FR2879194A1 - Nouveaux composes bi-aromatiques modulateurs des recepteurs de type ppar, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques - Google Patents

Nouveaux composes bi-aromatiques modulateurs des recepteurs de type ppar, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques Download PDF

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Abstract

ainsi que leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, notamment en dermatologie, ainsi que dans le domaine des maladies cardio-vasculaires, des maladies immunitaires et/ou des maladies liées au métabolisme des lipides, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

R3' (I)
L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, une nouvelle classe de composés modulateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs). Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et coll., J. lnvest. DermatoL, 911, (1998), 1116-1121, dans laquelle est répertorié un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs. On peut également citer à titre indicatif, le dossier intitulé "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery', Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, et Brad R. Henke, J. Med.Chem., 43, (2000), 527-550.
Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs).
Trois sous-types de PPARs humains ont été identifiés et décrits: les PPARa, PPARy et PPARô (ou NUC1). PPARa est principalement exprimé dans le foie alors que PPARô est ubiquitaire.
Il est décrit dans la demande de brevet WO 98/32444 que les composés sélectifs PPARa jouent un rôle dans la fonction barrière et la différenciation du stratum corneum.
PPARy est le plus étudié des trois sous-types. L'ensemble des références suggère un rôle critique des PPARy dans la régulation de la différentiation des adipocytes, où il est fortement exprimé. II joue également un rôle clé dans l'homéostasie lipidique systémique.
Il a été notamment décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou - D2, sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète.
Un des buts de la présente invention est de proposer une nouvelle classe de composés modulateurs des PPARs.
Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) suivante: (I) dans laquelle - RI représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aralkyle ou un radical aryle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical phénylsulfonyl substitué ou non, un hétéroaryle substitué ou non, un radical aralkyle ou un radical hétérocyclique; - R'2 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que R2 et R'2 peuvent former ensemble un hétérocycle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un polyéther, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle; - X représente S, CH2, N ou O; - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; -nest1ou2; et les éventuels isomères géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), ainsi que leurs sels. R2 i
N R'2 R3
Pour les composés de formule (I) présentée ci-dessus, le terme "isomère géométrique" signifie une isomérie syn / anti. Plus particulièrement, la double liaison liant l'azote au cycle présente dans les divers composés de formule générale (I), peut être de configuration syn ou anti.. Ces isomères géométriques, purs ou non, seuls ou en mélange, font partie intégrante des composés de formule (I).
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou encore d'un sel de zinc ou de sels d'une amine organique.
Selon la présente invention, les radicaux alkyles ayant de 1 à 10 atomes de carbone, ou de 1 à 7 atomes de carbone, sont des radicaux linéaires ou ramifiés contenant respectivement de 1 à 10, ou de 1 à 7 atomes de carbone. De préférence, les radicaux alkyles ayant de 1 à 7 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, tertiobutyle, n- pentyle, n-hexyle ou n-heptyle.
Par radical aralkyle, on entend un radical benzyle ou phénéthyle.
Par radical aryle, on entend un radical phényle, pouvant être mono ou bi-substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical méthyle.
Par radical phénylsulfonyle substitué, on entend un radical phénylsulfonyl substitué par un groupement méthyle, de préférence en position para.
Par hétéroaryle, on entend un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical thiophenyle, thiazolyle, ou imidazolyle, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Par hétérocycle, on entend de préférence un radical morpholino ou imidazolidine-2,4-dione.
Par radical polyéther, on entend un radical polyéther ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy.
Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone et de préférence ayant de 2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3- hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5tétrahydroxypentyle.
Par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants (seuls ou en mélange) : 1. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 2. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5- ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 3. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 4. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 5. Acide 4-[((3Z)-3{[(benzylamino)carbonothioyl]hydrazono}-2-oxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 6. Acide 4-{2-[3-(benzylaminocarbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 7. Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioylhydrazono)-2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 8. Acide 4-(2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-benzyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 9. Acide 4-{2-[3(anilino-carbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 10. Acide 4-{2-[3-(éthylamino-carbonothioylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 11. 4-{2-[3-((4-fluoroanilino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 12. 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 13. 4-{2-[3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]- éthyl}benzoate de méthyle; 14. Acide 4-(2-[3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 15. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 16. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 17. 4-{2[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]- éthyl} benzoate de méthyle; 18. Acide 4-{2-[3-((3fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol- 5ylsulfanyl]- éthyl}benzoïque; 19. 4-{2-[3-((3trifluorométhylaniiinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 20. Acide 4-{2-[3-((3trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanylj-éthyl}benzoïque; 21. 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoate de méthyle.
22. Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 23. Acide 4{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 24. Acide 4-{2-[3((4fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 25. Acide 4-{2-[3((4-fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 26. Acide 4-{2-[3((4-méthylbenzenesulfonamido)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 27. 4-{2-[3((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 28. 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle; 29. 4-(2-{1-Heptyl-3[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle; 30. 4-(2-{3-[(Morpholine-4carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl} -éthyl) benzoate de méthyle; 31. Acide 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 32. Acide 4-(2-{I-Heptyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 33. Acide 4(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 34. 4-{2-[3-((2-chloro-4trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 35. 4-{2-[3((2-chloro-4trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 36. 4-{2-[3((tert-butylamino) carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl] -éthyl}benzoate de méthyle; 37. 4-{2-[3(((anilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate d'éthyle; 38. Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 39. Acide 4-{2[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 40. Acide 4-[3-(3-((3trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 41. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-15 5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 42. Acide 4-[3-(3-((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 43. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 44. Acide 4-{2[3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 45. Acide 4-{2-[3-((2chloro-3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 46. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-30 indol5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 47. Acide 4-{2-[3((aminocarbonyl)hydrazono) -2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 48. Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-propyl}benzoïque; 49. Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4trifluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)propyl]benzo'ique; 50. Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]propyl} benzoïque; 51. Acide 4-{2-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 52. Acide 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 53. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 54. Acide 4-{2-[3-((3-chlororanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 55. Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-20 indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 56. Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 57. Acide 4-{3[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl]-propyl}benzoïque; 58. Acide 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 59. Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 60. Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-35 5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 61. Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 62. Acide 4-[3-(3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 63. Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl] benzoïque; 64. Acide 4-(3-{1-Hexyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 65. Acide 4[3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 66. Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 67. Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-20 5-ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 68. Acide 4-(2-[3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 69. Acide 4-[3-(3-((3fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 70. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 71. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yis ulfanyl)propyl]benzoïque; 72. Acide 4(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-35 5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 73. Acide 4-(2-{1-Hexyl-3[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 74. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol- 5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 75. Acide 4-[3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono) -2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 76. Acide 4-[3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 77. Acide 4-{2-[3((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 78. Acide 4-{2-[3-((3,4dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 79. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-20 ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 80. Acide 4-{2-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 81. Acide 4-{2-[3-((3-trifluorométhylanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 82. Acide 4{2-[3-((4-fluoroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 83. Acide 4-{2-[3-((2chloroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-ethyl} benzoïque; 84. 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-35 ylsulfanyl]-éthyl} benzoate d'éthyle; 85. Acide 4-(2-[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 86. Acide 4-{2-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 87. Acide 4-{2-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl} benzoïque; 88. Acide 4-{2-[3((1Himidazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 89. Acide 4-{3-[3((thiophen-2ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanylj-propyl} benzoïque; 90. Acide 4-{3-[3((1,3-thiazol-2-amine)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]propyl} benzoïque; 91. Acide 4-{3-[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-20 I H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 92. Acide 4-{3-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 93. Acide 4-{3-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanylj-propyl} benzoïque; 94. Acide 4-{3-[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque.
Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux qui présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes: - R1 est choisi parmi un radical alkyle choisi parmi les radicaux méthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, un radical benzyle, ou un radical phénéthyle; - R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle choisi parmi les radicaux éthyle et tertiobutyle, un radical phényle non substitué, un radical phényle mono ou bisubstitué par un atome de fluor, de chlore ou un radical CF3, un radical benzyle, un radical phénylsulfonyl substitué par un radical méthyle, un radical hétéroaryle non substitué choisi parmi les radicaux thiophenyle, thiazolyle, et imidazolyle; - R'2 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que R2 et R'2 peuvent former ensemble un radical morpholino, - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle.
Une description générale de la préparation des composés de formule générale (I) de la figure 1 ci-jointe est donnée ci-après.
Le schéma réactionnel décrit dans la figure 1 est un schéma général permettant l'obtention des composés selon l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par couplage d'un thiol de formule (B) avec la 5-lodoisatine modifiée de formule (A). Ces composés de départ (A) et (B) sont obtenus de la manière suivante: la fonction amine de la 5-lodoisatine est alkylée (étape a), puis sa fonction cétone est protégée (étape b), afin d'obtenir la 5lodoisatine modifiée de formule (A); les composés de formule (B) sont obtenus par deux voies différentes, selon que les composés finaux de formule générale (I) aient une valeur n égale à 1 ou 2. Ainsi, a) lorsque n=1: la fonction acide de l'acide 4-chloroéthylbenzoïque est protégée par estérification (étape c) ; b) lorsque n=2: le 4-iodobenzoate d'éthyle subit une substitution par un aldéhyde (étape d), puis une réduction (étape e), suivie d'une halogénation (étape f).
Les composés ainsi obtenus aux étapes c et f subissent une thioacetylation (étape g), suivie par une hydrolyse partielle du thioester (étape h) pour obtenir finalement les thioalkylbenzoates d'éthyle de formule (B).
Le couplage d'un thioalkylbenzoate d'éthyle de formule (B) avec la 5-lodoisatine (A) se fait par utilisation d'un catalyseur métallique comme des dérivés de Nickel ou du palladium en présence d'un donneur d'hydrure comme le borohydrure de sodium éventuellement sous forme supporté (étape i). L'étape suivante est une déprotection de la cétone (étape j). Les dérivés obtenus sont ensuite saponifiés ou non par action d'une base comme K2CO3 en solution dans l'eau à 2M en présence d'éthanol pour conduire aux acides correspondants (étape k).
L'ester ou l'acide obtenu peut alors être soumis à l'action d'un semicarbazide ou d'un thiosemicarbazide dans un solvant comme l'éthanol en présence de 10% d'acide acétique pour conduire au carbonylhydrazono ou au carbonothioylhydrazono correspondant de formule générale (I) (étape I).
Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs de type PPARs. Cette activité sur les récepteurs PPARa, â et y est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constante de dissociation Kdapp (apparent), tel que décrit à l'exemple 86.
Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation Kd app, inférieure ou égale à 1000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 500 nM pour au moins un des sous- types PPARs.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de 15 formule (I) tels que décrits ci dessus.
La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour fabriquer une composition destinée à réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes 35 ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanées telles que les kératoacanthomes, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie, 6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 7) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V.
ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose, 8) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, ou la dermite séborrhéique, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, 10) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, 11) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, 15) dans le traitement des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 30 La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, de préférence dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les phanères, les muqueuses et les tissus.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0, 01 et 1% en poids, par rapport au poids de fa composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentrationgénéralement comprise 30 entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus 35 particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés.
L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a enfin pour objet un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, qui consiste à appliquer sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I).
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: - des agents mouillants; - des agents d'amélioration de la saveur; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH; - des agents modificateurs de pression osmotique; -des agents émulsionnants; - des filtres UV-A et UV-B; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; - des émollients; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; - des caroténoïdes et, notamment, le 6-carotène; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; - des acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des 3-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés et diverses formulations concrètes à base de ses composés.
EXEMPLE 1: Acide 442-f3Z-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-5 1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque (syn) a) 5lodo-1-pentyl-1 H-indole-2,3-dione 4.86 g (0.121 mol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 30.03 g (0. 11 mol) de 5-lodoisatine dans 300 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. 18.3 g (1.121 mol) de 1- bromopentane en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le solide est repris par un mélange d'heptane / acétate d'éthyle, filtré et séché. On recueille 34.57 g (92%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre rouge vermillon.
b) 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-pentyl-1,3-dihydro-indol-2-one 32.10 ml (0.59 mol) d'acide sulfurique concentré sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 33.57 g (0.098 mol) de 5-lodo-1-pentyl-1H-indole-2,3- dione dans 960 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit désiré est extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. La pâte obtenue (39.16 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane). Après évaporation du solvant, le composé attendu 36.75 g (96%), est isolé sous la forme d'une pâte orange.
c) 4-(2-Chloroéthyl) benzoate d'éthyle 5.8 ml (0.08 mol) de chlorure de thionyle sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 11.28 g (0.061 mol) d'acide 4-(2-chloroéthyl) benzoïque dans 36 ml d'éthanol chauffé à 50 C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 6h. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé avec de l'hydrogénocarbonate de sodium.
Le produit désiré est extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. On recueille 12.70 g (98%) du composé attendu, sous la forme d'une huile jaune.
g) 4-(2-Acétylsulfanyl-éthyl) benzoate d'éthyle Un mélange de 12. 24 g (0.057 mol) de 4-(2-Chloroéthyl) benzoate d'éthyle, de 13.15 g (0. 115 mol) de thioacétate de potassium et de 78 mg (0.6% en masse) d'iodure de sodium dans 250 ml de méthyléthylcétone est chauffé à reflux pendant 5h. De retour à température ambiante, le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. On recueille 14.45 g (100%) du composé attendu, sous la forme d'une huile marron.
h) 4-(2-Mercapto-éthyl)-benzoate d'éthyle Un mélange de 14.7 g (0. 058 mol) de 4-(2-acétylsulfanyl-ethyl) benzoate d'éthyle et de 10.42 g (0. 075 mol) de carbonate de potassium dans 220 ml d'éthanol est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. L'huile brune obtenue (12.2 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (heptane 90: acétate d'éthyle 10). Après évaporation des solvants, le composé attendu 3.87 g (32%) est isolé sous la forme d'un liquide brun ainsi que 7.40 g (61%) de disulfure correspondant, isolé sous la forme d'une huile brune.
i) 442-(3, 3-Diméthoxy-2-oxo-1-pentyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyll-benzoate d'éthyle Une solution de 2.21 g (10 mmol) de 4(2-Mercapto-ethyl)-benzoate d'éthyle obtenu à l'exemple l h dans 10 ml de tétrahydrofuranne est additionné sur un mélange de 8.40 g (21 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmollg) (Aldrich: 32864-2), de 90 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 2.73 g (7 mmol) de 5-lodo-3,3dimethoxy-1-pentyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 70 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à 70 C pendant 5h. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (3.83 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane 95: acétate d'éthyle 5). Après évaporation des solvants, le composé attendu 2.73 g (83%), est isolé sous la forme d'une huile verte.
j) 4-f2-(2,3-Dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll-benzoate d'éthyle 39 ml (78 mmol) d'acide chlorhydrique 2N sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 2.51 g (5.3 mmol) de 4-[2(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]benzoate d'éthyle dans 82 ml d'acétone chauffé à 40 C. Le milieu réactionnel est agité à 40 C pendant 24h. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle puis décanté. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (2.74 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (heptane 80: acétate d'éthyle 20). Après évaporation des solvants, le composé attendu 1.60 g (71%), est isolé sous la forme d'un solide floconneux, rouge sang.
k) Acide 4-f2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyll-benzoïque Un mélange de 1.28 g (3.0 mmol) de 4-[2-(2,3Dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et de 23 ml (46 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau est chauffé à 60-65 C pendant 3h puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. De l'eau est additionnée au résidu obtenu. La solution est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (heptane 30: acétate d'éthyle 70). Après évaporation des solvants, le composé attendu 875 mg (73%), est isolé sous la forme d'une poudre orange foncé.
I) Acide 4-{2-f3Z-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyll-éthyl}benzoïque Une solution de 125 mg (0. 75 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 10 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol est additionnée sur un mélange de 300 mg (0.75 mmol) d'acide 4[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoïque dans 10 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité doucement à l'abri de la lumière pendant la nuit. Le mélange réactionnel est filtré (voir exemple 2). Le filtrat obtenu est évaporé pour obtenir le produit attendu (97 mg) qui est purifié par HPLC préparative (acétonitrileleau). Après évaporation des solvants, le composé attendu 40 mg (10%), est isolé sous la forme d'une poudre orange. (Tf= 160-162 C) RMN 1H (CDCI3, 400MHz): 0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 5 3.75 (t, 2H), 6.86 (d, Ar, 1H), 7.12 (t, Ar, 1H), 7.24 (d, Ar, 2H), 7,37 (t, Ar, 2H), 7,43 (d, Ar, 1H), 7.61 (d, Ar, 2H), 7.70 (s, Ar, 1H), 7.97 (d, Ar, 2H), 8.44 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
EXEMPLE 2: Acide 4-(2-f3E-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl]-éthvl}benzoïque (anti) Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) Acide 44243E-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-pentyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyll-éthyl}benzoïque Une solution de 125 mg (0. 75 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 10 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol est additionnée sur un mélange de 300 mg (0.75 mmol) d'acide 442-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoïque dans 10 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité doucement à l'abri de la lumière pendant la nuit. Le précipité obtenu est filtré et séché. 338 mg (85%) de produit sont obtenus sous forme d'un solide orange clair. (Tf= 164-166 C) RMN 1H (CDCI3, 400MHz): 0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.10 (t, Ar, 1H), 7.25 (d, Ar, 2H), 7,33 (t, Ar, 2H), 7,46 (d, Ar, 1H), 7.61 (d, Ar, 2H), 7.95 (d, Ar, 2H), 8.22 (s, Ar, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
EXEMPLE 3: Acide 4-(2-F3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-lméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque a) 5-lodo-1méthyl-1H-indole-2,3-dione 1.77 g (0.044 mol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 11.0 g (0.04 mol) ) de 5-lodoisatine dans 110 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. 2.75 ml (0.044 mol) de iodométhane sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution d'eau glacée, neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le solide est repris par un mélange d'heptane / dichlorométhane, filtré et séché. On recueille 10.50 g (91%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre rouge sang. (TF 160-162 C) b) 5-lodo3,3-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one De manière analogue à l'exemple 1(b), par réaction de 8.35 ml (0.156 mol) d'acide sulfurique concentré, de 7.48 g (0.026 mol) de 5-lodo-1-méthyl-1H-indole-2,3-dione dans 260 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1), on obtient 6.80 g (85%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre couleur abricot. (TF 101-103 C) .
Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-f2-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)éthyll-benzoate d'éthyle Une solution de 2.83 g (6.75 mmol) de 4-(2-Mercapto-ethyl)-benzoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 h sous forme disulfure dans 10 ml de tétrahydrofuranne est additionné sur un mélange de 10.80 g (27 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 112 mg de Bis(bipyridine) nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 2.80 g (9 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 90 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à 70 C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (3.47 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (heptane 80: acétate d'éthyle 20). Après évaporation des solvants, le composé attendu 1.98 g (53%), est isolé sous la forme d'une huile, vert clair.
j) 4-f2-(2,3-Dioxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll-benzoate d'éthyle 34.5 ml (69 mmol) d'acide chlorhydrique 2N sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 1.96 g (4.7 mmol) de 4-[2(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]benzoate d'éthyle dans 60 ml d'acétone chauffé à 40 C. Le milieu réactionnel est agité à 40 C pendant 14h. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle puis décanté. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (1.75 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (heptane 65: acétate d'éthyle 35). Après évaporation des solvants, le composé attendu 1.27 g (73%), est isolé sous la forme d'une poudre couleur bordeaux.
k) Acide 442-(2,3-dioxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl) -éthyll-benzoïque Un mélange de 1.27 g (3.44 mmol) de 4-[2-(2,3-Dioxo-1méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et de 26 ml (52 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M dans l'eau est chauffé à 55 C pendant 2h30 puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. De l'eau est additionnée au résidu obtenu. La solution est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le solide est repris par l'éther éthylique, filtré et séché. On recueille 1.086 g (92%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre orange.
I) Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-méthyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsu lfa nyll-éthyl}benzo ïq ue Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
0.5 ml (0.040 mmol) d'une solution de 102 mg de 4- phénylsemicarbazide dans 8.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol est additionnée sur 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 86 mg d'acide 4-[2-(2, 3-dioxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-ethyl]-benzoïque dans 7 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le précipité est filtré (S) et après évaporation du filtrat, le composé attendu (8 mg) est isolé sous la forme d'un solide orange.
