MXPA05005334A - Compuestos bifenilo activadores de los receptores de tipo receptores activados de la proliferacion de peroxisoma gamma y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. - Google Patents

Compuestos bifenilo activadores de los receptores de tipo receptores activados de la proliferacion de peroxisoma gamma y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos compuestos biaromaticos que responden a la formula general (I) siguiente (ver formula (I)) asi como a su metodo de preparacion, y a su utilizacion en composiciones farmaceuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria (en dermatologia, asi como en el ambito de las enfermedades cardiovasculares, de las enfermedades inmunitarias y/o de las enfermedades relacionas con el metabolismo de los lipidos), o incluso en composiciones cosmeticas.

Description

COMPUESTOS BIFENILO ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES DE TIPO RECEPTORES ACTIVADOS DE LA PROLIFERACION DE PEROXISOMA GAMMA Y SU USO EN COMPOSICIONES COSMETICAS O FARMACEUTICAS DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere, a titulo de productos industriales nuevos y útiles, a una nueva clase de compuestos biaromáticos moduladores de los receptores de tipo Peroxisome Proliferator-Activated Receptor de subtipo ? (PPARy) . Esta se refiere también a su procedimiento de preparación y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o incluso en composiciones cosméticas. La actividad de los receptores de tipo PPARs ha sido objeto de numerosos estudios. Se puede citar a titulo indicativo la publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes" , Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, p 1116-1121, en la cual se da cuenta de un gran número de referencias bibliográficas con respecto a los receptores de tipo PPARs. También se puede citar a titulo indicativo, el informe titulado "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Ti othy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, y Brad R. Henke, J. Med.Chem., 2000, Vol.43, p. 527-550. Ref. No.: 163087 Los receptores PPARs activan la transcripción enlazándose con elementos de secuencias de ADN, llamados : elementos de respuesta de los proliferadores de peroxisoma (PPRE) , en forma de un heterodímero con los receptores X de los retinoides (llamados RXRs) . Se han identificado y descrito tres subtipos de PPARs humanos: los PPARa, PPARy y PPARó (o NUCI) . El PPARa se expresa principalmente en el hígado, mientras que el PPAR5 presenta carácter ubicuo . El PPARy es el más estudiado de los tres subtipos . Las referencias en su conjunto sugieren un papel critico de los PPARy en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se encuentra fuertemente expresado. Desarrolla también un papel clave en la homeostasis lipídica sistémica. También se ha descrito en la solicitud de patente WO 96/33724 que los compuestos selectivos de las PPARy, tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes. Por otra parte, la Solicitante ya ha descrito compuestos PPARy y/o su utilización en las solicitudes de patente siguientes. La solicitud FR98/02894 describe la utilización de compuestos activadores de PPARy en la preparación de una composición farmacéutica, y la composición está destinada a tratar los desórdenes cutáneos relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas. La solicitud WO 01/02543 describe una nueva clase de compuestos moduladores de los PPARy. Uno de los objetos de la presente invención es proponer una nueva clase de compuestos moduladores de PPARy que presentan una muy buena afinidad especifica con los PPARy. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente: en la cual Ri representa un radical alquilo que presenta de 1 a 1 átomos de carbono, o un radical elegido entre las fórmula siguientes : b) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5 o c) -aminoácido N-protegido por los grupos protectores clásicos de las aminas, tales como 9-fluorenilmetilcarbamato (FMOC) , t-butilcarbamato (BOC) , bencilo o trifluoroacetilo; R5, X, ta, n, p y q tienen los significados dados a continuación, R2 representa un radical elegido entre las fórmulas siguientes : (a) <b> (c) R , R8, V, W e Y tienen los significados dados a continuación, R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical aralcoxi, un radical ariloxi, un radical poliéter, un radical nitro, o un radical amino que puede ser e'ventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterociclico; R4 representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterociclico o un radical 9-fluorenilmetilo, un radical - (CH2) a_ (N-R12) b- (CO) C-R6 o un radical - (C¾) a- (N-R12)b- (CNR15)C-R6 R15, a, b, y c tienen los significados dados a continuación, R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical aralcoxi, un radical ariloxi, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico o un grupo (CO) 5 (Z) tRs; Z, R6< s, t tienen los significados dados a continuación, a, b, c, m, n, p, q, s y t pueden tomar los valores 0, 1 O 2; X representa un átomo de oxígeno, de azufre o NRS; Re tiene los significados dados a continuación, V representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre; W representa un átomo de nitrógeno o un radical C-R10; io tiene los significados dados a continuación, Y representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono ; Z representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre ; R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterocíclico; Rs representa un radical 0-(CH2)v-R9 un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterociclico, o el radical i R" Rs, R' y R" tienen los significados dados a continuación, y se entiende que cuando Ri representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical de fórmula a) , o un radical de fórmula b) correspondiente a un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo, entonces R8 no es un radical hidroxilo o un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono; - R' representa un radical heteroarilo o un radical heterociclico; R" representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, eventualmente substituido por uno o varios halógenos, un radical heteroarilo, un ' radical heterociclico o un radical (0?2)?_?¾ R9 y v tienen los significados dados a continuación, ¾ representa un radical arilo, aralquilo, heteroarilo; heterociclico, el radical NH-CO-R10, el radical NH-CO-0-R10, C- ioRn o el radical N-R10-Rii ¾o y Raí tienen los significados dados a continuación, v puede tomar los valores 1, 2 o 3 ; R10 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 á 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterociclico; Rn representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono; 14 representa un átomo de halógeno, A representa un enlace de estructura siguiente .- - (C¾)2- (N-R12)y- (C0)x- (D)w- o - (CH2)z-(N-Ri2>y-(CS)x- (D)w D, w, x, y, z y R12 tienen los significados dados a continuación, D representa un átomo de oxigeno, de azufre, un radical NRa3 o un radical CH2; R13 tiene el significado dado a continuación, w, x, y, z, idénticos o diferentes, pueden tomar los valores 0 o 1; y se entiende que la suma x+y+z+w es superior a 2, y cuando x = 0, entonces y o w = 0, Ra2 y R13 representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, y los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. En particular, cuando los compuestos conformes a la invención se presentan en forma de sales, se trata de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de sales de zinc, o de sales de una amina orgánica. De acuerdo con la presente invención, se entiende por radical hidroxilo, el radical -OH. De acuerdo con la presente invención, se entiende por radical alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un radical metilo, etilo o propilo. De acuerdo con la presente invención, se entiende por radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, hidrogenado o fluorado, lineal o cíclico, eventualmente ramificado, que puede ser interrumpido por un heteroátomo, y preferentemente los radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono son los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, terbutilo, hexilo, octilo, decilo, o ciclohexilo. Se entiende por radical poliéter, un radical poliéter que presenta de 1 a 6 átomos de carbono interrumpido por al menos un átomo de oxígeno tal como los radicales metoximetoxi , etoximetoxi o metoxietoximetoxi . Se entiende por átomo de halógeno, un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
Se entiende por radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical que contiene de uno a siete átomos de carbono tal como los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi , terbutoxi, hexiloxi, que pueden ¦ ser eventualmente substituidos por un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Se entiende por radical arilo, un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede ser mono- o bisubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono . Se entiende por radical aralquilo, un radical bencilo, fenetilo o naftalen-2 -ilmetilo que puede ser mono- o bisubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico. un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono . Se entiende por radical heteroarilo, un radical arilo interrumpido por uno o varios heteroátomos , tal como el radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazol , indolilo, benzofurano, eventualmente substituido por al menos un halógeno, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical .heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Se entiende por radical heterocíclico , preferentemente un radical morfolino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-l-ilo y 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, . substituidos eventualmente por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxilico, un Jaidroxilo eventualmente protegido por un grupo acétalo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acétalo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. Entre los compuestos de fórmula (1) antes mencionados que entran en el marco de la presente invención, se pueden citar especialmente los compuestos siguientes (solos o en mezcla) : 1. