KR20070085997A - ＰＰＡＲγ 유형 수용체를 조정하는 화합물, 및 미용 또는약학 조성물에서의 이의 용도 - Google Patents

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쟝-기 브와또
로랑스 끌라리
바부이 코린 밀르와
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 에 상응하는 신규 화합물 및 또한 이의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 의약 (피부명, 및 또한 심장혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지질 대사 관련 질환의 분야) 에서 사용되는 약학 조성물 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다:

Description

ＰＰＡＲγ 유형 수용체를 조정하는 화합물, 및 미용 또는 약학 조성물에서의 이의 용도 {COMPOUNDS THAT MODULATE PPARγ TYPE RECEPTORS, AND USE THEREOF IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은, 신규하면서 유용한 산업 제품으로서, 하위유형 γ 의 페록시좀 증식자-활성화 수용체 유형의 수용체 (PPARγ) 의 조정자인 신규 부류의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 의약에서 사용되는 약학 조성물 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
PPAR 유형 수용체의 활성은 수많은 연구의 주제가 되어 왔다. 지침으로서, PPAR 유형 수용체에 관한 수많은 서지학적 참조가 열거된 ["Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Diffentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier 등, J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp. 1116-1121] 라는 제목의 간행물을 언급할 수 있다. 또한, 지침으로서, ["The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach 및 Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, 제 43 권, pp. 527-550] 이라는 제목의 보고서를 언급할 수 있다.
PPAR 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 알려져 있음) 와의 이종이합체 의 형태로, 퍼록시좀 증식자 반응 요소 (PPRE) 로서 알려진 DNA 서열 요소에 결합함으로써 전사를 활성화시킨다.
인간 PPAR 의 3 가지 하위유형을: PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1) 로 규명하고 기술한다.
PPARα 는 주로 간에서 발현되며, 반면 PPARδ 는 어디에나 있다.
3 가지 하위유형 중, PPARγ 가 가장 널리 연구되고 있다. 모든 참조는 PPARγ 가 지방세포에서 강하게 발현되며, 지방세포 분화의 조절에 있어서 PPARγ 의 중요한 역할을 함을 제시한다. 이는 또한 전신성 지질 항상성에서도 핵심 역할을 한다.
특히, 프로스타글란딘-J2 또는 -D2 와 같은 PPARγ-선택성 화합물이 비만 및 당뇨병의 치료에 강력한 활성제라는 것이 특허 출원 WO 96/33724 에 기술되어 있다.
더욱이, 본 출원인은 PPARγ 화합물 및/또는 이의 용도를 특허 FR 2 773 075 에서 이미 기술하였는데, 이는 약학 조성물의 제조에서의 PPARγ 활성자 화합물의 용도를 기술하고 있으며, 상기 조성물은 상피 세포 분화의 이상과 관련된 피부 장애의 치료를 목적으로 한다.
본 발명의 목적 중 하나는, PPARγ 에 대해 매우 양호한 특이적 친화성을 보이는 신규 부류의 PPARγ-조정 화합물을 제안하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 상응하는 화합물 및 하기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체, 및 또한 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007042041282-PCT00001
[식 중:
- R1 은 하기 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고, 식 중, R5 는 하기에 제공되는 의미를 갖고:
Figure 112007042041282-PCT00002
;
- R2 는 화학식 (CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7 의 라디칼을 나타내고, 식 중, Q, R6, R7, m 및 n 은 하기에 제공되는 의미를 갖고;
- R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 플루오르 또는 질소 원자가 개재될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 고리형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼을 나타내고;
- R5 는 히드록실 라디칼, OR8 라디칼 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고, 여기서 R8 은 하기에 정의되고,
- R 6 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
- R 7 은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로고리형 라디칼을 나타내고;
- R8 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
- m 및 n 은 0 또는 1 의 값일 수 있고;
- Q 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
- Ar1 및 Ar2 는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 하기 화학식의 임의 치환된 방향족 라디칼을 나타내고:
Figure 112007042041282-PCT00003
;
- A 는 황 또는 산소 원자, 또는 N-R9 라디칼을 나타내고;
- R9 는 수소 원자 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고;
Ar1 또는 Ar2 가 아릴 라디칼인 경우, Ar2 또는 Ar1 은 반드시 헤테로아릴 라디칼임].
특히, 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태인 경우, 이들은 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨염, 또는 알칼리 토금속염 또는 유기 아민염, 더욱 특히 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 리신의 염이다. 질소 헤테로사이클을 함유하는 화합물의 경우, 염은 광물산 또는 유기산일 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "히드록실 라디칼" 은 -OH 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐 원자" 는 플루오르, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼" 은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 선형 또는 고리형, 임의 분지화, 수소화 또는 플루오르화 라디칼을 의미하며, 헤테로 원자가 개재될 수 있고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼은 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 메틸렌시클로프로필 라디칼이다.
1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼은 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, c-프로필, 메틸시클로프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 라디칼일 것이다.
용어 "1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼" 은 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸시클로프로필옥시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 벤질옥시, 아릴옥시 또는 페녹시 라디칼을 의미하고, 이는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼로 임의 치환될 수 있다.
용어 "폴리에테르 라디칼" 은 하나 이상의 산소 원자가 개재될 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 예컨대 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼을 포함하는 폴리에테르 라디칼을 의미한다.
용어 "아르알킬 라디칼" 은 벤질, 펜에틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기로 단일- 또는 이중치환될 수 있다.
용어 "아릴 라디칼" 은 페닐, 바이페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기로 단일- 또는 이중치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴 라디칼" 은 하나 이상의 헤테로 원자가 개재되는 아릴 라디칼, 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 또는 벤조푸릴 라디칼을 의미하고, 할로겐, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기 중 하나 이상으로 임의 치환된다.
용어 "헤테로고리형 라디칼" 은 바람직하게는 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼을 의미하고, 이는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기 중 하나 이상으로 임의 치환된다.
본 발명의 맥락 내에 부합되는 상기 화학식 (I) 의 화합물 중 특히 하기 화합물이 단독으로 또는 혼합물로서 언급될 수 있다:
1. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴산
2. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)프로판산
3. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}푸란-2-일)아크릴산
4. 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴산
5. 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
6. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
7. 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
8. 2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 아세테이트
9. 3-{5-[3-(3-펜틸-1-메틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}아크릴산
10. 3-{5-[3-(3-펜틸-1-메틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로판산
11. 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드
12. 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드
13. 2-[4-(2-카르복시에틸)-2-에톡시페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드
14. 3-(3-부톡시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
15. 3-(3-부톡시-4-(5-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산
16. 3-(3-부톡시-4-(5-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산
17. 3-{5-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]푸란-2-일}프로판산
18. 3-[5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)푸란-2-일]프로판산
19. 3-(5-{3-[3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸우레이도]페닐}-3-메틸푸란-2-일)프로판산
20. 3-(5-{6-[3-(4-에톡시페닐)-1-에틸우레이도]피리드-2-일}푸란-2-일)프로판산
21. 3-(2-메틸-4-{6-[1-메틸-3-(4-메틸펜틸)우레이도]피리드-2-일}페닐)프로판산
22. 메틸 3-{4-[6-(1-에틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]-2-플루오로페닐}프로파노에이트
23. 3-(4-{6-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]피리드-2-일}페닐)-N-히드록시프로피온아미드
24. 3-{3-시클로프로필메톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
25. 3-{4-[6-(1-에틸-3-페닐티오우레이도)피리드-2-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
26. 3-{3-에톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
27. 3-{4-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-이소프로폭시페닐}프로판산
28. 3-[4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판산
29. 3-{3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
30. 3-{3-(3-히드록시프로폭시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
31. 3-{4-[6-(1-에틸-3-페닐티오우레이도)피리드-2-일]-3-플루오로페닐}아크릴산
32. 3-{4-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-트리플루오로메틸페닐}프로판산
33. 3-[6'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)[2,2']바이피리디닐-5-일]프로판산
34. 3-{2-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-4-일}프로판산
35. 에틸 3-{2-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-5-일}프로파노에이트
36. 3-(3-{6-[1-메틸-3-(6-메틸헵틸)우레이도]피리드-2-일}이속사졸-5-일)프로판산
37. 3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
38. 3-{3-시클로프로필메톡시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
39. 3-(4-{2-[1-에틸-3-(4-프로폭시페닐)우레이도]피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)프로판산
40. 3-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-4-일]페닐}-N-히드록시프로피온아미드
41. 3-[2'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)[2,4']바이피리디닐-5-일]프로판산
42. 3-{4-[2-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-4-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
43. 3-(3-벤질옥시-4-{4-[1-메틸-3-(5-메틸헥실)우레이도]피리드-2-일}페닐)프로판산
44. 3-{2-[4-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-5-일}아크릴산
45. 3-{5-[3-(3-헥실-1-메틸우레이도)페닐]피리드-2-일}아크릴산
46. 3-{5-[5-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)티오펜-3-일]피리드-2-일}아크릴산
47. 3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-4-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
48. 3-(2-플루오로-4-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
49. 3-(4-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}-3-이소부톡시페닐)아크릴산
50. 3-(3-(2-시클로펜틸에톡시)-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
51. 메틸 3-(3-이소부톡시-4-{5-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
52. 3-{6-[5-({에틸-[2-(2-펜틸페닐)아세틸]아미노}메틸)티오펜-3-일]피리드-3-일}프로판산
53. 3-(4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티아졸-2-일}-3-프로폭시페닐)프로판산
54. 3-(2-클로로-4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산
55. 3-(2-플루오로-4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)아크릴산
56. 3-(4-{4-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-2-일}-1-메틸-1H-피롤-2-일)프로판산
57. 3-(4-{4-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-2-일}푸란-2-일)프로판산
58. 3-{5'-[(헵타노일메틸아미노)메틸][3,3']바이티오페닐-5-일}프로판산
59. 페닐 3-{5'-[(헵타노일메틸아미노)메틸]-3-프로필[2,3']바이티오페닐-5-일}프로파노에이트
60. 3-(5-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}-4-프로필푸란-2-일)아크릴산
61. 3-{3-부톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
62. 3-{3-벤질옥시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
63. 3-{3-벤질옥시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
64. 3-{3-부틸옥시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
65. 3-{3-부톡시-4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
66. 3-{3-벤질옥시-4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
67. 3-{3-벤질옥시-4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-3-일]페닐}프로판산
68. 3-{3-부톡시-4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-3-일]페닐}프로판산
69. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}-4-프로필티오펜-2-일)프로판산
70. 3-(3-벤질옥시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐}프로판산
71. 3-(4-벤질-5-{3-[(헥사노일메틸아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)프로판산
72. 3-{4-시클로프로필메틸-5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]티오펜-2-일}프로판산
73. 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-4-트리플루오로메틸페닐]티오펜-2-일}프로판산
74. 3-(5-{3-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]페닐}티오펜-2-일)프로판산
75. 3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-4-트리플루오로메틸페닐]푸란-2-일}프로판산
76. 3-{2-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
77. 3-{2-(4-메톡시벤질옥시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
78. 3-{2-(3-메톡시벤질옥시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
79. 3-[2-시클로프로필메톡시-4-(6-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}피리드-2-일)페닐]프로판산
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 화합물이다:
- R3 이 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼임;
- R5 가 히드록실 라디칼에 상응함;
- 서열 -(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7 에서 m = 0, n = 1 임;
- Q 가 산소 원자임;
- R7 이 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임;
- 적어도 Ar1 또는 Ar2 가 피리딘 유형의 기임.
