DE60214595T2 - Biphenylmethylthiazolidindione und analoga und deren verwendung als ppar-gamma-aktivatoren - Google Patents

Biphenylmethylthiazolidindione und analoga und deren verwendung als ppar-gamma-aktivatoren Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und zweckdienliche technische Produkte biaromatische Verbindungen, die Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors vom Untertyp γ (PPARγ) sind. Sie bezieht sich ferner auf ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder auch ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die Aktivität von Rezeptoren vom Typ PPARs ist der Gegenstand von zahlreichen Untersuchungen. Es kann beispielsweise die Publikation mit dem Titel "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116-1121, genannt werden, in der eine Vielzahl von bibliographischen Referenzen bezüglich der Rezeptoren vom Typ der PPARs verzeichnet ist. Es kann auch beispielsweise auf das Werk mit dem Titel "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach und Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Bd. 43, S. 527-550 verwiesen werden.
  • Die Rezeptoren PPAR aktivieren die Transkription, indem sie an Elemente der DNA-Sequenzen binden, die auch als Responsivelemente der Peroxisom-Proliferatoren (PPRE) bezeichnet werden, in Form eines Heterodimers mit den Retinoid-X-Rezeptoren (als RXRs bezeichnet).
  • Es sind drei Subtypen von menschlichen PPARs identifiziert und beschrieben worden: die PPARα, PPARγ und PPARδ (oder NUC1). PPARα wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, wohingegen PPARδ ubiquitär ist.
  • PPARγ ist von den drei Subtypen am intensivsten untersucht worden. Alle Referenzen gehen von einer entscheidenden Funktion von PPARγ bei der Regulierung der Differenzierung der Adipocyten aus, wo er stark exprimiert wird. Er spielt auch eine Schlüsselrolle bei der systemischen Lipidhomöostase.
  • Es wurde insbesondere in der Patentanmeldung WO 96/33724 beschrieben, dass für PPARγ selektive Verbindungen, wie ein Prostaglandin-J2 oder -D2, potentielle Wirkstoffe für die Behandlung von Adipositas und Diabetes sind.
  • In der Patentanmeldung WO 01/14349 werden substituierte Benzylthiazolidin-2,4-dionderivate als Liganden für PPAR-Rezeptoren beschrieben.
  • Im Übrigen hat die Anmelderin in der Patentanmeldung WO 99/34783 bereits die Verwendung von PPARγ-Aktivatoren bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben, wobei die Zusammensetzungen für die Behandlung von Hauterkrankungen vorgesehen sind, die mit einer anormalen Differenzierung der Epidermiszellen zusammenhängen.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue PPARγ-Aktivatoren anzugeben, die eine bessere biologische Aktivität als die Verbindungen des Standes der Technik besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher biaromatische Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
    Figure 00030001
    worin bedeuten:
    • – R1 eine Gruppe der folgenden Formeln (a) oder (b):
      Figure 00030002
      wobei R5 und R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR7, eine Polyethergruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, substituiert sein kann; wobei R7 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist,
    • – X Bindungen der folgenden Strukturen: -CH2-N(R8)-CO -N(R8)-CO-N(R9) -N(R8)-CO-CH2- -N(R8)-CH2-CO wobei diese Gruppen von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden können und wobei R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – R4 bedeutet:
    • – Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, wobei alle diese Gruppen mit einer Gruppe R10 substituiert sind, wobei R10 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist,
    • – Pyrrolyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Biphenyl, Indolyl, Indenyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl oder Chinolyl, wobei alle diese Gruppen mit einer Gruppe R11 und/oder R12 mono- oder disubstituiert sein können; wobei R11 und R12 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – eine Gruppe -(CH2)n-(CO)qR13, wobei n, q und R13 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – Adamantyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl, Diphenylpropyl, Diphenylbutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylethyl, 2-Benzimidazolylethyl, Cyclohexylmethyl, Phenoxyphenyl, 9H-Fluorenyl, Benzyloxyphenyl, 4-Heptyloxyphenyl oder 4-(6-Methyl-2-benzothiazolyl)phenyl;
    • – eine Gruppe -(CH2)n-O-R13, wobei n und R13 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
    • – R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR14 oder eine Gruppe SR14, wobei R14 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist,
    • – R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
    • – R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – R9 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – R10 bedeutet: eine Gruppe -S(O)mR15 eine Gruppe -(CH2)p-COR16 eine Gruppe -O-R17, wobei m, p, R15, R16 und R17 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – R11 und R12 ein Halogenatom, die Gruppe CF3, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Polyethergruppe, eine Nitrofunktion, eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, eine Aminofunktion, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe -CONH-R24 substituiert oder mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt ist, -S(O)mR15, (CH2)p-COR16 oder -OR17, wobei m, p, R15, R16, R17 und R24 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – n kann Werte im Bereich von 1 bis 9 annehmen,
    • – q kann die Werte 0 oder 1 annehmen,
    • – R13 -OR18, -N(R19)(R20), Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl, wobei R18, R19 und R20 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – m kann die Werte 0, 1 oder 2 annehmen,
    • – p kann die Werte 0, 1 oder 2 annehmen,
    • – R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, CF3, Aryl oder Aralkyl,
    • – R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
    • – R16 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, -OR21, -N(R22)(R23), eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, wobei R21, R22 und R23 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    • – R17 eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
    • – R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
    • – R19 und R20, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die beiden Gruppen bilden gemeinsam einen Heterocyclus,
    • – R21 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
    • – R22 und R23, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder sie können gemeinsam einen Heterocyclus bilden;
    • – R24 Phenyl, Diphenylmethyl, Diphenylpropyl, Diphenylbutyl, Biphenylyl, Phenoxyphenyl, 9H-Fluorenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Heptyloxyphenyl oder 4-(6-Methyl-2-benzothiazolyl)phenyl,
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R1 eine Carboxyfunktion enthält, so wie die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung:
  • Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Hexyl zu verstehen.
  • Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen werden vorzugsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl und Dodecyl verstanden.
  • Unter einer Polyethergruppe ist vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die durch mindestens ein Sauerstoffatom unterbrochen wird, wie die Gruppen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy und Methoxyethoxymethoxy.
  • Unter einem Halogenatom wird vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom verstanden.
  • Unter einer Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind vorzugsweise die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, t-Butoxy und Hexyloxy zu verstehen.