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3 , ] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida 2. N-{ '- [2-Etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-4-fenoxi-benzamida 3. N- { ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-octan-l-carboxilamida . N- {41 - [2-etoxi~2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil} -N-metil-Bifenil-4-carboxilamida 5. N-{ '- [2-etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , ] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-6-Propoxi-naftalen-2 -carboxilamida 6. N- {41 - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-41 - (2-Metoxi-etoximetoximetil) -bifenil-4-carboxilamida 7. 6- ({ '- [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) - etil] -bifenil-3-ilmetil}-metil-carbamoil) -naftalen-2-carboxilato de metilo 8. 1- [4 ' - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-il] -3-heptil-l-metil-urea 9. 1- {4 ' - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil-3-il} -3-heptil-l-metil-urea 10. 1- { ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] bifenil-3-il} -3-heptil-l-metil-urea 11. 3-Benzo [1,2,5] tiadiazol-4-il-l- {4 ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] -bifenil-3-il} -1-metil-urea 12. 1- {41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil-3-il} -l-metil-3-tiofen-2-il-urea 13. l-carboxi-2- [3 ' - (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] pentanoato de etilo 14. l-carboxi-2- [ '- (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil -4-il] benzoato de etilo 15. Ácido 2-Benciloxi-3- [3 '- (3-heptil-l-metil-ureido) bifenil -4-il] -propiónico 16. Ácido 3- [3 ' - (3 -Heptil-l-metil-ureido) -bifenil -4-il] -2 (3-fenil-propioniloxi) -propiónico 17. Ácido 2-Butoxi-3- [3 '- (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil 4-il] -propiónico 18. 1- [3 '- (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-ilmetil] -2- (4 metil-piperidin-l-il) -2-oxo-isonicotinato de etilo 19. 1- { '- [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil-3-il}-l-metil-3- (5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -urea 20. 2-Benzoimidazol-l-il-N- { 1 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-acetamida .21. N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-2-Piridin-4-il-tiazol-4-carboxilamida 22. N- { ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-2-Piridin-4-il-tiazol-4-carboxilamida 23. N- {4 ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-me il- 6-Hidroxi-naftalen-2-carboxilamida 24. N- [4 ' - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] , N-metil-6-Hidroxi-naftalen-2 -carboxilamida 25. N- [41 - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] , N-metil-Quinoxalin-6-carboxilamida 26. Ácido 3- [3 ' - (3-Heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-fenoxi-propiónico 27. Ácido 3- [3 '- (3-Heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-fenilacetoxi-propiónico 28. l-carboxi-2-3 ' - (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-amino propionato de etilo 29. N- [ ' - (2-etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida 30. N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen 2 -carboxi1amida 31. N- { ' - [2-etoxi-3-oxo-3- (4-fenil-piperidin-l-il) -propil] · bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2 -Metoxi-etoximetoxi) -naftalen 2 -carboxilamida 32. · N- { 41 - [2-etoxi-2- (3-metil-butilcarbamoil) -etil] -bifenil- 3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoxim toxi) -naftalen-2-carboxilamida 33. N- {41 - [2- (ciclohexilmetil-carbamoil) -2 -etoxi-etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen 2 -carboxi1amida 34. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (etil-piridin-4-ilmetil-carbamoil) -etil] -bifenil-3-ilmetil}N--metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen- 2 -carboxilamida 35. N- (41 - {2- t (2-dimetilamino-etil) -etil-carbamoil] -2-etoxi etil}-bifenil-3-ilmetil) -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida 36. N- { 1 - [2-etoxi-2- (2-piperidin-l-il-etilcarbamoil) -etil] · bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftale 2 -carboxilamida 37. N- [4 ' - (2-etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2- I carboxilamida 38. N- {4 ' - [2- (bencil-metil -carbamoil ) -2-etoxi-etil] -bifenil- 3 -ilmetil } -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida 39. N- { ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil-3-ilmetil}-N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen 2 -carboxilamida 40. N- { ' - [2 - (ciclohexil-metil-carbamoil) -2-etoxi-etil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen 2 -carboxilamida . 41. 1- {41 - [2-Ciclopropilmetoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 oxo-propil] -bifenil-3 -il } -3 - exil-l-metil-tiourea 42. 1- { ' - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil-3 -il } -3 -hexil-l-metil-tiourea 43. 1- [ 1 - (2-Etoxi~3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-il] -3 -hexil-l-metil-tiourea 44. [ '- (2-etoxi-3 -morfolin-4-il-3 -oxo-propil) -4-fluoro-bifenil-3 -ilmetil] -metil-octanoilamida 45. 41 - (2-etoxi-3 -morfolin-4-il-3-oxo-propil) -6-fluoro-bifenil-3 -ilmetil] -metil-octanoilamida 46. 1- [ ' - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -6-fluoro-bifenil-3-il] -3 -heptil-l-metil-urea 47. 1- {4 ' - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] 6-fluoro-bifenil-3 -il} -3 -heptil-l-metil-urea 48. 1- {4 ' - [2'-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] 4 -fluoro-bifenil - 3 - il } -3 -heptil- 1-metil -urea 49. 1- {41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] 3 ' -fluoro-bifenil-3 -il } -3-heptil-l-metil-urea 50. 5-Oxo-N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo~ propil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-hexanoilamida 51. { ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil} -metil-hexanoil mida 52. 4-Acetilamino-N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-butiramida 53. M- (4 ' - [2-ciclopropilmetoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-octanoilamida 54. N- [4 ' - (2-ciclopropilmetoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-octanoilamida 55. N- [4 ' - (2-etoxí-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-octanoilamida 56. N- {4 ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] bifenil -3 -ilmetil } -N-metil-octanoilamida 57. N- [41 - (2-etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3 ilmetil] -N-metil-octanoilamida 58. 1- [4 ' - (2-Etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3 il] -3-heptil-l-metil-urea 59. 1- {4 '- [2-Benciloxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-il] -3-heptil-l-metil-urea 60. 1- [4 ' - (2-Benciloxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -il] -3-heptil-l-metil-urea 61. 1- [ 1 - (2-Ciclopropilmetoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -il] -3-heptil-l-metil-urea 62. 1- [41 - (2-Ciclopropilmetoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifeníl-3 -il] -i-metil-3-pentil-urea 63. 1- [ ' - (2-Ciclopropilmetoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3 -il] -l-metil-3-pentil-urea 64. 1- [ ' - (2-Ciclopropilmetoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3-il] -3-heptil-l-metil-urea 65. 1- { 1 - [2 -Ciclopropilmetoxi-3 - (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-il} -3 -heptil-l-metil-urea 66. 3-Heptil-l-metil-l-{4 ' - [3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-???-2-propoxi-propil] -bifenil-3-ll} -urea 67. l-Metil-l- [41 - (3-oxo-3-piperidin-l-il-2-propoxi-propil) -bifenil-3 -il] -3-pentil-urea 68. 3-Heptil-l-metil-l- [4 ' - ( -oxo-3 -piperidin-1-il-2-propoxi-propil) -bifenil-3-il] -urea. De acuerdo con la presente invención los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos que presentan al menos una de las siguientes características : Ri representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono o una cadena - (CH2)m- (C0)n- (X)p- (CH2)g-R5 con m = l o 2, n = 0, p = 0, q = 0 y R5 un grupo aralquilo, o un radical (a) con R5 es preferentemente un hidrógeno o un grupo COOR6; R2 representa el radical de fórmula (a) con R7 es preferentemente un radical alquilo o el radical (b) con R8 es preferentemente un radical hidroxilo o NR'R' ' ; A representa el enlace de estructura -CH2N(Ri2) -CO-o N (R12) -C0- (D) w con w = 0 o 1 ; y/o R4 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo . Se presenta a continuación una descripción general de la preparación de los compuestos de fórmula general 10 a 14 y 24 Í a 28 de las figuras 1 y 2 que se presentan a continuación. El esquema de reacción descrito en la figura 1 es un esquema general que permite la obtención de derivados en los cuales Rl es un grupo alquilo o aralquilo. La preparación del compuesto 2 se realiza por acoplamiento de un reactivo quiral de Evans (por e emplo (S) -4-benciloxazolidín-2-ona) y de un cloruro de ácido alcoxi o aralcoxiacético , preferentemente comercial, en presencia de una base, por ejemplo, butillitio. El intermediario 3 se obtiene por un acoplamiento de tipo Suzuki entre el ácido 4 -formil-benceno borónico y un derivado aromático halogenado (por ejemplo, N-metil-3-bromoanilina o N-metil-3 -bromobencilamina eventualmente protegidos por un grupo G) . El intermediario quiral 4 se obtiene por adición enantioselectiva del compuesto 2 sobre el intermediario 3, en presencia de un derivado de boro. La obtención del compuesto 5 por deshidroxilación del compuesto 4 se realiza por tratamiento con un trialquilsilano, por ejemplo trietilsilano, en medio ácido, preferentemente en presencia de un ácido de Lewis tal como el trifluoroeterato de boro, en diclorometano, a 40 °C. Los intermediarios 8 y 9 pueden prepararse después de la , desprotección ¦ de la amina ' (-G) por adición sobre un isocianato si D = N o sobre un halogenuro de ácido si D = C. La hidrólisis de la parte benciloxazolidin-2-ona para conducir al compuesto 10 se realiza en condiciones que permiten la conservación de la estereoquímica del C-ORi, por ejemplo, con 1.5 equivalentes de una solución acuosa de hidroxido de litio 1M en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. Los conpuestos heterociclicos 11 y 12 se sintetizan por métodos clásicos de síntesis de heterociclos en el caso del compuesto 12, por condensación de la hidrazida butírica y ciclización calentando a 105°C en presencia de óxido de fósforo triclorado. Los esteres 13 pueden prepararse, por ejemplo, por esterificación con alcoholes HO(CH2)vR9. Los compuestos 14 se obtienen por reacción de amidificación con una amina de tipo HNR'R". Para la obtención de derivados con mayor diversidad al nivel de los grupos Rx introducidos, se utiliza la vía de síntesis descripta en la figura 2. El ácido borónico 15 se obtiene de acuerdo con el método clásico, a partir de la N-alquil-3 -bromo-anilina eventualmente protegida o de 3 -bromobenzaldehído .