EXEMPLE 4: Acide 442-l3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g) et h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-[2-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyll-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 2.84 g (13.5 mmol) de 4-(2-Mercaptoethyl)-benzoate d'éthyle obtenu à l'exemple l h dans 10 ml de tétrahydrofuranne, de 10.8 g (27 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2. 5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 112 mg de Bis(bipyridine)nickel (Il) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 3.50 g (9 mmol) de 5Iodo-3,3-diméthoxy-1-pentyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 90 ml d'éthanol, on obtient 3.78 g (89%) du dérivé attendu sous forme d'une huile ocre.
j) 4-[2-(2,3-Dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 55 ml (110 mmol) d'acide chlorhydrique 2N sur un mélange de 3. 51 g (7.44 mmol) de 4-[2-(3,3-Dimethoxy-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 115 ml d'acétone, on obtient 2.58 g (81%) du dérivé attendu sous forme d'un solide floconneux, rouge sang.
k) Acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)-éthyll-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 2.59 g (6.09 mmol) de 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 105 ml de méthanol et de 46 ml (92 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2M dans l'eau, on obtient 1.00 g (41%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre marron.
I) Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 102 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 8.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 100 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient 13 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 5: Acide 4-î((3Z)-3-fr(benzylamino)carbonothioyllhydrazono} -2-oxo-1- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl)benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 3.
I) Acide 4-[((3Z)-3-f[(benzylamino)carbonothioyllhydrazono}-2-oxo1-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 122 mg de 4-benzylthiosemicarbazide dans 8.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 86 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 7 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient 17 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 6: Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioyl-hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 4.
I) Acide 4-f2-[3-(benzylamino-carbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 122 mg de 4-benzylthiosemicarbazide dans 8.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 100 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthylj-benzoïque dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient après cristallisation dans l'éther éthylique, 17 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 7: Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioyl-hydrazono)-2oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque a) 5lodo-1-benzyl-1H-indole-2,3-dione De manière analogue à l'exemple 1(a), par réaction de 4.86 g (0.121 mol) d'hydrure de sodium à 60%, de 30.03 g (0.11 mol) de 5-lodoisatine dans 300 ml de diméthylformamide et de 20.7 g (1.121 mol) de bromure de benzyle en solution dans 20 ml de diméthylformamide, on obtient 34.60 g (89%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge vermillon.
b) 5-lodo-3,3-dimethoxy-1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one De manière analogue à l'exemple 1(b), par réaction de 31.10 ml (0.57 mol) d'acide sulfurique concentré, de 34.58 g (0.095 mol) de 5-lodo-1-benzyl1H-indole-2,3-dione dans 940 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1), on obtient 38.48 g (99%) du dérivé attendu sous forme d'une pâte orange qui cristallisera plus tard.
Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-f2-(3,3-Dimethoxy-2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyll-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 2.83 g (6.75 mmol) de 4-(2-Mercaptoethyl)-benzoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 h sous forme disulfure dans 10 ml de tétrahydrofuranne, de 10.8 g (27 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 112 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 3.68 g (9 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-benzyl-I,3-dihydro-indol-2one dans 90 ml d'éthanol, on obtient 2.92 g (66%) du dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-f2-(2, 3-Dioxo-1-benzyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 56 ml (112 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 2.52 g (5.13 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-I H-indol-5ylsulfanyl)éthylj-benzoate d'éthyle dans 80 ml d'acétone, on obtient 1.31 g (57%) du dérivé attendu sous forme de billes violettes.
k) Acide 4-f2-(2,3-dioxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthylj-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 1.32 g (2.96 mmol) de 4-[2-(2,3-Dioxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 50 ml de méthanol et de 22 ml (44 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 1.18 g (95%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre orange.
I) Acide 44213-(benzvlamino-carbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 36 mg de 4-benzylthiosemicarbazide dans 2.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 195 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthylj-benzoïque dans 6.5 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient 20 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 8: Acide 4-{2-13-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthvl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 7.
I) Acide 4-{2-î3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-benzol-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 7(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 30 mg de 4-phenylsemicarbazide dans 2.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 195 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 6.5 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient 14 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 9: Acide 4-{2-l3-(anilinocarbonothiovl-hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a) , b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 4.
I) Acide 4-{2-j3-(anilinocarbonothiovl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 6.6 mg de 4-phényl-3-thiosemicarbazide dans 0. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 31.5 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3- dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 1.1 ml d'acide acétique à 10%dans le tétrahydrofuranne, on obtient 17 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange foncé.
EXEMPLE 10: Acide 4-{2-F3-(éthylamino-carbonothiovl-hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 4.
I) Acide 442-[3-(éthylamino-carbonothiovl-hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 4.7 mg de 4-éthyl-3-thiosemicarbazide dans 0. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'un mélange de 31.5 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 1.1 ml d'acide acétique à 10% dans le tétrahydrofuranne, on obtient 17 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 11: 4-{2-[3- 4-fluoroanilino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3- dihydro-1H-indol-5-ylsulfanvIl-éthyl}benzoate de méthyle a) 5-lodo-3,3-diméthoxy-1,3-dihydro-indol-2-one 18.5 ml (0.34 mol) d'acide sulfurique concentré sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 16.5 g (0.06 mol) de 5-lodo-isatine dans 600 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. La pâte obtenue est cristallisée et lavée à l'éther éthylique. Après évaporation du solvant, le composé attendu 8.72 g (50%), est isolé sous la forme d'un solide orange clair.
b) 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-phénéthyl-1,3-dihydro-indol-2-one 332 mg (8.3 mmol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 2.20 g (7.5 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1,3dihydro-indol-2-one dans 25 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h30. 1.55 ml (11.3 mmol) de 2-bromoéthylbenzène en solution dans 3 ml de diméthylformamide sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 hrs. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (3.58 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane). Après évaporation du solvant, le composé attendu 2.07 g (65%) est isolé sous la forme d'une huile orange foncé.
Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-[2-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyll-benzoate 5 de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 2.83 g (6.75 mmol) de 4-(2-Mercaptoéthyl)-benzoate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, de 2.45 g (6.1 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 26 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 863 mg (2.0 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1phénéthyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 20 ml d'éthanol, on obtient 800 mg (80%) du dérivé attendu sous forme d'une huile jaunâtre.
j) 4-f2-(2,3-Dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyll-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 9.5 ml (19 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 769 mg (1.56 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 24 ml d'acétone, on obtient 530 mg (76%) du dérivé attendu sous forme d'une pâte rouge sang.
I) 4-{2-r'3-((4-fluoroanilino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Une mélange de 8.1 mg (0.04 mmol) de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide, de 16 mg (0.036 mmol) de 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 1 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol est agité pendant la nuit. Le précipité obtenu est filtré, séché et 15.1 mg (70%) du dérivé attendu sont isolés sous la forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 12: 4-{2-F3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyil-éthyl}benzoate de méthyle a) 5-lodo-3,3diméthoxy-1,3-dihydro-indol-2-one 18.5 ml (0.34 mol) d'acide sulfurique concentré sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 16.5 g (0.06 mol) de 5-lodo-isatine dans 600 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. La pâte obtenue est cristallisée et lavée à l'éther éthylique. Après évaporation du solvant, le composé attendu 8.72 g (50%), est isolé sous la forme d'un solide orange clair.
b) 5-lodo-3,3-dimethoxy-1-butyl-1,3-dihydro-indol-2-one 332 mg (8. 3 mmol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 2.20 g (7.5 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1,3-dihydroindol-2-one dans 25 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h30. 0.89 ml (8.3 mmol) de 1bromobutane en solution dans 2 ml de diméthylformamide sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le produit obtenu (2.24 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane). Après évaporation du solvant, le composé attendu 1.64 g (58%) est isolé sous la forme d'une huile orange foncé.
Les étapes c), g) et h) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
i) 4-[2-(3,3-Dimethoxy-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-lH-indol-5ylsulfanyl)-éthvll-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 600 mg (3.06 mmol) de 4-(2- Mercapto-éthyl)benzoate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, de 2.45 g (6.1 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 26 mg de Bis(bipyridine)nickel (Il) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 765 mg (2.0 mmol) de 5-lodo-3,3diméthoxy-1-phénéthyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 20 ml d'éthanol, on obtient 391 mg (43%) du dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-[2-(2,3-Dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyll-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 5.5 ml (11 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 371 mg (0.84 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 13 ml d'acétone, on obtient 240 mg (72%) du dérivé attendu sous forme d'une pâte rouge sang.
I) 44243-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll- éthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 39 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 64 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1H- indol-5ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 14 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 13: 4-{2-F3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle L'étape a) est la même que celle de l'exemple 12.
b) 5-lodo-3,3-dimethoxy-1-heptyl-1,3-dihydro-indol-2-one De manière analogue à l'exemple 12(b), par réaction de 332 mg (8.3 mmol) d'hydrure de sodium à 60%, de 2.20 g (7.5 mmol) de 5-lodo-3,3-dimethoxy-1, 3-dihydro-indol-2-one dans 25 ml de diméthylformamide et de 1.30 ml (8.3 mmol) de 1-bromoheptane en solution dans 3 ml de diméthylformamide, on obtient 1.92 g (61%) du dérivé attendu sous forme d'une huile orange foncé.
Les étapes c), g) et h) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
i) 442-(3,3-Dimethoxy-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyll-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 600 mg (3.06 mmol) de 4-(2-Mercapto-éthyl)-benzoate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, de 2.45 g (6.1 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864- 2), de 26 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 851 mg (2.0 mmol) de 5-lodo-3,3diméthoxy-1-phénéthyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 20 ml d'éthanol, on obtient 416 mg (41%) du dérivé attendu sous forme d'une huile jaunâtre.
j) 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyll-benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 5.0 ml (10 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 400 mg (0.80 mmol) de 4-[2-(3,3-dimethoxy-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro- 1H-indol-5ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 12 ml d'acétone, on obtient 290 mg (82%) du dérivé attendu sous forme d'une pâte rouge sang.
I) 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 39 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 71 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 16 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 14: Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 12.
k) Acide 442-(2,3-Dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyll-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 150 mg (0.38 mmol) de 4-[2-(2,3-dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)éthyl]-benzoate de méthyle dans 8 ml de méthanol et de 3 ml (6 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 120 mg (82%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre beige-orange.
I) Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 39 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 104 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-butyl-2,3- dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 3.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 13 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 15: Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5-Ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 13.
k) Acide 4-(2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyl)-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 200 mg (0.45 mmol) de 4-[2-(2,3- dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate de méthyle dans 10 ml de méthanol et de 3.3 ml (6.6 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 175 mg (91%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre orange foncé.
I) Acide 4-{243-((anilinocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 39 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3- dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 17 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 16: Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phénéthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-Ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
k) Acide 4-j2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanvl)-éthvIl-benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 260 mg (0.58 mmol) de 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoate de méthyle dans 15 ml de méthanol et de 4.5 ml (9 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 160 mg (64%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre orange.
