KR20070015566A

KR20070015566A - ＰＰＡＲγ-형 수용체를 활성화하는 신규한 이방향족화합물, 그의 제조 방법 및 미용 또는 약학 조성물에서그의 용도

Info

Publication number: KR20070015566A
Application number: KR1020067023286A
Authority: KR
Inventors: 제롬 오베르; 로랑스 끌라리; 파스칼 모베; 미셸 리비에; 에띠엔느 또로; 쟝-기 부또
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
Priority date: 2004-05-06
Filing date: 2005-04-29
Publication date: 2007-02-05
Also published as: EP1742608B1; FR2869903B1; FR2869903A1; AU2005240345A1; WO2005108352A1; BRPI0510223A; EP1742608A1; PT1742608E; JP2007536331A; CA2563955A1; AR048884A1; SI1742608T1; ATE458468T1; DK1742608T3; ES2340178T3; ZA200609806B; PL1742608T3; CN1950335A; RU2006143054A

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 에 상응하는 신규한 이방향족 화합물 및 그의 제조 방법 및 인간 또는 수의용 의약 용도로 의도되는 약학 조성물, 특히 피부병학 및 심혈관계 질환의 분야, 면역 질환 및/또는 지질 대사 관련 질환에서의 약학 조성물, 또는 대안적으로 미용 조성물에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＰＡＲγ-형 수용체를 활성화하는 신규한 이방향족 화합물, 그의 제조 방법 및 미용 또는 약학 조성물에서 그의 용도 {NOVEL BIAROMATIC COMPOUNDS WHICH ACTIVATE PPARγ-TYPE RECEPTORS, THEIR PROCESS OF PREPARATION AND THEIR USE IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

신규 및 유용한 본 발명은 공산품으로서, γ 아형 (subtype) 의 페록시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR-γ) 형인 수용체들의 활성체 (activator) 인 신규 부류의 이방향족 화합물들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조방법 및 인간 또는 수의용 의약 용도로 의도되는 약학 조성물, 또 다르게는 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.

PPAR 형 수용체들의 활성은 여러 연구에서 그 대상이 되어왔다. 제시를 위해, Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes" 이라는 제목의 Michel Rivier 등, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121 의 간행물을 언급할 수 있으며, 여기에는 PPAR 형 수용체에 관한 다수의 서지 문헌들이 열거되어 있다. 또한, 참고로서 "PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery" 라는 제목의 Timothy M. Willson 등, J. Med. Chem., 2000, 43, 527-550 의 보고도 언급 할 수 있다.

PPAR 수용체들은 페록시좀 증식제 반응 요소 (PPRE) 로 알려진 DNA 서열 요소에 결합함으로써, 레티노이드 X 수용체들 (RXRs 로 알려져 있음) 과의 이형이합체 (heterodimer) 의 형태로 전사를 활성화한다.

인간 PPAR 의 세가지 아형이 동정 및 기술되어 왔다: PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1).

PPARα은 주로 간에서 발현되는 한편, PPARδ은 널리 분포한다.

PPARγ는 세가지 아형들 중 가장 광범위하게 연구되고 있는 것이다. 모든 참고문헌들 모두 PPARγ이 지방세포에서 많이 발현되며, 지방세포의 분화를 규제하는데 결정적인 역할을 하다는 것을 제시하고 있다. 이는 또한 전신 지방 항상성에서도 주요한 역할을 한다.

추가적으로, 본 출원인은 특허 출원 제 FR98/02894 호에서, 약학 조성물 제조에서의 PPARγ-활성화 화합물의 용도를 이미 개시하였으며, 상기 조성물은 표피 세포의 분화 이상에 관련된 피부 질환의 치료를 위한 것이다.

본 출원인은 또한 특허 제 FR 2 812 876 호에서 PPARγ 수용체의 활성체인 이방향족 화합물의 종류를 개시하였다.

본 발명의 목적 중 하나는 당업계에 공지된 화합물의 것에 비해, 및 특히 특허 제 FR 2 812 876 호에 개시된 것에 비해, 현저히 개선된 생물학적 활성을 나타내는 신규한 종류의 PPARγ 활성화 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 출원인은 놀라운 생물학적 활성, 특히 특허 제 FR 2 812 876 호의 화합물에 비해 현저히 증가된 PPARγ 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는, 하기에 나타낸 화학식 (I) 에 상응하는 제한된 화합물의 군을 발견하였다. 이러한 증가된 결합 친화성은 하기 기술된 바와 같이, 놀랍게 감소한 겉보기 해리 상수 (apparent dissociation constant) 로부터 일어난다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 상응하는 화합물, 및 화학식 (I) 의 화합물의 순수 또는 혼합물로서의, 광학적 및/또는 기하학적, 모든 비율의 가능한 이성질체 및 가능한 호변이성질체 형태, 및 또한 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염에 관한 것이다:

[식 중:

- R1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아세틸기, 메틸시클로프로판기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타내며;

- R2 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬기를 나타내며;

- R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼이며;

- 동일하거나 상이한, R4 및 R5 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다].

상기에 나타낸 화학식 (I) 의 화합물에 대해, "기하학적 이성질체" 는 시스/트랜스 또는 E/Z 이성질현상을 의미한다. 더욱 특히, 화학식 (I) 의 화합물의 여러 치환체에 존재하는 가능한 2중 결합 또는 결합들은 E 또는 Z 배열의 것일 수 있다. 이러한 순수하거나 순수하지 않은, 단독 또는 혼합물로서의, 기하학적 이성질체는 화학식 (I) 의 화합물의 필수 부분을 형성한다.

용어 "광학 이성질체" 는 단독 또는 혼합물로서의, 이성질체의 모든 형태를 포함하며, 그 존재는 편광의 광선의 회전을 초래하는 분자 내의 하나 이상의 축 및/또는 대칭 중심으로부터 초래된다. 용어 "광학 이성질체" 는 더욱 특히 순수한 형태 또는 혼합물로서의, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물이 염의 형태로 제공될 때, 이는 바람직하게 알칼리 금속 염, 특히 소듐 염, 또는 알칼리성 토금속 염 또는 유기 아민 염, 더욱 특히 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산의 것이다.

본 발명에 따라, 용어 "탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼" 은 바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 에틸에닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐 라디칼로부터 선택되는 임의의 분지형, 포화 또는 불포화, 선형 또는 환형 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따라, 용어 "탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼" 은 바람직하게, 탄소수 3 내지 8 의 임의의 분지형, 포화 또는 불포화, 선형 또는 환형 알킬 라디칼 및 바람직하게 n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "할로겐 원자" 는 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "아르알킬 라디칼" 은 바람직하게 할로겐 원자, CF₃ 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 라디칼, 비보호 또는 비치환 또는 탄소수 1 내지 6 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기 또는 히드록실 라디칼, 또는 카르복실 관능기로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된, 벤질, 펜에틸 또는 나프트-2-일-메틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "아릴 라디칼" 은 바람직하게 할로겐 원자, CF₃ 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실기, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 6 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환되는 아미노 관능기로 1치환 또는 2치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 시나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "알콕시 라디칼" 은 바람직하게, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼로 임의 치환될 수 있는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시, 헥실옥시, 벤질옥시 또는 페녹시 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "폴리에테르 라디칼" 은 바람직하게, 메톡시메톡시, 메톡시메틸렌, 에톡시메톡시, 에톡시메틸렌 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼과 같은, 하나 이상의 산소 원자가 삽입되는 탄소수 1 내지 6 의 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "알킬 에스테르 라디칼" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼로 치환된 카르복실레이트 관능기를 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 범위 내에 드는 상기 화학식 (I) 의 화합물 중, 특히 하기 화합물 (단독 또는 혼합물로서) 에 대해 언급할 수 있다:

1. 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

2. 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

3. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

4. 2(S)-프로필옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

5. 2(S)-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

6. 2(S)-알릴옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

7. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

8. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-프로폭시프로판산,

9. 2(S)-알릴옥시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

10. 2(S)-벤질옥시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

11. 2(S)-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

12. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-메톡시프로판산,

13. 2(S)-에톡시-3-[3'-(l-메틸-3-프로필우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

14. 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

15. 3-[3'-(3-시클로펜틸메틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

16. 2(S)-에톡시-3-[3-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

17. 2(S)-에톡시-3-[4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

18. 3-[3,4'-디플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

19. 메틸 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트,

20. 메틸 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트,

21. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(3-시클로프로필-메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

22. 3-{3'-[3-(2-시클로헥실에틸)-1-메틸우레이도]-비페닐-4-일}-2(S)-에톡시프로판산,

23. 2(R)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

24. 2(R)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

25. 2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

26. 2(R)-알릴옥시-3[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

27. 3-[3'-(3-알릴-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

28. 알릴 3-[3'-(3-알릴-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로파노에이트.

본 발명에 따라, 더욱 특히 바람직한, 화합물 (I) 의 화합물은 하기 특성의 하나 이상을 나타내는 것이다:

- R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 라디칼로부터 선택되는 알킬 라디칼, 메틸-시클로프로판기 또는 벤질 라디칼로부터 선택되며,

- R2 는 n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, n-헵틸 또는 이소헵틸 라디칼로부터 선택되는 알킬 라디칼을 나타내며,

- R3 은 수소 원자를 나타내며,

- R4 및/또는 R5 는 수소 원자 또는 불소 원자로부터 선택된다.

특히, 본 발명에 따라, 하기 특성 모두를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다:

- R2 는 n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, n-헵틸 또는 이소헵틸 라디칼로부터 선택되는 알킬 라디칼을 의미하며,

- R3 는 수소 원자를 의미하며,

더욱 특히, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 에 상응하는 화합물 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 순수 또는 혼합물로서의, 광학적 및/또는 기하학적, 모든 비율의 가능한 이성질체, 및 가능한 호변이성질체 형태, 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염의 제조 방법에 관한 것이다:

도 1 에 관련하여 나타낸 하기에 기술된 단계에서, 달리 제시되지 않은 한, 화합물 1 내지 20 의 R1, R2, R3, R4 및 R5 라디칼은 화학식 (I) 의 화합물에 대해 정의된 것과 동일하다.

a) R5 기로 임의 치환된 시판되는 3-브로모아닐린으로부터, 아민을 디(tert-부틸) 디카르보네이트로 보호한 후, 소듐 히드리드의 존재하에서, 예를 들어, 메틸 요오다이드로 메틸화를 수행함에 의한, 화학식 1 의 화합물 제조:

;

b) 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 화합물 1 을 처리함에 의한, 화합물 2 의 제조:

;

c) 팔라듐 디클로리드 디페닐포스피노프로판 페로센과 같은 촉매의 존재하에서, 피나콜보란과 화합물 2 의 반응에 의한, 화합물 3 의 제조:

;

d) 시판되는 에폭시드 4:

를, tert-부틸리튬 및 구리 시아니드의 존재하에서, 예를 들어, 1,4-디브로모벤젠과 같은 아릴 할라이드의 반응으로 수득된 아릴 쿠프레이트로 처리함에 의한, 화합물 5 의 제조:

;

e) 라세미화 문제를 방지하기 위해, 예를 들어, 은 산화물의 존재하에서, 에틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드와 화합물 5 을 반응시킴에 의한, 화합물 6 의 제조:

;

f) 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐의 존재하에서 스즈키 (Suzuki) 유형의 반응에 따라 화합물 3 과 화합물 6 을 커플링함에 의한, 화합물 7 의 제조:

;

g) 예를 들어, 헵틸 이소시아네이트와 같은 알킬 이소시아네이트와 화합물 7 과의 반응에 의한, 화합물 8 의 제조:

;

h) h1) R3 이 알킬 라디칼일 때: 황산과 같은 산의 존재 하에서, 알코올과 화합물 8 의 트랜스-에스테르화에 의한,

또는

h2) R3 이 수소 원자일 때: 예를 들어, 소듐 히드록시드와 같은 염기의 존재 하에서 화합물 8 의 비누화에 의한,

화합물 (I) 의 제조.

화학식 (I) 의 화합물의 또 다른 유리한 합성 방법에 따라, 화합물 3 을 제조하는 단계가 a) 내지 c) 부분에 정의된 바와 같이 반복되며, 화합물 5 를 제조하는 단계가 d) 부분에 정의된 바와 같이 반복되고, 하기에 제시된 단계가 후속된다:

i) 은 산화물의 존재 하에서, 예를 들어, 벤질 브로미드와 같은 벤질 할라이드로 화합물 5 로 처리함에 의한, 화합물 10 의 제조:

;

j) 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 사용한 스즈키 유형의 반응에 의해, 화합물 3 을 화합물 10 과 커플링함에 의한, 화합물 11 의 제조:

;

k) 예를 들어, 헵틸 이소시아네이트와 같은 알킬 이소시아네이트와 화합물 11 과의 반응에 의한, 화합물 12 의 제조:

;

l) 팔라듐-온-차콜 (palladium-on-charcoal) 의 존재 하에서 수소로 화합물 12 를 수소첨가분해함에 의한, 알코올 13 의 제조:

;

m) 예를 들어, 은 산화물의 존재 하에서, 알릴 브로미드와 같은 알킬 할라이드와 화합물 13 을 반응시킴에 의한, 화합물 8 의 제조:

;

n) 단계 h) 에 정의된 바와 같이 화합물 8 로부터 화합물 (I) 을 제조함 (대안 n1) 및 n2) 는 대안 h1) 및 h2) 와 동일함).

화학식 (I) 의 화합물은 또한 알데하이드 유도체 15 로부터, 도 2 의 합성 경로 2a 로 나타나는 반응식에 따라, 소듐 히드리드, 부틸리튬 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에서 포스포네이트 16 과의 호너 (Horner) 유형의 반응 후, 팔라듐-온-차콜의 존재 하에서 수소화 및 예를 들어 효소 프로테이나아제 2 A 의 존재 하에서 임의의 효소 분해로, (S) 거울상이성질체를 수득함에 따라 수득될 수 있다. 상기 합성 방법에 있어, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 (I) 의 화합물은 또한, 에반스 (Evans) 유도체의 제조를 위해, 4(S)-벤질옥사졸리딘-2-온과 2-알콕시아세트산 클로리드의 반응 후, 예를 들어 디부틸보론 트리플레이트의 존재 하에서 이러한 뚜렷한 키랄성의 에반스 유도체와 알데하이드 유도체 15 의 축합으로 유도체 19 를 초래하는, 도 2 의 합성 경로 2b 로 나타나는 반응식에 따라 수득될 수 있다. 바톤 (Barton) 반응에 의한 화합물 19 의 탈산소화 반응이 화합물 20 을 생성한다. 화합물 (I) 은 예를 들어 리튬 히드록시드의 존재 하에서 비누화에 의해, 또는 예를 들어 메탄올 중 소듐 메톡시드로 트랜스에스테르화에 의해, 화합물 20 으로부터 수득될 수 있다. 이러한 합성 방법에 있어, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따라, 용어 "에반스 유도체" 는 바람직하게, 뚜렷한 키랄성의 옥사졸리딘-2-온 유도체, 예컨대 4(S)-벤질옥사졸리딘-2-온 유도체를 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따라, 용어 "바톤 반응" 은 도 2 에서 주시된 합성 경로 2b 의 경우에, 화합물 19 의 히드록실기와 페닐 클로로티오노포르메이트의 반응 후, 트리부틸틴 히드리드의 존재 하에서 라디칼 반응을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 화합물은 PPAR 형의 수용체에 대해 조절 특성을 나타낸다. PPARα, δ 및 γ 에 대한 활성은 하기 실시예 7 에 기술된 바와 같이, 전사활성 실험에서 측정되고 겉보기 용해 상수 (kdApp) 로 정량된다.

