KR101165647B1 - ＰＰＡＲγ 형 수용체를 조절하는 신규 화합물, 및 미용또는 약학 조성물에서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 에 대응하는 신규한 화합물 및 이의 제조 방법, 및 인간 또는 동물의 의약에서 (피부과에서, 및 심혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지질 대사와 관련된 질환의 분야에서) 사용되기 위한 약학 조성물에서의, 또는 이와 달리 미용 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

ＰＰＡＲγ 형 수용체를 조절하는 신규 화합물, 및 미용 또는 약학 조성물에서의 이의 용도 {NOVEL COMPOUNDS THAT MODULATE PPARγ TYPE RECEPTORS, AND USE THEREOF IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은, 신규하고 유용한 공업 제품으로서의, 서브타입 γ 의 퍼옥시좀 증식자-활성 수용체 형 (PPARγ) 의 수용체의 조절제인 신규한 류의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법, 및 인간 또는 동물의 의약에서 사용하기 위한 약학 조성물에서의 이의 용도, 또는 이와 달리 미용 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
PPAR 형 수용체의 활성은 수많은 연구 주제가 되어 왔다. 안내서로서, 문헌 [명칭; "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier 등, J. Invest. Dermatol 111, 1998, pp. 1116-1121] 을 들 수 있고, 여기에는 PPAR 형의 수용체에 관한 다수의 서지적 참조 문헌이 열거되어 있다. 안내서로서, 또한 문헌 [명칭; "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery", Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550] 을 들 수 있다.
PPAR 수용체는 퍼옥시좀 증식자 반응 요소 (PPRE) 라고도 알려져 있는 DNA 서열의 요소에 결합함으로써 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 알려져 있음) 와의 헤테로다이머 (heterodimer) 형태로 전사를 활성화시킨다.
세가지 서브타입의 인간 PPAR 이 확인되었으며, 이는 하기에 기재된 바와 같다: PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1).
PPARα 은 주로 간에서 발현되며, PPARδ 는 편재한다.
PPARγ 는 상기 세가지 서브타입 중에서 가장 집중적으로 연구된다. 모든 참조문헌은 PPARγ 가 크게 발현되어 있는 지방세포의 분화를 조절하는 데 있어서의 PPARγ 의 중요한 역할을 제안한다. 이는 또한 전신계의 지질 항상성에 중요한 역할을 한다.
특히, 특허 출원 WO 96/33724 에는 PPARγ-선택성 화합물, 예컨대, 프로스타글란딘-J2 또는 -D2 가 비만 및 당뇨의 치료를 위한 잠재적 활성제인 것으로 기재되어 있다.
또한, 본 출원인은 이미 문헌 FR 2 773 075 에서 PPARγ 화합물 및/또는 이의 용도를 기재하였으며, 상기 문헌에는 약학 조성물의 제조에서의 PPARγ 활성화제 화합물의 용도가 기재되어 있으며, 상기 조성물은 상피 세포 분화의 이형 (anomaly) 과 관련된 피부 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 목적 중 하나는, PPARγ 에 대한 매우 양호한 특이적 친화성을 나타내는 신규한 류의 PPARγ -조절 화합물을 제안하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 에 대응하는 화합물 및 상기 화학식 I 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체, 및 또한 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112005074640730-pct00001
[식 중,
- R1 은 하기 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고:
(식 중, R3 및 R4 는 하기 주어진 의미를 가짐),
- R2 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 9-플루오레닐메틸 라디칼 또는 화학식 (CH2)m(NR5)n(C(O,N))pR6 의 라디칼을 나타내고; 여기서, R5, R6, m, n 및 p 는 하기 주어진 의미를 가지며;
- R3 은 하기 화학식으로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
Figure 112005074640730-pct00003
(식 중, R7, R8, V, W 및 Y 는 하기 주어진 의미를 가짐),
- R4 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 OR9 또는 라디칼 SR9 또 는 NHR9 를 나타내고;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R7 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
Y 가 질소 원자를 나타내는 경우, 화학식 (e) 는 라디칼 R7 로 치환되지 않으며;
- 동일 또는 상이할 수 있는 R6 및 R8 은 하기를 나타내고:
- 라디칼 O-(CH2)v-R10,
- 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 또는
- 라디칼
Figure 112005074640730-pct00004
- 라디칼 NR'(CH2)vR10 (식 중, R10, R', R" 및 v 는 하기 주어진 의미를 가짐);
- R9 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 하기 화학식으로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
(f)
Figure 112005074640730-pct00005
(g) -CO-(Q)p-R11 또는
(h) 9-플루오레닐메틸카르바메이트 (FMOC), t-부틸카르바메이트 (BOC), 벤질 또는 트리플루오로아세틸과 같은 표준 아민-보호기로 N-보호된 α-아미노산
(상기에서, R11, Q 및 p 은 하기 주어진 의미를 가짐:
- m 은 0, 1 또는 2 의 값을 취할 수 있고;
- n 및 p 는 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
- Q 는 산소 또는 황 원자 또는 NR5 를 나타내고;
- V 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
- W 는 질소 원자 또는 라디칼 C-R5 를 나타내고;
- Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고;
- Z 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
- v 는 1, 2 또는 3 의 값을 취할 수 있음);
- R10 은 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 라디칼 NH-CO-R12, 라디칼 NH-CO-O-R12 또는 C-R12R13 또는 라디칼 N-R12R13 를 나타내고, 여기서 R12 및 R13 은 하기에 주어진 의미를 가지며,
- R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R" 은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 라 디칼 (CH2)v-R10, 또는 라디칼 NHR10 또는 NR10R10, 수소 원자를 나타내고;
- R11 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 라디칼 (CO)s(Z)tR10 을 나타내고, 여기에서 s 및 t 는 0, 1 또는 2 의 값을 취할 수 있고;
- R12 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R13 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 나타내고;
- X 는 하기 구조를 갖는 결합을 나타내고:
-(CH2)z-NR14-C(T)-(D)w-
(식 중, D, z, T 및 R14 는 하기에 주어진 의미를 가짐),
- T 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
- D 는 산소 또는 황 원자, 라디칼 -NR15 또는 라디칼 CH2 를 나타내고, 여기서 R15 는 하기 주어진 의미를 가지고;
- z 는 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
- w 는 0 내지 6 의 값을 취할 수 있고;
- R14 및 R15 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
- Ar1 및 Ar2 는 동일 또는 상이할 수 있고, 하기 화학식의 임의 치환된 방향족 라디칼을 나타내고:
Figure 112005074640730-pct00006
(식 중, A 는 S 또는 O 원자 또는 라디칼 N-R13 을 나타냄),
Ar1 또는 Ar2 가 페닐 라디칼인 경우, Ar2 또는 Ar1 은 반드시 헤테로아릴 라디칼인 것으로 이해된다].
본 발명에 따른 화합물이 카르복실산 염의 형태인 경우, 상기 염은 바람직하게는 알칼리 금속염, 특히 나트륨 염, 알칼리토금속염 또는 유기 아민의 염, 보다 특별하게는 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산이다.
본 발명에 따른 화합물이 아민 관능기의 염 형태, 예를 들어 피리딘인 경우, 상기 염은 바람직하게는 할로겐 원자의 염, 예컨대 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드, 또는 유기산염, 예컨대 푸마레이트 또는 말레에이트, 또는 니트레이트이다.
본 발명에 따르면, 용어 "히드록실 라디칼" 은 -OH 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, "탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼" 이라는 표현은, 헤테로원자가 개입될 수 있는, 선형 또는 환형의, 임의 분지된, 탄소수 1 내지 12 의 수소 함유 또는 불소 함유 라디칼을 의미하고, 상기 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 옥틸, 데실, 시클로헥실 또는 메틸렌시클로프로필 라디칼이다.
용어 "폴리에테르 라디칼" 은 하나 이상의 산소 원자가 개입된 탄소수 1 내 지 6 의 폴리에테르 라디칼, 예컨대, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼을 의미한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
용어 "탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼" 은 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼로 임의 치환될 수 있는, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 벤질옥시 또는 페녹시 라디칼을 의미한다.
용어 "아릴 라디칼" 은 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 일- 또는 이치환될 수 있는, 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
용어 "아랄킬 라디칼" 은 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 일- 또는 이치환될 수 있는 벤질, 페네틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴 라디칼" 은 하나 이상의 헤테로원자가 개입된 아릴 라디 칼, 예컨대, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 12 의 알킬, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환된, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 또는 벤조푸릴 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클릭 라디칼" 은 바람직하게는 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환된, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼을 의미한다.
본 발명의 내용에 포함되는 상기 화학식 I 의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물들 (단독으로 또는 혼합물로서) 이 언급될 수 있다:
1. N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐-티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
2. N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐-티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
3. N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐-피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
4. N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드
5. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-티오펜-3-일}페닐)프로판산
6. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-티오펜-2-일}페닐)프로판산
7. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-티아졸-4-일]페닐}프로판산
8. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-펜틸-1-메틸우레이도)-티아졸-5-일]페닐}프로판산
9. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
10. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 클로라이드
11. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]페닐}프로판산
12. {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸옥타노일카르복실아미드
13. {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸헥사노일카르복실아미드
14. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸-옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-프로판산
15. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(헥사노일-메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
16. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
17. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸펜타노일아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
18. 3-[4-(5-{[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]-메틸}티오펜-3-일)페닐-2(S)-에톡시프로판산
19. 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]-메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산
20. 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]-피리드-3-일}프로판산
21. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
22. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
23. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]피리드-3-일}프로판 산
24. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
25. 3-{4-[6-(3-부틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시프로판산
26. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
27. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
28. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
29. 3-{4-[6-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2(S)-에톡시프로판산
30. 2(S)-에톡시-3-{4-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]티아졸-2-일}프로판산
31. 2(S)-에톡시-3-{4-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-페닐]티아졸-2-일}프로판산
32. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-페닐]피리드-3-일}프로판산
33. 2(S)-에톡시-3-[4-(6-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}피리 드-2-일)페닐]프로판산
34. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
35. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
36. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
37. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-4-일]페닐}프로판산
38. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-피리드-4-일]페닐}프로판산
39. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-피리미딘-4-일]페닐}프로판산
40. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리미딘-4-일]페닐}프로판산
41. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]푸란-2-일}프로판산
42. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]티오펜-2-일}프로판산
43. 2(S)-에톡시-3-{2-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]피리미딘-5-일}프로판산
44. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-페닐]피리드-3-일}프로판산
45. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-티오펜-2-일]페닐}프로판산
46. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}푸란-2-일)페닐]프로판산
47. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-푸란-2-일]페닐}프로판산
48. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)페닐]-프로판산
49. 2(S)-에톡시-3-[4-(4-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)페닐]프로판산
50. 3-(6-{3-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸-우레이도]페닐}피리드-3-일)-2(S)-에톡시프로판산
51. 2(S)-에톡시-3-[6-(3-{[메틸-(6-프로폭시-나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)피리드-3-일]프로판산
52. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[(헵타노일메틸아미노)-메틸]페닐}피리드-3-일)프로판산
53. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[(헥사노일메틸아미노)메틸]-페닐}피리드-3-일)프로판산
54. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-푸란-2-일}페닐)프로 판산
55. N-{3-[5-(3-히드록시-2(S)-페닐아미노부트-3-에닐)-피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일카르복실아미드
56. 2(S)-에톡시-3-[6'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-[2,2']비피리딜-5-일]프로판산
57. 1-(3-{2-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]티아졸-4-일}페닐)-1-메틸-3-펜틸-우레아
58. 1-(3-{5-[2(S)-에톡시-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]피리미딘-2-일}페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아
59. 1-{6-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)-페닐]피리드-2-일}-1-메틸-3-펜틸우레아
60. 1-(6-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}피리드-2-일)-1-메틸-3-펜틸우레아
61. 1-{6-[4-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필]페닐]피리드-2-일}-1-메틸-3-펜틸우레아
62. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]-티오펜-3-일}페닐)프로판산
63. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)-페닐]티오펜-2-일메틸}메틸헥사노일카르복실-아미드
64. (4-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}티오펜 -2-일메틸)메틸-헥사노일카르복실아미드
65. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]티오펜-2-일메틸}메틸헥사노일카르복실아미드
66. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)페닐]티오펜-2-일메틸}메틸옥타노일카르복실아미드
67. (4-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸-옥타노일카르복실아미드
68. 1-{3-[5-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)-피리드-2-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
69. 1-(3-{5-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]피리드-2-일}페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아
70. 1-{3-[5-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)피리드-2-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
71. 1-{3-[2-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-피리미딘-5-일]페닐}-3-헵틸-1-메틸우레아
72. 1-{3-[2-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-피리미딘-5-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
73. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-페닐]피리미딘-2-일}프로판산
74. 2(S)-에톡시-3-{6-[4-플루오로-3-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)페닐]피리드- 3-일}프로판산
75. 2(S)-에톡시-3-{2-플루오로-4-[6-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
76. 2(S)-에톡시-3-4-[5-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-티오펜-2-일]페닐}프로판산
77. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-티오펜-2-일]페닐}프로판산
78. 2(S)-메틸아미노-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
79. 2(S)-에틸아미노-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
80. 2(S)-에틸아미노-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
81. 3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-메틸아미노프로판산
82. 2(S)-에틸아미노-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
83. 2(S)-에틸아미노-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
84. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2(S)-메틸아미노프 로판산
85. 2(S)-메틸아미노-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
86. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
87. 2(S)-에톡시-3-[6'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-[2,2']비피리딜-5-일]프로판산
88. 2(S)-에톡시-3-(6-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-티오펜-3-일}피리드-3-일)프로판산
89. 2(S)-에톡시-3-(6-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]-티오펜-3-일}피리드-3-일)프로판산
90. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 푸마레이트
91. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 말레에이트
92. 3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2(S)-프로폭시프로판산
93. 2(S)-이소프로폭시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로판산
94. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[(3-1H-인돌-3-일프로피오닐)-메틸아미노]메틸}티 오펜-3-일)페닐]프로판산
95. 3-{4-[6-(3-펜틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2-메틸프로판산
96. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2-메틸프로판산
97. 2-메틸-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-티오펜-2-일}페닐)프로판산
98. 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메틸프로판산
99. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
100. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
101. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
102. 3-{4-[4-(3-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-메틸-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시-프로판산
103. 3-(4-{4-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
104. 2(S)-에톡시-3-[4-(4-{3-[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1-메틸-우레이도}-피리딘-2-일)-페닐]-프로판산
105. 3-(4-{4-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
106. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일-우레이도)-피리딘-2-일 ]-페닐}-프로판산
107. 3-{4-[6-(3-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-메틸-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시-프로판산
108. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
109. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
110. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
111. 3-(4-{6-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
112. 3-(4-{6-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
113. 2(S)-에톡시-3-[4-(6-{3-[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1-메틸-우레이도}-피리딘-2-일)-페닐]-프로판산
114. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
115. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
116. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸-티오우레이도)-페닐]-피리딘-3- 일}-프로판산
117. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
118. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-프로판산
119. 3-(6-{3-[3-(2-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-에틸)-1-메틸-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-2(S)-에톡시-프로판산
120. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-프로판산
121. 3-(6-{3-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-2(S)-에톡시-프로판산.
