PT1458697E - Bifenilmetil-tiazolidinodionas e análogos e sua utilização como activadores ppar-gama - Google Patents

Bifenilmetil-tiazolidinodionas e análogos e sua utilização como activadores ppar-gama Download PDF

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PT1458697E
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methyl
radical
thiazolidin
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PT02805790T
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Jean-Michel Bernardon
Laurence Clary
Eric Terranova
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Galderma Res & Dev
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Description

DESCRIÇÃO
BIFENILMETIL—TIAZOLIDINODIONAS E ANÁLOGOS E SUA UTILIZAÇÃO
COMO ACTIVADORES PPAR-GAMA A invenção refere-se, na qualidade de produtos industriais novos e úteis, a compostos biaromáticos activadores dos receptores de tipo "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor" (receptor activado pelo proliferador peroxissomal) do subtipo γ (PPARy) . Ela refere-se igualmente ao seu processo de preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas destinadas a uma utilização em medicina humana ou veterinária, ou ainda em composições cosméticas. A actividade dos receptores de tipo PPAR foi objecto de numerosos estudos. A titulo indicativo, é possível referir a publicação intitulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, p. 1116-1121, na qual é inventariado um grande número de referências bibliográficas relacionadas com os receptores de tipo PPAR. É igualmente possível referir, como exemplo, o dossier intitulado "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach e Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, p. 527-550.
Os receptores PPAR activam a transcrição ao ligarem-se a elementos de sequências de ADN, designados por elementos de resposta dos proliferadores peroxissomais (PPRE), sob a forma de um heterodímero com os receptores X dos retinóides (denominados RXR). 1
Três subtipos de PPAR humanos foram identificados e descritos: os PPARa, PPARy e PPARô (ou NUC1). 0 receptor PPARa é principalmente expresso no fígado, ao passo que PPAR5 é ubiquitário. 0 receptor PPARy é o mais estudado dos três subtipos. 0 conjunto de referências sugerem um papel critico dos receptores PPARy na regulação da diferenciação dos adipócitos, onde ele é fortemente expresso. Ele desempenha também um papel-chave na homeostasia lipídica sistémica.
Em particular, no pedido de patente WO 96/33724, foi descrito que compostos selectivos dos PPARy, tais como uma prostaglandina J2 ou D2, são potenciais princípios activos para o tratamento da obesidade ou da diabetes. 0 pedido de patente WO 01/14349, pelo seu lado, descreve derivados substituídos da benziltiazolidino-2,4-diona como ligandos dos receptores PPAR.
Por outro lado, a requerente já havia descrito, no pedido de patente WO 99/34783, a utilização de compostos activadores dos receptores PPARy na preparação de uma composição farmacêutica, em que a composição se destina a tratar perturbações cutâneas ligadas a uma anomalia da diferenciação das células epidérmicas.
Um dos objectivos da presente invenção consiste em propor novos compostos activadores dos PPARy, que apresentam uma actividade biológica melhor que os compostos da técnica anterior. 2
Assim, a presente invenção refere-se a compostos biaromáticos que satisfazem a fórmula geral seguinte: %
na qual
Ri representa um radical com as fórmulas (a) ou (b) seguintes:
onde R5 e R6 possuem os significados apresentados a seguir; - R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical arilo, um átomo de halogéneo, um radical -OR7, um radical poliéter, um radical nitro ou um radical amino podendo estar eventualmente substituído com radicais alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, em que R7 possui o significado apresentado a seguir; - X representa as ligações com as seguintes estruturas: -CH2-N(R8)-CO- 3 -N(R8)-CO-N(R9)--N(R8) -co-ch2- -N(R8) -CH2-C0- que podem ser ligadas da esquerda para a direita ou vice-versa, em que Rs e Rg possuem os significados apresentados a seguir; - R4 representa: um radical fenilo, benzilo, fenetilo, tienilo, furilo ou piridilo, estando todos estes radicais substituídos com um grupo Rio, em que R10 apresenta os significados descritos a seguir; um radical pirrolilo, pirazinilo, naftilo, bifenilo, indolilo, indenilo, benzotienilo, benzofurilo, benzotiazolilo ou quinolilo, em que todos estes radicais podem estar mono ou di-substituídos com um grupo Rn e/ou R12, onde Rn e Rn possuem os significados fornecidos a seguir; um radical - (CH2) n- (CO) qRi3, em que n, q e Rn possuem os significados apresentados a seguir; um radical adamantilo, difenilmetilo, difeniletilo, difenilpropilo, difenilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, 2-benzimidazoliletilo, ciclohexilmetilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, benziloxifenilo, 4- heptiloxifenilo ou 4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo; um radical - (CH2) η-0-Rn, em que n e Rn apresentam os significados descritos a seguir; - R5 representa um radical hidroxilo ou um radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono; 4 - R-6 representa um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical 0R14 ou um radical SR14, em que R44 possui os significados apresentados a seguir; - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical arilo ou um radical aralquilo; - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; - R9 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; - Rio representa: um radical -S(0)mRi5 um radical - (CH2) p-C0Ri6 um radical -O-R17 onde m, p, R15, Ri6 e R17 possuem os significados fornecidos a seguir; - Rn e R12 representam um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono, um radical poliéter, uma função nitro, um radical hidroxilo eventualmente protegido com um grupo acetilo, benzoilo, uma função amino eventualmente substituída com pelo menos um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou com um radical -CONH-R24, ou protegida com um grupo acetilo ou benzoilo, um radical -S(0)mRi5, um radical (CH2)P-CORi6 ou um radical -0R17, em que m, p, RX5, Ri6, R17 e R24 possuem os significados apresentados a seguir; 5 - n pode tomar valores compreendidos entre 1 e 9; - q pode tomar os valores 0 ou 1; - R13 representa um radical -ORis, um radical -N(Ri9) (R20), um radical arilo, um radical aralquilo ou um radical heteroarilo, onde Ris, Rig e R2o apresentam os significados fornecidos a seguir; - m pode tomar os valores 0, 1 ou 2; - p pode tomar os valores 0, 1 ou 2; - R14 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical CF3, um radical arilo ou um radical aralquilo; - R15 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical arilo ou um radical aralquilo; - R16 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical 0R2i, um radical -N(R22) (R23) , um radical arilo ou um radical aralquilo, em que R22, R22 e R23 possuem os significados apresentados a seguir; - R17 representa um radical arilo ou um radical aralquilo; - Ris representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono; 6 - Rig e R20Í idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou, tomados em conjunto, podem formar um heterociclo; - R21 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono; - R22 e R23, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou, em conjunto, podem formar um heterociclo; R24 representa um radical fenilo, difenilmetilo, difenilpropilo, difenilbutilo, bifenilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, 4-benziloxifenilo, 4-heptiloxifenilo ou 4-(6-meti1-2-benzotiazolil)fenilo . A presente invenção refere-se igualmente aos sais dos compostos de fórmula (I) quando Ri contém uma função ácido carboxilico, assim como aos isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I).
Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam sob a forma de um sal, trata-se de preferência de um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de um sal de zinco ou de sais de uma amina orgânica.
De acordo com a presente invenção:
Por radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, entende-se, de preferência, os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo ou hexilo. 7
Por radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, entende-se, de preferência, os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, hexilo, octilo, decilo ou dodecilo.
Por radical poliéter, entende-se, de preferência, um radical possuindo 1 a 6 átomos de carbono interrompidos por, pelo menos, um átomo de oxigénio, como sejam os radicais metoximetoxi, etoximetoxi ou metoxietoximetoxi.
Por átomo de halogéneo, entende-se, de preferência, um átomo de flúor, de cloro ou de bromo.
Por radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono, entende-se, de preferência, os radicais metoxi, etoxi, isopropiloxi, ter-butoxi ou hexiloxi.
Por radical arilo, entende-se, de preferência, um radical fenilo, bifenilo, cinamilo ou naftilo, que pode estar mono ou di-substituido com um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 7 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoilo, um grupo éster alquilico, um ácido carboxilico, um radical hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoilo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoilo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
Por radical aralquilo, entende-se, de preferência, um radical benzilo ou fenetilo, que pode estar mono ou di-substituido com um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoilo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoilo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
Por radical heteroarilo, entende-se, de preferência, um radical arilo interrompido por um ou vários heteroátomos, como seja o radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, benzimidazol, indolilo, benzofurano, eventualmente substituído com, pelo menos, um halogéneo, um alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um alcoxi possuindo 1 a 7 átomos de carbono, um radical arilo, uma função nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoilo, um grupo éster alquílico, um ácido carboxílico, um hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoilo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoilo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
Por heterociclo, entende-se, de preferência, um radical morfolino, piperidino, piperazino, 2-oxo-piperidin-l-ilo e 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, eventualmente substituídos com pelo menos um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 7 átomos de carbono, um radical arilo, uma função nitro, um radical poliéter, um radical arilo, um radical benzoilo, um grupo éster alquílico, um ácido carboxílico, um grupo hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoilo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoilo ou 9 eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
Entre os compostos que satisfazem a fórmula geral (I) acima, é possível referir os compostos seguintes, isoladamente ou em mistura: 1. 7-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoí1}-heptanoato de metilo; 2. 9-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoí1}-nonanoato de metilo; 3 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-tereftalamato de metilo; 4 . 3-ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-propionamida; 5 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida; 6 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 7 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-meti1-2-fenoxi-acetamida; 8 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-l-metil-lH-pirrolo-2-carboxamida; 9 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-adamantano-1-carboxamida; 10 Ν-[4'- (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 10 . ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida; 11. N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3- ilmetil]-N-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 12 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-meti1-6-oxo-6-fenil-hexanamida; 13 . 4-dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida; 14 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metanossulfonil-N-metil-benzamida; 15 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-meti1-4-(1-fenilmetanoí1)-benzamida; 16 . 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 17 . 6-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 18 . N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanil-benzamida; 19. Ácido (S)-3-(3'-{ [ (1-bifenil-4-il-metanoí1)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propiónico; 20. Ácido (S)-2-etoxi-3-(3 ' { [metil-(6-oxo-6-fenil-hexanoí1)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico; 11 21. 1- [ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1 metil-3-naftalen-2-il-ureia; 22 . 3-(4-dimetilamino-fenil)-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5 ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 23. Ácido (S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi-etoximetoxi) naftalen-2-il]-metanol1}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico; 24 . 6-(metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 25 . 6-(metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 26. 6-(propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 27. 6-(hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 28. 6-(noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 29 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-meti1-4'-propil-bifenil-2-carboxamida; 30 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-metil-4-fenoxi-benzamida; 31. N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenil-heptanamida; 12 32. Ácido (6-{[4 (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3- ilmetil]-metil-carbamoí1}-naftalen-2-iloxi)-acético; 33. Éster metílico do ácido (6-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoíl}-naftalen-2-iloxi)-acético; 34 . 6-metoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 35 . 6-acetoxi-N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 36 . 6-amino-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 3 7 . 6-acetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)- bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 38 . 1-hidroxi-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 39 . 1-metoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 40 . 6-bromo-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 41. Ácido 6-carboxilico-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 42. Éster metílico do ácido 6-carboxílico-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 13 43 . 6-(3-fenil-ureído)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5 ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 44 . 3-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 45 . 3-metoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 46 . N-[4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxamida; 47 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-metoxi-bifenil-4-carboxamida; 48 . N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-propiloxi-bifenil-4-carboxamida; 49 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-hexiloxi-bifenil-4-carboxamida; 50. N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-ilmetil]-N-metil-4'-acetoxi-bifenil-4-carboxamida; 51. Ácido (4 '-{ [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-metil-carbamoil}-bifenil-4-iloxi)-acético; 52. Éster metilico do ácido (4'-{ [4 '-(2,4-dioxo-tiazolidin-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-bifenil-4-iloxi)-acético; 53 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-metoximetoxi-bifenil-4-carboxamida; 14 54 . Ν-[4'- (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-ilmetil]-N-metil-4'-noniloxi-bifenil-4-carboxamida; 55 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-carboxamida; 56 . 3-bifenil-4-il-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 57. 1-[4' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il ] -(9H-fluoren-2-il)-1-metil-ureia; 58. 1-[4' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il ] -(9H-fluoren-9-il)-1-metil-ureia; 59 . 3-benzidril-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 60. 1- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-ureia; 61. 1- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il ] -(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-ureia; 62 . 3-(4-benziloxi-fenil)-1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin- ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 63. l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]- metil-3-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-ureia; 64 . 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4^-(2,4-dioxo-tiazolidin- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida; 15 65 . 4'-hidroxi-N-[4'- (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) - bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida; 66. 1- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3- (4-hexiloxi-fenil)-1-metil-ureia.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) mais particularmente preferidos são aqueles para os quais: - Ri representa o radical de fórmula (a) ou o radical de fórmula (b) , em que R5 representa um radical hidroxilo e R6 representa o radical ORi4 e/ou - X representa a ligação de estrutura -CH2-N (R8) -C0- ou -N(Rg)-CO-N (R9) , ligada da esquerda para a direita ou vice- versa. A presente invenção tem igualmente como objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular de acordo com os esquemas reaccionais apresentados nas Figuras 1 e 2.