본 발명의 주제는 또한 특히 도 1, 2, 3 및 4 에 제공된 반응식에 따라 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법이다.
도 1: 보론산 또는 에스테르 2 는, 예를 들어, tert-부틸리튬과의 반응에 이은 트리메틸 보레이트에의 첨가, 또는 팔라듐 촉매, 예를 들어, 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드의 존재 하에서의 피나콜디보란과의 반응에 의해 표준 조건을 사용하여 화합물 1 로부터 수득될 수 있다. 화합물 1 은 또한 표준 조건 하에서 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는 아실 클로라이드와 직접 커플링되어 (이 경우, n = 0 임), 화합물 3 을 제공할 수 있다.
보론산 또는 에스테르 4 는, 예를 들어, tert-부틸리튬과의 반응에 이은 트리메틸 보레이트에의 첨가, 또는 팔라듐 촉매, 예를 들어, 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드의 존재 하에서의 피나콜디보란과의 반응에 의해 표준 조건을 사용하여 화합물 3 으로부터 수득될 수 있다.
화합물 5 는 시중에서 구입되거나 또는 위티그 (Wittig) 반응을 이용하여 이의 상응 알데히드로부터 합성될 수 있다.
보로네이트 4 또는 2 및 화합물 5 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 7 또는 9 를 각각 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
보로네이트 4 또는 2 및 화합물 6 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이 드 또는 트리플레이트로부터 선택) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 8 또는 11 을 각각 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 10 및 12 는 표준 조건 하에서의 탈보호에 의해, 예를 들어, 강산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 (P 가 Boc 기인 경우) 을 이용한 처리에 의해, 화합물 9 및 11 로부터 수득될 수 있다.
화합물 10 및 12 는 표준 조건 하에서 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는 아실 클로라이드 (이 경우, n = 0 임) 와 커플링되어, 각각 화합물 7 및 8 을 제공할 수 있다.
화합물 8 및 11 은 표준 수소화 조건, 예를 들어: 석탄상 팔라듐으로 촉매화된 수소 하에서 화합물 7 및 9 의 수소화를 통해 수득될 수 있다.
화합물 13 및 14 의 산 관능기는, R8 이 알킬 사슬인 경우, 염기, 예를 들어, 수산화 나트륨을 이용한 비누화를 통해 각각 화합물 7 및 8 로부터 수득될 수 있다.
화합물 14 는 표준 수소화 조건, 예를 들어: 석탄상 팔라듐으로 촉매화된 수소 하에서 화합물 13 의 수소화를 통해 수득될 수 있다.
화합물 15 및 16 은 히드록실아민을 이용한 처리를 통해 각각 에스테르 7 및 8 로부터 수득될 수 있다.
도 2: 포르밀기를 함유하는 시판되는 아릴보론산 및 화합물 1 또는 3 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택됨) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 18 또는 17 을 각각 갖는 화합물을 수 득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 18 은 표준 조건 하에서 이소시아네이트, 티오이소시아네이트 또는 아실 클로라이드와 커플링되어 (이 경우, n = 1 임), 화합물 17 이 제공될 수 있다.
화합물 7 및 9 는 각각 화합물 17 및 18 로 출발하는 위티그 반응을 통해, 예를 들어, 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트의 작용을 통해 수득될 수 있다.
도 3: 보론산 또는 에스테르 4 또는 2 및 브로마이드, 요오다이드 및 클로라이드로부터 선택되는 아릴 디할라이드 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 19 또는 20 을 각각 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 7 및 9 는, 각각 화합물 19 및 20 으로부터 알킬 또는 아릴 아크릴레이트와의 헥크 (Heck) 유형 팔라듐 커플링을 통해 수득될 수 있다.
도 4: 보로네이트 21 및 22 는 화합물 5 및 6 이 각각 팔라듐-기재 촉매, 예를 들어, 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드의 존재 하에서 피나콜디보란으로 처리되어 수득될 수 있다.
화합물 21 및 화합물 3 및 1 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택) 사이의 스즈키 유형 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 7 및 9 를 각각 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
화합물 22 및 화합물 3 및 1 (아릴 브로마이드, 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플레이트로부터 선택) 사이의 스즈키 팔라듐 커플링은 아릴-아릴 서열 8 및 11 을 각각 갖는 화합물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화합물은 PPAR 유형 수용체에 대해 조정 특성을 갖는다. PPARα, δ 및 γ 수용체에 대한 이러한 활성은, 실시예 6 에서 기술되는 바와 같이, 교차활성화 시험에서 측정되고, 해리 상수 Kdapp (어페런트 (apparent)) 를 통해 정량화된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 해리 상수는 5,000 nM 이하, 유리하게는 1,000 nM 이하이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 특이적인 PPARγ 유형 수용체 조정자인데, 즉 이들은 PPARα 또는 PPARδ 수용체에 대한 Kdapp 및 PPARγ 수용체에 대한 Kdapp 사이의 비율이 10 이상이다. 바람직하게는, 이러한 PPARγ/PPARα 또는 PPARδ/PPARγ 비율이 50 이상이고, 더욱 유리하게는 100 이상이다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서의 앞서 기술된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 주제는 피부 지질 대사를 조절 및/또는 회복시키기 위한 조성물의 제조에 있어서의 화학식 (I) 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 및 증식과 관련된 케라틴화 장애와 연관된 피부병의 치료, 특히 일반 여드름, 피지, 다형체, 딸기코 여드름, 결절 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성, 약물-관련 또는 직업성 여드름과 같은 2 차 여드름의 치 료;
2) 기타 유형의 케라틴화 장애, 특히 어린선, 어린선양 상태, 다리에 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (구강) 태선의 치료;
3) 염증성 면역-알레르기성 성분을 갖는, 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는 기타 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱이든지 간에 모든 형태의 건선, 및 건선성 관절염, 또는 다르게는 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡성 아토피, 또는 미만성 잇몸증식증의 치료;
4) 양성 또는 악성, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의 사마귀, 편평 사마귀 및 우상 표피이형성증, 경구 또는 유두종증, T 림프종, 및 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종의 경우 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 또한 각화극세포종과 같은 임의의 전암 피부 병소와 같은 모든 피부 또는 상피 증식의 치료;
5) 홍반성 루푸스, 면역 수포성 질환과 같은 면역 피부병 및 경피증과 같은콜라겐 질환과 같은 기타 피부 장애의 치료;
6) 면역 성분으로의 피부 또는 일반병의 치료;
7) UV 조사에의 노출에 기인한 피부 장애의 치료, 및 또한 광-유도 또는 연대적 노화의 피부의 노화 회복 또는 방지, 또는 광선 각화증 및 색소침착, 또는 노인성 건조증과 같은 연대적 또는 광선 노화와 연관된 임의의 병리상태의 경감을 위한 치료;
8) 과다지루성의 여드름, 단순 지루증 또는 지루 피부염과 같은 피지 기능 장애의 극복;
9) 반흔화 장애의 예방 또는 치료, 또는 튼살의 예방 또는 회복;
10) 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반과 같은 색소침착 장애의 치료;
11) 비만, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 X 증후군과 같은 지질 대사병의 치료;
12) 관절염과 같은 염증성 병의 치료;
13) 암성 또는 전암성 상태의 치료 또는 예방;
14) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선조사에 의해 야기되는 탈모증의 예방 또는 치료;
15) 천식, 유형 I 당 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택성 기능 이상과 같은 면역계의 장애의 치료; 및
16) 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계의 병의 치료.
본 발명의 주제는 또한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 포함하는 약학 또는 미용 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 장내, 비경구, 국소 또는 안내 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는 국소 적용용으로 적합한 형태로 포장된다.
장내 경로를 통해, 상기 조성물, 더욱 특히 약학 조성물은 조절된 방출을 가능하게 하는 정제, 젤 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유화액, 지질 또는 중합체성 비히클, 나노구 또는 미세구의 형태일 수 있다. 비경구 경 로를 통해, 상기 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 1 내지 3 회 투여량의 투여 시, 일일 투여량이 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg (체중) 으로 투여된다.
상기 화합물은 일반적으로 조성물의 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신적으로 사용된다.
국소 경로를 통해, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막 막을 치료하기 위한 것이고, 연고, 크림, 밀크, 고약, 분말, 함침 패드, 신뎃 (syndet), 용액, 젤, 스프레이, 포말, 현탁액, 스틱 로션, 샴푸 또는 세정 기초제의 형태일 수 있다. 그것은 또한 지질 또는 중합체성 비히클 또는 나노구 또는 미세구의 현탁액 또는 중합체 패치 및 수분젤의 형태로 있어서 조절된 방출을 가능하게 할 수 있다. 이러한 국소 경로 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 유화액 형태로 있을 수 있다.
상기 화합물은 조성물의 총 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 국소적으로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 또한 미용 분야, 특히 신체 및 헤어 위생에서 적용되고, 더욱 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위해 적용된다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에 신체 또는 헤어 위생을 위한 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 미 용 용도이다.
미용적으로 허용가능한 지지체 내에 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 미용 조성물은 통상 크림, 밀크, 로션, 젤, 지질 또는 중합체성 비히클 또는 나노구 또는 미세구의 현탁액, 함침 패드, 용액, 스프레이, 포말, 스틱, 비누, 샴푸 또는 세정 기초제의 형태로 있을 수 있다.
미용 조성물 내의 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 2 중량% 이다.