  • Unter einer Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe, Biphenylgruppe, Cinnamylgruppe oder Naphthylgruppe verstanden, die mono- oder disubstituiert sein können mit einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Arylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Alkylestergruppe, einer Carbonsäuregruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Unter einer Aralkylgruppe wird vorzugsweise eine Benzylgruppe oder Phenethylgruppe verstanden, die mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Halogenatom, einer Gruppe CF3, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Unter einer Heteroarylgruppe wird vorzugsweise eine Arylgruppe verstanden, die durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist, beispielsweise die Gruppe Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Benzimidazol, Indolyl, Benzofuran, die gegebenenfalls substituiert sind mit mindestens einem Halogen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Arylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Alkyl estergruppe, einer Carbonsäure, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Unter einem Heterocyclus wird vorzugsweise eine Gruppe Morpholino, Piperidino, Piperazino, 2-Oxo-piperidin-1-yl und 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl verstanden, die gegebenenfalls substituiert sind mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Arylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer Alkylestergruppe, einer Carbonsäure, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Von den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) können die folgenden Verbindungen einzeln oder in Form von Gemischen angegeben werden:
    • 1- Methyl-7-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-heptanoat;
    • 2- Methyl-9-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-nonanoat;
    • 3- Methyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-terephthalamat;
    • 4- 3-Cyclopentyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methylpropionamid;
    • 5- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-naphthalin-1-carboxamid;
    • 6- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 7- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-2-phenoxy-acetamid;
    • 8- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid;
    • 9- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-adamantan-1-carboxamid;
    • 10- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-biphenyl-4-carboxamid;
    • 11- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid;
    • 12- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-6-oxo-6-phenylhexanamid;
    • 13- 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylnaphthalin-1-carboxamid;
    • 14- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4- methansulfonyl-N-methylbenzamid;
    • 15- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4-(1-phenyl-methanoyl)-benzamid;
    • 16- 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5- ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid;
    • 17- 6-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid;
    • 18- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4-methylsulfanyl-benzamid;
    • 19- (S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}- biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure;
    • 20- (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]- methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure;
    • 21- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3- naphthalin-2-yl-harnstoff;
    • 22- 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5- ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methylharnstoff;
    • 23- (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin- 2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}- propionsäure;
    • 24- 6-(Methoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 25- 6-(Methoxycarbonyl)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl)-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 26- 6-(Propyloxy)-N-(4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 27- 6-(Hexyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 28- 6-(Nonyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 29- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-propyl-biphenyl-2-carboxamid;
    • 30- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4-phenoxy-benzamid;
    • 31- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-7-oxo-7-phenylheptanamid;
    • 32- (6-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- methyl-carbomoyl}-napthalin-2-yloxy)-essigsäure;
    • 33- Methylester der (6-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbomoyl}-napthalin-2-yloxy)- essigsäure;
    • 34- 6-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 35- 6-Acetoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 36- 6-Amino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 37- 6-Acetylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 38- 1-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 39- 1-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 40- 6-Brom-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 41- 6-Carboxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid;
    • 42- Methylester der 6-Carboxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5- ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2- carboxamid;
    • 43- 6-(3-Phenyl-ureido)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid;
    • 44- 3-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid;
    • 45- 3-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid;
    • 46- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-hydroxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 47- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-methoxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 48- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-propyloxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 49- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-hexyloxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 50- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-acetoxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 51- (4'-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]- methyl-carbamoyl}-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure;
    • 52- Methylester der (4'-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-biphenyl-4-yloxy)- essigsäure;
    • 53- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-methoxymethoxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 54- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-nonyloxy-biphenyl-4-carboxamid;
    • 55- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-4'-(2-methoxyethoxy)-biphenyl-4-carboxamid;
    • 56- 3-Biphenyl-4-yl-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl- 3-yl]-1-methylharnstoff;
    • 57- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(9H- fluoren-2-yl)-1-methylharnstoff;
    • 58- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(9H- fluoren-9-yl)-1-methylharnstoff;
    • 59- 3-Benzhydryl-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- yl]1-methylharnstoff;
    • 60- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3- (3-phenoxy-phenyl)-harnstoff;
    • 61- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4- heptyloxy-phenyl)-1-methylharnstoff;
    • 62- 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)- biphenyl-3-yl]-1-methylharnstoff;
    • 63- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3- [4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-harnstoff;
    • 64- 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5- ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid;
    • 65- 4'-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3- ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid;
    • 66- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4- hexyloxy-phenyl)-1-methyl-harnstoff.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, worin bedeuten:
    • – R1 die Gruppe der Formel (a) oder die Gruppe der Formel (b), wobei R5 eine Hydroxygruppe bedeutet und R6 die Gruppe OR14 und/oder
    • – X die Bindung der Struktur -CH2-N(R8)-CO- oder -N(R9)-CO-N(R9)-, die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in den 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
  • In der 1 können die Derivate der Formel (Ia) und (Ib) aus den Derivaten (2) bzw. (4) durch Acylierung der Aminofunktion mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure, beispielsweise einem Säurechlorid (Cl-CO-R4) in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) in einem wasserfreien Lösungsmittel und vorzugsweise THF hergestellt werden. Die Derivate (2) und (4) können aus den Verbindungen (1) bzw. (3) durch Entfernen der Schutzgruppe der Aminofunktion in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oder Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie THF oder Dichlormethan erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (Ic) können (1) aus den Derivaten (4) durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R4 in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin hergestellt werden.
  • Die Derivate der Formel (Id) können (1) aus den Derivaten (4) durch Umsetzung mit einem alpha-Bromaceton (Br-CH2-CO-R4) in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat erhalten werden.
  • Die Derivate (1a) und (3a) können (2) aus den Verbindungen (10) entweder durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dioxan, DMF oder Ethylalkohol oder durch Reduktion in Gegenwart von Lithiumborhydrid und Pyridin in THF hergestellt werden. Die Verbindungen (10) können aus den Verbindungen (8) durch Umsetzung mit 2,4-Thiazolidindion (9) in Gegenwart von Pyridinacetat in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol oder in Toluol erhalten werden. Die Verbindungen (8) können aus den halogenierten, vorzugsweise iodierten oder bromierten Derivaten (6) durch eine Kupplung vom Suzukityp mit einer Boronsäure (7) erhalten werden. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium unter den Bedingungen durchgeführt, die von N. Miyaura et al. in Synthetic Communications (1981), 11(7), 513-519 beschrieben wurden. Die Boronsäurederivate (7) kön nen aus den entsprechenden halogenierten (vorzugsweise iodierten oder bromierten) Derivaten zunächst durch Schützen der Aldehydfunktion in Acetalform und anschließende Umformung zur Lithiumverbindung, Reaktion mit Trimethylborat oder Triisopropylborat und Hydrolyse in saurem Medium (Salzsäure) hergestellt werden.
  • Die halogenierten Derivate (6) werden aus den entsprechenden primären Aminen hergestellt. Diese werden durch Kuppeln mit Di-t-butylcarbonat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan geschützt. Das resultierende Carbamat wird über eine Base wie Natriumhydrid oder ein Alkylhalogenid zur Herstellung des Derivats (6) alkyliert.
  • Die Derivate (1b) und (3b) können (2) aus den Derivaten (8) durch eine Reaktionsfolge unter den Bedingungen erhalten werden, die von B. Hulin et al. in J. Med. Chem (1996), 39, 3897-3907, beschrieben wurden.
  • Wenn R1 eine Säurefunktion aufweist, werden die Verbindungen hergestellt, indem R1 durch eine Schutzgruppe vom Typ Alkyl, Allyl, Benzyl oder t-Butyl geschützt wird.
  • Das Überführen in die freie Form kann durchgeführt werden:
    • – im Falle einer Alkylschutzgruppe mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder in THF;
    • – im Falle einer Allylschutzgruppe mit einem Katalysator, wie verschiedenen Übergangsmetallkomplexen, in Gegenwart eines sekundären Amins wie Morpholin;
    • – im Falle einer Benzylschutzgruppe durch Entfernen der Schutzgruppe in Gegenwart von Wasserstoff mittels eines Katalysators wie Palladium auf Kohle;
    • – im Falle einer Schutzgruppe vom t-Butyltyp mit Trimethylsilaniodid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Aktivierungseigenschaften für die Rezeptoren vom Typ PPARγ auf.
  • Unter einem Aktivator der Rezeptoren vom Typ PPARγ werden gemäß der Erfindung alle Verbindungen verstanden, die eine prozentuale Aktivierung der PPARγ-Rezeptoren von mindestens 20 % bei einer Konzentration von 1 μM in einem Transaktivierungstest, wie er in Beispiel 35 beschrieben ist, zeigen.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen eine prozentuale Aktivierung der PPARγ-Rezeptoren von mindestens 40 % und vorteilhaft mindestens 70 % auf.
  • Der Aktivator der Rezeptoren vom Typ PPARγ ist vorzugsweise spezifisch, d. h. er zeigt ein Verhältnis der prozentualen Aktivierung der Rezeptoren PPARγ und der prozentualen Aktivierung der Rezeptoren PPARα (in Bezug auf eine Referenzverbindung, Wy 14643, berechnet, die PPARα-Rezeptoren zu 100 % aktiviert) von mindestens 3. Dieses Verhältnis ist vorzugsweise größer oder gleich 5 und noch vorteilhafter mindestens 10.
  • Die Affinität der PPARs für den menschlichen PPARγ-Rezeptor wurde auch in einem Bindungstest ermittelt, wie er in Beispiel 36 beschrie ben ist. Unter einem Liganden von PPARγ-Rezeptoren werden erfindungsgemäß alle Verbindungen verstanden, die einen Kd-Wert unter 10000 nM aufweisen. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Kd-Wert unter 1000 nM und vorteilhaft unter 100 nM auf.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation der Zellen beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
    • 2) zur Behandlung weiterer Verhornungsstörungen, insbesondere Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit und ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut, wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches;
    • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, T-Lymphom und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie alle präkanzerösen Hautläsionen, wie Keratoacanthomen;
    • 5) zur Behandlung von weiteren dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Kollagenerkrankungen, wie Sclerodermie;
    • 6) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
    • 7) zur Behandlung von Hautstörungen, die mit einer UV-Exposition zusammenhängen, sowie zur Bekämpfung oder Behandlung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen, oder beliebiger Erkrankungen, die mit einer altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, wie Xerose;
    • 8) zur Bekämpfung von Funktionsstörungen der Talgdrüsen, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex;
    • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vorbeugung oder Behandlung von Streifen;
    • 10) zur Behandlung von Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung und Vitiligo;
    • 11) zur Behandlung von Erkrankungen des Lipidmetabolismus, wie Adipositas, Hyperlipidämie oder nicht-insulinpflichtiger Diabetes;
    • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
    • 13) zur Behandlung oder Prävention von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen;
    • 14) zur Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlicher Ursache, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
    • 15) zur Behandlung von Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ I, multipler Sklerose oder weiteren selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems;
    • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose, Bluthochdruck.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthält.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung einer Zusammensetzung, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen ist, insbesondere für die Regulierung und/oder Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auf enteralem, parenteralem, topischen oder okularem Weg erfolgen. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer Form konfektioniert, die für eine Anwendung auf topischem Wege geeignet ist.
