KR20050083904A - ＰＰＡＲγ형 수용체를 활성화하는 이방향족 화합물 및미용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도 - Google Patents

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로렝스 끌라리
끌레흐 부이-뻬떼
미셸 리비에
파스칼 꼴레뜨
앙드레 죠마르
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
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Abstract

본 발명은 화학식 I 에 해당하는 신규 이방향족 화합물, 및 그의 제조방법 및 (피부의학 및 심혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지질대사 관련 질환 분야에서) 인간 또는 수의 의약 용도로 의도되는 약학 조성물에서의 또는 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

ＰＰＡＲγ형 수용체를 활성화하는 이방향족 화합물 및 미용 또는 약학 조성물에서의 그의 용도{BIAROMATIC COMPOUNDS WHICH ACTIVATE PPAR-GAMA TYPE RECEPTORS, AND USE THEREOF IN COSMETIC OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 공산품으로서 신규 및 유용한, γ 아형(subtype)의 페록시좀 증식제-활성화 수용체(PPAR-γ)형인 수용체들의 조절자(modulater)인 신규 부류의 이방향족 화합물들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조방법 및 그의 인간 또는 수의용 의약 용도로 의도되는 약학 조성물, 또 다르게는 미용 조성물에의 용도에 관한 것이다.
PPAR 형 수용체들의 활성은 여러 연구에서 그 대상이 되어왔다. 가이드로서, "인간 각질세포 분화 동안의 페록시좀 증식제-활성화 수용체 아형의 분화 발현(Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subty pes During the Differentiation of Human Keratinocytes)" 이라는 제목의 Michel Rivier 등, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121 의 간행물을 언급할 수 있으며, 여기에는 PPAR 형 수용체에 관한 다수의 서지 문헌들이 열거되어 있다. 또한, 참고로서 "PPARs: 버림받은 수용체에서 약품 개발로(The PPARs : From orphan receptors to Drug Discovery)" 라는 제목의 Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach, 및 Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol.43, p.527-550 의 보고도 언급할 수 있다.
PPAR 수용체들은 페록시좀 증식제 반응 요소(PPRE)로 알려진 DNA 서열 요소에 결합함으로써, 레티노이드 X 수용체들 (RXRs 로 알려져 있음)과의 이형이합체(heterodimer)의 형태로 전사를 활성화한다.
인간 PPARs 의 세가지 아형이 동정 및 기술되어 왔다: PPARα, PPARγ 및 PPARδ (또는 NUC1).
PPARα은 주로 간에서 발현되는 한편, PPARδ은 편재한다(ubiquitous).
PPARγ는 세가지 아형들 중 가장 광범위하게 연구되고 있는 것이다. 모든 참고문헌들 모두 PPARγ이 지방세포에서 많이 발현되며, 지방세포의 분화를 규제하는데 결정적인 역할을 하다는 것을 제시하고 있다. 이는 또한 전신 지방 항상성에서도 주요한 역할을 한다.
특허출원 WO 96/33724 호는 PPARγ-선택적 화합물들, 예컨대 프로스타글란딘-J2 또는 -D2 가 비만 및 당뇨병 치료를 위한 잠재적인 유효성분이라고 기재하고 있다.
또한, 본 출원인은 하기 특허 출원들에서 PPARγ 화합물들 및/또는 그의 용도에 대해 이미 설명한 바 있다. 문헌 FR2773075 호는 약학 조성물 제조에서의 PPARγ-활성화 화합물들의 용도를 기재하였으며, 상기 조성물은 표피 세포 분화의 이형(anomaly)에 관련된 피부장애 치료를 위해 의도된 것이다. 국제출원 01/02543 호는 신규 부류의 PPARγ-조절 화합물들을 기재하고 있다.
본 발명의 한 목적은 PPARγ에 대해 매우 양호한 특이적 친화성을 나타내는 신규 부류의 PPARγ-조절 화합물들을 제안하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 에 대응하는 화합물 및 화학식 I의 화합물들의 광학 및 기하 이성질체, 순수 형태 또는 모든 비율의 혼합물 형태, 및 그의 염에 관한 것으로, 하기 화학식 II의 유도체, 화학식 III의 유도체 및 화학식 IV의 유도체는 제외한다:
식 중:
- R 은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
- R1 은 하기 화학식들에서 선택된 라디칼을 나타내고:
c) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5,
d) -(CH2)m-(NR16)n-(C(O,NR17))p-R5,
e) 표준 아민 보호기들, 예컨대 9-플루오레닐메틸카르바메이트(FMOC), t-부틸카르바메이트(BOC), 벤질 또는 트리플루오로아세틸로 N-보호된 알파 아미노산;
R5, R6, R16, R17, X, m, n, p 및 q 는 하기 주어진 의미를 갖고,
- R2 는 하기 화학식들로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
R8, R9, V, W 및 Y 는 하기 주어진 의미를 갖고,
- R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의 치환된 아미노 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R4 는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 9-플루오레닐메틸 라디칼을 나타내고;
- R5 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 (CO)s(Z)tR7 기를 나타내고;
Z, R7, s 및 t 는 하기 주어진 의미를 갖고,
- R6 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
- m, n, p, q, s 및 t 는 0, 1 또는 2의 값일 수 있고;
- x 는 산소 또는 황 원자 또는 NR7 을 나타내고;
R7 은 하기 주어진 의미를 갖고,
- V 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
- W 는 질소 원자 또는 라디칼 C-R11 을 나타내고;
R11 은 하기 주어진 의미를 갖고,
- Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고;
- Z 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
- R7 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R8 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R9 는
- 라디칼 0-(CH2)v-R10,
- 히드록실 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 또는
- 라디칼 을 나타내고,
식 중 R10, R' 및 R" 은 하기 주어진 의미를 갖고,
- R' 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼 또는 히드록실 라디칼을 나타내고;
- R" 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 라디칼 (CH2)v-R10 을 나타내고;
R10 및 v 는 하기 주어진 의미를 갖고,
- R10 은 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 라디칼 NH-CO-R11, 라디칼 NH-CO-O-R11, 라디칼 N-R11R12 또는 라디칼 CH-R11R12 를 나타내고;
- v 는 1, 2 또는 3의 값을 취할 수 있고;
- R11 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
- R12 는 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
- A 는 하기 구조를 갖는 결합을 나타내고:
-(CH2)Z-(N-R13)y-(CO)x-(D)w-
-(CH2)z-(N-R13)y-(CS)x-(D)w-
D, w, x, y, z 및 R13 은 하기 주어진 의미를 갖고,
- D 는 산소 또는 황 원자, 라디칼 -NR1 4 또는 CH2 라디칼을 나타내고;
R14 는 하기 주어진 의미를 갖고,
- x, y 및 z 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
- w 는 0 내지 6 의 값을 취할 수 있고, 단 D 가 산소인 경우 w 는 0 또는 1 이고; 및
- R13 및 R14 는 수소 원자 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,
- R15 는 수소 원자 또는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,
- R16 및 R17 은 서로 독립적으로, 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.