El compuesto 16 se obtiene de acuerdo con el esquema descrito en la figura 3 a partir del aminoácido halogenado 29, por ejemplo, 4-bromofenilalanina . La conversión en cetoácido 30 puede realizarse, por ejemplo, por formación de una base de Schiff entre el compuesto 29 e isonicotinaldehído, luego por conversión en derivado cetónico por tratamiento con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) en metanol seguida por una hidrólisis ácida de la especie intermediaria (Synthesis, 1982, 756) . El intermediario 31 se prepara por reducción enantioselectiva del cetoácido 30, por ejemplo, en presencia de tetrahidroboruro de sodio y de ácido D-tartárico. El tratamiento del compuesto a-hidroxiácido 31 por un halogenuro sililado (por ejemplo, cloruro de terbutildimetilsililo) conduce al compuesto 32. Por formación de un áster, bencílico por ejemplo, se obtiene el intermediario 16. Un acoplamiento de tipo Suzuki catalizado por ejemplo por tetrakis-trifenilfosfino paladio entre los compuestos 15 y 16 permite la obtención del intermediario 17. En el caso en que R'" = CHO, el compuesto 19 se prepara por reacción de aminorreducción con una amina H2NRi2. Los compuestos 20 y 21 se obtienen después de la desprotección de la" amina (de ser necesario) por adición sobre un isocianato RN=C=0 o condensación sobre un ácido o halogenuro de ácido.
Los derivados 22 y 23 para los cuales x = 0 se preparan después de la desprotección del alcohol (-C) por reacción de tipo Mitsunobu sobre un alcohol ¾0? (más particularmente un fenol) o por alquilación con un derivado halogenado RiX, por ejemplo, en presencia de óxido de plata. Los derivados 22 y 23 para los cuales x = 1, se obtienen por acoplamiento con un ácido RaCC^H o halogenuro de ácido RxCOX . La hidrólisis de los ésteres 22 y 23 se realiza de acuerdo con métodos clásicos que permiten la conservación de la estereoquímica, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón en el caso de ésteres bencílicos. El compuesto 24 así obtenido, se transforma en los compuestos 25, 26, 27, 28 de acuerdo con los métodos descritos sucesivamente para la obtención de los derivados 11, 12, 13 y 14. Los compuestos conforme a la invención presentan propiedades moduladoras de los receptores de tipo PPARs. Esta actividad sobre los receptores PPARoc, d y ? se mide en una prueba de transactivación y se cuantifica por la constante de disociación Kdapp (aparente) , tal como se ha descrito en el ejemplo 8. Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una constante de disociación inferior o igual a 1000 M, y ventajosamente inferior o igual a 500 nM.
De preferencia, los compuestos son moduladores de los receptores de tipo PPA Y específico, es decir que presentan una relación entre la constante Kdapp para los receptores PPARa y PPAR5, y la constante Kdapp para los receptores PPARy, superior o igual a 10. De preferencia, esa relación PPARy/PPARa o PPARy/PPARó es superior o igual a 50 y más ventajosamente superior o igual a 100. La presente invención tiene también por objeto a título de medicamento, los compuestos de fórmula (I) tales como los descritos anteriormente. La presente invención tiene por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) para fabricar una composición destinada a regular y/o a restaurar el metabolismo de los lípidos cut neos. Los compuestos son particularmente convenientes en los ámbitos de tratamiento siguientes: 1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con un desorden de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación, en especial para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquísticos , conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, en especial las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes , el liquen cutáneo o mucoso (bucal), 3) para tratar otras afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, y en especial, todas las formas de psoriasis, ya sea cutáneo, mucoso o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tales como el eczema o la atopia respiratoria o también la hipertrofia gingival, 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen viral, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, en especial, en el caso de los epiteliomas baso- y espinocelulares , así como cualquier lesión precancerosa cutánea tal como el queratoacantoma, 5) para tratar otros desórdenes dermatológicos tales como las dermatosis inmunes, tales como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes bulosas y las enfermedades del colágeno, tales como la esclerodermia, 6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, 7) en el tratamiento de desórdenes cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V. así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las gueratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actlnico, tal como la xerosis, 8) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné, la seborrea simple, o la dermitis seborreica, 9) para prevenir o tratar los trastornos de la cicatrización, o para prevenir o para reparar las estrías atróficas, 10) en el tratamiento de los desórdenes de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo, 11) en el tratamiento de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no insulinodependiente o el síndrome X, 12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la artritis, 13) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos, 14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, en especial la alopecia debida a la quimioterapia o a la radiación, 15) en el tratamiento de los trastornos del sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes del azúcar de tipo I, la esclerosis en placas, u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, o .16) en el tratamiento de afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis o la hipertensión. La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente. La administración de la composición conforme a la invención puede efectuarse por vía enteral, parenteral, tópica u ocular. De preferencia, la composición farmacéutica se envasa en una forma conveniente para una aplicación por vía tópica. Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas de gelatina, de grageas, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de granulados, de emulsiones, de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o polimáricas que permitan una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos conformes a la invención se administran generalmente en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas.
