KR20040072676A - 비페닐메틸-티아졸리딘디온 및 이의 유사물 및ｐｐａｒ-감마 활성제로서의 그의 용도 - Google Patents

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끌라리로렁스
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
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Abstract

본 발명은 PPAR-감마 수용체인 하기 화학식 I 의 2방향족 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중, - R1은 하기식 (a)또는 (b) 의 라디칼을 나타내고:
R5은 히드록시 알콕시이고, R6은 알킬, OR14또는 SR14임].
상기 화합물은 인간 및 수의 의약에 사용하기 위한 (및 피부학에서, 심장혈관병, 면역 질환 및/또는 지질 대사에 관련된 질병에 사용하기 위한) 제약학적 조성물, 또는 화장 조성물에 유용하다.

Description

비페닐메틸-티아졸리딘디온 및 이의 유사물 및 ＰＰＡＲ-감마 활성제로서의 그의 용도 {BIPHENYLMETHYL-THIAZOLIDINEDIONES AND ANALOGUES AND THEIR USE AS PPAR-GAMMA ACTIVATORS}
본 발명은 신규하고 유용한 제품으로서 하부 유형 γ의 과산화소체 증식제 수용체 유형(PPARγ)의 수용체의 활성제인 비아로마틱(biaromatic) 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법 및 인간 또는 수의 의약에 사용하기 위한 제약학적 조성물, 또는 대안적으로 화장 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
PPAR형 수용체의 활성은 수많은 연구의 대상이었다. 안내서로서, 제목 "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes" (Michel Rivier 등, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1116-1121) 의 발행물을 언급할 수 있는데, 여기에, PPAR형 수용체에 관한 수많은 도서가 열거되어 있다. 또한, 안내서로서, 제목 "The PPARs: From orphan receptor to Drug Discovery" (Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, 및 Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, p. 527-550) 의 서류를 언급할 수 있다.
PPAR 수용체는 레티노이드 X 수용체 (소위, RXR) 를 갖는 헤테로다이머 형태로 과산화소체 증식제 반응 원소(PPRE)로 불리는 DNA 서열의 원소에의 결합에 의해 전사를 활성화한다.
3종의 인간 PPAR 하부 유형은 확인되었고 다음과 같다: PPARα, PPARγ및 PPARδ (또는 NUC1).
PPARα는 주로 PPARδ가 편재하는 동안 간에서 발현된다.
3개의 하부 유형의 PPARγ가 가장 널리 연구된다. 모든 참조물은 지방 세포의 분화의 조절시에 PPARγ수용체의 중요한 역할을 암시하는데, 상기 세포에서, 크게 발현된다. 또한, 전신 지질 항상성에서 핵심 역할을 한다.
PPARγ선택적 화합물, 예컨대 프로스타글딘-J2 또는 -D2 가 비만 및 당뇨병을 치료하기 위한 잠재적인 활성제라는 것은 특히 특허 출원 WO 96/33724 에 기재되어 있다.
더욱이, 출원인은 제약학적 조성물의 제조에서의 PPARγ활성 화합물의 용도를 특허 출원 FR98/02894 에 이미 기재했는데, 상기 조성물은 표피 세포의 분화의 비정상에 관련된 피부 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 종래의 화합물보다 더 나은 생물학적 활성을 나타내는 신규 PPARγ활성 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 2방향족(biaromatic) 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
- R1은 하기식 (a)또는 (b) 의 라디칼을 나타내고:
R5및 R6는 하기의 의미를 나타내고,
- R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 할로겐 원자, 라디칼 -OR7, 폴리에테르 라디칼, 니트로 라디칼 또는 아미노 라디칼 (이는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있음) 을 나타내고;
R7는 하기의 의미를 나타내고,
- X 는 하기의 구조를 갖는 결합을 나타내고:
-CH2-N(R8)-CO-
-N(R8)-CO-N(R9)-
-N(R8)-CO-CH2-
-N(R8)-CH2-CO-
이는 왼쪽에서 오른쪽 또는 그 반대로 해독될 수 있고,
R8및 R9는 하기의 의미를 나타내고,
- R4는 하기를 나타내고:
- 페닐, 벤질, 펜에틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 라디칼 (이들 모두는 기 R10에 의해 치환됨),
R10는 하기의 의미를 나타내고,
- 피롤릴, 피라지닐, 나프틸, 비페닐, 인돌릴, 인데닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴 또는 퀴놀릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 기 R11및/또는 R12로 단일치환 또는 2치환될 수 있음),
R11및 R12는 하기의 의미를 나타내고,
- 라디칼 -(CH2)n-(CO)qR13,
n, q 및 R13은 하기의 의미를 나타내고,
- 아다만틸, 디페닐메틸, 디페닐에틸, 디페닐프로필, 디페닐부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 2-벤즈이미다졸릴-에틸, 시클로헥실메틸, 페녹시페닐, 9H-플루오레닐, 벤질옥시페닐, 4-헵틸옥시페닐, 또는 4-(6-메틸-2-벤조티아졸릴)페닐 라디칼,
- 라디칼 -(CH2)n-O-R13,
n 및 R13은 하기의 의미를 나타내고,
- R5는 히드록실 라디칼 또는 탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼을 나타내고,
- R6은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 라디칼 OR14또는 라디칼 SR14을 나타내고,
R14는 하기의 의미를 나타내고,
- R7은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
- R8은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼을 나타내고,
- R9은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼을 나타내고,
- R10은 라디칼 -S(O)mR15, 라디칼 -(CH2)p-COR16, 라디칼 -O-R17를 나타내고,
m, p, R15, R16및 R17은 하기의 의미를 나타내고,
- R11및 R12는 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼,탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 니트로 작용기, 히드록실 라디칼 (이는 아세틸 또는 벤조일 기에 의해 임의로 보호될 수 있음), 아미노 작용기 (이는 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬 또는 라디칼 -CONH-R24로 임의 치환되거나, 아세틸 또는 벤조일 기로 보호됨), 또는 라디칼 -S(O)mR15, 라디칼 (CH2)p-COR16또는 라디칼 -OR17를 나타내고,
m, p, R15, R16, R17및 R24는 하기의 의미를 나타내고,
- n 은 1 ∼ 9 범위의 값을 가질 수 있고,
- q 는 0 또는 1 의 값을 가질 수 있고,
- R13은 라디칼 -OR18, 라디칼 -N(R19)(R20), 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
R18, R19및 R20은 하기의 의미를 나타내고,
- m 은 0, 1 또는 2 의 값을 가질 수 있고,
- p 는 0, 1 또는 2 의 값을 가질 수 있고,
- R14는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 CF3, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
- R15는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
- R16은 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 -OR21, 라디칼 -N(R22)(R23), 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
R21, R22및 R23은 하기의 의미를 나타내고,
- R17은 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
- R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
- R19및 R20은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내거나 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
- R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
- R22및 R23는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내거나, 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
- R24는 페닐, 디페닐메틸, 디페닐프로필, 디페닐부틸, 비페닐릴, 페녹시페닐, 9H-플루오레닐, 4-벤질옥시페닐, 4-헵틸옥시페닐, 또는 4-(6-메틸-2-벤조티아졸릴)페닐 라디칼을 나타냄].
본 발명은 화학식 (I) (R1이 카르복실산 작용기를 함유할 때) 의 화합물의 염, 및 상기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 염 형태일 때, 이는 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 또는 대안적으로 아연 염 또는 유기 아민의 염 형태로 제공된다.
본 발명에 있어서, 용어의 의미는 다음과 같다:
표현 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
표현 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 및 도데실 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
표현 폴리에테르 라디칼은 바람직하게는 1개 이상 산소 원자에 의해 방해된 탄소수 1 ∼ 6 의 라디칼, 예컨대 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 메톡시에톡시메톡시 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
표현 할로겐 원자는 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 의미하는 것으로 이해된다.
표현 탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시 및 헥실옥시 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
표현 아릴 라디칼은 바람직하게는 하기를 의미하는 것으로 이해된다: 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 기, 카르복시산, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 단일치환 또는 2치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼.
표현 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 하기를 의미하는 것으로 이해된다: 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 단일치환 또는 2치환될 수 있는 벤질 또는 펜에틸 라디칼.
표현 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 하기를 의미하는 것으로 이해된다: 1개 이상의 헤테로원자에 의해 방해된 아릴 라디칼, 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼 (이는 1개 이상 할로겐, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬, 탄소수 1 ∼ 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 기, 카르복시산, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 임의 치환됨).
표현 헤테로고리는 바람직하게는 하기를 의미하는 것으로 이해된다: 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소피페리딘-1-일 및 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼 (이는 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상 알킬 기, 탄소수 1 ∼ 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 기, 카르복시산, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 임의 치환됨).