식 중,
- R3 = OMe 및 R'3 = R"3 = H
- R3 = OMe, R'3 = OMe 및 R"3 = H, 및
- R3 = H 및 R'3 = R"3 = OMe,
식 중,
- z = 1 및 x = 0, 및
- z = 0 및 x = 1;
식 중,
- p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R5 는 벤질 라디칼을 나타내고, R4 는 2-벤즈이미다졸 또는 4-피리딘 라디칼을 나타내고;
- p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R5 는 에틸 라디칼을 나타내고, R4 는 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
- p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R4 는 프로필 라디칼을 나타내고, R5 는 에틸, CH2-이소프로필, CH2-tert-부틸, 시클로펜틸, 4-메톡시페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고;
- p = 1, X 는 NH 라디칼을 나타내고, R4 는 프로필 라디칼을 나타내고, R5 는 수소 원자 또는 벤질 라디칼을 나타내고;
- p = 1, X 는 NH 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 는 시클로헥실 라디칼을 나타내고, 및
- p = 0, R4 는 에틸 라디칼을 나타내고, R5 는 4-메톡시페닐 라디칼을 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화합물들이 염의 형태인 경우, 이들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 아연염 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 따른 "히드록실 라디칼"이라는 용어는 -OH 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 "1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼"이라는 표현은 메틸, 에틸 또는 프로필 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 "1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼"이라는 표현은 선형 또는 환형의, 임의의 분지된, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼로, 헤테로 원자가 삽입될 수 있는 라디칼을 의미하며, 상기 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 또는 시클로헥실 라디칼들이다.
본 발명에 따른 "1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼"이라는 표현은 선형 또는 환형의, 임의의 분지된, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼로, 헤테로 원자가 삽입될 수 있는 라디칼을 의미하며, 상기 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들은 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼들이다.
"폴리에테르 라디칼"이라는 용어는 하나 이상의 산소 원자가 삽입된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리에테르 라디칼을 의미하며, 예로서 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼들이다.
"할로겐 원자"라는 용어는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
"1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼"이라는 표현은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 의미하며, 예로서 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시, 헥실옥시로, 이는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들로 임의 치환될 수 있다.
"아릴 라디칼"이라는 용어는 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있다.
"아릴옥시 라디칼"이라는 용어는 페닐옥시, 비페닐옥시, 신나밀옥시 또는 나프틸옥시 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있다.
"아르아킬 라디칼"이라는 용어는 벤질, 페네틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있다.
"아르알콕시 라디칼"이라는 용어는 벤질옥시, 페네틸옥시 또는 2-나프틸옥시 메틸 라디칼을 의미하고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있다.
"헤테로아릴 라디칼"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로 원자가 삽입된 아릴 라디칼을 의미하고, 예로서 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼로, 하나 이상의 할로겐, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릭 라디칼"이라는 용어는 바람직하게는 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼을 의미하고, 이는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환될 수 있다.
본 발명의 내용에 속하는 상기 화학식 I의 화합물들 중, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다 (단독 또는 혼합물로서).