I) Acide 4-(2-f3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5- ylsu lfa nyll-éthyl}benzo ïq ue Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 39 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 15 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 17: 4-(2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-ylsulfanyll- éthyl} benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 4-(2-f3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-phenéthyl2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll- éthyl} benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 30 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1- phénéthyl-2,3-dihydro-IHindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 16 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 18: Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-l-butyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll- éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 14.
I) Acide 442-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll- éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 30 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 104 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1- butyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 3.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 12 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 19: 442-[3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 4-{2-f3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 25 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 1.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 12 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 20: Acide 4-{2-[3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 15.
I) Acide 4-{2-f3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 I-I-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 25 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 1.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 17 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 21: 442-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyllbenzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll- éthyll benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophényl) semicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 4.2 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 22: Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 15.
I) Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophényl) semicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 17 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 23: Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 16.
I) Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-lphénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-30 5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophényl) semicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 18 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 24: Acide 4-{2-[3((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 15.
I) Acide 4-(2-î3((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-visulfanylj-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 28.5 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 16 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 25: Acide 442-[3((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 16.
I) Acide 442-(3((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-25 5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 28.5 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4-[2- (2,3-dioxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 19 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 26: Acide 4-{2-[3((4-méthylbenzenesulfonamido)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 16.
I) Acide 4- f2-f3((4-méthylbenzenesulfonamido)-carbonyl-hydrazono)2-oxo-1 -phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47.4 mg de chlorhydrate de 4-(4méthylphénylsulfonyl)semicarbazide dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]-benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 11 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 27: 4-{2-[3((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo1-1-phénéthyl- 2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 442-f3((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-1phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 15.2 mg de chlorhydrate de 4-(3,4dichlorophényl)semicarbazide dans 0.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2, 3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 23 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 28: 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl) benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 12.
I) 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonoj-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 64 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 8 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 29: 4-(2-{1-Heptyl-3-f (morpholine-4-carbonyl)-hvdrazonol2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 13.
I) 4-(241-Heptvl-3-f(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonoj-2-oxo-2,3dihydro-1H-indol-5- vlsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 71 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3- dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 2.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 13 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 30: 4-(2-{3-î(Morpholine-4-carbonyl)-hvdrazonol-2-oxo-1phénéthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazonoj-2-oxo-1-phénéthyl-2, 3-dihydro-1H-indol-5- ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1- phénéthyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 15 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 31: Acide 4-(2-{1-Butyl-3-f(morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 14.
I) Acide 4-(2-{1-Butyl-3-f(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxo2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 104 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 3.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 10 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 32: Acide 4-(2-{1-Heptyl-3d(morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 15.
I) Acide 4-(2-{1-Heptyl-3-f(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 11.5 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 33: Acide 4-(2-{3-f(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 16.
I) Acide 4-(2-{3-f(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxo-lphénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 37 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 8.3 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 34: 4-{2-[3-((2-chloro-4-trifluorométhylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 442-r3-((2-chloro-4-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-l-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 35 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 17 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 35: 4-{2-[3((2-chloro-4-trifluorométhylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 16.
I) 4-{2-(3((2-chloro-4-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 35 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 148 mg d'acide 4[2-(2,3-dioxo-1-phénéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoïque dans 4.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 18 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 36: 4-{2-Î3((tert-butylamino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-lphénéthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 11.
I) 442-(3((tert-butylamino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-phénéthyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoate de méthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 131 mg de N1-(tert-butyl)hydrazine-1- carboxamide dans 3.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0. 5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184.5 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1phénéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate de méthyle dans 5.75 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 10 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 37: 4-{2-j3(((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-pentyl-2, 3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate d'éthyle Les étapes a), b), c), g), h), i) et j) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) 442-[3(((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5-ylsulfanyll- éthyl}benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0.040 mmol) d'une solution de 20 mg de 4-phénylsemicarbazide dans 1.75 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 12.7 mg (0.036 mmol) de 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl]- benzoate d'éthyle dans 0.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol, on obtient 20 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 38: Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthvl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 15.
I) Acide 4-{2-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-lheptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 2. 25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0.5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 161 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)-éthylj-benzoïque dans 5.25 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol, on obtient 16 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 39: Acide 4-{2-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl2,3-dihydro- 1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c) , g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) Acide 4-{2-E3((aminocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans 3. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 157 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 11 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 11 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 40: Acide 4-[3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) propyllbenzoïque a) 5-lodo-1-propyl-1 H-indole-2,3-dione 720 mg (0.018 mol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 4.10 g (0.015 mol) de 5-lodoisatine dans 40 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. 2.23 g (0.018 mol) de 1-bromopropane en solution dans 4 ml de diméthylformamide sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le solide est repris par de l'heptane, filtré et séché. On recueille 4.09 g (87%) du composé attendu, sous forme d'une poudre rouge carmin.
b) 5-Iodo-3,3-diméthoxy-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one 4.2 ml (0. 077 mol) d'acide sulfurique concentré sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 4.07 g (0.0129 mol) de 5-Iodo-1-propyl-1H-indole-2,3- dione dans 128 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit désiré est extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. L'huile obtenue (5.05 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane). Après évaporation du solvant, le composé attendu 4.86 g (100%), est isolé sous forme d'une huile orange.
d) 4-(3-Oxopropyl) benzoate d'éthyle Un mélange de 150 g (0.54 mol) de 4-iodobenzoate d'éthyle, de 47 g (0.81 mol) d'alcool allylique, 113.4 g (1.35 mol) d'hydrogénocarbonate de potassium, de 3.65 g (0.016 mol) d'acétate de palladium et de 174 g (0.54 mol) de bromure de tétrabutylammonium dans 1875 ml de diméthylformamide est agité à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. L'huile noire obtenue (188 g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane). Après évaporation des solvants, le composé attendu 94 g (84%) est isolé sous forme d'une huile jaune-orange.
e) 4-(3-Hydroxypropyl) benzoate d'éthyle 94 g (0.455 mol) de 4-(3oxopropyl)benzoate d'éthyle dans 700 ml de méthanol sont additionnés en 1h40 sur un mélange refroidi à 0-5 C de 26 g (0.683 mol) de 5-lodo-3,3diméthoxy-1,3-dihydro-indol-2-one dans 25 ml de diméthylformamide. De l'eau est ensuite versée dans le milieu réactionnel qui est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le composé attendu 91 g (96%) est isolé sous la forme d'une huile jaune foncé.
f) 4-(3-Bromopropyl) benzoate d'éthyle 160 g (0.612 mol) de triphénylphosphine sont additionnés sur un mélange de 91 g (0.437 mol) de 4-(3-hydroxypropyl) benzoate d'éthyle dans 600 ml de dichlorométhane, suivis de 203 g (0.612 mol) de tétrabromure de carbone. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes. De l'eau est ensuite versée dans le milieu réactionnel qui est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le précipité (sel de triphénylphosphite) est filtré, lavé et le filtrat concentré. L'huile orange obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (heptane 95: acétate d'éthyle 5). Après évaporation des solvants, le composé attendu 150 g (>100%) est isolé sous la forme d'une huile jaune.
g) 4-(3-Acetylsulfanylpropyl) benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(g), par réaction de 27.12 g (0.10 mol) de 4-(3- bromopropyl) benzoate d'éthyle, de 22.84 g (0.20 mol) de thioacétate de potassium et de 163 mg (0.6% en masse) d'iodure de sodium dans 550 ml de méthyléthylcétone, on recueille 21.23 g (80%) du composé attendu, sous la forme d'une huile marron.
h) 4-(3-Mercaptopropyl) benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(h), par réaction de 21.22 g (0.080 mol) de 4-(2- acétylsulfanylpropyl) benzoate d'éthyle et de 21.0 g (0.152 mol) de carbonate de potassium dans 220 ml d'éthanol, on recueille 2.79 g (16%) du composé attendu sous la forme d'une huile orange ainsi que 8.53 g (48%) de disulfure correspondant, isolé sous la forme d'une huile orange.
i) 4-[3-(3,3-Dimétho)cy-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl) benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 1.34 g (6 mmol) de 4-(3-mercaptopropyl) benzoate d'éthyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne, de 4.80 g (12 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 55 mg de Bis(bipyridine)nickel (Il) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 1.44 g (4 mmol) de 5-Iodo-3,3-diméthoxy-1-propyl1,3-dihydro-indol-2-one dans 40 ml d'éthanol, on obtient 1.06 g (58%) de dérivé attendu sous forme d'une huile orange.
j) 4-[3-(2,3-Dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) propylj benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 16.5 ml (33 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 1.06 g (2.3 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl] benzoate d'éthyle dans 30 ml d'acétone, on obtient 620 mg (66%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge-orange.
k) Acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyll benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 300 mg (0.73 mmol) de 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoate d'éthyle dans 10 ml de méthanol et de 5.5 ml (11 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 209 mg (75%) de dérivé attendu sous forme d'un solide bordeaux. (Tf= 140-142 C) I) Acide 4-f 3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1 -propyl-2, 3-dihydro-1 H indol-5-ylsulfanyl)propyll benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 13.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 41: Acide 4-[3-(3-((3-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propvllbenzoïque a) 5-lodo1-hexyl-1 H-indole-2,3-dione De manière analogue à l'exemple 1(a), par réaction de 720 mg (0.018 mol) d'hydrure de sodium à 60%, de 4.10 g (0. 015 mol) de 5-lodoisatine dans 40 ml de diméthylformamide et de 3.50 g (0. 0165 mol) de 1-iodohexane en solution dans 7 ml de diméthylformamide, on obtient 4.62 g (86%) du dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge vermillon.
b) 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-hexyl-1,3-dihydro-indol-2-one De manière analogue à l'exemple 1(b), par réaction de 4.2 ml (0.077 mol) d'acide sulfurique concentré, de 4.60 g (0.0129 mol) de 5-lodo-1-hexyl-1H-indole2,3-dione dans 128 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1), on obtient 5. 08 g (98%) du dérivé attendu sous forme d'une huile orange.