상기 화학식 (I)에 해당하는 화합물 중에서, 하기의 화합물을 단독 또는 혼합물 형태로 언급할 수 있다:
1. 메틸 7-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}헵타노에이트;
2. 메틸 9-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}노나노에이트;
3. 메틸 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]-N-메틸테레프탈아메이트;
4. 3-시클로펜틸-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸프로피온아미드;
5. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌 -1-카르복사미드;
6. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌 -2-카르복사미드;
7. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-2-페녹시아세트아미드;
8. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
9. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸아다만탄 -1-카르복사미드;
10. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
11. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
12. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-6-옥소 -6-페닐헥산아미드;
13. 4-디메틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드;
14. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-4-메탄술포닐-N-메틸벤즈아미드;
15. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-(1-페닐메타노일)벤즈아미드;
16. 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
17. 6-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
18. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-메틸술파닐벤즈아미드;
19. (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸-아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피온산;
20. (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸-(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐 -4-일)프로피온산;
21. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌 -2-일우레아;
22. 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
23. (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시-메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}프로피온산;
24. 6-(메톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
25. 6-(메톡시카르보닐)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
26. 6-(프로필옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
27. 6-(헥실옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
28. 6-(노닐옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
29. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-프로필비페닐-2-카르복사미드;
30. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-페녹시벤즈아미드;
31. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-7-옥소 -7-페닐헵탄아미드;
32. (6-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}나프탈렌-2-일옥시)아세트산;
33. (6-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스테르;
34. 6-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
35. 6-아세트옥시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
36. 6-아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
37. 6-아세틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
38. 1-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
39. 1-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
40. 6-브로모-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
41. 6-카르복실-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
42. 6-카르복실-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드 메틸 에스테르;
43. 6-(3-페닐우레이도)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
44. 3-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
45. 3-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
46. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-히드록시비페닐-4-카르복사미드;
47. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-메톡시비페닐-4-카르복사미드;
48. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-프로필옥시비페닐-4-카르복사미드;
49. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-헥실옥시비페닐-4-카르복사미드;
50. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-아세트옥시비페닐-4-카르복사미드;
51. (4'-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}비페닐-4-일옥시)아세트산;
52. (4'-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}비페닐-4-일옥시)아세트산 메틸 에스테르;
53. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-메톡시메톡시비페닐-4-카르복사미드;
54. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-노닐옥시비페닐-4-카르복사미드;
55. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-카르복사미드;
56. 3-비페닐-4-일-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
57. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(9H-플루오렌-2-일)-1-메틸우레아;
58. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(9H-플루오렌-9-일)-1-메틸우레아;
59. 3-벤즈히드릴-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
60. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레아;
61. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헵틸옥시페닐)-1-메틸우레아;
62. 3-(4-벤질옥시페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
63. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐] 우레아;
64. 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
65. 4'-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
66. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헥실옥시페닐)-1-메틸우레아.
본 발명에 의하면, 화학식 Ⅰ의 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다.
R1은 화학식(a)의 라디칼 또는 화학식(b)의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R5는 히드록실 라디칼을, R6는 OR14를 나타내고, 및/또는
X 는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽히거나, 또는 그 반대로 읽히는 구조식 -CH2-N(R8)-CO- 또는 -N(R8)-CO-N(R9)를 갖는 결합을 나타낸다.
본 발명의 목적은, 특히 도 1 및 2에서 주어진 반응 개요에 의하면, 또한 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법이다.
도 1에서, 화학식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 유도체는, 바람직하게는 THF인 무수화 용매 중 3차 아민(예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에서, 아민 관능기를 카르복시산의 활성화 형태, 예를 들어 산의 염화물(Cl-CO-R4)로 아실화함으로서 유도체(2) 및 (4)로부터 각각 얻을 수 있으며, 이는 THF 또는 디클로로메탄 등의 용매 중 트리플루오로아세트 무수화물 또는 염산의 존재 하에서 아민 관능기를 탈보호화함으로서, 유도체(2) 및 (4)를 유도체(1) 및 (3)으로부터 각각 얻을 수 있도록 한다.
화학식(Ⅰc)의 유도체는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 화학식 O=C=N-R4의 이소시아네이트와 반응시킴으로서 유도체(4)로부터 얻을 수 있다.
화학식(Ⅰd)의 유도체는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재하 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 용매 중에서 α-브로모케톤(Br-CH2-CO-R4)와 반응시킴으로서 화합물(4)로부터 얻어진다(도 1).
유도체(1a) 및 (3a)는 에틸 아세테이트, 디옥산, DMF 또는 에틸 알콜과 같은 용매 중의 탄소 또는 Raney 니켈 상 팔리듐의 존재 하에서 수소화하거나, THF 중 리튬 보로하이드라이드 및 피리딘의 존재 하에서 환원시킴으로서 화합물(10)로부터 얻을 수 있다(도 2). 화합물(10)은 에탄올 또는 톨루엔과 같은 알콜계 용매 중 피퍼리딘 아세테이트의 존재 하에서, 2,4-티아졸리딘다이온(9)을 반응시킴으로서 화합물(8)로부터 얻을 수 있다. 화합물(8)은 붕산과의 Suzuki 타입 결합 반응에 의하여, 할로겐화 유도체(6), 바람직하게는 요오드화 또는 브롬화 유도체로부터 얻을 수 있다. 이 반응은 N. Miyaura et al, Synthetic Communications (1981) 11(7), 513-519에 의하여 설명된 조건에 따라 테트라키스(트리페닐포스파인)-팔리듐 등의 팔리듐 촉매의 존재 하에서 실시되었다. 붕소 유도체(7)는 가장 먼저 아세탈 형에서 알데히드 관능기의 보호, 및 그 후 리튬 화합물로의 변환, 트리메틸 또는 트리이소프로필 보레이트와의 반응, 및 산성 매체(염산) 중 가수분해에 의하여, 상응하는 할로겐화(바람직하게는 요오드화 또는 브롬화) 유도체로부터 얻을 수 있다.
할로겐화 유도체(6)는 상응하는 1차 아민으로부터 얻을 수 있다. 후자는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 디-터트-부틸 카르보네이트와 결합함으로서 보호된다. 생성되는 카르바메이트는 유도체(6)를 얻기 위하여 소듐 히드라이드 및 알킬할라이드와 같은 염기를 사용하여 알킬화된다. 유도체(1b) 및 (3b)는 B. Hulin et al, J. Med. Chem. (1996) 39, 3897-3907에서 설명한 조건에 의한 계속적인 반응에 의하여 유도체(8)로부터 얻을 수 있다(도 2).
R1이 산 관능기를 포함할 때, 화합물은 알킬, 알릴, 벤질 또는 터트-부틸 타입의 보호기로 R1을 보호함으로써 얻을 수 있다. 유리형(free form)으로의 전달은 하기와 같이,
- 알킬 보호기의 경우, 메탄올 또는 THF 등의 알콜계 용매 중의 수산화나트륨 또는 수산화 리튬에 의하여,
- 알릴 보호기의 경우, 모르포린과 같은 2차 아민의 존재 하에서 몇몇 전이 금속 착물과 같은 촉매에 의하여,
- 벤질 보호기의 경우, 수소의 존재 하에서 탄소 상 팔리듐과 같은 촉매에 의한 탈벤질화에 의하여,
- tert-부틸형 보호기의 경우, 요오드화 트리메틸실란에 의하여 실시되었다.
본 발명에 의한 화합물은 PPARγ형 수용체 활성화 특성을 갖는다.
PPARγ형 수용체의 발현 활성제는, 본 발명에 의하면, 실시예 35에서 설명한 트랜스액티베이션(transactivation) 시험에서, 농도 1μM에서 적어도 20%의 PPARγ수용체 활성화 % 를 나타내는 화합물을 의미한다고 이해된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 40% 이상, 유익하게는 70% 이상의 PPARγ수용체의 활성화 % 를 갖는다.
바람직하게는, PPARγ형 수용체의 활성제는 특이적으로, 즉 PPARα수용체의 활성화 % 에 대한 PPARγ수용체의 활성화 % 의 비율이 3배 이상이다(PPARα수용체를 100% 활성화하는 참고 화합물 Wy 14643에 대하여 계산). 바람직하게는 이 비율은 5 이상이며, 더욱 바람직하게는 10 이상이다.
인간 PPARα수용체에 대한 PPAR 유도체의 친화도는 또한 실시예 36 에서 설명한 결합 시험에서 결정되었다. PPARα수용체에 대한 발현 리간드는 본 발명에서는 10000nM 미만의 Kd 값을 갖는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는 본 발명에 의한 화합물은 1000nM 미만, 유익하게는 100nM 미만의 Kd 값을 갖는다.
본 발명의 목적은 또한 의약으로서의 상술한 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
본 발명에 의한 화합물은 하기의 치료 분야에 특히 적합하다.
1) 세포 분화 및 증식에 관한 각화 장애에 관련된 피부병학적 상태, 특히 심상성 여드름, 면포성 여드름, 다형 여드름, 장미여드름, 결정성 여드름, 응괴성 여드름, 및 노인성 여드름, 일광 여드름, 약물 여드름 또는 직업 여드름과 같은 2차성 여드름의 치료;
2) 각질화의 다른 형태, 특히 어린선, 어린선형 상태, 다리에(Darrier) 병, 수장록 저각화 등, 모공각화증, 백판증, 및 백판증형 상태, 피부 또는 점막성(구강) 태선의 치료;
3) 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 원인을 갖는 다른 피부 상태, 및 특히 피부 또는 점막 또는 손발톱성이건 간에 모든 형태의 건선, 및 심지어 건선 류마티즘, 또는 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피, 또는 잇몸 비대증의 치료;
4) 양성 혹은 악성, 바이러스 기원이거나 아닌, 보통 사마귀, 편평 사마귀, 사마귀 표피형성 이상, 입안 꽃유두종증, T 임파종 등의 진피 또는 표피 증식, 및 특히 기저세포 및 유극세포 상피종, 각질 극세포종과 같은 전암성 피부외상의 경우에 자외선 조사에 의하여 유발되는 피부증식의 치료;
5) 홍반성 루프스, 수포성 면역 질환 등의 면역성 피부병, 및 피부 경화증 등의 콜라겐 질환과 같은 다른 피부 장애의 치료;
6) 면역 원인을 갖는 피부병 또는 일반적 증상의 치료;
7) UV 조사에의 노출로 인한 피부 장애, 광유발성 또는 역연령성이든 간에 피부 노화의 치료 및 제거를 위한 치료, 여드름성 각질 및 색소 감소, 또는 건피증과 같은 역연령성 또는 광선노화에 관련된 감염의 치료;
8) 과다지루성 여드름 또는 단순 지루와 같은 피지 기능 장애의 제거;
9) 흉터가 남는 질환의 예방 또는 치료 또는 스트렛치(strech) 마크의 예방 또는 치료;
10) 색소과다, 기미, 색소결핍 또는 백반증 등의 색소성 장애의 치료:
11) 비만, 고지질혈증 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 등의 지질 대사 증상의 치료;
12) 관절염 등 염증 증상의 치료;
13) 암 또는 전암성 상태의 예방 또는 치료;
14) 다른 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사능 조사로 인한 탈모의 예방 또는 치료;
15) 천식, 당뇨병 타입Ⅰ, 다중 경화증, 또는 면역 시스템의 다른 선택적 기능 이상 등의 면역 시스템 질환의 치료; 및
16) 죽상 경화증 또는 고혈압 등 심장 혈관 시스템의 증상 치료.