본 발명에 따르면, 더욱 특히 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 화합물이다:
- R1 은 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고; R1 이 화학식 (b) 에 대응하는 경우, R3 은 바람직하게는 R8 이 히드록실, NR'R" 또는 헤테로시클릭 라디칼이고, R4 는 R9 가 탄소수 1 내지 12 의 알킬 또는 화학식 (f) (식에서, R11 이 수소 또는 COOR10 의 기임) 의 기인 화학식 OR9 의 라디칼인 화학식 (d) 의 라디칼임;
- R2 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타냄;
- X 는 -CH2N(R14)CO- 또는 -N(R14)-CO-(D)w- (식 중, w = 0 또는 1 임) 의 구조의 결합을 나타냄;
- 바람직한 화합물은 피리딘, 티아졸, 피리미딘, 티오펜 또는 트리아졸 형의 하나 이상의 기 Ar1 또는 Ar2 를 함유함.
R1 이 화학식 (b) 인 화학식 I 의 화합물, 예컨대 본 명세서에 첨부된 도 1, 2, 3 및 4 의 화합물 12 내지 16 및 25 내지 30 의 제조에 대한 제반적인 기술사항은 하기에 주어진다.
도 1 에 도시된 반응식은 모노헤테로시클릭 또는 디헤테로시클릭 유도체를 수득하기 위한 일반 반응식이다. 이는 특히 Ar2 가 페닐인 경우에 사용되는데, 상기의 경우 화합물 2 가 시판중기 때문이다.
R"' 이 NR14G 인 화합물 1 은 예를 들어, "boc", "fmoc" 또는 아세틸 형의 보호기 G 로 단일보호 (monoprotection) 한 후, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬 할라이드로 알킬화함으로써, 아미노 유도체로부터 수득될 수 있다. R"' 이 CH2NR14G 인 화합물 1 은 일반적으로 알데히드 관능기에 대한 환원적 아민화 반응에 의해 제조된다.
중간체 3 은, 시판 중이거나, 상기 정의한 바와 같이 G 기로 임의 보호된, 대응하는 할로 유도체, 및 할로겐화 헤테로아릴 유도체, 예를 들어, (6-브로모-2-피리딜)메틸아민 또는 (5-브로모-2-티아졸릴)메틸아민으로부터 사전에 제조된, 아릴보론산, 예컨대 4-포르밀-벤젠보론산, 또는 헤테로아릴보론산 간의 스즈키 커플 링 (Suzuki coupling) 에 의해 수득된다.
화합물 4 는 바람직하게는 시판중인, 에반스 (Evans) 키랄 (chiral) 시약, 예를 들어 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온, 및 예를 들어 Y=O 인 경우 알콕시아세트산 또는 아르알콕시아세트산의 산 클로라이드를 염기, 예를 들어 부틸리튬의 존재 하에서 커플링시킴으로써 제조된다.
키랄 중간체 5 는 보론 유도체의 존재 하에서, 중간체 3 에 화합물 4 를 광학선택적 (enantioselective) 으로 첨가함으로써 수득된다.
화합물 6 은, 제거될 히드록실기와 페닐 클로로티오노포르메이트 간에 티오카르본성 결합 (thiocarbonic bond) 을 형성한 후, 트리부틸틴 히드라이드 및 유리-라디칼 제제, AIBN 의 존재 하에 110℃ 로 가열하는 바르톤 반응 (Barton reaction) 을 이용한, 화합물 5 의 탈히드록실화 (dehydroxylation) 에 의해 수득된다.
중간체 9 및 11 은, D = NR15 인 경우에는 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에, 또는 D = CH2 인 경우에는 산 할라이드에의 첨가에 의해 아민 (-G) 을 탈보호시킨 후 제조될 수 있다. 예를 들어, 실온에서 테트라히드로푸란 중의 1M 수산화리튬 수용액 1.5 당량으로 C-OR9 의 입체화학을 전환시키는 조건 하에서, 벤질옥사졸리딘-2-온 부분을 가수분해시켜 화합물 12 를 생성한다.
헤테로시클릭 화합물 13 및 14 는 표준 헤테로사이클 합성법에 의해 합성되는데, 화합물 14 의 경우, 부티르 히드라지드를 축합시키고 옥시염화인의 존재 하 에 105℃ 로 가열하여 고리화함으로써 합성된다.
에스테르 15 는 예를 들어, 알콜 HO(CH2)vR10 을 사용한 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 16 은 HNR'R" 형의 아민과의 아미드화 반응에 의해 수득된다.
화합물 12 내지 16 을 수득하기 위한 다른 반응 경로는 도 2 에 도시되어 있다.
유도체 5 의 제조에 있어서, 본질적으로 반응식의 변형이 일어난다.
구체적으로, 중간체 5 는 또한 도 2 에 도시된 바와 같이, 보론산 18, 및 G = R9 인 화합물 34 의 유사체인 유도체 19 간의 스즈키 커플링에 의해 수득될 수 있다. 상기 합성 경로는 특히, Ar1 이 페닐인 유도체를 수득하는 데 적합하다. Ar1 이 방향족 헤테로사이클인 경우, 대응하는 보론산은 표준 방법에 따라 사전에 제조되어야 한다.
유도체 19 는 도 5 에 도시된 반응식에 따라 수득된다: 화합물 32 의 제조는 염기, 예를 들어 부틸리튬의 존재 하에서, 바람직하게는 시판중인, 에반스 키랄 시약, 예를 들어 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온, 및 산 클로라이드를 커플링시킴으로써 수행되며, 관능기 Y 는 G 기로 임의 보호되거나 알킬화된다. 유도체 32 를 할로겐화 알데히드 31 로 축합시키면 화합물 33 이 생성된다. 바르톤 탈히트록실화 반응에 의해, 화합물 34, 또는 관능기 Y 가 R9 기로 알킬화되는 경우에는 화합물 19 가 수득된다.
유도체 34 는 바르톤 반응을 이용한 화합물 33 의 탈히드록실화에 의해 수득되는데, 키랄 중간체 33 은 보론 유도체의 존재 하에서 할로겐화 방향족 알데히드 31 에 화합물 32 를 광학선택적으로 첨가하여 수득되었다. Y 가 N 이고 Ar2 가 페닐인 화합물에 대해, 중간체 36 은 산 할라이드에의 첨가 (n = 1) 또는 알킬 할라이드를 사용한 알킬화 (n = 0) 에 의해 4-브로모페닐알라닌 (L 또는 D) 의 메틸 에스테르 또는 티로신 (L 또는 D) 의 메틸 에스테르로부터 수득될 수 있다.
도 3 및 4 에 도시된 다른 합성 경로가 이용될 수 있다.
중간체 20 은, 시판 중이거나 대응하는 할로 유도체로부터 사전에 제조된, 아릴보론산 18, 예컨대 3-포르밀벤젠보론산, 또는 헤테로아릴보론산과 유도체 36 간의 스즈키 커플링에 의해 수득된다 (도 3). 화합물 20 은 또한 할로겐화 헤테로아릴 유도체 및 사전에 제조된 보론산 유도체 51 간의 스즈키 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 경로는 종종 Ar2 기, 예컨대, 페닐의 경우에 따른다 (도 4).
중간체 36 은 도 5 에 나타난 바와 같이, 산 할라이드에의 첨가 (n = 1) 또는 알킬 할라이드를 이용한 알킬화 (n = 0) 에 의한 아민 (-G) 의 탈보호 후, 화합물 34 로부터 제조될 수 있다.
Ar2 가 페닐인 경우 화합물 36 의 다른 제조 경로는, 1,4-디브로모-벤젠으로부터 형성된 모노큐프레이트 유도체를 사용하여 키랄 에폭시드, 예를 들어 2(S)-메틸 글리시데이트를 개환시킨 후, 예를 들어, 산 할라이드 및 산화은의 존재 하에서 광학 선택적 아실화 또는 알킬화를 수행하는 것으로 이루어진다. 그 후, 팔라 듐계 촉매 및 디메틸포름아미드 중의 아세트산칼륨의 존재 하에 화합물 36 을 비스(피나콜레이토)디보레인과 반응시켜 화합물 51 을 수득한다.
중간체 22 및 24 는, D = NR15 인 경우에는 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에, 또는 D = CH2 인 경우에는 산 할라이드에의 첨가에 의해 아민 (-G) (화합물 21 및 23) 을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
실온에서, 예를 들어, 테트라히드로푸란 중의 1M 수산화리튬 수용액 1.5 당량으로 C-OR9 의 입체화학을 보존시키는 조건 하에서, 벤질옥사졸리딘-2-온 또는 알킬 에스테르 부분을 가수분해시켜, 화합물 25 를 생성한다.
이렇게 수득된 화합물 25 는 유도체 13, 14, 15 및 16 을 얻기 위해 연속적으로 도시된 방법에 따라 화합물 26, 27, 28 및 29 로 전환된다.
R1 이 화학식 (a) 인 화학식 I 의 화합물 (본원에 첨부된 도 6 및 7 의 화합물 44) 의 제조에 대한 일반적 기술사항은 하기에 주어진다.
도 6 에 도시된 반응식은, R2 기의 변형이 합성의 종점에 이루어지는 모노헤테로시클릭 또는 디헤테로시클릭 유도체를 수득하기 위한 일반 반응식이다.
피페리디늄 아세테이트의 존재 하에 알데히드 3 (상기 기재된 바와 같이 수득된) 으로 2,4-티아졸리딘디온을 축합시켜, 예를 들어, 화합물 37 을 생성한다.
중간체 38 은 염산의 존재 하에 염화주석을 사용한 니트로 관능기의 환원에 의해 수득된다. 중간체 39 및 40 은 아민 (-G) 의 탈보호에 의해 수득된다.
화합물 43 하에 함께 짝지어질 수 있는 화합물 41 및 42 (각각, Z = 0 또는 Z = 1) 는, D = NR15 인 경우에는 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에, 또는 D = CH2 인 경우에는 산 할라이드에의 첨가에 의해 제조될 수 있다.
화합물 44 는, 예를 들어, 용매, 예를 들어 디옥산 중의 팔라듐 상 목탄의 존재 하에, 3 기압의 압력으로 화합물 43 을 수소화함으로써 수득된다.
도 7 에 도시된 반응식은, 합성의 시작시에 다양한 R2 기가 도입되는 반응식이다.
화합물 45 는 화합물 1 의 니트로 관능기의 환원에 의해 수득된다. 중간체 46 및 47 은 아민 관능기 (-G) 의 탈보호에 의해 수득된다.
중간체 48 및 49 는 D = NR15 인 경우에는 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에 또는 D = CH2 인 경우에는 산 할라이드에의 첨가에 의해 수득된다.
화합물 48 또는 49 및 보론산 2 간의 스즈키 반응에 의해, 화합물 50 이 수득된다.
피페리디늄 아세테이트의 존재 하에, 알데히드 50, 즉, z = 0 인 경우에는 화합물 41 또는 z = 1 인 경우에는 화합물 42 (상기 기재된 바와 같이 수득된) 과 2,4-티아졸리딘디온을 축합시키면 예를 들어, 화합물 43 이 생성된다.
화합물 44 는, 예를 들어, 용매, 예를 들어 디옥산 중의 팔라듐 상 목탄의 존재 하에, 3 기압의 압력으로 화합물 43 을 수소화함으로써 수득된다.
본 발명에 따른 화합물은 PPAR 형의 수용체에 대해 조절 특성을 나타낸다. 이러한 PPARα, δ 및 γ 수용체에 대한 활성은 실시예 29 에 기재된 바와 같이, 전이활성화 (transactivation) 시험으로 측정되고 해리 상수 Kdapp (겉보기; apparent) 에 의해 정량된다.
바람직한 본 발명의 화합물은 5000 nM 이하, 유리하게는 1000 nM 이하의 해리 상수 Kdapp 를 가진다.
바람직하게는, 상기 화합물은 특이적인 PPARγ 형의 수용체의 조절제이며, 즉, 이는 PPARα 및 PPARδ 수용체에 대한 Kdapp 및 PPARγ 수용체에 대한 Kdapp 간의 비가 10 이상이다. 바람직하게는, 이러한 비 PPARγ/PPARα 또는 PPARγ/PPARδ 는 50 이상, 보다 유리하게는 100 이상이다.