종례기술에 비추어 보아 당업자에게 명백하지 않은 방식으로, 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 놀라운 생물학적 활성, 특히 특허 제 FR 2 812 876 호에 따른 화합물에 비해 현저히 증가된 PPARδ 수용체에 대한 결합 친화성을 나타낸다. PPARδ 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 KdApp 값은 실시예 7 에 나열되어 있으며, 표 1 에 나타나 있고, 상기 값은 여기서 특허 출원 제 FR 2 812 876 호의 화합물의 것과 비교된다: 값이 1 nM 미만 및 유리하게는 0.1 nM 미만이며, 즉, 특허 제 FR 2 812 876 호의 화합물에 대해 기술된 KdApp 값보다 120 배 이상 낮고, 수천배까지 낮은 것이 명백하며 (표 1), 이는 PPARγ 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 현저히 증가된 친화성을 반영한다. 표 1 에서, PPARδ 수용체로의, 본 발명의 임의의 화합물의 KdApp 값이 종래기술에 따른 몇몇의 화합물과 나열되고, 유사한 치환체를 나타내는 화합물이 고려되었다. 특히, 본 발명에 따른 R1 라디칼은 FR 2 812 876 에 따른 화합물의 R10 라디칼과 균등하고, 본 발명에 따른 R2 라디칼은 FR 2 812 876 에 따른 화합물의 R4 라디칼과 균등하다.

특히, 본 발명에 따른 화합물은 PPARδ 형의 특정 수용체의 조절자 (modulator) 이며, 즉, 이는 10 이상의, PPARα 또는 PPARδ 수용체에 대한 KdApp 대 PPARγ 수용체에 대한 KdApp 의 비율을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 PPARα/PPARγ 또는 PPARδ/PPARγ 의 비율이 50 이상 및 더욱 유리하게는 100 이상이다.

본 발명의 또 다른 주제는 약제로서의 상기에 기술된 화학식 (I) 의 화합물이다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 하기의 치료에 적합하다:

1) 분화 및 증식 연관 케라틴화의 장애에 관련된 피부병학적 병태, 특히 심상성 여드름, 코메도닉 (comedonic) 여드름 또는 다형 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친여드름 (acne conglobata), 노인성 여드름 및 2차성 여드름, 예컨대 일광성, 약물성 또는 업무성 여드름의 치료.

2) 기타 유형의 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태 (ichthyosiform conditions), 다리에르 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각화증, 백반증 및 백반증형 병태 (leukoplakiform conditions), 및 피부성 (cutaneous) 또는 점막성 (구강) 태선;

3) 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기성 요소를 갖는 기타 피부의학적 병태, 특히 피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘 또 다르게는 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 증식증;

4) 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의, 모든 진피 (dermal) 또는 표피 증식, 예컨대 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses) 및 특히 T 림프종, 및 특히 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우에서 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 임의의 전암성 피부 손상 예컨대 각질가시세포종,

5) 기타 피부의학적 장애, 예컨대 면역성 피부증, 예컨대 홍반 루프스, 물집 면역병 및 콜라겐병, 예컨대 경화증,

6) 면역학적 요소를 갖는 피부의학적 또는 전신성 병태,

7) UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 및 광유도된 또는 시간경과성 노화인 피부 노화 회복 또는 대항, 또는 광선 각화증 및 색소화, 또는 시간경과성 또는 광선성 노화에 관련된 임의의 병리학적 상태들, 예컨대 건조증의 감소,

8) 피지 기능 장애, 예컨대 여드름의 지루과다, 또는 단순 지루,

9) 흉터형성 (cicatrization) 장애의 예방, 또는 스트레치 마크 (stretch mark) 의 예방,

10) 색소화 장애, 예컨대 과다색소형성, 기미, 저색소형성 또는 백반,

11) 지질 대사 병태, 예컨대 비만, 고지혈증 또는 비인슐린 의존성 당뇨,

12) 염증성 병태, 예컨대 관절염,

13) 암 또는 전암 상태,

14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선 조사에 의한 탈모증의 예방,

15) 면역 계통의 장애, 예컨대 천식, 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역 계통의 기타 선택적 기능장애,

16) 심혈관계의 병태, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압.

또한 본 발명의 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질 중에, 하나 이상의 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 또는 미용 조성물이다.

본 발명의 또 다른 주제는 상기된 병태의 치료, 특히 피부 지질의 대사 조절 및/또는 회복 목적의 조성물의 제조에서 화합물 (I) 의 화합물의 용도이다.

본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구적, 국소 또는 눈에 투여될 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 국소 적용에 적합한 형태로 포장된다.

경구 경로에 의한 경우, 상기 조성물, 보다 특히 약학 조성물은 당-코팅 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립제, 에멀션, 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 소포 (vesicle) 또는 나노스피어 (nanosphere) 또는 중합체성 마이크로스피어 (microsphere) 또는 지질을 포함하는 정제의 형태일 수 있다. 비경구 경로에 의한 경우, 상기 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물들은 일반적으로 체중 1kg 당 약 0.001 mg 내지 100 mg의 일일 투여량으로, 1 회 내지 3 회 복용으로 투여된다.

화합물들은, 조성물 총 중량에 대하여 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신 사용된다.

국소 경로의 경우, 본 발명에 따른 약학 조성물은 보다 특히 피부 및 점막의 치료용으로 의도되며, 연고, 크림, 유제, 고약, 분말, 함침 패드 (impregnated pads), 용액, 겔, 스프레이, 로션, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기는 또한 제어된 방출을 가능하게 하는 하이드로겔 (hydrogel) 및 중합체성 패치 또는 소포 또는 나노스피어 또는 중합체성 마이크로스피어 또는 지질의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 국소 경로 조성물은 무수물 형태, 수성 형태 또는 에멀션 형태로 제공될 수 있다.

화합물들은, 조성물의 총 중량에 대하여 일반적으로 0.001중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 국소 사용된다.

본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물들은 미용 분야에도 적용되며, 특히 전신 및 모발 위생용, 및 보다 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복에 적용된다. 이전에 공지된 제품과 비교하여, 이러한 화학식 (I) 의 화합물은 추가로 기타 유리한 특성, 특히 항염증성 또는 진정 특성을 나타내는 장점을 가지며, 이는 상기 화합물을 보다 덜 자극적이며, 따라서 더욱 잘 허용되는 화합물로 만든다.

따라서, 본 발명의 또 다른 주제는 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 조성물의, 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 용도에 관한 것이다.

