata, senilen Aknen, sekundären Aknen, wie Sonnenakne, medikamentöse Akne oder Berufsakne,
    • 2) zur Behandlung anderer Typen von Störungen der Keratinisierung, insbesondere von Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, Darrier-Krankheit, palmoplantaren Keratodermien, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal),
    • 3) zur Behandlung von anderen dermatologischen Affektionen mit einer immunoallergischen entzündlichen Komponente mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere von sämtlichen Formen der Psoriasis, also der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel sowie sogar von psoriatischem Rheuma, ferner von Hautatopie, wie Ekzem, respiratorischer Atopie oder Zahnfleischhypertrophie,
    • 4) zur Behandlung sämtlicher benigner oder maligner Proliferationen der Haut oder der Epidermis viralen oder nichtviralen Ursprungs, wie gewöhnlichen Warzen, Flachwarzen und warzenähnlichen Epidermodysplasien, oralen oder floriden Papillomatosen, Lymphom T sowie von Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall von Epitheliomen der unteren Zellschicht und von spinozellulären Epitheliomen sowie sämtlichen präkanzerösen Hautläsionen wie Keratoakanthomen,
    • 5) zur Behandlung von anderen dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen wie Lupus erythematoides, bullösen Immunerkrankungen und Collagenerkrankungen, insbesondere der Sklerodermie,
    • 6) bei der Behandlung von dermatologischen Affektionen oder allgemeinen Affektionen mit immunologischer Komponente,
    • 7) bei der Behandlung von Hautstörungen, die durch Exposition gegen UV-Strahlung hervorgerufen sind, sowie zur Reparatur oder Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung oder zur Verringerung von aktinischen Pigmentationen und Keratosen oder sämtlichen mit altersbedingter oder mit aktinischer Alterung verbundenen pathologischen Zuständen, wie der Xerose,
    • 8) zur Bekämpfung von Störungen der Talgbildungsfunktion wie etwa der Akne-Hyperseborrhoe oder der einfachen Seborrhoe,
    • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Narbenbildung oder zur Vorbeugung oder Beseitigung von Schwangerschaftsstreifen,
    • 10) bei der Behandlung von Störungen der Pigmentierung, wie der Hyperpigmentierung, von Melasma, Hypopigmentation oder Vitiligo,
    • 11) bei der Behandlung von Affektionen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht insulinabhängigem Diabetes,
    • 12) bei der Behandlung von entzündlichen Affektionen, wie Arthritis,
    • 13) bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen,
    • 14) bei der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlicher Genese, insbesondere von durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenen Alopezie,
    • 15) bei der Behandlung von Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ 1, Plattensklerose oder anderen selektiven Dysfunktionen des Immunsystems,
    • 16) bei der Behandlung von Affektionen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung der oben angeführten Affektionen und insbesondere zur Regulierung und/oder zur Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann enteral, parenteral, topisch oder okular erfolgen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in einer Form konfektioniert, die sich für eine topische Verabreichung eignet.
  • Zur enteralen Verabreichung kann die Zusammensetzung, insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung, in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden allgemein in einer Tagesdosis von etwa 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht bei 1 bis 3 Einnahmen verabreicht.
  • Bei systemischer Verabreichung werden die Verbindungen in einer Konzentration eingesetzt, die allgemein im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% und bevorzugt 0,01 bis 1 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Bei topischer Verabreichung dient die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute und kann in Form von Salben, Cremen, Milchen, Pomaden, Pudern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie kann ferner auch in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder in Form von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder als Polymerpads und Hydrogelpads, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Diese Zusammensetzung zur topischen Verabreichung kann in wasserfreier Form, in wässeriger Form oder in Form einer Emulsion vorliegen.
  • Die Verbindungen werden bei topischer Verabreichung allgemein in einer Konzentration eingesetzt, die im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden ferner auf dem Gebiet der Kosmetik Anwendung, insbesondere bei der Körperhygiene und der Haarhygiene und ganz besonders zur Regulierung und/oder Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide. Gegenüber vorbekannten Produkten besitzen diese Verbindungen der Formel (I) den Vorteil, dass sie zusätzlich weitere interessante Eigenschaften besitzen, insbesondere entzündungshemmende oder reizlindernde Eigenschaften, weshalb die Verbindungen weniger zu Reizungen führen und daher besser verträglich sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner die kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung, die in einem physiologisch geeigneten Träger mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) enthält, für die Körper- oder Haarhygiene.
  • Die kosmetische Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren oder eines ihrer Salze und kann insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, in Form einer Seife oder eines Shampoos vorliegen.
  • Die Konzentration an Verbindung der Formel (I) in der kosmetischen Zusammensetzung liegt im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können selbstverständlich zusätzlich inerte oder auch pharmakodynamisch wirksame Additive oder Kombinationen dieser Additive enthalten, insbesondere Netzmittel; Mittel zur Depigmentierung, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; hydratisierende Mittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Antiseborrhoemittel oder Antiaknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze oder Derivate davon oder Benzoylperoxid; Mittel gegen Pilze, wie Ketoconazol oder Polymethylen-4,5-isothiazolidon-3-Verbindungen; antibakterielle Mittel, Karotinoide und insbesondere β-Karotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und Derivate davon; Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-trünsäure, ihre Ester und Amide sowie schließlich auch Retinoide. Die Verbindungen der Formel (I) können ferner mit den Vitaminen D oder ihren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder Derivaten davon sowie auch mit Ionenkanalblockern kombiniert werden.
  • Diese Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Mittel zur Feuchtigkeitsregulierung, Mittel zur pH-Regulierung, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol.
  • Der Fachmann wird selbstverständlich darauf achten, die Verbindung(en), die gegebenenfalls diesen Zusammensetzungen zugesetzt werden, so auszuwählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung immanent verbunden sind, durch den in Betracht gezogenen Zusatz nicht oder nicht wesentlich verändert werden.
  • Im Folgenden werden zur Erläuterung und ohne einschränkend zu sein mehrere Beispiele für die Herstellung von wirksamen Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung sowie Ergebnisse der biologischen Wirksamkeit solcher Verbindungen und verschiedener konkreter Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angeführt.
  • BEISPIEL 1
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylbenzamid
  • (a) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 15 g (67 mmol) 3-Brombenzylamin-hydrochlorid, 9,4 ml (67 mmol) Triethylamin und 150 ml Dichlormethan gegeben. Dann werden bei Umgebungstemperatur 15,5 ml (67 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat in kleinen Portionen hinzugefügt, wonach drei Stunden gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 19,3 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 19,3 g (67 mmol) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 200 ml THF gegeben. Dann werden 3 g (74 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) hinzugefügt, worauf bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt wird. Anschließend werden 4,6 ml (74 mmol) Methyliodid zugegeben, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 20,4 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) (3-Brombenzyl)-methylamin
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 20,2 g (67 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester in 100 ml Dichlormethan gegeben und mit 26 ml (335 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Es wird bei Umgebungstemperatur acht Stunden gerührt; das Reaktionsmedium wird dann mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat hydrolysiert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (50–50) eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 9 g (67%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (d) N-(3-Brombenzyl)-N-methyl-benzamid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 9 g (45 mmol) (3-Brombenzyl)-methylamin, 90 ml THF und 6,9 ml (50 mmol) Triethylamin gegeben. Dann werden 5,7 ml (50 mmol) Benzoylchlorid tropfenweise zugesetzt, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Ethylacetat-Heptan-Gemisch (15–85) eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 13,7 g (64%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (e) N-(4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter Argon 8,8 g (29 mmol) N-(3-Brombenzyl)-N-methyl-benzamid, 8,7 g (58 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure und 125 ml Toluol eingebracht. Dann werden 36 ml (72 mmol) einer wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat (2 M) tropfenweise zugesetzt; das Reaktionsmedium wird mit Argon entgast und mit 1 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0)-chlorid versetzt und 24 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (50–50) eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 7,2 g (75%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (f) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,6 g (4,6 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid, 610 mg (4,6 mmol) Thiazolidin-2,4-dion, 137 mg Piperidinacetat und 60 ml Toluol gegeben. Dann wird fünf Stunden am Rückfluss erhitzt; das gebildete Wasser wird mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt; der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird 1,4 g (70%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (g) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden 1,4 g (3,3 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid, 30 ml DMF und 25 ml Ethylacetat gegeben. Das Reaktionsmedium wird entgast; nach Zugabe von 1,4 g Palladiumkohle (10%) wird bei 60°C unter atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsmedium wird filtriert und eingedampft; der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99–1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 300 mg (21%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid gewonnen; F. 70–71°C.
  • BEISPIEL 2
  • 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion
  • (a) (3-Brombenzyl)-methyl-pyridin-2-yl-amin
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,5 g (7,5 mmol) (3-Brombenzyl)-methylamin und 15 ml 2-Fluorpyridin gegeben. Nach 8 Stunden Erhitzen am Rückfluss wird das Reaktionsmedium zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (80–20) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird 1 g (50%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (b) 3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-carbaldehyd
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 475 mg (1,7 mmol) (3-Brombenzyl)-methyl-pyridin-2-yl-amin mit 386 mg (2,6 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 310 mg (60%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 610 mg (185 mmol) 3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-carbaldehyd mit 216 mg (1,85 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 640 mg (81%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 310 mg (0,8 mmol) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-thiazolidin-2,4-dion 80 mg (26%) 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion erhalten; F. 135–136°C.