본 발명의 대상은 또한 생리학적으로 허용가능한 담체 내에 상기의 1종 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 상기 언급 질환 치료용 조성물을 제조하기 위한, 특히 피부 지질 대사를 조절 및/또는 회복하기 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명에 의한 조성물은 소화관으로, 비경구적으로, 국소적으로, 또는 안구로 투여되었다. 바람직하게는 제약학적 조성물은 발명에 적합한 형태로 국소적 경로에 의하여 포장(package)되었다.
소화관으로의 투여시, 조성물은 알약, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 서스펜션, 용액, 파우더, 과립, 에멀젼, 지질 또는 중합성 마이크로스피어 (microsphere) 또는 나노스피어(nanoshere) 또는 방출 조절을 가능하게 하는 운반체의 서스펜션 형태로 제공된다. 비경구적 투여시, 조성물은 관류 또는 주입을 위한 용액 또는 서스펜션 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 하루에 체중 1kg 당 약 0.001mg 내지 100mg의 투여량으로 1 내지 3번 투여된다.
화합물은, 전신적 경로시, 일반적으로 조성물 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%의 농도로 사용되었다.
국소적 경로에 의하여, 본 발명에 의한 제약학적 조성물은 특히 피부 및 점막 치료용으로 의도되었으며, 연고(salva), 크림, 밀크, 연고(ointment), 함침 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 서스펜션 형태로 제공될 수 있다. 또한 지질, 또는 중합성 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 운반체(vesicle)의 서스펜션, 또는 방출 조절이 가능한 중합성 패치 및 히드로겔 형태로 제공될 수 있다. 국소적 경로를 위한 이 조성물은 무수화물형, 수성형 또는 에멀젼형으로 제공될 수 있다.
화합물은 조성물의 총중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1중량% 의 농도로, 국소적 경로로 사용된다.
본 발명에 의한 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 화장품 분야에서, 보다 구체적으로는 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위하여, 특히 노화의 피부 징후 및/또는 피부 건조를 예방 및/또는 치료하는데 응용될 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 또한 화장품 업계에서 허용가능한 담체 중 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 신체 또는 모발 위생을 위한, 화장품에의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
화장품에 허용가능 담체 중 적어도 하나의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이들의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이들 염 중 하나를 포함하는 본 발명에 의한 화장 조성물은, 특히 크림, 밀크, 로션, 겔, 지질 또는 중합성 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 운반체의 서스펜션, 비누 또는 샴푸 형태로 제공될 수 있다.
화장품 조성물에서 화학식 I 의 화합물의 농도는 바람직하게는 조성물의 총중량에 대하여 0.001% 내지 3% 이다.
상기 설명한 약학 조성물 및 화장품 조성물은 부가적으로 제약학적 조성물에 대하여 불활성 첨가제, 또는 심지어 약역학적 활성 첨가제, 또는 이들 첨가제의 조합, 및 구체적으로 하기의 것을 포함할 수 있다.
- 습윤제;
- 향미 강화제;
- 파라히드록시벤조산의 에스테르 등 방부제;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조절제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니졸 또는 부틸화 히드록시톨루엔, Super Oxide Dismutase, Ubiquinol 또는 특정 금속 킬레이트 등의 항산화제;
- 히드로퀴논, 아제라산, 카페인산, 또는 코지산 등 탈색제;
- 피부연화제;
- 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그 유도체, 또는 요소 등 보습제;
- S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그들의 염 또는 유도체, 또는벤조일 페록시드 등 항지루제 또는 항여드름제;
- 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 테트라사이클린 등 항생제;
- 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈 등 항진균제;
- Minoxidil(2,4-디아미노-6-피퍼리디노피리미딘-3-옥시드) 및 그 유도체, Diazoxide(7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 Phenytoin (5,4-디페닐이미다졸리딘 2,4-디온) 등 모발 재생 촉진제;
- 비스테로이드성 항 염증제;
- 카로티노이드 및 특히 β-카로틴;
- 안트라린 및 그 유도체 등 항건선제;
- 5,8,11,14-에이코사테트라이노산 및 5,8,11-에이코사트리이노산, 그들의 에스테르 및 아미드;
- RAR 또는 RXR 수용체의 리간드인 천연 또는 합성 레티노이드;
- 코르티코스테로이드 또는 오에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산, 또는 젖산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세린산, 아스코르브산 등의 그 유도체, 및 그들의 염과 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 살리실산 등의 그 유도체, 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 칼륨 채널, 차단기 등 이온 채널;
- 또한 대체적으로 보다 구체적으로 면역 시스템을 방해하는 것으로 알려진의약(예를 들면, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일 항체, 사이토킨 또는 성장 인자 등)과 결합한 제약학적 조성물.
물론, 당업자는 본 발명에 본질적으로 첨부된 유리한 특성들이 부가물에 의하여 손상되지 않거나, 실질적으로 손상되지는 않도록, 이들 조성물에 부가될 가능한 화합물들을 조심스럽게 선별할 것이다.
본 발명에 의한 화학식 Ⅰ의 활성 화합물 생산의 몇몇 실시예, 생물 활성의 결과 및 이들 화합물에 근거한 다양한 구체적 제조방법은 그림에 의하여 제공될 것이며, 어떤 식으로든 제한되지는 않을 것이다.
실시예 1: 메틸 7-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}헵타노에이트
(a) tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트
40.7 g (183 mmol)의 3-브로모벤질아민 히드로클로라이드, 26 ml 의 트리에틸아민 (183 mmol) 및 450 ml 의 디클로로메탄을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 40 g (183 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 소량으로 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 담체를 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 데칸트하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 46 g (88 %) 의 목적 생성물을 회수한다.
(b) tert-부틸 (3-브로모벤질)-N-메틸카르바메이트
128 g (447 mmol)의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트 및 800 ml 의DMF 를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 19 g (475 mmol)의 수소화나트륨 (60%, 오일 중)를 소량으로 첨가하고, 혼합물을, 가스 방출이 멈출 때까지 교반한다. 그 다음, 29.3 ml (470 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 담체를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 데칸트하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 152.5 g (92 %) 의 목적 생성물을 회수한다.
(c) tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일메틸)메틸카르바메이트
61.5 g (205 mmol)의 tert-부틸 (3-브로모벤질)-N-메틸카르바메이트, 40 g (260 mmol)의 4-포르밀벤젠붕산 및 800 ml 의 톨루엔을 3목 플라스크에 아르곤 하에서 도입한다. 205 ml 의 수성 포테슘 카르보네이트 용액 (2 M)을 적가하고, 반응 담체를 아르곤으로 탈가스하고, 7 g 의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)클로라이드를 첨가하고, 혼합물 90℃ 에서 24시간 동안 가열한다. 반응 담체를 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 데칸트하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70-30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 38 g (57 %) 의 목적 생성물을 회수한다.
(d) tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바메이트
75.4 g (232 mmol)의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일메틸)메틸카르바메이트, 32.5 g (278 mmol)의 2,4-티아졸리덴디온, 7.3 g (50 mmol)의 피페리딘 아세테이트 및 1 ℓ의 톨루엔을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열하고, 형성된 물을 Dean-Stark 로 분리한다. 반응 담체를 냉각하고, 형성된 침전물을 여과 제거한다. 84 g (86 %) 의 목적 생성물을 회수한다.
(e) tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바메이트
500 ml 의 디옥산 중 30 g (70.7 mmol)의 tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바메이트를 3목 플라스크에 도입한다. 반응 담체를 탈가스하고, 탄소 (10 %)상의 30 g 의 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 3 바의 압력에서 60℃ 에서 수소화한다. 반응 담체를 여과하고, 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (99-1) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 18 g (60 %) 의 목적 생성물을 용매의 증발 후에 회수한다.
(f) 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온
250 ml 의 디클로로메탄 중 18 g (42 mmol)의 tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바메이트를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입하고, 16 ml (208 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 담체를 포화 포테슘 카르보네이트 용액으로 가수분해한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 데칸트하고,물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에서 분쇄하고, 14.4 g (78 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(g) 메틸 7-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}헵타노에이트
600 mg (1.36 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온, 10 ml 의 THF 및 600 ㎕ (4.3 mmol)의 트리에틸아민을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 220 ㎕ (1.55 mmol)의 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 담체를 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 데칸트하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (80-20) 혼합물로 용출한 실리카 카럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 350 mg (50 %) 의 메틸 7-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}헵타노에이트를 오일 형태로 회수한다.