미용용으로 허용가능한 담체에, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 미용 조성물은 특히 크림, 유제, 로션, 겔, 지질 또는 중합체성 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 소포, 비누 또는 샴푸의 형태로 제공될 수 있다.

상기 미용 조성물 중 화학식 (I) 의 화합물의 농도는, 조성물의 총 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.

상기 기재된 것과 같은 조성물은 물론 추가로 비활성 첨가제 또는 약동력학적으로 활성인 첨가제들, 또는 이들 첨가제들의 조합들을 함유할 수도 있고, 구체적으로 하기의 것들이 있다: 습윤제; 탈색소화제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산; 연화제; 보습제, 예컨대 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 또는 우레아; 항지루 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이들의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드; 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈; 항생제; 케라테노이드 및 특히 β-카로텐; 건선방지제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체; 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 및 그들의 에스테르 및 아미드; 및 마지막으로 레티노이드. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 비타민 D 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 자유 라디칼 저항제, α-히드록시산 또는 α-케토산 또는 그들의 유도체, 또는 이온 채널 차단제와 혼합될 수 있다.

상기 조성물은 또한 풍미 개선제, 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르, 안정화제, 수분 조절제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔을 함유할 수 있다.

물론, 당업자는 본 발명에 본래 부여된 유리한 특성이, 고려되는 첨가에 의해 손실되거나 실질적으로 손실되지 않도록, 상기 조성물에 첨가될 임의의 화합물 또는 화합물들을 신중히 선택할 것이다.

본 발명의 또 다른 주제는 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상이 피부에 적용되는 것을 특징으로 하는, 피부를 더욱 매력적으로 만드는 미용 방법에 관련된다. 피부 지질의 대사의 조절 및/또는 회복은 더욱 매력적으로 된 표면 외관을 가진 피부를 수득하는 것을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물 제조의 몇가지 예, 및 이러한 화합물의 생물학적 활성의 결과 및 이러한 화합물에 기초한 여러 실용적인 제형물이, 이제 어떤 제한적 특성 없이 예시로서 제공될 것이다.

실시예 1: 2(S)- 에톡시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트

120 g (549 mmol) 의 디(tert-부틸)디카르보네이트를 주위 온도에서 소량으로 94 g (549 mmol) 의 3-브로모아닐린 및 1 L 의 디클로로메탄에 첨가한다. 18 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 침전하여 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 증발한다. 138 g 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트를 수득한다. 수율 = 98%.

b) tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸- 카르바메이트

19 g (475 mmol) 의 소듐 히드리드 (오일 중 60%) 를 소량으로 800 ml 의 디메틸포름아미드 중, 114 g (447 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트 용액에 첨가하고, 기체 생성이 중단될 때까지 반응 매질을 교반한다. 29.3 ml (470 mmol) 의 메틸 요오다이드를 적가하고 교반을 18 시간 동안 유지한다. 반응 매질을 빙냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 침전으로 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 증발한다. 115 g 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)-N-메틸카르바메이트를 수득한다. 수율 = 95%.

c) tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸-카르바메이트

307 ml (615 mmol) 의 수성 포타슘 카르보네이트 용액 (2M) 을 61.5 g (205 mmol) tert-부틸 (3-브로모벤질)-N-메틸카르바메이트, 46 g (307 mmol) 4-포르밀벤젠-붕산 및 500 ml 톨루엔의 혼합물에 적가한다. 이후, 반응 매질을 아르곤으로 기체제거시키고, 7 g (6.2 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0) 을 첨가한다.

24 시간 동안 90℃ 로 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 침전으로 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물은 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 의 혼합물로 용리한 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 67 g 의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸카르바메이트를 수집한다. 수율 = 60%.

d) tert-부틸 {4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1 (R)-히드록시-3-옥소프로필]-비페닐-3-일}메틸카르바메이트

72.3 ml (72.3 mmol) 의 디부틸보론 트리플레이트, 및 이후, 12.6 ml (72.3 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을, 150 ml 의 디클로로메탄 중, 시판되는 (S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온으로부터, [Bernard Hulin et al., J. Med. Chem., 1996,39, 3897-3907] 의 간행물에 기재된 바와 같이 제조된, 0℃ 로 냉각된 15.2 g (57.8 mmol) 의 (S)-4-벤질-3-(2-에톡시아세틸)-옥사졸리딘-2-온의 용액에 적가한다. 반응 매질을 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, -78℃ 로 냉각한다. 이후, 70 ml 디클로로메탄 중 15 g (48.2 mmol) 의 tert-부틸 (4'-포르밀비페닐-3-일)메틸카르바메이트의 용액을 적가한다. -78℃ 에서 주위 온도까지, 4 시간에 걸쳐 교반한 후, 반응 매질을 0℃ 로 냉각하고, 130 ml 의 완충 용액 (pH = 7) 및 100 ml 의 메탄올의 혼합물을 적가한 후, 130 ml 수소 퍼옥시드 수용액 및 100 ml 메탄올의 혼합물을 적가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 후, 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 물의 첨가 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발 한다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 의 혼합물 및 이후 극성이 50/50 까지 증가된 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리한 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 28 g 의 tert-부틸 {4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(R)-히드록시-3-옥소프로필]비페닐-3-일)메틸카르바메이트를 수집하였다. 수율 = 81%.

e) tert-부틸 (S)-{4'-[3-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-메틸카르바메이트

4.8 ml (9.6 mmol) 의 소듐 비스(트리메틸-실릴아미드) 를, 70 ml 의 테트라히드로푸란 중, 0℃ 로 미리 냉각된 5 g (8.7 mmol) 의 tert-부틸 {4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(R)-히드록시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}메틸카르바메이트 용액에 적가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 -78℃ 로 교반한 후, 1.3 ml (9.6 mmol) 의 페닐 클로로티오노포르메이트를 첨가하고, 상기 매질을 -78℃ 에서 1 시간 동안, 및 이후 주위 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 테트라히드로푸란의 증발 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척한다. 유기상을 침전으로 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발한다. 수득된 잔류물 9 g (8.7 mmol) 을 100 ml 의 톨루엔 및 71 mg (0.4 mmol) 의 2,2'-아조비스(2-메틸-프로피오니트릴) 에 넣은 후, 3.5 ml (13.1 mmol) 의 트리부틸틴 히드리드를 첨가한다. 반응 매질을 110℃ 에서 20 분 동안 가열한다. 물의 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 포화 소듐 클로리드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발한다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (90/10) 의 혼합물 및 이후 70/30 까지 증가된 극성의 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리한 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 2.85 g 의 tert-부틸 (S)-{4'-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}메틸카르바메이트를 수득한다. 수율 = 60%.

f) 4 (S)-벤질-3-[2(S)-에톡시-3-(3'-(메틸-아미노)비페닐-4-일)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온

9 ml (114 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 150 ml 디클로로메탄 중 8.5 g (15.2 mmol) 의 (S)-{4'-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}메틸카르바메이트 용액에 적가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발한다. 8.7 g 의 4(S)-벤질-3-[2(S)-에톡시-3-(3'-(메틸-아미노)비페닐-4-일)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온을 트리플루오로아세테이트 염의 형태로 수득한다. 수율 = 100%.

g) 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일)-3-헵틸-l-메틸우레아

1.1 ml (7.7 mmol) 의 트리에틸아민 및 이후 2.25 ml (14.0 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 50 ml 의 디클로로메탄 중 4 g (7.0 mmol) 의 4(S)-벤질-3-[2(S)-에톡시-3-(3'-(메틸아미노)비페닐-4-일)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온의 용액에 적가한다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 가하 고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발한다. 수득된 잔류물을 헨탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 의 혼합물로 용리된 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 3.6 g 의 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-l-메틸우레아를 무색의 오일 형태로 수집한다. 수율 = 86%.