  • BEISPIEL 3
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
  • (a) N-(3-Brombenzyl)-benzamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 7 g (32 mmol) 3-Brombenzylamin mit 4 ml (35 mmol) Benzoylchlorid 9,1 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2 g (6,9 mmol) N-(3-Brombenzyl)-benzamid mit 1,6 g (10,3 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 1,4 g (65%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (3,2 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid mit 370 mg (3,2 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 1,2 g (93%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 600 mg (1,45 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid 200 mg (33%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid erhalten; F. 225–226°C.
  • BEISPIEL 4
  • 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester
  • (a) (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 440 mg (11 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 10 ml THF gegeben. Dann wird eine Lösung von 2,2 ml Triethyl-2-phosphonopropionat in 10 ml THF und danach eine Lösung von 3 g (9,1 mmol) N-(4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid (hergestellt in Beispiel 1(e)) eingebracht, worauf bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 3 g (80%) (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester in Form eines Öls erhalten.
  • (b) 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 2,2 g (5,3 mmol) (E)-2-Methyl-3-(3'-{[(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester und 100 ml Ethylacetat gegeben. Das Reaktionsmedium wird entgast, worauf 450 mg Palladiumkohle (10%) zugefügt werden und zwei Stunden unter atmosphärendruck hydriert wird. Das Reaktionsmedium wird filtriert und eingedampft; der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (80–20) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird 1,45 g (64%) 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester in Form eines Öls gewonnen.
  • BEISPIEL 5
  • 2-Methyl-3-[3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
  • In einen Kolben werden 1,25 g (3 mmol) 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester, 3 ml Natriumhydroxid (10 N), 32 ml THF und 2 ml Methanol gegeben. Dann wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt; das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (60–40) eluiert wird. Es werden 900 mg (90%) 2-Methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure erhalten; F. 60–61°C.
  • BEISPIEL 6
  • N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • (a) 3-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionylchlorid
  • Durch Umsetzung von 1,6 g (4,1 mmol) 2-Methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure mit 390 μl (4,5 mmol) Oxalylchlorid in Dichlormethan wird nach dem Eindampfen 1,7 g (100%) 3-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionylchlorid erhalten.
  • (b) N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • Durch Umsetzung einer Lösung von 1,7 g (4,1 mmol) 3-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionylchlorid in 5 ml THF mit 10 ml Ammoniak werden nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule 200 mg (32%) N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid erhalten; F. 47–48°C.
  • BEISPIEL 7
  • N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid
  • Durch Umsetzung einer Lösung von 637 mg (1,6 mmol) 3-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionylchlorid in 5 ml THF mit 146 μl (1,6 mmol) Benzylamin in Gegenwart von 250 μl (1,8 mmol) Triethylamin (1,6 mmol) werden nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule 370 mg (50%) N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid erhalten; F. 68–69°C.
  • BEISPIEL 8
  • N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • Durch Umsetzung einer Lösung von 669 mg (1,65 mmol) 3-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionylchlorid in 6 ml THF mit 243 mg (1,65 mmol) O-(tert- Butyldimethylsilyl)-hydroxylamin in Gegenwart von 250 μl (1,8 mmol) Triethylamin und anschließende Schutzgruppenabspaltung mit 530 μl einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 N in THF) werden nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule 350 mg (42%) N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid erhalten; F. 65–66°C.
  • BEISPIEL 9
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylharnstoff
  • (a) 1-(4'-Brombiphenyl-3-ylmethyl)-3-phenylharnstoff
  • In einen Kolben werden 2,9 g (14,5 mmol) 3-Brombenzylamin und 90 ml Dichlormethan gegeben und mit 1,73 ml (16 mmol) Phenylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach acht Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Es werden 3,7 g (80%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 1-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 2,5 g (8,2 mmol) 1-(4'-Brombiphenyl-3-ylmethyl)-3-phenylharnstoff mit 1,8 g (12,3 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 2,1 g (77%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,1 g (6,4 mmol) 1-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-3-phenylharnstoff mit 750 mg (6,4 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 1,4 g (53%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 1,4 g (3,3 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylharnstoff 300 mg (21%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenylharnstoff erhalten; F. 70–71°C.
  • BEISPIEL 10
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • (a) (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 13,7 g (45 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester (hergestellt in Beispiel 1(b)) mit 10 g (67 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 11 g (76%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 8 g (25 mmol) (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester mit 2,9 g (25 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 8,6 g (81%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • In einen Kolben werden 2 g (4,7 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester und 20 ml Dichlormethan gegeben. Nach Zugabe von 2,2 ml (28,2 mmol) Trifluoressigsäure wird vier Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Hydrogencarbonat enthaltendes Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird 1,3 g (85%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 300 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 190 μl (1,8 mmol) Phenylisocyanat 450 mg (98%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 450 mg (0,8 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylharnstoff 100 mg (28%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenylharnstoff erhalten; F. 70–71°C.
  • BEISPIEL 11
  • [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 500 mg (1,2 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester (hergestellt in Beispiel 10(b)) 250 mg (49%) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester erhalten; F. 45–46°C.
  • BEISPIEL 12
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 330 μl (1,8 mmol) Nonanoylchlorid 350 mg (66%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 330 mg (0,7 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid 70 mg (21%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid erhalten.
  • BEISPIEL 13
  • (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl)-biphenyl-4-yl)propionsäure
  • (a) N-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter Argon 1,8 g (6,7 mmol) (S)-4-Benzyl-3-(2-ethoxy-ethanoyl)-oxazolidin-2-on und 15 ml Dichlormethan gegeben. Dann werden nacheinander tropfenweise 7,3 ml (8 mmol) Dibutylboran-trifluormethansulfonat und 1,3 ml (8 mmol) Diisopropylethylamin bei 0°C zugegeben, worauf eine Stunde gerührt wird. Bei –78°C wird eine Lösung von 2 g (6 mmol) N-(4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid (hergestellt in Beispiel 1(e)) in 25 ml Dichlormethan hinzugefügt, wonach eine Stunde gerührt wird. Dann wird auf 0°C erwärmen gelassen und mit einer Pufferlösung pH = 7 (16 ml) in 45 ml Methanol und anschließend mit einer Wasserstoffperoxidlösung (16 ml) in 45 ml Methanol behandelt und eine Stunde bei 0°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (60–40) eluiert wird. Es wird 1,7 g (48%) N-{4'- [(1R,2S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamid erhalten.
  • (b) N-{4'-[(S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 320 μl (2,6 mmol) Bortrifluoridetherat und 5 ml Dichlormethan gegeben. Bei 0°C werden tropfenweise 800 μl (5 mmol) Trimethylsilanhydrid und anschließend in kleinen Portionen 380 mg (0,64 mmol) N-{4'-[(1R,2S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-1-hydroxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamid zugegeben. Nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur wird 20 Stunden auf 50°C gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Es werden 280 mg (76%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
  • In einen Kolben werden 600 mg (1 mmol) N-{4'-[(S)-3-((S)-4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2-ethoxy-3-oxo-propyl]-biphenyl-3-ylmethyl}-N-methyl-benzamid und 10 ml THF gegeben. Bei 0°C werden 4,2 ml (2 mmol) einer wässerigen Lithiumhydroxidlösung (0,5 M) zugegeben, worauf eine Stunde gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (50–50) eluiert wird. Es werden 200 mg (47%) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure erhalten; F. 53–54°C.
  • BEISPIEL 14
  • 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester
  • (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäureethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 600 mg (1,8 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid (hergestellt wie in Beispiel 1(e)), 10 ml Toluol, 300 μl (1,8 mmol) Diethylmalonat und 50 mg (0,35 mmol) Piperidinacetat eingebracht. Es wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert, worauf mit Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (75–25) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 700 mg (84%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäurediethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 700 mg (1,5 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäurediethylester, 7 ml THF und 1 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsmedium wird entgast und mit 80 mg Palladiumkohle (5%) versetzt und 20 Stunden unter atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur hydriert. Das Reaktionsmedium wird dann über Celite filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (80–20) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 450 mg (63%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (c) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester
  • In einen Kolben werden 400 mg (0,85 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäurediethylester, 5 ml Methanol und 100 mg Kaliumcarbonat gegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird mit Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 160 mg (44%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 67°C.
  • BEISPIEL 15
  • 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester
  • (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäuredimethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,4 g (4,25 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid (hergestellt wie in Beispiel (1(e)), 20 ml Toluol, 560 mg (4,25 mmol) Dimethylmalonat und 125 mg (0,85 mmol) Piperidinacetat eingebracht. Dann wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert, wonach mit Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird 1,4 g (75%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (b) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,3 g (2,9 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäuredimethylester, 10 ml Dioxan und 2 ml Methanol eingebracht. Nach dem Entgasen des Reaktionsmediums werden 80 mg Palladiumkohle (5%) zugegeben, wonach 8 Stunden bei Umgebungstemperatur unter atmosphärendruck hydriert wird. Das Reaktionsmedium wird dann über Celite filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (60–40) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird 1 g (78%) des angestrebten Produkts in Form eines Öls gewonnen.