앞서 기술된 바와 같은 약학 및 미용 조성물은 또한 상기 약학 조성물에 대해 비활성이거나 또는 심지어 약동학적으로 활성인 첨가제, 또는 이러한 첨가제의 조합물을 함유할 수 있고, 특히 하기를 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 향미 증진제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 보습 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 개질제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 스크리닝제;
- 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 수퍼옥사이드 디스무타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이팅제;
- 탈색소제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페익산 또는 코직산;
- 연화제;
- 보습제, 예를 들어, 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체, 또는 우레아;
- 항지루성제 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이의 염 또는 이의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드;
- 항균제, 예를 들어, 에리트로마이신 및 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 이의 에스테르, 및 테트라시클린;
- 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸리돈-3;
- 모발의 재성장 촉진제, 예를 들어, 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 이의 유도체, 디아족사이드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인 (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비-스테로이드성 항염제;
- 카로티노이드, 및 특히 β-카로틴;
- 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 이의 유도체;
- 에이코사-5,8,11,14-테트라이노익산 및 에이코사-5,8,11-트리이노익산, 및 이의 에스테르 및 아미드;
- 레티노이드, 즉, RAR 또는 RXR 수용체 리간드 (이는 천연이거나 합성일 수 있음);
- 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산 또는 이의 유도체, 예컨대 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 및 또는 이의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 이의 유도체, 예컨대 살리실산 및 이의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온-채널 차단제, 예컨대 칼륨-채널 차단제;
- 또는 대안적으로는, 더욱 특히 약학 조성물을 위해, 면역 시스템을 방해하는 것으로 알려진 약용 제품 (예를 들어, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 모노클로날 항체, 사이토킨 또는 성장 인자 등) 과의 배합물.
물론, 당업자는 본 발명과 내재적으로 연관된 유리한 특성이, 직면한 첨가에 의해 부작용을 받거나 또는 실질적으로 받지 않도록, 이러한 조성물에 첨가되는 선택적 화합물(들) 을 선택하는데 있어서 주의할 것이다.
본 발명의 또다른 주제는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물이 피부에 적용되는 것을 특징으로 하는, 피부를 아름답게 하는 미용 방법에 관한 것이다. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복은, 표면 외관이 아름다운 피부를 갖는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 활성 화학식 (I) 의 화합물의 제조의 다수의 실시예, 및 상기 화합물 및 이의 화합물을 기재로로 한 다양한 고형 제제의 생물학적 활성의 결과가 이제 예시를 통해 비한정적으로 제공될 것이다.
실시예 1: 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }티오펜-2-일)아크릴산
Figure 112007042041282-PCT00004
a. N- 메틸옥탄아미드
25 g (0.37 mol) 의 메틸아민 히드로클로라이드를 125 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 115 mL 의 트리에틸아민을 첨가했다. 0 ℃ 에서, 70 mL (0.41 mol) 의 옥타노일 클로라이드를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과한 후, 100 mL 의 물을 여액에 첨가했다. 유기상을 정치시켜 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 61 g 의 N-메틸옥탄아미드를 정량적 수율로 수득했다.
b. N- 메틸 -N-(3- 브로모벤질 ) 옥탄아미드
5 g (31.8 mmol) 의 N-메틸옥탄아미드 (1a) 를 0 ℃ 에서 1.4 g (35 mmol) 의 수소화 나트륨 (그리스 중 60 %) 의 60 mL 의 테트라히드로푸란 중 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 8.9 g (35 mmol) 의 3-브로모벤질 브로마이드의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 100 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (75/25 헵탄/에틸 아세테이트). 7.4 g 의 N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥탄아미드를 수득했다.
수율 = 71 %.
c. 옥타노일메틸 -[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)벤질]아미드
1.0 g (3.98 mmol, 1.3 당량) 의 피나콜디보란을 1.0 g (3.06 mmol, 1 당량) 의 N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥탄아미드 및 900 mg (9.18 mmol, 3 당량) 의 칼륨 아세테이트의 혼합물에 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 111 mg (0.15 mmol, 5 mol%) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 (PdCl2dppf) 의 존재 하에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트). 1.0 g 의 옥타노일메틸-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤질]아미드를 오일 형태로 수득했다. 수율 = 88 %.
f. 메틸 3-(5- 브로모티오펜 -2-일) 아크릴레이트
4.2 g (12.5 mmol, 1.2 당량) 의 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트를 2.0 g (10.4 mmol, 1.0 당량) 의 5-브로모티오펜-2-카르브알데히드의 15 mL 의 톨루엔 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트). 2.1 g 의 메틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 82 %.
g. 메틸 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }티오펜-2-일) 아크릴레이트
200 mg (0.81 mmol, 1.0 당량) 의 메틸 3-(5-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트 및 334 mg (0.89 mmol, 1.1 당량) 의 옥타노일메틸-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤질]아미드를 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 5/1 혼합물의 5 mL 에 용해시켰다. 93 mg (0.08 mmol, 10 mol%) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 60/40 헵탄/에틸 아세테이트). 220 mg 의 메틸 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 65 %.
h. 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }티오펜-2-일)아크릴산
212 mg (5.3 mmol, 10 당량) 의 수산화 나트륨을 220 mg (0.53 mmol, 1 당 량) 의 메틸 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴레이트의 4 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 디클로로메탄/메탄올). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 155 mg 의 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴산을 수득했다. 수율 = 73 %. m.p. = 102 ~ 104 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (m, 3H); 1.31 (m, 8H); 1.72 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.98&3.00 (2s(로타머), 3H); 4.60&4.66 (2s(로타머), 2H); 6.24&6.26 (2d(로타머), J = 15.6 Hz, 1H); 7.16-7.56 (m, 6H); 7.86 (2d(로타머), J = 15.6 Hz, 1H).
실시예 2: 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }티오펜-2-일)프로판산
Figure 112007042041282-PCT00005
80 mg (0.20 mmol, 1 당량) 의 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴산 (상기 1h 에서와 같이 제조) 의 2 mL 의 메탄올 중 용액을 2 시간 동안 실온에서 50 mg 의 10 % Pd/C 의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 팔라듐을 여과 제거시킨 후, 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 펜탄/디클로로메탄으로부터 결정화시켰다. 71 mg 의 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)프로판산을 수득했다. 수율 = 89 %. m.p. = 67 ~ 68 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (m, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.70 (m, 2H); 2.41 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.96&2.98 (2s(로타머), 3H); 3.18 (m, 2H); 4.57&4.63 (2s(로타머), 2H); 6.82 (m, 1H); 7.05-7.14 (m, 2H); 7.28-7.48 (m, 3H).
실시예 3: 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }푸란-2-일)아크릴산
Figure 112007042041282-PCT00006
a. 메틸 3-(5- 브로모푸란 -2-일) 아크릴레이트
4.58 g (13.7 mmol, 1.2 당량) 의 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트를 2.0 g (11.4 mmol, 1.0 당량) 의 5-브로모푸란-2-카르브알데히드의 15 mL 의 톨루엔 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트). 2.0 g 의 메틸 3-(5-브로모푸란-2-일)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 77 %.
b. 메틸 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }푸란-2-일) 아크릴레이트
278 mg (1.20 mmol, 1.5 당량) 의 메틸 3-(5-브로모푸란-2-일)아크릴레이트 및 300 mg (0.80 mmol, 1.0 당량) 의 옥타노일메틸-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤질]아미드 (상기 1e 에서와 같이 제조) 를 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 5/1 혼합물의 5 mL 에 용해시켰다. 46 mg (0.04 mmol, 5 mol%) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 60/40 헵탄/에틸 아세테이트). 250 mg 의 메틸 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}푸란-2-일)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 78 %.
c. 3-(5-{3-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ] 페닐 }푸란-2-일)아크릴산
300 mg (7.5 mmol, 12 당량) 의 수산화 나트륨을 250 mg (0.63 mmol, 1 당량) 의 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}푸란-2-일)아크릴레이트의 4 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 디클로로메탄/메탄올). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 140 mg 의 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}푸란-2-일)아크릴산을 수득했다. 수율 = 58 %. m.p. = 96 ~ 98 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (m, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.71 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.98&3.00 (2s(로타머), 3H); 4.61&4.67 (2s(로타머), 2H); 6.43 (2d(로타머), J = 15.6 Hz, 1H); 6.76 (m, 2H); 7.18 (2d(로타머), J = 7.6 Hz, 1H); 7.37-7.69 (m, 4H).
실시예 4: 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )아크릴산
Figure 112007042041282-PCT00007
a. 옥타노일(4- 브로모티오펜 -2- 일메틸 )메틸아미드
880 mg (13 mmol, 5 당량) 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 500 mg (2.61 mmol, 1 당량) 의 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드를 5 mL 의 메탄올에 2 g 의 무수 황산 마그네슘의 존재 하에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온 에서 교반했다. 327 mg (5.2 mmol, 2 당량) 의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 4 mL 의 테트라히드로푸란에 0.5 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에서 용해시켰다. 0.45 mL (2.6 mmol, 1 당량) 의 옥타노일 클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 헵탄/에틸 아세테이트). 300 mg 의 옥타노일(4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아미드를 수득했다. 수율 = 35 %.
b. 에틸 3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 아크릴레이트
1.1 g (4.3 mmol, 1.1 당량) 의 피나콜디보란을 1.0 g (3.9 mmol, 1 당량) 의 에틸 4-브로모신나메이트 및 1.1 g (11.7 mmol, 3 당량) 의 칼륨 아세테이트의 혼합물에 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 142 mg (0.19 mmol, 5 mol%) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 (PdCl2dppf) 의 존재 하에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃ 에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상 에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 헵탄/에틸 아세테이트). 1.15 g 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트를 오일 형태로 수득했다. 수율 = 98 %.
c. 에틸 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 ) 아크릴레이트
300 mg (0.90 mmol, 1.0 당량) 의 옥타노일(4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아미드 및 326 mg (1.08 mmol, 1.2 당량) 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트를 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 5/1 혼합물의 4 mL 에 용해시켰다. 52 mg (0.04 mmol, 5 mol%) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 60/40 헵탄/에틸 아세테이트). 250 mg 의 에틸 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 65 %.
d. 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )아크릴산
230 mg (5.8 mmol, 10 당량) 의 수산화 나트륨을 250 mg (0.58 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴레이트의 4 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 디클로로메탄/메탄올). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 80 mg 의 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴산을 수득했다. 수율 = 35 %. m.p. = 175 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (m, 3H); 1.33 (m, 8H); 1.70 (m, 2H); 2.38&2.48 (2t(로타머), J = 7.6 Hz, 2H); 3.05&3.06 (2s(로타머), 3H); 4.71&4.76 (2s(로타머), 2H); 6.47&6.49 (2d(로타머), J = 15.9 Hz, 1H); 6.76 (m, 2H); 7.28 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.60 (m, 4H); 7.80 (2d(로타머), J = 15.9 Hz, 1H).