1H NMR (CDCl3): 0.88-1.40 (m, 4H); 1.62-1.70 (m, 4H); 2.31 (t, J=7.4 Hz, 2H); 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.96-2.99 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 4.57 (m, 1H; 4.60-4.66 (m, 2H); 7.23-7.55 (m, 8H); 9.15 (m, 1H).
실시예 2: 메틸 9-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}노나노에이트
실시예 1(g)와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 600 mg (1.36 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 340 ㎕ (1.52 mmol)의 메틸 10-클로로-10-옥소데카노에이트와 반응시켜, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (80/20) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 500 mg (70 %) 의 메틸 9-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}노나노에이트를 오일 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 1.26-1.32 (m, 8H); 1.59-1.65 (m, 4H); 2.20-2.43 (m, 4H); 2.95-2.99 (m, 3H); 3.16 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 4.60-4.65 (m, 2H); 7.19-7.54 (m, 8H); 9.75 (m, 1H).
실시예 3: 메틸 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸테레프탈아메이트
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 600 mg (1.36 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 310 mg (1.54 mmol)의 메틸 4-클로로카르보닐벤조에이트와 반응시켜, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 370 mg (60 %) 의 메틸 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸테레프탈아메이트를 융점 186℃ 의 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 4: 3-시클로펜틸-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸프로피온아미드
1(g)와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 500 mg (1.13 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 200 mg (1.30 mmol)의 3-시클로펜틸프로피오닐 클로라이드와 반응시켜, 디클로로메탄 및 메탄올 (99/1) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 170 mg (25 %) 의 3-시클로펜틸-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸프로피온아미드를 고체 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 1.10-1.14 (m, 2H); 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); 1.50-1.79 (m, 6H); 2.42 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.97 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.61-4.66 (m, 2H); 7.20-7.55 (m, 8H); 9.48 (s, 1H).
실시예 5: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 1 g (2.3 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 380 ㎕ (2.5 mmol)의 1-나프토일 클로라이드, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80/20) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 460 mg (41 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드를 융점 120℃ 의 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 6: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1 g (2.3 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 480 mg (2.5 mmol)의 2-나프토일 클로라이드와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 400 mg (40 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 218℃ 의 고체 형태로 수득한다.
실시예 7: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-2-페녹시아세트아미드
실시예 l(g)와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 210 ㎕ (1.52 mmol)의 페녹시아세틸 클로라이드와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 640 mg (91 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-2-페녹시아세트아미드를 융점 140℃ 의 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 8: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
(a) 1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 클로라이드
5 ml 의 디클로로메탄 중 500 mg (4 mmol)의 1-메틸-2-피롤카르복시산을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 790 ㎕ (4 mmol)의 디시클로헥실아민을 적가하고, 30분 후에, 290 ㎕ (4 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가한다.담체를 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 2시간 동안 50℃ 에서 가열한다. 그 다음, 혼합물을 에테르로 희석하고, 침전물을 여과 제거한다. 여과물을 증류 제거하고, 갈색 오일을 수득한다.
(b) N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-1-메틸 -1H-피롤-2-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 220 mg (1.53 mmol)의 1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 클로라이드와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 316 mg (47 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드를 융점 184℃ 의 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 9: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸아다만탄-1-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 310 mg (1.56 mmol)의 아다만탄-1-카르복시산 클로라이드로 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 390 mg 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸아다만탄-1-카르복사미드를 융점 77℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 10: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 330 mg (1.52 mmol)의 4-비페닐카르복시산 클로라이드와 반응시켜, 에테르에서 분쇄한 후, 681 mg (88 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드를 융점 204℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 11: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸벤조[b]피오펜-2-카르복사미드
1(g)와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 300 mg (1.52 mmol)의 벤조[b]티오펜-2-카르복시산 클로라이드와 반응시켜, 디클로로메탄으로 분쇄한 후, 509 mg (68 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸벤조[b]피오펜-2-카르복사미드를 융점 187℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 12: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸 -6-옥소-6-페닐헥산아미드
5 ml 의 디클로로메탄 중 320 mg (1.55 mmol)의 5-벤조일펜탄산을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 230 mg (1.7 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트, 230 ㎕ (1.7 mmol)의 트리에틸아민 및 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 첨가한다. 그 다음, 0℃ 에서, 320 mg (1.7 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 담체를 3시간 동안 실온에서 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액으로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 세정한다. 590 mg (75 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-6-옥소-6-페닐헥산아미드를 융점 48℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 13: 4-디메틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 330 mg (1.53 mmol)의 4-디메틸아미노나프탈렌-1-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 520 mg (65 %) 의 4-디메틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드를 융점 67℃ 의 노란색깔의 발포체 형태로 수득한다.
실시예 14: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-4-메탄술포닐-N-메틸벤즈아미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, l(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 310 mg (1.55 mmol)의 4-(메틸술포닐)벤조산과 반응시켜, 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 540 mg (69 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-4-메탄술포닐-N-메틸벤즈아미를 융점 172℃ 의 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 15
N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-(1-페닐메타노일)벤즈아미드
(a) 4-(1-페닐메타노일)벤조일 클로라이드
실시예 9(a)와 유사한 방식으로, 500 mg (2.2 mmol)의 4-벤조일벤조산으로 시작하여, 490 mg (91 %) 의 목적 생성물을 백색 고체 형태로 수득한다.
(b) N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-(1-페닐메타노일)벤즈아미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸-비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 380 mg (1.55 mmol)의 4-(1-페닐메타노일)벤조일 클로라이드와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리칼 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 660 mg (81 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-(1-페닐메타노일)벤즈아미드를 융점 94℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 16: 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
(a) 메틸 6-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트
160 ml 의 메탄올 중 15.7 g (83 mmol)의 6-히드록시-2-나프트산을 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 8 ml 의 농축 황산을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 가열한다. 실온에서, 침전물이 형성된다. 여과 제거하고, 에테르로 헹구고 건조시킨다. 14.1 g (84 %) 의 목적 생성물을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
(b) 메틸 6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-카르복실레이트
90 ml 의 디메틸포름아미드 및 90 ml 의 테트라히드로푸란 중 14 g (69 mmol)의 메틸 6-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 3.3 g (82 mmol)의 수소화나트륨을 60% 에서 소량으로 첨가한다. 가스의 방출이 멈출 때, 8.7 ml (76 mmol)의 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드를 첨가하고, 반응 담체를 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 빙수에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (80/20) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 17 g (85 %) 의 목적 생성물을 무색 오일 형태로 수득한다.
(c) 6-(2-메톡시에톡시메톡시)프탈레이드-2-카르복시산
200 ml 의 테트라히드로푸란 및 20 ml 의 메탄올 중 16.9 g (58 mmol)의 메틸 6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-카르복실레이트를 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 1 ml 의 물 및 12.9 g (322 mmol)의 수산화나트륨 펠렛을 첨가한다. 반응 담체를 4시간 동안 실온에서 교반한다. 1N 염산을 서서히 냉각 상태로 첨가하여 pH 2-3 이하로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그 다음, 증발 제거한다. 잔류물을 헵탄으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다. 14.9 g (92 %) 의 목적 생성물을 융점 110℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
(d) 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 1.5 g (4.6 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 1.27 g (4.6 mmol)의 6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 1.97 g (62 %) 의 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 68℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 17: 6-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
10 ml 의 테트라히드로푸란 및 10 ml 의 메탄올 중 1.5 g (2.5 mmol)의 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드 (실시예 16 에서 수득함)를 둥근바닥 플라스크에도입한다. 500 ㎕ 의 농축 황산을 첨가하고, 담체를 2시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그 다음, 증발 제거한다. 잔류물을 (30/70) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 1.26 g (99 %) 의 6-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 218℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 18
N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-메틸술파닐벤즈아미드
(a) 4-메틸술파닐벤조일 클로라이드
실시예 9(a)와 유사한 방식으로, 400 mg (2.4 mmol)의 4-(메틸티오)벤조산으로 시작하여, 440 mg (99 %) 의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 수득한다.
(b) N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-메틸]-N-메틸-4-메틸술파닐벤즈아미드
1(g)와 유사한 방식으로, 1(f)에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 290 mg (1.55 mmol)의 4-메틸술파닐벤조일 클로라이드와 반응시켜, 메탄올로 재결정화한 후, 470 mg (64 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-메틸술파닐벤즈아미드를 융점 203-207℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 19: (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피온산
(a) 에톡시아세틸 클로라이드
300 ml 의 디클로로메탄 중 25 g (240 mmol)의 에톡시아세트산를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 47.6 ml (239 mmol)의 디시클로헥실아민을 첨가한다. 담체를 1시간 동안 실온에서 교반한다. 19.2 ml (265 mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 에틸에테르를 반응 담체에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 헹군다. 여과물의 증발 후, 29 g (100 %) 의 목적 생성물을 갈색 액체 형태로 수득한다.
(b) 3-(2-에톡시에타노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온
800 ml 의 THF 중 36.7 g (207 mmol)의 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 반응 담체를 -78℃ 로 냉각하고, 83 ml (207 mmol)의 n-부틸리튬 (2.5 M/헥산)을 적가한다. 30분 후에, 25.4 g (207 mmol)의 에톡시아세틸 클로라이드를 -78℃ 에서 첨가한다. 반응 담체를 24시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리칼 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 30.6 g (56 %) 의 목적 생성물을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.