  • BEISPIEL 16
  • 2-(3-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäuremethylester
  • (a) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäuredimethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,54 g (4,25 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-benzamid (hergestellt wie in Beispiel 1(e)), 20 ml Toluol, 0,56 g (4,25 mmol) Dimethylmalonat und 123 mg (0,85 mmol) Piperidinacetat eingebracht. Dann wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert, wonach mit Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird 1,4 g (75%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (b) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 1,3 g (2,9 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethylen)-malonsäuredimethylester, 10 ml Dioxan und 2 ml Methanol eingebracht. Nach Zusatz von 76 mg Palladiumkohle (5%) wird 8 Stunden unter atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsmedium wird dann über Celite filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (60–40) eluiert wird. Es wird 1 g (78%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester
  • In einen Kolben werden 920 mg (2 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester (hergestellt in Beispiel 15(b)), 4 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Methanol eingebracht. Bei 0°C wird tropfenweise 0,24 ml (2,1 mmol) einer wässerigen, 35%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nach 18 Stunden Rühren wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit einer 1 N Salzsäurelösung auf pH 4 bis 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abdekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 820 mg (92%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 780 mg (1,8 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester und 8 ml Dichlormethan eingebracht. Bei 0°C werden tropfenweise 180 μl (2 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, wonach 4 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockne eingedampft und dann in 2 ml Aceton und 1 ml einer 32%igen Ammoniaklösung gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen, auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Heptan-Ether-Gemisch (50–50) gewaschen. Es werden 400 mg (52%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 62°C.
  • BEISPIEL 17
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid
  • (a) N-(3-Brombenzyl)-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 7 g (31,6 mmol) 3-Brombenzylamin, 100 ml THF und 9,6 ml (69,2 mmol) Triethylamin gegeben. Dann werden tropfenweise 4 ml (34,6 mmol) Benzoylchlorid zugegeben, worauf 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Es werden 9,2 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 7,4 g (25,4 mmol) N-(3-Brombenzyl)-benzamid mit 5,7 g (38,2 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 4 g (50%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 3,2 g (10 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid, 50 ml Toluol, 2,8 ml (50 mmol) Ethylenglykol und 38 mg (0,2 mmol) p-Toluol-sulfonsäure eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird abdekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 3,7 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-ethyl-benzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoff 600 mg (1,7 mmol) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid, 5 ml THF und 206 mg (1,85 mmol) Kalium-tert-butylat eingebracht. Dann werden 300 μl (3,7 mmol) Iodethan zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) eluiert wird. Es werden 400 mg (64%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) N-Ethyl-N-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid
  • In einen Kolben werden 400 mg (1 mmol) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-ethyl-benzamid, 5 ml Methanol, 2 g Kieselsäure und einige Tropfen Schwefelsäure gegeben. Dann wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 320 mg (91%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (f) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 300 mg (0,9 mmol) N-Ethyl-N-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid mit 100 mg (0,9 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 340 mg (88%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (g) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 300 mg (0,7 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid in 10 ml THF 150 mg (50%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid erhalten; F. 157°C.
  • BEISPIEL 18
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid
  • (a) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamid
  • In zu Beispiel 17(d) analoger Weise werden aus 1 g (2,8 mmol) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid (hergestellt in Beispiel 17(c)) und 2,4 ml (18,3 mmol) Iodpentan 600 mg (50%) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamid erhalten.
  • (b) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamid
  • In zu Beispiel 17(e) analoger Weise werden aus 550 mg (1,2 mmol) N-(4'-[1,3]Dioxolan-2-yl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamid 400 mg (82%) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-pentyl-benzamid erhalten.
  • (c) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 320 mg (0,8 mmol) N-(4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-benzamid mit 100 mg (0,8 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 350 mg (87%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 330 mg (0,7 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid in 10 ml Ethylacetat und 10 ml Ethanol 220 mg (65%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid erhalten; F. 57°C.
  • BEISPIEL 19
  • [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • (a) (3-Brombenzyl)-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 17(d) analoger Weise werden aus 3 g (10,5 mmol) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester (hergestellt wie in Beispiel 1(a)) und 4,2 ml (52,5 mmol) Iodethan 3,2 g (97%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) Ethyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,2 g (10 mmol) (3-Brombenzyl)-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester mit 2,3 g (15 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 1,4 g (41%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,35 g (4 mmol) Ethyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-carbamidsäure-tert-butylester mit 470 mg (4 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 1,6 g (92%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 500 mg (1,15 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbamidsäure-tert-butylester in 5 ml Ethylacetat 100 mg (20%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 103°C.
  • BEISPIEL 20
  • [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • (a) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 7,4 g (24 mmol) (4'-Formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-carbamidsäure-tert-butylester (hergestellt wie in Beispiel 1(e) aus (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester) mit 2,8 g (24 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 9 g (95%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 17(d) analoger Weise werden aus 700 mg (1,7 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 350 μl (3,8 mmol) 1-Brompropan 600 mg (78%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 600 mg (1,3 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbamidsäure-tert-butylester in 7 ml Ethylacetat und 7 ml Dimethylformamid 50 mg (10%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • BEISPIEL 21
  • [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl]-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
  • (a) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
  • In einen Kolben werden 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 12(c)) in 12 ml einer wässerigen, 10%igen Natriumcarbonatlösung eingebracht. Bei 0°C werden tropfenweise 240 mg 9H-Fluoren-9-ylmethylchlorid in 5 ml Dioxan zugesetzt. Dann wird 4 Stunden von 0°C bis auf Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und nach Ansäuern auf pH 4 mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 490 mg (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 500 mg (0,9 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester in 10 ml Dioxan 200 mg (40%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 94°C.
  • BEISPIEL 22
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethylpropionamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethyl-propionamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 12(c)) mit 0,3 ml (2,3 mmol) 2,2-Dimethylpropionylchlorid 240 mg (65%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethyl-propionamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 240 mg (0,6 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethylpropionamid in 20 ml Tetrahydrofuran 100 mg (40%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 78°C.
  • BEISPIEL 23
  • N-Octyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • (a) 4'-Formyl-biphenyl-3-carbonsäureethylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 12,6 ml (79 mmol) 3-Brombenzoesäureethylester mit 15 g (100 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 12 g (60%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäureethylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 11,7 g (46 mmol) 4'-Formyl-biphenyl-3-carbonsäureethylester mit 5,4 g (46 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 13 g (83%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure
  • In einen Kolben werden 12,6 g (37 mmol) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäureethylester, 150 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methanol, einige Tropfen Wasser und 7,4 g (186 mmol) Natriumhydroxid in Pastillenform eingebracht. Dann wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegeben, auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 11,4 g (94%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-Octyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 1 g (3,1 mmol) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure, 15 ml Dimethylformamid, 460 mg (3,4 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 500 μl (3,1 mmol) N-Octylamin eingebracht. Bei 0°C wird 0,59 g (3,4 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid portionsweise zugesetzt. Dann wird drei Tage gerührt, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird filtriert und eingedampft. Es werden 450 mg (33%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) N-Octyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In einen Reaktor werden unter einem Stickstoffstrom 150 mg (0,35 mmol) N-Octyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid, 20 ml Dimethylformamid und 150 mg Palladiumkohle (10%) eingebracht. Das Medium wird auf 80°C erwärmt und 5 Stunden unter einem Druck von 3 atm hydriert. Das Reaktionsmedium wird dann über Celite filtriert. Das Filtrat wird in Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und reichlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule chromatographiert, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (30–70) eluiert wird. Es werden 100 mg (65%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 137–138°C.
  • BEISPIEL 24
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 10(c)) mit 0,35 ml (2,3 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid 220 mg (54%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 210 mg (0,45 mmol) N-[4'-2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid in 15 ml Tetrahydrofuran 95 mg (45%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 325°C.
  • BEISPIEL 25
  • 2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl-acetamid
  • (a) 2-(3-Bromphenyl)-N-methyl-N-phenyl-acetamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 6 g (28 mmol) 3-Bromphenylessigsäure in 50 ml Dichlormethan gegeben. Bei 0°C werden tropfenweise 2,7 ml (28 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, wonach 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann zur Trockne eingedampft, in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und tropfenweise mit einem Gemisch von 3,2 g (28 mmol) N-Methylanilin, 50 ml Tetrahydrofuran und 4,6 ml (33 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abdekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 5,7 g (67%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 60°C.
  • (b) 2-(4'-Acetylbiphenyl-3-yl)-N-methyl-N-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 2,9 g (9,5 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-N-methyl-N-phenyl-acetamid mit 2,2 g (14,2 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 2,25 g (95%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (4 mmol) 2-(4'-Acetylbiphenyl-3-yl)-N-methyl-N-phenyl-acetamid mit 460 mg (4 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 1,2 g (71%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 1,1 g (2,6 mmol) 2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenylacetamid in 20 ml Ethylacetat und 20 ml Ethanol 660 mg (60%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 158°C.
  • BEISPIEL 26
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propyl-benzamid
  • (a) (3-Brombenzyl)-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 17(d) analoger Weise werden aus 3 g (10,5 mmol) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 1,15 ml (11,5 mmol) Iodpropan 3,35 g (97%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) (3-Brombenzyl)-propyl-amin
  • In zu Beispiels 10(c) analoger Weise wird aus 2 g (6 mmol) (3-Brombenzyl)-propyl-carbamidsäure-tert-butylester 1,3 g (92%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) N-(3-Brombenzyl)-N-propyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,3 g (5,6 mmol) (3-Brombenzyl)-propylamin mit 700 μl (6,2 mmol) Benzoylchlorid 1,4 g (74%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-(4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-propyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1,4 g (4,2 mmol) N-(3-Brombenzyl)-N-propyl-benzamid mit 940 mg (6,2 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 780 mg (53%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 580 mg (1,6 mmol) N-(4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-propyl-benzamid mit 190 mg (1,6 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 530 mg (72%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 250–251°C.
  • BEISPIEL 27
  • [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • (a) (3-Bromphenyl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 19 ml 3-Bromanilin in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann wird portionsweise mit 8,4 g (209 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt. Dann werden tropfenweise 38 g (174, 5 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat zugegeben, worauf 36 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abdekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 43 g (92%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) (4'-Formylbiphenyl-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 19,3 g (71 mmol) (3-Bromphenyl)-carbamidsäure-tert-butylester mit 16 g (107 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 21 g (63%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 9,5 g (32 mmol) (4'-Formylbiphenyl-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester mit 3,8 g (32 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 12,7 g (91%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 700 mg (1,8 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]- carbamidsäure-tert-butylester in 10 ml Dioxan 700 mg (60%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 158°C.