본 발명의 주제는 또한, 의약품으로서의, 상술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 주제는, 피부 지질의 대사의 조절 및/또는 회복용 조성물을 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 또는 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부병의 치료, 특히, 통상의 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 속발성 여드름, 예컨대, 일광성, 의약성 또는 직업성 여드름의 치료,
2) 다른 유형의 각질화 장애, 특히, 어린선, 어린선양 상태 (ichthyosiform conditions), 다리에병 (Darrier's disease), 수장족저의 피부각화증 (palmoplantar keratoderma), 백반증 및 백반증양 상태 (leukoplakiform conditions), 및 피부 또는 점액 (구강) 태선의 치료,
3) 세포 증식 장애를 동반하거나 동반하지 않은, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 다른 피부병, 특히 모든 형태의 건선 (피부, 점액 또는 손발톱 건선), 및 심지어 건선 관절염, 또는 이와 달리 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피 또는 치은비대증의 치료,
4) 바이러스에 기인하거나 그렇지 않은, 양성 또는 악성인 모든 피부 또는 상피 증식, 예컨대, 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 우췌양 표피이형성증, 구강내 또는 개화성 유두종증, T 림프종, 및 특히, 기저세포 및 유극세포 (spinocellular) 상피종의 경우에 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 임의의 전암성 피부 손상, 예컨대, 각화극세포종 (keratoacanthomas) 의 치료,
5) 기타 피부 장애, 예컨대, 면역성 피부질환 (immune dermatitides), 예컨대, 홍반성 루푸스, 수포성 면역 질환 및 교원 질환 (collagen diseases), 예컨대, 피부경화증의 치료,
6) 면역학적 요인을 갖는 피부과 또는 전신계 질환의 치료,
7) UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애의 치료, 및 광선-유도 또는 시간적 노화인 피부 노화의 회복 또는 치료, 또는 광선 각화증 (actinic keratoses) 및 색소침착, 또는 시간적 또는 광선에 의한 노화와 관련된 임의의 병변, 예컨대, 건조증의 감소,
8) 피지 기능 장애, 예컨대, 여드름의 하이퍼세보레아 (hyperseborrhoea) 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염의 치료,
9) 반흔형성 장애의 예방 또는 치료 또는 임신선의 예방 또는 회복,
10) 색소침착 장애, 예컨대, 과다색소침착, 기미, 저색소침착증 또는 백반증의 치료,
11) 지질 대사 질환, 예컨대, 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군의 치료,
12) 염증성 질환, 예컨대, 관절염의 치료,
13) 암 또는 전암 상태의 치료 또는 예방,
14) 다양한 기원의 탈모, 특히 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모의 예방 또는 치료,
15) 면역계 장애, 예컨대, 천식, 제 1 형 당뇨, 다발성경화증 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애의 치료, 또는
16) 심혈관계 질환, 예컨대, 동맥경화증 또는 고혈압의 치료.
본 발명의 주제는 또한, 생리적으로 허용가능한 매질 내에 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 또는 미용 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 장내, 비경구적으로, 국소적으로 또는 안내 (ocularly) 투여될 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 국소 적용에 적합한 형태로 포장된다.
장내 경로를 통해, 조성물, 보다 특별하게는 약학 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액제, 산제, 과립제, 에멀션 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 지질 또는 중합체 소포 (vesicle) 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 형태일 수 있다. 비경구적 경로를 통해, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 100 mg 의 1 일 투여량으로 일반적으로 1 내지 3 회의 복용량으로 투여된다.
상기 화합물은 전신계에서 일반적으로 조성물의 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 사용된다.
국소적 경로를 통해, 본 발명에 따른 약학 조성물은 보다 특별하게는 피부 및 점막의 치료를 위한 것이며, 연고, 크림, 밀크, 고약, 산제, 함침 패드, 합성 용액 (syndet solution), 겔, 스프레이, 폼 (foam), 현탁액, 스틱 로션, 샴푸 또는 세척 기재 (washing base) 의 형태일 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 가능하게 하는, 지질 또는 중합체 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액 또는 중합체 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 이러한 국소 경로 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀션의 형태일 수 있다.
상기 화합물은 국소적으로, 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 미용 분야에서, 특히 신체 및 모발 위생에서, 보다 특별하게는 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복을 위해 적용되는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 생리적으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 조성물의, 신체 또는 모발 위생을 위한 미용적 용도이다.
미용적으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체 또는 이의 염을 함유하는 본 발명에 따른 미용 조성물은 통상 크림, 밀크, 로션, 겔, 지질 또는 중합체 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액, 함침 패드, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 샴푸 또는 세척 기재의 형태일 수 있다.
미용 조성물 중의 화학식 I 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 2 중량% 이다.
상술한 바와 같은 약학 및 미용 조성물은 또한 약학 조성물에 대해서는, 불활성이거나 심지어 약동학적으로 활성인 첨가제, 또는 이러한 첨가제의 조합물, 및 특히, 하기를 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 향미 증진제 ;
- 방부제, 예컨대, 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 변경제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- 산화방지제, 예컨대, α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시 톨루엔, 수퍼옥시드 디스뮤타제 (superoxide dismutase), 유비퀴놀 (ubiquinol) 또는 특정 금속 킬레이트화제;
- 탈색소침착제 (depigmenting agents), 예컨대, 히드로퀴논, 아젤라익산 (azelaic acid), 카페익산 (caffeic acid) 또는 코직산 (kojic acid);
- 연화제;
- 보습제, 예를 들어, 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체, 또는 우레아;
- 항지루제 (antiseborrhoeic agent) 또는 항여드름제 (antiacne agent), 예컨대, S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이의 염 또는 이의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드;
- 항생제, 예를 들어, 에리트로마이신 및 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 이의 에스테르, 및 테트라시클린;
- 항진균제, 예컨대, 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸리돈-3;
- 모발 재성장 촉진제, 예를 들어, 미녹시딜 (Minoxidil; 2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 이의 유도체, 디아족시드 (Diazoxide; 7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (Phenytoin; 5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비스테로이드성 항염증제;
- 카로티노이드, 및 특히 β-카로틴;
- 항건선제, 예컨대, 안트랄린 및 이의 유도체;
- 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산; 및 이의 에스테르 및 아미드;
- 천연 또는 합성일 수 있는 레티노이드, 즉, RAR 또는 RXR 수용체 리간드;
- 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산 또는 이의 유도체, 예컨대, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 및 또한 이의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 이의 유도체, 예컨대, 살리실산 및 이의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온 채널 차단제, 예컨대, 칼륨 채널 차단제;
- 또는 이와 달리, 보다 특별하게는 약학 조성물에 대해서는, 면역계 (예를 들어, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 모노클로날 항체, 사이토킨 또는 성장 인자 등) 를 방해하는 것으로 알려져 있는 의약품과 병용됨.
말할 필요도 없이, 당업자는 이러한 조성물에 첨가되는 임의 화합물(들) 을, 계획된 첨가에 의해 본래 본 발명과 관련된 유리한 특성이 아예, 또는 실질적으로 악영향을 받지 않도록 선택하는 데 주의를 기울일 것이다.
본 발명의 또다른 주제는 피부를 개선하는 미용 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 조성물을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복은 그의 표면 외관이 매끈해진 피부을 얻을 수 있게 한다.
이제, 본 발명에 따른 화학식 I 의 활성 화합물의 몇가지 제조예, 및 이러한 화합물에 대한 생물학적 활성 결과 및 이의 화합물을 기재로 하는 다양한 구체적 제형물이 예시로써 주어질 것이나, 특성을 제한하지는 않는다.
실시예 1: N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
(a) (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민
18 g (260 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 이어 7.5 g (100 mmol) 의 나트륨 시아노보로히드리드를, 150 ml 의 메탄올 중 10 g (50 mmol) 의 4-브로모-2-티오펜카르복살데히드 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어 진공 하에서 여과하였다. 여과액을 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 녹였다. 수득된 유기상을 1N 염산 용액으로 세정하였다. 상기 수득된 수상을 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 하에서 여과하고 증발시켰다. 4.5 g (44%) 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민을 수득하였다.
(b) N-(4-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸벤즈아미드
2.8 ml (24 mmol) 의 벤조일 클로라이드를 75 ml 의 테트라히드로푸란 중 4.5 g (22 mmol) 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민 및 6 ml (44 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 첨전물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세정하였다.
수득된 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 형태의 4.8 g (71%) 의 N-(4-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(c) N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸벤즈아미드
3 g (20 mmol) 의 4-포르밀벤젠보론산을 60 ml 의 톨루엔 중 4.75 g (15 mmol) 의 N-(4-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸벤즈아미드의 용액에 적가하고, 뒤이어 5.5 g (40 mmol) 의 탄산칼륨 수용액을 적가하였다. 반응 매질을 탈기하고, 이어서, 530 mg (0.5 mmol) 의 테트라키스팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4 g (78%) 의 N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(d) N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
40 ml 의 톨루엔 중 4 g (9 mmol) 의 N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸벤즈아미드, 1.1 g (9 mmol) 의 2,4-티아졸리딘디온 및 0.3 g (1.8 mmol) 의 피페리디늄 아세테이트의 용액을 딘-스타크 시스템 (Dean-Stark system) 에서 2 시 간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각하고, 침전물을 진공하에서 여과하였다. 3 g (78%) 의 N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴디메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(e) N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
2 g (1 질량 당량) 의 목탄 상 팔라듐 (palladium-on-charcoal) 을, 사전에 탈기된 20 ml 의 디옥산 중 2 g (4.6 mmol) 의 N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드의 용액에 적가하고, 반응 매질을 50 ℃ 에서 6 시간 동안 3 기압 의 수소하에 두었다. 규조토를 통해 팔라듐을 여과한 후, 여과액을 진공하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 9.5/0.5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.5 g (75%) 의 N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 134 ℃ 의 용융점을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00007
실시예 2: N-5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
(a) 에틸 티오펜-3-카르복실레이트
13 ml (200 mmol) 의 티오닐 클로라이드를, 0 ℃ 에서, 100 ml 의 에탄올 중9 g (70 mmol) 의 3-티오펜카르복실산 및 86 mg (0.7 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 부터 실온까지 48 시간에 걸쳐 교반하고, 이어서 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 1/1 헵탄/디클로로메탄 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 10 g (91%) 의 에틸 티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
(b) 에틸 5-브로모티오펜-3-카르복실레이트
20 g (147 mmol) 의 알루미늄 클로라이드를, 0 ℃ 로 사전 냉각된, 160 ml 의 디클로로메탄 중 10 g (67 mmol) 의 에틸 티오펜-3-카르복실레이트 용액에 분량으로 (portionwise) 적가하였다. 반응 매질을 실온으로 가온하고, 이어서 10 ml 의 디클로로메탄 중 4 ml (73 mmol) 의 브롬의 용액을 첨가하였다. 실온에서 50 분 동안 반응시킨 후, 반응 매질을 물 + 얼음 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 9 g (57%) 의 에틸 5-브로모티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
(c) 5-브로모티오펜-3-카르복실산
7.4 g (185 mmol) 의 수산화나트륨 펠릿을, 100 ml 의 테트라히드로푸란, 10 ml 의 메탄올 및 몇 방울의 물 중 8.7 g (37 mmol) 의 에틸 5-브로모티오펜-3-카르 복실레이트의 용액에 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세정하였다. 수득된 수상을 염산 수용액으로 pH 1 로 산성화시키고, 이어 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 7 g (92%) 의 5-브로모티오펜-3-카르복실산을 수득하였다.
(d) 5-브로모티오펜-N-메틸-3-카르복실아미드
4.7 g (35 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 2.2 g (32 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 4.5 ml (32 mmol) 의 트리에틸아민을 연속적으로 120 ml 의 디클로로메탄 중 6.7 g (32 mmol) 의 5-브로모티오펜-3-카르복실산의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시키고, 6.7 g (35 mmol) 의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 용액에 적가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 후, 반응 매질을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 디클로로메탄상을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 적정하고, 여과하고 증발시켰다. 5.6 g (60%) 의 5-브로모티오펜-N-메틸-3-카르복실아미드를 수득하였다.
(e) (5-브로모티오펜-3-일메틸)메틸아민
톨루엔 중 9 ml (18 mmol) 의 2M 디메틸 설파이드 보로히드리드의 용액을, 사전에 -78 ℃ 로 냉각된, 50 ml 의 톨루엔 중 3.7 g (17 mmol) 의 5-브로모티오펜-N-메틸-3-카르복실아미드의 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 매질을 -78 ℃ 로부터 실온까지 16 시간에 걸쳐 교반하고, 이어서 5 시간 동안 환류시켰다. 10% 탄산나트륨 수용액을 반응 매질에 적가하고, 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 산-염기 세정 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 2.3 g (66%) 의 (5-브로모티오펜-3-일메틸)메틸아민을 수득하였다.
(f) N-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드
1.6 ml (13 mmol) 의 벤조일 클로라이드를 30 ml 의 테트라히드로푸란 중 2.3 g (11 mmol) 의 (5-브로모티오펜-3-일메틸)메틸아민 및 3 ml (22 mmol) 의 트리에틸아민에 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 수득된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3.1 g (80%) 의 N-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(g) N-[5-(4-포르밀페닐)티오펜-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 3 g (10 mmol) 의 N-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드 및 1.9 g (13 mmol) 의 4-포르밀벤젠보론산으로 출발하여, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 2.6 g (80%) 의 N-[5-(4-포르밀페닐)티오펜-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드 를 수득하였다.
(h) N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 2.6 g (8 mmol) 의 N-[5-(4-포르밀페닐)티오펜-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드 및 1 g (8.5 mmol) 의 2,4-티아졸리딘디온으로 출발하여, 2.2 g (63%) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(i) N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐-티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 1.8 g (4.2 mmol) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드의 수소화에 의해, 800 mg (45%) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 153 ℃ 의 용융점을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00008
실시예 3: N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
(a) 에틸 5-브로모니코티네이트
20 ml (27 mmol) 의 티오닐 클로라이드를, 실온에서, 250 ml 의 에탄올 중 10 g (49 mmol) 의 5-브로모니코틴산의 용액으로 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 4 일 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 9 g (82%) 의 에틸 5-브로모니코티네이트를 수득하였다.