1 - 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
2 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
3 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
4 - 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피오네이트
5 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
6 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
7 - 이소부틸 (S)-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}메틸카르바메이트
8 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-펜틸프로피온아미드
9 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
10 - (S)-N-(2-아세틸아미노에틸)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
11 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
12 - (S)-1-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오닐}피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
13 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N,N-디벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
14 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
15 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-(3-메틸부틸)-프로피온아미드
16 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
17 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-헥실프로피온아미드
18 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-피리딘-2-일메틸프로피온아미드
19 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
20 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸프로피온아미드
21 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-페네틸프로피온아미드
22 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]프로피온아미드
23 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
24 - tert-부틸 (S)-4-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오닐}피페라진-1-카르복실레이트
25 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-부틸-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
26 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
27 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸-N-페네틸프로피온아미드
28 - 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
29 - (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산
30- (S)-N-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
31 - (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
32 - 에틸 (S)-2-(2-{(3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트
33 - (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조산
34 - (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-카르복시에틸아미노)벤조산
35 - 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
36 - (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산
37 - 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산
38 - 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
39 - 부틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
40 - 헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
41 - 벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
42 - 페네틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
43 - 2-에틸헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
44 - 2-모르폴린-4-일에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
45 - 3-메톡시벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
46 - 2-나프틸메틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
47 - 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
48 - (S,S)-2-(2-아미노-4-메틸술파닐부티릴아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
49 - (S)-2-부티릴아미노-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
50 - (S)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(3-페닐프로피오닐아미노)프로피온산
51 - (S)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(4-옥소펜타노일아미노)프로피온산
52 - (S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
53 - (S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
54 - 메틸 (S)-N-{1-카르복시-2-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]에틸}이소프탈라메이트
55 - (S)-2-(3-벤조일벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
56 - (S)-3-[3'-메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)프로피온산
57 - (S,S)-2-(2-아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
58 - (S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
59 - (S)-2-벤질아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
60- (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(2-메톡시벤질아미노)프로피온산
61 - 메틸 (S)-4-({1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}메틸벤조에이트
62 - (S)-2-(4-디메틸아미노벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
63 - (S)-2-(3,4-디메톡시벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
64 - (S)-2-(4-부톡시벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
65 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페닐알릴아미노)프로피온산
66 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(1-나프틸메틸)아미노]프로피온산
67 - (S)-2-(4-tert-부틸벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
68 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(2-나프틸메틸)아미노]프로피온산
69 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페녹시벤질아미노)프로피온산
70 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로피온산
71 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-펜틸아미노프로피온산
72 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-페네틸아미노프로피온산
73 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미노]프로피온산
74 - (S)-2-(2-에틸부틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
75 - (S)-2-(시클로헥실메틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
76 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)아미노]프로피온산
77 - (S)-2-[(벤조푸란-2-일메틸)아미노]-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
78 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[(4-디메틸아미노벤조일)메틸아미노]비페닐-4-일}프로피온산
79 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[메틸(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]비페닐-4-일]프로피온산
80 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(메틸옥타노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
81 - 에틸 4-(3-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸}우레이도)벤조에이트
82 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페닐우레이도)프로피온산
83 - (S)-2-부티릴아미노-3-{3'-[메틸-(2-나프탈렌-2-일아세틸)아미노]비페닐-4-일}프로피온산
84 - (S)-2-부티릴아미노-3-{3'-[메틸(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]비페닐-4-일}프로피온산
85 - (S)-2-부티릴아미노-3-[3'-(헥사노일메틸아미노)비페닐-4-일]프로피온산
86 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-벤질-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
87 - 에틸 (S)-4-(3-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-카르복시에틸]비페닐-3-일}-3-메틸우레이도)벤조에이트
88 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-페네틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
89- (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
90- (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도)비페닐-4-일}프로피온산
91 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
92 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-1-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
93 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-비페닐-4-일-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
94 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[1-메틸-3-(4-페녹시페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
95 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-헵틸옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
96 - (S)-2-벤조일아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
97 - (S)-3-(3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-부티릴아미노프로피온산
98 - (S)-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-(3-페닐프로피오닐아미노)프로피온산
99 - (S)-2-벤조일아미노-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
100 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
101 - (R)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
102 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4'-플루오로-3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
103 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{2'-플루오로-5'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
104 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-{[(3-히드라지노카르보닐프로피오닐)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일}프로피온산
105 - 2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-{[메틸-(5-옥소헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일}프로피온산
106 - (S)-2-[(2-벤조일페닐)메틸아미노]-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
107 - (S)-2-[(2-벤조일페닐)메틸아미노]-3-[3'-1-(메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
108 - (S)-2-에틸아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
109 - 2-에틸아미노-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
110 - 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]-2-페닐아미노프로피온산
111 - 메틸 (S)-2-{1-카르복시-2-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조에이트
112 - (S)-2-{1-카르복시-2-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조산
113 2-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조산
114 - 메틸 2-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조에이트
115 - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(2-메톡시페닐아미노)프로피온산
116 - (S)-2-(2-메톡시페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
117 - (S)-1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아
118 - (S)-1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
119 - 2-(에틸메틸아미노-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
120 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
121 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
122 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
123 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
124 - 2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
125 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-프로필아미노프로피온산
126 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
127 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
128 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
129 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
130 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
131 - 2-(S)-벤질아미노-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
132 - 1-[4'-(2-에틸아미노-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)비페닐-3-일]-1-메틸-3-펜틸우레아
133 - 1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-펜틸우레아.
본 발명에 따라, 보다 특히 바람직한 화학식 I 의 화합물들은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 화합물들이다:
- R 및 R3 이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
- R15 가 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
- R1 이, R5 가 바람직하게는 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼 또는 (CO)s(Z)tR7 기 (식 중, s = 1 및 t = 0 를 나타내고, R7 이 아릴 라디칼)인 화학식 (a)의 라디칼을 나타내거나, 또는 R1 이 m 및 p = 0 또는 n 및 p = 0 인 화학식 (c)의 라디칼을 나타내고;
- R2 가, R8 이 바람직하게는 알킬 라디칼인 화학식 (a)의 라디칼, 또는 R9 가 바람직하게는 히드록실 라디칼 또는 NR'R" 라디칼인 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고;
- A 가 -CH2-N(R13)-CO- 또는 N(R13)-(CO)x(D)w 구조의 결합을 나타내고, 식 중, w = 0 또는 1 및 x = 0 또는 1 이고;
- R4 가 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따라, 보다 특히 바람직한 화학식 I의 화합물들은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 화합물들이다:
- R 및 R3 이 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
- R15 가 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
- R1 이, R5 가 (CO)s(Z)tR7 기인 화학식 (a)의 라디칼을 나타내고, 식 중 s = 1 및 t = 0 이고, R7 이 아릴 라디칼이고;
- R2 가, R9 가 히드록실 라디칼인 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고;
- A 가 -CH2-N(R13)-CO- 또는 N(R13)y-(C0)x(D)w 구조의 결합을 나타내고, 식 중 y = 1, w = 1 및 x = 1이고, D 가 -NR14 라디칼을 나타내고, R14 가 수소 원자를 나타내고;
- R4 가 나프틸 라디칼을 나타낸다.