  • BEISPIEL 28
  • N-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methyl-benzamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 10(c)) mit 520 mg (2,3 mmol) 3,4-Diethoxybenzoylchlorid 370 mg (80%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 360 mg (0,7 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methyl-benzamid in 15 ml Methanol 150 mg (40%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 66°C.
  • BEISPIEL 29
  • 2-(3'-{[Methyl-(1-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure
  • 180 mg (0,4 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäuremethylester (hergestellt in Beispiel 16(d)) in 2 ml Methanol, 2 ml Tetrahydrofuran und 250 μl (0,5 mmol) einer wässerigen, 2 N Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsmedium wird 36 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit einer Salzsäurelösung auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 80 mg (46%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 117°C.
  • BEISPIEL 30
  • N-Benzyl-N-methyl-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • (a) N-Benzyl-N-methyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 500 mg (1,54 mmol) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure (hergestellt in Beispiel 23(c)), 5 ml Dimethylformamid, 230 mg (1,7 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 200 μl (1,5 mmol) Benzylmethylamin eingebracht. Bei 0°C werden 350 mg (1,7 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise zugegeben. Dann wird 18 Stunden gerührt, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, wonach über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan gewaschen und filtriert. Es werden 400 mg (61%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-Benzyl-N-methyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 400 mg (0,9 mmol) N-Benzyl-N-methyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid in 5 ml Dioxan 170 mg (43%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 66°C.
  • BEISPIEL 31
  • N-Benzyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • (a) N-Benzyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 600 mg (1,84 mmol) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure (hergestellt in Beispiel 23(c)), 5 ml Dimethylformamid, 340 mg (2,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 250 ml (2,3 mmol) Benzylamin eingebracht. Bei 0°C werden 480 g (2,5 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Portionen zugesetzt. Dann wird 24 Stunden gerührt, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, wonach über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan gewaschen und filtriert. Es werden 460 mg (60%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-Benzyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 430 mg (1 mmol) N-Benzyl-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-carboxamid in 7 ml Dimethylformamid 100 mg (23%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 148°C.
  • BEISPIEL 32
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (1,8 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenethyl)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 10(c)) mit 410 μl (2 mmol) Decanoylchlorid 500 mg (60%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 460 mg (1 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid in 8 ml Dioxan 300 mg (65%) des angestrebten Produkts in Form eines Films erhalten.
  • BEISPIEL 33
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamid
  • (a) 5-(3'-Aminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 10(c) analoger Weise werden aus 5 g (13 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbamidsäure-tert-butylester (hergestellt in Beispiel 27(c)) 5,2 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1,2 g (2,3 mmol) 5-(3'-Aminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 430 μl (3 mmol) Phenylacetylchlorid 920 mg (97%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 580 mg (1,4 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamid in 10 ml eines Dioxan-Methanol-Gemisches (50–50) unter 3 atm 140 mg (15%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 165°C.
  • BEISPIEL 34
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (0,9 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenmethyl)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 10(c)) mit 170 μl (1 mmol) Octanoylchlorid 250 mg (62%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 220 mg (0,5 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in 10 ml Dioxan 120 mg (53%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 36°C.
  • BEISPIEL 35
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
  • (a) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (1,8 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylidenmethyl)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 10(c)) mit 300 μl (2 mmol) Heptanoylchlorid 450 mg (57%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 360 mg (0,8 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid in 15 ml Dioxan unter 3 atm 230 mg (66%) des angestrebten Produkts in Form eines farblosen Films erhalten.
  • BEISPIEL 36
  • N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure
  • Ein Gemisch von 130 mg (0,3 mmol) 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäure-dimethylester (hergestellt in Beispiel 15(b)), 2 ml Methanol, 2 ml Tetrahydrofuran, 480 mg (4,5 mmol) Natriumcarbonat und 200 mg (1,5 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid wird 18 Stunden auf 60°C gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann mit einer Salzsäurelösung auf pH 6–7 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (75–25) eluiert wird. Es werden 90 mg (72%) des angestrebten Produkts erhalten; F. 60°C.
  • BEISPIEL 37
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid
  • (a) (4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden aus 125 g (410 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester (hergestellt in Beispiel 1(b)) und 82 g (510 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 90 g (67%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden aus 75 g (230 mmol) (4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester und 35 g (275 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 84 g (86%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In einen Reaktor werden 30 g (71 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester in 500 ml Dioxan gegeben. Nach dem Entgasen des Reaktionsmediums werden 30 g (äquivalente Masse) 10%ige Palladiumkohle zugegeben. Das System wird unter einen Wasserstoffdruck von 3 bar gesetzt und 7 Stunden auf 50°C gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann über Celite filtriert und eingedampft; der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (98–2) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 18 g (60%) des angestrebten Produkts gewonnen.
  • (d) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung von 18 g (42 mmol) 4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester in 250 ml Dichlormethan wird mit 16 ml (210 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g (78%) des Produkts in form des Trifluoracetats gewonnen.
  • (e) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat, 2 ml Tetrahydrofuran und 500 μl (3,3 mmol) Triethylamin gegeben. Dann werden tropfenweise 230 μl Phenylacetylchlorid zugesetzt, worauf 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (97–3) eluiert wird. Es werden 360 mg (72%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 73°C.
  • BEISPIEL 38
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 170 μl (1,25 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid nach Reinigung 300 mg (50%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methoxy-N- methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 170°C.
  • BEISPIEL 39
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 540 mg (1,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 300 μl (2 mmol) 3-Methoxy-benzoylchlorid nach Reinigung 400 mg (70%) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 173°C.
  • BEISPIEL 40
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-N-dimethyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 170 μl (1,25 mmol) 3-Methylbenzoylchlorid nach Reinigung 350 mg (70%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-N-dimethyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 98°C.
  • BEISPIEL 41
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-propyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 210 μl (1,2 mmol) 4-Propylbenzoylchlorid nach Reinigung 300 mg (55%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-propyl-benzamid erhalten; F. 280°C.
  • BEISPIEL 42
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4,N-dimethyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 170 μl (1,25 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid nach Reinigung 350 mg (70%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-N-dimethyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 198°C.
  • BEISPIEL 43
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-isoxazol-5-carboxamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,1 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 170 mg (1,3 mmol) 5-Isoxazolcarbonsäurechlorid nach Reinigung 120 mg (26%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-isoxazol-5-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 160°C.
  • BEISPIEL 44
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-ethoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 460 mg (2,5 mmol) 4-Ethoxybenzoylchlorid nach Reinigung 960 mg (88%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl}-4-ethoxy-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 182°C.
  • BEISPIEL 45
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-fluor-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidine-2,4-dion-trifluoracetat mit 290 μl (2,5 mmol) 4-Fluor-benzoylchlorid nach Reinigung 1 g (98%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-fluor-N-methyl-benzamid erhalten; F. 212°C.
  • BEISPIEL 46
  • 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 500 mg (3 mmol) 4- Dimethylaminobenzoylchlorid nach Reinigung 200 mg (20%) 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid erhalten; F. 100°C.
  • BEISPIEL 47
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nicotinamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 450 mg (2,5 mmol) Nicotinoylchlorid nach Reinigung 400 mg (40%) N-[4'-(2,4-Diocothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nicotinamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 115°C.
  • BEISPIEL 48
  • 3,5-Dichlor-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 350 μl (2,5 mmol) 3,5-Dichlorbenzoylchlorid nach Reinigung 400 mg (50%) 3,5-Dichlor-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 106°C.
  • BEISPIEL 49
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl]-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl]-thiophen-2-carboxamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat mit 200 μl (2,5 mmol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid nach Reinigung 500 mg (50%) N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-2-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 160°C.
  • BEISPIEL 50
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-hexanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 220 μl (1,6 mmol) Hexanoylchlorid nach Reinigung 430 mg (66%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-hexanamid erhalten; F. 45°C.
  • BEISPIEL 51
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2-methoxy-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 230 μl (1,5 mmol) 2-Methoxybenzoylchlorid nach Reinigung 500 mg (70%) N-(4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl)-2-methoxy-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 96°C.
  • BEISPIEL 52
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamid
  • Herstellung von Picolinsäurechlorid:
  • 500 mg (4,1 mmol) Picolinsäure in 9 ml Dichlormethan werden mit 800 μl (4,1 mmol) Dicyclohexylamin versetzt, wonach bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt wird. Dann werden 300 μl (4,1 mmol) Thionylchlorid zugegeben, worauf 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats wird das angestrebte Säurechlorid erhalten.
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 220 mg (1,6 mmol) des vorstehenden Säurechlorids nach Reinigung 330 mg (50%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-pyridin-2-carboxamid in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • BEISPIEL 53
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylfuran-2-carboxamid
  • Herstellung von 2-Furansäurechlorid:
  • 500 mg (4,5 mmol) Furan-2-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan werden mit 900 μl (4,5 mmol) Dicyclohexylamin versetzt, wonach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Anschließend werden 300 μl (4,5 mmol) Thionylchlorid zugegeben, worauf 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats wird das Furan-2-carbonsäurechlorid erhalten.
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 200 mg (1,5 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid nach Reinigung 350 mg (50%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-furan-2-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 150°C.
  • BEISPIEL 54
  • 4-Butoxy-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 290 μl (1,5 mmol) 4-Butoxybenzoylchlorid nach Reinigung 550 mg (83%) 4-Butoxy-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylbenzamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 116°C.