h) 2(S)-에톡시-3-(3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산

18 ml (9.0 mmol) 의 0.5M 리튬 히드록시드 수용액을, 80 ml 테트라히드로푸란 중, 미리 0℃ 로 냉각된 3.6 g (6.0 mmol) 의 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소-프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아 용액에 첨가한다. 반응 매질을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란의 일부를 증발하고, 물 및 n-부탄올을 첨가한다. 반응 매질을 1N 염산으로 pH 3 으로 산화시키고 n-부탄올로 추출한다. 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 증발한다. 수득된 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 의 혼합물 및 이후 50/50 까지 증가된 극성의 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리한 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후, 1.5 g 의 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산을 무색 오일 형태로 수집한다. 수율 = 57%.

i) 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산의 L-아르기닌 염

0.4 g (2.3 mmol) 의 L-아르기닌의 수용액을, 22 ml 의 에탄올 중, 미리 78℃ 로 가열된 1 g (2.3 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-l-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 용액에 적가한다. 반응 매질을 78℃ 에서 1 시간 동안 가열한 후, 밤새 주위 온도로 다시 돌아오게 하고, 진공 하에서 증발 건조한다. 수득된 잔류물을 15 ml 에틸 에테르에 녹이고, 주위 온도에서 30 분간 교반하고 여과 제거한다. 수득된 고체를 에틸 에테르로 헹구고 오븐 중 진공 하에서 건조한다. 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산의 L-아르기닌 염 1.3 g 을 백색 분말의 형태로 수득한다. 수율 = 100%.

실시예 2: 2(S)- 에톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필] 비페닐-3-일}-1-메틸-3-펜틸우레아

실시예 lg) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (1.4 mmol) 의 4(S)-벤질-3-[2(S)-에톡시-3-(3'-(메틸아미노)비페닐-4-일)프로피오닐]옥사졸리딘-2-온 및 0.35 ml (2.8 mmol) 의 펜틸 이소시아네이트로부터, 0.54 g 의 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-펜틸우레아를 무색 오일 형태로 수득한다. 수율 = 67%.

b) 2(S)-에톡시-3-(3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산

실시예 1h) 와 유사한 방식으로, 0.53 g (0.93 mmol) 의 1-{4'-[3-(4(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-펜틸우레아 및 2.8 ml (1.4 mmol) 의 0.5N 소듐 히드록시드 수용액으로부터, 0.32 g 의 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-프로판산을 무색 오일 형태로 수득한다. 수율 = 84%.

c) 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산의 L-아르기닌 염

실시예 1i) 과 유사한 방식으로, 0.32 g (0.8 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산 및 0.13 g (0.8 mmol) 의 아르기닌 으로부터, 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산의 L-아르기닌 염 0.45 g 를 백색 고체의 형태로 수득한다. 수율 = 100%.

실시예 3: 2(S)- 시클로프로필메톡시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) 실시예 1b) 와 유사한 방식으로 제조된 3.6 g (12.7 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모-페닐)-N-메틸카르바메이트를 15 ml 의 디클로로메탄에 용해한다. 5 ml 의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응을 50 ml 의 포화 소듐 수소 카르보네이트 용액의 첨가로 중지한 후, 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용액를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 50/50) 상에서 크로마토그래피한다. 2.14 g 의 3-브로모-N-메틸아닐린을 오일 형태로 수득한다. 수율 = 90%.

b) 890 mg (3.5 mmol) 의 피나콜보란을, 10 ml 디클로로포름아미드 중 130 mg (0.16 mmol, 5 mol%) 의 팔라듐 디클로라이드 디페닐포스피노프로판 페로센 (PdCl₂dppf) 의 존재 하에서, 600 mg (3.2 mmol) 의 3-브로모-N-메틸아닐린 및 1 g (10.2 mmol) 의 포타슘 아세테이트의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응을 20 ml 의 물의 첨가로 중지하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피한다. 420 mg 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아민을 오일 형태로 수득한다. 수율 = 57%.

c) 72 ml (0.122 mol, 2.5 eq) 의 tert-부틸-리튬 (1.7M/펜탄) 을 바늘을 사용하여 -30℃ 에서 100 ml 의 tert-부틸 메틸 에테르 중 35 g (0.148 mol, 3 eq) 의 1,4-디브로모벤젠의 현탁액에 서서히 첨가한다. 혼합물을 -30℃ 에서 10 분간 교반한 후, 5.3 g (0.059 mol) 의 구리(I) 시아니드를 상기 용액에 도입한다. 반응 혼합물을 -30℃ 에서 20 분간 교반한다. 10 ml 의 tert-부틸 메틸 에테르 중 5 g (0.049 mol) 의 메틸 (S)-글리시데이트의 용액을, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하며 첨가한다. 혼합물을 -30℃ 에서 20 분간 교반한 후, 반응을 포화 암모늄 클로리드 용액의 첨가로 중지한다. 혼합물을 3 x 300 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄 100% 에서 헵탄/에틸 아세테이트 60/40 까지) 상에서 크로마토그래피한다. 7.2 g 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-히 드록시프로피오네이트를 고체 형태로 수득한다. 수율 = 56%.

d) 0.11 ml (1.15 mmol) 의 브로모메틸시클로프로판을, 2 ml 의 디에틸 에테르 중, 267 mg (3.48 mmol) 의 은 산화물 및 100 mg (0.38 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로피오네이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발한다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 85/15) 상에서 크로마토그래피한다. 145 mg 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(시클로프로필메톡시)-프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 50%.

e) 53 mg (0.046 mmol) 의 테트라키스(트리페닐-포스파인)팔라듐을 3 ml 의 디메틸포름아미드 중, 145 mg (0.46 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(시클로-프로필메톡시)프로피오네이트 및 129 mg (0.55 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아민의 용액에 첨가한다. 0.3 ml 의 2M 포타슘 포스페이트 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응을 10 ml 의 물의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피한다. 70 mg 의 메틸 (S)-2-시클로프로필-메톡시-3-[3'-(메틸아미노)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 45%.

f) 40 ㎕ (0.25 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를, 2 ml 의 디클로로메탄 중 70 g (0.2 mmol) 메틸 (S)-2-시클로프로필메톡시-3-[3'-(메틸아미노)비페닐-4-일]- 프로피오네이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한다. 반응을 2 ml 의 물의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 70/30) 상에서 크로마토그래피한다. 86 mg 의 메틸 (S)-2-시클로프로필-메톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-프로파노에이트를 오일 형태로 수득한다. 수율 = 87%.

g) 21 mg (0.54 mmol) 의 소듐 히드록시드를, 2 ml 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중, 86 mg (0.18 mmol) 의 메틸 (S)-2-시클로프로필메톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응을 2 ml 물 및 0.5 ml 아세트산의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피한다. 70 mg 의 2(S)-시클로-프로필메톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산을 오일 형태로 수득한다. 수율 = 84%.