도 1 의 화학식 9 내지 13의 화합물들의 제조방법에 대한 일반 설명을 하기 나타내었다.
중간체 (3)은 예로서, 화합물 (2)의 브롬화 관능기 (X=Br) 또는 화합물 (2)의 트리플루오로메탄술포닐 관능기 (X=OTf)를 사용하여, 예로서 테트라키스트리페닐포스피노팔라듐에 의해 촉매화된 보론산 유도체 (1)과의 스즈키 (Suzuki) 커플링에 의해 제조된다.
R"' = CHO 인 경우, 화합물 (5)는 아민 H2NR14 과의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다.
중간체 (4) 및 (8) 은 아민 (-HNG')의 탈보호화 후, 엔아민을 형성하도록 케톤과 축합되고, 이어서 상기 케톤이 시클로헥사논인 경우, 예로서 탄상 팔라듐(palladium on charcoal) 존재 하에서 방향족화, 그렇지 않으면 산 또는 산 할라이드상의 아미드화, 이소시아네이트로의 첨가, 또는 알데히드 상에서의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (6) 및 (7)은, D=N 인 경우, 예로서 이소시아네이트 O=C=N-R3 에 첨가함에 의해, 그리고 D=C 인 경우, 산 또는 산 할라이드와의 축합에 의해 합성된다.
화합물 (9) 는, R 의 성질에 따라, 비누화 또는 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다.
헤테로시클릭 화합물들 (10) 및 (11)은, 예로서 화합물들 (11) 의 경우, 히드라진의 축합, 그 후 산성 매질 중에서 오르토에스테르 (orthoester)의 첨가를 사용한, 헤테로사이클 합성을 위한 표준 방법들에 의해 합성된다.
에스테르들 (12)는 예로서, HO(CH2)vR11 알코올들과의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
화합물들 (13)은 HNR'R" 형 아민과의 아미드화 반응에 의해 수득된다.
본 발명에 따른 화합물들은 PPAR 형 수용체들의 조절 성질을 나타낸다. PPARα, δ 및 γ수용체들에 대한 이러한 활성은, 실시예 48에 기재된 바와 같이, 전사활성(transactivation) 분석에서 측정되고, 해리 상수 Kdapp (겉보기)를 통해 정량된다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 500 nM 이하의 해리 상수를 가지고, 유리하게는, 100 nM 이하의 해리 상수를 갖는다.
바람직하게는, 상기 화합물들은 특정 PPARγ형 수용체들의 조절자로, 즉 그들의 PPARα 및 PPARδ 수용체들에 대한 Kdapp 에 대하여, PPARγ 수용체들에 대한 Kdapp 의 비는 10 이상이다. 바람직하게는, 상기 PPARγ/PPARα 또는 PPARγ/PPARδ 비는 50 이상, 보다 유리하게는 100 이상이다.
본 발명의 주제는, 의약품으로서의, 상기 기재된 화학식 I의 화합물들이다.
본 발명의 주제는 또한, 피부 지질 대사의 규제 및/또는 회복 의도의 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물들의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물들은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부의학적 상태의 치료, 특히 여드름, 면포성 여드름, 다형성(polymorphic) 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름 및 이차 여드름, 예컨대 태양성(solar acne), 약물성 또는 직업성 여드름 치료용;
2) 기타 유형의 각질화 장애의 치료, 특히 어린선, 어린선양 상태(ichthyosiform conditions), 다리에르 질환(Darier's disease), 손발바닥 각화증, 백반증 및 백반증형 상태(leukoplakiform conditions), 및 피부성(cutaneous) 또는 점막성(구강) 태선 치료용;
3) 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기성 요소를 갖는 기타 피부의학적 병태의 치료, 특히 피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘 또 다르게는 피부 아토피(atopy), 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 증식증의 치료용;
4) 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의, 모든 진피 (dermal) 또는 표피 증식의 치료, 예컨대 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses) 및 특히 T 림프종의 치료, 및 특히 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우에서 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식의 치료용, 및 임의의 전암성 피부 손상 예컨대 각질가시세포종의 치료용,
5) 기타 피부의학적 장애, 예컨대 면역성 피부증, 예컨대 홍반 루프스, 물집 면역병 및 콜라겐병, 예컨대 경화증의 치료용,
6) 면역학적 요소를 갖는 피부의학적 또는 전신성 병태의 치료,
7) UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애들의 치료, 및 광유도된 또는 시간경과성 노화인 피부 노화 회복 또는 대항용, 또는 광선 각화증 및 색소화, 또는 시간경과성 또는 광선성 노화에 관련된 임의의 병리학적 상태들, 예컨대 건조증의 감소용,
8) 피지 기능 장애, 예컨대 여드름의 지루과다, 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염 대항용;
9) 흉터형성(cicatrization) 장애의 예방 또는 치료용, 또는 튼살 자국의 예방 또는 회복용,
10) 색소화 장애, 예컨대 과다색소형성, 기미, 저색소형성 또는 백반의 치료용,
11) 지질 대사 병태, 예컨대 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군의 치료용,
12) 염증성 병태, 예컨대 관절염의 치료용,
13) 암 또는 전암 상태의 치료 또는 예방용,
14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선 조사에 의한 탈모증의 예방 또는 치료용,
15) 면역 계통의 장애, 예컨대 천식, 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역 계통의 기타 선택적 기능장애 치료용,
16) 심혈관계의 병태, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압 치료용.