Los compuestos se utilizan por vía sistémica en una concentración generalmente comprendida entre 0.001 y 10% de peso, de preferencia entre 0.01 y 1% de peso, con respecto al peso de la composición. Por vía tópica, la composición farmacéutica conforme a la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones embebidos, de "sindets", de soluciones, de geles, de sprays, de espumas, de suspensiones, de lociones, de barritas, de champúes, o de bases de lavado. Esta también puede presentarse en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permitan una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión. Los compuestos se utilizan por vía tópica en una concentración generalmente comprendida entre 0.001 y 10% de peso, de preferencia entre 0.01 y 1% de peso, con respecto al peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención encuentran también una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar y más particularmente para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos. Por lo tanto, la invención tiene también por objeto la utilización cosmética de una composición que comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética conforme a la invención que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, puede presentarse en especial, en forma de una crema, de una leche, de una loción, de un gel, de suspensiones, de microesferas o nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas, de tampones embebidos, de soluciones, de sprays, de espumas, de barritas, de jabones, de champúes o de bases de lavado. La concentración de compuesto de fórmula (I) en la composición cosmética está comprendida entre 0.001 y 3% de peso, con respecto al peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas tales como las descritas precedentemente pueden además contener aditivos inertes, o incluso farmacodinámicamente activos en lo que concierne a las composiciones f rmacéuticas, o combinaciones de esos aditivos, y en especial: agentes humectantes; agentes para mejorar el sabor; . - agentes conservantes tales como los esteres del ácido parahidroxibenzoico ; agentes estabilizantes; agentes reguladores de humedad; agentes reguladores de pH; agentes modificadores de presión osmótica; agentes emulsionantes; filtros UV-? y XJV-B; antioxidantes, tales como el ce- tocoferol , el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno, la Super Óxido Dismutasa, el Ubiquinol o algunos quelatantes de metales; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona, y sus derivados o la urea,- agentes antiseborreicos o antiacneicos, tales como la S-carboximetilcisteína, la S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; antibióticos como la eritromicina y sus esteres, la neomicina, la clindamicina y sus esteres, las tetraciclinas; agentes antifúngicos tales como el quetoconazol o las polimetilen- , 5 isotiazolidonas-3 ; agentes que favorecen la recuperación del cabello, como el Minoxidil (2 , 4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3 -óxido) y sus derivados, el Diazoxido (7-cloro 3-metil 1,2,4- benzotiadiazin 1,1-dióxido) y la Fenitoína (5 , 4-difenil-imidazolidin 2,4-diona); agentes antiinflamatorios no esteroides; carotenoides y, en especial, el ß-caroteno; - agentes antipsoriásicos tales como la antralina y sus derivados ; 1 ácidos eicosa-5 , 8 , 11, 14-tetrainoico y eicosa-5 , 8 , 11-triinoico, sus ésteres y amidas; los retinoides, es decir ligandos de los receptores RAR o RXR, naturales o sintéticos; corticosteroides o estrógenos; a-hidroxiácidos y a-cetoácidos o sus derivados, tales como los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico, ascórbico, así como sus sales, amidas o ésteres, o ß-hidroxiácidos o sus derivados, tales como el ácido salicílico así como sus sales, amidas o ésteres ; bloqueadores de canales iónicos tales como los canales potásicos; o también, más particularmente, para las composiciones farmacéuticas, en asociación con medicamentos conocidos para interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo, la ciclosporina, el FK 506, los glucocorticoides , los anticuerpos monoclonales , las citoguinas o los factores de crecimiento ... ) .
Por cierto, el experto en la técnica cuidará la elección del o de los eventuales compuestos que se desee agregar a esas composiciones, de forma tal que las propiedades ventajosas intrínsecamente relacionadas con la presente invención no se vean alteradas o subs t anci alment e alteradas por la adición prevista. Se dará a continuación, a titulo de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) conformes a la invención, asi como los resultados de actividad biológica de los compuestos y diversas formulaciones concretas basadas en sus compuestos . EJEMPLO 1 - N-{ ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -efcil] -bifenil-3-ilmetil}-N-metil-6- (2- etoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida a (3-Bromo-bencil) - carbamato de terbutilo Se agrega en pequeñas cantidades y a temperatura ambiente a una mezcla de 40.7 g (183 mmol) de clorhidrato de 3-bromobencilamina, 26 mi de trietilamina (183 mmol) y 450 mi de dielorómetaño, 40 g (183 mmol) de dicarbonato de diterbutilo. Después de 18 horas de agitación, se vierte el medio reaccionante en, agua helada, se extrae con dielorómetaño. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se obtienen 46 g de (3- Bromo-bencil) -carbamato de terbutilo, con un rendimiento del 88%. (b) (3-Bromo-bencil) -N-metilcarbamato de terbutilo. Se agrega en pequeñas cantidades a una solución de 128 g (447 mmol) de (3-Bromo-bencil) -carbamato de terbutilo en 800 mi de DMF, 19 g (475 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite) y se agita el medio reaccionante hasta que cese el desprendimiento gaseoso. Se agregan, gota a gota, 29.3 mi (470 mmol) de yoduro de metilo y se mantiene la agitación durante 18 horas. Se vierte el medio reaccionante en agua helada, se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se obtienen 152.5 g de (3-Bromo-bencil) -N-metilcarbamato de terbutilo, con un rendimiento del 92%. (c) (4 ' -Formil-bifenil-3-ilmetil) -metil-carbamato de terbutilo . Se agrega gota a gota a una mezcla de 61.5 g (205 mmol) de (3-Bromo-bencil) -N-metilcarbamato de terbutilo, 46 g (307 mmol) de ácido 4-formilbencenoborónico y 500 mi de tolueno, 307 mi (615 mmol) de una solución acuosa de carbonato de potasio (2M) . Luego se desgasifica el medio reaccionante con argón y se agregan 7 g (6.2 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina paladio(O). Después de 24 horas de calentar a 90°C, se vierte el medio reaccionante en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de heptano y de acetato de etilo (70-30) . Después de la evaporación de los solventes, se recogen 67 g de (41 -Formil-bifenil-3-ilmetil) -metal -carbamato de terbutilo con un rendimiento de 60%. (d) N- (4 ' - [3- (4-Bencil-2-oxo-oxazolídin-3-il) -2-etoxi-l-hidroxi-3 -oxo propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-carbamato de terbutilo . Se agrega gota a gota a una solución de 29 g (111 mmol) de (S) -4-Bencil-3- (2-etoxi-acetil) -oxazolidin-2 -ona (preparada tal como se describe en la publicación de Bernard HULIN y coll., J.Med.Chem, 1996, 39, 3897-3907, a partir de (S) -4-benciloxazoüdin-2-ona comercial) enfriada a 0°C, 138 mi (138 mmol) de una solución 1M de triflato de dibutilborano en dielorómeta o, luego 24 mi (138 mmol) de diisopropiletilamina . Se agita el medio reaccionante durante 30 minutos a 0°C, luego se enfría a -78°C y se agregan gota a gota, 30 g (92 mmol) de ( 1 -Formil-bifenil-3-ilmetil) - metil-carbamato de terbutilo diluido en 250 mi de diclorometano . Se agita el medio reaccionante de -78 °C a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que vuelve a 0°C, se agregan al medio reaccionante, gota a gota, 250 mi de una solución tampón pH = 7 diluida en 250 mi de metanol, luego 250 mi de una solución de agua oxigenada al 30%, diluida en 250 mi de metanol y se mantiene la agitación a 0°C durante lh 30. Después de extraer con diclorometano, lavar con agua, secar con sulfato de magnesio y evaporar con solvente, se obtienen 80 g de bruto. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de eptano/acetato de etilo de polaridad creciente 8/2 hasta 6/4. Se obtienen 54 g de N- {41 - [3- (4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2-etoxi-l-hidroxi-3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-carbamato de terbutilo, con un rendimiento del 70%. (e) 4-Bencíl-3- [2-etoxi-3- (3 ' -metilaminometíl-bifenil-4-il) -propionil] -oxazolidin-2-ona Se agregan gota a gota 43 mi (272 mmol) de trietilsilano a una solución de 17 mi (136 mmol) de trifluoroeterato de boro en 150 mi de diclorometano previamente enfriada a 0°C. Después de una agitación de 15 min, se agregan gota a gota 10 g (17 mmol) de N- {4 ' - [3- (4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -2-etoxi-l-hidroxi-3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-carbamato de terbutilo disueltos en 70 mi de diclorometano. Se agita el medio reaccionante de 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se calienta a 40°C durante 48 horas, se trata con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de diclorometano/ metanol/trietilamina (95/5/0.5). Se obtienen 8 g de 4-Bencil-3- [2-etoxi-3- (3 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionil] -oxazolidin-2-ona, con un rendimiento del 13% y 3 g de 2-Etoxi-3-hidroxi-3- (3 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionato de metilo, con un rendimiento del 51%. (f) 2-Etoxi-3- (3 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionato de metilo En forma análoga a la del ejemplo 1(e) , a partir de 3 g (9 mmol) de 2-Etoxi-3-hidroxi-3- (3 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionato de metilo, 0.6 g de 2-Etoxi-3- (3 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionato de metilo, con un rendimiento del 21%. (g) 3- {3 ' - [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -bifenil-4-il} -2-etoxi-propionato de metilo Se agrega gota a gota a una solución de 0.6 g (1.9 mmol) de 2-Etoxi-3- (31 -metilaminometil-bifenil-4-il) -propionato de metilo y de 0.25 mi (1.9 mmol) de trietilamina, en 10 mi de dielorómetaño, una solución de 0.4· g (1.9 mmol) de carbonato de diterbutilo en 5 mi de diclorometano. Después de agitar a temperatura durante 48 horas, el medio se lava con agua, se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de heptano/acetato de etilo 9/1. Se obtiene 0.78 g de 3- {3 ' - [ (terbutoxicarbonil -metil-amino) - metil] -bifenil-4-il}-2-etoxi-propionato de metilo, con un rendimiento del 85%. (h) Ácido 3- {3 '-{ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -bifenil-4-il) -2-etoxi propiónico Se coloca 0.65 g (1.3 mmol) de 3-{3'- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -bifenil-4-il) -2-etoxi-propionato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano, 0.5 mi de metanol y 1.9 mi (1.9 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye el medio reaccionante con acetato de etilo, se acidifica a pH = 6 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtiene 0.54 g de ácido 3-{3'- [ (terbutoxicarbonil-metil-amino) -metil] -bifenil-4-il } -2-etoxi-propiónico, con un rendimiento del 92%. (i) N- { 4 ' - [3- (N 1 -Butiril-hidrazino) -2-etoxi-3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil}-N-metil-carbamato de terbutilo Se agrega a una solución de 0.5 g (1.2 mmol) de ácido 3 - { 3 ' - [ ( terbutoxic rbonil -metil - amino) -metil] -bifenil-4-il } -2 - etoxi -propióni co , 0.14 g (1.3 mmol) de hidrazida butírica, 0.33 g (2.'4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 10 mi de tetrahidrofurano enfriada a -5°C, 0.15 mi (1.33 mmol) de N-metilmorfolina . Después de agitar durante 5 min, se agrega 0.2 mi (1.3 mmol) de diisopropilcarbodiimida . Se agita el medio reaccionante a 0°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de cesio, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo obtenido sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1/1. Se obtiene 0.6 g de N- { 1 - [3 - (N ' -Butiril-hidrazino) - 2 - etoxi - 3 - oxo-propil ] -bifenil -3 -ilmetil } -N-met il - carbamato de terbutilo, con un rendimiento del 100%. (j) { ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -meti -amina Se coloca 0.6 g (1.2 mmol) de N- {4 ' - [3- (N ' -Butiril-hidrazino) -2-etoxi-3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-carbamato de terbutilo en 1.5 mi de óxido de fósforo triclorado y se calienta a 105°C durante 30 min.. El medio reaccionante se enfria, luego se trata con precaución con una solución acuosa de amoniaco al 28% hasta un pH igual a 8, se diluye con diclorometano y se lava con agua. Después de la decantación, la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo obtenido se purifica sobre columna de sílice, se eluciona con una mezcla de diclorometano/metanol/algunas gotas de amoníaco con un gradiente de polaridad 9/1 hasta 7/3. Se obtiene 0.2 _ g de {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -metil-amina, con un rendimiento del 43%. (k) - N-{4' -{2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3-ilmetil) -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida Se agrega en forma sucesiva a una solución de 22 mg (0.08 mmol) de ácido 6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilico en 0.3 mi de diclorometano y 0.3 mi de dimetilformamida, 0.045 g (0.12 mmol) de HATU, 0.11 g (0.16 mmol) de resina PS-carbodiimida y 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil} -metil-amina en diclorometano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de diclorometano) . Se agita el medio reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se filtra y se evaporan los solventes. El residuo obtenido se coloca en 0.3 mi de diclorometano y se agrega 0.3 mi de dimetilformamida y 180 mg (0.48 mmol) de resina MP~carbonato . Después de 5 horas de agitación, la resina se filtra y se evaporan los solventes. Se obtienen 36 mg de , N- {41 - [2 -etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida, con un rendimiento cuantitativo. HPLC Hypersil Thermoguest / Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (CH3CN/HC00H/¾0 5/0.01/5), caudal: 0.5 ml/min, tiempo de retención: 17.8 min, pureza: 74%, ESMS m/z 638.3 (M+H) + . EJEMPLO 2 - N-{41 - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil}-N-metil-4-fenoxi-benzamida En forma análoga a la del ejemplo 1 (k) , a partir de 17 mg (0.08 mmol) de ácido 4 -fenoxi -benzoico y de 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {41 - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etíl] -bifenil-3 -ilmetil) -metil -amina en diclorometano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de dielorómetaño) , se obtienen 35 mg de N- {41 - [2-Etoxi-2- (5-propil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil} -N-metil-4-fenoxi-benzamida, con un rendimiento cuantitativo. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (CH3CN/HC00H/H20 : 5/0.01/5), caudal: 0.5 ml/min, tiempo de retención: 19.3 min, pureza: 84%, ESMS m/z 576.2 (M+H) + . EJEMPLO 3 - N-{4' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3, 4] oxadiazol-2 -il) -eti11 -bifenil-3 -ilmetil} -N-metil-octan-l-carboxilamida A una mezcla de 0.3 mi de tetrahidrofurano, 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {41 - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -metil -amina en tetrahidrofurano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de tetrahidrofurano), y de 0.1 mi (0.06 mmol) de una solución de trietilamina en tetrahidrofurano (concentración: 0.1 mi / 1 mi tetrahidrofurano) , se agrega 20 µ? (0.11 mmol) de cloruro de octanoilo. Se agita el medio reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se filtra y se evaporan los solventes. El residuo obtenido se coloca en 0.5 mi de tetrahidrofurano y se agregan 0.2 mi de díclorometano, y, 125 mg de resina AP-trisamina (0·.55 mmol). Después de agitar durante 4 horas, la resina se filtra y se evaporan los solventes. Se obtienen 13 mg de N- { 1 - [2-etoxi~2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-octan-l-carboxilamida, con un rendimiento de 50%. HPLC Hypersil Thermoguest, Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (C¾CN/HCOOH/H20 : 5/0.01/5) , caudal: 0.5 ml/min, tiempo de retención: 23.8 min, pureza: 92%, ESMS m/z 506.2 (M+H) + . EJEMPLO 4 - N-{4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1, 3, 4] oxadiazol-2 -il) -etil] -bifenil-3-ilmetil}-N-metil-Bifenil-4-carboxilamida En forma análoga a la del ejemplo 3, a partir de 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil - [1,3,4] oxadiazol -2 -il ) -etil] -bifen'il -3 -ilmetil } -me il-amina, de 0.2 mi (0.12 mmol) de una solución de trietilamina en tetrahidrofurano (concentración: 0.1 ml/l mi tetrahidrofurano) , y de 48 mg (0.11 mmol) de cloruro de Bifenil-4-carbonilo, se obtienen 8 mg de N- {4 ' - {2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-Bifenil-4 -carboxilamida, con un rendimiento del 30%.