(b) (5-브로모피리드-3-일)메탄올
25 ml 의 메탄올 중 9 g (40 mmol) 의 에틸 5-브로모-니코티네이트의 용액을, 실온에서, 75 ml 의 메탄올 중 14.8 g (400 mmol) 의 나트륨 보로히드리드의 현탁액에 적가하였다. 첨가후, 반응 매질을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 수산화나트륨 수용액에 pH 9 로 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 증발시켰다. 3.7 g (50%) 의 (5-브로모피리드-3-일)-메탄올을 수득하였다.
(c) 5-브로모피리딘-3-카르발데히드
4.5 g (21 mmol) 의 피리디늄 클로로크로메이트를 실온에서 70 ml 의 디클로로메탄 중 3 g (16 mmol) 의 (5-브로모피리드-3-일)메탄올 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 70 ml 의 디에틸 에테르를 적가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 다시 교반하였다. 황산나트륨을 통해 첨전물을 여과하고, 여과액을 증발 시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1 g (35%) 의 5-브로모피리딘-3-카르발데히드를 수득하였다.
(d) (5-브로모피리드-3-일메틸)메틸아민
1.8 g (27 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 이어 0.4 g (6 mmol) 의 나트륨 시아노보로히드리드를 연속적으로 20 ml 의 메탄올 중 1 g (5.4 mmol) 의 5-브로모피리딘-3-카르발데히드의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 침전물을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세정하였다. 추출후, 수득된 유기상을 염산 수용액으로 세정하였다. 이렇게 수득된 수상을 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 9 로 만들고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 이렇게 수득된 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 9.5/0.5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.5 g (50%) 의 (5-브로모피리드-3-일메틸)메틸아민을 수득하였다.
(e) N-(5-브로모피리드-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드
실시예 2 (f) 와 유사한 방식으로, 0.5 g (3 mmol) 의 (5-브로모피리드-3-일메틸)메틸아민 및 0.4 ml (3.6 mmol) 의 벤조일 클로라이드로 출발하여, 0.8 g (90%) 의 N-(5-브로모피리드-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(f) N-[5-(4-포르밀페닐)피리드-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (2.6 mmol) 의 N-[5-(4-포르밀페닐)피리드-3-일메틸)-N-메틸벤즈아미드 및 0.5 g (3.15 mmol) 의 4-포르밀벤젠보론산으로 출발하여, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 0.8 g (93%) 의 N-[5-(4-포르밀페닐)피리드-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(g) N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (2.4 mmol) 의 N-[5-(4-포르밀페닐)피리드-3-일메틸]-N-메틸벤즈아미드 및 0.35 g (2.9 mmol) 의 2,4-티아졸리딘디온으로 출발하여, 0.6 g (60%) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐-피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
(h) N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 0.6 g (1.4 mmol) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 수소화하여, 0.2 g (33%) 의 N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 92 ℃ 의 용융점을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00009
실시예 4: N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드
(a) 에틸 6-(3-포르밀페닐)니코티네이트
실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 26.3 g (95 mmol) 의 에틸 6-요오도-니코티네이트 및 18.5 g (123 mmol) 의 4-포르밀벤젠보론산으로 출발하여, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 6 g (27%) 의 에틸 6-(3-포르밀페닐)-니코티네이트를 수득하였다.
(b) 에틸 6-(3-메틸아미노메틸페닐)니코티네이트
실시예 3 (d) 와 유사한 방식으로, 6.2 g (25.5 mmol) 의 에틸 6-(3-포르밀페닐)니코티네이트 및 8.6 g (127.5 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드로 출발하여, 95/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/이소프로필아민 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 2.7 g (40%) 의 에틸 6-(3-메틸아미노-메틸페닐)니코티네이트를 수득하였다.
(c) 에틸 6-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}니코티네이트
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 2.1 g (7.8 mmol) 의 에틸 6-(3-메틸-아 미노메틸페닐)니코티네이트 및 1.3 g (8 mmol) 의 옥타노일 클로라이드로 출발하여, 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 2.9 g (100%) 의 에틸 6-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}니코티네이트를 수득하였다.
(d) N-[3-(5-히드록시메틸피리드-2-일)벤질]-N-메틸-옥타노일아미드
0.8 g (35 mmol) 의 리튬 보로히드리드를, 0 ℃ 로 사전 냉각된, 35 ml 의 테트라히드로푸란 중 3.3 g (9 mmol) 의 에틸 6-{3-[(메틸옥타노일아미노)메틸]페닐}니코티네이트의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로부터 실온까지 24 시간에 걸쳐 교반한 후, 물 + 얼음 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.9 g (61%) 의 N-[3-(5-히드록시메틸피리드-2-일)벤질]-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(e) N-[3-(5-포르밀피리드-2-일)벤질]-N-메틸옥타노일아미드
5.5 g (63 mmol) 의 이산화망간을 50 ml 의 디클로로메탄 중 2.25 g (6.3 mmol) 의 N-[3-(5-히드록시메틸피리드-2-일)벤질]-N-메틸옥타노일아미드의 용액에 넣었다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 침전물을 디클로로메탄으로 철저히 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축하였다. 1.7 g (78%) 의 N-[3-(5-포르밀피리드-2-일)벤질]-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(f) N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드
실시예 1 (d) 와 유사한 방식으로, 1.7 g (4.8 mmol) 의 N-[3-(5-포르밀피리드-2-일)벤질]-N-메틸옥타노일아미드 및 0.6 g (4.8 mmol) 의 2,4-티아졸리딘디온으로 출발하여, 4/6 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1.4 g (62%) 의 N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(g) N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드
실시예 1 (e) 와 유사한 방식으로, 400 mg (0.9 mmol) 의 N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드를 수소화하여, 3/7 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 210 mg (53%) 의 N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00010
Figure 112005074640730-pct00011
실시예 5: 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
(a) (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민
실시예 3 (d) 와 유사한 방식으로, 4.7 g (24.6 mmol) 의 4-브로모티오펜-2-카르발데히드 및 8.3 g (123 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드로 출발하여, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1.7 g (33%) 의 (4-브로모티오펜-2-일-메틸)메틸아민을 수득하였다.
(b) N-(4-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 1.7 g (8.25 mmol) 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민 및 1.6 ml (9 mmol) 의 옥타노일 클로라이드로 출발하여, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 2.1 g (80%) 의 N-(4-브로모티오펜-2-일-메틸)-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(c) N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸옥타노일아미드
실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 2.1 g (6.3 mmol) 의 N-(4-브로모티오펜- 2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드 및 1.1 g (7.6 mmol) 의 4-포르밀벤젠보론산으로 출발하여, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1.4 g (61%) 의 N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(d) N-(4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(S)-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드
- 4(S)-벤질-3-(2-에톡시아세틸)옥사졸리딘-2-온의 제조:
93 ml (232 mmol) 의 부틸리튬을, -78 ℃ 로 사전 냉각된 600 ml 의 테트라히드로푸란 중 41 g (232 mmol) 의 S-(-)-4-벤질옥사졸리딘-2-온의 용액에 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 35 g (279 mmol) 의 에톡시아세틸 클로라이드를 적가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 54 g (90%) 의 4(S)-벤질-3-(2-에톡시아세틸)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
- N-(4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(S)-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드의 제조:
5.9 ml (5.9 mmol) 의 디부틸보론 트리플레이트를, 0 ℃ 로 사전 냉각된, 20 ml 의 디클로로메탄 중 1.2 g (4.7 mmol) 의 4(S)-벤질-3-(2-에톡시아세틸) 옥사졸 리딘-2-온의 용액에 적가하고, 뒤이어 1 ml (5.9 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, -78 ℃ 로 냉각하고, 15 ml 의 디클로로메탄 중 1.4 g (3.9 mmol) 의 N-[4-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸옥타노일아미드의 용액을 적가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안, 이어 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반을 지속하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각하고, 11 ml 의 메탄올 중 11 ml 의 pH 7 완충 용액을 첨가하고, 뒤이어, 11 ml 의 메탄올 중 11 ml 의 30% 과산화수소 수용액을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 1.8 g (75%) 의 N-(4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-1-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(e) (4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸-옥타노일아미드
0.9 ml (1.8 mmol) 의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를, -78 ℃ 로 사전 냉각된, 20 ml 의 디클로로메탄 중 1 g (1.6 mmol) 의 N-(4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-1-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드의 용액에 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.25 ml (1.8 mmol) 의 페닐 클로로티오노포르메이트를 첨가하고, 반응 매질을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안, 이어서, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 30 ml 의 톨루엔에 넣고, 이어 13 mg (0.1 mmol) 의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 및 0.65 ml (2.4 mmol) 의 트리부틸틴 히드라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 110 ℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.65 g (65%) 의 (4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(f) 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
1.3 ml (1.6 mmol) 의 0.5 N 수산화리튬 수용액을, 0 ℃ 로 냉각된, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중 0.6 g (1 mmol) 의 (4-{4-[3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸옥타노일아미드의 용액에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 매질에 첨가하고, 이어 pH 8 ~ 9 가 수득될 때까지 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 상들의 추출 및 분리를 2 회 반복한 후, 생성물이 수상 중에 있었다. 상기 수상을 1N 염산 수용액으로 pH 3 ~ 4 까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으 로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.35 g (76%) 의 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00012
Figure 112005074640730-pct00013
실시예 6: 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)-메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산
(a) (5-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸아민
14 g (209 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드를 80 ml 의 에탄올 및 40 ml 의 메탄올 중 5 g (42 mmol) 의 5-브로모티오펜-2-카르복살데히드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각하고, 5.8 g (83.8 mmol) 의 나트륨 시아노보로히드리드를 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 70/30 헵탄/디클로 로메탄 혼합물에 녹이고, 이어서 여과하였다. 6.7 g 의 조 (crude) 잔류물을 수득하였다.
(b) (5-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드
6.2 ml (35.7 mmol) 의 옥타노일 클로라이드를, 0 ℃ 로 사전 냉각된, 120 ml 의 테트라히드로푸란 및 5 ml (35.7 mmol) 의 트리에틸아민 중, 6a 에서 수득된 조 잔류물 (5-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸아민 6.7 g (32.5 mmol) 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 30 분 동안 0 ℃ 에서, 이어 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 단리하고, 이어서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 및 이어서 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.2 g (11%) 의 (5-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(c) [5-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸-옥타노일아미드
5.4 ml (10.8 mmol) 의 탄산칼륨 수용액을 20 ml 의 톨루엔 중 1.2 g (3.6 mmol) 의 (5-브로모티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드 및 0.65 g (4.3 mmol) 의 4-포르밀벤젠-보론산의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 탈기하고, 이어서 0.12 g (0.1 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 매질을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 및 이어서 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.25 g (19%) 의 [5-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(d) N-(5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(S)-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드
2.26 ml (2.26 mmol) 의 디부틸보란 트리플레이트 용액을, 0 ℃ 로 냉각된, 12 ml 의 디클로로메탄 중 0.48 g (1.8 mmol) 의 [5-(4-포르밀페닐)티오펜-2-일메틸]-N-메틸옥타노일아미드의 용액에 적가하고, 뒤이어, 0.39 ml (2.26 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃ 로 냉각하였다. 5 ml 의 디클로로메탄 중 0.54 g (1.5 mmol) 의 4(S)-벤질-3-(2-에톡시아세틸)옥사졸리딘-2-온 (실시예 5d 에 기술된 바대로 제조) 의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안, 이어 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각한 후, 4 ml 의 pH 7 완충 용액 및 4 ml 의 메탄올의 혼합물을 적가하고, 뒤이어, 4 ml 의 30% 과산화수소 수용액 및 4 ml 의 메탄올의 혼합물을 적가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가하고, 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 및 이어서 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.62 g (66%) 의 N-(5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(S)-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
(e) O-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1-(4-15-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)-3-옥소프로필] O-페닐 티오카르보네이트
0.55 ml (1.1 mmol) 의 나트륨 트리메틸실릴아미드를, -78 ℃ 로 사전 냉각된, 15 ml 의 테트라히드로푸란 중 0.62 g (1 mmol) 의 N-(5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-1(S)-히드록시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드의 용액에 첨가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 -78 ℃ 에서 교반하고, 뒤이어, 0.15 ml (1.1 mmol) 의 페닐 클로로티오노포르메이트를 첨가하였다. 반응 매질을 -78 ℃ 1 시간 동안, 이어서 실온에서 1 시간 동안 다시 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 단계 f 에서 사용하였다.
(f) (5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일아미드
단계 e 에서 수득된 조생성물을 0.01 g (0.05 mmol) 의 AiBN 및 0.4 ml (1.5 mmol) 의 트리부틸틴 히드라이드와 15 ml 의 톨루엔에 넣었다. 110 ℃ 에서 45 분 동안의 가열 후, 반응이 변하지 않았다. 0.56 ml (2.1 mmol) 의 트리부틸틴 히드라이드를 첨가하고, 반응 매질을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 및 이어서 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.27 g (45%) 의 (5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸-옥타노일아미드를 수득하였다.
(g) 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-티오펜-2-일}페닐)프로판산
10 ml 의 테트라히드로푸란 및 1.3 ml (0.67 mmol) 의 0.5M 수산화나트륨 수용액 중 0.27 g (0.45 mmol) 의 (5-{4-[3-(4(S)-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2(S)-에톡시-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)-N-메틸옥타노일-아미드의 용액을 0 ℃ 부터 실온까지 18 시간에 걸쳐 교반하였다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 첫번째 추출을 수행하였다. 수득된 수상을 염산 수용액으로 pH 6 까지 산성화하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 5/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.06 g (30%) 의 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일-아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00014
실시예 7: 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로판산
(a) N-(5-브로모티아졸-2-일)아세트아미드
5.9 ml (42.3 mmol) 의 아세트산 무수물을, 0 ℃ 로 냉각된, 100 ml 의 디클로로메탄 및 11 ml (77 mmol) 의 트리에틸아민 중 10 g (38. 5 mmol) 의 2-아미노-5-브로모티아졸 히드로브로마이드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 30 분 동안 0 ℃ 에서, 이어 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 pH 8 로 조정하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 정제없이 단계 b 에서 사용하였다.