또한 본 발명의 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질 중에, 하나 이상의 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 또는 미용 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 장내, 비경구적, 국소 또는 눈에 투여될 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 국소 적용에 적합한 형태로 포장된다.
장내 경로에 의한 경우, 상기 조성물, 보다 특히 약학 조성물은 정제, 충진된 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 산제, 과립제, 에멀션, 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 지질 또는 고분자 소포(vesicle) 또는 나노스피어(nanosphere) 또는 마이크로스피어(microsphere)의 형태일 수 있다. 비경구 경로에 의한 경우, 상기 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 일반적으로 체중 1kg 당 약 0.001 mg 내지 100 mg의 일일 투여량으로, 1 회 내지 3 회 복용으로 투여된다.
화합물들은, 조성물 중량에 대하여 일반적으로 0.001중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01중량% 내지 1중량%의 농도로 전신 사용된다.
국소 경로의 경우, 본 발명에 따른 약학 조성물은 보다 특히 피부 및 점막의 치료용으로 의도되며, 연고, 크림, 유제, 고약, 산제, 조성물이 주입된 패드(impregnated pads), 합성세제(syndets), 용액, 겔, 스프레이, 폼(foam), 현탁액, 로션, 스틱(sticks), 샴푸 또는 세정 베이스의 형태일 수 있다. 지질 또는 고분자 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 고분자 패치 및 수성 겔의 형태일 수도 있다. 이러한 국소 경로 조성물은 무수물 형태, 수성 형태 또는 에멀션 형태일 수 있다.
화합물들은, 조성물의 중량에 대하여 일반적으로 0.001중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01중량% 내지 1중량%의 농도로 국소 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물들은 미용 분야에도 적용되며, 특히 전신 및 모발 위생용, 및 보다 특히 피부 지질 대사의 규제 및/또는 회복에 적용된다.
따라서, 본 발명의 주제는 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 조성물의, 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 용도에도 관한 것이다.
미용용으로 허용가능한 담체에, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 미용 조성물은 특히 크림, 유제, 로션, 겔, 지질 또는 고분자 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어의 현탁액, 조성물이 주입된 패드, 용액, 스프레이, 무스(mousse), 스틱, 비누, 샴푸 또는 세정 베이스의 형태일 수 있다.
상기 미용 조성물 중 화학식 I 의 화합물의 농도는, 조성물의 총 중량에 대하여, 0.001중량% 내지 3중량%이다.
상기 기재된 것과 같은 약학 및 미용 조성물들은 비활성 첨가제 또는 약학 조성물에 있어서 약동력학적으로 활성인 첨가제들, 또는 이들 첨가제들의 조합들을 함유할 수도 있고, 구체적으로 하기의 것들이 있으며, 또 다르게는 보다 특히 약학 조성물의 경우, 면역계를 방해하는 것으로 알려진 의약품 (예로서, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일클론성 항체, 시토카인 또는 성장 인자 등)과 조합될 수 있다:
- 습윤제;
- 풍미 개선제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조절제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 스크리닝제;
- 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 활성산소제거효소(super oxide dismutase), 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트제;
- 탈색소화제, 예컨대 하이드로퀴논, 아젤란산, 카페인산 또는 코지산(kojic acid);
- 피부 연화제;
- 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그 유도체, 또는 요소;
- 항지루 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이들의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드;
- 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라사이클린;
- 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸리돈-3;
- 모발 재생장 촉진제, 예컨대, 미녹시딜(Minoxidil) (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드) 및 그의 유도체, 디아족사이드(diazoxide) (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인(phenytoin) (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비스테로이드성 항염증제;
- 카로티노이드, 특히 β-카로틴;
- 건선방지제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체;
- 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 및 그들의 에스테르 및 아미드;
- 레티노이드, 즉 천연 또는 합성 RAR 또는 RXR 수용체 리간드;
- 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산 또는 그들의 유도체, 예컨대 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 및 그들의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 그들의 유도체, 예컨대 살리실산 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온 채널(channel) 차단제, 예컨대 칼륨 채널 차단제.
물론, 당업자는, 본 발명의 화합물에 고유하게 관련된 유리한 성질들이, 구현되는 첨가에 의해 불리한 영향을 받지 않거나 또는 실질적으로 불리한 영향을 받지 않도록, 이들 조성물에 첨가되어지는 임의의 화합물(들)을 주의하여 선택할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 유효 화합물의 일부 제조예, 및 본 발명에 따른 화합물들 및 그러한 화합물들을 기초로 한 다양한 구체적인 제형에 대한 생물학적 활성 결과들이, 어떤 제한의 측면없이, 예시를 위해 하기에 제공된다.
실시예 1 - 에틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일]프로피오네이트
a. 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)프로피오네이트
이 생성물의 제조는 문헌 Houlihan, F.; Bouchard, F.; Frechet, J.M.J.; Wilson, C.G.; Can J. Chem. 1985, 63, 153에 기재되어 있으며, 상용 제품인 에틸 (S)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트로부터 제조된다.
b. 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로-메탄술포닐옥시페닐)프로피오네이트
1 g (8.1 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 62 ㎖ (447 mmol)의 트리에틸아민을, 126 g (406 mmol)의 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 1.3 L 의 DCM 중에 함유하는 용액에 첨가하였다. 상기 반응 매질을 -72℃ 로 냉각시키고, 76 ㎖ (449 mmol)의 트리플린산 무수물을 적가하여 첨가하였다 (t = 45 분). 상온으로 돌아온 후, 250 ㎖ 의 염화 암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 침전 분리 후, 유기상을 회수하고, 용매를 증발 제거시켰다. DCM 중에 용해시킨 수득된 잔류물을, 600 ㎖ 실리카로 여과하였다. 162 g 의 예측된 트리플레이트를 90% 수율로 수득하였다.