Les étapes d), e), f), g) et h) sont les mêmes que celles de l'exemple 40.
i) 4-f3-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-l-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsuifanyl)propyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 1.34 g (6 mmol) de 4-(3-mercaptopropyl) benzoate d'éthyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne, de 4.80 g (12 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmollg) (Aldrich: 32864-2), de 55 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 1.61 g (4 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-hexyl-1, 3-dihydro-indol-2-one dans 40 ml d'éthanol, on obtient 1.26 g (63%) de dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-f3-(2,3-Dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylsulfanyl) propyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 18.5 ml (37 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 1.23 g (2.46 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl] benzoate d'éthyle dans 30 ml d'acétone, on obtient 870 mg (78%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge sang.
k) Acide 4-f3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylsulfanyl) propyll benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 450 mg (1.0 mmol) de 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)propyl] benzoate d'éthyle dans 15 ml de méthanol et de 7.5 ml (15 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 294 mg (69%) de dérivé attendu sous forme d'un solide couleur prune. (Tf= 150-152 C) I) Acide 4-[3-(3-((3-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-5 ylsulfanyl)propyll benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(3-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3-(2,3- dioxo-1-hexyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 13.8 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 42: Acide 4-[3-(3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-15 dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyll benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 40.
I) Acide 4-[3-(3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyll benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 12.8 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 43: Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 40.
I) Acide 4-f3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïciue Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 57 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 12.3 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 44: Acide 4-{2-f3-((3-trifluorométhylanilinocarbonvl) hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl} benzoïque Les étapes a) et b) sont les mêmes que celles de l'exemple 40. Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-f3-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)éthyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 1.41 g (6.7 mmol) de 4-(3-mercaptoéthyl) benzoate d'éthyle dans 0.7 ml de tétrahydrofuranne, de 5.30 g (13.2 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864- 2), de 55 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 1.59 g (4.4 mmol) de 5-lodo-3,3diméthoxy-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one dans 45 ml d'éthanol, on obtient 1.42 g (52%) de dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-f3-(2,3-Dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 19.5 ml (39 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 1.38 g (2.24 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyl] benzoate d'éthyle dans 40 ml d'acétone, on obtient 900 mg (73%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre bordeaux.
k) Acide 4-f3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyll benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 477 mg (1.0 mmol) de 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoate d'éthyle dans 20 ml de méthanol et de 9 ml (18 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 346 mg (78%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre orange. (Tf= 192-193 C) I) Acide 4-{2-f 3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl) hvdrazono)-2-oxo-1 -propyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-vlsulfanyll-éthyl} benzo que Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 12.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 45: Acide 4-{2-[3-((2-chloro-3trifluorométhylanilinocarbonvl)hydrazono)-2- oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-vlsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 44.
I) Acide 4-{2-13-((2-chloro-3-trifluorométhylanilinocarbonvl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihvdro-1 H-indol-5-ylsulfanvlléthvIlbenzo'ique Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 70 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 13.1 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 46: Acide 4-[3-(3-((3-chloroanilinocarbonyl)hvdrazono)-2oxo-l-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)propyllbenzoïque Les étapes a) et b) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
Les étapes d), e), f), g) et h) sont les mêmes que celles de l'exemple 40.
i) 4-[3-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5vlsulfanyl)propyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 1.89 g (4.24 mmol) de 4-(3-mercaptopropyl) benzoate d'éthyle sous forme disulfure dans 1 ml de tétrahydrofuranne, de 6.78 g (16.95 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2. 5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 70 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 2.20 g (5.65 mmol) de 5lodo-3,3-diméthoxy-1-pentyl-1,3-dihydroindol-2-one dans 60 ml d'éthanol, on obtient 1.98 g (72%) de dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-f3-(2,3-Dioxo-1-pentyl-2,3-dihvdro-lH-indol-5-ylsulfanvl) propyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 25 ml (50 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 1.97 g (4.0 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl) propyl] benzoate d'éthyle dans 50 ml d'acétone, on obtient 1.27 g (72%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge sang.
k) Acide 443-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihvdro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propvll benzoïque De manière analogue à l'exemple 1(k), par réaction de 660 mg (1.5 mmol) de 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoate d'éthyle dans 20 ml de méthanol et de 11.5 ml (23 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 360 mg (58%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre rougemarron. (TF 145-146 C) I) Acide 4-{2-f3-((3trifluorométhylanilinocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(3-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3- dioxo-1pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 12.4 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 47: Acide 4-{2-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 442-j3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans 3. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.5 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune fluorescent.
EXEMPLE 48: Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-propyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]propyl}-benzoïque Les étapes a), b), d) , e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 40.
I) Acide 4-{3-f3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)- propyl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans 3. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3- dihydro-IH-indol5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 49: Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 40.
I) Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)propyll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 70 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-l-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 12 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 50: Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl2,3-dihydro-lH-indol-5-vlsulfanv lpropyl}-benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3- dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyllpropvl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 70 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.9 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 52: Acide 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-l-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvlléthyl}-benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-{2-f 3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanylléthyl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 9.3 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 53: Acide 4-[3-(3-((3-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]-benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 40.
I) Acide 4-[3-(3-((3-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(3-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 54: Acide 4-{2-[3-((3-chlororanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-f243-((3-chlororanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-visulfanyll-ethyl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 62 mg de chlorhydrate de 4-(3-chlorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.3 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 55: Acide 442-I3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1-pentyl-5 2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}-benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) Acide 4-(2-(3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanylléthyl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-(3,4dichlorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 157 mg d'acide 4-[2(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 11 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 7.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 56: Acide 4-{243-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylléthyl}-benzoïque Les étapes a) et b) sont les mêmes que celles de l'exemple 41. Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-f3-(3,3-Diméthoxy-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl)éthyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 44(i), par réaction de 1.40 g (3.3 mmol) de 4-(3- mercaptoéthyl) benzoate d'éthyle sous forme disulfure dans 0.7 ml de tétrahydrofuranne, de 5.30 g (13.2 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2. 5 mmollg) (Aldrich: 32864-2), de 55 mg de Bis(bipyridine)nickel (II) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 1.77 g (4.4 mmol) de 5lodo-3,3-diméthoxy-1-hexyl-1,3-dihydroindol-2-one dans 45 ml d'éthanol, on obtient 1.21 g (57%) de dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-r3-(2,3-Dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl) éthyll benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 44(j), par réaction de 18 ml (36 mmol) d'acide chlorhydrique 2N, de 1.17 g (2.41 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyl] benzoate d'éthyle dans 30 ml d'acétone, on obtient 913 mg (86%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre rouge-orange.
k) Acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)éthyl) benzoïque De manière analogue à l'exemple 44(k), par réaction de 483 mg (1.1 mmol) de 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoate d'éthyle dans 20 ml de méthanol et de 8.7 ml (17 mmol) d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau, on obtient 319 mg (70%) de dérivé attendu sous forme d'une poudre orange foncé. (Tf= 174-175 C) I) Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-(3,4dichlorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 8.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 57: Acide 4-{3-(3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl]propvl}-benzoïque Les étapes a), b), d) , e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-(3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyllpropyl}-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 31 mg de chlorhydrate de semicarbazide dans 3. 5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3- dihydro-IH-indol5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 6.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 58: Acide 4-(2-{3-f(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono}-2oxo-1-propyl-2,3-dihvdro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}éthyl)-benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-(2-{3-((morpholine-4-carbonyl)-hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihvdro-1 H-indol-5- ylsulfanyl}éthyl)-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3- dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 22.3 mg du dérivé attendu.
EXEMPLE 59: Acide 4-(3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvIlpropyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 70 mg de N1-[2-chloro-4-(trifluorométhyl) phényl]hydrazine-1-carboxamide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-IH-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 24.3 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 60: Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propvll-benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 20.4 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 61: Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]-benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- vlsulfanvl)propvll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl- 2,3-dihydro-IHindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 20.4 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 62: Acide 4-F3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]-benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-f3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3dihydro-1H-indol-5- ylsulfanyl)propyll-benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 36 mg (0.036 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 3 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 19.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 63: Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonvl)hydrazono)-2oxo-1-hexvl-2,3- dihvdro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)-éthyll-benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 56.
I) Acide 4-f3-(3-((3-fluoroanilinocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanvl)-éthyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 19.5 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 64: Acide 4-(3-(1-hexyl-3-f(morpholine-4-carbonvl)hydrazonol-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)-propyl)benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-(3-{1-Hexvl-3-f (morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanvl}-propvl)benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 18.9 mg du dérivé attendu sous forme d'une huile jaune d'or.
EXEMPLE 65: Acide 4-î3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-f3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)propvllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 36 mg (0.036 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 18.4 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 66: Acide 4-(343-r(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxol-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-propvl)benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 40.
I) Acide 4-(343-f(morpholine-4-carbonvl)-hydrazonol-2-oxo-1-propyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-vlsu lfanyl}-propyl)benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 17.2 mg du dérivé attendu sous forme d'une huile orange.
EXEMPLE 67: Acide 4-(3-{3-[(morpholine-4-carbonvl)-hydrazonol-2oxo-1-pentyl-2,3- dihydro-1H-indol-5-vlsulfanvl}-propyl)benzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-(3-{3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yisulfanyl1-propyl)benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 18 mg du dérivé attendu sous forme d'une huile orange.
EXEMPLE 68: Acide 4-{2-[3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hvdrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-{2-Ï3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-lpropyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 57 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.4 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 69: Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 40.
I) Acide 4-f3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanvl)propyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 166 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.8 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 70: Acide 442-F3-((anilinocarbonyl)hvdrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 56.
I) Acide 44243-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthvl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 36 mg (0.036 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl- 2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 71: Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-30 dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-f3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 57 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-pentyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 72: Acide 4-(2-{3-f(morpholine-4-carbonvl)-hvdrazonol-2oxo-1-pentyl-2,3-dihvdro-1 H-indol-5-vlsulfanyl}-éthyl)benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) Acide 4-(2-{3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl)benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 157 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)-éthylj-benzoïque dans 11 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 15.5 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 73: Acide 4-(2-{1-hexyl-3-f(morpholine-4-carbonyl)hydrazonol-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthvl)benzoique Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 56.
I) Acide 4-(2-{1-he)ql-3-f(morpholine-4-carbonyl)-hydrazonol-2-oxo2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl}-éthyl)benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 40 mg de morpholine-4-carbohydrazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient après évaporation du filtrat, 15.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 74: Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3- dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- hexyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 57 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanolltétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.7 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 75: Acide 4-[3-(3-((3-trifluoromethylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) propyllbenzoïdue Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 46.
I) Acide 4-[3-(3-((3-trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4[3-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 17.9 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 76: Acide 4-[3-(3-((3-trifluoromethylanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl) propvIlbenzoïque Les étapes a), b), d), e), f), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 41.