(b) N-(5-브로모티아졸-2-일)-N-메틸아세트아미드
1.9 g (14 mmol) 의 탄산칼륨 및 3.94 ml (63.3 mmol) 의 메틸 요오다이드 를 50 ml 의 아세톤 중 2.8 g (12.7 mmol) 의 N-(5-브로모티아졸-2-일)아세트아미드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가 한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1.1 g (36%) 의 N-(5-브로모티아졸-2-일)-N-메틸아세트아미드를 수득하였다.
(c) 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-히드록시프로파노에이트
펜탄 중 1.7 M tert-부틸리튬 용액 100 ml (170 mmol) 를, -30 ℃ 로 냉각된, 160 ml 의 tert-부틸 디메틸 에테르 중 48 g (204 mmol) 의 1,4-디브로모벤젠의 용액에 적가하고, 뒤이어, 7.3 g (82 mmol) 의 시안화구리를 첨가하였다. 반응 매질을 15 분 동안 교반하고, 이어서 10 ml 의 tert-부틸 디메틸 에테르 중 6 ml (68 mmol) 의 (S)-메틸 글리시데이트의 용액을 첨가하였다. 20 분 동안 -30 ℃ 에서 교반한 후, 반응 매질을 150 ml 의 포화 염화암모늄 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 헵탄, 및 이어서 극성이 증가된 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 23.5 g (44%) 의 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-히드록시프로파노에이트를 수득하였다.
(d) 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트
11 ml 의 에틸 요오다이드를 120 ml 의 이소프로필 에테르 중 23.5 g (91 mmol) 의 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-히드록시프로파노에이트 및 35.6 g (155 mmol) 의 산화은 (I) 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 70 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 10 g (45 mmol) 의 산화은 및 3.7 ml (45 mmol) 의 에틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 매질을 추가의 4 시간 동안 가열한 후, 셀라이트로 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 헹구어내고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 95/5 및 이어서 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20 g (79%) 의 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(e) 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트
250 ml 의 디메틸포름아미드 중 8.3 g (28.9 mmol) 의 메틸 3-(4-브로모페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트, 11 g (43.3 mmol) 의 비스-피나콜디보란 및 8.5 g (86.7 mmol) 의 칼륨 아세테이트의 용액을 15 분 동안 탈기하고, 이어서, 0.94 g (1.2 mmol) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 클로라이드 (PdCl2dppf) 를 첨가하였다. 반응 매질을 60 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 95/5 및 이어서 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 7 g (73%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 수득하였 다.
(f) 메틸 3-{4-[2-(아세틸메틸아미노)티아졸-5-일]-페닐}-2(S)-에톡시프로파노에이트
0.2 g (0.3 mmol) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 클로라이드 (PdCl2dppf) 를, 사전에 탈기된, 50 ml 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 1 g (4.5 mmol) 의 N-(5-브로모티아졸-2-일)-N-메틸아세트아미드, 1.8 g (6.8 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 및 1 g (6.8 mmol) 의 세슘 플로라이드의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 70/30 및 이어서 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 123 ℃ 의 용융점을 갖는 베이지색 고체 형태의 메틸 3-{4-[2-(아세틸메틸아미노)티아졸-5-일]페닐}-2(S)-에톡시프로파노에이트 0.6 g (37%) 을 수득하였다.
(g) 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]-프로판산
25 ml 의 메탄올 및 2.4 ml (2.4 mmol) 의 1M 수산화나트륨 수용액 중 0.6 g (1.6 mmol) 의 메틸 3-{4-[2-(아세틸메틸아미노)티아졸-5-일]페닐}-2(S)-에톡시프로파노에이트를 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 물로 희석시키고, pH 4 ~ 5 로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 및 n-부탄올로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 정제없이 단계 h 에서 사용하였다.
(h) 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]프로파노에이트
10 ml 의 메탄올 및 몇 방울의 황산 중 0.5 g (1.6 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]프로판산을 60 ℃ 에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 물로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 7 로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체 형태의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]프로파노에이트 0.34 g (67%) 를 수득하였다.
(i) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐} 프로파노에이트
0.17 ml (1 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 10 ml 의 디클로로메탄 중 0.17 g (0.5 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]프로파노에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50/50 헵탄/ 에 틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.07 g (30%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(j) 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로판산
0.07 g (0.15 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로파노에이트를 3 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.2 ml (0.2 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액에 넣었다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 0.07 ml 의 1M 수산화리튬 수용액을 첨가하고, 상기 매질을 추가의 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 물로 희석하고, pH 4 ~ 5 로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 97 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 형태의 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-티아졸-5-일]페닐}프로판산 55 mg (82%) 를 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00015
1H).
실시예 8: 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)티아졸-5-일]페닐} 프로파노에이트
실시예 7i 와 유사한 방식으로, 0.17 g (0.53 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸아미노티아졸-5-일)페닐]프로피오네이트 및 0.14 ml (1.1 mmol) 의 펜틸 이소시아네이트로 출발하여, 0.06 g (26%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)티아졸-5-일]페닐} 프로판산
실시예 7j 와 유사한 방식으로, 0.06 g (0.14 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로파노에이트 및 0.2 ml (0.2 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액으로 출발하여, 114 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체 형태의 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로판산 0.05 g (86%) 를 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00016
Figure 112005074640730-pct00017
실시예 9: 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)피리드-2-일]페닐} 프로판산
(a) tert-부틸 (6-브로모피리드-2-일)카르바메이트
200 ml 의 디클로로메탄에 희석된 62 g (284 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 400 ml 의 디클로로메탄 중 49.2 g (284 mmol) 의 2-아미노-6-브로모피리딘, 43.4 ml (312 mmol) 의 트리에틸아민 및 3.5 g (28.4 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 39 g (50%) 의 tert-부틸(6-브로모피리드-2-일)카르바메이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
(b) tert-부틸 6-브로모피리드-2-일-N-메틸카르바메이트
오일 중 6.9 g (17.2 mmol) 의 60% 나트륨 히드라이드를 400 ml 의 디메틸포름아미드 중 39 g (14.3 mmol) 의 tert-부틸(6-브로모피리드-2-일)카르바메이트 용액에 분량으로 첨가하였다. 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 17.8 ml (28.6 mmol) 의 메틸 요오다이드를 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네 슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다.
(c) (6-브로모피리드-2-일)-N-메틸아민
2.1 g (7.3 mmol) 의 tert-부틸 6-브로모피리드-2-일-N-메틸카르바메이트, 1.6 ml (21.9 mmol) 의 트리플루오로아세트산 및 25 ml 의 디클로로메탄을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.
물을 첨가한 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수산화나트륨 수용액으로 세정한 후, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 1.4 g (100%) 의 (6-브로모피리드-2-일)-N-메틸아민을 수득하였다.
(d) 1-(6-브로모피리드-2-일)-3-헵틸-1-메틸우레아
1 g (5.35 mmol) 의 (6-브로모피리드-2-일)-N-메틸아민, 1 ml 의 디이소프로필에틸아민 및 1.6 g (8 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 130 ℃ 에서 15 분 동안 극초단파로 가열하였다. 1.2 ml (8 mmol) 의 헵틸아민 및 7 ml 의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 매질을 130 ℃ 에서 추가의 5 분 동안 가열하였다. 수득된 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 1.4 g (80%) 의 1-(6-브로모피리드-2-일)-3-헵틸-1-메틸우레아를 황색 고체의 형태로 수득하였다.
(e) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐} 프로파노에이트
3.2 g (9.7 mmol) 의 1-(6-브로모피리드-2-일)-3-헵틸-1-메틸우레아, 4.2 g (12.6 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (실시예 7e 에서 제조) 및 4.4 g (29.1 mmol) 의 세슘 플루오라이드를 200 ml 의 디메톡시에틸렌 글리콜에 넣었다. 반응 매질을 탈기한 후, 0.23 g (0.3 mmol) 의 디클로로디페닐포스피노페로센팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 2 g (45%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(f) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
1.1 g (2.4 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-프로파노에이트, 20 ml 의 테트라히드로푸란 및 3.6 ml (3.6 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 반응 매질을 1N 아세트산 수용액으로 pH 5.5 로 산성화하였다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 1 g (95%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 점성 시럽의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00018
실시예 10: 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
2.5 ml (2.5 mmol) 의 에탄올성 1M 염산 용액을, 0 ℃ 로 냉각된, 2 ml 의 에탄올 중 1.1 g (2.5 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산의 용액에 적가하였다. 반응 매질이 침전되었다. 여과 후, 침전물을 아세톤 및 에틸 에테르로 세정한 후, 건조하였다. 9/1 아세톤/물 혼합물로부터 고온 재결정 (hot recrystallization) 후, 0.6 g (60%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드를 166 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00019
실시예 11: 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-2-일]페닐}프로판산
(a) 5-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-[1,2,4]트리아졸
1.1 g (28.5 mmol) 의 60% 나트륨 히드라이드를, 0 ℃ 로 사전 냉각된, 80 ml 의 디메틸포름아미드 중 5 g (25.9 mmol) 의 5-브로모-3-니트로-1H-[1,2,4]트리아졸의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20 분 동안 교반한 후, 8 ml (129. 5 mmol) 의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 매질 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 철저히 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 3.2 g (60%) 의 5-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-[1,2,4]트리아졸을 수득하였다.
(b) 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-니트로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트
실시예 9 (e) 와 유사한 방식으로, 0.9 g (4.35 mmol) 의 5-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-[1,2,4]트리아졸 및 1.9 g (6.5 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트로 출발하여, 0.9 g (62%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-니트로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트를 119 ℃ 의 용융점을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
(c) 메틸 3-[4-(5-아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐-2(S)-에톡시프로파노에이트
0.4 g (0.4 질량 당량) 의 10% 목탄 상 팔라듐을, 사전 탈기된, 40 ml 의 에탄올 및 10 ml 의 메탄올 중 0.9 g (2.7 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-니트로-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트의 용액에 첨가하고, 반응 매질을 수소압 하에 3 시간 동안 두었다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 0.82 g (100%) 의 메틸 3-[4-(5-아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐-2(S)-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(d) 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-메틸아미노-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트
0.2 ml (2.2 mmol) 의 디메틸 설페이트를 0.6 g (2 mmol) 의 메틸 3-[4-(5- 아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트, 0.3 ml (2.2 mmol) 의 트리에틸아민 및 40 ml 의 에틸 에테르의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 35 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 거의 변화되지 않아서, 20 ml 의 테트라히드로푸란, 0.3 ml 의 트리에틸아민 및 0.2 ml (2.2 mmol) 의 디메틸 설페이트를 첨가하고, 반응 매질을 40 ℃ 에서 추가의 24 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔류물을 97/3 및 이어서 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.1 g (16%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-메틸아미노-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트 및 0.4 g (60%) 의 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-메틸아미노-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)페닐]프로피온산을 수득하였다.
(e) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 7 (i) 와 유사한 방식으로, 80 mg (0.25 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(2-메틸-5-메틸아미노-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]프로파노에이트 및 60 ㎕ (0.4 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트로 출발하여, 37 mg (34%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(f) 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]페닐}프로판산
2 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.1 ml (0.1 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액에 넣어진 37 mg (80 μmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-2-일]페닐}프로파노에이트를 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 매질을 pH 4 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 30 mg (83%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-2-일]페닐}프로판산을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00020
실시예 12: {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-티오펜-2-일]벤질}메틸옥타노일아미드
(a) tert-부틸[3-(5-포르밀티오펜-2-일)벤질]메틸-카르바메이트
실시예 7 (f) 와 유사한 방식으로, 3 g 의 2-브로모-5-포르밀티오펜 및 4 g 의 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)벤질]카르바메이트로 출발하여, 3 g 의 tert-부틸[3-(5-포르밀티오펜-2-일)벤질]메틸카르바메이트를 수득하였다.
(b) tert-부틸 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴-메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸카르바메이트
50 ml 의 톨루엔 내의 2.4 g (7.2 mmol) 의 tert-부틸[3-(5-포르밀티오펜-2-일)벤질]메틸카르바메이트, 0. 85 g (7.2 mmol) 의 2,4-티아졸리딘디온 및 0.2 g (1.4 mmol) 의 피페리디늄 아세테이트의 용액을 딘-스타크 장치에서 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세정하였다. 2.3 g (76%) 의 tert-부틸 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴-메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸카르바메이트를 수득하였다.
(c) tert-부틸 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-티오펜-2-일]벤질}메틸카르바메이트
1 g (2.5 mmol) 의 tert-부틸 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸카르바메이트를 20 ml 의 디옥산 및 0.2 ml 의 아세트산에 넣었다. 반응 매질을 탈기시키고, 3 기압의 수소하에 3일 동안 두었다. 셀라이트를 통해 여과 후, 0.2 g (20%) 의 tert-부틸 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜- 2-일]벤질}메틸카르바메이트를 수득하였다.
(d) 5-[5-(3-메틸아미노메틸페닐)티오펜-2-일-메틸]티아졸리딘-2,4-디온
0.2 g (0.5 mmol) 의 tert-부틸 3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}-메틸카르바메이트를 10 ml 의 디클로로메탄 및 0.2 ml 의 트리플루오로아세트산 내에 12시간 동안 넣어 두었다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고 200 mg (100%) 의 5-[5-(3-메틸아미노메틸페닐)티오펜-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온을 수득하였다.