  • BEISPIEL 55
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-3-carboxamid
  • Herstellung von Thiophen-3-carbonsäurechlorid:
  • Zu 550 mg (3,9 mmol) Thiophen-3-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan werden 800 μl (3,9 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben, worauf 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Anschließend werden 300 μl (3,9 mmol) Thionylchlorid zugegeben, wonach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gespült. Durch Eindampfen des Filtrats wird das angestrebte Säurechlorid erhalten.
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 200 mg (1,5 mmol) Thiophen-3-carbonsäurechlorid nach Reinigung 450 mg (68%) N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-3-carboxamid in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 150°C.
  • BEISPIEL 56
  • 4-{[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-phenyl-acetat
  • Herstellung von 4-Acetoxybenzoylchlorid:
  • Zu 1 g (5,6 mmol) 4-Acetoxybenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wird 1,1 ml (5,6 mmol) Dicyclohexylamid zugegeben, wonach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Anschließend werden 400 μl (5,6 mmol) Thionylchlorid zugegeben, wonach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylether gespült. Durch Eindampfen des Filtrats wird das 4-Acetoxybenzoylchlorid erhalten.
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (3 mmol) 5-(3'-Methylaminomethylbiphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 600 mg (3 mmol) 4-Acetoxybenzoylchlorid nach Reinigung 1,3 g (90%) 4-{[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamoyl}-phenyl-acetat in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 167°C.
  • BEISPIEL 57
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Zu 350 mg (6,7 mmol) 4-{[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylcarbamoyl}-phenylacetat (erhalten in Beispiel 56) in 5 ml Tetrahydrofuran und 500 μl Wasser werden 110 mg (1,3 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer 1 N Salzsäurelösung auf pH 3 bis 4 angesäuert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99–1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 250 mg (83%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-hydroxy-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 110°C.
  • BEISPIEL 58
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,N-dimethyl-benzamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 400 mg (1,2 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 160 μl (1,2 mmol) 2-Methylbenzoylchlorid nach Reinigung 500 mg (94%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,N-dimethyl-benzamid in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 78°C.
  • BEISPIEL 59
  • 2-Butyl-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • Herstellung von 2-Butyloctanoylchlorid:
  • Zu 500 mg (2,5 mmol) 2-Butyloctansäure in 5 ml Dichlormethan werden 500 μl (2,5 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben, wonach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Anschließend werden 200 μl (2,5 mmol) Thionylchlorid zugegeben, wonach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylether verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylether gespült. Durch Eindampfen des Filtrats wird das 2-Butyloctanoylchlorid erhalten.
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 340 mg (1,5 mmol) 2-Butyloctanoylchlorid nach Reinigung 430 mg (55%) 2-Butyl-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5- ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • BEISPIEL 60
  • 4-Acetylamino-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von 270 mg (1,5 mmol) 4-Acetamidobenzoesäure, 230 μl (1,6 mmol) Triethylamin, 230 mg (1,7 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 500 mg (1,5 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion in 5 ml Dichlormethan werden bei 0°C 320 mg (1,7 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 18 Stunden bei einer Temperatur von 0°C bis zur Umgebungstemperatur gerührt, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99–1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 600 mg (80%) 4-Acetylamino-N-[4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs gewonnen; F. 207°C.
  • BEISPIEL 61
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,N-methylcarbamidsäurehexylester
  • Eine Lösung von 1 g (2,3 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetat und 1 ml (7,0 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von 400 μl (2,5 mmol) Hexylchlorformiat in 5 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 300 mg (30%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäurehexylester in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • BEISPIEL 62
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff
  • (a) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (2,3 mmol) 5-(3'-Aminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Beispiel 33(a)) und 0,9 ml (6,4 mmol) Triethylamin in 12 ml Dichlormethan werden tropfenweise 500 μl (4,6 mmol) Phenylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird abdekantiert. Die organische Phase wird eingedampft; der erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Es werden 950 mg (50%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff
  • In einen Reaktor werden 460 mg (1,1 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff in 20 ml eines Methanol-Dioxan-Gemisches (1–1) gegeben. Das Reaktionsmedium wird entgast und dann mit 560 mg (1,2 Massenäquivalent) 10%iger Palladiumkohle versetzt. Das System wird unter einen Wasserstoffdruck von 3 bar gesetzt und 5 Stunden auf 50°C gehalten. Dann wird das Reaktionsmedium über Celite filtriert und eingedampft; der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten eines Heptan-Ethylacetat-Gemisches mit ansteigender Polarität von 9-1 bis zu 4-6 eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 150 mg (33%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 185°C.
  • BEISPIEL 63
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid
  • (a) 3-Bromphenyl-methylamin
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoff 10 g (58 mmol) 3-Bromanilin und 34 ml (203 mmol) Triethylorthoformiat eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 7 Stunden gerührt und am Rückfluss gehalten. Dann wird überschüssiges Triethylorthoformiat abgedampft; das Reaktionsmedium wird auf 0°C abgekühlt und mit 100 ml Ethanol und 5 g (130 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsmedium wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Ethanols wird Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemich (90–10) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 5 g (46%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 3'-Methylaminobiphenyl-4-carboxaldehyd
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 4,3 g (23,2 mmol) 3-Bromphenyl-methylamin mit 5,2 g (34,8 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 2,9 g (60%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 5-(3'-Methylaminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden aus 2,9 g (13,7 mmol) 3'-Methylaminobiphenyl-4-carboxaldehyd und 1,6 g (13,7 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 3,9 g (91%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (3,2 mmol) 5-(3'-Methylaminbiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 470 μl (3,5 mmol) Phenylessigsäurechlorid nach Reinigung 1,4 g (50%) N-(4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid erhalten.
  • (e) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid
  • In zu Beispiel 62(b) analoger Weise werden aus 660 mg (1,5 mmol) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid 360 mg (54%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 138°C.
  • BEISPIEL 64
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • (a) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 62(a) analoger Weise wird aus 1 g (3,2 mmol) 5-(3'-Methylaminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion und 700 μl (6,4 mmol) Phenylisocyanat 1,2 g (86%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 62(b) analoger Weise werden aus 1,2 g (2,8 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenylharnstoff 700 mg (56%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 183°C.
  • BEISPIEL 65
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methylharnstoff
  • (a) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methylharnstoff
  • In zu Beispiel 62(a) analoger Weise werden aus 500 mg (1,6 mmol) 5-(3'-Methylaminobiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion und 500 μl (3,2 mmol) Heptylisocyanat 500 mg (71%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methylharnstoff
  • In zu Beispiel 62(a) analoger Weise werden aus 500 mg (1,1 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methylharnstoff 300 mg (56%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methylharnstoff in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 55°C.
  • BEISPIEL 66
  • 2-{3'-[(Heptanoylmethylamino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure-4-monomethylester
  • (a) 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäure-1-monomethylester
  • In einen Kolben werden 2,6 ml (15,4 mmol) Ethylsuccinat in 30 ml Methanol gegeben und unter einem Stickstoffstrom mit 3,5 ml (18,5 mmol) einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Das Reaktionsmedium wird 15 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit 5 g (15,4 mmol) (4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-methylcarbamidsäure-tert-buylester (erhalten in Beispiel 37(a)) versetzt. Das Reaktionsmedium wird über Nacht auf 60°C gehalten. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird abdekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (50–50) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 2,8 g (41%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester
  • Zu 2,75 g (6,0 mmol) 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäure-1-monomethylester in 30 ml 2-Butanon werden 1,10 ml (13,6 mmol) Ethyliodid und 1,88 g (13,6 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (75–25) eluiert wird. Es werden 2,1 g (75%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 2-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester
  • Zu 2,1 g (4,5 mmol) 2-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester in 25 ml Dichlormethan werden 2,8 ml (36,8 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird 1,5 g (95%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (d) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester
  • In zu Beispiel 37(e) wird durch Umsetzung von 1,5 g (4,2 mmol) 2-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethylen)-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester mit 740 μl (4,8 mmol) Heptanoylchlorid nach Reinigung 1,8 g (89%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird aus 1,70 g (3,5 mmol) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethylen}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester und 170 mg (10 Masse-%) 10%iger Palladiumkohle in 20 ml Ethylacetat 1,3 g (77%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (f) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure-4-monomethylester
  • Zu 0,3 g (0,6 mmol) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester in 3 ml Methanol und 1,5 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 300 μl (0,7 mmol) einer wässerigen 2 M Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsmedium wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99-1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 130 mg (46%) 2-{3'-[(Heptanoylmethyl-amino)-methylj-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure 4-monomethylester in Form eines farblosen Films erhalten.
  • BEISPIEL 67
  • 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure
  • Zu 900 mg (1,9 mmol) 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäuremethyl- und -ethylester (erhalten in Beispiel 66(e)) in 9 ml Methanol und 4,5 ml Tetrahydrofuran werden 2,4 ml (5,6 mmol) einer wässerigen 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 36 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden bei 50°C gerührt und danach auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99-1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 330 mg (35%) 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 57°C.
  • BEISPIEL 68
  • N-[4'-(2,5-Dioxopyrrolidin-3-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid
  • Zu 420 mg (0,97 mmol) 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure (erhalten in Beispiel 67) werden 180 mg (3 mmol) Harnstoff zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden auf 180°C gehalten und dann abgekühlt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (99-1) eluiert wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel werden 220 mg (55%) N-[4'-(2,5-Dioxopyrrolidin-3-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid in Form eines farblosen Films erhalten.