  • Für den enteralen Weg kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Suspensionen von Mikrosphären o der Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für den parenteralen Weg kann die Zusammensetzung in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal täglich verabreicht.
  • Die Verbindungen werden für den systemischen Weg in einer Konzentration von im Allgemeinen 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
  • Auf topischem Wege ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und sie kann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Es kann sich auch um Suspensionen von Mikrosphären oder Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Polymerpatches und Hydrogele handeln, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Die Zusammensetzung für die topische Verabreichung kann entweder wasserfrei sein oder in wässriger Form oder in Form einer Emulsion vorliegen.
  • Die Verbindungen werden für die topische Verabreichung in einer Konzentration von im Allgemeinen 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem Gebiet der Kosmetik eingesetzt werden, insbesondere zur Regulierung und/oder Wiederherstellung des Metabolismus der Hautlipide, insbesondere um den Anzeichen der Hautalterung und/oder trockener Haut vorzubeugen und/oder diese zu behandeln.
  • Die Erfindung bezieht sich daher auch auf eine Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf die kosmetische Verwendung der Verbindungen der Formel (I) für die Körperpflege oder Haarpflege.
  • Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält, kann insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, Suspension von Mikrosphären oder Nanosphären oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, Seife oder Haarwaschmittel vorliegen.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in der kosmetischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die oben beschriebenen pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen können auch inerte Zusatzstoffe oder, für die pharmazeutischen Zusammensetzungen, pharmakodynamische Wirkstoffe enthalten, oder Kombinationen aus diesen Zusatzstoffen und insbesondere:
    • – Netzmittel;
    • – Geschmacksverbesserer;
    • – Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester;
    • – Stabilisatoren;
    • – Feuchtigkeitsregulatoren;
    • – pH-Regler;
    • – Stoffe, die den osmotischen Druck verändern;
    • – Emulgatoren;
    • – UV-A- und UV-B-Filter;
    • – Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner;
    • – Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure;
    • – Emollientien;
    • – Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff;
    • – Wirkstoff gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cysteamin, ihre Salze oder ihre Derivate oder Benzoylperoxid;
    • – Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, Tetracycline;
    • – antimykotische Wirkstoffe, wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolidone;
    • – Wirkstoffe, die den Haarwuchs fördern, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion);
    • – nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe;
    • – Carotinoide und insbesondere β-Carotin;
    • – Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate;
    • – Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-triinsäure, ihre Ester und ihre Amide;
    • – Retinoide, d. h. Liganden der Rezeptoren RAR oder RXR, die natürlich oder synthetisch sein können;
    • – Corticosteroide oder Östrogene;
    • – α-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren oder deren Derivate, wie Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glycolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure, sowie deren Salze, Amide oder Ester, oder β-Hydroxysäuren oder deren Derivate, wie Salicylsäure sowie ihre Salze, Amide oder Ester;
    • – Ionenkanalblocker, wie Kaliumkanalblocker;
    • – oder auch, insbesondere für die pharmazeutischen Zusammensetzungen, in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannt sind, dass sie auf das Immunsystem einwirken (beispielsweise Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoklonale Antikörper, Cytokine oder Wachstumsfaktoren...).
  • Der Fachmann wird natürlich die gegebenenfalls vorliegende(n) Verbindung(en), die in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden sollen, so auswählen, dass die erfindungsgemäßen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
  • Im Folgenden werden nun zur Erläuterung und ohne dass sie einschränkend zu verstehen sind, mehrere Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I), Ergebnisse bezüglich der biologischen Aktivität sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben.
  • BEISPIEL 1: Methyl-7-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-heptanoat
  • (a) t-Butyl-(3-brom-benzyl)-carbamat.
  • In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 40,7 g (183 mmol) 3-Brombenzylamin-Hydrochlorid, 26 ml Triethylamin (183 mmol) und 450 ml Dichlormethan gegeben. Man fügt in kleinen Portionen bei Umgebungstemperatur 40 g (183 mmol) Di-t-butyldicarbonat zu und rührt über Nacht. Das Reaktionsmedium wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 46 g (88 %) des erwarteten Produkts.
  • (b) t-Butyl-(3-brom-benzyl)-N-methylcarbamat.
  • In einen Kolben gibt man unter Stickstoffstrom 128 g (447 mmol) t-Butyl-(3-brombenzyl)-carbamat und 800 ml DMF. Man gibt in kleinen Portionen 19 g (475 mmol) Natriumhydrid (60 % in Öl) zu und rührt bis zum Nachlassen der Gasentwicklung. Dann fügt man 29,3 ml (470 mmol) Methyliodid zu und rührt über Nacht. Man gießt das Reaktionsmedium in Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 152,5 g (92 %) des erwarteten Produkts.
  • (c) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamat.
  • 61,5 g (205 mmol) t-Butyl-(3-brom-benzyl)-N-methylcarbamat, 40 g (260 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure und 800 mol Toluol werden unter Argon in einen Dreihalskolben gegeben. Man fügt tropfenweise 205 ml einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat (2M) zu, entgast das Reaktionsmedium mit Argon, fügt 7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0)-chlorid zu und erwärmt 24 Stunden auf 90 °C. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (70–30) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel fallen 38 g (57 %) des erwarteten Produkts an.
  • (d) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamat.
  • Man gibt 75,4 g (232 mmol) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamat, 32,5 g (278 mmol) 2,4-Thiazolidindion, 7,3 g (50 mmol) Piperidinacetat und 1 l Toluol unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Man erwärmt fünf Stunden auf Rückflusstemperatur und trennt das gebildete Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders ab. Man kühlt das Reaktionsmedium ab, der gebildete Niederschlag wird filtriert. Man gewinnt 84 g (86 %) des erwarteten Produkts.
  • (e) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl]-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamat
  • In einen Dreihalskolben werden 30 g (70,7 mmol) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamat in 500 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsmedium wird entgast, man gibt 30 g Palladium auf Kohle (10 %) zu und hydriert unter einem Druck von 3 bar bei 60 °C. Man filtriert das Reaktionsmedium, dampft ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (99-1) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 18 g (60 %) des erwarteten Produkts.
  • (f) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion.
  • 18 g (42 mmol) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamat in 250 ml Dichlormethan werden unter Stickstoffstrom in einen Kolben gegeben und man fügt 16 ml (208 mmol) Trifluoressigsäure zu. Es wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und das Reaktionsmedium wird mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung hydrolysiert. Man extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat zerrieben und man erhält 14,4 g (78 %) des erwarteten Produkts.
  • (g) Methyl-7-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-heptanoat
  • Man gibt 600 mg (1,36 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion, 10 ml THF und 600 μl (4,3 mmol) Triethylamin unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Man fügt tropfenweise 220 μl (1,55 mmol) Methyl-8-chlor-8-oxooctanoat zu und rührt über Nacht. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chro matographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat (80–20) eluiert wird. Nach Eindampfen der Lösungsmittel fallen 350 mg (50 %) Methyl-7-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-heptanoat in Form eines Öls an.
    1H-NMR (CDCl3): 0,88-1,40 (m, 4H); 1,62-1,70 (m, 4H); 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,96-2,99 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,58 (m, 1H), 3,66 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 4,60-4,66 (m, 2H); 7,23-7,55 (m, 8H); 9,15 (m, 1H).
  • BEISPIEL 2: Methyl-9-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-nonanoat.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 600 mg (1,36 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion, das in Schritt 1(f) hergestellt wurde, mit 340 μl (1, 52 mmol) Methyl-10-chlor-10-oxodecanoat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat (80/20) eluiert wird, 500 mg (70 %) Methyl-9-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-nonanoat in Form eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3): 1,26-1,32 (m, 8H); 1,59-1,65 (m, 4H); 2,20-2,43 (m, 4H); 2,95-2,99 (m, 3H); 3,16 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 4,60-4,65 (m, 2H); 7,19-7,54 (m, 8H); 9,75 (m, 1H).