(e) {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸옥타노일아미드
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 90 mg (0.3 mmol) 의 5-[5-(3-메틸아미노메틸페닐)티오펜-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 32 ㎕ (0.3 mmol) 의 옥타노일 클로라이드로 출발하여, 67 mg (92%) 의 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸옥타노일아미드를 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00021
실시예 13: {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-티오펜-2-일]벤질}메틸헥사노일아미드
실시예 12 (e) 와 유사한 방식으로, 90 mg (0.3 mmol) 의 5-[5-(3-메틸아미노-메틸페닐)티오펜-2-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 26 ㎕ (0.3 mmol) 의 헥사노일 클로라이드로 출발하여, 22 mg (20%) 의 {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸헥사노일아미드를 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00022
실시예 14: 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(옥타노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
(a) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
700 ml 의 아니솔 내의 56 g (0.29 mmol) 의 L-티로신 메틸 에스테르, 64 g (0.32 mmol) 의 벤조일시클로헥사논 및 12 g 의 10% 목탄 상 팔라듐의 용액을 158℃ 에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 50℃로 냉각, 셀라이트를 통해 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 수득한 조생성물을 디클로로메탄/펜탄 혼합물에 녹이고 침전시켰다. 여과 후, 18 g (20%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)-프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)프로파노에이트
1.2 g (10 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘을 220 ml 디클로로메탄 내의 24.5 g (65 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 및 11 ml (78 mmol) 의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질은 -78℃로 냉각되었고, 13.2 ml (78 mmol) 의 트리플릭 무수물 (triflic anhydride) 을 적가하였다. 반응 매질을 -78℃ 에서 실온이 되도록 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액의 첨가 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 33 g (100%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
(c) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트
실시예 7 (e) 와 유사한 방식으로, 28 g (55 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일- 페닐아미노)-3-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-프로파노에이트로 출발하여, 24.2 g (90%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 수득하였다.
(d) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
실시예 7 (f) 와 유사한 방식으로, 6 g (17 mmol) 의 메틸 2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 및 3.6 g (12 mmol) 의 tert-부틸 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트 (16b 에 기재된 바와 같이 제조한) 로 출발하여, 2.9 g (42%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-프로파노에이트를 수득하였다.
(e) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트
2.9 g (5 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트를 30 ml 의 디클로로메탄 및 2.5 ml (32 mmol) 의 트리플루오로아세트산에 넣었다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조시켰다. 2.4 g (100%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트가 수득되었다.
(f) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸-옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (1.65 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 0.3 ml (1.8 mmol) 의 옥타노일 클로라이드로 출발하여, 0.8 g (78%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
(g) 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
실시예 7 (j) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (1 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트로 출발하여, 0.5 g (63%) 의 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00023
실시예 15: 2 (S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노) 메틸]티오 펜-3-일} 페닐)프로판산
(a) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 0.8 g (1.65 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 0.25 ml (1.8 mmol) 의 헥사노일 클로라이드로 출발하여, 0.8 g (78%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸헥사노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
실시예 7(j) 와 유사한 방식으로, 0.6 g (1 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸헥사노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트로 출발하여, 0.57 g (100%) 의 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸헥사노일아미노)-메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00024
실시예 16: 2 (S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일} 페닐)프로판산
(a) (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민
25.2 g (360 mmol) 의 나트륨 시아노보로히드라이드를, 35 g (180 mmol) 의 4-브로모-티오펜-2-카르발데히드, 62 g (640 mmol) 의 메틸아민 히드로클로라이드 및 119 ml (846 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1M 수산화나트륨 용액으로 세정한 후, 유기상을 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 90/10 내지 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 19.7 g (52%) 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민을 수득하였다.
(b) tert-부틸 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트
20.8 g (95 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 200 ml 의 디클로로메 탄 내의 19.7 g (95 mmol) 의 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸아민 및 11.9 ml (85 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 분량으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물로 세정하고, 디클로로메탄상을 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 19 g (44%) 의 tert-부틸 (4-브로모티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트를 수득하였다.
(c) 메틸 3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트
실시예 9 (e) 와 유사한 방식으로, 4 g (13 mmol) 의 tert-부틸 (4-브로모-티오펜-2-일메틸)메틸카르바메이트 및 5.6 g (20 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(4, 4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트로 출발하여, 5 g (88%) 의 메틸 3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
(d) 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노메틸-티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트
5 g (11.5 mmol) 의 메틸 3-(4-{5-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트를 80 ml 의 디클로로메탄 및 4.4 ml 의 트리플루오로아세트산에 넣었다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄상을 수성 30% 수산화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된, 실리 카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 3.2 g (84%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트를 수득하였다.
(e) 메틸 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트
0.18 ml (1.3 mmol) 의 헥사노일 클로라이드를, 먼저 0℃로 냉각시킨 20 ml 의 테트라히드로푸란 내의 0.4 g (1.2 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노-메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 0.18 ml (1.3 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물로 세정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된, 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.4 g (83%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
(f) 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]-티오펜-3-일}페닐)프로판산
실시예 11 (f)과 유사한 방식으로, 0.4 g (1 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-프로파노에이트로 출발하여, 0.4 g 의 조 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 고온-재결정화되었다. 0.2 g (50%) 의 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산을 용융점이 65℃ 인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00025
실시예 17: 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노) 메틸]티오펜- 3-일} 페닐)-2(S)-에톡시프로판산
(a) 메틸 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐-2(S)-에톡시프로파노에이트
실시예 16 (e) 와 유사한 방식으로, 0.1 g (0.3 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 40 ㎕ (0.33 mmol) 의 부타노일 클로라이드로 출발하여, 0.12 g (75%) 의 메틸 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}-페닐)-2(S)-에톡시프로판산
실시예 11 (f) 와 유사한 방식으로, 90 mg (0.22 mmol) 의 메틸 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐-2(S)-에톡시프로파노에이트로 출발하여, 45 mg (52%) 의 3-(4-{5-[(부티릴메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-에톡시프로판산을 용융점이 56 - 57℃ 인 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00026
실시예 18: 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜 -3-일)페닐]-2(S)-에톡 시프로판산
(a) 메틸 3-[4-(5-{[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트
실시예 16 (e) 와 유사한 방식으로, 0.35 g (1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 170 ㎕ (1.15 mmol) 의 2-시클로펜틸아세틸 클로라이드로 출발하여, 0.39 g (85%) 의 메틸 3-[4-(5- {[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 3-[4-(5-{[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산
실시예 11 (f) 와 유사한 방식으로, 0.39 g (0.88 mmol) 의 메틸 3-[4-(5- {[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐-2(S)-에톡시프로파노에이트로 출발하여, 0.24 g (63%) 의 3-[4-(5-{[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐-2(S)-에톡시프로판산을 용융점이 112 - 113℃ 인 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00027
실시예 19: 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노] 메틸}티오펜-3-일)페닐]-2 (S)-에톡시프로판산
(a) 메틸 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트
실시예 16 (e) 와 유사한 방식으로, 0.35 g (1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(5-메틸아미노메틸티오펜-3-일)페닐]프로파노에이트 및 170㎕ (1.15 mmol) 의 2-시클로펜틸아세틸 클로라이드로 출발하여, 0.41 g (84%) 의 메틸 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산
실시예 11 (f) 와 유사한 방식으로, 0.41 g (0.87 mmol) 의 메틸 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로파노에이트로 출발하여, 0.23 g (57%) 의 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산을 용융점이 69 - 70℃ 인 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00028
실시예 20: 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
(a) (6-요오도피리드-3-일)메탄올
300 ml 의 에탄올에 용해시킨 30 g (108 mmol) 의 에틸 6-요오도니코티네이트를, 먼저 0℃로 냉각시킨 200 ml 의 에탄올내의 20.5 g (542 mmol) 의 나트륨 보로하이드라이드의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 매질을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 보론 염을 침전시키고, 매질을 여과한 후, 증발시켜 건조시켰다. 반응 매질을 디클로로메탄에 녹이고, 생성물을 침전시키고, 이소프로필 에테르를 첨가한 후, 매질을 여과하였다. 침전물을 이소프로필 에테르로 세정하였다. 17 g (67%) 의 (6-요오도피리드-3-일)메탄올을 용융점이 102℃ 인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
(b) 6-요오도피리딘-3-카르발데히드
63 g (723 mmol) 의 이산화망간을 600 ml 의 디클로로메탄 내의 17 g (72 mmol) 의 (6-요오도피리드-3-일)메탄올의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 침전물을 물로 완전히 세정하고, 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 불용성 물질을 재여과하였다. 여과물을 증발시킨 후, 13.2 g (78%) 의 6-요오도피리딘-3-카르발데히드를 용융점이 141℃ 인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
(c) tert-부틸[3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸-카르바메이트
(c. 1) tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트
8.4 g (209.4 mmol) 의 60% 나트륨 하이드라이드를 300 ml 의 테트라히드로푸란 내의 19 ml (174 mmol) 의 3-브로모아닐린의 용액에 분량으로 첨가하였다. 반응 매질을, 기체 생성이 멈출 때까지 실온에서 교반하고, 40 ml 의 테트라히드로푸란에 용해된 38 g (174 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 적가하였다. 반응 매질을 환류 하에 8 시간 동안 교반한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 90/10, 이어서 80/20 및 이어서 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 47 g (92%) 의 tert-부틸 (3-브로모-페닐)메틸카르바메이트를 수득하였다.
(c. 2) tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트
7.6 g (190 mmol) 의 60% 나트륨 하이드라이드를 500 ml 의 디메틸포름아미 드내의 47 g (173 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트 용액에 분량으로 첨가하였다. 기체 생성이 멈춘 후, 54 ml (865 mmol) 의 메틸 요오다이드를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 물로 완전하게 세정하였고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 49 g (100%) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트를 수득하였다.
(c. 3) tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트
실시예 7 (e) 와 유사한 방식으로, 5 g (17.5 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모- 페닐)메틸카르바메이트로 출발하여, 3.4 g (60%) 의 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트를 수득하였다.
(c. 4) tert-부틸[3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트
실시예 7 (f) 와 유사한 방식으로, 1.6 g (6.8 mmol) 의 6-요오도피리딘-3-카르발데히드 및 3.4 g (16.2 mmol) 의 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트로 출발하여, 1.2 g (58%) 의 tert-부틸[3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트를 수득하였다.
(d) 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트
(d. 1) 에틸 클로로에톡시아세테이트
40 ml (224 mmol) 의 에틸 디에톡시아세테이트, 19 ml (268 mmol) 의 아세틸 클로라이드 및 0.1 g (0.45 mmol) 의 요오드의 용액을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 목적한 생성물의 60% 만이 형성되었다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 19 ml (268 mmol) 의 아세틸 클로라이드를 첨가한 후, 매질을 50℃에서 추가적으로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 36.3 g (100%) 의 조 에틸 클로로에톡시아세테이트를 수득하였다.
(d. 2) 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트
36.3 g (218 mmol) 의 에틸 클로로에톡시아세테이트 및 37.4 ml (218 mmol) 의 트리에틸 포스파이트를 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 57 g (100%) 의 조 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트를 수득하였다.
(d. 3) 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트
0.3 g (8 mmol) 의 60% 나트륨 하이드라이드를 8 ml 의 테트라히드로푸란 내의 2.1 g (8 mmol) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트의 용액에 분량으로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반하고, 기체의 생성이 멈춘 후, 6 ml 의 테트라히드로푸란내에 용해된 1.2 g (4 mmol) 의 tert-부틸[3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트를 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 90/10, 이어서 80/20 및 이어서 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼 합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.2 g (12%) 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트를 수득하였다.
(f) 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시프로파노에이트
10 ml 의 테트라히드로푸란 내의 0.2 g (0.5 mmol) 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트의 용액을 탈기시키고, 0.02 g (10 질량%) 의 10% Pd/C를 첨가하였다. 대기압의 수소 하에서 5 시간 동안의 반응 후, 반응 매질을 수소의 3 기압 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과시키고 및 여과물을 증발시킨 후, 0.11 g (55%) 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시프로파노에이트를 수득하였다.
(g) 에틸 2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트
0.11 g (0.3 mmol) 의 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시-프로파노에이트, 5 ml 의 디클로로메탄 및 0.15 ml (1.9 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 80 mg (94%) 의 에틸 2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트를 수득하였다.
(h) 에틸 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로 파노에이트
80 ㎕ (0.5 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 5 ml 의 디클로로메탄 내의 80 mg (0.24 mmol) 의 에틸 2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 60 mg (54%) 의 에틸 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트를 수득하였다.
(i) 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
60 mg (0.13 mmol) 의 에틸 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트를 4 ml 의 테트라히드로푸란에 넣고, 0.2 ml (0.2 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. pH 4.5 - 5로 산성 가수분해한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 및 이어서 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 40 mg (70%) 의 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산을 용융점이 142 - 143℃ 인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00029
실시예 21: 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3- {4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리 드-2-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 14 (d) 와 유사한 방식으로, 12.7 g (26 mmol) 의 메틸 2-(2-벤조일- 페닐아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 및 5 g (17 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트 (9b 에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여, 8.3 g (84%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트
실시예 14 (e) 와 유사한 방식으로, 8.3 g (15 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-[6-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트로 출발하여, 7.1 g (100%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(6- 메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트를 수득하였다.
(c) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 7 (i) 와 유사한 방식으로, 0.9 g (1.9 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트 및 0.35 ml (2.1 mmol) 의 펜틸 이소시아네이트로 출발하여, 0.7 g (63%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(d) 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 7 (j) 와 유사한 방식으로,0.22 g (0.4 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로파노에이트로 출발하여, 0.2 g (95%) 의 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00030
실시예 22: 2(S) -(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메 틸-3-헵틸우레이도)피 리 드-2-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 7 (i) 와 유사한 방식으로, 0.35 g (0.7 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)-페닐]프로파노에이트 및 0.3 ml (2.1 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트로 출발하여, 0.4 g (94%) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일 페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 7 (j) 와 유사한 방식으로, 0.7 g (0.4 mmol) 의 메틸 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)-피리드-2-일]페닐}프로파노에이트로 출발하여, 0.65 g (90%) 의 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00031
실시예 23: 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸 우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
(a) 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로판산
실시예 20 (g) 에 기재된 바와 같이 제조한, 0.9 g (2.7 mmol) 의 에틸 2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트를 60 ml 의 pH 7 완충 용액에 0.75 g 의 효소 프로테이나아제 2A (Proteinase 2A) 와 함께 넣었다. 실온에서 10일 후, 반응은 진행되지 않았다. 반응 매질을 37℃에서 1 일 동안 가열하여, 반응을 완료하였다.