실시예 5: 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )프로판산
Figure 112007042041282-PCT00008
a. 에틸 3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 프로파노에이트
8 g (26.4 mmol) 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트의 30 mL 의 메탄올 중 용액을 1 시간 동안 실온에서 400 mg 의 10 % 석탄상 팔라듐의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거시킨 후, 용매를 증발 제거시켰다. 7.8 g 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 96 %.
b. 에틸 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 ) 프로파노에이트
430 mg (1.29 mmol, 1 당량) 의 옥타노일(4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아미드 및 470 mg (1.55 mmol, 1.2 당량) 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이트 용액의 6/1 혼합물의 4 mL 에 용해시켰다. 15 mg (0.064 mmol, 5 mol%) 의 팔라듐 아세테이트 및 45 mg (0.129 mmol, 10 mol%) 의 디시클로헥실 2-바이페닐포스핀을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 245 mg 의 에틸 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 44 %.
c. 3-(4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )프로판산
100 mg (2.5 mmol, 4 당량) 의 수산화 나트륨을 245 mg (0.57 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트의 4 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 디클로로메탄/메탄올). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 85 mg 의 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 수득했다. 수율 = 37 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.89 (m, 3H); 1.32 (m, 8H); 1.70 (m, 2H); 2.37&2.48 (2t(로타머), J = 7.2 Hz, 2H); 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 2.99 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 4.74&4.69 (2s(로타머), 2H); 7.18-7.34 (m, 4H); 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
실시예 6: 3-{4-[6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 }프로판산
Figure 112007042041282-PCT00009
a. tert -부틸 (6- 브로모피리드 -2-일) 카르바메이트
200 mL 의 디클로로메탄으로 희석시킨 62 g (284 mmol) 의 디-tert-부틸 디 카르보네이트를 49.2 g (284 mmol) 의 2-아미노-6-브로모피리딘, 43.4 ml (312 mmol) 의 트리에틸아민 및 3.5 g (28.4 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘의 400 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 적가했다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 정제했다 (95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴). 39 g (50 %) 의 tert-부틸 (6-브로모피리드-2-일)카르바메이트를 백색 고체 형태로 수득했다.
b. tert -부틸 6- 브로모피리드 -2-일-N- 메틸카르바메이트
39 g (14.3 mmol) 의 tert-부틸 (6-브로모피리드-2-일)카르바메이트의 400 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 오일 중 6.9 g (17.2 mmol) 의 60 % 수소화 나트륨을 분량으로 첨가했다. 20 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 17.8 ml (28.6 mmol) 의 메틸 요오다이드를 적가했다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
c. 에틸 3-{4-[6-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 아크릴레이트
1.25 g (4.13 mmol, 1.2 당량) 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트 및 1.0 g (3.48 mmol, 1 당량) 의 tert-부틸 (6-브로모피리드-2-일)-메틸카르바메이트를 디메틸포름아미드 및 2M 칼륨 포스페이 트 용액의 6/1 혼합물의 15 mL 에 용해시켰다. 200 mg (0.173 mmol, 5 mol%) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 850 mg 의 에틸 3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 64 %.
d. 에틸 3-{4-[6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 아크릴레이트
300 mg (0.78 mmol) 의 에틸 3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 5 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 2 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 30 mL 의 탄산 수소 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 수득된 오일을 5 mL 의 디클로로메탄에 1 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에서 용해시켰다. 630 μL (3.9 mmol, 5 당량) 의 헵틸 이소시아네이트을 100 mg 의 디메틸아미노피리딘과 함께 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 170 mg 의 에틸 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 51 %.
e. 3-{4-[6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 }프로판산
170 mg (0.4 mmol) 의 에틸 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 5 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 50 mg 의 10 % 석탄상 팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거시킨 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 다음 반응에서 직접 사용했다. 170 mg 의 수산화 나트륨을 에틸 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트의 5 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 내지 1/1 헵탄/EtOAc). 110 mg 의 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득했다. 수율 = 69 % (2 단계에 걸쳐).
m.p. = 108 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.20-1.36 (m, 8H); 1.61 (m, 2H); 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 3.06 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.38 (q, J = 5.5 Hz, 2H); 3.47 (s, 3H); 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 10.48 (s, 1H).
실시예 7: 3-{6-[3-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 페닐 ] 피리드 -2-일}프로판산
Figure 112007042041282-PCT00010
a. tert -부틸 (3- 브로모페닐 ) 카르바메이트
94 g (549 mmol) 의 3-브로모아닐린 및 1 l 의 디클로로메탄의 혼합물에, 실온에서, 120 g (549 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 분량으로 첨가했다. 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 얼음-물에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 상들을 정치시켜 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 138 g 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트를 98 % 의 수율로 수득했다.
b. tert -부틸 (3- 브로모페닐 )-N- 메틸카르바메이트
114 g (447 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트의 800 mL 의 DMF 중 용액에 19 g (475 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60 %) 분량으로 첨가하고, 기체의 방출이 멈출 때까지 반응 매질을 교반했다. 29.3 ml (470 mmol) 의 메틸 요오다이드를 적가하고, 18 시간 동안 교반을 지속했다. 반응 매질을 얼 음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 상들을 정치시켜 유기상을 분리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 115 g 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트를 95 % 의 수율로 수득했다.
c. (3- 브로모페닐 )메틸아민
5 mL 의 트리플루오로메탄술폰산을 3.6 g (12.7 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트의 15 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 1 시간 동안 실온 (RT) 에서 교반했다. 50 mL 의 탄산 수소 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (1/1 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시킴). 2.14 g 의 오일을 수득했다. 수율 = 90 %.
d. N- 메틸 -3- 아미노페닐보론산
37.6 g (202 mmol, 1 당량) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 (상기 1c 에서와 같이 수득) 을 300 mL 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -70 ℃ 로 냉각시킨 후, -70 ℃ 의 온도를 유지시키면서 166 mL (242 mmol, 1.2 당량) 의 1.5 M 메틸리튬을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -70 ℃ 에서 교반했다. -70 ℃ 의 온도를 유지시키면서 306 mL (444 mmol, 2.2 당량) 의 1.46 M tert-부틸리튬을 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 -70 ℃ 에서 교반했다. 103.5 ml (808 mmol, 4 당량) 의 트리메틸 보레이트를 -65 ℃ 에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 1 L 의 1N 염산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. pH 를 pH 5 로 조정한 후, 반응 매질을 n-부탄올로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 11.3 g 의 N-메틸-3-아미노페닐보론산을 수득했다. 수율 = 40 %.
e. [3-(5- 브로모피리드 -2-일) 페닐 ]메틸아민
2.2 g (9.5 mmol, 1.2 당량) 의 2,5-디브로모피리딘을 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트의 8/2 혼합물의 3 mL 에 용해시켰다. 1.2 g (7.9 mmol, 1 당량) 의 N-메틸-3-아미노페닐보론산을 456 mg (0.39 mmol, 5 mol%) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 1.07 g 의 [3-(5-브로모피리드-2-일)페닐]메틸아민을 수득했다. 수율 = 52 %.
f. tert -부틸 [3-(5- 브로모피리드 -2-일) 페닐 } 메틸카르바메이트
1.07 g (4 mmol, 1 당량) 의 [3-(5-브로모피리드-2-일)페닐]메틸아민을 10 mL 의 디클로로메탄에 1 mL 의 트리에틸아민 및 200 mg 의 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 용해시켰다. 1.7 g (8 mmol, 2 당량) 의 tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 40 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 1.18 g 의 tert-부틸 [3-(5-브로모피리드-2-일)페닐}메틸카르바메이트를 수득했다. 수율 = 81 %.
g. 에틸 3-{6-[3-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 페닐 } 피리드 -3-일} 아크릴레이트
1.18 g 의 tert-부틸 [3-(5-브로모피리드-2-일)페닐}메틸카르바메이트 (3.25 mmol, 1 당량) 를 10 mL 의 디메틸포름아미드 및 1 mL 의 트리에틸아민에 용해시켰다. 110 mg (0.48 mmol, 15 %) 의 팔라듐 아세테이트 및 296 mg (0.96 mmol, 30 %) 의 o-톨릴포스핀을 1 mL 의 에틸 아크릴레이트와 함께 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 852 mg 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐}피리드-3-일}아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 68 %.
h. 에틸 3-[6-(3- 메틸아미노페닐 ) 피리드 -3-일] 프로파노에이트
852 mg (2.23 mmol) 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐}피리드-3-일}아크릴레이트의 10 mL 의 메탄올 중 용액을 4 시간 동안 실온에서 100 mg 의 10 % 석탄상 팔라듐의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거시킨 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 오일을 15 mL 의 디클 로로메탄에 용해시켰다. 2 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 100 mL 의 탄산 수소 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 710 mg 의 에틸 3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 68 %.
i. 에틸 3-{6-[3-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 페닐 ] 피리드 -3-일} 프로파노에이트
572 μL (3.5 mmol, 2 당량) 의 헵틸 이소시아네이트를 500 mg (1.76 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트의 10 mL 의 4/1 테트라히드로푸란/트리에틸아민 혼합물 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 40 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 488 mg 의 에틸 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 65 %.
j. 3-{6-[3-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 페닐 ] 피리드 -3-일}프로판산
200 mg (5 mmol, 4 당량) 의 수산화 나트륨을 488 mg (1.14 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트의 6 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 내지 50/50 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 442 mg 의 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산을 수득했다. 수율 = 94 %. m.p. = 118 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.25 (m, 8H); 1.40 (m, 2H); 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.42 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.86 (m, 2H); 8.63 (m, 1H).