Na Figura 1, os derivados de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser obtidos, respectivamente, a partir dos derivados (2) e (4), por acilação da função amina com uma forma activada de um ácido carboxilico, por exemplo, um cloreto de ácido (C1-C0-R4) , em presença de uma amina terciária (por exemplo, a trietilamina ou a piridina) num solvente anidro, preferencialmente o THF. Os derivados (2) e (4) podem ser obtidos, respectivamente, a partir dos compostos (1) e (3), por desprotecção da função amina em presença de anidrido trifluoroacético ou de ácido clorídrico, num solvente como o THF ou o diclorometano. 16
Os derivados de Fórmula (Ic) podem ser obtidos (Figura 1) a partir dos derivados (4), por reacção com um isocianato de fórmula 0=C=N-R4, num solvente como o diclorometano, em presença de uma base como a trietilamina.
Os derivados de Fórmula (Id) podem ser obtidos (Figura 1) a partir dos derivados (4), por reacção com uma alfa- bromocetona (Br-CH2-CO-R4) num solvente como a acetona ou a metiletilcetona, em presença de uma base como o carbonato de potássio.
Os derivados (la) e (3a) podem ser obtidos (Figura 2) a partir dos compostos (10), quer por hidrogenação em presença de paládio sobre carbono ou de níquel de Raney, num solvente como o acetato de etilo, o dioxano, a DMF ou o álcool etílico, quer por redução em presença de borohidreto de lítio e de piridina em THF. Os compostos (10) podem ser obtidos a partir dos compostos (8), por reacção com a 2,4-tiazolidinodiona (9) em presença de acetato de piperidina, num solvente alcoólico como o etanol ou em tolueno. Os compostos (8) podem ser obtidos a partir dos derivados halogenados (6), preferencialmente iodados ou bromados, por uma reacção de acoplamento de tipo Suzuki com um ácido borónico (7) . Esta reacção é efectuada em presença de um catalisador de paládio, por exemplo, o tetraquis(trifenil-fosfina)paládio de acordo com as condições descritas por N. Miyaura et al. Synthetic Communications (1981) 11(7), 513- 519. Os derivados borónicos (7) podem ser obtidos a partir dos derivados halogenados correspondentes (preferencialmente, iodados ou bromados), inicialmente por protecção da função aldeido sob a forma de acetal, seguida de transformação em composto de litio, reacção com o borato de trimetilo ou de triisopropilo e hidrólise em meio ácido (ácido clorídrico) . 17
Os derivados halogenados (6) são obtidos a partir das aminas primárias correspondentes. Estas últimas são protegidas por acoplamento com carbonato de di-ter-butilo, num solvente como o diclorometano. 0 carbamato resultante é alquilado via utilização de uma base, como o hidreto de sódio, e de um halogeneto de alquilo, para originar o derivado (6).
Os derivados (lb) e (3b) podem ser obtidos (Figura 2) a partir dos derivados (8), por meio de uma série de reacções segundo as condições descritas por B. Hulin et al. J. Med. Chem. (1996) 39, 3897-3907.
Quando Ri compreende uma função ácido, os compostos são preparados mediante protecção de Ri com um grupo protector do tipo alquilico, alilico, benzilico ou ter-butilico. A passagem à forma livre pode ser efectuada: - no caso de um grupo protector alquilico, por meio de soda ou de hidróxido de litio em um solvente alcoólico como o metanol ou em THF; - no caso de um grupo protector alilico, por meio de um catalisador, como sejam determinados complexos de metais de transição, em presença de uma amina secundária como a morfolina; - no caso de um grupo protector benzilico, por desbenzilação em presença de hidrogénio, por meio de um catalisador tal como paládio sobre carbono; - no caso de um grupo protector do tipo ter-butilico, por meio de iodeto de trimetilsilano.
Os compostos de acordo com a invenção apresentam propriedades de activação dos receptores de tipo PPARy. 18
Por activador dos receptores de tipo PPARy, entendem-se, de acordo com a invenção, todos os compostos que apresentam uma percentagem de activação dos receptores PPARy de pelo menos 20%, na concentração de 1 μΜ, num teste de transactivação tal como descrito no exemplo 35.
Os compostos preferidos da presente invenção apresentam uma percentagem de activação dos receptores PPARy superior ou igual a 40%, vantajosamente superior ou igual a 70%.
De preferência, o activador dos receptores de tipo PPARy é especifico, isto é, ele apresenta uma razão da percentagem de activação dos receptores PPARy para a percentagem de activação dos receptores PPARa (calculada relativamente a um compostos de referência, o Wy 14643, que activa os PPARa em 100%) superior ou igual a 3. De preferência, esta relação é superior ou igual a 5, mais vantajosamente superior ou igual a 10. A afinidade dos derivados PPAR para o receptor PPARy humano foi igualmente determinada num teste de "binding" (ligação), tal como descrito no exemplo 36. Por ligando dos receptores PPARy, entendem-se todos os compostos de acordo com a invenção que apresentam um valor de Kd inferior a 10000 nM. De preferência, os compostos de acordo com a invenção apresentam um valor de Kd inferior a 1000 nM e, vantajosamente, inferior a 100 nM. A presente invenção tem igualmente como objecto os compostos de fórmula (I), tal como descritos acima, na qualidade de medicamento. 19
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis nos seguintes domínios de tratamento: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização assentando na diferenciação e na proliferação celular, especialmente para tratar as acnes vulgares e comedonianas, os polimorfos, as rosáceas, as acnes nódulo-císticas, a acne conglobata, as acnes senis e as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional; 2) para tratar outros tipos de problemas da queratinização, em particular as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal); 3) para tratar outras afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular, especialmente todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriático, ou ainda a atopia cutânea, tal como o eczema, a atopia respiratória ou a hipertrofia gengival; 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas, sejam elas benignas ou malignas, de origem virai ou não, tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, o linfoma T e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta, especialmente no caso dos epiteliomas baso- e espinocelulares, assim como qualquer lesão pré-cancerosa cutânea como sejam os queratoacantomas; 20 5) para tratar outras doenças dermatológicas como as dermatoses imunes, por exemplo, o lúpus eritematoso, as doenças imunes bolhosas e as doenças do colagénio, tal como a esclerodermia. 6) no tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com uma componente imunológica; 7) no tratamento de perturbações cutâneas devido a uma exposição à radiação UV, bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actinicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actinico, como a xerose; 8) para lutar contra os problemas da função sebácea, tais como a hiperseborreia da acne ou a seborreia simples; 9) para prevenir ou tratar os problemas da cicatrização ou para prevenir ou reparar as rugas; 10) no tratamento das perturbações da pigmentação, como a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo; 11) no tratamento das afecções do metabolismo dos lipidos, tais como a obesidade, a hiperlipidemia ou a diabetes não insulino-dependente; 12) no tratamento de afecções inflamatórias como a artrite; 13) no tratamento ou na prevenção dos estados cancerosos ou pré-cancerosos; 21 14) na prevenção ou no tratamento da alopecia de diferentes origens, especialmente a alopecia devido a quimioterapia ou a radiação; 15) no tratamento de problemas do sistema imunitário, tais como a asma, a diabetes de tipo I, a esclerose em placas ou outras disfunções selectivas do sistema imunitário; e 16) no tratamento de perturbações do sistema cardiovascular, tais como a aterosclerose ou a hipertensão. A presente invenção tem igualmente como objecto uma composição farmacêutica compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima. A presente invenção tem também como objecto a utilização dos compostos de fórmula (I) para produzir uma composição destinada ao tratamento das afecções supramencionadas, em particular para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipidos cutâneos. A administração da composição de acordo com a invenção pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica é acondicionada numa forma adequada para uma aplicação por via tópica.