  • BEISPIEL 3: Methyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-terephthalamat
  • Analog zu Beispiel 1(g) fallen durch Umsetzung von 600 mg (1,36 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 310 mg (1,54 mmol) Methyl-4-chlorcarbonyl-benzoat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat (90/10) eluiert wird, 370 mg (60 %) Methyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-terephthalamat in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 186 °C an.
  • BEISPIEL 4: 3-Cyclopentyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-propionamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,13 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 200 mg (1,30 mmol) 3-Cyclopentylpropionylchlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (99/1) eluiert wird, 170 mg (25 %) 3-Cyclopentyl-N-[4'-2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-propionamid in Form eines Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): 1,10-1,14 (m, 2H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,50-1,79 (m, 6H); 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,97 (m, 3H); 3,15 (m; 1H); 4,52 (m, 1H); 4,61-4,66 (m, 2H); 7,20-7,55 (m, 8H); 9,48 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-1-carboxamid
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 1 g (2,3 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl- biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 380 μl (2,5 mmol) 1-Naphthoylchlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (80/20) eluiert wird, 460 mg (41 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-1-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 120 °C.
  • BEISPIEL 6: N-[4'-2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 1 g (2,3 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 480 mg (2,5 mmol) 2-Naphthoylchlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (70/30) eluiert wird, 400 mg (40 %) N-(4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 218 °C.
  • BEISPIEL 7: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenoxy-acetamid
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Mthylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 210 μl (1,52 mmol) Phenoxyacetylchlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 640 mg (91 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenoxy-acetamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 140 °C.
  • BEISPIEL 8: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid.
  • (a) 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurechlorid.
  • Man gibt unter Stickstoffstrom in einen Kolben 500 mg (4 mmol) 1-Methyl-2-pyrrolcarbonsäure in 5 ml Dichlormethan. Man gibt tropfenweise 790 μl (4 mmol) Dicyclohexylamin und 30 Minuten später 290 μl (4 mmol) Thionylchlorid zu. Das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend 2 Stunden auf 50 °C erwärmt. Man verdünnt dann mit Ether und der Niederschlag wird filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und man erhält ein braunes Öl.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1, 53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 220 mg (1,53 mmol) 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurechlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 316 mg (47 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 184 °C.
  • BEISPIEL 9: N-[4'-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-adamantan-1-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 310 mg (1,56 mmol) Adamantan-1-carbonsäurechlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (70/30) eluiert wird, 390 mg N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-adamantan-1-carboxamid in der Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 77 °C.
  • BEISPIEL 10: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 330 mg (1,52 mmol) 4-Biphenylcarbonsäurechlorid nach Trituration in Ether 681 mg (88 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 204 °C.
  • BEISPIEL 11: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 300 mg (1,52 mmol) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid nach Trituration in Dichlormethan 509 mg (68 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 187 °C.
  • BEISPIEL 12: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazoldin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-oxo-6-phenyl-hexanamid.
  • Man gibt unter Stickstoffstrom in einen Kolben 320 mg (1, 55 mmol) 5-Benzoylpentansäure in 5 ml Dichlormethan. Man fügt 230 mg (1,7 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, 230 μl (1,7 mmol) Triethylamin und 500 mg (1,53 mmol) 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion zu, das in Schritt 1(f) hergestellt wurde. Anschließend gibt man bei 0 °C 320 mg (1,7 mmol) 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zu. Das Medium wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird. Man erhält 590 mg (75 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-oxo-6-phenyl-hexanamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 48 °C.
  • BEISPIEL 13: 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-1-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 300 mg (1,53 mmol) 4-Dimethylaminonaphthalin-1-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 520 mg (65 %) 4- Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-1-carboxamid in Form eines gelblichen Schaums mit einem Schmelzpunkt von 67 °C.
  • BEISPIEL 14: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methansulfonyl-N-methyl-benzamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylaminomethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 310 mg (1,55 mmol) 4-(Methylsulfonyl)-benzoesäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (98/2) eluiert wird, 540 mg (69 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methansulfonyl-N-methyl-benzamid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 172 °C.
  • BEISPIEL 15: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-(1-phenyl-methanoyl)-benzamid.
  • (a) 4-(1-Phenyl-methanoyl)-benzoylchlorid.
  • Analog zu Beispiel 9(a) erhält man aus 500 mg (2,2 mmol) 4-Benzoylbenzoesäure 490 mg (91 %) des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
  • (b) N-[4'-(4,2-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-(1-phenyl-methanoyl)-benzamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Schritt 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino- methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 380 mg (1,55 mmol) 4-(1-Phenyl-methanoyl)-benzoylchlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 660 mg (81 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-(1-phenyl-methanoyl)-benzamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 94 °C.
  • BEISPIEL 16: 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • (a) Methyl-6-hydroxy-naphthalin-2-carboxylat.
  • Man gibt 15,7 g (83 mmol) 6-Hydroxy-2-naphthoesäure in 160 ml Methanol in einen Kolben. Man fügt 8 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erwärmt 8 Stunden auf Rückflusstemperatur. Bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag. Er wird filtriert, mit Ether gespült und getrocknet. Man erhält 14,1 g (84 %) des erwarteten Produkts in Form eines beigen Pulvers.
  • (b) Methyl-6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-carboxylat.
  • Man gibt 14 g (69 mmol) Methyl-6-hydroxy-naphthalin-2-carboxylat in 90 ml Dimethylformamid und 90 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Man gibt in kleinen Portionen 3,3 g (82 mmol) Natriumhydrid von 60 % zu. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man 8,7 ml (76 mmol) 2-Methoxyethoxymethylchlorid zu und rührt das Reaktionsmedium 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Dann wird es in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (80/20) eluiert wird, es fallen 17 g (85 %) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls an.
  • (c) 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-carbonsäure.
  • Man gibt 16,9 g (58 mmol) Methyl-6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol in einen Kolben. Man fügt 1 ml Wasser und 12,9 g (322 mmol) Natriumhydroxid in Form von Plätzchen zu. Das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt. In der Kälte gibt man bis pH 2–3 langsam Salzsäure 1N zu. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Heptan verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 14,9 g (92 %) des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 110 °C.
  • (d) 6-(2-Methocy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 1,5 g (4,6 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 1,27 g (4,6 mmol) 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 1,97 g (62 %) 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N- methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 68 °C.
  • BEISPIEL 17: 6-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Man gibt 1,5 g (2,5 mmol) 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid (in Beispiel 16 hergestellt) in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol in einen Kolben. Man fügt 500 μl konzentrierte Schwefelsäure zu und rührt das Reaktionsmedium 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (30/70) eluiert wird. Man erhält 1,26 g (99 %) 6-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 218 °C.
  • BEISPIEL 18: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-methylsulfanyl-benzamid.
  • (a) 4-Methylsulfanyl-benzoylchlorid.
  • Analog zu Beispiel 9(a) fallen ausgehend von 400 mg (2,4 mmol) 4-(Methylthio)-benzoesäure 440 mg (99 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelblichen Feststoffs an.
  • (b) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-methylsulfanyl-benzamid.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1, 53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 290 mg (1,55 mmol) 4-Methylsulfanyl-benzoylchlorid nach Umkristallisieren in Methanol 470 mg (64 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-methylsulfanyl-benzamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 203–207 °C.
  • BEISPIEL 19: (S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure.
  • (a) Ethoxyacetylchlorid.
  • Man gibt 25 g (240 mmol) Ethoxyessigsäure in 300 ml Dichlormethan unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Man fügt 47,6 ml (239 mmol) Dicyclohexylamin zu. Das Medium wird bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Man gibt dann 19,2 ml (265 mmol) Thionylchlorid zu und rührt 3 Stunden. Man gibt Ethylether zu dem Reaktionsmedium, der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ether gespült. Nach Verdampfen des Filtrats erhält man 29 g (100 %) des erwarteten Produkts in Form einer braunen Flüssigkeit.
  • (b) 3-(2-Ethoxy-ethanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-on.
  • Man gibt 36,7 g (207 mmol) (S)-4-Benzyloxazolidin-2-on in 800 ml THF unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Das Reakti onsmedium wird auf –78 °C abgekühlt und man gibt tropfenweise 83 ml (207 mmol) n-Butyllithium (2,5 M/Hexan) zu. 30 Minuten später gibt man bei –78 °C 25,4 g (207 mmol) Ethoxyacetylchlorid zu. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden gerührt und dann in eine mit Natriumchlorid gesättigte wässrige Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, fallen 30,6 g (56 %) des erwarteten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls an.