(c) 메틸 (2S,3R)-3-{3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-에톡시-3-히드록시프로피오네이트
21.9 g (83 mmol)의 3-(2-에톡시에탄올)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 및 100 ml 의 디클로로메탄을 아르곤 하에서 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 103 ml (103 mmol)의 디부틸보란 트리플루오로메탄술포네이트 및 18 ml (104 mmol)의 47 N-에틸디이소프로필아민을 0℃ 에서 계속해서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. -78℃ 에서, 100 ml 의 1(c)에서 수득한 디클로로메탄 중 23.5 g (69 mmol)의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일메틸)메틸카르바메이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 500 ml 의 메탄올에서 버퍼 용액 pH=7 (170 ml)으로 처리하고, 그 다음, 500 ml 의 메탄올 중 수소 퍼옥시드 (170 ml)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 0℃ 에서 교반한다. 반응 담체를 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 21 g (51 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(d) 메틸 (2S,3R)-2-에톡시-3-히드록시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트
300 ml 의 트리플루오로아세트산 중 21 g (47.3 mmol)의 메틸 (2S,3R)-3-{3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-에톡시-3-히드록시프로피오네이트, 및 8.76 ml (54.9 mmol)의 트리에틸실란을 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 반응 담체를 4시간 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨으로 중화한다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 19.6 g (100 %) 의 목적 조(粗)생성물을 수득한다.
(e) 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트
19.6 g 의 조생성물 메틸 (2S,3R)-2-에톡시-3-히드록시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 200 ml 의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 41.7 ml (297 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 담체를 실온에서 48시간 동안 교반하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 데칸트하고, 수산화나트륨 용액, 그 다음, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (95/5) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 1.6 g (10 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(f) 메틸 (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피오네이트
1(g)와 유사한 방식으로, 500 mg (1.5 mmol)의 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 680 mg (3.1 mmol)의 4-비페닐카르복시산 클로라이드와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 360 mg (47 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(g) (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피온산
10 ml 의 THF 중 360 mg (0.7 mmol)의 메틸 (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피오네이트를 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 60 mg (1.4 mmol)의 리튬 히드록시드 모노히드레이트, 1 ml 의 물 및 1 ml 의 메탄올를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 담체를 물에 붓고, pH 1 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 데칸트하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 280 mg (80 %) 의 (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피온산을 무정형 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 1.19 (t, J=8 Hz, 3H); 2.96-3.09 (m, 3H); 3.05 (dd, J=14.1 Hz 및 J=7.8 Hz, 1H); 3.17 (dd, J=14.1 Hz 및 J=4 Hz, 1H); 3.45-3.61 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.64-4.84 (m, 2H); 7.25-7.56 (m, 17H).
실시예 20: (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로피온산
(a) 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로피오네이트
실시예 12 와 유사한 방식으로, 19(e)에서 수득한 660 mg (2 mmol)의 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 346 mg (1.68 mmol)의 5-벤조일펜탄산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 330 mg (33 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(b) (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로피온산
19(g)와 유사한 방식으로, 330 mg (0.64 mmol)의 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로피오네이트로 시작하여, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후 230 mg (72 %) 의 (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일)프로피온산을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 1.20 (m, 3H); 1.77-1.85 (m, 4H); 2.44 (m, 2H); 2.95-2.98 (m, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.05 (m, 1H);.51 3.15 (m, 1H); 3.46-3.61 (m, 2H); 4.10 (2s, 1H); 4.59-4.64 (m, 2H); 7.18-7.55 (m, 11H); 7.90-7.96 (m, 2H).
실시예 21: 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아
(a)(3-브로모페닐)메틸아민
10 g (58 mmol)의 3-브로모아닐린 및 34 ml (204 mmol)의 트리에틸오르토포르메이트를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 반응 담체를 환류 하에서 7시간 동안 가열한다. 그 다음, 트리에틸오르토포르메이트를 증발 제거한다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 4.9 g (12.8 mmol)의 소듐 보로히드라이드를 0℃ 에서 첨가한다. 담체를 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 그 다음, 증발 제거한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 5 g (46 %) 의 목적 생성물을 밝은 오일 형태로 수득한다.
(b) 3'-메틸아미노비페닐-4-카르브알데히드
실시예 1(c)와 유사한 방식으로, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 4.3 g (23.2 mmol)의 (3-브로모페닐)메틸아민을 5.2 g (34.8 mmol)의 4-포르밀벤젠붕산과 반응시켜, 2.9 g (59 %) 의 목적 생성물을 황색 고체 형태로 수득한다.
(c) 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온
실시예 1(d)와 유사한 방식으로, 2.9 g (13.7 mmol)의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르브알데히드를 1.6 g (13.7 mmol)의 2,4-티아졸리딘디온과 반응시켜, 디클로로메탄 및에테르로 분쇄한 후, 3.9 g (91 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(d) 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아
10 ml 의 디클로로메탄 중 500 mg (1.6 mmol)의 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온 및 540 mg (3.2 mmol)의 나프틸 이소시아네이트를 둥근바닥 플라스크에 질소 흐름 하에서 도입한다. 혼합물을 35℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응 담체를 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 헹군다. 여과물을 증류 제거하고, 660 mg (86 %) 의 목적 생성물을 황색 분말 형태로 수득한다.
(e) 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌 -2-일우레아
실시예 1(e)와 유사한 방식으로, 660 mg (1.38 mmol)의 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아로 시작하여, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 320 mg (48 %) 의 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐 -3-일]-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아를 융점 196℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 22: 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아
(a)3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아
실시예 22(d)와 유사한 방식으로, 21(c)에서 수득한 500 mg (1.6 mmol)의 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온을 520 mg (3.2 mmol)의 4-(디메틸아미노)페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 760 mg (100 %) 의 목적 생성물을 황색 분말 형태로 수득한다.
(b) 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아
실시예 1(e)와 유사한 방식으로, 760 mg (1.6 mmol)의 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아로 시작하여, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 330 mg (43 %) 의 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아를 융점 102℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 23: (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
(a) (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
실시예 13 과 유사한 방식으로, 19(e)에서 수득한 380 mg (1.16 mmol)의 메틸 (S)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 350 mg (1.27 mmol)의 6-(2-메톡시-에톡시메톡시)나프탈렌-2-카르복시산 (16(c)에서 제조함)와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 110 mg (16 %) 의 목적 생성물을 수득한다.
(b) (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}-메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
19(g)와 유사한 방식으로, 110 mg (0.18 mmol)의 메틸 (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트를 16 mg (0.38 mmol)의 리튬 히드록시드 모노히드레이트와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물, 그 다음 순수한 에틸 아세테이트로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 30 mg (42 %) 의 (S)-2-에톡시-3-{3'[({1-[6-(2-메톡시에톡시메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3): 1.18 (t, J=6.9 Hz, 3H); 2.90-3.17 (m, 5H); 3.37 (s, 3H); 3.44-3.64 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 4.11 (m, 11H); 4.70 (m, 2H); 5.39 (s, 2H); 7.23-7.54 (m, 11H); 7.75 (m, 2H); 7.91 (s, 1H).
실시예 24: 6-(메톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐 -3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, l(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 371 mg (1.6 mmol)의 6-메톡시메톡시나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 648 mg (75 %) 의 6-(메톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 160℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2.96 (broad s, 3H); 3.19 (dd, J=9.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.41 (s, 3H); 3.44 (dd, J=4.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.58-4.82 (m, 2H); 4.97 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 7.25-8.03 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H)
실시예 25; 6-(메톡시카르보닐)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, l(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 370 mg (1.6 mmol)의 6-메톡시카르보닐나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 580 mg (67 %) 의 6-(메톡시카르보닐)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 125-127℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2.92-3.01 (m, 3H); 3.18 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.59-4.80 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 7.20-7.70 (m, 9H); 8.00-8.20 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.69 (m, 1H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 26: 6-(프로필옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 370 mg (1.6 mmol)의 6-프로필옥시나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 530 mg (61 %) 의 6-(프로필옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 108-110℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J=9.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=4.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.63-4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 7.19-7.98 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 27: 6-(헥실옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 436 mg (1.6 mmol)의 6-헥실옥시나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 520 mg (56 %) 의 6-(헥실옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 117℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0.88 (m, 3H); 1.32 (m, 4H); 1.44 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J=9.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=4.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.63-4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 7.19-7.98 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 28: 6-(노닐옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 503 mg (1.6 mmol)의 6-노닐옥시나프탈렌-2-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 590 mg (59 %) 의 6-(노닐옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드를 융점 117℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0.85 (m, 3H); 1.20-1.40 (m, 10H); 1.45 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J=9.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.44 (dd, J=4.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.63-4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 7.19-7.98 (m, 14H); 12.10 (broads, 1H).