c. Tert-부틸 (3-브로모페닐)메틸카르바메이트
이 생성물의 제조는 Glaxo Wellcome의 특허 (Sherril, R., WO 99/65870, (23.12.99))에 기재되어 있고, 상용 제품인 3-브로모아닐린으로부터 제조된다.
d. Tert-부틸 (3-보론산-페닐)메틸카르바메이트
헥산 중의 2.5 M nBuLi 315 ㎖ (787 mmol)를, 150 g (524 mmol)의 tert-부틸 (3-브로모-페닐)메틸카르바메이트를 1.5 L 의 THF 중에 함유하는, -78℃로 냉각된 용액에 적가하여 첨가하였다 (t = 1 시간 30분). 그 후 88 ㎖ (785 mmol) 의 트리메틸 보레이트를 -78℃에서 서서히 첨가하고 (t = 30 분), 이어서 1.2 L 의 1N 염산 수용액을 첨가하였다 (t = 10 분). 상온으로 돌아온 후, 유기상을 회수하고, 수상을 1.2 L 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상 모두를 고이게 하고(pooled), 용매를 증발 제거시켰다.
이 조생성물을 정제하지 않고 이후의 단계에 사용하였다.
e. 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[3'-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)비페닐-4-일]프로피오네이트
142 g (321 mmol)의 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐-옥시페닐)프로피오네이트, 132 g (524 mmol)의 tert-부틸(3-보론산-페닐)메틸카르바메이트, 14.9 g (352 mmol)의 염화리튬, 400 ㎖ (800 mmol)의 2M 탄산칼륨 용액 및 37.2 g (32 mmol)의 테트라키스 팔라듐을, 질소 분위기 하에 1.4 L 의 톨루엔에 도입하였다. 상기 반응 매질을 84℃에서 35 분 동안 가열한 후, 냉각하고 셀라이트로 여과시켰다. 침전 분리후, 유기상을 800 ㎖ 의 물로 세척하고, 용매를 증발 제거시켰다. 디클로로메탄 중에 용해시킨 수득된 잔류물을 실리카로 여과하였다. 농축 후, 조생성물을, 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여, 1.4 kg 의 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 160 g 의 커플링된(coupled) 생성물을 30% 수율로 수득하였다.
f. 에틸 (S)-2-아미노-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트
15 g (30.0 mmol)의 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[3'-(tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)비페닐-4-일]프로피오네이트를 150 ㎖ 의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 35 ㎖ (450 mmol)의 트리플루오로아세트산을 소량 첨가하였다. 상기 매질을 12 시간 동안 교반한 후, 탄산나트륨을 사용하여 pH 9 로 하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 7.7 g 의 예측된 디아민을 87% 수율로 수득하였다.
g. 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트
5.7 g (22.1 mmol)의 에틸 (S)-2-아미노-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 및 5.8 g (28.7 mmol)의 2-벤조일시클로헥사논을 10 ㎖ 의 아니솔 중에 용해시켰다. 0.6g 의 10% 탄상 팔라듐을 첨가하고, 상기 반응 매질을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 매질을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 5.9 g 의 목적 생성물을 49% 수율로 단리하였다.
h. 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
1 g (2.1 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트를 10 ㎖ 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.58 ㎖ (4.2 mmol)의 트리에틸아민 및 0.6 ㎖ (3.8 mmol)의 헵틸이소시아네이트를 첨가하였다. 상기 매질을 12 시간 동안 교반한 후, 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 7/3 헵탄/에틸아세테이트 혼합물로 용리하였다. 1 g 의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 79% 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 0.86 (t, J=8Hz, 3H); 1.32-1.22 (미분리된 피크 (unresolved peak), 11H); 1.42 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 3.33-3.15 (미분리된 피크, 7H); 4.12 (미분리된 피크, J=4Hz, 2H); 4.47 (미분리된 피크, 1H); 6.61 (t, J=8Hz, 1H); 6.70 (d, J=8Hz, 1H); 7.62-7.39 (미분리된 피크, 14H); 8.96 (d, J=8Hz, 1H)
실시예 2- ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4 -일 ]프로피온산
0.75 g (1.2 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트 (실시예 1H)를 10 ㎖ 의 테트라하이드로푸란, 1 ㎖ 의 메탄올 및 수 방울의 물의 혼합물에 용해시켰다. 86 mg (2 mmol)의 수산화 리튬을 첨가하였다. 상기 매질을 6 시간 동안 교반한 후, 1N 염산 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 0.55 g 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일)프로피온산을 77% 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 0.85 (t, J=8Hz, 3H); 1.28-1.22 (미분리된 피크, 8H); 1.39 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 3.16 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.42 (미분리된 피크, J=4Hz, 2H); 4.41 (t, J=4Hz, 1H); 6.61 (t, J=8Hz, 1H); 6.71 (d, J=8Hz, 1H); 7.62-7.20 (미분리된 피크, 14H); 8.96 (미분리된 피크, 1H) 용융점: 105℃.
실시예 3 - ( S )-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5- 프로필 [1,3,4]옥사디아졸 -2-일 )에틸]비페닐 -3-일} -3-헵틸-1-메틸우레아
0.2 ㎖ (1.8 mmol)의 4-메틸모르폴린 및 0.22 ㎖ (1.7 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 0℃ 에서, 5 ㎖ 의 테트라하이드로푸란 중에 0.35 g (0.6 mmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 상온으로 돌아온 후, 상기 반응 매질을 18 시간 동안 교반한 후, 여과하고 곧이어 0℃ 에서 테트라하이드로푸란 중의 1 M 히드라진 용액 3 ㎖ (3.0 mmol)에 첨가하였다. 상온으로 돌아온 후, 이 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 이후의 단계에서 조생의 형태로 사용하였다 (m = 0.70 g).