  • (c) Methyl-(2S,3R)-3-{3'-[(t-butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionat
  • Man gibt 21,9 g (83 mmol) 3-(2-Ethoxy-ethanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-on und 100 ml Dichlormethan unter Argon in einen Kolben. Man gibt bei 0 °C tropfenweise nacheinander 103 ml (103 mmol) Dibutylborantrifluormethansulfonat und 18 ml (103 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zu und rührt eine Stunde. Bei –78 °C gibt man dann eine Lösung von 23,5 g (69 mmol) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-ylmethyl)-methyl-carbamat (in Beispiel 1(c)) hergestellt) in 100 ml Dichlormethan zu und rührt über Nacht. Man behandelt mit einer Pufferlösung pH = 7 (170 ml) in 500 ml Methanol und anschließend mit einer Wasserstoffperoxidlösung (170 ml) in 500 ml Methanol und rührt 1,5 h bei 0 °C. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethyl acetat (70/30) eluiert wird, wodurch 21 g (51 %) des erwarteten Produkts anfallen.
  • (d) Methyl-(2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat.
  • Man gibt 21 g (47,3 mmol) Methyl-(2S,3R)-3-{3'-[(t-butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-2-ethoxy-3-hydroxy-propionat, 8,76 ml (54,9 mmol) Triethylsilan in 300 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt dann Ethylacetat zu und neutralisiert mit Natriumhydroxid. Die organische Phase wird mit einer mit Natriumchlorid gesättigten, wässrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 19,6 g (100 %) des erwarteten Rohprodukts.
  • (e) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat.
  • 19,6 g des Rohprodukts Methyl-(2S,3R)-2-ethoxy-3-hydroxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und man gibt dann 41,7 ml (297 mmol) Triethylamin zu. Das Reaktionsmedium wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird dekantiert, mit einer Natriumhydroxidlösung und anschließend mit einer mit Natriumchlorid gesättigten, wässrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (95/5) eluiert wird. Man erhält 1,6 g (10 %) des erwarteten Produkts.
  • (f) Methyl-(S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionat.
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,5 mmol) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat mit 680 mg (3,1 mmol) 4-Biphenylcarbonsäurechlorid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (70/30) eluiert wird, 360 mg (47 %) des erwarteten Produkts.
  • (g) (S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure.
  • Man gibt 360 mg (0,7 mmol) Methyl-(S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionat in 10 ml THF in einen Kolben. Man fügt 60 mg (1,4 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat, 1 ml Wasser und 1 ml Methanol zu und rührt 4 Stunden. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, auf pH 1 angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, und man erhält 280 mg (80 %) (S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure in Form eines weißen amorphen Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H); 2,96-3,09 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 14,1 Hz und J = 7,8 Hz, 1H); 3,17 (dd, J = 14,1 Hz und J = 4 Hz, 1H); 3,45-3,61 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,64-4,84 (m, 2H); 7,25-7,56 (m, 17H).
  • BEISPIEL 20: (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
  • (a) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionat
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 660 mg (2 mmol) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat (in Beispiel 19(e) hergestellt) mit 346 mg (1,68 mmol) 5-Benzoylpentansäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 330 mg (33 %) des erwarteten Produkts.
  • (b) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure
  • Analog zu Beispiel 19(g) erhält man aus 330 mg (0,64 mmol) Methyl-(S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule 230 mg (72 %) (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure in Form eines gelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (m, 3H); 1,77-1,85 (m, 4H); 2,44 (m, 2H); 2,95-2,98 (m, 3H); 3,01 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,46-3,61 (m, 2H); 4,10 (2s, 1H); 4,59-4,64 (m, 2H); 7,18-7,55 (m, 11H); 7,90-7,96 (m, 2H).
  • BEISPIEL 21: 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff.
  • (a) (3-Brom-phenyl)-methyl-amin.
  • Man gibt 10 g (58 mmol) 3-Bromanilin und 34 ml (204 mmol) Triethylorthoformat unter Stickstoffstrom in einen Kolben. Das Reaktionsmedium wird 7 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wird das Triethylorthoformat verdampft. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und man gibt bei 0 °C 4,9 g (12,8 mmol) Natriumborhydrid zu. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird es in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer mit Natriumchlorid gesättigten, wässrigen Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (90/10) eluiert wird, wodurch 5 g (46 %) des erwarteten Produkts in Form eines klaren Öls anfallen.
  • (b) 3'-Methylamino-biphenyl-4-carbaldehyd.
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 4,3 g (23,2 mmol) (3-Brom-phenyl)-methyl-amin mit 5,2 g (34,8 mmol) 4-Formylbenzolboronsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (90/10) eluiert wird, 2,9 g (59 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs.
  • (c) 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion.
  • Analog zu Beispiel 1(d) erhält man durch Umsetzung von 2,9 g (13,7 mmol) 3'-Methylamino-biphenyl-4-carbaldehyd mit 1,6 g (13,7 mmol) 2,4-Thiazolidindion nach Trituration in Dichlormethan und Ether 3,9 g (91 %) des erwarteten Produkts.
  • (d) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff.
  • Man gibt 500 ml (1,6 mmol) 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion in 10 ml Dichlormethan und 540 mg (3,2 mmol) Naphthylisocyanat unter Stickstoff in einen Kolben. Man rührt bei 35 °C 4 Stunden. Das Reaktionsmedium wird filtriert und der Feststoff wird mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wird eingedampft und man erhält 660 mg (86 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Pulvers.
  • (e) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl)-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff
  • Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 660 mg (1,38 mmol) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl)-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (70/30) eluiert wird, 320 mg (48 %) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl)-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 196 °C.
  • BEISPIEL 22: 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-harnstoff.
  • (a) 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-harnstoff.
  • Analog zu Beispiel 22(d) erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,6 mmol) des in Beispiel 21(c) hergestellten 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion mit 520 mg (3,2 mmol) 4-(Dimethylamino)-phenyl-isocyanat 760 mg (100 %) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Pulvers.
  • (b) 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-harnstoff.
  • Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 760 mg (1,6 mmol) 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-harnstoff nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 330 mg (43 %) 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-harnstoff in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 102 °C.
  • BEISPIEL 23: (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxy-methoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure.
  • (a) (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
  • Analog zu Beispiel 13 erhält man durch Umsetzung von 380 mg (1,16 mmol) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-(3'-methylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-propionat (in Beispiel 19(e) hergestellt) mit 350 mg (1,27 mmol) 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-carbonsäure (in Beispiel 16(c) hergestellt) nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 110 mg (16 %) des erwarteten Produkts.
  • (b) (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure
  • Analog zu Beispiel 19(g) erhält man durch Umsetzung von 110 mg (0,18 mmol) Methyl-(S)-2-ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionat mit 16 mg (0,38 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) und anschließend mit reinem Ethylacetat eluiert wird, 30 mg (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure in Form eines gelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,90-3,17 (m, 5H); 3,37 (s, 3H); 3,44-3,64 (m, 4H); 3,86 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,70 (m, 2H); 5,39 (s, 2H); 7,23-7,54 (m, 11H); 7,75 (m, 2H); 7,91 (s, 1H).
  • BEISPIEL 24: 6-(Methoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 371 mg (1,6 mmol) 6-Methoxymethoxy-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 648 mg (75 %) 6-(Methoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 160 °C.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2,96 (s breit, 3H); 3,19 (dd, J = 9,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,41 (s, 3H); 3,44 (dd, J = 4,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,58-4,82 (m, 2H); 4,97 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,1 Hz, 1H); 7,25-8,03 (m, 14H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 25: 6-(Methoxycarbonyl)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 370 mg (1,6 mmol) 6-Methoxycarbonyl-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 580 mg (67 %) 6-(Methoxycarbonyl)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 125–127 °C.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2,92-3,01 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,59-4,80 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 7,20-7,70 (m, 9H); 8,00-8,20 (m, 3H); 8,23 (m, 1H); 8,69 (m, 1H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 26: 6-(Propyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-yl-methyl]-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 370 mg (1,6 mmol) 6-Propyloxy-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, 530 mg (61 %) 6-(Propyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 108–110 °C.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,96 (s breit, 3H); 3,17 (dd, J = 9,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 4,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,63-4,77 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,1 Hz, 1H); 7,19-7,98 (m, 14H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 27: 6-(Hexyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 436 mg (1,6 mmol) 6-Hexyloxy-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Ge misch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 520 mg (56 %) 6-(Hexyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 117 °C.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0,88 (m, 3H); 1,32 (m, 4H); 1,44 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,96 (s breit, 3H); 3,17 (dd, J = 9,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 4,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,63-4,77 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz zt J = 9,1 Hz, 1H); 7,19-7,98 (m, 14H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 28: 6-(Nonyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 503 mg (1,6 mmol) 6-Nonyloxy-naphthalin-2-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 590 mg (59 %) 6-(Nonyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 117 °C.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0,85 (m, 3H); 1,20-1,40 (m, 10H); 1,45 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,96 (s breit, 3H); 3,17 (dd, J = 9,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 4, 2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,63-4,77 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,1 Hz, 1H); 7,19-7,98 (m, 14H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 29: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-propyl-biphenyl-2-carboxamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 384 mg (1,6 mmol) 4-(4'-Propyl-phenyl)-benzoesäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (60/40) eluiert wird, 602 mg (68 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-propyl-biphenyl-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,72 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,93 (s breit, 3H); 3,19 (dd, J = 9,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,43 (dd, J = 4,2 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,58-4,78 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,1 Hz, 1H); 7,20-7,75 (m, 16H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 30: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-phenoxy-benzamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 343 mg (1,6 mmol) 4-Phenoxybenzoesäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat bei einem Polaritätsgradienten von (80/20) bis (60/40) eluiert wird, 545 mg (68 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-phenoxy-benzamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 95 °C.