실시예 8: 2-[4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-4-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리디늄 아세테이트
Figure 112007042041282-PCT00011
a. tert -부틸 (2- 클로로피리드 -4-일) 카르바메이트
50 mL 의 디클로로메탄에 용해된 1.69 g (7.78 mmol, 1 당량) 의 tert-부틸 디카르보네이트를, 95 mg 의 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 1 g (7.78 mmol, 1 당량) 의 4-아미노-2-클로로피리딘의 30 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 1.19 mL (1.19 mmol, 1.1 당량) 의 트리에틸아민의 존재 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 100 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 내지 50/50 헵탄/에틸 아세테이트). 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 1.40 g 의 tert-부틸 (2-클로로피리드-4-일)카르바메이트를 수득했다. 수율 = 80 %.
b. tert -부틸 (2- 클로로피리드 -4-일) 메틸카르바메이트
100 mL 의 디메틸포름아미드에 용해된 17.5 g (76.7 mmol, 1 당량) 의 용액을 100 mL 의 디메틸포름아미드 중의 3.57 g (92 mmol, 1.2 당량) 의 수소화 나트륨의 현탁액에 0 ℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 9.26 ml (148 mmol, 2 당량) 의 메틸 요오다이드를 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 매질을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 100 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 18 g 의 tert-부틸 (2-클로로피리드-4-일)메틸카르바메이트를 수득했다. 수율 = 97 %.
c. 에틸 3-{4-[4-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 프로파노에이트
500 mg (2.06 mmol, 1 당량) 의 tert-부틸 (2-클로로피리드-4-일)메틸카르바메이트 및 750 mg (2.47 mmol, 1.2 당량) 의 에틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (상기 5a 에서와 같이 수득) 를 디메틸포름아미드/2M 칼륨 포스페이트의 8/2 혼합물의 10 mL 에 용해시켰다. 23 mg (0.123 mmol, 5 mol%) 의 팔라듐 아세테이트 및 71 mg (0.24 mmol, 10 mol%) 의 디시클로헥실디페닐포스핀을 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 30 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (80/20 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 415 mg 의 에틸 3-{4-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 52 %.
d. 에틸 3-[4-(4- 메틸아미노피리드 -2-일) 페닐 ] 프로파노에이트
415 mg (1.08 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-{4-[4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 10 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 3 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 100 mL 의 탄산 수소 나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 270 mg 의 에틸 3-[4-(4-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 88 %.
e. 에틸 3-{4-[4-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 프로파노에이트
270 mg (0.63 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-[4-(4-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트를 0.6 mL (3.7 mmol, 6 당량) 의 헵틸 이소시아네이트와 혼합시킨 후, 온도를 100 ℃ 로 일정하게 유지시키면서 극초단파 기기 내에서 2 회 30 분 동안 조사했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 헵탄/에틸 아세테이트). 260 mg 의 에틸 3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득했다. 수율 = 64 %.
f. 2-[4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-4-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리디늄 아세테이트
100 mg (2.5 mmol, 4 당량) 의 수산화 나트륨을 260 mg (0.61 mmol, 1 당량) 의 에틸 3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트의 5 mL 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 3 mL 의 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 143 mg 의 2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 아세테이트를 수득했다. 수율 = 59 %. m.p. = 71 ~ 73 ℃.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.32 (m, 8H); 1.58 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.29 (q, J = 6.3 Hz, 2H); 3.38 (s, 3H); 6.14 (m, 1H); 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
실시예 9: 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2-일)아크릴산
Figure 112007042041282-PCT00012
a. 3-(N- 메틸 -N- tert - 부톡시카르보닐 ) 페닐보론산
헥산 중 2.5M 부틸리튬의 18.5 ml (46.2 mmol, 1.3 당량) 를 -78 ℃ 로 냉각된, 10 g (34.9 mmol, 1 당량) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트 (상기 7b 에서와 같이 수득) 의 25 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 10 mL (41.9 mmol, 1.2 당량) 의 디이소프로필 보레이트를 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 70 mL 의 1N 염산을 -10 ℃ 에서 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 9.17 g 의 3-(N-메틸-N-tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 100 % 의 미정제 수율로 수득했다.
b. tert -부틸 [3-(2- 브로모피리미딘 -5-일) 페닐 ] 메틸카르바메이트
22 mL 의 2M 칼륨 카르보네이트 (43.9 mmol, 2.5 당량) 를 3-(N-메틸-N- tert-부톡시카르보닐)페닐보론산 (5.3 g, 21.06 mmol, 1.2 당량) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 (5 g, 17.6 mmol, 1 당량) 의 50 mL 의 디에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 반응 매질을 30 분 동안 질소로 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.01 g, 0.88 mmol, 0.05 당량) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 헵탄/에틸 아세테이트). 1.87 g 의 tert-부틸 [3-(2-브로모피리미딘-5-일)페닐]메틸카르바메이트를 베이지색 고체 형태로 30 % 의 수율로 수득했다.
c. 메틸 3-{5-[3-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 페닐 ]피리미딘-2-일} 아크릴레이트
0.25 ml (2.75 mmol, 2 당량) 의 메틸 아크릴레이트, 9.3 mg (0.04 mmol, 0.3 당량) 의 팔라듐 아세테이트 및 25 mg (0.08 mmol, 0.06 당량) 의 트리-오르토-톨릴포스핀을 0.5 g (1.37 mmol, 1 당량) 의 tert-부틸 [3-(2-브로모피리미딘-5-일)페닐]메틸카르바메이트의 0.5 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (95/5 헵탄/에틸 아세테이트). 377.7 mg 의 메틸 3-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}아크릴레이트를 베이지 색 고체 형태로 수득했다. 수율 = 75 %.
d. 메틸 3-(3'- 메틸아미노바이페닐 -4-일) 아크릴레이트
0.16 ml (2.04 mmol, 5 당량) 의 트리플루오로아세트산을 151 mg (0.4 mmol, 1 당량) 의 메틸 3-{5'-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}아크릴레이트의 3 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 암모니아 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 헵탄에 용해시켰다. 71.6 mg 의 메틸 3-(3'-메틸아미노바이페닐-4-일)아크릴레이트를 황색 고체 형태로 수득했다. 수율 = 65 %.
e. 메틸 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2- 아크릴레이트
22 μL (0.53 mmol, 1 당량) 의 펜틸 이소시아네이트를 71.6 mg (0.27 mmol, 1 당량) 의 메틸 3-[5-(3-메틸아미노페닐)피리미딘-2-일]아크릴레이트 및 22 μL 의 트리에틸아민의 2 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (70/30 헵탄/에틸 아세테이트). 37.6 mg 의 메틸 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-아크릴레이트를 백색 결정 형태로 수득했다. 수율 = 38 %.
f. 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2-일}아크릴산
10 mg (242.5 μmol, 2.5 당량) 의 수산화 나트륨 펠릿을 37.6 mg (97 μmol, 1 당량) 의 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-아크릴레이트의 2 mL 의 테트라히드로푸란 및 4 방울의 물 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 매질을 농축시킨 후, 10 mL 의 물로 희석시키고, 10 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 세정했다. 수성상을 1N 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 제조용 실리카 플레이트 상에서 크로마토그래피했다 (95/5/0.5 % 디클로로메탄/메탄올/암모니아 수용액). 7.9 mg 의 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}아크릴산을 베이지색 결정 형태로 수득했다. 수율 = 22 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.27 (m, 4H); 1.42 (m, 2H); 3.18 (q, j = 6.8 Hz, 2H); 3.37 (s, 3H); 4.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 8.42 (m, 2H); 8.99 (s, 2H).
실시예 10: 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2-일)프로판산
Figure 112007042041282-PCT00013
a. 메틸 3-{5-[3-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 페닐 ]피리미딘-2-일} 프로파노에이트
30 mg 의 10 % Pd/C 를 PARR 발열량계에서 0.3 g (0.81 mmol, 1 당량) 의 메틸 3-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}아크릴레이트 (상기 9c 에서와 같이 수득) 의 3 mL 의 메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 3 바의 수소압 하에 둔 후, 50 ℃ 에서 12 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 후, 질소로 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (90/10 헵탄/에틸 아세테이트). 118.2 mg 의 메틸 3-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}프로파노에이트를 무색 오일 형태로 수득했다. 수율 = 40 %.
b. 메틸 3-[5-(3- 메틸아미노페닐 )피리미딘-2-일] 프로파노에이트
0.12 ml (1.6 mmol, 5 당량) 의 트리플루오로아세트산을 118 mg (0.32 mmol, 1 당량) 의 메틸 3-{5-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}프로파노에이트의 4 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 1N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (99/1 디클로로메탄/메탄올). 163 mg 의 메틸 3-[5-(3-메틸아미노페닐)피리미딘-2-일]프로파노에이트를 무색 오일 형태로 수득했다. 수율 = 99 %.
c. 메틸 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2-일} 프로파노에이트
133 mg (0.66 mmol, 1.1 당량) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를, 0 ℃ 로 냉각된, 163 mg (0.6 mmol, 1 당량) 의 3-[5-(3-메틸아미노페닐)피리미딘-2-일]프로파노에이트 및 0.1 ml (0.72 mmol, 1.2 당량) 의 5 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 3 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 69 μl (0.6 mmol, 1 당량) 의 N-아밀아민을 첨가했다. 반응 매질을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한 후, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (60/40 헵탄/에틸 아세테이트).
111.9 mg 의 메틸 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로파노에이트를 황색 오일 형태로 수득했다. 수율 = 48 %.
d. 3-{5-[3-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 페닐 ]피리미딘-2-일}프로판산
1.44 ml (1.45 mmol, 5 당량) 의 리튬 히드록사이드를 111 mg (0.29 mmol, 1 당량) 의 메틸 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로파노에이트의 3 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 에테르로 세정한 후, 1N 염산 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 에테르로부터 결정화시켰다. 66.7 mg 의 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로판산을 백색 결정 형태로 수득했다. 수율 = 48 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.25 (m, 4H); 1.39 (m, 2H); 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.03 (t, J = 7.1, 2H); 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 3.19 (s, 3H); 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H); 8.35 (m, 2H); 8.75 (s, 2H).
실시예 11: 2-[2- 부톡시 -4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-6-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이 도) 피리디늄 히드로클로라이드
Figure 112007042041282-PCT00014
a. 6- 메틸아미노 -2- 브로모피리딘
30 g (0.13 mol) 의 2,6-디브로모피리딘을 0 ℃ 로 예비냉각된, 225 ml (2.39 mol) 의 메틸아민의 에탄올 (33 중량%, Aldrich) 중 용액에 첨가했다. 검압계가 장착된 유리 시스템에서 20 시간 동안 교반하면서 반응을 80 ℃ 에서 가열했다. TLC 조절에 의해 반응을 모니터링했다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시키고, 어셈블리를 개방했다. 이와 같이 수득된 약간 갈색의 용액을 진공 하에서 부피 60 ml 로 농축시킨 후, 물 (240 ml) 을 첨가한 다음, 나트륨 카르보네이트 수용액 (2N, 240 ml) 을 첨가했다. 형성된 베이지색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 디클로로메탄 (200 ml) 에 용해시켰다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발 제거시켰다. 헵탄을 첨가하여, 17.5 g (74 %) 의 6-메틸아미노-2-브로모피리딘을 베이지색 분말 형태로 침전시켰다.
b. 1-(6- 브로모피리드 -2-일)-1- 메틸 -3- 펜틸우레아
2 g 의 6-메틸아미노-2-브로모피리딘을 3.0 mL 의 펜틸 이소시아네이트와 혼합했다. 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피했다 (9/1 헵탄/에틸 아세테이트). 1.8 g 의 1-(6-브로모피리드-2-일)-1-메틸-3-펜틸우레아를 수득했다. 수율 = 56 %.
c. 메틸 3- 부톡시 -4- 요오도벤조에이트
21.5 mL (0.189 mol, 1.5 당량) 의 1-요오도부탄을 35.03 g (0.126 mol, 1 당량) 의 메틸 3-히드록시-3-요오도벤조에이트의 350 mL 의 메틸 에틸 케톤 중 용액에 52.24 g (0.378 mol, 3 당량) 의 칼륨 카르보네이트의 존재 하에서 첨가했다. 반응 매질을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 고체를 여과 제거하고, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 고체를 헵탄으로 세정하여, 41.78 g 의 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트를 백색 결정 형태로 수득했다. 수율 = 99 %.
d. (3- 부톡시 -4- 요오도페닐 )메탄올
8.17 g (0.375 mol, 3 당량) 의 리튬 보로히드라이드를 41.78 g (0.125 mol, 1 당량) 의 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트의 210 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 빙랭된 염화 암모늄 포화 용액으로 조심스럽게 가수분해시켰다.