0.3 ㎖ (1..8 mmol)의 트리메틸 오르토부티레이트 및 한 방울의 메탄술폰산을 15 ㎖ 의 디옥산에 용해시킨 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 매질을 105℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 50 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아를 13% 수율로 단리하였다.
1H NMR (CDCl3) 0.85 (t, J=8Hz, 3H); 0.97 (t, J=8Hz, 3H); 1.28-1.24 (미분리된 피크, 8H); 1.42 (미분리된 피크, 2H); 1.79 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 2.79 (t, J=8Hz, 3H); 3.18 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.45 (d, J=4Hz, 2H); 4.37 (미분리된 피크, 1H); 5.22 (q, J=4Hz, 1H); 6.64 (t, J=8Hz, 1H); 6.92 (d, J=8Hz, 1H); 7.62-7.22 (미분리된 피크, 14H); 9.05 (미분리된 피크, 1H)
실시예 4 - 에틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일} 프로피오네이트
에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트 (실시예 1h)의 제조와 유사한 방법으로, 1.0 g (2.1 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g) 및 0.40 g (2.47 mmol)의 4-(디에틸아미노)페닐 이소시아네이트를 사용하여, 0.86 g 의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피오네이트를 75% 수율로 단리하였다.
용융점: 75℃.
실시예 5 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 0.60 g (0.9 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피오네이트 (실시예 4) 및 43 mg (1.02 mmol)의 수산화리튬을 사용하여, 0.41 g 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산을 89% 수율로 수득하였다.
용융점: 130℃.
실시예 6 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1- 메틸 -3-나프탈렌-2-일 우레이도 )비페닐 -4-일 ]프로피온산
a. 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트 (실시예 1h)의 제조와 유사한 방법으로, 0.54 g (1.13 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g) 및 0.23 g (1.36 mmol)의 2-나프틸이소시아네이트를 사용하여, 0.66 g 의 예측된 우레아를 91% 수율로 단리하였다.
b. (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 0.66 g (1.02 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트 및 50 mg (1.19 mmol)의 수산화리튬을 사용하여, 0.61 g 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산을 96% 수율로 수득하였다.
용융점: 125 ℃.
실시예 7 - 이소부틸 ( S )-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5- 프로필 [1,3,4]옥사디아졸 -2-일 )에틸]비페닐-3-일}메틸카르바메이트
a. (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피온산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 1.2 g (1.06 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g) 및 120 mg (2.85 mmol)의 수산화리튬을 사용하여, 0.90 g 의 산을 80% 수율로 수득하였다.
b. 이소부틸 (S)-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}메틸카르바메이트
(S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아 (실시예 3)의 제조와 유사한 방법으로, 0.90 g (2 mmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피온산을 사용하여, 0.30 g 의 이소부틸 (S)-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}메틸카르바메이트를 37% 수율로 단리하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, 이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B(H20/0.1 v/v HC02H), 유속: 0.5 ㎖/분,
농도 기울기: 0 분: 35% B, 25.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 21.0 분, 순도: 92%, MS(ESI) m/z 617.3 (M+H)+
실시예 8 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N- 펜틸프로피온아미드
0.2 ㎖ DMF 중의 19 mg (50.0 μmol)의 HATU 용액, 49 mg (68.0 μmol)의 PS-카르보디이미드 수지 및 O.4 ㎖ DCM 중의 2.7 mg (31.0 μmol)의 N-아밀아민을, 0.2 ㎖ 의 DMF 중에 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)을 함유하는 용액에 연속적으로 첨가하였다. 4 시간 동안 교반 후, 상기 반응 매질을 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 반응 조생성물을 0.5 ㎖ 의 4/1 DCM/DMF 혼합물에 용해시키고, 62 mg (170 μmol)의 MP-카르보네이트 수지를 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 수지를 여과해내고, 용매를 증발 제거하였다. 22 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-펜틸프로피온아미드를 정량적 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 18.1 분, 순도: 93%, ESMS m/z 661.2 (M+H)+
실시예 9 - ( S )-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3- 옥소프로필 ]비페닐 -3 - 일 }-3-헵틸-1-메틸우레아
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.0 mg (30.2 μmol)의 4-메틸피페리딘을 사용하여, 23 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아을 정량적 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 18.1 분, 순도: 93%, ESMS m/z 673.2 (M+H)+
실시예 10 - ( S )-N-(2-아세틸아미노에틸)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3 ' -(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일 ]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.1 mg (30.4 μmol)의 N-아세틸에틸아민을 사용하여, 21 mg 의 (S)-N-(2-아세틸아미노에틸)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드를 92% 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 7.46 분, 순도: 83%, ESMS m/z 676.0 (M+H)+
실시예 11 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.3 mg (30.8 μmol)의 벤질아민을 사용하여, 21 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드를 93% 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 15.3 분, 순도: 85%, ESMS m/z 681.0 (M+H)+
실시예 12 - ( S )-1-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피오닐 }피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 4.8 mg (30.5 μmol)의 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여, 24 mg 의 예측된 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 16.2 분, 순도: 84%, ESMS m/z 730.7 (M+H)+
실시예 13 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N,N-디벤질 -3 -[3 ' -(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 6.0 mg (30.5 μmol)의 디벤질아민을 사용하여, 23 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아를 87% 수율로 수득하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 21.3 분, 순도: 77%, ESMS m/z 770.5 (M+H)+
실시예 14 - ( S )-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-모르폴린 -4-일-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3- 헵틸- 1-메틸우레아