  • BEISPIEL 31: N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-7-oxo-7-phenyl-heptanamid.
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 500 mg (1,53 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 352 mg (1,6 mmol) 6-Benzoylhexansäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat bei einem Polaritätsgradienten von (70/30) bis (50/50) eluiert wird, 610 mg (75 %) N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-7-oxo-7-phenyl-heptanamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 55–56 °C.
  • BEISPIEL 32: 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid.
  • (a) Methyl-4'-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carboxylat.
  • Man gibt in einen 500 ml Dreihalskolben in dieser Reihenfolge und unter Stickstoffstrom 10 g (43,8 mmol) 4'-Hydroxy-biphenyl-4-carbonsäuremethylester, 100 ml THF und 150 ml DMF. In kleinen Portionen werden 1,93 g (48,2 mmol) NaH von 60 % in Öl zugefügt und man rührt bei Umgebungstemperatur 15 min. Man gibt tropfenweise 5,75 ml 1-Chlormethoxy-2-methoxy-ethan zu und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird in eine 1N HCl-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren oder Eindampfen erhält man 12 g des Methylesters der 4'-(2-Methoxy- ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carbonsäure in Form eines beigen Pulvers (Ausbeute = 87 %).
  • (b) 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carbonsäure.
  • Man gibt in dieser Reihenfolge 10 g (31,6 mmol) 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carbonsäuremethylester, 100 ml Methanol und 31 ml NaOH-Lösung 10M in einen 250-ml-Dreihalskolben. Man rührt 30 min bei 80 °C. Nach Zurückkommen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit einer 1N HCl-Lösung angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert. Er wird in Heptan aufgenommen. Nach Filtrieren und Trocknen fallen 9 g 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carbonsäure in Form eines beigen Pulvers (Ausbeute = 98 %) an.
  • (c) 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid
  • Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 4 g (12,3 mmol) des in Beispiel 1(f) hergestellten 5-(3'-Methylamino-methyl-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion mit 3,58 g (12,3 mmol) 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-biphenyl-4-carbonsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (50/50) eluiert wird, und nach Umkristallisieren in Methanol, 2,9 g (38 %) 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 126–128 °C.
    1H-NMR (DMSO d6: 400 MHz): 2,93 (m, 3H); 3,15-3,22 (m, 4H); 3,41-3,47 (m, 3H); 3,72 (m, 2H); 4,61-4,75 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,1 Hz, 1H); 5,29 (s breit, 2H); 7,11-7,68 (m, 16H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 33: 4'-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid.
  • Man gibt in dieser Reihenfolge 1,6 g 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid, 100 ml Methanol und 1 ml Schwefelsäure von 98 % in einen 250-ml-Dreihalskolben. Man rührt 18 h bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsmedium wird konzentriert. Es wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Verdampfen kristallisiert das erhaltene Produkt in einem Gemisch aus Aceton und Dichlormethan. Nach Filtrieren und Trocknen fallen 1,34 g (99 %) 4'-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 211–213 °C an.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2,93 (m, 3H); 3,19 (dd, J = 9,6 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,43 (dd, J = 4,3 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 4,61-4,75 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 9,6 Hz, 1H); 6,85-7,63 (m, 16H); 9,62 (s breit, 1H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 34: 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4-hexyloxy-phenyl)-1-methyl-harnstoff.
  • (a) t-Butyl-(3-brom-phenyl)-carbamat
  • In einen 10-Liter-Kolben gibt man 667 g (3 mol) Di-t-butyldicarbonat. Unter Stickstoff gibt man 4,5 Liter Natriumhydroxidlösung 2M und 453 g (2,58 mol) 3-Bromanilin zu. Man erwärmt 4,5 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsmedium wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird unter Rühren in Heptan aufgenommen. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 609 g (86 %) t-Butyl-(3-brom-phenyl)-carbamat in Form eines weißen Pulvers.
  • (b) t-Butyl-(3-brom-phenyl)-methyl-carbamat
  • Man gibt unter Stickstoff 9,33 g (0,22 mol) NaH von 60 % in Öl und 250 ml DMF in einen Kolben. Tropfenweise fügt man 53 g (0,18 mol) (3-Brom-phenyl)-carbaminsäure-t-butylester, gelöst in 150 ml DMF zu. Nach 10 Minuten gibt man tropfenweise 14,5 ml (0,22 mol) Methyliodid zu. Man rührt 30 min bei Raumtemperatur. Nach Filtrieren des NaI und Verdampfen des DMF wird das Medium in 350 ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 55 g (98 %) t-Butyl-(3-brom-phenyl)-methyl-carbamat in Form einer gelben Flüssigkeit.
  • (c) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-yl)-methyl-carbamat
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 55 g (0,19 mol) t-Butyl-(3-brom-phenyl)-methyl-carbamat mit 50,5 g (0,30 mol) 4-Formylbenzolboronsäure nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch aus Heptan und Ethylacetat (90/10) eluiert wird, 48 g (80 %) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-yl)-methyl-carbamat.
  • (d) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbamat
  • Analog zu Beispiel 1(d) erhält man durch Umsetzung von 40 g (0,128 mol) t-Butyl-(4'-formyl-biphenyl-3-yl)-methyl-carbamat mit 15 g (0,128 mol) 2,4-Thiazolidindion und 3,7 g (0,025 mol) Piperidiniumacetat und 0,4 1 Toluol 42,8 g (81,6 %) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbamat.
  • (e) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbamat
  • Man gibt in dieser Reihenfolge 3,69 g (0,009 mol) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbamat, 6 ml THF und 7,3 ml Pyridin in einen 50-ml-Dreihalskolben. Man setzt den Kolben unter Stickstoff und gibt tropfenweise 10 ml einer LiBH4-Lösung 2M (0,02 mol) in THF, die frisch hergestellt wurde, zu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird 18 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Reaktionsmittel wird in 32 ml HCl-Lösung 1N gegossen, das THF wird unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt (2,75 g) an 95 g Kieselgel chromatographisch gereinigt, wobei mit einem Gemisch Heptan/Ethylacetat = 3/7 eluiert wird. Man erhält 2,45 g (66 %) t-Butyl-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbamat.
  • (f) 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion
  • Man gibt 2,32 g (5,6 mmol) [4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-carbaminsäure-t-butylester, 40 ml Dichlormethan und 6,4 g (56 mmol) Trichloressigsäure in einen 100-ml-Kolben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium am Rotationsverdampfer konzentriert und in Diisopropylether aufgenommen. Nach Trituration und Rühren wird es filtriert, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 0,53 g (6,2 mmol) Natriumbicarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es fallen 1,43 g (81,7 %) 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion in Form eines weißen Pulvers an.
  • (g) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4-hexyloxy-phenyl)-1-methyl-harnstoff
  • Man gibt 0,67 g (2,14 mmol) 5-(3'-Methylamino-biphenyl-4-ylmethyl)-thiazolidin-2,4-dion in 20 ml Dichlormethan in einen 50-ml-Kolben. Man gibt 1 g (4,3 mmol) 1-Hexyloxy-4-isocyanatobenzol zu und erwärmt 16 Stunden auf Rückflusstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur in eine HCl-Lösung 1N und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird das erhaltene Produkt chromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan/Ethylacetat = 3/2) gereinigt. Es fallen 0,78 g (68 %) 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4-hexyloxy-phenyl)-1-methyl-harnstoff in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 146–148 °C an.