Por via entérica, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas gelatinosas, drageias, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões e suspensões de microsferas, de nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma 22 libertação controlada. Por via parentérica, a composição pode apresentar-se sob a forma de soluções ou de suspensões para perfusão ou para injecção.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, à razão de 1 a 3 tomas.
Os compostos são utilizados por via sistémica numa concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso da composição
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a invenção destina-se muito particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e pode apresentar-se sob a forma de unguentos, cremes, leites, pomadas, pós, tampões embebidos, soluções, géis, sprays, loções ou suspensões. Ela pode igualmente apresentar-se sob a forma de suspensões de microsferas, de nanosferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas, "patches" poliméricos e hidrogéis que permitem uma libertação controlada. Esta composição por via tópica pode apresentar-se sob a forma anidra, sob a forma aquosa ou sob a forma de uma emulsão.
Os compostos são utilizados por via tópica numa concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, preferencialmente entre 0,01% e 1% em peso, relativamente ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente aplicação no domínio cosmético, mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos, em particular tendo em vista a prevenção 23 e/ou o tratamento dos sinais cutâneos de envelhecimento e/ou de pele seca. A invenção tem pois também como objecto uma composição compreendendo, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula (I). A invenção tem igualmente como objecto a utilização cosmética dos compostos de fórmula (I) para a higiene corporal ou capilar. A composição cosmética de acordo com a invenção que compreende, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, pode apresentar-se, em particular, sob a forma de um creme, um leite, uma loção, um gel, suspensões de microsferas, de nanosferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas, um sabão ou um champô. A concentração de composto de fórmula (I) na composição cosmética está preferencialmente compreendida entre 0,001% e 3% em peso, relativamente ao peso total da composição.
As composições farmacêuticas e cosméticas tal como descritas anteriormente podem conter adicionalmente aditivos inertes, ou mesmo farmacodinamicamente activos no que diz respeito às composições farmacêuticas, ou combinações destes aditivos, particularmente: agentes molhantes; agentes de melhoramento do sabor; agentes conservantes como os ésteres do ácido p- hidroxibenzóico; agentes estabilizadores; agentes reguladores da humidade; agentes reguladores do pH; agentes modificadores da pressão osmótica; agentes emulsionantes; filtros UV-A e UV-B; antioxidantes como o α-tocoferol, o butilhidroxianisol ou o butilhidroxitolueno, a Super Óxido Dismutase, o ubiquinol ou determinados quelantes de metais; agentes despigmentantes como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido cafeico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia; agentes anti-seborreicos ou antiacneicos como a S- carboximetilcisteina, a S-benzilcisteamina, os seus sais ou seus derivados ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e os seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e os seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5 isotiazolinonas-3; agentes que favorecem o crescimento do cabelo como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidino-3-óxido) e seus derivados, o Diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido) e a Fenitoina (5,4-difenil-imidazolidino-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteróides; carotenóides e, particularmente, o β-caroteno; agentes antipsoriáticos como a antralina e seus derivados; os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainóico e eicosa-5,8,11-triinóico, os seus ésteres e amidas; 25 retinóides, isto é, os ligandos dos receptores RAR ou RXR, naturais ou sintéticos; - corticosteróides ou estrogénios; α-hidroxi ou a-ceto ácidos ou seus derivados, tais como os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico, ascórbico, assim como os seus sais, amidas ou ésteres, ou β-hidroxi-ácidos ou seus derivados, tais como o ácido salicílico, bem como os seus sais, amidas ou ésteres; bloqueadores de canais iónicos tais como os canais potássicos; ou ainda, muito particularmente para as composições farmacêuticas, em associação com medicamentos conhecidos por interferir com o sistema imunitário (por exemplo, a ciclosporina, o FK506, os glucocorticóides, os anticorpos monoclonais, as citocinas ou os factores de crescimento...)·
Evidentemente, o perito seleccionará o(s) eventuais composto(s) a adicionar a estas composições, de maneira que as propriedades vantajosas intrinsecamente ligadas à presente invenção sejam pouco ou nada alteradas pela adição projectada. Vão agora fornecer-se, a título ilustrativo e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de obtenção de compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção e resultados de actividade biológica, assim como diversas formulações concretas à base destes compostos. EXEMPLO 1: 7-{[4'- (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoíl}-heptanoato de metilo. 26 (a) (3-Bromobenzil)-carbamato de ter-butilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 40,7 g (183 mmoles) de cloridrato de 3-bromobenzilamina, 26 ml de trietilamina (183 mmoles) e 450 ml de diclorometano. Adicionam-se, em pequenas quantidades e à temperatura ambiente, 40 g (183 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo e agita-se durante uma noite. Deita-se o meio reaccional em água gelada, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhem-se 46 g (88%) do produto esperado. (b) (3-Bromobenzil)-N-metilcarbamato de ter-butilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 128 g (447 mmoles) de (3-bromobenzil)-carbamato de ter-butilo e 800 ml de DMF. Adicionam-se, em pequenas quantidades, 19 g (475 mmoles) de hidreto de sódio (60% em óleo) e agita-se até paragem da libertação gasosa. Em seguida, adicionam-se 29,3 ml (470 mmoles) de iodeto de metilo e agita-se durante uma noite. Deita-se o meio reaccional em água gelada, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. Recolhem-se 152,5 g (92%) do produto esperado. (c) (4'-Formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo.
Num balão de três tubuladuras e sob árgon, introduzem-se 61,5 g (205 mmoles) de (3-bromobenzil)-N-metilcarbamato de ter-butilo, 40 g (260 mmoles) de ácido 4-formilbenzenoborónico e 800 ml de tolueno. Adicionam-se, gota a gota, 205 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio (2M), desgaseifica-se o meio reaccional com árgon, adicionam-se 7 g de cloreto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e aquece-se a 90°C durante 24 horas. Deita-se o meio reaccional em água, extrai- 27 se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 38 g (57%) do produto esperado. (d) [4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 75,4 g (232 mmoles) de (4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo, 32,5 g (278 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, 7,3 g (50 mmoles) de acetato de piperidina e 1 1 de tolueno.
Aquece-se ao refluxo durante cinco horas e separa-se a água formada com a ajuda de um dispositivo de Dean-Stark. Arrefece-se o meio reaccional e filtra-se o precipitado formado. Recolhem-se 84 g (86%) do produto esperado. (e) [4'-(2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo.
Num balão de três tubuladuras, introduzem-se 30 g (70,7 mmoles) de [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo em 500 ml de dioxano. Desgaseifica-se o meio reaccional e adicionam-se 30 g de paládio sobre carbono (10%) e hidrogénio a uma pressão de 3 bars, a 60°C. Filtra-se o meio reaccional, evapora-se e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de diclorometano e metanol (99:1). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 18 g (60%) do produto esperado. (f) 5- (3'-Metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona. 28
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 18 g (42 mmoles) de [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamato de ter-butilo em 250 ml de diclorometano e adicionam-se 16 ml (208 mmoles) de ácido trifluoroacético. Agita-se à temperatura ambiente durante uma noite e hidrolisa-se o meio reaccional com uma solução saturada de carbonato de potássio. Extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é triturado em acetato de etilo e obtêm-se 14,4 g (78%) do produto esperado. (g) 7-{[4'- (2, 4-Dioxo-tiazolidin-5~ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoíl}-heptanoato de metilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 600 mg (1,36 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona, 10 ml de THF e 600 μΐ (4,3 mmoles) de trietilamina. Adicionam-se, gota a gota, 220 μΐ (1,55 mmoles) de 8-cloro-8-oxooctanoato de metilo e agita-se durante uma hora. Deita-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (80:20). Após evaporação dos solventes, recolhem-se 350 mg (50%) de 7-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoíl}-heptanoato de metilo, sob a forma de um óleo. ^-RMN (CDC13) : 0, 88-1, 40 (m, 4H) ; 1,62-1, 70 (m, 4H) ; 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,96-2,99 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 4,60-4,66 (m, 2H); 7,23-7,55 (m, 8H); 9,15 (m, 1H). 29 EXEMPLO 2: 9-{[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoílj-nonanoato de metilo.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 600 mg (1,36 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 340 μΐ ( 1,52 mmoles) de 10-cloro-10-oxodecanoato de metilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (80:20), 500 mg (70%) de 9-{[4'-(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoí1}-nonanoato de metilo, sob a forma de um óleo. 1H-RMN (CDC13) : 1,26-1,32 (m, 8H) ; 1,59-1,65 (m, 4H) ; 2,20- 2,43 (m, 4H); 2,95-2,99 (m, 3H); 3,16 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 4,60-4,65 (m, 2H); 7,19-7,54 (m, 8 H); 9,75 (m, 1H) . EXEMPLO 3 : N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-tereftalamato de metilo.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 600 mg (1,36 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 310 mg (1,54 mmoles) de 4-clorocarbonil-benzoato de metilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (90:10), 370 mg (60%) de N-[4(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metiltereftalamato de metilo, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 186 °C. EXEMPLO 4: 3-Ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-propionamida. 30
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,13 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 200 mg (1,30 mmoles) de cloreto de 3-ciclopentil-propionilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de diclorometano e de metanol (99:1), 170 mg (25%) de 3-ciclopentil-N-[4'-(2, 4- dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-propionamida, sob a forma de um sólido. 1H-RMN (CDC13) : 1,10-1,14 (m, 2H); 1,26 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) ; 1, 50-1, 79 (m, 6H) ; 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,97 (m, 3H) ; 3,15 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,61-4,66 (m, 2H); 7, 20-7,55 (m, 8H) ; 9,48 (s, 1H) . EXEMPLO 5 : N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo l(g), por reacção de 1 g (2,3 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1 (f) com 380 μΐ (2,5 mmoles) de cloreto de 1-naftoílo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (80:20), 460 mg (41%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 120°C. EXEMPLO 6: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo l(g), por reacção de 1 g (2,3 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 480 mg (2,5 mmoles) de cloreto de 2-naftoílo, obtêm-se, após purificação por 31 cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30), 400 mg (40%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um sólido com ponto de fusão de 218°C. EXEMPLO 7: N-[4'-(2,4—Dioxo—tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenoxi-acetamida.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1(f) com 210 μΐ (1,52 mmoles) de cloreto de fenoxiacetilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 640 mg (91%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-2-fenoxi-acetamida, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 140°C. EXEMPLO 8: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-l-metil-lH-pirrolo-2-carboxamida. (a) Cloreto do ácido l-metil-lH-pirrolo-2-carboxílico.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 500 mg (4 mmoles) do ácido l-metil-2-pirrolocarboxílico em 5 ml de diclorometano. Adicionam-se, gota a gota, 790 μΐ (4 mmoles) de diciclohexilamina e, 30 minutos mais tarde, 290 μΐ (4 mmoles) de cloreto de tionilo. O meio é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e depois é aquecido durante 2 horas a 50°C. Dilui-se com éter, e o precipitado é filtrado. O filtrado é evaporado e obtém-se um óleo castanho. 32 (b) N-[4'- (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3- ilmetil]-N-metil-l-metil-lH-pirrolo-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil) - tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 220 mg (1,53 mmoles) de cloreto do ácido l-metil-lH-pirrolo-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de silica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 316 mg (47%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-1-metil-lH-pirrolo-2-carboxamida, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 184°C. EXEMPLO 9: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-adamantano-l-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo l(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1(f) com 310 mg (1,56 mmoles) de cloreto do ácido adamantano-l-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30), 390 mg de N-[4(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-adamantano-l-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 77°C. EXEMPLO 10: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo l(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 330 mg (1,52 mmoles) de cloreto do ácido 4-bifenilcarboxílico, obtêm-se, após 33 trituração em éter, 681 mg (88%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 204°C. EXEMPLO 11: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 300 mg (1,52 mmoles) de cloreto do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, obtêm-se, após trituração em diclorometano, 509 mg (68%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 187°C. EXEMPLO 12: N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-6-oxo-6-fenil-hexanamida.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 320 mg (1,55 mmoles) do ácido 5-benzoí1-pentanóico em 5 ml de diclorometano. Adicionam-se 230 mg (1,7 mmoles) do hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 230 μΐ (1,7 mmoles) de trietilamina e 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f). Em seguida, a 0°C, adicionam-se 320 mg (1,7 mmoles) do cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. O meio é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. Ele é diluido com diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a 34 eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50). Obtêm-se 590 mg (75%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-6-oxo-6-fenil-hexanamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 48°C. EXEMPLO 13 : 4-Dimetilamino-N-[4' — (2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 330 mg (1,53 mmoles) do ácido 4-dimetilaminonaftaleno-l-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 520 mg (65%) de 4-dimetilamino-N- [ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida, sob a forma de uma mousse amarelada com ponto de fusão de 67°C. EXEMPLO 14: N-[4'—(2,4—Dioxo—tiazolidin—5—ilmetil)—bifenil—3-ilmetil]-4-metanossulfonil-N-metil-benzamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1(f) com 310 mg (1,55 mmoles) do ácido 4-(metilsulfonil)benzóico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de diclorometano e de metanol (98:2), 540 mg (69%) de N-[4(2,4-dioxo-tiazolidin- 5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metanossulfonil-N-metil-benzamida, sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão de 172 °C. 35 EXEMPLO 15: N-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-(1-fenil-metanoíl)-benzamida. (a) Cloreto de 4-(1-fenil-metanoíl)-benzollo.