HPLC Hypersil Thermoquest , Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (CH3CM/HCOOH/H20 : 5/0,01/5) , caudal: 0.5 ml/mín, tiempo de retención: 19.3 min, pureza: 89%, ESMS tn/z 560.2 (M+H) + . EJEMPLO 5 - N- {4 ' - [2 -etoxi-2 - (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il}-etil] -bifenil-3 -ilmetil} -N-metil- 6 -Propoxi-naftalen-2 -carboxilamida En forma análoga a la del ejemplo 1 (k) , a partir de 18 mg (0.08 mmol) de ácido 6-propoxi-naftalen-2-carboxílico y de 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-íl) -etil] -bifenil-3 -ilmetil } -metil-amina en diclorometano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de diclorometano), se obtienen 15 mg de N-{4'-[2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil} -N-metil-6-Propoxi-naftalen-2-carboxilamida, con un rendimiento del 50%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (CH3CN/HC00H/H20 : 5/0.01/5), débit : 0.5 mi/min, tiempo de retención: 22.3 min, pureza: 84%, ESMS m/z 592.4 (M+H)+.. EJEMPLO 6 - N- (4 '- [2 -etoxi-2- (5-propil- [1,3, 4] oxadiazol-2 -il) -etil] -bifenil-3 -ilmetil) -N-metil- 1 - (2-Metoxi- toximetoximetil ) -bifenil - - carboxilamida En forma análoga a la del ejemplo 1 (k) , a partir de 22 mg (0.08 mmol) de ácido 4 ' - (2-Metoxi-etoximetoxi) -bifenil-4- carboxílico y de 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de { 4 ' - [2 -Etoxi- 2 - (5-propil- [1,3,4] oxadiazol - 2 - il ) -et il ] -bifenil - 3 - ilmet il } -met il - amina en diclorometano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de diclorometano) , se obtienen 15 mg de N- { 4 ' - [2 - etoxi -2 - (5-propil - [1,3,4] oxadi azol - 2 - i 1 ) -etil] -bifenil-3-ilmeti 1 } -N-metil-41 - (2 -Met oxi - etoximetoximet i 1 ) -bi fenil - 4 - carboxilamida , con un rendimiento del 50%. HPLC Hypersil Thermoquest, Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, ( CH3CN/HCOOH/H20 : 5/0.01/5) , caudal: 0.5 ml/min, tiempo de retención: 21 min, pureza: 83%, ESMS m/ z 665.4 ( +H) + . Ej ßp??1o 7 : 6 - ({4 ' - [2 -Etoxi- 2- ( 5-propil - [1,3,4] oxadi zol - 2-il) -etil] -bi fenil- 3 - ilme il } -meti 1 - carbamoil ) -naf talen- 2 - carboxilato de metilo En forma análoga a la del ejemplo 1 (k) , a partir de 18 mg (0.08 mmol) de ácido naftalen- 2 , 6 -dicarboxí lico monometil éster y de 0.2 mi (0.053 mmol) de una solución de {.41 - [2 -Etoxi - 2 - ( 5 -propil - [1,3,4] oxadiazol -2 -il) -etil] -bifenil -3 -ilmetil } -metil-amina en diclorometano (concentración de la solución: 200 mg/2 mi de diclorometano) , se obtienen 19 mg de 6- ( {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -bifenil-3-ilmetil}-metil-carbamoil) -naftalen-2-carboxilato de metilo, con un rendimiento del 60% HPLC Hypersil Thermoguest , Hypurity Elite C18, 3 micrones, 2.1x150 mm, (CH3CM/HCOOH/H20 : 5/0.01/5), caudal: 0.5 ml/min, tiempo de retención: 20.4 min, pureza: 99%, ESMS m/z 592.3 (M+H)+. EJEMPLO 8 - PRUEBA DE TRANSACTIVACIÓN PPARs EN CURVAS CRUZADAS La activación de los receptores por un agonista (activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen reportero, la luciferasa, que en presencia de un substrato, genera luz. La modulación de los receptores se mide cuant if icando la luminiscencia producida después de l incubación de las células, en presencia de un agonista de referencia. Los ligandos desplazan al agonista de su sitio. La medición de la actividad se lleva a cabo por la cuantif icación de la luz producida. Esta medición permite determinar la actividad moduladora de los compuestos conforme a la invención, por la determinación de la constante que representa la afinidad de la molécula con el receptor. Este valor puede fluctuar de acuerdo con la actividad basal y la expresión del receptor, se la denomina Kd aparente (KdApp en nM) . Para determinar esta constante, se realizan « curvas cruzadas » del producto que se desea probar contra un agonista de referencia en placa de 96 cavidades: se disponen en linea 10 concentraciones del producto que se desea probar más una concentración 0, y se disponen en columna 7 concentraciones del agonista más una concentración 0. Esto representa 88 puntos de medición para 1 producto y 1 receptor. Las 8 cavidades restantes se utilizan para controles de repetibilidad . En cada cavidad, las células están en contacto con una concentración del producto que se desea probar y una concentración del agonista de referencia, el ácido 2 - ( 4 - { 2 - [3 - ( 2 , 4 -Dif luoro- f enil ) - 1-heptil-ureido] -etil} - f enil sul f ani 1 ) - 2 -met i 1 -propiónico para PPARy, el ácido { 2 -Me il - - [4 -met il - 2- ( - trif luorometil-f enil) - 1 iazol -5 -ilmet ilsulf anil ] -fenoxi } -acético para PPARy y el 5 - { 4 - [2 - (Met il -piridin- 2 - il - amino ) -etoxi] -bencil } - tiazolidin- 2 , 4 -diona para PPARy . También se realizan mediciones para los testigos agonista total con los mismos productos.
Las líneas celulares HeLN utilizadas son transf ectant es estables que contienen los plásmidos ERE - pGl ob-Luc - SV-Neo (gen reportero)' y PPAR ( , d, ?) Gal - PPAR . Esas células se siembran en placas de 96 cavidades a razón de 10.000 células por cavidad en 100 µ? de medio DMEM sin rojo de fenol y con un suplemento del 10% de suero de ternero sin lípidos .
Las placas se incuban luego a 37°C, 7% C02 durante 16 horas . Las diferentes diluciones de los productos que se desean probar y del ligando de referencia se vuelven a agregar a razón de 5 µ? por cavidad. Las placas se incuban luego 18 horas a 37°C, 7% C02. El medio de cultivo se elimina por inversión y se agrega a cada cavidad 100 µ? de una mezcla '1:1 PBS/Luciferina . Después de 5 minutos, las placas se leen por medio del lector de luminescencia . Esas curvas cruzadas permiten determinar los AC50 (concentración a la cual se observa 50% de activación) del ligando de referencia en diferentes concentraciones de producto para probar. Esas AC50 se utilizan para calcular la regresión de Schild trazando una recta que responde a la ecuación de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385) que conduce a la obtención de los valores de Kd app (en nM) .
Resultados de transactivación: n.a significa no activo Esos resultados muestran la afinidad de los compuestos con PPAR-? y más particularmente la especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención con el subtipo PPARY, comparado con la afinidad de los compuestos con el subtipo PPARa o con subtipo PPAR5.