실시예 4: 2-(S)- 프로필옥시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) 0.22 ml (2.31 mmol) 의 프로필 요오다이드를, 3 ml 의 디에틸 에테르 중, 793 mg (3.48 mmol) 의 은 산화물 및 300 mg (1.16 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모-페닐)-2-히드록시프로피오네이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피한다. 291 mg 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(프로필옥시)프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 83%.

b) 38 mg (0.033 mmol) 의 테트라키스(트리페닐-포스파인)팔라듐을, 1 ml 의 디메틸포름아미드 중, 100 mg (0.33 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(프로필-옥시)프로피오네이트 및 90 mg (0.39 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-아민의 용액에 첨가한다. 0.2 ml 의 2 M 포타슘 포스페이트 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응은 10 ml 의 물 첨가에 의해 중지하고, 이후 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고, 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피한다. 76 mg 의 메틸 (S)-2-프로필옥시-3-[3'-(메틸아미노)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득한다. 수율 = 70%.

c) 156 ㎕ (0.96 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를, 3 ml 의 디클로로메탄 중, 210 mg (0.64 mmol) 의 메틸(S)-2-프로필옥시-3-[3'-(메틸아미노)비페닐-4-일]-프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한다. 반응을 2 ml 의 물의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고, 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 70/30) 상에서 크로마토그래피한다. 200 mg 의 메틸(S)-2-프로필옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일 형태로 수득한다. 수율 = 66%.

d) 51 mg (1.28 mmol) 의 소듐 히드록시드를, 2 ml 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중, 200 mg (0.42 mmol) 의 메틸(S)-2-프로필옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 반응을 2 ml 의 물 및 0.5 ml 의 아세트산의 첨가로 중지한 후, 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피한다. 147 mg 의 2-(S)-프로필옥시-3-[3'- (3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산을 오일 형태로 수득한다. 수율 = 76%.

실시예 5: 2(S)- 벤질옥시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) 1.9 ml (16 mmol) 의 벤질 브로미드를, 20 ml 디에틸 에테르 중, 4.4 g (19 mmol) 의 은 산화물 및 3.5 g (13 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시프로피오네이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발한다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 크로마토그래피한다. 4 g 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-벤질옥시프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 85%.

b) 635 mg (0.55 mmol) 의 테트라키스(트리페닐-포스파인)팔라듐을, 25 ml 의 디메틸포름아미드 중, 4 g (11 mmol) 의 메틸 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-벤질옥시-프로피오네이트 및 4 g (17 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 로란-2-일)페닐]아민의 용액에 첨가한다. 10 ml 의 2M 포타슘 포스페이트 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 반응을 50 ml 물의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 합하고, 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 건조하고 크로마토그래피한다. 2.6 g 의 메틸 (S)-2-벤질옥시-3-[3'-(메틸-아미노)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 61%.

c) 2.25 ml (13.9 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를, 15 ml 디클로로메탄 중 2.6 g (6.95 mmol) 의 메틸 (S)-2-벤질옥시-3-[3'-(메틸아미노)비페닐-4-일]-프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한다. 반응을 20 ml 의 물의 첨가로 중지한 후, 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 70/30) 상에서 크로마토그래피한다. 2.42 g 의 메틸 (S)-2-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트를 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 67%.

d) 16 mg (0.4 mmol) 의 소듐 히드록시드를, 2 ml 의 9/1 테트라히드로푸란/메탄올 중, 70 mg (0.42 mmol) 의 메틸 (S)-2-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응을 2 ml 의 물 및 0.5 ml 의 아세트산의 첨가로 중지한 후, 에틸 아세테이트로 추출을 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피한다. 49 mg 의 2(S)-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산을 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 72%.

실시예 6: 2(S)- 알릴옥시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]프로판산

a) 100 mg 의 10% 팔라듐-온-차콜을, 10 ml 메탄올 중, 2.4 g (4.66 mmol) 의 메틸 (S)-2-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발한다. 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트) 상에서 여과한다. 1.61 g 의 메틸(S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-히드록시프로피오네이트를 무색 오일의 형태로 수집한다. 수율 = 81%.

b) 58 ㎕ (0.70 mmol) 의 알릴 브로미드를, 3 ml 의 디에틸 에테르 중, 162 mg (0.70 mmol) 의 은 산화물 및 200 mg (0.47 mmol) 의 메틸 (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-히드록시-프로파노에이트의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발한다. 잔류물을 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트 80/20 에서 60/40 까지) 상에서 크로마토그래피한다. 180 mg 의 메틸 (S)-2-알릴옥시-3-(3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-프로파노에이트를 오일 형태로 수득한다. 수율 = 82%.

c) 56 mg (1.4 mmol, 3 eq) 의 소듐 히드록시드를, 2 ml 의 9/1 THF/메탄올 중, 200 mg (0.47 mmol, 1 eq) 의 메틸 (S)-2-알릴옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로파노에이트 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 반응을 2 ml 의 물의 첨가 및 0.5 ml 의 아세트산의 첨가로 중지한 후, 추출을 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 혼합하고 소듐 술페이트 상에서 건조한다. 용매를 증발한 후, 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 90/10) 상에서 크로마토그래피한다. 152 mg 의 2(S)-알릴옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-프로판산을 오일의 형태로 수득한다. 수율 = 78%.

실시예 7: 교차 곡선 ( crossed - curve ) PPAR 전사활성 분석

HeLN 세포들에서 아고니스트 (작용제) 에 의한 수용체들의 활성화는 기질 존재시 빛을 발생시키는 루시페라아제 (luciferase) 보고자 (reporter) 유전자를 발현시킨다. PPAR 수용체들의 조절은, 참조 아고니스트의 존재 하에 세포들을 인큐베이션 한 후, 생성되는 발광을 정량함으로써 측정된다. 리간드들은 아고니스트를 그의 위치에서 대체할 것이다. 이러한 활성의 측정은 생성된 빛을 정량함으로써 수행된다. 이러한 측정은, PPAR 수용체에 대한 분자의 친화성을 나타내는 상수를 측정함으로써, 본 발명의 따른 화합물들의 조절 활성을 측정하는 것을 가능하게 한다. 상기 값은 기초 활성 및 수용체의 발현에 따라 변동될 수 있기 때문에, 이를 KdApp (nM 단위의 KdApp) 라 칭한다.

이 상수의 결정을 위하여, 참조 아고니스트에 대한 시험물의 "교차 곡선"을 96-웰 플레이트를 사용하여 제조하였다: 10 개 농도의 시험물과 농도 0의 것을 하나의 열로 배열하고, 7 개 농도의 아고니스트와 농도 0의 것을 종렬로 배열하였다. 이는 하나의 생성물 및 하나의 수용체에 대해 88 개의 측정 점 (point) 을 나타내는 것이다. 남은 8 개의 웰들은 반복성 대조군 (repeatailiby controls) 들을 위해 사용하였다.

각 웰 내에서, 세포들을 한 농도의 시험물 및 한 농도의 참조 아고니스트, PPARα에 대한 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ에 대한 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ에 대한 5-{4-[2-(메틸(피리드-2-일)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온과 접촉시켰다. 측정은 동일 생성물들을 사용하여 전체 아고니스트 대조군들에 대하여도 이루어졌다.

사용된 HeLN 세포주들은 플라스미드들 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (보고자 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR을 함유하는 안정한 형질감염체들이다. 이들 세포들을 페놀 레드가 없고 10% 의 탈지 소 혈청으로 보충된 100 ㎕ 의 DMEM 배지 중에, 웰 당 10000 세포들의 비율로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 그 후, 상기 플레이트들을 37℃ 및 7% CO₂ 에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다.