De forma análoga ao exemplo 9 (a), a partir de 500 mg (2,2 mmoles) do ácido 4-benzoí1-benzóico, obtêm-se 490 mg (91%) do produto esperado, sob a forma de um sólido branco. (b) N-[4'- (2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-blfenll-3-ilmetil]-N-metil-4- (1-fenil-metanoíl)-benzamida.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 380 mg (1,55 mmoles) de cloreto de 4-(1-fenil-metanoíl)-benzollo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 660 mg (81%) de N-[4'-(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-(1-fenil-metanoíl ) -benzamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 94°C. EXEMPLO 16: 6-(2-Metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4—dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida. (a) 6-Hidroxi-naftaleno-2-carboxilato de metilo.
Num balão, introduzem-se 15,7 g (83 mmoles) de ácido 6-hidroxi-2-naftóico em 160 ml de metanol. Adicionam-se 8 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se ao refluxo durante 8 horas. À temperatura ambiente, forma-se um precipitado. Ele é filtrado, enxaguado com éter e seco. Obtêm-se 14,1 g (84%) do produto esperado sob a forma de um pó bege. 36 (b) 6-(2-Metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato de meti lo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 14 g (69 mmoles) de 6-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato de metilo em 90 ml de dimetilformamida e 90 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se, em pequenas porções, 3,3 g (82 mmoles) de hidreto de sódio a 60%. Quando a libertação gasosa cessa, adicionam-se 8,7 ml (76 mmoles) de cloreto de 2-metoxietoximetilo, e o meio reaccional é agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, ele é vertido em água gelada e extraído com éter. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (80:20), e obtêm-se 17 g (85%) do produto esperado, sob a forma de um óleo incolor. (c) Ácido 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilico. Num balão, introduzem-se 16,9 g (58 mmoles) de 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato de metilo em 200 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de metanol. Adiciona-se 1 ml de água e 12,9 g (322 mmoles) de soda em pastilhas. O meio reaccional é agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. A frio, adiciona-se lentamente ácido clorídrico IN até pH 2-3. Extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois evaporada. O resíduo é triturado em heptano, filtrado e seco. Obtêm-se 14,9 g (92%) do produto esperado, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 110°C. (d) 6-(2-Metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 1,5 g (4,6 37 irimoles) de 5-(3 '-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil) - tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 1,27 g (4,6 mmoles) de ácido 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 1, 97 g (62%) de 6-(2- metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 68°C. EXEMPLO 17 : 6-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
Num balão, introduzem-se 1,5 g (2,5 mmoles) de 6-(2-metoxi-etoximetoxi )-N- [ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida (obtida no exemplo 16) em 10 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de metanol. Adicionam-se 500 μΐ de ácido sulfúrico concentrado, e o meio é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se água e extrai-se com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (30:70). Obtêm-se 1,26 g (99%) de 6-hidroxi-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 218°C. EXEMPLO 18: N-[4'- (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni.1-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanil-benzamida. (a) Cloreto de 4-metilsulfanil-benzoílo. 38
De forma análoga ao exemplo 9 (a), a partir de 400 mg (2,4 mmoles) do ácido 4-(metiltio)benzóico, obtêm-se 440 mg (99%) do produto esperado sob a forma de um sólido amarelado. (b) N-[4'- (2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3- ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanil-benzamida.
De forma análoga ao exemplo 1(g), por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 290 mg (1,55 mmoles) de cloreto de 4-metilsulfanil-benzoílo, obtêm-se, após recristalização em metanol, 470 mg (64%) de N-[ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metil-sulfanil-benzamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 203-7°C. EXEMPLO 19: Ácido (S)-3-(3'-{[(l-bifenil-4-il-metanoíl)- metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propiónico. (a) Cloreto de etoxiacetilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 25 g (240 mmoles) de ácido etoxiacético em 300 ml de diclorometano. Adicionam-se 47,6 ml (239 mmoles) de diciclohexilamina. O meio é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionam-se, então, 19,2 ml (265 mmoles) de cloreto de tionilo e agita-se durante 3 horas. Adiciona-se éter etílico ao meio reaccional, e o precipitado formado é filtrado e enxaguado com éter. Após evaporação do filtrado, obtêm-se 29 g (100%) do produto esperado sob a forma de um líquido castanho. (b) 3- (2-Etoxi-etanoíl)-4-benziloxazolidin-2-ona.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 36,7 g (207 mmoles) de (S)-4-benziloxazolidin-2-ona em 800 ml de THF. O 39 meio reaccional é arrefecido a -78°C e adicionam-se, gota a gota, 83 ml (207 mmoles) de n-butil-lítio (2,5 M/hexano) . 30 minutos depois, adicionam-se, a -78°C, 25,4 g (207 mmoles) de cloreto de etoxiacetilo. O meio reaccional é agitado durante 24 horas e, em seguida, é vertido numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), obtêm-se 30,6 g (56%) do produto esperado sob a forma de um óleo alaranjado. (c) (2S,3R)-3-{3'-[ (ter-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo.
Num balão e sob árgon, introduzem-se 21,9 g (83 mmoles) de 3-(2-etoxi-etanoí1)-4-benziloxazolidin-2-ona e 100 ml de diclorometano. Adicionam-se, a 0°C, gota a gota, sucessivamente, 103 ml (103 mmoles) de trifluorometanos-sulfonato de dibutilborano e 18 ml (104 mmoles) de N-etildiisopropilamina e agita-se durante uma hora. A -78°C, adiciona-se uma solução de 23,5 g (69 mmoles) de (4'-formil-bifenil-3-ilmetil)-metil-carbamato de ter-butilo obtido em 1 (c) em 100 ml de diclorometano e agita-se durante uma noite. Trata-se com uma solução tampão pH=7 (170 ml) em 500 ml de metanol e, em seguida, com uma solução de água oxigenada (170 ml) em 500 ml de metanol e agita-se durante 1 hora e 30 minutos a 0°C. Deita-se o meio reaccional em água e extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30), e obtêm-se 21 g (51%)do produto esperado. 40 (d) (2S,3R)-2-Etoxi-3-hidroxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)-propionato de metilo.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 21 g (47,3 mmoles) de (2S,3R)-3-{3'-[(ter-butoxicarbonil-metil-amino)- metil]-bifenil-4-il}-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo e 8,76 ml (54,9 mmoles) de triet ilsilano em 300 ml de ácido trifluoroacético. O meio reaccional é agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se, em seguida, acetato de etilo e neutraliza-se com soda. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Obtêm-se 19,6 g (100%) do produto bruto esperado. (e) (S)-2-Etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)propionato de metilo.
Dissolvem-se 19,6 g do produto (2S,3R)-2-etoxi-3-hidroxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il)-propionato de metilo bruto em 200 ml de ácido trif luoroacético e adicionam-se 41,7 ml (297 mmoles) de trietilamina. 0 meio reaccional é agitado à temperatura ambiente durante 48 horas e depois é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução de soda, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de diclorometano e de metanol (95:5). Obtêm-se 1,6 g (10%) do produto esperado. (f) (S) -3- (3' - { [ (l-Bifenil-4-il-metanoíl) -metil-amino] - metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propionato de metilo.
De forma análoga ao exemplo l(g), por reacção de 500 mg (1,5 mmoles) de (S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4- 41 il)propionato de metilo com 680 mg (3,1 mmoles) de cloreto do ácido 4-bifenilcarboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30), 360 mg (47%) do produto esperado. (g) Ácido (S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-il-metanoil)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propiónico.