반응 매질을 농축 염산으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켜, 38.31 g 의 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올을 약간 흰색의 오일 형태로 수득했다. 수율 = 100 %.
e. 3- 부톡시 -4- 요오도벤즈알데히드
89.5 g (0.875 mol, 7 당량) 의 이산화망간을 38.30 g (0.125 mol, 1 당량) 의 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올의 250 mL 의 디클로로메탄 용액에 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 실리카 겔을 통해 여과했다. 용매를 증발 제거시켜, 29.61 g 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드를 오랜지색 오일 형태로 수득했다. 수율 = 78 %.
f. 메틸 (E)-3-(3- 부톡시 -4- 요오도페닐 ) 아크릴레이트
65.08 g (0.195 mol, 2 당량) 의 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트를 29.60 g (0.097 mol, 1 당량) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드의 360 mL 의 톨루엔 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (50/50 헵탄/디클로로메탄). 30.47 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트를 담황색 결정 형태로 수득했다. 수율 = 87 %.
g. 메틸 (E)-3-[3- 부톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ] 아크릴레이트
2.0 g 의 메틸(E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트를 10 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.8 g 의 피나콜디보란을 226 mg 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 및 1.6 g 의 칼륨 아세테이트와 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 반응을 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트), 1.10 g 의 메틸(E)-3-[3-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 55 %.
h. 메틸 (E)-3-{3- 부톡시 -4-[6-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 아크릴레이트
496 mg 의 메틸(E)-3-[3-부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]아크릴레이트를 5 mL 의 디메틸포름아미드 및 1 mL 의 2N 칼륨 포스페이트 용액에 용해시켰다. 350 mg 의 1-(6-브로모피리드-2-일)-1-메틸-3-페닐우레아를 5 mg 의 팔라듐 아세테이트 및 16 mg 의 디시클로헥실바이페닐포스핀과 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반한 후, 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트), 430 mg 의 메틸 (E)-3-{3-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 82 %.
i. 메틸 3-{3- 부톡시 -4-[6-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 프로피오네이트
430 mg 의 메틸(E)-3-{3-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트의 5 mL 의 메탄올 중 용액을 3 시간 동안 실온에서 100 mg 의 석탄상 팔라듐의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 팔라듐을 여과 제거시키고, 용매를 증발 제거시킨 후, 370 mg 의 메틸 3-{3-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 86 %.
j. 2-[2- 부톡시 -4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-6-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 ) 피리디 늄 히드로클로라이드
300 mg 의 수산화 나트륨을 15 mL 의 8/2 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물에 용해된 370 mg 의 메틸 3-{3-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트에 첨가했다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 아세트산을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 아세테이트 중 염화 수소의 용액 5 mL 를 첨가하고, 이소프로필 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 침전시켰다. 여과 후, 205 mg 의 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드를 수득했다. 수율 = 53 %.
1 H NMR ( DMSO , 400 MHz ): 0.80 (m, 3H); 0.93 (m, 3H); 1.24 (m, 4H); 1.44 (m, 4H); 1.74 (m, 2H); 2.64 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.39 (s, 3H); 4.10 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.56 (m, 2H); 7.97 (m, 1H); 9.70 (s, 1H).
실시예 12: 2-[2- 부톡시 -4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-6-(1- 메틸 -3- 헵틸우레이 도) 피리디늄 히드로클로라이드
Figure 112007042041282-PCT00015
a. (6- 브로모피리드 -2-일)-1- 메틸 -3- 헵틸우레아
2 g 의 6-메틸아미노-2-브로모피리딘 (실시예 11, 단계 a 의 과정에 따라 제조) 을 3.0 mL 의 헵틸 이소시아네이트와 혼합했다. 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (9/1 헵탄/에틸 아세테이트). 2.45 g 의 1-(6-브로모피리드-2-일)-1-메틸-3-헵틸우레아를 수득했다. 수율 = 71 %.
b. 2-[2- 부톡시 -4-(2- 카르복시에틸 ) 페닐 ]-6-(1- 메틸 -3- 헵틸우레이도 ) 피리디 늄 히드로클로라이드
300 mg 의 수산화 나트륨을, 15 mL 의 8/2 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물에 용해된 377 mg 의 메틸 3-{3-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트 {실시예 11, 단계 c 내지 i 의 과정에 따르되, 단계 h 에서 1-(6-브로모피리드-2-일)-1-메틸-3-펜틸우레아를 1-(6-브로모피리드-2-일)-1-메틸-3-헵틸우레아로 교체하여 제조} 의 용액에 첨가했다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 아세트산을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했 다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 아세테이트 중 염화 수소의 용액 5 mL 를 첨가하고, 이소프로필 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 침전시켰다. 여과 후, 220 mg 의 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드를 수득했다. 수율 = 55 %.
1 H NMR ( DMSO , 400 MHz ): 0.80 (m, 3H); 0.88 (m, 3H); 1.16 (m, 8H); 1.37 (m, 4H); 1.67 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.33 (s, 3H); 4.04 (m, 2H); 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.91 (m, 1H); 9.70 (s, 1H).
실시예 13: 2-[4-(2- 카르복시에틸 )-2- 에톡시페닐 ]-6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리디늄 히드로클로라이드
Figure 112007042041282-PCT00016
a. 3- 에톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일) 벤즈알데히드
2.0 g 의 에틸바닐린을 10 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 3 mL 의 트리에틸아민을 첨가했다. 2.36 mL 의 무수 트리플릭산을 0 ℃ 에서 서서히 첨가했 다. 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 수득된 오일을 20 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 3.96 g 의 피나콜디보란을 489 mg 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 및 3.53 g 의 칼륨 아세테이트와 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 1.62 g 의 3-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 수득했다. 수율 = 49 %.
b. tert -부틸 6-(2- 에톡시 -4- 포르밀페닐 ) 피리드 -2-일] 메틸카르바메이트
1.62 g 의 3-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 15 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 3 mL 의 2M 칼륨 포스페이트 용액 및 2.52 g 의 tert-부틸 (6-브로모피리드-2-일)메틸카르바메이트를 64 mg 의 팔라듐 아세테이트 및 200 mg 의 디시클로헥실바이페닐포스핀과 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 1.1 g 의 tert-부틸 6-(2-에톡시-4-포르밀페닐)피리드-2-일]메틸카르바메이트를 수득했다. 수율 = 53 %.
c. 메틸 (E)-3-{4-[6-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 피리드 -2-일]-3- 에톡 시페닐 } 아크릴레이트
1.1 g 의 tert-부틸 6-(2-에톡시-4-포르밀페닐)피리드-2-일]메틸카르바메이트를 10 mL 의 톨루엔에 용해시킨 후, 1.55 g 의 메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 수득된 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피했다 (8/2 헵탄/에틸 아세테이트). 1.0 g 의 메틸 (E)-3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]-3-에톡시페닐}아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 78 %.
d. 메틸 3-{4-[6-( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 피리드 -2-일]-3- 에톡시페닐 } 프로피오네이트
1.0 g 의 메틸(E)-3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]-3-에톡시페닐}아크릴레이트의 10 mL 의 메탄올 중 용액을 3 시간 동안 실온에서 200 mg 의 10 % 석탄상 팔라듐의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 팔라듐을 여과 제거시키고, 용매를 증발 제거시킨 후, 1.0 g 의 메틸 3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]-3-에톡시페닐}프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 100 %.
e. 메틸 3-[3- 에톡시 -4-(6- 메틸아미노피리드 -2-일) 페닐 ] 프로피오네이트
1.0 g 의 메틸 3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]-3-에톡시페닐}프로피오네이트를 10 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 4 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발 제거시켰다. 615 mg 의 메틸 3-[3-에톡시-4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 81 %.
f. 메틸 3-{3- 에톡시 -4-[6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리드 -2-일] 페닐 } 프로피오네이트
615 mg 의 메틸 3-[3-에톡시-4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로피오네이트를 1.0 mL 의 헵틸 이소시아네이트와 혼합했다. 1 시간 동안 초단파를 조사한 후 (T = 100 ℃), 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (9/1 헵탄/에틸 아세테이트). 735 mg 의 메틸 3-{3-에톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 82 %.
g. 2-[4-(2- 카르복시에틸 )-2- 에톡시페닐 ]-6-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 ) 피리디 늄 히드로클로라이드
500 mg 의 수산화 나트륨을 15 mL 의 8/2 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물에 용해된 735 mg 의 메틸 3-{3-에톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트의 용액에 첨가했다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 아세트산을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 에틸 아세테이트 중 염화 수소의 용액 5 mL 를 크로마토그래피된 생성물에 첨가하고, 이소프로필 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 침전시켰다. 여과 후, 441 mg 의 2-[4-(2-카르복시에틸)-2-에톡시페닐]-6-(3- 헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드를 수득했다. 수율 = 57 %.
1 H NMR ( DMSO , 400 MHz ): 0.85 (m, 3H); 1.18 (m, 8H); 1.37 (m, 3H); 1.48 (m, 2H); 2.64 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 4.20 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.99 (m, 1H); 9.70 (s, 1H).