시험물들 및 참조 리간드의 다양한 희석액들을 웰 당 5㎕ 의 비율로 첨가하였다. 이후, 상기 플레이트들을 37℃ 및 7% CO₂ 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 이 배양 배지를 뒤집어 제거하고, 100 ㎕ 의 1:1 PBS/루시페린 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 플레이트들을 발광 판독기를 사용하여 판독하였다.

이들 교차 곡선들은 시험물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50 값 (50% 활성이 관찰되는 농도) 의 측정을 가능하게 한다. 이러한 AC50 값들은, 실드 공식 (Schild equation) (" Quantitation in Receptor Pharmacology " Terry P. Kenakin, Receptors and Channels , 2001, 7, 371-385) 에 해당하는 직선을 플롯팅 (plotting) 함으로써 실드 회귀 (Schild regression) 를 계산하는데 사용되며, 이로부터 겉보기 Kd 값들 (nM) 을 수득할 수 있다.

전사활성 결과:

화합물	PPARα KdApp (nM)	PPARδ KdApp (nM)	PPARγ KdApp (nm)
참조 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐-술파닐)-2-메틸 프로피온산	200	n.a.	n.a.
참조 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-(트리플루오로-메틸)페닐)트리아졸-5-일메틸술파닐]-페녹시}아세트산	n.a.	10	n.a.
참조 3: 5-{4-[2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온	n.a.	n.a.	30
실시예 1: 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산	30	250	<1
실시예 2: 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]프로피온산	250	2000	0.03
실시예 4: 2-(S)-프로필옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산	30	500	0.025
실시예 5: 2-(S)-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산	250	n.a.	0.03
실시예 6: 2-(S)-알릴옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산	2	50	0.003

n.a. 는 비활성을 의미한다.

상기 결과들은 PPARγ에 대한 화합물들의 친화성, 보다 특히 PPARα 아형 또 는 PPARδ 아형에 대한 화합물들의 친화성에 비해, PPARγ 아형에 대한 본 발명의 화합물들의 친화성의 특이성을 나타내는 것이다.

실시예 8: 조성물

본 발명에 따른 화합물들에 기초한 다양한 실용적인 제형물을 본 실시예에 예시하였다.

A - 경구 경로

(a) 0.2 g 정제

- 실시예 1 화합물 0.001 g

- 전분 0.114 g

- 디칼슘 포스페이트 0.020 g

- 실리카 0.020 g

- 락토오스 0.030 g

- 탈크 0.010 g

- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g

(b) 5 ㎖ 바이얼 (vial) 중 경구 현탁액

- 실시예 5 화합물 0.001 g

- 글리세롤 0.500 g

- 70% 소르비톨 0.500 g

- 소듐 사카리네이트 0.010 g

- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g

- 풍미제 적당량

- 정제수 5 ㎖ 에 대한 적당량

(c) 0.8 g 정제

- 실시예 2 화합물 0.500 g

- 프리젤라틴화 (pregelatinized) 전분 0.100 g

- 미세결정성 셀룰로오스 0.115 g

- 락토오스 0.075 g

- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g

(d) 10 ㎖ 바이얼 중 경구 현탁액

- 실시예 4 화합물 0.200 g

- 글리세롤 1.000 g

- 70% 소르비톨 1.000 g

- 소듐 사카리네이트 0.010 g

- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080.g

- 풍미제 적당량

- 정제수 10 ㎖ 에 대한 적당량

B - 국소 경로

(a) 연고

- 실시예 6 화합물 0.020 g

- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g

- 액상 석유 젤리액 9.100 g

- 실리카 (Degussa 사에 의해 판매되는 "Aerosil 200") 9.180 g

(b) 연고

- 실시예 2 화합물 300 g

- 백색 석유 바셀린 (petrolatum), 제약용 100 g 에 대한 적당량

(c) 비이온성 유중수 크림

- 실시예 1 화합물 0.100 g

- 유화 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물 (BDF 사에 의해 판매되는 "Anhydrous Eucerin") 39.900 g

- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

- 멸균 탈염수 100 g 에 대한 적당량

(d) 로션

- 실시예 3 화합물 0.100 g

- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g

- 95% 에탄올 30.000 g

(e) 소수성 연고

- 실시예 5 화합물 0.300 g

- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g

- 실리콘 오일 (Rhone-Poulenc 사에 의해 판매되는 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g

- 밀랍 13.600 g

- 실리콘 오일 (Goldschmidt 사에 의해 판매되는 "Abil 300000 cst") 100 g 에 대한 적당량

(f) 비이온성 수중유 크림

- 실시예 2 화합물 1.000 g

- 세틸 알코올 4.000 g

- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g

- PEG-50 스테아레이트 2.500 g

- 쉬어 버터 (Shea butter) 9.200 g

- 프로필렌 글리콜 2.000 g

- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g

- 멸균 탈염수 100 g 에 대한 적당량

Claims

화학식 (I) 의 화합물, 및 상기 화학식 (I) 의 화합물의 순수 또는 혼합물로서의, 광학적 및/또는 기하학적, 모든 비율의 가능한 이성질체 및 가능한 호변이성질체 형태, 및 또한 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염:

[식 중:

R1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아세틸기, 메틸시클로프로판기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타내며;

- R2 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬기를 나타내며;

- R3 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼이며;

- 동일하거나 상이한, R4 및 R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다].
제 1 항에 있어서, 알칼리 금속염 또는 알칼리성 금속염 또는 유기 아민염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 소듐염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, 아미노산 염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 아르기닌염 또는 라이신염의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 에틸에닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼이 n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜 틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 또는 옥테닐 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 브롬 또는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 할로겐 원자, CF₃ 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 라디칼, 비보호 또는 비치환 또는 탄소수 1 내지 6 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기 또는 히드록실 라디칼, 또는 카르복실 관능기로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된, 벤질, 펜에틸 또는 나프트-2-일메틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 라디칼이 할로겐 원자, CF₃ 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되는 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 6 의 하나 이상의 알킬로 임 의 치환되는 아미노 관능기로 1치환 또는 2치환될 수 있는 페닐, 비페닐, 시나밀 또는 나프틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시 라디칼이 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼로 임의 치환될 수 있는, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시, 헥실옥시, 벤질옥시 또는 페녹시 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 메톡시메톡시, 메톡시메틸렌, 에톡시메톡시, 에톡시메틸렌 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼과 같은, 하나 이상의 산소 원자가 삽입되는 탄소수 1 내지 6 의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬 에스테르 라디칼이 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼로 치환되는 카르복실레이트 관능기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 단독 또는 혼합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물:

1. 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

2. 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

3. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

4. 2(S)-프로필옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

5. 2(S)-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

6. 2(S)-알릴옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

7. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

8. 3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-프로폭시프로판산,

9. 2(S)-알릴옥시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

10. 2(S)-벤질옥시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

11. 2(S)-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

12. 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-메톡시프로판산,

13. 2(S)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-프로필우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

14. 3-[3'-(3-시클로프로필메틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

15. 3-[3'-(3-시클로펜틸메틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

16. 2(S)-에톡시-3-[3-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

17. 2(S)-에톡시-3-[4'-플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

18. 3-[3,4'-디플루오로-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

19. 메틸 2(S)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트,

20. 메틸 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로파노에이트,

21. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-[3'-(3-시클로프로필-메틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

22. 3-{3'-[3-(2-시클로헥실에틸)-1-메틸우레이도]-비페닐-4-일}-2(S)-에톡시프로판산,

23. 2(R)-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

24. 2(R)-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

25. 2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로판산,

26. 2(R)-알릴옥시-3[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]프로판산,

27. 3-[3'-(3-알릴-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로판산,

28. 알릴 3-[3'-(3-알릴-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2(S)-에톡시프로파노에이트.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특성 중 하나 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:

- R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 라디칼로부터 선택되는 알킬 라디칼, 메틸-시클로프로판기 또는 벤질 라디칼로부터 선택됨,

- R2 는 n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실, n-헵틸 또는 이소헵틸 라디칼로부터 선택되는 알킬 라디칼을 나타냄,

- R3 은 수소 원자를 나타냄,

- R4 및/또는 R5 는 수소 원자 또는 불소 원자로부터 선택됨.
제 1 항 내지 제 15 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용가능한 담체에 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
제 16 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 16 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의, 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 용도.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위한 목적의 조성물 제조에서의, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
하기의 치료를 위한 목적의 약학 조성물 제조에서의, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도:

1) 분화 및 증식 연관 케라틴화의 장애에 관련된 피부의학적 병태, 특히 심상성 여드름, 코메도닉 (comedonic) 여드름 또는 다형 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친여드름 (acne conglobata), 노인성 여드름 및 2차성 여드름, 예컨대 일광성, 약물성 또는 업무성 여드름의 치료.

2) 기타 유형의 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태 (ichthyosiform conditions), 다리에르 질환 (Darier's disease), 손발바닥 각화증, 백반증 및 백반증형 병태 (leukoplakiform conditions), 및 피부성 (cutaneous) 또는 점막성 (구강) 태선;

3) 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기성 요소를 갖는 기타 피부의학적 병태, 특히 피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘 또 다르게는 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 증식증;

4) 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의, 모든 진피 (dermal) 또는 표피 증식, 예컨대 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses) 및 특히 T 림프종, 및 특히 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우에서 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 모든 전암성 피부 손상 예컨대 각질가시세포종,

5) 기타 피부의학적 장애, 예컨대 면역성 피부증, 예컨대 홍반 루프스, 물집 면역병 및 콜라겐병, 예컨대 경화증,

6) 면역학적 요소를 갖는 피부의학적 또는 전신성 병태,

7) UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 및 광유도된 또는 시간경과성 노화인 피부 노화 회복 또는 대항, 또는 광선 각화증 및 색소화, 또는 시간경과성 또는 광선성 노화에 관련된 임의의 병리학적 상태들, 예컨대 건조증,

8) 피지 기능 장애, 예컨대 여드름의 지루과다 또는 단순 지루;

9) 흉터형성 (cicatrization) 장애의 예방, 또는 스트레치 마크 (stretch mark) 의 예방,

10) 색소화 장애, 예컨대 과다색소형성, 기미, 저색소형성 또는 백반,

11) 지질 대사 병태, 예컨대 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨,

12) 염증성 병태, 예컨대 관절염,

13) 암 또는 전암 상태의 치료,

14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선 조사에 의한 탈모증의 예방,

15) 면역 계통의 장애, 예컨대 천식, 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역 계통의 기타 선택적 기능장애,

16) 심혈관계의 병태, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 하나 이상을 생리학적으로 허용되는 담체에 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 순수 또는 혼합물로서의, 광학적 및/또는 기하학적, 모든 비율의 가능한 이성질체, 및 가능한 호변이성질체 형태, 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염의 합성 방법:

a) 3-브로모아닐린로부터, 아민을 디(tert-부틸) 디카르보네이트로 보호한 후, 소듐 히드리드의 존재하에서 메틸화를 수행함에 의한, 화학식 1 의 화합물의 제조:

[식 중, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다];

b) 산으로 화합물 1 을 처리함에 의한, 화합물 2 의 제조:

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같다];

c) 촉매의 존재하에서 피나콜보란과 화합물 2 의 반응에 의한, 화합물 3 의 제조:

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같다];

d) 하기 에폭시드 4:

를, 아릴 쿠프레이트로 처리함에 의한, 화합물 5 의 제조:

[식 중, R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다];

e) 은 산화물의 존재하에서, 알킬 할라이드와 화합물 5 를 반응시킴에 의한, 화합물 6 의 제조:

[식 중, R1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아세틸기, 메틸시클로프로판기, 아르알킬기 또는 아릴기이고, R4 는 상기 정의된 바와 같다];

f) 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐의 존재하에서 스즈키 (Suzuki) 유형의 반응에 따라 화합물 3 과 화합물 6 을 커플링함에 의한, 화합물 7 의 제조:

[식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다];

g) 알킬 이소시아네이트와 화합물 7 과의 반응에 의한, 화합물 8 의 제조:

[식 중, R2 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬기를 나타내며, R1, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다];

h) h1) R3 이 알킬 라디칼일 때: 산의 존재 하에서, 알코올과 화합물 8 의 트랜스에스테르화에 의한,

또는

h2) R3 이 수소 원자일 때: 염기의 존재 하에서 화합물 8 의 비누화에 의한,

화합물 (I) 의 제조.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 순수 또는 혼합물로서의, 광학적 및/또는 기하학적, 모든 비율의 가능한 이성질체, 및 가능한 호변이성질체 형태, 또는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 염의 합성 방법:

a) 3-브로모아닐린로부터, 아민을 디(tert-부틸) 디카르보네이트로 보호한 후, 소듐 히드리드의 존재하에서 메틸화를 수행함에 의한, 화학식 1 의 화합물의 제조:

[식 중, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알 킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다];

b) 산으로 화합물 1 을 처리함에 의한, 화합물 2 의 제조:

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같다];

c) 촉매의 존재하에서 피나콜보란과 화합물 2 의 반응에 의한, 화합물 3 의 제조:

[식 중, R5 는 상기 정의된 바와 같다];

d) 하기 에폭시드 4:

를, tert-부틸리튬 및 구리 시아니드의 존재 하에서 아릴 할라이드로 처리함에 의한, 화합물 5 의 제조:

[식 중, R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼을 나타낸다];

i) 은 산화물의 존재 하에서, 화합물 5 를 벤질 할라이드로 처리함에 의한, 화합물 10 의 제조:

[식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같다];

j) 팔라듐 촉매를 사용한 스즈키 유형의 반응에 의해, 화합물 3 을 화합물 10 과 커플링함에 의한, 화합물 11 의 제조:

[식 중, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다];

k) 알킬 이소시아네이트와 화합물 11 과의 반응에 의한, 화합물 12 의 제조:

[식 중, R2, R4 및 R5 는 화학식 (I) 에 정의된 바와 같고, 여기서 R2 는 탄소수 3 내지 8 의 알킬기를 나타내며, R4 및 R5 는 상기에 정의된 바와 같다];

l) 팔라듐-온-차콜 (palladium-on-charcoal) 의 존재 하에서, 수소로 화합물 12 를 수소첨가분해함에 의한, 알코올 13 의 제조:

[식 중, R2, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다];

m) 은 산화물의 존재 하에서, 알킬 할라이드와 화합물 13 을 반응시킴에 의한, 화합물 8 의 제조:

[식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 화학식 (I) 에 정의된 바와 같으며, R1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 아세틸기, 메틸시클로프로판기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타내며, R2, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다];

n) n1) R3 이 알킬 라디칼인 경우: 산의 존재 하에서, 알코올과 화합물 8 의 트랜스에스테르화에 의한,

또는

n2) R3 이 수소 원자일 때: 염기의 존재 하에서, 화합물 8 의 비누화에 의한,

화합물 (I) 의 제조.