실시예 29: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸 -4'-프로필비페닐-2-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, l(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 384 mg (1.6 mmol)의 4-(4'-프로필페닐)벤조산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (60/40) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 602 mg (68 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-프로필비페닐-2-카르복사미드를 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H); 1.72 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.93 (broad s, 3H); 3.19 (dd, J=9.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.43 (dd, J=4.2 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.58-4.78 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 7.20-7.75 (m, 16H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 30: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸 -4-페녹시벤즈아미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 343 mg (1.6 mmol)의 4-페녹시벤조산과 반응시켜, (80/20) ∼ (60/40) 의 극성 기울기로 헵탄 및 에틸 아세테이트 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 545 mg (68 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-페녹시벤즈아미드를 융점 95℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 31: N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸 -7-옥소-7-페닐헵탄아미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 500 mg (1.53 mmol)의 5-(3'-메틸아미노-메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 352 mg (1.6 mmol)의 6-벤조일헥산산과 반응시켜, (70/30) ∼ (50/50) 의 극성 기울기로 헵탄 및 에틸 아세테이트 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 610 mg (75 %) 의 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-7-옥소-7-페닐헵탄아미드를 융점 55-56℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
실시예 32: 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드
(a) 메틸 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복실레이트
10 g (43.8 mmol)의 4'-히드록시비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르, 100 ml 의 THF 및 150 ml 의 DMF 을 순서대로 질소 흐름 하에서 500 ml 의 3목 플라스크에 도입한다. 오일 중 60 % 에서의 1.93 g (48.2 mmol)의 NaH 을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 5.75 ml 의 1-클로로메톡시-2-메톡시에탄을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 담체를 1N HCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조한다. 여과 및 증발 후, 12 g 의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르를 베이지색 분말 형태로 수득한다 (수율 = 87 %).
(b) 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복시산
10 g (31.6 mmol)의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르, 100 ml 의 메탄올 및 31 ml 의 10 M NaOH 용액을 순서대로 250 ml 의 3목 플라스크에 도입한다. 혼합물을 80℃ 에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 되돌린 후, 반응 담체를 물에 붓고, 1 N HCl 용액으로 산성화한다. 침전물을 여과 제거한다. 헵탄에서 취한다. 여과 및 건조 후, 9 g 의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복시산을 베이지색 분말 형태로 수득한다 (수율 = 98 %).
(c) 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드
실시예 12 와 유사한 방식으로, 1(f) 에서 수득한 4 g (12.3 mmol)의 5-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 3.58 g (12.3 mmol)의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)비페닐-4-카르복시산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 다음, 메탄올로부터 재결정화하여 2.9 g (38 %) 의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드를 융점 126 - 128℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2.93 (m, 3H); 3.15-3.22 (m, 4H); 3.41-3.47 (m, 3H); 3.72 (m, 2H); 4.61-4.75 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.1 Hz, 1H); 5.29 (broad s, 2H); 7.11-7.68 (m, 16H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 33: 4'-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드
1.6 g 의 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드, 100 ml 의 메탄올 및 1 ml 의 98% 황산을 순서로 250 ml 의 3목 플라스크에 도입한다. 혼합물을 실온에서 for 18시간 동안 교반한다. 반응 담체를 농축한다. 에틸 아세테이트에서 취하고, 물로 2회 세정한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한다. 여과 및 증발후, 수득한 생성물을 아세톤/디클로로메탄 혼합물로부터 재결정화한다. 여과 및 건조 후, 1.34 g (99 %) 의 4'-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드를 백색 분말 having 융점 211-213℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 2.93 (m, 3H); 3.18 (dd, J=9.6 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.43 (dd, J=4.3 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 4.61-4.75 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.6 Hz, 1H); 6.85-7.63 (m, 16H); 9.62 (broad s, 1H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 34
1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헥실옥시페닐)-1-메틸우레아
(a) tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트
667 g (3 mol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트을 10 ℓ의 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 4.5 ℓ의 2 M 수산화나트륨 용액 및 453 g (2.58 mol)의 3-브로모아닐린을 질소 하에서 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 4.5시간 동안 가열한다. 반응 담체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세정하고, 그 다음, 진공 하에서 증발시킨다. 수득한 고체를, 교반하면서 헵탄에서 취한다. 여과 및 건조 후, 609 g (86 %) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트를 백색 분말 형태로 수득한다.
(b) tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트
오일 중 60% 에서의 9.33 g (0.22 mol)의 NaH 및 250 ml 의 DMF을 질소 하에서 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 150 ml 의 DMF 중 용액 중의 53 g (0.18 mol)의 (3-브로모페닐)카르박산 tert-부틸 에스테르를 적가한다. 10분 후, 14.5 ml (0.22 mmol)의 요오드화메틸을 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. NaI 의 여과 및 DMF 의 증발 후, 담체를 350 ml 의 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 300 ml 의 물로 2회 세정한다. 황산나트륨에 의한 건조 및 용매의 증발 후에, 55 g (98 %) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트를 황색 액체 형태로 수득한다.
(c) tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸카르바메이트
실시예 1(c)와 유사한 방식으로, 55 g (0.19 mol)의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트를 50.5 g (0.30 mol)의 4-포르밀벤젠붕산과 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 혼합물로 용출한 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 48 g (80 %) 의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸카르바메이트를 수득한다.
(d) tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]메틸카르바메이트
실시예 1(d)와 유사한 방식으로, 40 g (0.128 mol)의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸카르바메이트를 15 g (0.128 mol)의 2,4-티아졸리딘디온 및 3.7 g (0.025 mol)의 피페리디늄 아세테이트 및 0.4 ℓ의 톨루엔과 반응시켜, 42.8 g(81.6 %) 의 tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]메틸카르바메이트를 수득한다.
(e) tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]메틸카르바메이트
3.69 g (0.009 mol)의 tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)비페닐-3-일]메틸카르바메이트, 6 ml 의 THF 및 7.3 ml 의 피리딜을 순서대로 50 ml 의 3목 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 혼합물을 질소 하에서 위치시키고, THF 중 10 ml 의 새로 제조한 2 M LiBH4용액 (0.02 mol) 을 적가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열한다. 반응 담체를 32 ml 의 1 N HCl 용액에 붓고, THF 를 진공하에서 증발시킨다. 수득한 침전물을 여과한다. 건조 후, 조생성물 (2.75 g) 을 헵탄/에틸 아세테이트=3/7 혼합물로 용출하여 95 g 의 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 2.45 g (66 %) 의 tert-부틸 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]메틸카르바메이트를 수득한다.
(f) 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온
2.32 g (5.6 mmol)의 [4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르, 40 ml 의 디클로로메탄 및 6.4 g (56 mmol)의 트리클로로아세트산을 100 ml 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 담체를 회전식 증발기에서 농축하고, 디이소프로필에테르에서 취한다. 분쇄 및 교반 후, 여과하고, 50 ml 의 물에서 취하고, 0.53 g (6.2 mmol)의 중탄산나트륨으로 중화한다. 침전물을 여과하고, 에틸에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조한다. 1.43 g (81.7 %) 의 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 백색 분말 형태로 수득한다.
(g) 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헥실옥시페닐)-1-메틸우레아
20 ml 의 디클로로메탄 중 0.67 g (2.14 mmol)의 5-(3'-메틸아미노비페닐-4-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온을 50 ml 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 1 g (4.3 mmol)의 1-헥실옥시-4-이소시아네이토벤젠을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열한다. 반응 담체를 실온에서 1 N HCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매의 증발 후, 수득한 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출물: 헵탄/에틸 아세테이트=3/2) 에 의해 정제한다. 0.78 g (68 %) 의 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헥실옥시페닐)-1-메틸우레아를 융점 146-148℃ 의 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 0.81 (t, 3H); 1.29 (m, 4H); 1.39 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 3.18 (dd, J=9.6 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.43 (dd, J=4.3 Hz 및 J=14.1 Hz, 1H); 3.90 (m, 2H); 4.96 (dd, J=4.3 Hz 및 J=9.6 Hz, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.28-7.66 (m, 10H); 8.07 (s, 1H); 12.10 (broad s, 1H).
실시예 35: 트랜스액티베이션(transactivation) 시험
본 발명에 따른 화합물의 PPARγ수용체에 대한 아고니스트 활성은 트랜스액티베이션 시험으로 평가될 수 있다.
PPARγ수용체를 활성화시키고/거나 억제하는 분자의 능력은 키메라 Gal-PPARγ수용체 (LBD) 로 안정하게 감염된 헬라(Hela) 세포로부터 평가된다.
96 웰 플레이트는 DMEM 10% SDL 담체에서 10,000 세포/100 ㎕/웰의 비율로 접종된 다음, 24시간 동안, 37℃, 7% CO2에 정치한다.
PPARγ아고니스트 활성을 측정하기 위해, 시험될 5 ㎕/웰의 분자를 최종 농도 1 μM 로 첨가하여 세포를 처리한다. 또한, 병행하여 참조 아고리스트, (-)-3-{4-[2-(벤조옥사졸-2-일메틸아미노)에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산 (1 μM) 로 처리한다.
37℃, 7% CO2에서 24시간의 추가 배양 후, "Steady-Glo Luciferase Assay System" 키트 (Promega 사 제조) 로 발광효소 검정을 수행한다. Microbeta Triux 마이크로플레이트 판독기 (Wallac) 상에서 발광을 산출한다.
시험 산물의 작용제 활성은 대조 작용제, 1μM에서 참고 작용제에 대한 활성 % 로 표현될 것이다.
이것에 키메라 Gal-PPARα수용체와 같은 프로토콜을 적용함으로서, PPARα수용체에 대한 화합물의 작용제 활성을 측정하여, PPARγ수용체의 활성과 비교하는 것이 가능하다.
nM으로 표현된 AC50은, 참고 작용제에 대한 기저 신호의 50% 활성을 얻는 것이 가능한 농도로서 결정된다
본 발명에 의한 화합물에서 얻어지는 결과를 다음 표에서 함께 나타내었다.