실시예 14: 3-(3- 부톡시 -4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )프로판산
Figure 112007042041282-PCT00017
a. (4- 브로모티오펜 -2- 일메틸 )메틸아민
10.6 g 의 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드를 100 mL 의 아세토니트릴에 용해시키고, 11.8 g 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 6.28 g 의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 1M 수산화 나트륨 용액을 이용해 반응을 정지시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 8.19 g 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민을 수득했다. 수율 = 79 %.
b. tert -부틸 (4- 브로모티오펜 -2- 일메틸 ) 메틸카르바메이트
8.18 g 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민을 80 mL 의 디클로로메탄에 6.65 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에서 용해시켰다. 0 ℃ 에서, 9.53 g 의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 10 mL 의 디클로로메탄 중 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 5.93 g 의 tert-부틸 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트를 수득했다. 수율 = 49 %.
c. tert -부틸 메틸 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)티오펜-2-일메틸] 카르바메이트
5.92 g 의 tert-부틸 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트를 70 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 5.89 g 의 피나콜디보란을 776 mg 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로라이드 및 5.59 g 의 칼륨 아세테이트와 함께 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 물을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 4.57 g 의 tert-부틸 메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일메틸]카르바메이트를 수득했다. 수율 = 63 %.
d. 메틸 (E)-3-(3- 부톡시 -4-{5-[( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 메틸 ]티오 펜-3-일} 페닐 ) 아크릴레이트
2.50 g 의 tert-부틸 메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일메틸]카르바메이트를 27 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 5.5 mL 의 2M 칼륨 포스페이트 용액 및 1.96 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)아크릴레이트 (실시예 11, 단계 f 의 과정에 따라 제조) 를 12 mg 의 팔라듐 아세테이트 및 38 mg 의 디시클로헥실바이페닐포스핀과 함께 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 물을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 1.98 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴레이트를 수득했다. 수율 = 79 %.
e. 메틸 (E)-3-(3- 부톡시 -4-{5-[( tert - 부톡시카르보닐메틸아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 ) 프로피오네이트
1.98 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴레이트를 20 mL 의 메탄올에 용해시키고, 12 시간 동안 실온에서 1.0 g 의 석탄상 팔라듐의 존재 하에서 수소 분위기 하에서 교반했다. 팔라듐을 여과 제거시키고, 용매를 증발 제거시킨 후, 1.37 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 69 %.
f. 메틸 3-[3- 부톡시 -4-(5- 메틸아미노메틸티오펜 -3-일) 페닐 ] 프로피오네이트
1.36 g 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로피오네이트를 15 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 2.2 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발 제거시켜, 1.15 g 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 100 %.
g. 메틸 3-(3- 부톡시 -4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 ) 프로피오네이트
1.07 g 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.25 mL 의 트리에틸아민을 36 mg 의 디메틸아미노피리딘과 함께 첨가했다. 318 mg 의 옥타노일 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발 제거시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트). 432 mg 의 메틸 3-(3-부톡시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 81 %.
h. 3-(3- 부톡시 -4-{5-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]티오펜-3-일} 페닐 )프로판산
350 mg 의 수산화 나트륨을, 10 mL 의 메탄올에 용해된 427 mg 의 메틸 3-(3-부톡시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로피오네이트에 첨 가했다. 2 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 염산 용액을 이용해 반응을 가수 분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 헵탄/에틸 에테르 혼합물로부터 결정화시켰다.
318 mg 의 3-(3-부톡시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 수득했다. 수율 = 77 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.85 (m, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.49 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.33&2.48 (2m(로타머), 2H); 2.65 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 4.00 (m, 2H); 4.65&4.72 (2s(로타머), 2H); 6.80 (m, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.49 (m, 1H).
실시예 15: 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(4- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일) 페닐 ]프로판산
Figure 112007042041282-PCT00018
a. 메틸 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(4- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일)페닐] 프로피오네이트
1.07 g 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트 (실시예 14, 단계 a 내지 f 의 과정에 따라 제조) 를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.25 mL 의 트리에틸아민을 36 mg 의 디메틸아미노피리딘과 함께 첨가했다. 270 mg 의 4-메톡시벤조일 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트).
388 mg 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 71 %.
b. 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(4- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일) 페닐 ]프로판산
308 mg 의 수산화 나트륨을, 10 mL 의 메탄올에 용해된 382 mg 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트에 첨가했다. 2 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 염산 용액을 이용해 반응을 가수 분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 헵탄/에틸 에테르 혼합물로부터 결정화시켰다.
300 mg 의 3-[3-부톡시-4-(5-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산을 수득했다. 수율 = 81 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.95 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.00 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.81 (m, 2H); 6.88 (m, 3H); 7.24-7.52 (m, 4H).
실시예 16: 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(3- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일) 페닐 ]프로판산
Figure 112007042041282-PCT00019
a. 메틸 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(3- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일)페닐] 프로피오네이트
1.07 g 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트 (실시예 14, 단계 a 내지 f 의 과정에 따라 제조) 를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.25 mL 의 트리에틸아민을 36 mg 의 디메틸아미노피리딘과 함께 첨가했다. 270 mg 의 3-메톡시벤조일 클로라이드를 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 탄산 수소 나트륨 용액을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피했다 (용리액 = 7/3 헵탄/에틸 아세테이트).
380 mg 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오 펜-3-일)페닐]프로피오네이트를 수득했다. 수율 = 70 %.
b. 3-[3- 부톡시 -4-(5-{[(3- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }티오펜-3-일) 페닐 ]프로판산
302 mg 의 수산화 나트륨을, 10 mL 의 메탄올에 용해된 374 mg 의 메틸 3-[3-부톡시-4-(5-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로피오네이트의 용액에 첨가했다. 2 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 염산 용액을 이용해 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발 제거시켰다. 잔류 오일을 헵탄/에틸 에테르 혼합물로부터 결정화시켰다.
307 mg 의 3-[3-부톡시-4-(5-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산을 수득했다. 수율 = 84 %.
1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): 0.95 (m, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.00 (m, 2H); 4.62&4.88 (2s(로타머), 2H); 6.81 (m, 2H); 6.96 (m, 3H); 7.26-7.52 (m, 4H).
실시예 17 - 크로스오버-커브 PPAR 교차활성화 시험
HeLN 세포에서 아고니스트 (활성자) 로의 PPAR 수용체의 활성화는 기질의 존재 하에 빛을 발생시키는 리포터 유전자인 루시퍼라제의 발현을 야기한다. PPAR 수용체의 조정은 참조 아고니스트의 존재 하에 세포를 인큐베이션시킨 후 생성되는 발광의 양을 정량화함으로써 측정된다. 리간드는 아고니스트의 위치로부터 아고니스트를 옮겨 놓는다. 활성의 측정은 생성된 빛을 정량화함으로써 수행된다. 이러한 측정은 PPAR 수용체에 대한 분자의 친화성을 나타내는 상수를 결정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 조정 활성을 결정할 수 있게 한다. 상기 값이 수용체의 기본 활성 및 발현에 따라 변동할 수 있기 때문에, Kd 어페런트 (nM 로서의 KdApp) 라고 한다.
상기 상수를 결정하기 위해, 참조 아고니스트에 대한 시험 생성물의 "크로스오버 커브" 를 96-웰 플레이트에서 수행하는데: 시험 생성물의 10 가지 농도 + 농도 0 을 한 열에 나열해 놓고, 아고니스트의 7 가지 농도 + 농도 0 을 한 행에 나열해 놓는다. 이는 1 개의 생성물 및 1 개의 수용체에 대한 88 가지의 측정점을 나타낸다. 남은 8 개의 웰을 반복성 대조군을 위해 사용한다.
각 웰에서, 세포를 시험 생성물의 농도 및 참조 아고니스트 (PPARα 에 대해서는 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ 에 대해서는 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ 에 대해서는 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온) 의 농도와 접촉시킨다. 동일한 생성물을 사용해 총 아고니스트 대조군에 대해서도 측정한다.
사용된 HeLN 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (리포터 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR 를 함유하는 안정한 감염체 (transfectant) 이다. 상기 세포를 페놀 레드가 없고 탈지 소 혈청 10 % 가 보충된 DMEM 배지 100 μl 내에 웰 당 10,000 개의 세포의 비율로 96-웰 플레이트에 심는다. 이후, 플레 이트를 37 ℃ 및 7 % CO2 에서 16 시간 동안 인큐베이션시켰다.
시험 생성물 및 참조 리간드의 다양한 희석액을 웰 당 5 μl 의 비율로 첨가했다. 다음, 플레이트를 37 ℃ 및 7 % CO2 에서 18 시간 동안 인큐베이션시켰다. 배양 배지를 뒤집어서 제거하고, 1 : 1 PBS/루시페린 혼합물 100 μl 를 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 플레이트를 발광 검출기로 판독하였다.
이러한 크로스 커브는 다양한 농도의 시험 생성물에서 참조 리간드의 AC50 값 (활성화의 50 % 가 관찰되는 농도) 을 결정하는 것을 가능하게 한다. 이러한 AC50 값을 Kd app 값 (nM 단위) 을 수득하게 하는 쉴드 (Schild) 방정식 ("quantitation in receptor pharmacology " Terry P. Kenakin , Receptor and Channels , 2001, 7, 371-385) 에 상응하는 직선을 플로팅함으로써 쉴드 회귀를 계산하는데 사용했다.
교차활성화 결과:
화합물 PPARα Kd app (nM) PPARδ Kd app (nM) PPARγ Kd app (nM)
참조예 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]-에틸}페닐술파닐)-2-메틸-프로판산 200 n.a. n.a.
참조예 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐-티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 n.a. 10 n.a.
참조예 3: 5-{4-[2-(메틸-피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 n.a. n.a. 30
실시예 1 의 화합물 n.a. n.a. 1,000
실시예 6 의 화합물 n.a. 4,000 250
실시예 2 의 화합물 n.a. n.a. 500
실시예 7 의 화합물 n.a. n.a. 60
실시예 8 의 화합물 n.a. n.a. 1,000
실시예 11 의 화합물 2,000 n.a. 120
실시예 12 의 화합물 4,000 n.a. 15
실시예 13 의 화합물 4,000 8,000 120
실시예 14 의 화합물 n.a. n.a. 2
실시예 15 의 화합물 n.a. n.a. 30
실시예 16 의 화합물 n.a. n.a. 30
n.a. 는 활성이 아님을 의미함.
상기 결과는, PPARγ 에 대한 화합물의 친화성 및 더욱 특히 PPARγ 하위유형에 대한 본 발명의 화합물의 친화성의 특이성을, PPARα 하위유형 또는 PPARδ 하위유형에 대한 상기 화합물의 친화성과 비교해 보여준다.
실시예 18 - 조성물
본 발명에 따른 화합물을 기재로 한 다양한 구체적인 제형을 본 실시예에서 예시했다.