Num balão, introduzem-se 360 mg (0,7 mmoles) de (S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-il-metanoí1)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propionato de metilo em 10 ml de THF. Adicionam-se 60 mg (1,4 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado, 1 ml de água e 1 ml de metanol e agita-se durante 4 horas. Deita-se o meio reaccional em água, acidifica-se para pH 1, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), e obtêm-se 280 mg (80%) do ácido (S)—3—(3'—{[(1-bifenil-4-il-metanoí1)-metil-amino]-metil}- bifenil-4-il)-2- -etoxi-propiónico, , sob a forma de um sólido amorfo branco. ^-RMN (CDC13) : 1,19 (t, J = 8 Hz, 3H); 2, 96-3,09 (m, 3H) ; 3,05 (dd, J = 14,1 Hz e J = 7,8 Hz, 1H); 3,17 (dd , J = 14,1 Hz e J = 4 Hz, 1H); 3,45-3,61 (m, 2H) ; 4,12 (m, 1H); 4,64- 4,84 (m, 2H) ; 7, 25-7, 56 (m, 17H) . EXEMPLO 20: Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(6-oxo-6-fenil-hexanoíl)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico. (a) (S)-2-Etoxi-3-(3'-{[metil-(6-oxo-6-fenil-hexanoíl)- amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionato de metilo. 42
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 660 mg (2 mmoles) de (S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4-il) propionato de metilo obtido em 19 (e) com 346 mg (1,68 mmoles) do ácido 5-benzoí1-pentanóico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 330 mg (33%) do produto esperado. (b) Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(6-oxo-6-fenil-hexanoil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico.
De forma análoga ao exemplo 19 (g), a partir de 330 mg (0,64 mmoles) de (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(6-oxo-6-fenil- hexanoíl)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propionato de metilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, 230 mg (72%) do ácido (S)-2-etoxi-3-(3'-{[metil-(6-oxo-6-feni1-hexanoíl)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico, sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDC13) : 1,20 (m, 3H); 1, 77-1,85 (m, 4H); 2,44 (m, 2H); 2,95-2,98 (m, 3H); 3,01 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,46-3,61 (m, 2H) ; 4,10 (2s, 1H) ; 4, 59-4, 64 (m, 2H) ; 7,18- 7,55 (m, 11H) ; 7, 90-7, 96 (m, 2H) . EXEMPLO 21: 1-[4'-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-l-metil-3-naftalen-2-il-ureia. (a) (3-Bromo-fenil)-metilamina.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 10 g (58 mmoles) de 3-bromoanilina e 34 ml (204 mmoles) de ortoformato de trietilo. O meio reaccional é levado ao refluxo durante 7 horas. 0 ortoformato de trietilo é, então, evaporado. 0 resíduo é dissolvido em etanol e adiciona—se, a 0°C, 4,9 g (12,8 mmoles) de borohidreto de sódio. O meio é agitado durante uma noite à temperatura ambiente. Ele é depois 43 vertido em água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (90:10), e obtêm-se 5 g (46%) do produto esperado sob a forma de um óleo claro. (b) 3'-Metilamino-bifenil-4-carbaldeído.
De forma análoga ao exemplo l(c), por reacção de 4,3 g (23,2 mmoles) de (3-bromo-fenil)-metilamina com 5,2 g (34,8 mmoles) do ácido 4-formilbenzenoborónico, obtêm-se, após purificação por cromatograf ia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (90:10), 2,9 g (59%) do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo. (c) 5-(3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetileno)-tiazolidino-2, 4-diona.
De forma análoga ao exemplo 1(d), por reacção de 2,9 g (13,7 mmoles) de 3'-metilamino-bifenil-4-carbaldeído com 1,6 g (13,7 mmoles) de 2,4-tiazolidinodiona, obtêm-se, após trituração em diclorometano e éter, 3,9 g (91%) do produto esperado. (d) 1-[4'-(2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-l-metil-3-naftalen-2-il-ureia.
Num balão e sob corrente de azoto, introduzem-se 500 mg (1,6 mmoles) de 5-(3 '-metilamino-bifenil-4-ilmetileno)- tiazolidino-2,4-diona em 10 ml de diclorometano e 540 mg (3,2 mmoles) de isocianato de naftilo. Agita-se a 35°C durante 4 horas. O meio reaccional é filtrado, e o sólido é enxaguado 44 com diclorometano. 0 filtrado é evaporado e obtêm-se 660 mg (86%) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo. (e) 1-[4'-(2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1- metil-3-naftalen-2-il-ureia.
De forma análoga ao exemplo l(e), a partir de 660 mg (1,38 mmoles) de 1-[4'-(2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)- bifenil-3-il]-1-metil-3-naftalen-2-il-ureia, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (70:30), 320 mg (48%) de 1-[4(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-l-metil-3-naftalen-2-il-ureia, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 196 °C. EXEMPLO 22: 3-(4-Dimetilamino-fenil)-1-[4'-(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metilureia. (a) 3-(4-Dimetilamino-fenil)-1-[4'-(2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-metilureia.
De forma análoga ao exemplo 22(d), por reacção de 500 mg (1,6 mmoles) de 5-(3 '-metilamino-bifenil-4-ilmetileno) - tiazolidino-2,4-diona obtida em 21(c) com 520 mg (3,2 mmoles) de isocianato de 4-(dimetilamino)fenilo, obtêm-se 760 mg (100%) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo. (b) 3-(4-Dimetilamino-fenil)-1-[4'-(2, 4-dioxo~tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metilureia.
De forma análoga ao exemplo l(e), a partir de 760 mg (1,6 mmoles) de 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-[4'-(2, 4-dioxo- tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-1-metilureia, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, 45 em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 330 mg (43%) de 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metilureia, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 102°C. EXEMPLO 23: Ácido (S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi- etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanoil}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico. (a) (S)-2-Etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanoil}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionato de me ti lo.
De forma análoga ao exemplo 13, por reacção de 380 mg (1,16 mmoles) de (S)-2-etoxi-3-(3'-metilaminometil-bifenil-4- il) propionato de metilo obtido em 19 (e) com 350 mg (1,27 mmoles) de ácido 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2- carboxílico (preparado em 16 (c)), obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 110 mg (16%) do produto esperado. (b) Ácido (S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi-etoximetoxi)- naftalen-2-il]-metanoil}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico.
De forma análoga ao exemplo 19(g), por reacção de 110 mg (0,18 mmoles) de (S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi- etoximetoxi )-naftalen-2-il]-metanoil}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propionato de metilo com 16 mg (0,38 mmoles) de hidróxido de lítio mono-hidratado, obtêm-se, após purificação por cromatograf ia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50) e depois com acetato de etilo puro, 30 mg (42%) de 46 ácido (S)-2-etoxi-3-{3'-[({l-[6-(2-metoxi-etoximetoxi)- naftalen-2-il]-metanol1}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico, sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDC13) : 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,90-3,17 (m, 5H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,44-3,64 (m, 4H); 3,86 (m, 2H); 4,11 (m, 1H) ; 4,70 (m, 2H); 5,39 (s, 2H); 7,23-7,54 (m, 11H); 7,75 (m, 2H); 7, 91 (s, 1H) . EXEMPLO 24: 6-(Metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 371 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-metoximetoxi-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 648 mg (75%) de 6-(metoximetoxi)-N-[ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 160°C. 1H-RMN (DMSO d6; 400 MHz): 2,96 (s largo, 3H); 3,19 (dd, J = 9,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 3,41 (s, 3H); 3,44 (dd, J = 4,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 4,58-4,82 (m, 2H); 4,97 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H); 7,25-8,03 (m, 14H); 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 25: 6-(Metoxicarbonil)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 370 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-metoxicarbonil-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 580 mg (67%) de 6-(metoxicarbonil)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 125-127°C. ^-RMN (DMSO d6; 400 MHz) : 2,92-3,01 (m, 3H) ; 3,18 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,59-4,80 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 7,20-7,70 (m, 9H); 8,00-8,20 (m, 3H); 8,23 (m, 1H); 8,69 (m, 1H) ; 12,10 (s largo, 1H) . EXEMPLO 26: 6-(Propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 370 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-propiloxi-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), 530 mg (61%) de 6-(propiloxi)-N-[4'-(2, 4- dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 108-110°C. ^-RMN (DMSO d6; 400 MHz): 1,00 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) ; 1,80 (m, 2H); 2,96 (s largo, 3H); 3,17 (dd, J = 9,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H) ; 3,44 (dd, J = 4,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H) ; 4,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4, 63-4, 77 (m, 2H) ; 4,96 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H); 7,19-7,98 (m, 14H); 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 27: 6-(Hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 48 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil) - tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 436 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-hexiloxi-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 520 mg (56%) de 6-(hexiloxi)-N-[4'-(2,4- dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 117°C. ^-RMN (DMSO d6; 400 MHz) : 0,88 (m, 3H) ; 1,32 (m, 4H) ; 1,44 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,96 (s largo, 3H); 3,17 (dd, J = 9,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 4,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,63-4,77 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H) ; 7,19-7,98 (m, 14H) ; 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 28: 6-(Noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1 (f) com 503 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-noniloxi-naftaleno-2-carboxílico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 590 mg (59%) de 6-(noniloxi)-N-[4’-(2,4- dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 117 °C. 1H-RMN (DMSO d6; 40 0 MHz) : 0, 85 (m, 3H); 1,20- 1,40 (m, 10H) ; 1, 45 (m, 2H) ; 1,78 (m , 2 H) ; 2,96 (s largo, 3H); 3,17 (dd , J = 9,2 Hz e J = 14,1 Hz , 1H) ; 3,44 (dd, J = 4,2 Hz e J = 14, 1 Hz, 1H) ; 4, 09 (t, J = 6,5 Hz, ; 2H); 4,63-4,77 (m, 2H) ; 4, 96 49 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H); 7,19-7,98 (m, 14H); 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 29: N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propil-bifenil-2-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 384 mg (1,6 mmoles) do ácido 4-(4’-propilfenil)benzóico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em gue a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (60:40), 602 mg (68%) de N-[4(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4'-propil-bif enil-2-carboxamida, sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (DMSO d6; 400 MHz): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,72 (m, 2H) ; 2, 58 (m, 2H) ; 2,93 (s largo, 3H); 3, 19 (dd, J = 9,2 Hz e J = 14, r 1 Hz, 1H) ; 3,43 (dd, J = 4,2 Hz e J = 14,1 Hz, 1H) ; ΟΊ co -4, 78 (m, 2H) ; 4,96 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H) ; o CM -7, 75 (m, 16H) ; CO o \—1 CM \—1 largo, 1H ) . EXEMPLO 30: N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-fenoxi-benzamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1 (f) com 343 mg (1,6 mmoles) do ácido 4-fenoxibenzóico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo em gradiente de polaridade de (80:20) a (60:40), 545 mg (68%) de N- [ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-fenoxi-benzamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 95°C. 50 EXEMPLO 31: N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenil-heptanamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 500 mg (1,53 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em l(f) com 352 mg (1,6 mmoles) do ácido 6-benzoí1-hexanóico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo em gradiente de polaridade de (70:30) a (50:50), 610 mg (75%) de N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenil-heptanamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 55-56°C. EXEMPLO 32 : 4'-[2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida. (a) 4'-(2-Metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxilato de metilo.