    1H-NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0,81 (t, 3H); 1,29 (m, 4H); 1,39 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 3,18 (dd, J = 9,6 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,43 (dd, J = 4,3 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz und J = 14,1 Hz, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,28-7,66 (m, 10H); 8,07 (s, 1H); 12,10 (s breit, 1H)
  • BEISPIEL 35: TRANSAKTIVIERUNGSTEST
  • Die agonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber PPARγ-Rezeptoren kann mit Transaktivierungstests bewertet werden.
  • Die Fähigkeit von Molekülen, die PPARγ-Rezeptoren zu aktivieren und/oder zu inhibieren, wird mit Hela-Zellen ermittelt, die in stabiler Weise mit dem chimären Rezeptor Gal-PPARγ (LBD) transfiziert sind.
  • Platten mit 96 Vertiefungen werden mit einer Menge von 10.000 Zellen/100 μl/Vertiefung in dem Medium DMEM 10 % SDL angeimpft und dann 24 Stunden 37 °C und 7 % CO2 ausgesetzt.
  • Um die agonistische PPARγ-Aktivität zu ermitteln, werden die Zellen anschließend durch Zusatz der zu testenden Moleküle in einer Menge von 5 μl/Vertiefung bei einer Endkonzentration von 1 μM getestet. Die Zellen werden parallel hierzu auch mit einem Referenzagonisten, der (-)-3-{4-[2-(Benzooxazol-2-yl-methyl-amino)-ethoxy]-phenyl}-2-ethoxy-propionsäure, 1 μM getestet.
  • Nach erneutem Inkubieren während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei 37 °C, 7 % CO2 wird eine quantitative Bestimmung der Luciferase mit Hilfe des Kits "Steady-Glo Luciferase Assay System" von Promega durchgeführt. Die Lumineszenzauswertung erfolgt mit einem Mikroplattenzähler Microbéta Trilux (Wallac).
  • Die agonistische Aktivität des getesteten Produkts ist als prozentuale Aktivierung in Bezug auf den Referenzagonisten bei 1 μM ausgedrückt.
  • Indem die gleiche Vorgehensweise mit dem chimären Rezeptor Gal-PPARα wiederholt wird, kann die agonistische Aktivität der Verbindungen gegenüber den Rezeptoren PPARα gemessen und auf diese Weise mit der des Rezeptors PPARγ verglichen werden.
  • Der in nM AC50-Wert ist als die Konzentration festgelegt, mit der eine 50 %-ige Aktivierung des Grundwerts in Bezug auf den Referenzagonisten erzielt werden kann.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    • N.T. bedeutet nicht getestet
  • Die Ergebnisse zeigen die Transaktivierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ergebnisse zeigen insbesondere die spezifische Aktivierung der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Sub-Typ PPAR-γ im Vergleich mit der Aktivierung der Verbindungen bei dem Sub-Typ PPAR-α.
  • BEISPIEL 36: BINDUNGSTEST
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den menschlichen PPARγ-Rezeptor wurde in einem Bindungstest durch kompetitive Fixierung eines Referenzagonisten, der folgenden tritierten Verbindung 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy)-benzyl}-thiazolidin-2,4-dion, ermittelt.
  • Die Rezeptoren werden durch Infektion von Insektenzellen SF9 durch einen rekombinanten Bacculovirus erhalten. Sie liegen in Form von Heterodimeren hPPARγ/RXRα vor. Die Gegenwart von RXRα erhöht die Löslichkeit und Stabilität des Rezeptors hPPARγ und daher seine biologische Aktivität, ohne bei der Bestimmung der Bindungskonstanten darüber hinaus zu stören.
  • Die Adsorptionstechnik an Hydroxylapatitgel wurde verwendet, um den an den Rezeptor gebundenen Liganden von dem freien Liganden zu trennen. Die Ergebnisse sind als Kd-Werte (nM) ausgedrückt, die die Dissoziationskonstante im Gleichgewicht angegeben, die für jede Verbindung erhalten wurde.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
    Figure 00610001
  • Die Ergebnisse zeigen die sehr hohe Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Rezeptor PPARγ.
  • BEISPIEL 37
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. A – ORALE VERABREICHUNG (a) Tablette von 0,2 g
    – Verbindung des Beispiels 16 0,001 g
    – Stärke 0,114 g
    – Dicalciumphosphat 0,020 g
    – Kieselsäure 0,020 g
    – Lactose 0,030 g
    – Talk 0,010 g
    – Magnesiumstearat 0,005 g
    (b) Trinksuspension in 5-ml-Ampullen
    – Verbindung des Beispiels 17 0,001 g
    – Glycerin 0,500 g
    – Sorbit von 70 % 0,500 g
    – Natriumsaccharinat 0,010 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    – Aromastoff qs
    – gereinigtes Wasser ad. 5 ml
    (c) Tablette von 0,8 g
    – Verbindung des Beispiels 19 0,500 g
    – vorverkleisterte Stärke 0,100 g
    – mikrokristalline Cellulose 0,115 g
    – Lactose 0,075 g
    – Magnesiumstearat 0,010 g
    (d) Trinksuspension in 10-ml-Ampullen
    – Verbindung des Beispiels 20 0,200 g
    – Glycerin 1,000 g
    – Sorbit von 70 % 1,000 g
    – Natriumsaccharinat 0,010 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
    – Aromastoff qs
    – gereinigtes Wasser ad. 10 ml
    B TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
    – Verbindung des Beispiels 12 0,020 g
    – Isopropylmyristat 81,700 g
    – fluides Vaselineöl 9,100 g
    – Kieselsäure ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g
    (b) Salbe
    – Verbindung des Beispiels 15 0,300 g
    – weiße Vaseline, Arzneibuchqualität 100 g
    (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
    – Verbindung des Beispiels 10 0,100 g
    – Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100 g
    (d) Lotion
    – Verbindung des Beispiels 19 0,100 g
    – Polyethylenglycol (PEG 400) 69,900 g
    – Ethanol von 95 % 30,000 g
    (e) hydrophobe Salbe
    – Verbindung des Beispiels 20 0,300 g
    – Isopropylmyristat 36,400 g
    – Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von RHONE-POULENC) 36,400 g
    – Bienenwachs 13,600 g
    – Siliconöl ("Abil 300.000 Cst" von GOLDSCHMIDT) ad. 100 g
    (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
    – Verbindung des Beispiels 16 1,000 g
    – Cetylalkohol 4,000 g
    – Glycerylmonostearat 2,500 g
    – PEG-50-stearat 2,500 g
    – Sheabutter 9,200 g
    – Propylenglycol 2,000 g
    – Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    – steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100 g

Claims (33)

  1. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (I) entsprechen:
    Figure 00650001
    worin bedeuten: – R1 eine Gruppe der folgenden Formeln (a) oder (b):
    Figure 00650002
    wobei R5 und R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR7, eine Polyethergruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen, substituiert sein kann; wobei R7 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, – X Bindungen der folgenden Strukturen: -CH2-N(R8)-CO -N(R8)-CO-N(R9) -N(R8)-CO-CH2- -N(R8)-CH2-CO wobei diese Gruppen von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden können und wobei R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – R4 bedeutet: – Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, wobei alle diese Gruppen mit einer Gruppe R10 substituiert sind, wobei R10 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, – Pyrrolyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Biphenyl, Indolyl, Indenyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl oder Chinolyl, wobei alle diese Gruppen mit einer Gruppe R11 und/oder R12 mono- oder disubstituiert sein können; wobei R11 und R12 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – eine Gruppe -(CH2)n-(CO)qR13, wobei n, q und R13 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – Adamantyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl, Diphenylpropyl, Diphenylbutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylethyl, 2-Benzimidazolylethyl, Cyclohexylmethyl, Phenoxyphenyl, 9H-Fluorenyl, Benzyloxyphenyl, 4-Heptyloxyphenyl oder 4-(6-Methyl-2-benzothiazolyl)phenyl; – eine Gruppe -(CH2)n-O-R13, wobei n und R13 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – R5 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, – R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR14 oder eine Gruppe SR14, wobei R14 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, – R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, – R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – R9 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – R10 bedeutet: eine Gruppe -S(O)mR15 eine Gruppe -(CH2)p-COR16 eine Gruppe -O-R17, wobei m, p, R15, R16 und R17 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – R11 und R12 ein Halogenatom, die Gruppe CF3, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Polyethergruppe, eine Nitrofunktion, eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, eine Aminofunktion, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder mit einer Gruppe -CONH-R24 substituiert oder mit einer Acetylgruppe oder Benzoylgruppe geschützt ist, -S(O)mR15, (CH2)p-COR16 oder -OR17, wobei m, p, R15, R16, R17 und R24 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – n kann Werte im Bereich von 1 bis 9 annehmen, – q kann die Werte 0 oder 1 annehmen, – R13 -OR18, -N(R19)(R20), Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl, wobei R18, R19 und R20 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – m kann die Werte 0, 1 oder 2 annehmen, – p kann die Werte 0, 1 oder 2 annehmen, – R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, CF3, Aryl oder Aralkyl, – R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, – R16 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, -OR21, -N(R22)(R23), eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, wobei R21, R22 und R23 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, – R17 eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, – R18 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, – R19 und R20, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die beiden Gruppen bilden gemeinsam einen Heterocyclus, – R21 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, – R22 und R23, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder sie können gemeinsam einen Heterocyclus bilden; – R24 Phenyl, Diphenylmethyl, Diphenylpropyl, Diphenylbutyl, Biphenylyl, Phenoxyphenyl, 9H-Fluorenyl, 4-Benzyloxy phenyl, 4-Heptyloxyphenyl oder 4-(6-Methyl-2-benzothiazolyl)phenyl, und die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R1 eine Carbonsäurefunktion enthält, sowie die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I).