  • BEISPIEL 69
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl
  • (a) 3'-Hydroxy-biphenyl-4-carbaldehyd
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden aus 20 g (115 mmol) 3-Bromphenol und 26 g (173 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 15 g (65%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 5-(3'-Hydroxy-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden aus 15 g (75,7 mmol) 3'-Hydroxybiphenyl-4-carbaldehyd und 8,85 g (75,7 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 22,5 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden aus 1,5 g (5 mmol) 5-(3'-Hydroxy-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion und 1,1 ml (10,1 mmol) Phenylisocyanat in 800 μl Pyridin und 10 ml THF 750 mg (36%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat erhalten.
  • BEISPIEL 70
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat
  • Zu 2 g (6,7 mmol) 5-(3'-Hydroxy-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 69(b)) in 30 ml Acetonitril und 5 ml Triethylamin wird 1,3 ml (8,1 mmol) Heptylisocyanat zugegeben, worauf 5 Stunden auf 40°C gehalten wird. Anschließend werden 480 mg (3,9 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin zugegeben, worauf 24 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Ethylacetat-Methanol-Gemisch (80–20) gewaschen und getrocknet. Es wird 1,3 g (44%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat in Form eines gelben Feststoffs erhalten; F. 316°C.
  • BEISPIEL 71
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-phenylacetat
  • (a) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-phenylacetat
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden aus 2 g (6,7 mmol) 5-(3'-Hydroxy-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion (hergestellt in Beispiel 69(b)) mit 1 ml (7,4 mmol) Phenylacetylchlorid 2,1 g (75%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • (b) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-phenylacetat
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 2,1 g (5 mmol) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-phenylacetat in 40 ml eines Dioxan-Methanol-Gemischs (50–50) nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 810 mg (38%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-phenylacetat in Form eines gelben Feststoffs erhalten; F. 147°C.
  • BEISPIEL 72
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenylnonanoat
  • (a) 5-(3'-Hydroxybiphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 3 g (10,1 mmol) 5-(3'-Hydroxybiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion in einem Dioxan-Methanol-Gemisch (50–50) nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (7–3) 800 mg (27%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenylnonanoat
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 600 mg (2 mmol) 5-(3'-Hydroxybiphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 400 μl (2,2 mmol) Nonanoylchlorid und 50 mg (0,4 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin 780 mg (89%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenylnonanoat in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 70°C.
  • BEISPIEL 73
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 950 mg (2,2 mmol) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat (erhalten in Beispiel 70) in einem Dioxan-Methanol-Gemisch (50–50) unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm 130 mg (13%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 315°C.
  • BEISPIEL 74
  • 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 740 mg (1,78 mmol) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat (erhalten in Beispiel 69) in 25 ml Dioxan unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm 310 mg (42%) 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 142°C.
  • BEISPIEL 75
  • N-[6-Benzyloxy-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) 4-Benzyloxy-3-brom-benzaldehyd
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 25 g (124 mmol) 3-Brom-4-hydroxybenzaldehyd, 250 ml 2-Butanon, 14,8 ml (124 mmol) Benzylbromid und 42,8 g (310 mmol) Kaliumcarbonat eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropylether wiederaufgenommen und anschließend filtriert und getrocknet. Es werden 28 g (77%) des angestrebten Produkts in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten; F. 93°C.
  • (b) N-(4-Benzyloxy-3-brombenzyl)-N-methyl-amin
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 25 g (86 mmol) 4-Benzyloxy-3-brom-benzaldehyd, 500 ml Methanol, 29 g (430 mmol) Methylamin-hydrochlorid und 8 g (127 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird das Methanol abgedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser wiederaufgenommen und anschließend angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die wässerige Phase mit Natronlauge auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Ethanol-Gemisch (9–1) eluiert wird. Es werden 9,9 g (38%) des angestrebten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (c) N-(4-Benzyloxy-3-brombenzyl)-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 9,9 g (32 mmol) N-(4-Benzyloxy-3-bromobenzyl)-N-methylamin mit 5,3 g (32 mmol) Octanoylchlorid in 90 ml Dichlormethan 13,6 g (97%) des angestrebten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (d) N-(6-Benzyloxy-4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanamid
  • Ion zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 13,6 g (31 mmol) N-(4-Benzyloxy-3-brom-benzyl)-N-methyl-octanamid und 6,1 g (40 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure 11,5 g (69%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (e) N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 11,5 g (22 mmol) N-(6-Benzyloxy-4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanamid und 2,5 g (22 mmol) Thiazolidin-2,4-dion das angestrebte Produkt in Form eines blassgelben Pulvers erhalten; F. 162°C.
  • BEISPIEL 76
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 1 g (1,8 mmol) N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid (erhalten in Beispiel 75) in 30 ml Dioxan und 1 ml Triethylamin unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm 270 mg (27%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 250 mg (0,45 mmol) N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid, 4 ml Acetonitril und 130 mg (0,65 mmol) Iodtrimethylsilan eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden auf 50°C gehalten. Bei Umgebungstemperatur werden dann 450 μl 1 N Salzsäure und 450 μl Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben. Das Medium wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit einer Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Ethylacetat-Heptan-Gemisch (6–4) eluiert wird. Es werden 150 mg (72%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines gelblichen Schaums erhalten.
  • BEISPIEL 77
  • N-[4-Benzyloxy-4'(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd
  • In zu Beispiel 75(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 30 g (150 mmol) 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd und 17,8 ml (150 mmol) Benzylbromid in 300 ml Aceton nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 22,8 g (52%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • (b) N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methyl-amin
  • In zu Beispiel 75(b) analoger Weise werden durch Umsetzung von 22,5 g (77 mmol) 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd, 26,1 g (386 mmol) Methylaminhydrochlorid und 7,3 g (116 mmol) Natriumcyanoborhydrid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (9–1) und 0,5% Isopropylamin 12,2 g (51%) des angestrebten Produkts in Form eines blassgelben Öls erhalten.
  • (c) N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 6 g (19,6 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methyl-amin mit 3,4 ml (19,6 mmol) Octanoylchlorid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 8 g (95%) des angestrebten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (d) N-(4-Benzyloxy-4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 8 g (18,5 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methyl-octanamid und 3,6 g (24 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 5,8 g (69%) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (e) N-(4-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 5,8 g (13 mmol) N-(4-Benzyloxy-4'-formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-octanamid und 1,5 g (13 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 5,2 g (74%) N-[4-Benzyloxy-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines kräftig gelb gefärbten Pulvers erhalten; F. 158°C.
  • BEISPIEL 78
  • N-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-[1,1'; 3',1'']-terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) 3-Brom-5-iod-N-methyl-benzamid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 37,5 g (115 mmol) 3-Brom-5-iodbenzoesäure in 300 ml Dimethylformamid gegeben. Dann werden 17,6 ml (127 mmol) Triethylamin, 17 g (126 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 7,75 g (115 mmol) Methylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird auf 0°C abgekühlt und dann portionsweise mit 24,2 g (126 mmol) 1-[3-Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid versetzt. Nach dem Wiederansteigenlassen der Temperatur auf Umgebungstemperatur wird das Medium 18 Stunden gerührt. Anschließend wird es in Wasser gegossen; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Heptan gewaschen und dann getrocknet. Es werden 37,3 g (96%) des angestrebten Produkts in Form eines beigefarbenen Pulvers erhalten; F. 205°C.
  • (b) 5-Brom-N-methyl-3-biphenyl-carboxamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 4,9 g (14 mmol) 3-Brom-5-iod-N-methyl-benzamid und 1,93 g (15,8 mmol) Phenylboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 2,1 g (50%) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffserhalten; F. 132°C.
  • (c) 4''-Formyl-N-methyl-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-carboxamid
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2 g (7 mmol) 5-Brom-N-methyl-3-biphenyl-carboxamid und 1,4 g (9,3 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Umkristallisieren in Acetonitril 1,4 g (63%) des angestrebten Produkts in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
  • (d) (5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-yl)-methanol
  • In einen Kolben wird unter einem Stickstoffstrom 1 g (26 mmol) Lithiumalanat in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Medium wird auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g (4,4 mmol) 4''-Formyl-N-methyl-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-carboxamid in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsmedium wird dann 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Temperatur auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, worauf eine wässerige Natriumsulfatlösung tropfenweise zugesetzt wird. Nach 30 Minuten wird das Medium auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und danach eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Ethanol-Gemisch (9–1) eluiert wird. Es werden 660 mg (49%) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (e) 5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-carbaldehyd
  • In einen Kolben werden 660 mg (2,2 mmol) (5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-yl)-methanol und 1,9 g (22 mmol) Mangandioxid in 30 ml Dichlormethan eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird anschließend über Celite filtriert und eingedampft. Es werden 410 mg (62%) des angestrebten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten.
  • (f) 5-(5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 400 mg (1,3 mmol) 5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-carbaldehyd und 160 mg (1,3 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 530 mg (100%) des angestrebten Produkts in Form eines orangefarbenen Pulvers erhalten.
  • (g) N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-[1,1';3';1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 530 mg (1,3 mmol) 5-(5'-Methylaminomethyl-[1,1';3',1'']terphenyl-4''-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 230 μl (1,3 mmol) Octanoylchlorid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (95–5) 390 mg (56%) des angestrebten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • (h) N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 370 mg (7 mmol) N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in 5 ml Dioxan und unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (6–4) 170 mg (47%) N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines blassgelben, meringenartigen Produkts erhalten.
  • BEISPIEL 79
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(a) analoger Weise werden aus 50 g (220 mmol) 3-Brombenzylamin-hydrochlorid 65,1 g (100%) des angestrebten Produkts in Form eines hellbraunen Feststoffs erhalten.