Num balão de 500 ml de três tubuladuras, introduzem-se, por esta ordem e sob corrente de azoto, 10 g (43,8 mmoles) de éster metílico do ácido 4'-hidroxi-bifenil-4-carboxílico, 100 ml de THF e 150 ml de DMF. Adicionam-se, em pequenas porções, 1,93 g (48,2 mmoles) de NaH a 60% em óleo e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionam-se, gota a gota, 5, 75 ml de l-clorometoxi-2-metoxi-etano e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Deita-se o meio reaccional sobre uma solução de HC1 IN e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se com sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação, obtêm-se 12 g do éster metílico do ácido 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxílico sob a forma de um pó bege (Rend=87%). 51 (b) Ácido 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxilico.
Num balão de 250 ml de três tubuladuras, introduzem-se, por esta ordem, 10 g (31,6 mmoles) de éster metílico do ácido 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxílico, 100 ml de metanol e 31 ml de uma solução de NaOH 10M. Agita-se a 80°C durante 30 minutos. Após voltar à temperatura ambiente, deita-se o meio reaccional sobre água e acidifica-se com uma solução HC1 IN. Filtra-se o precipitado e recupera-se em heptano. Após filtração e secagem, obtêm-se 9 g de ácido 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxilico, sob a forma de um pó bege (Rend=98%). (c) 4'- (2-Metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida.
De forma análoga ao exemplo 12, por reacção de 4 g (12,3 mmoles) de 5-(3'-metilaminometil-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona obtida em 1(f) com 3,58 g (12,3 mmoles) do ácido 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-bifenil-4-carboxilico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de silica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (50:50), seguida de recristalização em metanol, 2,9 g (38%) de 4'-(2-metoxi-etoximetoxi ) -N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 126-128°C. 1H-RMN (DMSO d6; 400 MHz) : 2,93 (m, 3H) ; 3,15-3,22 (m, 4H) ; 3,41-3,47 (m, 3H); 3,72 (m, 2H); 4,61-4,75 (m, 2H); 4,96 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,1 Hz, 1H); 5,29 (s largo, 2H); 7,11-7,68 (m, 16H); 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 33 : 4'-Hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida.
Num balão de três tubuladuras de 250 ml, introduzem-se, por 52 esta ordem, 1,6 g de 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bif enil-4-carboxamida, 100 ml de metanol e 1 ml de ácido sulfúrico a 98%. Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentra-se o meio reaccional, recupera-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se duas vezes com água e seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação, cristaliza-se o produto obtido numa mistura de acetona/diclorometano. Após filtração e secagem, obtêm-se 1,34 g (99%) de 4'-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 211-213°C. 1H-RMN (DMSO d6; 400 MHz): 2,93 (m, 3H); 3,18 (dd, J = 9,6 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 3,43 (dd, J = 4,3 Hz e J = 14,1 Hz, 1H); 4,61-4,75 (m, 2H) ; 4,96 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9,6 Hz, 1H) ; 6,85-7,63 (m, 16H); 9,62 (s largo, 1H); 12,10 (s largo, 1H). EXEMPLO 34: 1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxi-fenil)-1-metil-ureia. (a) (3-Bromo-fenil)-carbamato de ter-butilo.
Num balão de 10 litros, introduzem-se 667 g (3 moles) de dicarbonato de di-ter-butilo. Sob azoto, adicionam-se 4,5 litros de uma solução de soda 2M e 453 g (2,58 moles) de 3-bromoanilina. Aquece-se ao refluxo durante 4,5 horas. O meio reaccional é extraído com acetato de etilo, e a fase orgânica é lavada com água e depois evaporada sob vácuo. O sólido obtido é recuperado sob agitação em heptano. Após filtração e secagem, obtêm-se 609 g (86%) de (3-bromo-fenil)-carbamato de ter-butilo sob a forma de um pó branco. (b) (3-Bromo-fenil)-metil-carbamato de ter-butilo. 53
Num balão, introduzem-se, sob azoto, 9,33 g (0,22 moles) de NaH a 60% em óleo e 250 ml de DMF. Adicionam-se, gota a gota, 53 g (0,18 moles) do éster ter-butilico do ácido (3-bromo-fenil)-carbâmico em solução em 150 ml de DMF. Após 10 minutos, adicionam-se, gota a gota, 14,5 ml (0,22 moles) de iodeto de metilo e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após filtração do Nal e evaporação da DMF, o meio é solubilizado em 350 ml de acetato de etilo e lavado duas vezes com 300 ml de água. Após secagem com sulfato de sódio e evaporação dos solventes, obtêm-se 55 g (98%) de (3-bromo-fenil)-metil-carbamato de ter-butilo, sob a forma de um liquido amarelo. (c) (4'-Formil-bifenil-3-il)-metil-carbamato de ter-butilo.
De forma análoga ao exemplo l(c), por reacção de 55 g (0,19 moles) de (3-bromo-fenil)-metil-carbamato de ter-butilo com 50,5 g (0,30 moles) do ácido 4-formilbenzenoborónico, obtêm-se, após purificação por cromatografia em coluna de sílica, em que a eluição foi efectuada com uma mistura de heptano e de acetato de etilo (90:10), 48 g (80%) de (4'-formil-bifenil-3-il)-metil-carbamato de ter-butilo. (d) [4'-(2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo.
De forma análoga ao exemplo 1(d), por reacção de 40 g (0,128 moles) de (4 ’-formil-bifenil-3-il)-metil-carbamato de ter-butilo com 15 g (0,128 moles) de 2,4-tiazolidinodiona, 3,7 g (0,025 moles) de acetato de piperidino e 0,4 1 de tolueno, obtêm-se 42,8 g (81,6%) de [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilidenometil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo. (e) [4'- (2, 4-Dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo. 54
Num balão de 50 ml de três tubuladuras, introduzem-se, por esta ordem, 3,69 g (0,009 moles) de [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo, 6 ml de THF e 7,3 ml de piridina. Coloca-se o balão sob azoto e adicionam-se, gota a gota, 10 ml de uma solução 2M de LÍBH4 (0,02 moles) em THF preparado de fresco. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, leva-se ao refluxo durante 16 horas. Deita-se o meio reaccional sobre 32 ml de uma solução de HC1 IN, evapora-se o THF sob vácuo e filtra-se o precipitado obtido. Após secagem, realiza-se a cromatografia do produto bruto (2,75 g) em 95 g de gel de sílica, sendo a eluição efectuada com uma mistura de heptano/acetato de etilo (3:7). Obtêm-se 2,45 g (66%) de [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbamato de ter-butilo. (f) 5- (3'-Metilamino-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2,4-diona
Num balão de 100 ml, introduzem-se 2,32 g (5,6 mmoles) de éster ter-butílico do ácido [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-carbâmico, 40 ml de diclorometano e 6,4 g (56 mmoles) de ácido tricloroacético. Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio reaccional é concentrado no evaporador rotativo e recuperado em éter diisopropílico. Após trituração e agitação, ele é filtrado, recuperado em 50 ml de água e neutralizado com 0,53 g (6,2 mmoles) de bicarbonato de sódio. 0 precipitado é filtrado, lavado com éter etílico e seco sob vácuo. Obtêm-se 1,43 g (81,7%) de 5-(3'-metilamino-bifenil-4-ilmetil)- tiazolidino-2,4-diona sob a forma de um pó branco. (g) 1-[4'- (2, 4-D±oxo-t±azolid±n-5-±lmetil)-bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxi-fenll)-1-metil-ureia. 55
Num balão de 50 ml, introduzem-se 0,67 g (2,14 mmoles) de 5-(3'-metilamino-bifenil-4-ilmetil)-tiazolidino-2, 4-diona em 20 ml de diclorometano. Adiciona-se 1 g (4,3 mmoles) de 1-hexiloxi-4-isocianato-benzeno e aquece-se ao refluxo durante 16 horas. Deita-se o meio reaccional, à temperatura ambiente, sobre uma solução de HC1 IN e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se com sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, o produto obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etilo 3:2). Obtêm-se 0,78 g (68%) de 1-[ 4 ' - (2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-3-(4-hexiloxi-fenil)-1-metil-ureia, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de 146-148°C. 1H-RMN (DMSO d6; 400 MHz) : 0, ,81 (t, 3H) CN] i—1 9 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H) t 1-1 (m , 2H); 3,18 (dd, , J = 9, , 6 Hz e J = = 14 ,1 HZ, 1—1 3, 31 (s, 3H ); 3,43 (dd, J = = 4, 3 Hz e J = 14, : I Hz , 1H) ; 3, 90 (ir L 2H) ; 4, 9 6 (dd, J = 4,3 Hz e J = 9, 6 Hz, 1H) ; 6,80 (m, 2H) f INJ CO -7, 66 (m, 10H) ; 8, 07 (s, i—1 12 ,10 (s largo, 1H) .
EXEMPLO 35: TESTE DE TRANSACTIVAÇÃO A actividade agonista dos compostos de acordo com a invenção face aos receptores PPARy pode ser avaliada através de testes de transactivação. A capacidade das moléculas para activar e/ou inibir os receptores PPARy é avaliada a partir de células Hela transfectadas de forma estável com o receptor quimérico Gal-PPARy (LBD). 56
Placas de 96 poços são semeadas à razão de 10 000 células/100 μΐ/poço em meio DMEM contendo SDL a 10% e, em seguida, são colocadas durante 24 horas a 37°C e 7% CO2.
Para determinar a actividade agonista para PPARy, as células são depois tratadas por adição de 5 μΐ/poço das moléculas a testar, na concentração final de 1 μΜ. As células são igualmente tratadas, em paralelo, com um agonista de referência, o ácido (-)-3-[4-[2-(benzoxazol-2-il-metil-amino)etoxi]fenil]-2-etoxi-propiónico, 1 μΜ.