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Alkalimetallsalzen oder Erdalkalimetallsalzen, Zinksalzen oder Salzen eines organischen Amins vorliegen.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl oder Dodecyl ausgewählt sind.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyethergruppen unter den Polyethergruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, ausgewählt sind, wie Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy oder Methoxyethoxymethoxy.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom unter Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, t-Butoxy oder Hexyloxy ausgewählt ist.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppe unter einer Phenyl- oder Naphthylgruppe ausgewählt ist, die mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Halogenatom, der Gruppe CF3, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt sein kann mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls mit Acetyl, Benzoyl geschützt oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aralkylgruppe unter Benzyl oder Phenethyl ausgewählt ist, die mono- oder disubstituiert sein können mit einem Halogenatom, der Gruppe CF3, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Heteroarylgruppe unter den Gruppen Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Isoxazolyl ausgewählt ist, die gegebenenfalls substituiert sind mit mindestens einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Nitrofunktion, einer Polyethergruppe, einer Hydroxygruppe, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl, oder einer Aminofunktion, die gegebenenfalls geschützt ist mit Acetyl, Benzoyl oder gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterocyclus unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
  12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einzeln oder im Gemisch unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sind: 1- Methyl-7-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-heptanoat; 2- Methyl-9-{[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-nonanoat; 3- Methyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-terephthalamat; 4- 3-Cyclopentyl-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylpropionamid; 5- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-1-carboxamid; 6- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 7- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-2-phenoxy-acetamid; 8- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid; 9- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-adamantan-1-carboxamid; 10- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid; 11- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid; 12- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-6-oxo-6-phenylhexanamid; 13- 4-Dimethylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methylnaphthalin-1-carboxamid; 14- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-4-methansulfonyl-N-methylbenzamid; 15- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-(1-phenyl-methanoyl)-benzamid; 16- 6-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid; 17- 6-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid; 18- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-methylsulfanyl-benzamid; 19- (S)-3-(3'-{[(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-methyl-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-ethoxy-propionsäure; 20- (S)-2-Ethoxy-3-(3'-{[methyl-(6-oxo-6-phenyl-hexanoyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-propionsäure; 21- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-naphthalin-2-yl-harnstoff; 22- 3-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methylharnstoff; 23- (S)-2-Ethoxy-3-{3'-[({1-[6-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-naphthalin-2-yl]-methanoyl}-methyl-amino)-methyl]-biphenyl-4-yl}-propionsäure; 24- 6-(Methoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 25- 6-(Methoxycarbonyl)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 26- 6-(Propyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 27- 6-(Hexyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 28- 6-(Nonyloxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 29- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-propyl-biphenyl-2-carboxamid; 30- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4-phenoxy-benzamid; 31- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-7-oxo-7-phenylheptanamid; 32- (6-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbomoyl}-napthalin-2-yloxy)-essigsäure; 33- Methylester der (6-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbomoyl}-napthalin-2-yloxy)-essigsäure; 34- 6-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 35- 6-Acetoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 36- 6-Amino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 37- 6-Acetylamino-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 38- 1-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 39- 1-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 40- 6-Brom-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 41- 6-Carboxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 42- Methylester der 6-Carboxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-naphthalin-2-carboxamid; 43- 6-(3-Phenyl-ureido)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid; 44- 3-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid; 45- 3-Methoxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-napthalin-2-carboxamid; 46- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-hydroxy-biphenyl-4-carboxamid; 47- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-methoxy-biphenyl-4-carboxamid; 48- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-propyloxy-biphenyl-4-carboxamid; 49- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-hexyloxy-biphenyl-4-carboxamid; 50- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-acetoxy-biphenyl-4-carboxamid; 51- (4'-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure; 52- Methylester der (4'-{[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-methyl-carbamoyl}-biphenyl-4-yloxy)-essigsäure; 53- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-methoxymethoxy-biphenyl-4-carboxamid; 54- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-nonyloxy-biphenyl-4-carboxamid; 55- N-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-4'-(2-methoxyethoxy)-biphenyl-4-carboxamid; 56- 3-Biphenyl-4-yl-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methylharnstoff; 57- 1-(4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(9H-fluoren-2-yl)-1-methylharnstoff; 58- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(9H-fluoren-9-yl)-1-methylharnstoff; 59- 3-Benzhydryl-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]1-methylharnstoff; 60- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-(3-phenoxy-phenyl)-harnstoff; 61- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4-heptyloxy-phenyl)-1-methylharnstoff; 62- 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methylharnstoff; 63- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-1-methyl-3-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-harnstoff; 64- 4'-(2-Methoxy-ethoxymethoxy)-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid; 65- 4'-Hydroxy-N-[4'-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-ylmethyl]-N-methyl-biphenyl-4-carboxamid; 66- 1-[4'-(2,4-Dioxo-thiazolidin-5-ylmethyl)-biphenyl-3-yl]-3-(4-hexyloxy-phenyl)-1-methyl-harnstoff.
  13. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eines der folgenden Merkmale aufweisen: – R1 bedeutet die Gruppe der Formel (a) oder die Gruppe der Formel (b), worin R5 eine Hydroxygruppe und R6 die Gruppe OR14 bedeutet, und/oder – X bedeutet die Bindung der Struktur -CH2-N(R8)-CO- oder N(R8)-CO-N(R9)-, die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden können.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Arzneimittel.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung einer Zusammensetzung, die dazu vorge sehen ist, den Metabolismus der Hautlipide zu regulieren und/oder wiederherzustellen.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer Zusammensetzung, die vorgesehen ist für die Behandlung von: – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation der Zellen beruht; – Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal); – dermatologischen Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente, mit oder ohne einer Störung der Proliferation der Zellen; – Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können; – Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert sein können; – präkanzerösen Hautläsionen; – Immundermatosen; – bullösen Immunerkrankungen; – Kollagenerkrankungen; – dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente; – Hautstörungen, die mit einer UV-Exposition zusammenhängen; altersbedingter oder lichtinduzierter Hautalterung, aktionischen Pigmentierungen oder Keratosen; – Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktinischen Hautalterung einhergehen; – Störungen der Talgdrüsenfunktion; – Störungen der Wundheilung oder Streifen; – Pigmentierungsstörungen.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung zusammenhängen, Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorphe Acne, Acne rosaceae, nodulocystische Acne, Acne conglobata, Acne senilis oder sekundäre Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis sind.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den dermatologischen Erkrankungen mit immunoallergischer entzündlicher Komponente um Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut, wie Ekzeme, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches handelt.
  19. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Proliferationen der Dermis oder der Epidermis um Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida oder das T-Lymphom handelt.
  20. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert werden können, Epithelioma basocellulare und spinocellulare sind.
  21. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die präkanzerösen Hautläsionen Keratoacanthome sind.
  22. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Immundermatosen um Lupus erythematodes handelt.
  23. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Kollagenerkrankungen um Sklerodermie handelt.
  24. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängenden Erkrankungen um Xerose handelt.
  25. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Störungen der Talgdrüsenfunktion Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex sind.
  26. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Pigmentierungsstörungen Hyperpigmentierung, Melasmen, Hypopigmentierung oder Vitiligo sind.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  30. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 enthält.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  32. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 oder 31 zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Alterszeichen und/oder trockener Haut.
  33. Kosmetische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 oder 31 für die Körper- oder Haarpflege.
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