A- 경구 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 탈크 0.01O g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ml 앰플 중의 음용가능한 현탁액
- 실시예 5 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미제 충분량
- 정제수 충분량 5 ml
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 2 의 화합물 0.500 g
- 예비젤라틴화 전분 0.100 g
- 미세결정성 셀룰로오스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 10 ml 앰플 내의 음용가능한 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70 % 소르비톨 1.00O g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미제 충분량
- 정제수 충분량 10 ml
B- 국소 경로
(a) 연고
- 실시예 6 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 석유 젤리 유체 9.10O g
- 실리카 (Degussa 사제 "Aerosil 200") 9.18O g
(b) 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.150 g
- 실시예 4 의 화합물 0.150 g
- 백색 석유 젤리 코덱스 충분량 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 유화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의 39.900 g
혼합물 (BDF 사제 "Anhydrous Eucerin")
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 충분량 100 g
(d) 로션
- 실시예 3 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 5 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘유 (Rhone-Poulenc 사제 "Rhodorsil 47 V 300")36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘유 충분량 100 g
(Goldschmidt 사제 "Abil 300.000 cSt")
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 2 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.50O g
- PEG-50 스테아레이트 2.500 g
- Karite 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 충분량 100 g

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I) 에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 하기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체:
    Figure 112007042041282-PCT00020
    [식 중:
    - R1 은 하기 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고, 식 중, R5 는 하기에 제공되는 의미를 갖고:
    Figure 112007042041282-PCT00021
    ;
    - R2 는 화학식 (CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7 의 라디칼을 나타내고, 식 중, Q, R6, R7, m 및 n 은 하기에 제공되는 의미를 갖고;
    - R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 플루오르 또는 질소 원자가 개재될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 고리형 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 히드록실 라디칼, OR8 라디칼 또는 히드록실아민 라디칼을 나타내고, 여기서 R8 은 하기에 정의되고,
    - R 6 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
    - R 7 은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로고리형 라디칼을 나타내고;
    - R8 은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
    - m 및 n 은 0 또는 1 의 값일 수 있고;
    - Q 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - Ar1 및 Ar2 는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 하기 화학식의 임의 치환된 방향족 라디칼을 나타내고:
    Figure 112007042041282-PCT00022
    ;
    - A 는 황 또는 산소 원자, 또는 N-R9 라디칼을 나타내고;
    - R9 는 수소 원자 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고;
    Ar1 또는 Ar2 가 아릴 라디칼인 경우, Ar2 또는 Ar1 은 반드시 헤테로아릴 라디칼임].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염 또는 유기 아민의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 원자가 플루오르, 염소 및 브롬 원자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 메틸렌시클로프로필 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, c-프로필, 메틸시클로프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메틸시클로프로필옥시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 벤질옥시, 아릴옥시 또는 페녹시 라디칼로부터 선택되고, 이는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼로 임의 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 메톡시에톡시메톡시 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 벤질, 펜에틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼로부터 선택되고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 페닐, 바이페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 또는 벤조푸릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기 중 하나 이상으로 임의 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로고리형 라디칼이 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼로부터 선택되고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기 중 하나 이상으로 임의 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터, 단독 또는 혼합물로서 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)아크릴산
    2. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)프로판산
    3. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}푸란-2-일)아크릴산
    4. 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)아크릴산
    5. 3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    6. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    7. 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    8. 2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 아세테이트
    9. 3-{5-[3-(3-펜틸-1-메틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}아크릴산
    10. 3-{5-[3-(3-펜틸-1-메틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로판산
    11. 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리 디늄 히드로클로라이드
    12. 2-[2-부톡시-4-(2-카르복시에틸)페닐]-6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드
    13. 2-[4-(2-카르복시에틸)-2-에톡시페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 히드로클로라이드
    14. 3-(3-부톡시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    15. 3-(3-부톡시-4-(5-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산
    16. 3-(3-부톡시-4-(5-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산
    17. 3-{5-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]푸란-2-일}프로판산
    18. 3-[5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)푸란-2-일]프로판산
    19. 3-(5-{3-[3-(3,5-디메톡시페닐)-1-에틸우레이도]페닐}-3-메틸푸란-2-일)프로판산
    20. 3-(5-{6-[3-(4-에톡시페닐)-1-에틸우레이도]피리드-2-일}푸란-2-일)프로판산
    21. 3-(2-메틸-4-{6-[1-메틸-3-(4-메틸펜틸)우레이도]피리드-2-일}페닐)프로판산
    22. 메틸 3-{4-[6-(1-에틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]-2-플루오로페닐}프로파노에이트
    23. 3-(4-{6-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]피리드-2-일}페닐)-N-히드록시프로피온아미드
    24. 3-{3-시클로프로필메톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    25. 3-{4-[6-(1-에틸-3-페닐티오우레이도)피리드-2-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
    26. 3-{3-에톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    27. 3-{4-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-이소프로폭시페닐}프로판산
    28. 3-[4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]프로판산
    29. 3-{3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    30. 3-{3-(3-히드록시프로폭시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    31. 3-{4-[6-(1-에틸-3-페닐티오우레이도)피리드-2-일]-3-플루오로페닐}아크릴산
    32. 3-{4-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-3-트리플루오로메틸페 닐}프로판산
    33. 3-[6'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)[2,2']바이피리디닐-5-일]프로판산
    34. 3-{2-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-4-일}프로판산
    35. 에틸 3-{2-[6-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-5-일}프로파노에이트
    36. 3-(3-{6-[1-메틸-3-(6-메틸헵틸)우레이도]피리드-2-일}이속사졸-5-일)프로판산
    37. 3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    38. 3-{3-시클로프로필메톡시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    39. 3-(4-{2-[1-에틸-3-(4-프로폭시페닐)우레이도]피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)프로판산
    40. 3-{2-플루오로-4-[2-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-4-일]페닐}-N-히드록시프로피온아미드
    41. 3-[2'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)[2,4']바이피리디닐-5-일]프로판산
    42. 3-{4-[2-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-4-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
    43. 3-(3-벤질옥시-4-{4-[1-메틸-3-(5-메틸헥실)우레이도]피리드-2-일}페닐)프로판산
    44. 3-{2-[4-(3-헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]티아졸-5-일}아크릴산
    45. 3-{5-[3-(3-헥실-1-메틸우레이도)페닐]피리드-2-일}아크릴산
    46. 3-{5-[5-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)티오펜-3-일]피리드-2-일}아크릴산
    47. 3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-4-일]-3-프로폭시페닐}프로판산
    48. 3-(2-플루오로-4-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    49. 3-(4-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}-3-이소부톡시페닐)아크릴산
    50. 3-(3-(2-시클로펜틸에톡시)-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    51. 메틸 3-(3-이소부톡시-4-{5-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
    52. 3-{6-[5-({에틸-[2-(2-펜틸페닐)아세틸]아미노}메틸)티오펜-3-일]피리드-3-일}프로판산
    53. 3-(4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티아졸-2-일}-3-프로폭시페닐)프로판산
    54. 3-(2-클로로-4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산
    55. 3-(2-플루오로-4-{4-[(메틸노나노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)아 크릴산
    56. 3-(4-{4-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-2-일}-1-메틸-1H-피롤-2-일)프로판산
    57. 3-(4-{4-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-2-일}푸란-2-일)프로판산
    58. 3-{5'-[(헵타노일메틸아미노)메틸][3,3']바이티오페닐-5-일}프로판산
    59. 페닐 3-{5'-[(헵타노일메틸아미노)메틸]-3-프로필[2,3']바이티오페닐-5-일}프로파노에이트
    60. 3-(5-{5-[(헵타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}-4-프로필푸란-2-일)아크릴산
    61. 3-{3-부톡시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    62. 3-{3-벤질옥시-4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    63. 3-{3-벤질옥시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    64. 3-{3-부틸옥시-4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    65. 3-{3-부톡시-4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    66. 3-{3-벤질옥시-4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    67. 3-{3-벤질옥시-4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-3-일]페닐}프로판 산
    68. 3-{3-부톡시-4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-3-일]페닐}프로판산
    69. 3-(5-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}-4-프로필티오펜-2-일)프로판산
    70. 3-(3-벤질옥시-4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐}프로판산
    71. 3-(4-벤질-5-{3-[(헥사노일메틸아미노)메틸]페닐}티오펜-2-일)프로판산
    72. 3-{4-시클로프로필메틸-5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]티오펜-2-일}프로판산
    73. 3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-4-트리플루오로메틸페닐]티오펜-2-일}프로판산
    74. 3-(5-{3-[3-(4-부톡시페닐)-1-에틸우레이도]페닐}티오펜-2-일)프로판산
    75. 3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-4-트리플루오로메틸페닐]푸란-2-일}프로판산
    76. 3-{2-부톡시-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    77. 3-{2-(4-메톡시벤질옥시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    78. 3-{2-(3-메톡시벤질옥시)-4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일] 페닐}프로판산
    79. 3-[2-시클로프로필메톡시-4-(6-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}피리드-2-일)페닐]프로판산.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R3 이 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼임;
    - R5 가 히드록실 라디칼에 상응함;
    - 서열 -(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7 에서 m = 0, n = 1 임;
    - Q 가 산소 원자임;
    - R7 이 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임;
    - 적어도 Ar1 또는 Ar2 가 피리딘 유형의 기임.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기 특징 전부를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R3 이 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼임;
    - R5 가 히드록실 라디칼에 상응함;
    - 서열 -(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7 에서 m = 0, n = 1 임;
    - Q 가 산소 원자임;
    - R7 이 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타냄;
    - 적어도 Ar1 또는 Ar2 가 피리딘 유형의 기임.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 2 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 신체 또는 모발 위생을 위한, 제 15 항 또는 제 16 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 미용적 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  19. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위한 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 하기를 치료하기 위한 조성물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    - 분화 및 증식과 관련된 케라틴화 장애와 연관된 피부병, 특히 일반 여드름, 피지, 다형체, 딸기코 여드름, 결절 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성, 약물-관련 또는 직업성 여드름과 같은 2 차 여드름의 치료;
    - 어린선, 어린선양 상태, 다리에 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (구강) 태선;
    - 염증성 면역-알레르기성 성분을 갖는, 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는 피부병, 특히 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 건선성 관절염, 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡성 아토피 또는 미만성 잇몸증식증;
    - 양성 또는 악성, 바이러스성 기원 또는 비바이러스성 기원의 피부 또는 상피 증식, 특히 사마귀, 편평 사마귀 및 우상 표피이형성증, 경구 또는 유두종증, T 림프종;
    - 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종;
    - 전암 피부 병소, 특히 각화극세포종;
    - 면역 피부병, 특히 홍반성 루푸스;
    - 면역 수포성 질환;
    - 콜라겐 질환, 특히 경피증;
    - 면역 성분을 갖는 피부 또는 일반병;
    - UV 조사에의 노출에 기인한 피부 장애, 광-유도 또는 연대적 노화의 피부 노화, 광선 각화증 및 색소침착, 또는 만성 또는 광선 노화와 연관된 임의의 병리 상태, 특히 노인성 건조증;
    - 피지 기능 장애, 특히, 과다지루성의 여드름 또는 단순 지루증;
    - 반흔화 장애 또는 튼살;
    - 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반과 같은 색소침착 장애;
    - 비만, 고지혈증 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병과 같은 지질 대사병;
    - 관절염과 같은 염증성 병;
    - 암성 또는 전암성 상태;
    - 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선조사에 의해 야기되는 탈모증;
    - 천식, 유형 I 당 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택성 기능이상과 같은 면역계의 장애;
    - 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계의 병.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
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