활성 % (1μM에서) AC50 (nM에서)
PPARα PPARγ PPARα PPARγ
실시예 2의 화합물 13.7 N.T. N.T. 55.5
실시예 3의 화합물 22.3 N.T. >50 000.0 13.1
실시예 4의 화합물 39.8 N.T. >50 000.0 24.2
실시예 5의 화합물 26.6 N.T. >50 000.0 23.3
실시예 6의 화합물 7.9 N.T. >50 000.0 4.0
실시예 7의 화합물 37.8 97.2 N.T. 63.8
실시예 8의 화합물 33.6 97.2 N.T. 307.3
실시예 9의 화합물 4.3 105.9 N.T. 181.9
실시예 10의 화합물 13.75 183.2 >50 000.0 3.3
실시예 11의 화합물 13.15 90.1 >50 000.0 15.1
실시예 12의 화합물 12.3 167.9 >50 000.0 3.2
실시예 13의 화합물 13.4 112.3 >50 000.0 36.7
실시예 14의 화합물 19.0 76.7 N.T. 142.8
실시예 15의 화합물 28.8 101.6 >50 000.0 5.0
실시예 16의 화합물 22.9 93.3 >50 000.0 0.55
실시예 17의 화합물 15.1 96.1 >50 000.0 3.8
실시예 18의 화합물 37.3 90.7 >50 000.0 42.5
실시예 19의 화합물 100.2 102.1 >50 000.0 2.9
실시예 20의 화합물 41.9 113.5 >50 000.0 7.7
실시예 21의 화합물 -4.2 104.2 N.T. 22
실시예 22의 화합물 -3.9 108.3 N.T. 4.2
실시예 23의 화합물 11.9 90.0 N.T. 1.0
N.T.는 시험되지 않음을 의미한다.
이 결과들은 본 발명에 의한 화합물의 상호작용 활성을 보여준다. 이들 결과들은 보다 구체적으로는 PPAR-α하부 유형에 대한 화합물의 활성과 비교한 PPARγ하부 유형에 대한 본 발명의 화합물의 특이적 활성을 보여준다.
실시예 36: 결합 시험
인간 PPARγ수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는, 결합 시험에서 참고 작용제인 다음 삼중수소 화합물 5-{4-[2-(메틸피리딘-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 부착에 대한 경쟁으로 결정되었다.
수용체는 재조합 배큘로바이러스에 감염된 SF9 곤충 세포에 의하여 얻어진다. 이들은 hPPARγ/RXRα헤테로다이머 형태로 존재한다. RXRα의 존재는 결과적으로 결합 상수의 결정을 방해하지 않고서도, hPPARγ수용체의 용해도 및 안정성, 결국 이들의 생물학적 활성을 증가시킨다.
히드록시아파타이트 겔 상의 흡착 기술이 자유 리간드로부터 수용체에 결합한 리간드를 분리하기 위하여 사용된다. 결과는 각 화합물에서 얻어지는 평형상태에서의 해리 상수를 나타내는 Kd 값(nM)로서 표현된다.
본 발명의 화합물에서 얻어진 결과들은 하기의 표에서 함께 묶어 보았다.
PPARγ로의 결합Kd(nM)
실시예 3의 화합물 375.0
실시예 4의 화합물 250.0
실시예 5의 화합물 500.0
실시예 6의 화합물 60.0
실시예 10의 화합물 60.0
실시예 11의 화합물 375.0
실시예 12의 화합물 60.0
실시예 13의 화합물 500.0
실시예 15의 화합물 60.0
실시예 16의 화합물 4.0
실시예 17의 화합물 15.0
실시예 19의 화합물 8.0
실시예 20의 화합물 9.5
이 결과들은 PPARγ수용체에 대해 본 발명의 화합물이 매우 양호한 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 37
본 발명에 의한 화합물에 근거한 각종 구체적 제조법들이 본 실시예에 나타나 있다.
A-구강 경로
(a) 0.2g 정제
- 실시예 16의 화합물 0.001g
- 전분 0.114g
- 바이칼슘 포스페이트 0.020g
- 실리카 0.020g
- 락토오스 0.030g
- 탈크 0.010g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005g
(b) 5ml 바이알 중 구강 서스펜션
- 실시예 17의 화합물 0.001g
- 글리세린 0.500g
- 솔비톨(70 %) 0.500g
- 소듐 사카리네이트 0.010g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040g
- 향미제 qs
- 정제수 qs 5ml
(c) 0.8g 정제
- 실시예 19의 화합물 0.500g
- 예비 젤라틴화 전분 0.100g
- 미세결정 셀룰로스 0.115g
- 락토오스 0.075g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010g
(d) 10ml 바이알 중 구강 서스펜션
- 실시예 20의 화합물 0.200g
- 글리세린 1.000g
- 솔비톨(70 %) 1.000g
- 소듐 사카리네이트 0.010g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080g
- 향미제 qs
- 정제수 qs 10ml
B-국소적 경로
(a) 연고
- 실시예 12의 화합물 0.020g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700g
- 액상 파라핀 9.100g
- 실리카(DEGUSSA 제 "Aerosil 200" ) 9.180g
(b) 연고
- 실시예 15의 화합물 0.300g
- 바셀린 qs 100g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 10의 화합물 0.100g
- 유화 라놀린 알콜, 왁스 및 기름(BDF 제 "무수화 유세린")의 혼합물
39.900g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075g
- 멸균 탈이온수 qs 100g
(d) 로션
- 실시예 19의 화합물 0.100g
- 폴리프로필렌 글리콜(PEG 400) 69.900g
- 에탄올(95 %) 30.000g
(e) 소수성 연고
- 실시예 20의 화합물 0.300g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400g
- 실리콘 오일(RHONE-POULENC 제 "Rhodorsil 47 V 300) 36.400g
- 밀랍 13.600g
- 실리콘 오일(GOLDSCHMIDT 제 "Abil 300,000 cst) qs 100g
(f) 비이온성 기름 중 물 크림
- 실시예 16의 화합물 1.000g
- 세틸 알콜 4.000g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500g
- PEG 50 스테아레이트 2.500g
- 세어 버터 9.200g
- 프로필렌 글리콜 2.000g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075g
- 멸균 탈이온수 qs 100g

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 화학식 (I) (R1이 카르복실산 작용기를 함유할 때) 의 화합물의 염, 및 상기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체:
    [화학식 I]
    [식 중,
    - R1은 하기식 (a)또는 (b) 의 라디칼을 나타내고:
    R5및 R6는 하기의 의미를 나타내고,
    - R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 할로겐 원자, 라디칼 -OR7, 폴리에테르 라디칼, 니트로 라디칼 또는 아미노 라디칼 (이는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수있음) 을 나타내고;
    R7는 하기의 의미를 나타내고,
    - X 는 하기의 구조를 갖는 결합을 나타내고:
    -CH2-N(R8)-CO-
    -N(R8)-CO-N(R9)-
    -N(R8)-CO-CH2-
    -N(R8)-CH2-CO-
    이는 왼쪽에서 오른쪽 또는 그 반대로 해독될 수 있고,
    R8및 R9는 하기의 의미를 나타내고,
    - R4는 하기를 나타내고:
    - 페닐, 벤질, 펜에틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 라디칼 (이들 모두는 기 R10에 의해 치환됨),
    R10는 하기의 의미를 나타내고,
    - 피롤릴, 피라지닐, 나프틸, 비페닐, 인돌릴, 인데닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴 또는 퀴놀릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 기 R11및/또는 R12로 단일치환 또는 2치환될 수 있음),
    R11및 R12는 하기의 의미를 나타내고,
    - 라디칼 -(CH2)n-(CO)qR13,
    n, q 및 R13은 하기의 의미를 나타내고,
    - 아다만틸, 디페닐메틸, 디페닐에틸, 디페닐프로필, 디페닐부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 2-벤즈이미다졸릴-에틸, 시클로헥실메틸, 페녹시페닐, 9H-플루오레닐, 벤질옥시페닐, 4-헵틸옥시페닐, 또는 4-(6-메틸-2-벤조티아졸릴)페닐 라디칼,
    - 라디칼 -(CH2)n-O-R13,
    n 및 R13은 하기의 의미를 나타내고,
    - R5는 히드록실 라디칼 또는 탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼을 나타내고,
    - R6은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 라디칼 OR14또는 라디칼 SR14을 나타내고,
    R14는 하기의 의미를 나타내고,
    - R7은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
    - R8은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R9은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R10은 라디칼 -S(O)mR15, 라디칼 -(CH2)p-COR16, 라디칼 -O-R17를 나타내고,
    m, p, R15, R16및 R17은 하기의 의미를 나타내고,
    - R11및 R12는 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 니트로 작용기, 히드록실 라디칼 (이는 아세틸 또는 벤조일 기에 의해 임의로 보호될 수 있음), 아미노 작용기 (이는 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬 또는 라디칼 -CONH-R24로 임의 치환되거나, 아세틸 또는 벤조일 기로 보호됨), 또는 라디칼 -S(O)mR15, 라디칼 (CH2)p-COR16또는 라디칼 -OR17를 나타내고,
    m, p, R15, R16, R17및 R24는 하기의 의미를 나타내고,
    - n 은 1 ∼ 9 범위의 값을 가질 수 있고,
    - q 는 0 또는 1 의 값을 가질 수 있고,
    - R13은 라디칼 -OR18, 라디칼 -N(R19)(R20), 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고,
    R18, R19및 R20은 하기의 의미를 나타내고,
    - m 은 0, 1 또는 2 의 값을 가질 수 있고,
    - p 는 0, 1 또는 2 의 값을 가질 수 있고,
    - R14는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 CF3, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
    - R15는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
    - R16은 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 -OR21, 라디칼 -N(R22)(R23), 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
    R21, R22및 R23은 하기의 의미를 나타내고,
    - R17은 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,
    - R18은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R19및 R20은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내거나 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
    - R21은 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R22및 R23는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼을 나타내거나, 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
    - R24는 페닐, 디페닐메틸, 디페닐프로필, 디페닐부틸, 비페닐릴, 페녹시페닐, 9H-플루오레닐, 4-벤질옥시페닐, 4-헵틸옥시페닐, 또는 4-(6-메틸-2-벤조티아졸릴)페닐 라디칼을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 또는 아연 염 또는 유기 아민의 염 형태인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 및 도데실 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼은 1개 이상 산소 원자에 의해 방해된 탄소수 1 ∼ 6 의 폴리에테르 라디칼, 예컨대 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 메톡시에톡시메톡시 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 원자는 불소, 염소, 또는 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 ∼ 9 의 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시 및 헥실옥시 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼은 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아세틸 또는 벤조일기로 임의로 보호된 라디칼 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 하나 이상의 알킬기로 단일치환 또는 2치환될 수 있는 페닐, 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아르알킬 라디칼은 할로겐 원자, 라디칼 CF3, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 단일치환 또는 2치환될 수 있는 벤질 또는 펜에틸 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 (이는 1개 이상 할로겐, 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 ∼ 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일 기로 임의로 보호되거나 탄소수 1 ∼ 12 의 1개 이상의 알킬로 임의로 치환된 아미노 작용기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로고리는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼 (이는 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬 라디칼로 임의 치환됨) 로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 단독 또는 혼합물 형태로 선택되는 화합물:
    1. 메틸 7-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}헵타노에이트;
    2. 메틸 9-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}노나노에이트;
    3. 메틸 N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]-N-메틸테레프탈아메이트;
    4. 3-시클로펜틸-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸프로피온아미드;
    5. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌 -1-카르복사미드;
    6. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌 -2-카르복사미드;
    7. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-2-페녹시아세트아미드;
    8. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드;
    9. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸아다만탄 -1-카르복사미드;
    10. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
    11. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복사미드;
    12. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-6-옥소 -6-페닐헥산아미드;
    13. 4-디메틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-1-카르복사미드;
    14. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-4-메탄술포닐-N-메틸벤즈아미드;
    15. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-(1-페닐메타노일)벤즈아미드;
    16. 6-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    17. 6-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    18. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-메틸술파닐벤즈아미드;
    19. (S)-3-(3'-{[(1-비페닐-4-일메타노일)메틸-아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-에톡시프로피온산;
    20. (S)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸-(6-옥소-6-페닐헥사노일)아미노]메틸}비페닐 -4-일)프로피온산;
    21. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-나프탈렌 -2-일우레아;
    22. 3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
    23. (S)-2-에톡시-3-{3'-[({1-[6-(2-메톡시에톡시-메톡시)나프탈렌-2-일]메타노일}메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}프로피온산;
    24. 6-(메톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    25. 6-(메톡시카르보닐)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    26. 6-(프로필옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    27. 6-(헥실옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    28. 6-(노닐옥시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    29. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-프로필비페닐-2-카르복사미드;
    30. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4-페녹시벤즈아미드;
    31. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-7-옥소 -7-페닐헵탄아미드;
    32. (6-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}나프탈렌-2-일옥시)아세트산;
    33. (6-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}나프탈렌-2-일옥시)아세트산 메틸 에스테르;
    34. 6-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    35. 6-아세트옥시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    36. 6-아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    37. 6-아세틸아미노-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    38. 1-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    39. 1-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    40. 6-브로모-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    41. 6-카르복실-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    42. 6-카르복실-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드 메틸 에스테르;
    43. 6-(3-페닐우레이도)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    44. 3-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    45. 3-메톡시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸나프탈렌-2-카르복사미드;
    46. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-히드록시비페닐-4-카르복사미드;
    47. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-메톡시비페닐-4-카르복사미드;
    48. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-프로필옥시비페닐-4-카르복사미드;
    49. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-헥실옥시비페닐-4-카르복사미드;
    50. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-아세트옥시비페닐-4-카르복사미드;
    51. (4'-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}비페닐-4-일옥시)아세트산;
    52. (4'-{[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]메틸카르바모일}비페닐-4-일옥시)아세트산 메틸 에스테르;
    53. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-메톡시메톡시비페닐-4-카르복사미드;
    54. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-노닐옥시비페닐-4-카르복사미드;
    55. N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸-4'-(2-메톡시에톡시)비페닐-4-카르복사미드;
    56. 3-비페닐-4-일-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
    57. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(9H-플루오렌-2-일)-1-메틸우레아;
    58. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(9H-플루오렌-9-일)-1-메틸우레아;
    59. 3-벤즈히드릴-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
    60. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-(3-페녹시페닐)우레아;
    61. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헵틸옥시페닐)-1-메틸우레아;
    62. 3-(4-벤질옥시페닐)-1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸우레아;
    63. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-1-메틸-3-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐] 우레아;
    64. 4'-(2-메톡시에톡시메톡시)-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
    65. 4'-히드록시-N-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일메틸]-N-메틸비페닐-4-카르복사미드;
    66. 1-[4'-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)비페닐-3-일]-3-(4-헥실옥시페닐)-1-메틸우레아.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 특성 중의 하나를 나타내는 것을 화합물:
    -R1은 화학식(a)의 라디칼 또는 화학식(b)의 라디칼을 나타내며, 여기에서 R5는 히드록실 라디칼을, R6는 OR14를 나타내고, 및/또는
    - X 는 왼쪽에서 오른쪽으로 읽히거나, 또는 그 반대로 읽히는 구조식 -CH2-N(R8)-CO- 또는 -N(R8)-CO-N(R9)를 갖는 결합을 나타냄.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물.
  15. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위한 조성물의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 하기의 치료를 위한 조성물의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    - 세포 분화 및 증식에 관한 각화 장애에 관련된 피부병학적 상태;
    - 어린선, 어린선형 상태, 다리에(Darrier) 병, 수장록 저각화 등, 모공각화증, 백판증, 및 백판증형 상태, 피부 또는 점막성(구강) 태선;
    - 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 원인을 갖는 피부병학적 상태;
    - 바이러스 또는 비바이러스 기원의 양성 또는 악성 피부 또는 표피 증식;
    - 자외선에 의해 야기될 수 있는 증식;
    - 전암증상 피부 병변;
    - 면역 피부병;
    - 수포 면역 질병;
    - 아교질병;
    - 면역 원인을 갖는 피부병학적 또는 일반적인 상태;
    - 자외선 조사, 피부 노화, 광유발성 또는 역연령성 또는 여드름성 색소침착 및 각화증에 기인한 피부 장애;
    - 역연령성 또는 여드름성 노화에 관련된 병리;
    - 피지 기능 장애;
    - 반흔 형성이 남는 장애 또는 스트렛치 마크; 또는
    - 색소성 장애.
  17. 제 16 항에 있어서, 각화 장애에 관련된 피부병학적 상태가 하기인 용도:
    심상성 여드름, 면포성 여드름, 다형 여드름, 장미여드름, 결정성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 2차 여드름, 예컨대 일광 여드름, 약물 여드름 또는 직업 여드름.
  18. 제 16 항에 있어서, 염증성 면역알레르기 원인을 갖는 피부병학적 상태는 하기인 용도:
    피부, 점막 또는 손발톱성 건선, 건선 류마티즘, 피부 아토피, 예컨대 습진, 호흡기 아토피, 또는 잇몸 비대증;
  19. 제 16 항에 있어서, 진피 또는 표피 증식이 하기인 용도:
    보통 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성 이상, 입안 꽃유두종증 또는 T 임파종.
  20. 제 16 항에 있어서, 자외선 조사에 의해 야기될 수 있는 증식이 기저세포 및 유극세포 상피종인 용도.
  21. 제 16 항에 있어서, 전암성 피부외상이 각질 극세포종인 용도.
  22. 제 16 항에 있어서, 면역성 피부병이 홍반성 루프스인 용도.
  23. 제 16 항에 있어서, 아교질병이 피부 경화증인 용도.
  24. 제 16 항에 있어서, 역연령성 또는 피부 노화관련 병리가 건피증인 용도.
  25. 제 16 항에 있어서, 피지 기능 장애가 과다지루성 여드름 또는 단순 지루인용도.
  26. 제 16 항에 있어서, 색소성 장애가 색소과다, 기미, 색소결핍 또는 백반증인 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도는 조성물의 총중량에 대하여 0.001 중량% ∼ 10 중량% 인 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도는 조성물의 총중량에 대하여 0.01 중량% ∼ 1 중량% 인 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 화장적으로 허용가능한 담체 중에 포함하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도는 조성물의 총중량에 대하여 0.001 중량% ∼ 3 중량% 인 조성물.
  32. 피부 노화 및/또는 건조 피부의 징후를 예방 및/또는 치료하기 위한, 제 30 항 또는 제 31 항에 따른 조성물의 화장 용도.
  33. 신체 또는 모발 위생을 위한, 제 30 항 또는 제 31 항에 따른 조성물의 화장 용도.
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