I) Acide 4-F3-(3-((3-trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyllbenzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 184 mg d'acide 4[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 17.9 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide orange.
EXEMPLE 77: Acide 442-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
I) Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 47 mg de 4-(3-fluorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 157 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoïque dans 11 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 15.6 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 78: Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonvl)hvdrazono)2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyl]-éthvi}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-{2-f3-((3,4-dichloroanilinocarbonvl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-(3,4dichlorophényl)semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3(2,3-dioxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 79: Acide 4-{2-r3-((anilinocarbonvl)hvdrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthvl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 44.
I) Acide 4-{2-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 36 mg (0.036 mmol) de 4-phénylsemicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 160 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-propyl- 2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 14 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune d'or.
EXEMPLE 81: Acide 4-{2-l3-((3-trifluorométhylanilino)-carbonvlhvdrazono)-2-oxo-1- hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-vlsulfanyl]-éthyl} benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 56.
I) Acide 4-{2-[3-((3-trifluorométhylanili no)-carbonyl-hydrazono)2-oxo-l-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanylj-éthyl}benzoïque, Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 71 mg de chlorhydrate de 4-[3(trifluorométhyl)phényl]-semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4[3-(2,3-dioxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 16.2 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 82: Acide 4-{2-[3-((4-fluoroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Les étapes a), b), c), g), h), i), j) et k) sont les mêmes que l'exemple 56.
I) Acide 4-{2-[3-((4-fluoroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 57 mg de chlorhydrate de 4-(4-fluorophényl) semicarbazide dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol et de 1 ml (0.036 mmol) d'une solution de 178 mg d'acide 4-[3-(2,3-dioxo-1-hexyl2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)éthyl] benzoïque dans 12 ml d'acide acétique à 10% dans l'éthanol/tétrahydrofuranne (1:1), on obtient par filtration du précipité, 14.2 mg du dérivé attendu sous forme d'un solide jaune.
EXEMPLE 83: 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthvl}benzoate d'éthyle a) 5lodo-1-heptyl-1 H-indole-2,3-dione 1.6 g (0.04 mol) d'hydrure de sodium à 60% sont additionnés par petites quantités sur un mélange de 10 g (0.036 mol) de 5-lodoisatine dans 100 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 mn. 6.3 ml (0.04 mol) de 1-bromoheptane en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont ensuite additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le solide est lavé à l'heptane et séché. On recueille 11.8 g (87%) du composé attendu, sous la forme d'une poudre orange.
b) 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-heptyl-1,3-dihydro-indol-2-one ml d'acide sulfurique concentré sont additionnés goutte à goutte sur un mélange de 11.8 g (31.8 mmol) de 5-lodo-1-heptyl-1 H-indole-2,3-dione dans 160 ml de méthanol / triméthoxyméthane (1:1). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant la nuit. 3.4 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutés goutte à goutte sur le mélange Le milieu réactionnel est agité 5h30 à température ambiante puis versé sur une solution d'eau glacée et neutralisé à pH 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit désiré est extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Après évaporation du solvant, le composé attendu 13.8 g (100%), est isolé sous la forme d'une huile marron-orangée.
Les étapes c), g), h) sont les mêmes que celles de l'exemple 1.
i) 4-(2-(3,3-Dimethoxy-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-lH-indol-5ylsulfanyl)-éthylj-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(i), par réaction de 7.8 g (37 mmol) de 4-(2-Mercaptoéthyl)-benzoate d'éthyle dans 35 ml de tétrahydrofuranne, de 30 g (74 mmol) de résine borohydride polymer supported Amberlite IRA400 (2.5 mmol/g) (Aldrich: 32864-2), de 320 mg de Bis(bipyridine)nickel (Il) bromide (Organometallics 1985, 4, 657-661) et de 10.3 mg (24.7 mmol) de 5-lodo-3,3-diméthoxy-1-hepthyl-1,3dihydro-indol-2-one dans 200 ml d'éthanol, on obtient 11.2 g (90%) du dérivé attendu sous forme d'une huile jaune.
j) 4-j2-(2,3-Dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)éthylj-benzoate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 1(j), par réaction de 1 1 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 126 ml d'acide chlorhydrique 2N, de 11.2 g (22.4 mmol) de 4-[2-(3,3-diméthoxy-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate d'éthyle dans 330 ml d'acétone, on obtient 9 g (88%) du dérivé attendu sous forme d'un solide rouge.
I) 4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyll-éthyl}benzoate d'éthyle Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 79.1 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophenyl) semicarbazide dans 4.5 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0. 5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 49 mg de 4-[2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoate d'éthyle dans 1.5 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol.
EXEMPLE 84: Acide 4-{2-x3-((2-chloroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyll-éthyl}benzoïque On part du produit j) obtenu à l'exemple 83.
k) Acide 4-f 2-(2,3-dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)-éthyll-benzoïque Un mélange de 6 g (13.2 mmol) de 4-[2-(2,3Dioxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5- ylsulfanyl)éthyl]-benzoate d'éthyle dans 240 ml de méthanol et de 100 ml d'une solution de carbonate de potassium 2 M dans l'eau est chauffé à 60-65 C pendant 3h puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide. De l'eau est additionnée au résidu obtenu. La solution est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit désiré est extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous vide. Le composé attendu 4.9 g (87%), est isolé sous la forme d'une poudre noire.
I) Acide 442-[3-((2-chloroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol- 5-ylsulfanyll éthyl}benzoïque Cette étape a été faite par chimie parallèle dans un réacteur à 96 puits.
De manière analogue à l'exemple 3(1), par réaction de 0.5 ml (0. 040 mmol) d'une solution de 79.1 mg de chlorhydrate de 4-(2-chlorophenyl) semicarbazide dans 4.5 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol et de 0. 5 ml (0.036 mmol) d'une solution de 107.3 mg d'acide 4-[2-(2,3-dioxo-1heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]-benzoique dans 3.5 ml d'acide acétique à 10% dans le méthanol.
EXEMPLE 85: Analyses des composés synthétisés Les produits ont été analysés par HPLC/Masse.
Colonne: THERMOQUEST-HYPERSIL HyPURITY Elite C18, 150 x 2.1 mm, 5pm.
Phase mobile: A (CH3CN/ HCO2H 0.1%); B (H2O/ HCO2H 0.1%), Waters Alliance 2790 LC Mobile Phase Solvants A% 10.0 Solvant A B% 90.0 Solvant B Débit (ml/min) 0.5 Temps d'analyse (min) 5.00 Température de la Colonne ( C) 60 Température Limite de la Colonne ( C) 10 Waters Alliance 2790 LC Rapid Equilibration Temps du Système (min) 0.30 Temps de Re-équilibration (min) 0.50 Le gradient contient 3 entrées qui sont: Temps A% B% Débit Courbe 0.00 5.0 65.0 0.450 1 3.00 95.0 5.0 0.450 6 5.00 95.0 5.0 0.450 6 Structure Nom HPLC MASSE ES (% total de (M+H+) l'aire) r Acide 4-{2-[3ZPureté : API-ES j- ((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 97.0% [12.9 positive Exemple 1 pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- min] [531. 2] ethyl}-benzoique s Acide 4-{2-[3E- Pureté : API-ES ((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 98.0% [11.4 positive Exemple 2 pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- min] [531.2] ethyl}-benzoique >---i Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- Pureté : [475] + NwNH 2-oxo-1-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 71.0% 24% anti s ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique
Exemple 3
Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- Pureté : [531] + Exemple 4 2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 73.0% 21% anti ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique Acide 4-[((3Z)-3- Pureté : [505.0] y- benz lamino carbonothio I h drazono 2 69.0 /o N-Ni oxo-1-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 5 N ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique
Exemple 5
l N Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioyl- Pureté : [561] hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H- 88.0% Exemple 6 indol-5ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique s Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioylPureté : [581.0] y-NH hydrazono)-2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H- 90.0% NNH indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique s a N
Exemple 7
Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- Pureté : o [551] Exemple 8 2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 91.0 /o ylsulfanyl]ethyl}-benzoique N Acide 4-{2-[3-(anilino-carbonothioyl- Pureté : [547, Exemple 9 hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H- 87.0% M+23] indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique s Acide 4-{2-[3-(ethylaminocarbonothioyl- Pureté : [499] N-NH hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro1 H- 94.0% H indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique
Exemple 10
ma 4-{2-[3-((4-fluoroanilino)carbonyl- Pureté : [597.2] Exemple 11 hydrazono)-2-oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro- 96.0% 1 H-indol-5-ylsulfanyl] -ethyl}-benzoate de méthyle r) 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-Pureté : [531] s 1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- 77. 0% Exemple 12 ethyl}-benzoate de methyle N-MV 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo- Pureté : [573] s N 1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl]- 75.0% Exemple 13 ethyl}-benzoate de methyle N/ NH Acide 4{2-[3-((anilinocarbonyl)hyd razono)- Pureté : [517] N N 2-oxo-1-butyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- 90.0% NO 5 N ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique
Exemple 14
P Acide 4-{2-[3-((an il inocarbonyl)hydrazono)- Pureté : [559] + 2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 79.0% 16% ND s N ylsulfanyl]ethyl}-benzoique
Exemple 15
É Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- Pureté : [565] 2axa-1-phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 78.0% Exemple 16 ylsulfanyl]ethyl}-benzoique Exemple 17 4-{2-[3-((3- Pureté : [597] + fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 77.0% 13% syn phenethyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoate de methyle - Acide 4-{2[3-((3- Pureté : [535] >-- fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-91. 0% * * butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- ethyl}-benzoique
Exemple 18