Após uma nova incubação de 24 horas a 37°C e 7% CO2, efectua-se um doseamento da luciferase com a ajuda do kit "Steady-Glo Luciferase Assay System" de Promega. A contagem da luminescência realiza-se num leitor de microplacas Microbeta Trilux (Wallac). A actividade agonista do produto testado será expressa em percentagem de activação relativamente ao controlo agonista -o agonista de referência numa concentração de 1 μΜ.
Aplicando este mesmo protocolo com o receptor quimérico Gal-PPARa, é possível medir a actividade agonista dos compostos em relação aos receptores PPARa e, desta forma, compará-la com aquela do receptor PPARy. A AC50, expressa em nM, é determinada como sendo a concentração que permite obter 50% de activação do sinal basal em relação ao agonista de referência.
Os resultados obtidos para os compostos de acordo com a invenção estão agrupados na tabela seguinte: 57 % de activação AC 5 0 (a 1 μΜ) (em nM) PPARa PPARy PPARa PPARy Composto do exemplo 2 13, 7 N.T. N.T. 55,5 Composto do exemplo 3 22,3 N.T. >50000.0 13,1 Composto do exemplo 4 39,8 N.T. >50000.0 24,2 Composto do exemplo 5 26,6 N.T. >50000.0 23,3 Composto do exemplo 6 7,9 N.T. >50000.0 4,0 Composto do exemplo 7 37, 8 97,2 N.T. 63,8 Composto do exemplo 8 33,6 97,2 N.T. 307,3 Composto do exemplo 9 4,3 105, 9 N.T. 181, 9 Composto do exemplo 10 13, 75 183,2 >50000.0 3,3 Composto do exemplo 11 13,15 90, 1 >50000.0 15, 1 Composto do exemplo 12 12,3 167, 9 >50000.0 3,2 Composto do exemplo 13 13,4 112,3 >50000.0 36, 7 Composto do exemplo 14 19,0 76, 7 N.T. 142, 8 Composto do exemplo 15 28,8 101,6 >50000.0 5, 0 Composto do exemplo 16 22,9 93,3 >50000.0 0,55 Composto do exemplo 17 15, 1 96, 1 >50000.0 3,8 Composto do exemplo 18 37,3 90, 7 >50000.0 42,5 Composto do exemplo 19 100,2 102, 1 >50000.0 2,9 Composto do exemplo 20 41, 9 113,5 >50000.0 7, 7 Composto do exemplo 21 -4,2 104,2 N.T. 22 Composto do exemplo 22 -3,9 108,3 N.T. 4,2 Composto do exemplo 23 11,9 90,0 N.T. 1,0 N.T. significa nao testado
Estes resultados mostram a actividade de transactivação dos compostos de acordo com a invenção. Mais particularmente, estes resultados mostram a especificidade da activação dos compostos da invenção para o subtipo PPAR-γ, comparada com a activação dos compostos para o subtipo PPAR-a. 58
EXEMPLO 36: TESTE DE BINDING A afinidade dos compostos da invenção para o receptor PPARy humano foi determinada num teste de "binding" (ligação), por competição pela fixação com um agonista de referência - o composto tritiado seguinte 5-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-benzi1}-tiazolidino-2,4-diona.
Os receptores são obtidos através da infecção de células de insecto SF9 por um baculovirus recombinante. Eles apresentam-se sob a forma de heterodímeros hPPARy/RXRa. A presença de RXRa aumenta a solubilidade e a estabilidade do receptor hPPARy e, consequentemente, a sua actividade biológica, sem contudo interferir na determinação das constantes de "binding". A técnica de adsorção em gel de hidroxiapatite foi utilizada para separar o ligando ligado ao receptor do ligando livre. Os resultados estão expressos em valor de Kd (nM), que representa a constante de dissociação no equilíbrio obtida para cada composto.
Os resultados obtidos para os compostos de acordo com a invenção estão agrupados na tabela seguinte:
Ligaçao a PPARy Kd (em nM) Composto do exemplo 3 375, 0 Composto do exemplo 4 250,0 Composto do exemplo 5 500,0 Composto do exemplo 6 60,0 Composto do exemplo 10 60,0 Composto do exemplo 11 375, 0 59
Composto do exemplo 12 O O KD Composto do exemplo 13 500,0 Composto do exemplo 15 60, 0 Composto do exemplo 16 4,0 Composto do exemplo 17 15, 0 Composto do exemplo 19 co o Composto do exemplo 20 9,5
Estes resultados mostram a afinidade muito boa dos compostos de acordo com a presente invenção para o receptor PPAR-γ. EXEMPLO 37
Neste exemplo, ilustraram-se diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a invenção.
A - VIA ORAL (a) Comprimido de 0,2 g - Composto do exemplo 16 0,001 g - Amido 0,114 g - Fosfato dicálcico 0,020 g - Sílica 0, 020 g - Lactose 0, 030 g - Talco 0,010 g - Estearato de magnésio 0,005 g (b) Suspensão bebível em ampolas de 5 ml - Composto do exemplo 17 0, 001 g - Glicerina 0,500 g - Sorbitol a 70% 0,500 g - Sacarinato de sódio 0,010 g 60 - para-hidroxibenzoato de metilo - Aroma - Água purificada qsp 0,040 g qs 5 ml (c) Comprimido de 0,8 g - Composto do exemplo 19 - Amido pré-gelatinizado - Celulose microcristalina - Lactose - Estearato de magnésio 0,500 g 0,100 g 0,115 g 0,075 g 0,010 g
(d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml - Composto do exemplo 20 - Glicerina - Sorbitol a 70% - Sacarinato de sódio - para-hidroxibenzoato de metilo - Aroma - Água purificada qsp B - VIA TÓPICA 0,200 g 1.000 g 1.000 g 0,010 g 0,080 g qs 10 ml (a) Unguento - Composto do exemplo 12 - Miristato de isopropilo - Óleo de vaselina fluido - Sílica ("Aérosil 200" comercializado por DEGUSSA (b) Unguento 0,020 g 81,700 g 9,100 g 9,180 g 61 - Composto do exemplo 15 0,300 g - Vaselina branca farmacopeia qsp 100 g (c) Creme água em óleo não iónico - Composto do exemplo 10 - Mistura de álcoois de lanolina emulsivos, de ceras e de óleos ("Eucerine anhydre" 0,100 g comercializado por BDF) 39,900 g - para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril qsp 10 0 g (d) Loção - Composto do exemplo 19 0,100 g - Polietilenoglicol (PEG 400) 69,900 g - Etanol a 95% 30,000 g (e) Unguento hidrofóbico - Composto do exemplo 20 0,300 g - Miristato de isopropilo - Óleo de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" 36,400 g comercializado por RHONE-POULENC) 36,400 g - Cera de abelha - Óleo de silicone ("Abil 300.000 cst" 13,600 g comercializado por GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Creme óleo em água não iónico - Composto do exemplo 16 1,000 g - Álcool cetílico 62 4, 000 g
Monoestearato de glicerol 2,500 g Estearato de PEG 50 2,500 g Manteiga de karité 9,200 g Propilenoglicol 2,000 g para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g Água desmineralizada estéril qsp 100 g 30-11-2006 63

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos caracterizados por satisfazerem a fórmula (I) seguinte:
    X
    na qual Ri representa um radical com as fórmulas (a) ou (b) seguintes:
    onde R5 e R6 possuem os significados apresentados a seguir; - R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical arilo, um átomo de halogéneo, um radical -OR7, um radical poliéter, um radical nitro ou um radical amino podendo estar eventualmente substituído com radicais alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, em que R7 possui o significado apresentado a seguir; - X representa as ligações com as seguintes estruturas: 1 -CH2-N(R8)-CO--N(R8)-CO-N(R9)--N(Rs) -CO-CH2--N(R8) -CH2-CO- podendo ser ligadas da esquerda para a direita ou vice-versa, em que R8 e R9 possuem os significados apresentados a seguir; - R4 representa: um radical fenilo, benzilo, fenetilo, tienilo, furilo ou piridilo, estando todos estes radicais substituídos com um grupo Rio, em que Rio apresenta os significados descritos a seguir; um radical pirrolilo, pirazinilo, naftilo, bifenilo, indolilo, indenilo, benzotienilo, benzofurilo, benzotiazolilo ou quinolilo, em que todos estes radicais podem estar mono ou di-substituídos com um grupo Rn e/ou R12, onde Rn e Ri2 possuem os significados fornecidos a seguir; um radical - (CH2) n_ (CO) qRn, em que n, q e Rn possuem os significados apresentados a seguir; um radical adamantilo, difenilmetilo, difeniletilo, difenilpropilo, difenilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, 2-benzimidazoliletilo, ciclohexilmetilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, benziloxifenilo, 4- heptiloxifenilo ou 4-(6-metil-2-benzotiazolil)fenilo; um radical - (CH2) n-0-Rn, em que n e Rn apresentam os significados descritos a seguir; 2 - R-5 representa um radical hidroxilo ou um radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono; - Rç representa um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical ORi4 ou um radical SRi4, em que R44 possui os significados apresentados a seguir; - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, um radical arilo ou um radical aralquilo; - R8 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono; - Rio representa: um radical -S(0)mR15 um radical - (CH2) p-CORn um radical -O-R17 onde m, p, R15, R46 e R17 possuem os significados fornecidos a seguir; - Rn e R12 representam um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono, um radical poliéter, uma função nitro, um radical hidroxilo eventualmente protegido com um grupo acetilo, benzoílo, uma função amino eventualmente substituída com pelo menos um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou com um radical -CONH-R24, ou protegida com um grupo acetilo ou 3 benzoílo, um radical -S(0)mRi5, um radical (CH2)P-CORi6 ou um radical -OR17, em que m, p, Ri5, Ri6, R27 e R24 possuem os significados apresentados a seguir; - n pode tomar valores compreendidos entre 1 e 9; - q pode tomar os valores 0 ou 1; - R13 representa um radical -ORig, um radical -N(R19) (R20), um radical arilo, um radical aralquilo ou um radical heteroarilo, onde R18, R19 e R2o apresentam os significados fornecidos a seguir; - m pode tomar os valores 0, 1 ou 2; - p pode tomar os valores 0, 1 ou 2; - R14 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical CF3, um radical arilo ou um radical aralquilo; - R15 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical arilo ou um radical aralquilo; - Ri6 representa um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical OR2i, um radical -N(R22) (R23) , um radical arilo ou um radical aralquilo, em que R22, R22 e R23 possuem os significados apresentados a seguir; - R17 representa um radical arilo ou um radical aralquilo; 4 - Ris representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono; - R19 e R20, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou, tomados em conjunto, podem formar um heterociclo; - R21 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono; - R22 e R23, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono ou, em conjunto, podem formar um heterociclo; - R24 representa um radical fenilo, difenilmetilo, difenilpropilo, difenilbutilo, bifenilo, fenoxifenilo, 9H-fluorenilo, 4-benziloxifenilo, 4-heptiloxifenilo ou 4 — (6 — metil-2-benzotiazolil)fenilo; e os sais dos compostos de fórmula (I) quando Ri contém uma função ácido carboxilico, assim como os isómeros ópticos e geométricos dos referidos compostos de fórmula (I).