  • (b) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(b) analoger Weise werden aus 85 g (297 mmol) (3-Brombenzyl)-carbamidsäure-tert-butylester 92,5 g (100%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (c) (4'-Formyl-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 6,1 g (20,3 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester mit 4,3 g (26,2 mmol) 2-Methyl-4-formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 4 g (58%) des angestrebten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • (d) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 3,95 g (11,6 mmol) (4'-Formyl-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester mit 1,4 g (11,6 mmol) Thiazolidin-2,4-dion nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 3 g (59%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten; F. 156°C.
  • (e) (4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird aus 1,5 g (3,4 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (8–2) 1,2 g (82%) des angestrebten Produkts in Form eines gelblichen Öls erhalten.
  • (f) 5-(2-Methyl-3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(c) analoger Weise werden aus 1,2 g (2,7 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester 720 mg (78%) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • (g) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 300 mg (0,88 mmol) 5-(2-Methyl-3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 140 mg (0,88 mmol) Octanoylchlorid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (6–4) 250 mg (63%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten; F. 130°C.
  • BEISPIEL 80
  • N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3-methyl-biphenyl]-N-methyl-octanamid
  • (a) (4'-Formyl-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel (1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,1 g (3,5 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester (erhalten in Beispiel 79(b)) mit 750 mg (4,6 mmol) 3-Methyl-4-formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (7–3) 1 g (87%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (b) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,9 mmol) (4'-Formyl-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester mit 350 mg (2,9 mmol) Thiazolidin-2,4-dion nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (6–4) 740 mg (57%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (c) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 740 mg (1,7 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester 720 mg (97%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • (d) 5-(3-Methyl-3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(c) analoger Weise werden aus 720 mg (1,6 mmol) [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methylcarbamidsäure-tert-butylester 320 g (58%) des angestrebten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 135°C.
  • (e) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 310 mg (0,9 mmol) 5-(3-Methyl-3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 160 mg (0,9 mmol) Octanoylchlorid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (6–4) 230 mg (55%) N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid in Form eines gelblichen Öls erhalten.
  • BEISPIEL 81
  • (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyloctanoylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
  • (a) (4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 38 g (127 mmol) (3-Brombenzyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester (erhalten in Beispiel 79(b)) mit 25,6 g (170 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (9–1) 20 g (57%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) Ethoxyacetylchlorid
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 25 g (240 mmol) Ethoxyessigsäure in 300 ml Dichlormethan gegeben. Dann werden 47,6 ml (239 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben. Das Medium wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 19,2 ml (265 mmol) Thionylchlorid zugegeben, worauf 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann mit Ethylether versetzt; der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gespült. Nach dem Eindampfen des Filtrats werden 29 g (100%) des angestrebten Produkts in Form einer braunen Flüssigkeit erhalten.
  • (c) 3-(2-Ethoxyethanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 36,7 g (207 mmol) (S)-4-Benzyloxazolidin-2-on in 800 ml THF gegeben. Das Reaktionsmedium wird auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit 83 ml (207 mmol) n-Butyllithium (2,5 M/Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten werden bei –78°C 25,4 g (207 mmol) des in Beispiel 81(b) erhaltenen Ethoxyacetylchlorids zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt und dann in eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (6–4) werden 30,6 g (56%) des angestrebten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • (d) (2S,3R)-3-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester
  • In zu Beispiel 13(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 23,5 g (69 mmol) (4'-Formylbiphenyl-3-ylmethyl)-N-methylcarbamidsäure-tert-butylester (hergestellt in Beispiel 81(a)) mit 21,9 g (83 mmol) 3-(2-Ethoxyethanol)-4-benzyloxazolidin-2-on nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (7–3) 21 g (51%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (e) (2S,3R)-2-Ethoxy-3-hydroxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäuremethylester
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 21 g (47,3 mmol) (2S,3R)-3-{3'-[(tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionsäuremethylester und 8,76 ml (54,9 mmol) Triethylsilan in 300 ml Trifluoressigsäure eingebracht. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird Ethylacetat zugegeben und mit Natronlauge neutralisiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 19,6 g (100%) von der Schutzgruppe befreites Rohprodukt erhalten, das jedoch noch eine Hydroxylgruppe besitzt.
  • (e) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäuremethylester
  • 19,6 g des in Beispiel 81(e) erhaltenen Rohprodukts werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 41,7 ml (297 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsmedium wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer Natronlaugelösung und anschließend mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (95–5) gereinigt. Es wird 1,6 g (10%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (f) (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäuremethylester
  • In zu Beispiel 37(e) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäure-methylester mit 550 μl (3,18 mmol) Octanoylchlorid nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) 200 mg (29%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (h) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
  • In zu Beispiel 13(c) analoger Weise werden durch Umsetzung von 180 mg (0,4 mmol) (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäuremethylester mit 17 mg (0,4 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (50–50) 130 mg (74%) des angestrebten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • BEISPIEL 82
  • 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenyl-harnstoff
  • (a) (3-Bromphenyl)-ethylamin
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 5 g (29,1 mmol) 3-Bromanilin in 500 ml Ether gegeben. Dann werden 4,5 ml (32 mmol) Triethylamin und 15,2 ml (117 mmol) Diethylsulfat zugegeben. Das Medium wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann 8 Tage bei Umgebungstemperatur belassen. Es wird anschließend in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (95–5) eluiert wird; es werden 2,5 g (43%) des angestrebten Produkts erhalten.
  • (b) 3'-Ethylamino-biphenyl-4-carbaldehyd
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,25 g (6,25 mmol) 3-Bromphenylamin mit 1,4 g (9,4 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (75–25) 1 g (71%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben. Feststoffs erhalten.
  • (c) 5-(3'-Ethylamino-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
  • In zu Beispiel 1(f) analoger Weise wird durch Umsetzung von 900 mg (4 mmol) 3-Ethylamino-biphenyl-4-carbaldehyd mit 470 mg (4 mmol) Thiazolidin-2,4-dion 1 g (77%) des angestrebten Produkts in Form eines orangefarbenen Feststoffs erhalten.
  • (d) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenylharnstoff
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 500 mg (1,54 mmol) 5-(3'-Ethylaminbiphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 340 ml (3,1 mmol) Phenylisocyanat 650 mg (95%) des angestrebten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • (e) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenyl-harnstoff
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden aus 650 mg (1,4 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenylharnstoff nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule unter Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70–30) 400 mg (61%) 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenylharnstoff in Form eines weißen Pulvers erhalten; F. 186°C.
  • BEISPIEL 83
  • Die agonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber PPARγ-Rezeptoren kann durch Bindungstests und Transaktivierungstests ermittelt werden. Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
    Figure 01110001
    • n.a
    bedeutet nicht wirksam
    N.T
    bedeutet nicht untersucht
    • * % Aktivierung bei einer Konzentration von 1 μmol/l
  • Diese Ergebnisse zeigen die Affinität der Verbindungen gegenüber PPARγ und ihre Transaktivierungswirksamkeit. Diese Ergebnisse zeigen insbesondere die Aktivierungsspezifität der Verbindungen der Erfindung beim Subtyp PPARγ im Vergleich zur Aktivierung der Verbindungen beim Subtyp PPARα.
  • BEISPIEL 84
  • Dieses Beispiel erläutert verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis erfindungsgemäßer Verbindungen. A – ORALE VERABREICHUNG (a) Tablette von 0,2 g
    – Verbindung 1 0,001 g
    – Stärke 0,114 g
    – Calciumhydrogenphosphat 0,020 g
    – Kieselsäure 0,020 g
    – Lactose 0,030 g
    – Talk 0,010 g
    – Magnesiumstearat 0,005 g
    (b) Trinksuspension in Ampullen von 5 ml
    – Verbindung 5 0,001 g
    – Glycerin 0,500 g
    – Sorbit 70%ig 0,500 g
    – Saccharin-Natrium 0,010 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    – Aroma q.s.
    – gereinigtes Wasser q.s.p. 5 ml
    (c) Tablette von 0,8 g
    – Verbindung 2 0,500 g
    – vorgelatinierte Stärke 0,100 g
    – mikrokristalline Cellulose 0,115 g
    – Lactose 0,075 g
    – Magnesiumstearat 0,010 g
    (d) Trinksuspension in Ampullen zu 10 ml
    – Verbindung 4 0,200 g
    – Glycerin 1,000 g
    – Sorbit 70%ig 1,000 g
    – Saccharin-Natrium 0,010 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
    – Aroma q.s.