Exemple 19 4-{2-[3-((3- Pureté : [647] trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- 93.0% axa-1-phenethyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoate de methyle Exemple 20 Acide 4-{2-[3-((3- Pureté : [627] trifluoromethylanilinocarbonyl) hydrazono)-2- 86.0% oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]ethyl}-benzoique Pureté : [613] + 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-76.0% 17% anti Exemple 21 2-oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoate de methyle É * Pu78.0%reté : [593] + Acide 4-{2-[3((2- 14% "syn" chloroanilinocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1- Exemple 22 heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- ethyl}benzoique * Acide 4-{2-[3((2- Pureté : [599] 85.0% Exemple 23 chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique * Acide 4-{2-[3((4- % : [577] fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 88r.0% Exemple 24 heptyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- 88 ethyl}-benzoique Acide 4-{2-[3((4Pureté : [583] Exemple 25 fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 71.0% 10% syn phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique Exemple 26 Acide 4-{2-[3((4- Pureté : [643] + methylbenzenesulfonamido)carbonyl- 74.5% 17% ND hydrazono)-2-oxo-1-phenethyl-2, 3-dihyd ro- 1Hindol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique 3$ 4-{2-[3((3,4- 81.0 Pureté : [647] dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- 81.0% Exemple 27 1phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoate de methyle 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)- Pureté : [525] y NO hydrazono] -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 89.0% N-NN ylsulfanyl}-ethyl)-benzoate de methyle
Exemple 28
O 4-(2-{1-Heptyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)- Pureté : [567] + N-NI hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5- 76.0% 12% ester 5 N ylsulfanyl}-ethyl)-benzoate de methyle Et
Exemple 29
* s 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)- 81.0% Pureté : [573] Exemple 30 hydrazono]-2-oxo-1-phenethyl-2, 3-d ihydro- IH-indol-5ylsulfanyl}-ethyl)-benzoate de methyle 0 Pureté : -N, HO 5 N/ Acide 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4- 98.0% [511] Exemple 31 carbonyl)hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl}-ethyl)-benzoique O\ /-\
O
N-NN J
Np 5 N Acide 4-(2-{1-Heptyl-3-[(morpholine-4- Pureté : [553] Exemple 32 carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- 78.0% indol-5ylsulfanyl}-ethyl)-benzoique Acide 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)Pureté : [559] hydrazonoj-2-oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro- 89.5 %O Exemple 33 1 H-indoi-5-ylsulfanyl}-ethyl)-benzoique Exemple 34 4-{2-[3((2-Chloro-4- Pureté : [681] trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-275 00/ oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indoi-5- ylsulfanyl]-ethyl}benzoate de methyle Acide 4-{2-[3((2-chloro-4- Pureté : [667] + trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- 84.0 /0 10% syn Exemple 35 oxo-1-phenethyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique N 4-{2-[3((tert-butylamino)carbonyl- Pureté : [559] hydrazono)-2-oxo1-phenethyl-2, 3-dihydro- 67.0% Exemple 36 1 H-indoi-5-ylsulfanyl]-ethyl}benzoate de methyle o 4-{2-[3(((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo- Pureté : [558] É 1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- 99.0% ethyl}benzoate d'ethyle
Exemple 37
} Acide 4-{2-[3-((3- Pureté 80.0% [577] + 5% fiuoroaniiinocarbonyi)hydrazono)-2-oxo-1- syn Exemple 38 heptyl-2,3dihydro-1 H-indoi-5-ylsulfanyl]- ethyl}-benzoique N 83,00%455 + 5 N Exemple 39 Acide 4-{2-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2- oxo-1-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique fi Acide 4-[3-(3((3- 83,00% 585 N trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- Exemple 40 oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique N Acide 4-[3-(3-((3- 89,00% 593 Exemple 41 chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]benzoique NEC Acide 4-[3-(3-((2- 86,00%syn551 + 14% chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5- Exemple 42 ylsulfanyl)propyl]-benzoique Acide 4-[3-(3-((4- 93,00% 535 s fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- N N propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- Exemple 43 ylsulfanyl)propyl]-benzoique b Acide 4{2-[3-((3- 78,00 / syn 571 trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2+ 11 Exemple 44 oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}benzoique Acide 4-(2-[3-((2-chloro-3- 80,00%6 n + 11% Exemple 45 trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique NH Acide 4-[3-(3-((3- 92,00% 579 Exemple 46 chloroani linocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique H2,' NH Acide 4-(2[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2- 94,00% 426 oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique
Exemple 47 0 1y1
N NH
N
Exemple 48 Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2- 93,00% 441 oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-propyl}-benzoique a\ Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4- 74,00% 619 Exemple 49 trifluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique " Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl) hydrazono)-2- 83,00% 483 Exemple 50 oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]propyl}-benzoique - Acide 4-{2-[3-((2- 91,00% 537 chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- Exemple 52 propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- ethyl}-benzoique 0 Acide 4-[3-(3-((3- 84,00% 551 G N NH chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- HÉ , H N propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- N ylsulfanyl)propyl]-benzoique
Exemple 53
Jo Acide 4-{2-[3-((3- 93,00% 537 G N' N chlororanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- H N propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- Ho N ethyl}-benzoique
Exemple 54
NxN Acide 4-{2-[3-((3,4- 8400%616%[614] N H" O dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- ro pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]- Exemple 55 ethyl}-benzoique s ""-É Acide 4-{2-[3((3,4- 79,00% 614 dichloroani linocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- Exemple 56 hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- ethyl}-benzoique ro * s ix 82,00% 469 H Exemple 57 Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-propyl}-benzoique
O
N O
M-N \_/ N Acide 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)- 83,00%497 + hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H- 12 / [571] Exemple 58 indol5-ylsulfanyl}-ethyl)-benzoique w É/ Acide 4 [3-(3-((2-chloro-4- 80,00% 661 + Exemple 59 trifluoroanilinocarbonyl)hyd razono)-2-oxo-1- 10%[440] hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique Exemple 60 Acide 4-[3-(3-((3- 88,00% 563 fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique H Acide 4[3-(3-((3- 86,00% 577 Exemple 61 fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique HAN Acide 4-[3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- 89,00% 559 Exemple 62 2-oxo-1-hexyl2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique Jl Acide 4-[3-(3((3- 74,00%s5yn 63 + 10% HO s fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo1- hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)- Exemple 63 ethyl]benzoique r' Acide 4-(3-{1-Hexyl-3-[(morpholine-4- 81,00% 553 N-NH carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2, 3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl}-propyl) -benzoique
Exemple 64
0N Acide 4-[3-(3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- " 2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- Exemple 65 ylsulfanyl)propyl]-benzoique 87,00%S5 + 10% * Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)- 74,00% 511 s " hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H- Exemple 66 indol-5ylsulfanyl}-propyl)-benzoique Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-83, 00% 539 N * v hydrazono]-2-oxo-1-pentyl-2, 3-d i hyd ro-1 H- N/ indol-5-ylsulfanyl}-propyl)-benzoique
Exemple 67
O Acide 4-{2-[3-((4- 521 NNN fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2- oxo-197,00% s",, propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- NO * 5 / ethyl}-benzoique
Exemple 68
Acide 4-[3-(3-((3- 81,00% 535 H NN fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- /N O propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- N ylsulfanyl) propyl]-benzoique
Exemple 69
* "" Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)- 81,00%syn 545 + 16% Exemple 70 2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-ethyl}benzoique
Exemple 71
Acide 4-[3-(3-((4- 83,00%S@n + 12/ fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1- 12% pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl] -benzoique y- Acide 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)- 90,00% 525 N hydrazono]-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl}-ethyl)benzoique
Exemple 72 r\
N-. 87,00% 539 N 5 * Exemple 73 Acide 4-(2-{1-Hexyl-3- [(morpholine-4carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-5ylsulfanyl}-ethyl)-benzoique É N Acide 4-[3-(3-((4- 84, syn00%577 + 12% s " fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- Exemple 74 hexyl-2,3dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique Exemple 75 Acide 4-[3(3-((3- 93,00% 613 trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2- oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique Exemple 76 Acide 4-[3-(3-((3- 95,00% 627 trifluoromethylanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]-benzoique F Nx,, , Acide 4-{2-[3-((3- 87,00% 549 N N fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1- pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- Exemple 77 ethyl}benzoique a q Acide 4-{2-[3-((3,4- 82,00% 571 N * * dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]- Exemple 78 ethyl}-benzoique J Acide 4-{2-[3((anilinocarbonyl)hydrazono)- 95,00% 503 N' NN 2-oxo-1-propyl-2,3-d ihydro-1 H-indol-5- N N ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique N0 5 N
Exemple 79
o Acide 4-{2-[3-((3-trifluoromethylanilino)- 76,00%6n o Exemple 81 carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3- + 17/o dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-ethyl}- benzoique * Acide 4-{2-[3-((4fluoroanilino)-carbonyl- 94,00% 563 Exemple 82 hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2, 3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique Y 4-{2-[3-((2- 74, 00% 621 * * chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1- Exemple 83 heptyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- ethyl}-benzoate d'ethyle * Acide 4{2-[3-((2-chloroanilino)-carbonyl- 96,00% 593 Exemple 84 hydrazono)-2-oxo1-heptyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-ethyl}-benzoique EXEMPLE 86: TEST DE TRANSACTIVATION PPARs EN COURBES CROISEES L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLN conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. La modulation des récepteurs est mesurée en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les ligands vont déplacer l'agoniste de son site. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité modulatrice des composés selon l'invention par la détermination de la constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp en nM).
Pour déterminer cette constante, des courbes croisées du produit à tester contre un agoniste de référence sont réalisées en plaque de 96 puits: 10 concentrations du produit à tester plus une concentration 0 sont disposées en ligne, et 7 concentrations de l'agoniste plus une concentration 0 sont disposées en colonne. Ceci représente 88 points de mesure pour 1 produit et 1 récepteur. Les 8 puits restants sont utilisés pour des contrôles de répétabilité.
Dans chaque puit, les cellules sont en contact avec une concentration du produit à tester et une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 2-(4-{2-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptylureido]-ethyl} -phenylsulfanyl)-2-methyl-propionique pour PPARa, l'acide {2-Methyl-4-[4methyl-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl]-phenoxy}acetique pour PPARy et le 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]benzyl}-thiazolidine-2,4-dione pour PPARy. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total avec les mêmes produits.
Les lignées cellulaires HeLN utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-(3Glob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et PPAR (a, 8, y) Gal-hPPAR. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100pI de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37 C, 7% CO2 pour 16 heures.
Les différentes dilutions des produits à tester et du ligand de référence sont rajoutées à raison de 5 pl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 pl d'un mélange 1:1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild ( quantitation in receptor pharmacology Terry P.Kenakin, Receptors and Channe/s, 2001,i 371-385) qui conduit à l'obtention des valeurs de Kd app (en nM).
Résultats de transactivation: Composés PPAR alpha PPARs delta PPAR gamma Kd app (nM) Kd app (en nM) Kd app (en nM) Référence 1: acide 2-(4- {2-[3200 n.a. n.a.