EJEMPLO 9 - COMPOSICIONES En este ejemplo, se han ilustrado diversas 'formulaciones concretas basadas en los compuestos conformes a la invención. A- VÍA ORAL (a) Comprimido de 0.2 g Compuesto del ejemplo 2 0.001 g Almidón 0.114 g Fosfato bicálcico 0.020 g Sílice 0.020 g - Lactosa 0.030 g Talco 0.010 g Estearato de magnesio 0.005 g (b) Suspensión bebible en ampollas de 5 mi Compuesto del ejemplo 7 0.001 g - Glicerina 0.500 g Sorbitol al 70% 0.500 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.040 g Aroma qs - Agua purificada qsp 5 mi (c) Comprimido de 0.8 g Compuesto del ejemplo 1 0.500 g Almidón pregelatinizado 0.100 g Celulosa microcristalina 0.115 g - Lactosa 0.075 g Estearato de magnesio 0.010 g (d) - Suspensión bebible en ampollas de 10 mi Compuesto del ejemplo 1 0.200 g Glicerina 1.000 g - Sorbitol al 70% 1.000 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.080 g Aroma qs Agua purificada qsp 10 mi A TÓPICA (a) Ungüento Compuesto del ejemplo 1 0.020 g iristato de isopropilo 81.700 g Aceite de vaselina fluido 9.100 g - Sílice ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9.180 g (b) Ungüento Compuesto del ejemplo 2 0.300 g Vaselina blanca codex qsp 100 g (c) Crema Agua-en-Aceite no fónica - Compuesto del ejemplo 7 0.100 g Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites ("Eucerine anhidre" vendida por BDF) 39.900 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g - Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desraineralizada estéril qsp 100 g (d) Loción Compuesto del ejemplo 7 0.100 Polietilenglicol (PEG 400) 69.900 Etanol al 95% 30.000 (e) Ungüento hidrófobo Compuesto del ejemplo 1 0.300 Miristato de isopropilo 36.400 Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido por RHONE-POULENC) 36.400 Cera de abeja 13.600 Aceite de silicona ("Abil 300.000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crema Aceite-en-Agua no iónica Compuesto del ejemplo 1 1.000 ' Alcohol cetilico 4.000 < Monoestearato de glicerol 2.500 ¡ Estearato de PEG 50 2.500 ¡ Manteca de karité 9.200 < Propilenglicol 2.000 · Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 < Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 < Agua desmineralizada estéril qsp 100 g Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (68)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
1. Compuestos caracterizados porque comprenden 1 fórmula (I) siguiente: en la cual ¾ representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, o un radical elegido entre las fórmulas siguientes: a) b) -(CH2)m- (C0)n- (X)p- (CH2)q-R5 o c) -aminoácido N-protegido por los grupos protectores clásicos de las aminas, tales como 9-fluorenilmetilcarbamato (F OC) , t-butilcarbamato (BOC) , bencilo o trifluoroacetilo; R5, X, m, n, p y q tienen los significados dados a continuación, R2 representa un radical elegido entre las fórmulas siguientes : (a) (b) (c) Rv, R8, V, W e Y tienen los significados dados a continuación, - R3 representa un átomo de. hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical poliéter, un radical nitro, o un radical amino que puede ser eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterociclico; R representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterociclico o un radical 9-fluorenilmetilo, un radical - (CH2) a- (N-R12) b~ (CO) c- R6 o un radical - (CH2) a- (N-R12) b~ (CNR15) c-Re R15, a, b, y c tienen los significados dados a continuación, Rs representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo, un radical heterocíclico o un grupo (CO)s(Z)tRs; Z, R6, s, t tienen los significados dados a continuación, a, b, c, m, n, p, q, s y t pueden tomar los valores 0, 1 o 2; - X representa un átomo de oxígeno, de azufre o NRg; R6 tiene los significados dados a continuación, V representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre; W representa un átomo de nitrógeno o un radical C-R10; Rio tiene los significados dados a continuación, Y representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono ; Z representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre ; - ¾ y ¾, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, 1 un radical heteroarilo o un radical heterocíclico; R8 representa - un radical 0- (CH2) -R9 un radical hidroxilo, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical eteroarilo, un radical heterociclico, o - el radical Rs, R' y R" tienen los significados dados a continuación, y se entiende que cuando ¾ representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical de fórmula a) , o un radical de fórmula b) correspondiente a un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un arilo o un aralquilo, entonces R8 no es un radical hidroxilo o un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono; - R1 representa un radical heteroarilo o un radical heterociclico; - R" representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, eventualmente substituido por uno o varios halógenos, un radical heteroarilo, un radical heterociclico o un radical (CH2)V~R.9; R9 y v tienen las significaciones siguientes, - R9 representa un radical arilo, aralquilo, heteroarilo; eterocíclico, el radical NH- CO-R10 , el radical H- CO-O- R10 , C-RioRn o el radical N-Ri0 - n ¾o y Ru tienen las significaciones siguientes, v puede tomar los valores 1, 2 o 3 ; - io representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterocíclico; u representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono; Ri4 representa un átomo de halógeno . A representa un enlace de estructura siguiente: - (C¾)z- (N-R12)y- (CO)x- (D)w- o - (C¾)z- (N-R12)y- (CS)X- (D) w D, w, x, y, z y Ri2 tienen los significados dados a continuación, D representa un átomo de oxígeno, de azufre, un radical - R13 o un radical C¾; Ri3 tiene el significado dado a continuación, w, x, y, z, idénticos o diferentes, pueden tomar los valores 0 o 1; y se entiende que la suma x+y+z+w es superior a 2, y cuando x = 0, entonces y o w = 0, R12 y 3 representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, y los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I), asi como sus sales.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de sales de zinc, o de sales de una amina orgánica. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque los radicales alquilo que presentan de 1 a 3 átomos de carbono se eligen entre los radicales metilo, etilo o propilo. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono se eligen entre un radical que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, hidrogenado o fluorado, lineal o cíclico, eventualmente ramificado, que puede ser interrumpido por un heteroátomo, y preferentemente los radicales alquilo que presentan de 1 a 12 átomos de carbono son los radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo, terbutilo, hexilo, octilo, decilo, o ciclohexilo. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los radicales poliéter se eligen entre los radicales poliéter que presentan de 1 a 6 átomos de carbono interrumpidos por al menos un átomo de oxígeno, tal como los radicales metoximetoxi , etoximetoxi o metoxietoximetoxi . 6. Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el átomo de halógeno se elige en el grupo constituido por un átomo de flúor, de cloro o de bromo. 7. Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono se elige en el grupo constituido por los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi , tertio-butoxi , hexiloxi, que puede ser eventualmente substituido por un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizados porque el radical arilo se elige entre un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede ser mono- o bisubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical aralquilo se elige entre un radical bencilo, fenetilo o naftalen-2-ilmetilo que puede ser mono- o bisubstituido por un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical heteroarilo se elige en el grupo constituido por un radical arilo interrumpido por uno o varios heteroátomos , tal como el radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, quinozalinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazol , indolilo, benzofurano, eventualmente substituido por al menos un halógeno, un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono . 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el radical heterocíclico se elige en el grupo constituido por un radical morfolino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-l-ilo y 2 -oxo-pirrolidin-l-ilo, substituidos eventualmente por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxi que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoilo, un grupo alquiléster, un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido por un grupo acetilo, benzoilo o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo, benzoilo o eventualmente substituida por al menos un alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se toman, solos o en mezcla, en el grupo constituido por: 1. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -il] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida 2. N- {4 '- [2-Etoxi-2- (5-propil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -il] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-4-fenoxi-benzamida
3. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (5 -propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - il] -bifenil-3-ilraetil} -N-metil-octan-l-carboxilatnida
4. N- { 4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-Bifenil-4-carboxilámida
5. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6-Propoxi-naftalen-2- carboxi1amida
6. N-{4 ' - [2-etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - etil] -bifenil-3-ilmetil}-N-metil-4 ' - (2-Metoxi-" etoximetoximetil) -bifenil-4-carboxilamida
7. 6 - ( {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) etil] -bifenil-3-ilmetil}-metil-carbamoil) -naftalen-2- carboxilato de metilo
8. 1- [4 ' - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) - bifenil-3-il] -3-heptil-l-metil-urea
9. 1- {4 ' - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo- propil] -bifenil-3-il } -3 -heptil-l-metil-urea
10. 1- {4 ' - [2-Etoxi-2- (5-propil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - etil] -bifenil-3-il } -3 -heptil-l-metil-urea
11. 3-Benzo [1, 2 , 5] tiadiazol-4-il-l- {4 ' - [2-etoxi-3- (4- metil-piperidin-l-il ) -3-oxo-propil] -bifenil-3-il} -1-metil- urea
12. 1- {41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo- propil] -bifenil-3-il } -l-metil-3-tiofen-2-il-urea
13. l-carboxi-2- [3 ' - (3 -heptil-l-metil-ureido) -bifenil- 4-il] -pentanoato de etilo
14. l-carboxi-2- [31 - (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -benzoato de etilo
15. Ácido 2-Benciloxi-3- [3 '- (3-heptil-l-metil-ureido) bifenil-4 -il] -propiónico
16. Ácido 3- [31 - (3-Heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4 il] -2- (3-fenil-propioniloxi) -propiónico
17. Ácido 2-Butoxi-3- [3 '- (3-heptil-l-metil-ureido) bifenil-4-il] -propiónico
18. 1- [3 ' - (3-heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-ilmetil] - 2- (4-metil-piperidin-l-il) -2 -oxo-isonicotinato de etilo
19. 1-{4· - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-il } -l-metil-3- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -urea
20. 2-Benzoimidazol-l-il-N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-acetamida
21. N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-2-Piridin-4-il-tiazol-4 -carboxilamida
22. N-{ 4'-[ 2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-2 -Piridin-4-il-tiazol-4-carboxilamida
23. N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil}-N-metil-6-Hidroxi-naftalen-2- carboxilamida
24. N- [41 - (2-Etoxi-3-morfolin- -il-3 -oxo-propil) -bifenil-3 -ilmetil] ,N-me il-6-Hidroxi-naftalen-2-carboxilamida
25. N- [4 ' - (2-Etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-ilmetil] ,N-metil-Quinoxalin-6-carboxilamida
26. cido 3- [31 - (3-Heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-fenoxi-propiónico
27. Ácido 3- [3 '- (3-Heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-fenilacetoxi-propiónico
28. l-carboxi-2-31 - (3 -heptil-l-metil-ureido) -bifenil-4-il] -2-amino propionato de etilo
29. N- [ ' - (2-etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida
30. N-{ 4'-[ 2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -nafta1en-2-carboxi1amida
31. N- {41 - [2-etoxi-3-oxo-3- (4-fenil-piperidin-l-il) -propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-6- (2-Metoxi- etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida
32. N- (4 ' - [2-etoxi-2- (3-metil-butilcarbamoil) -etil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxi1amida
33. N- {41 - [2- (ciclohexilmetil-carbamoil) -2-etoxi-etil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-5- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen- 2-carboxilamida
34. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (etil-piridin-4-ilmetil-carbamoil) -etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida
35. N- (41 - {2- [ (2-dimetilamino-etil) -etil-carbamoil] -2-etoxi-etil}-bifenil-3-ilmetil) -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida
36. N- {4 ' - [2-etoxi-2- (2-piperidin-l-il-etilcarbamoil) -etil] -bifenil-3-ilmetil} -N-metil-6- (2 -Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2-carboxilamida
37. N- [ ' - (2-etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -ilmetil] -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida
38. N- { ' - [2 - (bencil-metil-carbamoil) -2-etoxi-etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-5- (2 -Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxi1amida
39. N-{ 4'-[ 2-etoxi-3- (4-metil-piperazin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-6- (2 -Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida
40. N- {41 - [2- (ciclo exil-metil-carbamoil) -2-etoxi-etil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-6- (2-Metoxi-etoximetoxi) -naftalen-2 -carboxilamida .