    – gereinigtes Wasser q.s.p. 10 ml
    B – TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
    – Verbindung 6 0,020 g
    – Isopropylmyristat 81,700 g
    – flüssiges Vaselineöl 9,100 g
    – Kieselsäure ("Aerosil 200", von DEGUSSA im Handel) 9,180 g
    (b) Salbe
    – Verbindung 2 0,300 g
    – weiße Vaseline, Arzneibuchqualität q.s.p. 100 g
    (c) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
    – Verbindung 1 0,100 g
    – Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Lanolinwachsen und Lanolinölen ("Eucerin wasserfrei", von BDF im Handel) 39,900 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g
    (d) Lotion
    – Verbindung 3 0,100 g
    – Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
    – Ethanol 95% 30,000 g
    (e) Hydrophobe Salbe
    – Verbindung 5 0,300 g
    – Isopropylmyristat 36,400 g
    – Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300", von RHONE POULENC im Handel) 36,400 g
    – Bienenwachs 13,600 g
    – Siliconöl ("Abil 300 000 cSt", von GOLDSCHMIDT im Handel) q.s.p. 100 g
    (f) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
    – Verbindung 2 1,000 g
    – Cetylalkohol 4,000 g
    – Glycerinmonostearat 2,500 g
    – PEG 50-Stearat 2,500 g
    – Karitbutter 9,200 g
    – Propylenglykol 2,000 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g

Claims (20)

  1. Verbindungen, die durch die nachstehende Formel (I) gekennzeichnet sind:
    Figure 01150001
    es bedeuten: – R1 eine Gruppe der folgenden Formel (a) oder (b):
    Figure 01150002
    wobei Y, R5 und R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, – R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl, Aryl, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR7, eine Polyethergruppe, Nitro oder Amino, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-12-Alkylgruppen substituiert ist, wobei R7 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt, – X eine Verknüpfungsgruppe der folgenden Formel: -(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q-, die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden kann, wobei Z, W, m, n, p und q die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen, – R4 C1-12-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder 9-Fluorenylmethyl, – Y CH2 oder ein Schwefelatom, – R5 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NH-OH oder N(R8)(R9), wobei R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, – R6 C1-12-Alkyl, OR10, SR10 oder (CH2)r-COR11, wobei R, R10 und R11 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, – R7 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl oder Aralkyl, – Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR12, wobei R12 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt, – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR13 oder CH2, wobei R13 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt, – m, n, p, q, die gleich oder verschieden sind, den Wert 0 oder 1 mit der Maßgabe, dass die Summe m + n + p + q ≥ 2 ist und für p = 0 n oder q gleich 0 ist, – R8 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl, – R9 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl oder Aryl, – r 0 oder 1, – R10 C1-12-Alkyl, Aryl oder Aralkyl, – R11 Hydroxy, OR14 oder N(R15)(R16), – R12 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl, – R13 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl, – R14 C1-12-Alkyl, Aryl oder Aralkyl, – R15 ein Wasserstoffatom oder C1-12-Alkyl und – R16 ein Wasserstoffatom, C1-12-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroalkyl, und die optischen und geometrischen Isomeren dieser Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Salzen eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, von Zinksalzen oder von Salzen eines organischen Amins vorliegen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die C1-12-Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl und Dodecyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyethergruppen unter Polyethergruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, wie Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder Methoxyethoxymethoxy, ausgewählt sind.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die C1-6-Alkoxygruppe unter Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, tert-Butoxy und Hexyloxy ausgewählt ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppe unter Phenyl ausgewählt ist, das mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Halogenatom, CF3, C1-12-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Nitro, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls durch eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe geschützt ist, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls durch eine Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aralkylgruppe ausgewählt ist unter Benzyl und Phenethyl, die mono- oder disubstituiert sein können mit einem Halogenatom, CF3, C1-12-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Nitro, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder einer Benzoylgruppe geschützt ist, oder einer Aminofunktion, die mit einer Acetylgruppe oder einer Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Heteroarylgruppe ausgewählt ist unter Pyridyl, Furyl, Thienyl und Isoxazolyl, das gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer C1-12-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Acetylgruppe oder einer Benzoylgruppe geschützt ist, oder einer Aminofunktion substituiert ist, die gegebenenfalls durch eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer C1-12-Alkylgruppe substituiert ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie allein oder in Form von Gemischen aus der Gruppe folgender Verbindungen ausgewählt sind: N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid 5-{3'-[(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion N-(4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid 3-{3'-[(Benzoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propionsäureethylester 2-Methyl-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure N-[4'-(2-Carbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid N-Methyl-N-[4'-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-benzamid N-[4'-(2-Hydroxycarbamoyl-propyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid 1-[4'(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-phenyl-harnstoff 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-1-methyl-3-phenyl-harnstoff [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbaminsäure-tert-butylester N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nonanamid (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuremonomethylester 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonsäuredimethylester 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäuremethylester N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-ethyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-pentyl-benzamid [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-ethyl-carbaminsäure-tert-butylester {4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-propyl-carbaminsäure-tert-butylester [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbaminsäure-fluoren-9-ylmethylester N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,2,N-trimethyl-propionamid N-Octyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-3-phenyl-propionamid 2-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-N-phenyl-acetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-propyl-benzamid [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3,4-diethoxy-N-methylbenzamid 2-(3'-{[Methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure N-Benzyl-N-methyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid N-Benzyl-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-carboxamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-decanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-2-phenyl-acetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid N-Hydroxy-2-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-ylmethyl)-malonamidsäure N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenylacetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methoxy-N-methylbenzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-methylbenzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-3-N-dimethyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-propylbenzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-N-dimethyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-isoxazol-5-carboxamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-ethoxy-N-methylbenzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-fluor-N-methyl-benzamid 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-nicotinamid 3,5-Dichlor-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-2-carboxamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-hexanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2-methoxy-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-pyridin-2-carboxamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-furan-2-carboxamid 4-Butoxy-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-thiophen-3-carboxamid 4-{[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-phenyl-acetat N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-hydroxy-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-2,N-dimethyl-benzamid 2-Butyl-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-octanamid 4-Acetylamino-N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-carbaminsäurehexylester 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-phenyl-harnstoff N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-phenyl-harnstoff 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-heptyl-1-methyl-harnstoff 2-{3'-[(Heptanoyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure-4-monomethylester 2-{3'-[(Methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-ylmethyl}-bernsteinsäure N-[4'-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-heptanamid 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-phenylacetat 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-nonanoat 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-heptylcarbamat 3-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)]-biphenyl-N-phenylcarbamat N-[6-Benzyloxy-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-6-hydroxy-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid N-[4-Benzyloxy-4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid N-[4''-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-[1,1';3',1'']terphenyl-5'-ylmethyl]-N-methyloctanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-3'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyloctanamid (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-ethyl-3-phenyl-harnstoff N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-docanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-nonanamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-butoxy-phenyl)-acetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl-2-(4-ethoxy-phenyl)-acetamid N-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-N-methyl- 2-(4-hydroxy-phenyl)-acetamid 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-butoxy-phenyl)-harnstoff 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-ethoxy-phenyl)-harnstoff 1-[4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-harnstoff (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-butoxy)-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-methoxy)-phenylmethanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-ethoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-hydroxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-butoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-methoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-ethoxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-(4-hydroxy-phenyl)-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-(3'-{[methyl-(1-phenyl-methanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure (S)-2-Phenoxy-3-{3'-[(methyl-octanoyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure 5-{3'-[Methyl-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-amino]-biphenyl-4-ylmethyl}-thiazolidin-2,4-dion 5-[3'-(Methyl-phenethyl-amino)-biphenyl-4-ylmethyl]-thiazolidin-2,4-dion [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbaminsäurephenylester [4'-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbaminsäure-tert-butylester.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen: – R1 bedeutet die Gruppe der Formel (a) oder die Gruppe der Formel (b), worin R5 Hydroxy und R6 OR10 bedeuten, – X bedeutet eine Verknüpfungsgruppe, die unter -CH2-N(R12)-CO-, -NR12-(CO)-NR13 und -NR12-(CO)-CH2- ausgewählt ist, wobei diese Verknüpfungsgruppen von links nach rechts oder umgekehrt zu lesen sind.
  12. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine der in einem der Ansprüche 1 bis 11 definierten Verbindungen enthält.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  14. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung wie in Anspruch 12 oder 13 definiert zur Körper- oder Haarhygiene.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Arzneimittel.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Regulierung und/oder zur Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von: – dermatologischen Affektionen, die mit einer sich auf die Differenzierung und die Proliferation beziehenden Störung der Keratinisierung in Zusammenhang stehen, insbesondere bei Acne vulgaris, Komedonenakne, polymorpher Akne, Rosazea, nodulozystischen Aknen, Acne conglobata, senilen Aknen, sekundären Aknen, wie Sonnenakne, medikamentöse Akne oder Berufsakne, – Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, Darrier-Krankheit, palmoplantaren Keratodermien, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal), – dermatologischen Affektionen mit einer immunoallergischen entzündlichen Komponente mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere bei Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, psoriatischem Rheuma, Hautatopie, wie Ekzem, respiratorischer Atopie oder Zahnfleischhypertrophie, – benignen oder malignen Proliferationen der Haut oder der Epidermis nichtviralen oder viralen Ursprungs, insbesondere gewöhnlichen Warzen, Flachwarzen und warzenähnlichen Epidermodysplasien, oralen oder floriden Papillomatosen und Lymphom T, – Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere Epitheliome der unteren Zellschicht und spinozelluläre Epitheliome, – präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoakanthomen, – Immundermatosen, insbesondere Lupus erythematoides, – bullösen Immunerkrankungen, – Collagenerkrankungen, insbesondere Sklerodermie, – dermatologischen Affektionen oder allgemeinen Affektionen mit immunologischer Komponente, – pathologischen Zuständen der Haut, die durch Exposition gegen UV-Strahlung hervorgerufen sind, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung oder von aktinischen Pigmentationen und Keratosen oder allen mit altersbedingter oder aktinischer Alterung verbundenen pathologischen Zuständen, insbesondere Xerose, – Störungen der Talgbildungsfunktion, insbesondere Akne-Hyperseborrhoe oder einfacher Seborrhoe, – Störungen der Narbenbildung oder Schwangerschaftsstreifen, – Störungen der Pigmentierung, wie Hyperpigmentation, Melasma, Hypopigmentation oder Vitiligo, – Affektionen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht insulinabhängigem Diabetes, – entzündlichen Affektionen, wie Arthritis, – kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, – Alopezie unterschiedlicher Genese, insbesondere Alopezie aufgrund von Chemotherapie oder Bestrahlung, – Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ 1, Plattensklerose oder anderen selektiven Dysfunktionen des Immunsystems, – Affektionen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine der in einem der Ansprüche 1 bis 11 definierten Verbindungen enthält.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
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