(2,4-Difluoro-phenyl)-1-heptyl- ureido]-ethyl}-phenylsulfanyl)-2methyl-propionique Référence 2: acide {2-Methyl-4- n.a. 10 n.a.
[4-methyl-2-(4-trifluoromethyl- phenyl)-thiazol-5-ylmethylsulfanyl] -phenoxy}- acetique Référence 3: 5-{4-[2-(Methyl- n.a n. a. 30 pyridin-2yl-amino)-ethoxy]- benzyl}-thiazolidine-2,4-dione Exemple 14 2000 120 1000 Exemple 16 2000 4000 500 Exemple 17 250 n.a. 1000 Exemple 18 2000 250 500 Exemple 20 2000 500 1000 Exemple 22 2000 60 1000 Exemple 35 8000 500 250 Exemple 62 n.a. 500 4000 Exemple 74 4000 250 4000 Exemple 84 500 30 1000 n.a. signifie non actif EXEMPLE 87: COMPOSITIONS Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0, 114 g Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml 20 - Composé de l'exemple 5 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 20 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0, 075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 45 0,200 g - Glycérine 1,000 g - Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml
B- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé de l'exemple 62 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 72 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g 25 (c) Crème Eau- dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 9 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 37 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 54 0,300 g Miristate d'isopropyle 36,400 g 5 - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g 10 (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 84 1,000 g Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9, 200 g - Propylène glycol 2,000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims (24)

REVENDICATIONS,
1/ Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante: R3"a (I) dans laquelle: - R, représente un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aralkyle ou un radical aryle; - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical phénylsulfonyl substitué ou non, un hétéroaryle substitué ou non, un radical aralkyle ou un radical hétérocyclique; - R'2 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que R2 et R'2 peuvent former ensemble un hétérocycle, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, 20 un polyéther, un radical aryle, un radical aralkyle, un radical hétéroaryle, un radical monohydroxyalkyle ou un radical polyhydroxyalkyle; - X représente S, CH2, N ou O; - Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; - n est 1 ou 2; et les éventuels isomères géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits 30 composés de formule (I), ainsi que leurs sels.
2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que la double liaison liant l'azote au cycle présente dans les divers composés de formule générale (I), se présente sous la configuration syn ou anti.
3/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme d'un sel de métal alcalin, ou alcalino- terreux, d'un sel de zinc ou d'un sel d'amine organique.
4/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 7 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux linéaires ou ramifiés contenant respectivement de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence les radicaux alkyles ayant de 1 à 7 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, tertiobutyle, n-pentyle, n-hexyle ou n-heptyle.
5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aryle est choisi parmi un radical phényle, pouvant être mono ou bisubstitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi un atome d'halogène, un radical CF3, un radical méthyle.
6/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical phénylsulfonyl est substitué par un groupement méthyle, de préférence en position para.
7/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est choisi parmi un radical benzyle ou phénéthyle.
8/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétéroaryle est choisi dans le groupe constitué par un radical aryle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, tel le radical thiophenyle, thiazolyle, ou imidazolyle, éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un alkoxy ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aryle, une fonction nitro, un radical polyéther, un radical hétéroaryle, un radical benzoyle, un groupement alkyl ester, un acide carboxylique, un hydroxyle éventuellement protégé par un groupe acétyle, benzoyle ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle, benzoyle ou éventuellement substituée par au moins un alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
9/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical hétérocyclique est un radical morpholino.
10/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical polyéther est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins un atome d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, ou méthoxyéthoxyméthoxy.
11/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence ayant de 2 à 3 atomes de carbone, tel que le radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
12/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
13/ Composés selon la revendication 5, caractérisés par le fait que l'atome d'halogène est choisi dans le groupe constitué par un atome de fluor, de chlore, ou de brome.
14/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par: 1. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 2. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 3. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-méthyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 4. Acide 4-{2-[3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 5. Acide 4-[((3Z)-3-([(benzylamino) carbonothioyl]hydrazono}-2-oxo-1-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzo que; 6. Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 7. Acide 4-{2-[3-(benzylamino-carbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 8. Acide 4{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-benzyl-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 9. Acide 4-{2-[3-(anilino-carbonothioylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 10. Acide 4-{2-[3-(éthylamino-carbonothioyl-hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 11. 4-{2-[3((4-fluoroanilino)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 12. 4-{2-[3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 13. 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoate de méthyle; 14. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo1-butyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 15. Acide 4{2-[3-((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 16. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 17. 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- éthyl} benzoate de méthyle; 18. Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-butyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]- éthyl}benzoïque; 19. 4-{2-[3-((3trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2, 3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 20. Acide 4-{2-[3-((3trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 21. 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoate de méthyle.
22. Acide 4-{2-[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1heptyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 23. Acide 4-{2[3((2-chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 24. Acide 4-{2-[3((4fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol- 5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 25. Acide 4-{2-[3((4-fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 26. Acide 4-{2-[3((4-méthylbenzenesulfonamido)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 27. 4-{2-[3((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-1phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 28. 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle; 29. 4-(2-{1-Heptyl-3[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl}-éthyl) benzoate de méthyle; 30. 4-(2-{3-[(Morpholine-4carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl} -éthyl) benzoate de méthyle; 31. Acide 4-(2-{1-Butyl-3-[(morpholine-4carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 32. Acide 4-(2-{1-Heptyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 33. Acide 4(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 34. 4-{2-[3-((2-chloro-4trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2, 3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoate de méthyle; 35. 4-{2-[3((2-chloro4-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 36. 4-{2-[3((tert-butylamino) carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-phenéthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]éthyl}benzoate de méthyle; 37. 4-{2-[3(((anilinocarbonyl) hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoate d'éthyle; 38. Acide 4-{2-[3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 39. Acide 4-{2[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 40. Acide 4-[3-(3-((3trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-20 1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 41. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 42. Acide 4-[3-(3-((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 43. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 44. Acide 4-{2[3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-propyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 45. Acide 4-{2-[3-((2chloro-3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-l-propyl-2,3-35 dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 46. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 47. Acide 4-{2-[3((aminocarbonyl)hydrazono)2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 48. Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl]-propyl}benzoïque; 49. Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4trifluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 50. Acide 4-{3-[3((aminocarbonyl)hydrazono) -2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]propyl}benzoïque; 51. Acide 4-{2-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 52. Acide 4-{2-[3-((2chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-20 indol5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 53. Acide 4-[3-(3-((3chloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 54. Acide 4-{2-[3-((3-chlororanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 55. Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 56. Acide 4-{2-[3-((3,4-dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 57. Acide 4-{3[3((aminocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-35 ylsulfanyl]-propyl}benzoïque; 58. Acide 4-(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 59. Acide 4-[3-(3-((2-chloro-4-trifluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro- 1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 60. Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 61. Acide 4[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1Hindol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 62. Acide 4-[3-(3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 63. Acide 4-[3-(3-((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)-éthyl]benzoïque; 64. Acide 4-(3{1-Hexyl-3-[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1 Hindol-5-20 ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 65. Acide 4-[3-(3((anilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 66. Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)hydrazono]-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 67. Acide 4-(3-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl}-propyl) benzoïque; 68. Acide 4- {2-[3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H- indol-5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 69. Acide 4-[3-(3-((3fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-535 ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 70. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 71. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5- ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 72. Acide 4(2-{3-[(Morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-1-pentyl-2, 3-dihydro-1 Hindol-5-ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 73. Acide 4-(2-{1-Hexyl-3[(morpholine-4-carbonyl)-hydrazono]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5ylsulfanyl}-éthyl) benzoïque; 74. Acide 4-[3-(3-((4-fluoroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl] benzoïque; 75. Acide 4-[3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono) -2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 76. Acide 4-[3-(3-((3-trifluorométhylanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-hexyl2,3-dihydro-1 H-20 indol-5-ylsulfanyl)propyl]benzoïque; 77. Acide 4-{2-[3((3-fluoroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol5-ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 78. Acide 4-{2-[3-((3,4dichloroanilinocarbonyl)hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-éthyl}benzoïque; 79. Acide 4-{2-[3-((anilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 80. Acide 4-{2-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 81. Acide 4-{2-[3-((3-trifluorométhylanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1hexyl-2,3-dihydro-35 1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 82. Acide 4-{2-[3-((4-fluoroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-hexyl-2,3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 83. Acide 4-{2-[3-((2chloroanilino)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-ethyl} benzoïque; 84.4-{2-[3-((2-chloroanilinocarbonyl) hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoate d'éthyle; 85. Acide 4-{2-[3((1H-imidazol-2-amine)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 86. Acide 4-{2-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 87. Acide 4-{2-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 88. Acide 4-{2-[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-20 1 Hindol-5-ylsulfanyl]-éthyl} benzoïque; 89. Acide 4-{3-[3((thiophen-2ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 90. Acide 4-{3-[3((1,3-thiazol-2-amine)carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]propyl} benzoïque; 91. Acide 4-{3-[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonylhydrazono)-2-oxo-1-pentyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 92. Acide 4-{3-[3((thiophen-2-ylamine)-carbonyl-hydrazono)-2oxo-1-heptyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 93. Acide 4-{3-[3((1,3-thiazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2, 3-dihydro-35 1 H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque; 94. Acide 4-{3[3((1 H-imidazol-2-amine)-carbonyl-hydrazono)-2-oxo-1-heptyl-2,3-dihydro1 H-indol-5-ylsulfanyl]-propyl} benzoïque.
15/ Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes: R1 est choisi parmi un radical alkyle choisi parmi les radicaux méthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, un radical benzyle, ou un radical phénéthyle; - R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle choisi parmi les radicaux éthyle, tertiobutyle, un radical phényle non substitué, un radical phényle mono ou bi- substitué par un atome de fluor, de chlore ou un radical CF3, un radical benzyle, un radical phénylsulfonyl substitué par un radical méthyle, un radical hétéroaryle non substitué choisi parmi les radicaux thiophenyle, thiazolyle, et imidazolyle; - R'2 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que R2 et R'2 peuvent former ensemble un radical morpholino, - R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle.
16/ Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 à titre de médicament.
17/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la fabrication d'une composition destinée à réguler et/ou à restaurer le métabolisme des lipides cutanés.
18/ Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement: - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, duvieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, - de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
19/ Composition, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15.
20/ Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que qu'elle est pharmaceutique et que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 15 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
21/ Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 15 est comprise entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
22/ Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait qu'elle est cosmétique et comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15 en quantité comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
23/ Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie dans la revendication 22 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
24/ Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 15.
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