물을 첨가한 후, 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 만들고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수상은 1N 아세트산 수용액을 사용하여 pH 4 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 95/5, 90/10 및 이어서 80/20 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.1 g (24%) 의 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로판산을 수득하였다.
(b) 메틸 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트
0.1 g (0.3 mmol) 의 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로판산을 5 ml 의 메탄올에 넣고, 2 방울의 진한 황산을 첨가하였다. 반응 매질 을 65℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 메탄올을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 혼합물에 녹였다. 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 7로 만들고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 70 mg (70%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노-페닐)피리드-3-일]프로파노에이트를 수득하였다.
(c) 메틸 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}피리드-3-일)프로파노에이트
70 mg (0.3 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이어서 60 ㎕ (0.3 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 3 ml 의 디클로로메탄 내의 70 mg (0.25 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]프로파노에이트 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 110 mg (100%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}피리드-3-일)프로파노에이트를 수득하였다.
(d) 메틸 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트
70 ㎕ (0.45 mmol) 의 헵틸아민을 3 ml 의 디메틸포름아미드내의 110 mg (0.25 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}- 피리드-3-일)프로파노에이트 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 6/4 및 이어서 5/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 50 mg (50%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로파노에이트를 수득하였다.
(e) 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로, 50 mg (0.1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-프로파노에이트로 출발하여, 25 mg (50%) 의 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산을 용융점이 140 - 141℃ 인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00032
실시예 24: 2(S) -에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도 )피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프 로파노에이트
(a. 1) 메틸 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)프로파노에이트
0.96 g (4.8 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이어서 0.85 ml (4.8 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 25 ml 의 디클로로메탄 내의 1 g (3.2 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 1.9 g (100%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
(a. 2) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
0.65 g (1.1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)프로파노에이트, 12 ml 의 디메틸포름아미드 및 1 ml (8.8 mmol) 의 펜틸아민을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을, 7/3 및 이어서 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용출된 실리카 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 0.35 g (76%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로, 0.35 g (0.8 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일l페닐}프로파노에이트로 출발하여, 300 mg (100%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
(c) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
실시예 10과 유사한 방식으로, 300 mg의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 출발로 하여, 200 mg의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00033
Figure 112005074640730-pct00034
실시예 25: 2(S) -에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸-우레 이도)피리 드-2-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 24 (a) 와 유사한 방식으로, 0.2 g (0.64 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트로 출발하여, 0.2 g (80%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로, 0.2 g (0.5 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트로 출발하여, 130 mg (90%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-부틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00035
실시예 26: 2 (S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸 우레이도)피 리드-2-일]페 닐}프로판산 히드로클로라이드
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 24 (a) 와 유사한 방식으로, 0.63 g (1.1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트로 출발하여, 0.4 g (83%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다..
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로,0.4 g (0.8 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트로 출발하여, 300 mg (85%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
(c) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
실시예 10과 유사한 방식으로, 300 mg의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 출발로 하여, 200 mg의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드를 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00036
실시예 27: 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 24 (a) 와 유사한 방식으로, 0.63 g (1.1 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트로 출발하여, 0.16 g (37%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로, 0.16 g (0.8 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}-프로파노에이트로 출발하여, 120 mg (92%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00037
실시예 28: 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리 드-2-일]페닐}프로판산
(a) 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]페닐}프로파노에이트
실시예 7 (i) 와 유사한 방식으로, 0.4 g (0.8 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]프로파노에이트 및 2-나프틸 이소시아네이트로 출발하여, 0.2 g (62%) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]페닐}프로피오네이트를 수득하였다.
(b) 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일-우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
실시예 20 (i) 와 유사한 방식으로, 0.2 g (0.5 mmol) 의 메틸 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]-페닐}프로파노에이트로 출발하여, 0.15 g (95%) 의 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산을 수득하였다.
Figure 112005074640730-pct00038
Figure 112005074640730-pct00039
실시예 29 - 교차 곡선 PPAR 전이활성화 시험 (CROSSED-CURVE PPAR TRANSACTIVATION TEST)
HeLN 세포 내에서의 작용제 (활성화제) 를 사용한 활성화는, 기질의 존재 하에서 빛을 발생시키는 리포터 유전자 (reporter gene) 인 루시퍼라제의 발현을 야기하였다. 참조 (reference) 작용제의 존재 하에서 세포를 항온배양한 후 생성된 발광 (luminescence) 을 정량함으로써 수용체의 조절을 측정했다. 리간드는 그 부위로부터 작용제를 치환시켰다. 활성의 측정은 생성된 빛을 정량함으로써 수행되었다. 상기 측정은, 수용체에 대한 분자의 친화도를 나타내는 상수의 결정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 조절 활성의 결정을 가능하게 했다. 이러한 값은 기저 활성 및 수용체의 발현에 따라 변동될 수 있으므로, Kd 겉보기 (apparent) (KdApp (nM)) 으로 언급된다.
상기 상수를 결정하기 위해, 96-웰 플레이트 내에서 참조 작용제에 대한 시험 생성물의 "교차 곡선 (crossed curve)" 을 수행하였다: 10 가지 시험 생성물 농도 + 농도 0 을 가로로 배열하고, 7 가지 작용제 농도 + 농도 0 을 세로로 배열 하였다. 이는 하나의 생성물 및 하나의 수용체에 대한 88 개의 측정점을 나타낸다. 남아 있는 8 개의 웰은 반복가능성 대조구에 사용되었다.
각 웰에서, 세포를 일정 농도의 시험 화합물 및 일정 농도의 참조 작용제, PPARα 에 대해서는 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ 에 대해서는 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ 에 대해서는 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온과 접촉시켰다. 또한 동일한 생성물을 사용하여 총 작용제 대조군에 대한 측정을 수행하였다.
사용된 HeLN 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (리포터 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR 을 함유하는 안정한 트랜스펙턴트 (transfectant) 였다. 상기 세포를 96-웰 플레이트 내에서, 페놀 레드 (phenol red) 가 없고 10% 탈지 송아지 혈청 (defatted calf serum) 으로 보충된 DMEM 배지 100 ㎕ 중에, 웰 당 10,000 세포의 비율로 접종하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ 및 7% C02 에서 16 시간 동안 항온배양하였다.
시험 화합물 및 참조 리간드의 다양한 희석액을 웰 당 5 ㎕ 의 비율로 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ 및 7% C02 에서 18 시간 동안 항온배양하였다. 배양 배지를 뒤집어서 제거하고 1:1 PBS/루시퍼린 혼합물 100 ㎕ 를 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 발광 검출기로 상기 플레이트를 판독하였다.
이러한 교차 곡선은 시험 화합물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50 값 (50% 활성화가 관찰되는 농도) 의 결정을 가능하게 한다. 이러한 AC50 값은, Kd app 값 (nM) 의 수득을 가능하게 하는 쉴드 (Schild) 방정식 ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385) 에 대응하는 직선을 도시함으로써 쉴드 회귀 (Schild regression) 를 계산하는 데 사용된다.
전이활성화 결과:
화합물 PPARα
Kd app (nM)		 PPARδ
Kd app (nM)		 PPARγ
Kd app (nM)
참조 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐설파닐)-2-메틸-프로피온산
200
n.a.
n.a.
참조 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)티아졸-5-일메틸설파닐]페녹시}아세트산
n.a.
10
n.a.
참조 3: 5-4-{2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질]}티아졸리딘-2,4-디온 n.a. n.a. 30
실시예 1 n.a. n.a. 4000
실시예 2 n.a. n.a. 4000
실시예 3 n.a. n.a. 4000
실시예 4 n.a. n.a. 500
실시예 5 4000 n.a. 0.06
실시예 6 1000 n.a. 2
실시예 7 2000 n.a. 60
실시예 8 n.a. n.a. 30
실시예 10 120 n.a. 0.5
실시예 15 2000 n.a. 1000
실시예 20 n.a. n.a. 4
n.a.는 활성이 없음을 의미
상기 결과는, PPARα 서브타입 또는 PPARδ 서브타입에 대한 화합물의 친화도와 비교하여, PPAR-γ 에 대한 화합물의 친화도 및 보다 특별하게는 PPARγ 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 친화도의 특이성을 나타낸다.
실시예 30 - 조성물
본 실시예에서는, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 다양한 구체적인 제형이 예시된다.
A - 경구적 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 2 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ml 앰플 내의 음용가능한 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
-메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미제 적량
- 정제수 5 ml 가 될 때까지 적량
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.500 g
- 예비젤라틴화된 전분 0.100 g
- 미세결정질 셀룰로오스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 10 ml 앰플 내의 음용가능한 현탁액
- 실시예 10 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70% 소르비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
-메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미제 적량
- 정제수 10 ml 가 될 때까지 적량
B - 국소적 경로
(a) 연고
- 실시예 8 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 바셀린 유체 9.100 g
- 실리카 (Degussa 사에서 시판
중인 "Aerosil 200") 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 7 의 화합물 0.300 g
- 백색 바셀린 코덱스 (codex) 100 g 이 될 때까지 적량
(c) 비이온성 유중수 (water-in-oil) 크림
- 실시예 11 의 화합물 0.100 g
- 유화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의
혼합물 (BDF 사에서 시판중인
"Anhydrous Eucerin") 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 될 때까지 적량
(d) 로션
- 실시예 6 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 15 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (Rhone-Poulenc 사에서
시판중인 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 (Goldschmidt 사에서
시판중인 "Abil 300,000 cst") 적량 100 g
(f) 비이온성 수중유 (oil-in-water) 크림
- 실시예 9 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG-50 스테아레이트 2.500 g
- 카리테 (Karite) 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
-메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g 이 될 때까지 적량

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I 에 대응하는 화합물 및 상기 화학식 I 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체, 및 또한 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112011086559841-pct00040
    [식 중,
    - R1 은 하기 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고:
    Figure 112011086559841-pct00041
    (식 중, R3 및 R4 는 하기 주어진 의미를 가짐),
    - R2 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 9-플루오레닐메틸 라디칼 또는 화학식 (CH2)m(NR5)n(C(O,N))pR6 의 라디칼을 나타내고 (식 중, R5, R6, m, n 및 p 는 하기 주어진 의미를 가짐);
    - R3 은 하기 화학식으로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
    Figure 112011086559841-pct00042
    (식 중, R7, R8, V, W, 및 Y 는 하기 주어진 의미를 가짐),
    - R4 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 라디칼 OR9 또는 라디칼 SR9 또는 NHR9 를 나타내고;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R5 및 R7 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고,
    Y 가 질소 원자를 나타내는 경우, 화학식 (e) 는 라디칼 R7 로 치환되지 않으며;
    - 동일 또는 상이할 수 있는 R6 및 R8 은 하기를 나타내고:
    - 라디칼 O-(CH2)v-R10,
    - 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 또는
    - 라디칼
    Figure 112011086559841-pct00043
    - 라디칼 NR'(CH2)vR10 (여기서, R10, R', R" 및 v 는 하기 주어진 의미를 가짐);
    - R9 는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼 또는 하기 화학식으로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
    (f)
    Figure 112011086559841-pct00044
    (g) -CO-(Q)p-R11 또는
    (h) 9-플루오레닐메틸카르바메이트 (FMOC), t-부틸카르바메이트 (BOC), 벤질 또는 트리플루오로아세틸과 같은 표준 아민-보호기로 N-보호된 α-아미노산
    (상기에서, R11, Q 및 p 은 하기 주어진 의미를 가짐):
    - m 은 0, 1 또는 2 의 값을 취할 수 있고;
    - n 및 p 는 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
    - Q 는 산소 또는 황 원자 또는 NR5 를 나타내고;
    - V 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
    - W 는 질소 원자 또는 라디칼 C-R5 를 나타내고;
    - Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고;
    - v 는 1, 2 또는 3 의 값을 취할 수 있음);
    - R10 은 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 라디칼 NH-CO-R12, 라디칼 NH-CO-O-R12 또는 C-R12R13 또는 라디칼 N-R12R13 를 나타내고, 여기서 R12 및 R13 은 하기에 주어진 의미를 가지며;
    - R' 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R" 은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 라디칼 (CH2)v-R10, 또는 라디칼 NHR10 또는 NR10R10, 수소 원자를 나타내고;
    - R11 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 라디칼 (CO)s(Z)tR10 을 나타내고, 여기에서 s 및 t 는 0, 1 또는 2 의 값을 취할 수 있고;
    - Z 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
    - R12 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아랄킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R13 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 나타내고;
    - X 는 하기 구조를 갖는 결합을 나타내고:
    -(CH2)z-NR14-C(T)-(D)w-
    (식 중, D, w, z, T 및 R14 는 하기에 주어진 의미를 가짐),
    - T 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - D 는 산소 또는 황 원자, 라디칼 -NR15 또는 라디칼 CH2 를 나타내고, 여기서 R15 는 하기 주어진 의미를 가지고;
    - z 는 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
    - w 는 0 내지 6 의 값을 취할 수 있고;
    - R14 및 R15 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼을 나타내고,
    - Ar1 및 Ar2 는 동일 또는 상이할 수 있고, 하기 화학식의 임의 치환된 방향족 라디칼을 나타내고:
    Figure 112011086559841-pct00045
    (식 중, A 는 S 또는 O 원자 또는 라디칼 N-R13 을 나타냄),
    여기서 Ar1 또는 Ar2 가 페닐 라디칼인 경우, Ar2 또는 Ar1 은 반드시 헤테로아릴 라디칼이고;
    - 상기 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼이, 헤테로 원자가 개입될 수 있는, 선형 또는 환형의, 포화 또는 불포화, 임의 분지된, 탄소수 1 내지 12 의 수소 함유 또는 플루오르-함유 라디칼로부터 선택되며, 상기 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 시클로헥실 또는 메틸렌시클로프로필 라디칼이고;
    - 상기 아릴 라디칼이, 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 일- 또는 이치환될 수 있는, 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되고;
    - 상기 아랄킬 라디칼이, 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12 의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 탄소수 1 내지 12 의 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 일- 또는 이치환될 수 있는, 벤질, 페네틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼로부터 선택되고;
    - 상기 헤테로아릴 라디칼이, 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 12 의 알킬, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환된, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴, 인돌릴 또는 벤조푸릴 라디칼과 같은, 하나 이상의 헤테로 원자로 개입된 아릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - 상기 헤테로시클릭 라디칼이, 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12 의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환된, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - 상기 할로겐 원자가 플루오르 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 카르복실산 염, 아미노산 염 또는 아민 관능기의 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염, 할로겐 원자 또는 유기 산의 염 또는 니트레이트 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