41. 1- {41 - [2-Ciclopropilmetoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] -bifenil-3 -il } -3-hexil-l-metil-tiourea
42. l-{ '- [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo- propil] -bifenil-3 -il } -3-hexil-l-metil-tiourea
43. 1- [4 ' - (2-Etoxi-3~morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -il] -3 -hexil-l-metil-tiourea
44. [41 - (2-etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -4-fluoro-bifenil-3- ilmetil] -metil-octanoilamida
45. 1 - (2-etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -6-fluoro-bifenil-3 -ilmetil] -metil-octanoilamida
46. 1- [4 * - (2-Etoxi-3 -morfolin-4-il-3-oxo-propil) -6-fluoro -bifenil-3 -il] -3-heptil-l-metil-urea
47. 1- {41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -6-fluoro-bifenil-3-il } -3-heptil-l-metil-urea
48. l-{41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -4-fluoro-bifenil-3-il } -3-heptil-l-metil-urea
49. 1- {41 - [2-Etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -31 -fluoro-bifenil-3-il} -3 -heptil-l-metil- rea
50. 5-Oxo-N- {4 ' - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-hexanoilamida
51. { ' - [2-etoxi-3- (4~metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil - -ilmetil } -metil-hexanoilamida
52. 4-Acetilamino-N- {41 - [ 2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-ilmetil } -N-metil-butiramida
53. N- (4 ' - [2-ciclopropilmetoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3 -oxo-propil] -bifenil-3 -ilmetil } -N-metil-octanoilamida
54. N- [41 - (2-ciclopropilmetoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -ilmetil] -N-metil-octanoilamida
55. N- [4 ' - (2-etoxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil- 3-ilmetil] -N-metil-octanoilamida
56. N- {41 - [2-etoxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] - bifenil-3-ilmetil} -N-metil-octanoilamida
57. N- [4 ' - (2-etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3-ilmetil] -N-metil-octanoilamida
58. 1- [4 ' - (2-Etoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il-propil) -bifenil-3 -il] -3 -heptil-l-metil-urea
59. 1- {41 - [2-Benciloxi-3- (4-metil-piperidin-l-il) -3-oxo-propil] -bifenil-3-il} -3-heptil-l-metil-urea
60. 1- [41 - (2-Benciloxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -bifenil-3-il] -3-heptil-l-metil-urea
61. 1- [41 - (2-Ciclopropilmetoxi-3 -morfolin-4-il-3 -oxo-propil) -bifenil -3 -il] -3 -heptil-l-metil-urea
62. 1- [4 ' - (2-Ciclopropilmetoxi-3-morfolin-4~il-3-oxo-propil) -bifenil-3 -il] -l-metil-3-pentil-urea
63. 1- [41 - (2-Ciclopropilmetoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il propil) -bifenil-3-il] -l-metil-3-pentil-urea
64. 1- [4 ' - (2-Ciclopropilmetoxi-3-oxo-3-piperidin-l-il propil) -bifenil-3 -il] -3- eptil-l-metil-urea
65. l-{41 - [2-Ciclopropilmetoxi-3- (4-metil-piperidin-1 il) -3 -oxo-propil] -bifenil-3 -il } -3 -h.eptil-1-metil-urea
66. 3-Heptil-l-metil-l- {41 - [3- (4-metil-piperidin-l-il 3- oxo-2 -propoxi-propil] -bifenil-3-ill-urea
67. 1-Metil-l- [4 ' - (3-oxo-3-piperidin-l-il-2-propoxi- propil) -bifenil-3-il] -3-pentil-urea
68. 3-Heptil-l-metil-l- [4 ' - (3-oxo-3-piperidin-l-il-2-propoxi -propil) -bifenil-3 -il] -urea . 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque presentan al menos una de las características siguientes: R representa un radical alquilo que presenta de 1 a 12 átomos de carbono o un encadenamiento (C¾) m- (CO) n- (X) p- (CH2) g-R5 con m = 1 o 2, n = 0, p = 0, q = 0 y 5 un grupo aralquilo, o un radical (a) con R5 es preferentemente un hidrógeno o un grupo COORs; R2 representa el radical de la formula (a) en donde R7 es preferentemente el radical alquilo o el radical (b) con R3 es preferentemente un radical hidroxilo o NR'R"; A representa el enlace de estructura -CH2N (R12) -CO- o N(R12) -CO- (D) w con w = 0 o 1 ; y/o R representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo. 14. Composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15. Composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13 está comprendida entre 0.001 y 3% de peso con respecto al peso total de la composición. 16. Uso cosmético de una composición tal como se ha definido en cualquiera de las 14 o 15 para la higiene corporal o capilar. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizados porque son a título de medicamento . 18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición destinada a regular y/o a restaurar el metabolismo de los lipidos cutáneos. 19. Uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de una composición destinada al tratamiento : - de las afecciones dermatológicas relacionadas con un desorden de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación, en especial los acnés vulgares, comedonianos , polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquisticos , conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional , de las ictiosis, de los estados ictiosiformes, de la enfermedad de Darrier, de las queratodermias palmoplantares, de las leucoplasias y de los estados leucoplasiformes , del liquen cutáneo o mucoso (bucal) , de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, y en especial todas las formas de psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, del reumatismo psoriásico, de la atopía cutánea, tal como el eczema, la atopia respiratoria o también la hipertrofia gingival, de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas, de origen viral o no, en especial, las verrugas vulgares, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, de las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, en especial, en el caso de los epiteliomas baso- y espinocelulares , - de las lesiones precancerosas cutáneas, en especial, los queratoacantomas , de las dermatosis inmunes, en especial, el lupus eritematoso, de las enfermedades inmunes bulosas, - de las enfermedades del colágeno, en especial, la esclerodermia, de las afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, de los desórdenes cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V. , del envejecimiento de la piel, fotoinducido o cronológico, o de las pigmentaciones y de las gueratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, en especial, la xerosis, de los trastornos de la función sebácea, en especial, la hiperseborrea del acné, la seborrea simple, o la dermitis seborreica, de los trastornos de la cicatrización, o de las estrías atróficas , de los desórdenes de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo, de las afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no insulinodependiente o el síndrome X, - de las afecciones inflamatorias tales como la artritis, de los estados cancerosos o precancerosos , de la alopecia de diferentes orígenes, en especial, la alopecia debida a la quimioterapia o a la radiación, de los trastornos del sistema inmunitario, tales como el asma, la diabetes del azúcar de tipo I, de la esclerosis en placas, u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, o de las afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis o la hipertensión. 20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos tal como han sido definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 21. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 está comprendida entre 0.001 y 10% de peso con respecto al peso total de la composición. 22. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la concentración de compuesto (s) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 está comprendida entre 0.01 y 1% de peso con respecto al peso total de la composición.
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