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob a forma de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de sais de zinco ou de sais de uma amina orgânica.
  3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelos radicais alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono serem seleccionados entre os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo e hexilo. 5
  4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelos radicais alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono serem seleccionados entre os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, hexilo, octilo, decilo ou dodecilo.
  5. 5. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelos radicais poliéter serem seleccionados entre os radicais poliéter possuindo 1 a 6 átomos de carbono interrompidos por, pelo menos, um átomo de oxigénio, tais como os radicais metoximetoxi, etoximetoxi ou metoxietoximetoxi.
  6. 6. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo átomo de halogéneo ser seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo.
  7. 7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo radical alcoxi possuindo 1 a 9 átomos de carbono ser seleccionado entre o grupo constituído pelos radicais metoxi, etoxi, isopropiloxi, ter-butoxi ou hexiloxi.
  8. 8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo radical arilo ser seleccionado entre um radical fenilo ou naftilo, que pode estar mono ou di-substituído com um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoílo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, 6 benzoílo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
  9. 9. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo radical aralquilo ser seleccionado entre um radical benzilo ou fenetilo, que pode estar mono ou di-substituído com um átomo de halogéneo, um radical CF3, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoílo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoílo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
  10. 10. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo radical heteroarilo ser seleccionado entre o grupo constituído por um radical piridilo, furilo, tienilo ou isoxazolilo, eventualmente substituído com, pelo menos, um átomo de halogéneo, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical hidroxilo eventualmente protegido por um grupo acetilo, benzoílo ou uma função amino eventualmente protegida com um grupo acetilo, benzoílo ou eventualmente substituída com, pelo menos, um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono.
  11. 11. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo heterociclo ser seleccionado entre o grupo constituído por um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído com um radical alquilo possuindo 1 a 12 átomos de carbono. 7
  12. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 1 caracterizados por serem tomados, isoladamente ou em mistura entre o grupo constituído por: 1. 7-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-metil-carbamoí1}-heptanoato de metilo; 2. 9-{[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-metil-carbamoí1}-nonanoato de metilo; 3 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-metil-tereftalamato de metilo; 4 . 3-ciclopentil-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-propionamida; 5 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-metil-naftaleno-l-carboxamida; 6 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 7 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-meti1-2-fenoxi-acetamida; 8 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-metil-l-metil-lH-pirrolo-2-carboxamida; 9 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil] N-metil-adamantano-1-carboxamida; 10 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-meti1-bifeni1-4-carboxamida; Ν-[4'- (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 11. ilmetil]-N-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 12 . N-[4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-meti1-6-oxo-6-fenil-hexanamida; 13 . 4-dimetilamino-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-l-carboxamida; 14 . N-[4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-4-metanossulfonil-N-metil-benzamida; 15 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-meti1-4-(1-fenil-metanoí1)-benzamida; 16 . 6-(2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 17 . 6-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 18 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-4-metilsulfanil-benzamida; 19. Ácido (S)-3-(3'-{[(1-bifenil-4-il-metanoí1)-metil-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-etoxi-propiónico; 20. Ácido (S)-2-etoxi-3-(3'{[metil-(6-oxo-6-fenil-hexanoí1)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-propiónico; 21. 1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il] -1-metil-3-naftalen-2-il-ureia; 9 22 . 3-(4-dimetilamino-fenil)-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5 ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 23. Ácido (S)-2-etoxi-3-{3'-[({1-[6-(2-metoxi-etoximetoxi) naftalen-2-il]-metanol1}-metil-amino)-metil]-bifenil-4-il}-propiónico; 24 . 6-(metoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 25 . 6-(metoxicarbonil)-N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5 ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 26. 6-(propiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 27. 6-(hexiloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 28. 6-(noniloxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 29 . N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-meti1-4'-propil-bifenil-2-carboxamida; 30 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-metil-4-fenoxi-benzamida; 31. N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-N-metil-7-oxo-7-fenil-heptanamida; 32. Ácido (6-{ [ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3 ilmetil]-metil-carbamoí1}-naftalen-2-iloxi)-acético; 10 33. Éster metílico do ácido (6-{ [ 4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoí1}-naftalen-2-iloxi)-acético; 34 . 6-metoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 35 . 6-acetoxi-N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 36 . 6-amino-N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 3 7 . 6-acetilamino-N-[4(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)- bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 38 . 1-hidroxi-N-[4^-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 39 . 1-metoxi-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 40 . 6-bromo-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 41. Ácido 6-carboxílico-N-[4’-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 42. Éster metílico do ácido 6-carboxílico-N-[4'-(2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 11 43 . 6-(3-fenil-ureído)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5 ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 44 . 3-hidroxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 45 . 3-metoxi-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-N-metil-naftaleno-2-carboxamida; 46 . N-[4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-hidroxi-bifenil-4-carboxamida; 47 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-metoxi-bifenil-4-carboxamida; 48 . N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-propiloxi-bifenil-4-carboxamida; 49 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-hexiloxi-bifenil-4-carboxamida; 50. N- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-ilmetil]-N-metil-4'-acetoxi-bifenil-4-carboxamida; 51. Ácido (4 '-{ [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifeni 3-ilmetil]-metil-carbamoil}-bifenil-4-iloxi)-acético; 52. Éster metilico do ácido (4'-{ [4 '-(2,4-dioxo-tiazolidin-ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-metil-carbamoil}-bifenil-4-iloxi)-acético; 53 . N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil- ilmetil]-N-metil-4'-metoximetoxi-bifenil-4-carboxamida; 12 54 . Ν-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-ilmetil]-N-metil-4'-noniloxi-bifenil-4-carboxamida; 55 . N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-ilmetil]-N-metil-4'-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-carboxamida; 56 . 3-bifenil-4-il-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 57. l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-(9H-fluoren-2-il)-1-metil-ureia; 58. 1- [ 4 ' -(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-(9H-fluoren-9-il)-1-metil-ureia; 59 . 3-benzidril-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 60. 1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-ureia; 61. l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]-(4-heptiloxi-fenil)-1-metil-ureia; 62 . 3-(4-benziloxi-fenil)-l-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin- ilmetil)-bifenil-3-il]-1-metil-ureia; 63. 1-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il]- metil-3-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-ureia; 64 . 4'-(2-metoxi-etoximetoxi)-N-[4'-(2,4-dioxo-tiazolidin- ilmetil)-bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida; 13 65 . 4'-hidroxi-N-[ 4 ' - (2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil) - bifenil-3-ilmetil]-N-metil-bifenil-4-carboxamida; 66. 1- [4'-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilmetil)-bifenil-3-il] -3- (4-hexiloxi-fenil)-1-metil-ureia.
  13. 13. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por apresentarem uma das seguintes características: - Ri representa o radical de fórmula (a) ou o radical de fórmula (b) , em que R5 representa um radical hidroxilo e R6 representa o radical 0R14 e/ou - X representa a ligação de estrutura -CH2-N (Rg) -C0- ou -N (Rg) -CO-N (Rg) , ligada da esquerda para a direita ou vice-versa.
  14. 14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na qualidade de medicamento.
  15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, no fabrico de uma composição destinada a regular e/ou a restaurar o metabolismo dos lípidos cutâneos.
  16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, no fabrico de uma composição destinada ao tratamento: - das afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização assentando na diferenciação e na proliferação celular; 14 das ictioses, dos estados ictiosiformes, da doença de Darrier, das queratodermias palmoplantares, das leucoplasias e dos estados leucoplasiformes, do líquen cutâneo ou mucoso (bucal); das afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória, com ou sem perturbação da proliferação celular; das proliferações dérmicas ou epidérmicas benignas ou malignas, de origem virai ou não; das proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta; - das lesões pré-cancerosas cutâneas; - das dermatoses imunes; - das doenças imunes bolhosas; - das doenças do colagénio; - das afecções dermatológicas ou gerais com uma componente imunológica; - das perturbações cutâneas devido a uma exposição à radiação UV, do envelhecimento da pele, fotoinduzido ou cronológico, ou das pigmentações e das queratoses actínicas; - das patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico; 15 - dos problemas da função sebácea; - dos problemas da cicatrização ou das rugas; ou - das perturbações da pigmentação.
  17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização serem as acnes vulgares, as acnes comedonianas, os polimorfos, as rosáceas, as acnes nódulo-cisticas, a acne conglobata, as acnes senis ou as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional.
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas afecções dermatológicas com uma componente imuno-alérgica inflamatória serem a psoriase cutânea, mucosa ou ungueal, o reumatismo psoriático ou a atopia cutânea, tal como o eczema, a atopia respiratória ou a hipertrofia gengival.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas proliferações dérmicas ou epidérmicas serem as verrugas vulgares, as verrugas planas, a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas ou o linfoma T.
  20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioleta serem epiteliomas baso- e espinocelulares. 16
  21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas lesões pré-cancerosas cutâneas serem os queratoacantomas.
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas dermatoses imunes serem o lúpus eritematoso.
  23. 23. Utilização de caracterizada pelas esclerodermia. acordo com a reivindicação 16, doenças do colagénio serem a
  24. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actinico serem a xerose.
  25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelos problemas da função sebácea serem a hiperseborreia da acne ou a seborreia simples.
  26. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelas perturbações da pigmentação serem a hiperpigmentação, o melasma, a hipopigmentação ou o vitiligo.
  27. 27. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender, num suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
  28. 28. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pela concentração de composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 estar compreendida entre 0,001% e 10% em peso, em relação ao peso total da composição. 17
  29. 29. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pela concentração de composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 estar compreendida entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso total da composição.
  30. 30. Composição cosmética, caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos compostos tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
  31. 31. Composição de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pela concentração de composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
  32. 32. Utilização cosmética de uma composição tal como definida em uma das reivindicações 30 ou 31, para prevenir e/ou tratar os sinais de envelhecimento e/ou de pele seca.
  33. 33. Utilização cosmética de uma composição tal como definida em uma das reivindicações 30 ou 31, para a higiene corporal ou capilar. 30-11-2006 18
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