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  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 단독으로 또는 혼합물로 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1. N-{4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-2-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
    2. N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]티오펜-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
    3. N-{5-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페닐]피리드-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
    4. N-{3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일아미드
    5. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    6. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산
    7. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티아졸-4-일]페닐}프로판산
    8. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-펜틸-1-메틸우레이도)티아졸-5-일]페닐}프로판산
    9. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    10. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 클로라이드
    11. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]페닐}프로판산
    12. {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸옥타노일카르복실아미드
    13. {3-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)티오펜-2-일]벤질}메틸헥사노일카르복실아미드
    14. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    15. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    16. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    17. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸펜타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    18. 3-[4-(5-{[(2-시클로펜틸아세틸)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산
    19. 3-[4-(5-{[(3-시클로헥실프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]-2(S)-에톡시프로판산
    20. 2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    21. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    22. 2(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    23. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    24. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
    25. 3-{4-[6-(3-부틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시프로판산
    26. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페네틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산 히드로클로라이드
    27. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-페닐우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    28. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    29. 3-{4-[6-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2(S)-에톡시프로판산
    30. 2(S)-에톡시-3-{4-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]티아졸-2-일}프로판산
    31. 2(S)-에톡시-3-{4-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]티아졸-2-일}프로판산
    32. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    33. 2(S)-에톡시-3-[4-(6-{3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1-메틸우레이도}피리드-2-일)페닐]프로판산
    34. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    35. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    36. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    37. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-4-일]페닐}프로판산
    38. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-4-일]페닐}프로판산
    39. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    40. 2(S)-에톡시-3-{4-[2-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}프로판산
    41. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]푸란-2-일}프로판산
    42. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]티오펜-2-일}프로판산
    43. 2(S)-에톡시-3-{2-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리미딘-5-일}프로판산
    44. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    45. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티오펜-2-일]페닐}프로판산
    46. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}푸란-2-일)페닐]프로판산
    47. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-푸란-2-일]페닐}프로판산
    48. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)페닐]프로판산
    49. 2(S)-에톡시-3-[4-(4-{[메틸(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}티오펜-2-일)페닐]프로판산
    50. 3-(6-{3-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]페닐}피리드-3-일)-2(S)-에톡시프로판산
    51. 2(S)-에톡시-3-[6-(3-{[메틸-(6-프로폭시나프탈렌-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)피리드-3-일]프로판산
    52. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[(헵타노일메틸아미노)메틸]페닐}피리드-3-일)프로판산
    53. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[(헥사노일메틸아미노)메틸]페닐}피리드-3-일)프로판산
    54. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]푸란-2-일}페닐)프로판산
    55. N-{3-[5-(3-히드록시-2(S)-페닐아미노부트-3-에닐)피리드-2-일]벤질}-N-메틸옥타노일카르복실아미드
    56. 2(S)-에톡시-3-[6'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-[2,2']비피리딜-5-일]프로판산
    57. 1-(3-{2-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]티아졸-4-일}페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아
    58. 1-(3-{5-[2(S)-에톡시-2-(5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]피리미딘-2-일}페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아
    59. 1-{6-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)페닐]피리드-2-일}-1-메틸-3-펜틸우레아
    60. 1-(6-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}피리드-2-일)-1-메틸-3-펜틸우레아
    61. 1-{6-[4-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]페닐]피리드-2-일}-1-메틸-3-펜틸우레아
    62. 2(S)-에톡시-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    63. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)페닐]티오펜-2-일메틸}메틸헥사노일카르복실아미드
    64. (4-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸헥사노일카르복실아미드
    65. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]티오펜-2-일메틸}메틸헥사노일카르복실아미드
    66. {4-[4-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)페닐]티오펜-2-일메틸}메틸옥타노일카르복실아미드
    67. (4-{4-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]페닐}티오펜-2-일메틸)메틸옥타노일카르복실아미드
    68. 1-{3-[5-(2(S)-에톡시-3-옥소-3-피페리드-1-일프로필)피리드-2-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
    69. 1-(3-{5-[2(S)-에톡시-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]피리드-2-일}페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아
    70. 1-{3-[5-(2(S)-에톡시-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)피리드-2-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
    71. 1-{3-[2-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리미딘-5-일]페닐}-3-헵틸-1-메틸우레아
    72. 1-{3-[2-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)피리미딘-5-일]페닐}-1-메틸-3-펜틸우레아
    73. 2(S)-에톡시-3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리미딘-2-일}프로판산
    74. 2(S)-에톡시-3-{6-[4-플루오로-3-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)페닐]피리드-3-일}프로판산
    75. 2(S)-에톡시-3-{2-플루오로-4-[6-(1-메틸-3-펜틸-우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    76. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(1-메틸-3-펜틸우레이도)티오펜-2-일]페닐}프로판산
    77. 2(S)-에톡시-3-{4-[5-(3-헵틸-1-메틸우레이도)티오펜-2-일]페닐}프로판산
    78. 2(S)-메틸아미노-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    79. 2(S)-에틸아미노-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    80. 2(S)-에틸아미노-3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)프로판산
    81. 3-(4-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}페닐)-2(S)-메틸아미노프로판산
    82. 2(S)-에틸아미노-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    83. 2(S)-에틸아미노-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    84. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2(S)-메틸아미노프로판산
    85. 2(S)-메틸아미노-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    86. 2(S)-시클로프로필메톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    87. 2(S)-에톡시-3-[6'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-[2,2']비피리딜-5-일]프로판산
    88. 2(S)-에톡시-3-(6-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-3-일}피리드-3-일)프로판산
    89. 2(S)-에톡시-3-(6-{5-[(헥사노일메틸아미노)메틸]티오펜-3-일}피리드-3-일)프로판산
    90. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 푸마레이트
    91. 2-[4-(2-카르복시-2(S)-에톡시에틸)페닐]-6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리디늄 말레에이트
    92. 3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2(S)-프로폭시프로판산
    93. 2(S)-이소프로폭시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}프로판산
    94. 2(S)-에톡시-3-[4-(5-{[(3-1H-인돌-3-일프로피오닐)메틸아미노]메틸}티오펜-3-일)페닐]프로판산
    95. 3-{4-[6-(3-펜틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2-메틸프로판산
    96. 3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2-메틸프로판산
    97. 2-메틸-3-(4-{5-[(메틸옥타노일아미노)메틸]티오펜-2-일}페닐)프로판산
    98. 3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메틸프로판산
    99. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    100. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    101. 2(S)-에톡시-3-(4-{4-[1-메틸-3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    102. 3-{4-[4-(3-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-메틸-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시-프로판산
    103. 3-(4-{4-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
    104. 2(S)-에톡시-3-[4-(4-{3-[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1-메틸-우레이도}-피리딘-2-일)-페닐]-프로판산
    105. 3-(4-{4-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
    106. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
    107. 3-{4-[6-(3-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-1-메틸-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-2(S)-에톡시-프로판산
    108. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    109. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    110. 2(S)-에톡시-3-(4-{6-[1-메틸-3-(4-페닐-부틸)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-프로판산
    111. 3-(4-{6-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
    112. 3-(4-{6-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-메틸-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-2(S)-에톡시-프로판산
    113. 2(S)-에톡시-3-[4-(6-{3-[2-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1-메틸-우레이도}-피리딘-2-일)-페닐]-프로판산
    114. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
    115. 2(S)-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-헵틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
    116. 2(S)-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸-티오우레이도)-페닐]-피리딘-3-일}-프로판산
    117. 2(S)-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸-티오우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-프로판산
    118. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[1-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-프로판산
    119. 3-(6-{3-[3-(2-벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일-에틸)-1-메틸-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-2(S)-에톡시-프로판산
    120. 2(S)-에톡시-3-(6-{3-[1-메틸-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-프로판산
    121. 3-(6-{3-[3-(4-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-우레이도]-페닐}-피리딘-3-일)-2(S)-에톡시-프로판산.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 은 화학식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타내고; R1 이 화학식 (b) 에 대응하는 경우, R3 은 R8 이 히드록실, NR'R" 또는 헤테로시클릭 라디칼인 화학식 (d) 의 라디칼이고, R4 는 R9 가 탄소수 1 내지 12 의 알킬 또는 화학식 (f) (식에서, R11 이 수소 또는 COOR10 의 기임) 의 기인 화학식 OR9 의 라디칼임;
    - R2 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타냄;
    - X 는 -CH2N(R14)CO- 또는 -N(R14)-CO-(D)w- (식 중, w = 0 또는 1 임) 의 구조의 결합을 나타냄;
    - Ar1 또는 Ar2 는 피리딘, 티아졸, 피리미딘, 티오펜 또는 트리아졸 형의 하나 이상의 기를 함유함.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 생리적으로 허용가능한 지지체 내에 함유하는 것을 특징으로 하는, 피부 표면 외관을 매끈하게 하기 위한 미용 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 신체 또는 모발 위생을 위해 미용적으로 사용되는 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 피부 지질 대사의 조절 및/또는 회복용 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물로서, 하기의 치료용 조성물:
    - 통상의 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 일광성, 의약성 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름과 같은, 분화 또는 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부병,
    - 어린선, 어린선양 상태 (ichthyosiform conditions), 다리에병 (Darrier's disease), 수장족저의 피부각화증 (palmoplantar keratoderma), 백반증 및 백반증양 상태 (leukoplakiform conditions), 및 피부 또는 점액 (구강) 태선,
    - 피부, 점액 또는 손발톱 건선, 건선 관절염, 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피 또는 치은비대증과 같은, 세포 증식 장애를 동반하거나 동반하지 않은, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부병,
    - 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 우췌양 표피이형성증, 구강내 또는 개화성 유두종증, T 림프종과 같은, 바이러스에 기인하거나 그렇지 않은, 양성 또는 악성인 피부 또는 상피 증식,
    - 기저세포 및 유극세포 (spinocellular) 상피종과 같은, 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식,
    - 각화극세포종 (keratoacanthomas)과 같은 전암성 피부 손상,
    - 홍반성 루푸스와 같은 면역성 피부질환 (immune dermatitides),
    - 수포성 면역 질환,
    - 피부경화증과 같은 교원 질환 (collagen diseases),
    - 면역학적 요인을 갖는 피부병 또는 전신계 질환,
    - UV 방사선에의 노출로 인한 피부 장애, 피부의 광선-유도 또는 시간적 노화인 피부의 노화, 또는 광선 각화증 (actinic keratoses) 및 색소침착, 또는 건조증과 같은 시간적 또는 광선에 의한 노화와 관련된 임의의 병변,
    - 여드름의 하이퍼세보레아 (hyperseborrhoea), 단순 지루 또는 지루성 피부염과 같은 피지 기능 장애,
    - 반흔형성 장애 또는 임신선,
    - 과다색소침착, 기미, 저색소침착증 또는 백반증과 같은 색소침착 장애,
    - 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 장애,
    - 관절염과 같은 염증성 질환,
    - 암 또는 전암 상태,
    - 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모와 같은 다양한 기원의 탈모,
    - 천식, 제 1 형 당뇨, 다발성경화증과 같은 면역계 장애, 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애, 또는 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 질환.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 생리적으로 허용가능한 지지체 내에 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물로서, 하기의 치료용 조성물:
    - 통상의 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 일광성, 의약성 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름과 같은, 분화 또는 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부병,
    - 어린선, 어린선양 상태 (ichthyosiform conditions), 다리에병 (Darrier's disease), 수장족저의 피부각화증 (palmoplantar keratoderma), 백반증 및 백반증양 상태 (leukoplakiform conditions), 및 피부 또는 점액 (구강) 태선,
    - 피부, 점액 또는 손발톱 건선, 건선 관절염, 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피 또는 치은비대증과 같은, 세포 증식 장애를 동반하거나 동반하지 않은, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부병,
    - 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 우췌양 표피이형성증, 구강내 또는 개화성 유두종증, T 림프종과 같은, 바이러스에 기인하거나 그렇지 않은, 양성 또는 악성인 피부 또는 상피 증식,
    - 기저세포 및 유극세포 (spinocellular) 상피종과 같은, 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식,
    - 각화극세포종 (keratoacanthomas)과 같은 전암성 피부 손상,
    - 홍반성 루푸스와 같은 면역성 피부질환 (immune dermatitides),
    - 수포성 면역 질환,
    - 피부경화증과 같은 교원 질환 (collagen diseases),
    - 면역학적 요인을 갖는 피부병 또는 전신계 질환,
    - UV 방사선에의 노출로 인한 피부 장애, 피부의 광선-유도 또는 시간적 노화인 피부의 노화, 또는 광선 각화증 (actinic keratoses) 및 색소침착, 또는 건조증과 같은 시간적 또는 광선에 의한 노화와 관련된 임의의 병변,
    - 여드름의 하이퍼세보레아 (hyperseborrhoea), 단순 지루 또는 지루성 피부염과 같은 피지 기능 장애,
    - 반흔형성 장애 또는 임신선,
    - 과다색소침착, 기미, 저색소침착증 또는 백반증과 같은 색소침착 장애,
    - 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 장애,
    - 관절염과 같은 염증성 질환,
    - 암 또는 전암 상태,
    - 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모와 같은 다양한 기원의 탈모,
    - 천식, 제 1 형 당뇨, 다발성경화증과 같은 면역계 장애, 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애, 또는 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 질환.
  19. 제 18 항에 있어서, 제 1 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 삭제
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