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 2.7 mg (31.0 μmol)의 모르폴린을 사용하여, 20 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아를 91% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 5.49 분, 순도: 94%, ESMS m/z 661.3 (M+H)+
실시예 15 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-(3-메틸부틸)프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 2.7 mg (31.0 μmol)의 이소아밀아민을 사용하여, 20 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-(3-메틸부틸)프로피온아미드를 92% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 6.83 분, 순도: 80%, ESMS m/z 661.4 (M+H)+
실시예 16 - ( S )-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소 프로필 ]비페닐 -3-일}-3- 헵틸-1-메틸우레아
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.0 mg (29.9 μmol)의 1-메틸피페라진을 사용하여, 20 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아를 89% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 2.14 분, 순도: 88%, ESMS m/z 674.4 (M+H)+
실시예 17 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-헥실프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.1 mg (30.6 μmol)의 N-헥실아민을 사용하여, 19 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-헥실프로피온아미드를 85% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 7.51 분, 순도: 94%, ESMS m/z 675.4 (M+H)+
실시예 18 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-피리딘 -2-일메틸프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.3 mg (30.5 μmol)의 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여, 22 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-피리딘-2-일메틸프로피온아미드를 94% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 3.96 분, 순도: 93%, ESMS m/z 682.4 (M+H)+
실시예 19 - ( S )-1- {4'- [2-(2-벤조일페닐아미노)-3-2,6 -디메틸 모르폴린 -4-일 )-3-옥소 프로필]비페닐-3-일 }-3-헵틸-1-메틸우레아
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.5 mg (30.4 μmol)의 2,6-디메틸모르폴린을 사용하여, 24 mg 의 (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아를 정량적 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5) , 유속. 0.35 ㎖/분, 체류시간: 6.13 분 및 6.45 분, 순도: 21 및 70%, ESMS m/z 689.4 (M+H)+
실시예 20 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.7 mg (30.5 μmol)의 N-메틸벤질아민을 사용하여, 19 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸프로피온아미드를 80% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 7.25 분, 순도: 89%, ESMS m/z 695.4 (M+H)+
실시예 21 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-페네 틸프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 3.7 mg (30.5 μmol)의 페네틸아민을 사용하여, 15 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-페네틸프로피온아미드를 66% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 6.67 분, 순도: 94%, ESMS m/z 695.4 (M+H)+
실시예 22 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-[3-(2- 옥소 -1-피롤리디닐) 프로필]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 4.3 mg (30.2 μmol)의 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 사용하여, 22 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]프로피온아미드를 90% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 4.41 분, 순도: 81%, ESMS m/z 716.4 (M+H)+
실시예 23 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 4.4 mg (30.7 μmol)의 2,5-디플루오로벤질아민을 사용하여, 20 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드를 82% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속　0.35 ㎖/분, 체류시간: 6.62 분, 순도: 93%, ESMS m/z 717.3 (M+H)+
실시예 24 - tert -부틸 ( S )-4-{2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피오닐}피페라진-1-카르복실레이트
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 5.7 mg (30.6 μmol)의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여, 19 mg 의 tert-부틸 (S)-4-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오닐}피페라진-1-카르복실레이트를 74% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 5/0.01/5), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 7.09 분, 순도: 91%, ESMS m/z 760.4 (M+H)+
실시예 25 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-부틸-3-[3 ' -(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 2.2 mg (30.1 μmol)의 N-부틸아민을 사용하여, 17 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-부틸-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드를 79% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 2/0.01/8), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간: 9.26 분, 순도: 83%, ESMS m/z 647.4 (M+H)+
실시예 26 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 2.7 mg (30.6 μmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여, 21 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드를 94% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 2/0.01/8), 유속: 0.35 ㎖/분, 체류시간; 6.32 분, 순도: 81%, ESMS m/z 662.4 (M+H)+
실시예 27 - ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]-N-메틸- N-페네틸프로피온아미드
유사한 방법으로, 20 mg (33.8 μmol) 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 4.1 mg (30.3 μmol)의 N-메틸페네틸아민을 사용하여, 16 mg 의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸-N-페네틸프로피온아미드를 69% 수율로 수득하였다.
Waters Symmetry Shield RP8 HPLC, 3 미크론, 2.1 ×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 2/0.01/8), 유속　0.35 ㎖/분, 체류시간: 9.98 분, 순도: 91%, ESMS m/z 709.4 (M+H)+
실시예 28 - 에틸 ( S )-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
a. 2-(3-브로모페닐)[1,3]디옥솔란
870 g (4.56 몰)의 3-브로모벤즈알데히드, 2.6 L (45.6 몰)의 1,2-에탄디올, 및 87 g (0.46 몰)의 p-톨루엔술폰산을 4 L 톨루엔에 용해시켰다. 5 시간 30 분 동안 환류시킨 후, 1 L 의 1N 수산화나트륨 수용액을 상온에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 유기상을 회수하여 2 L 의 물로 세척하였다. 용매를 증발 제거하여, 1060 g 의 아세탈을 정량적 수율로 수득하였다.
b. 3-보론산-벤즈알데히드
tert-부틸 (3-보론산-페닐)메틸카르바메이트 (실시예 1d)의 제조와 유사한 방법으로, 819 g (3.57 몰)의 2-(3-브로모페닐)[1,3]디옥솔란을 사용하여, 수득된 355 g 의 조생성물을 정제하지 않고 이후의 단계에 사용하였다.
c. 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀-비페닐-4-일)프로피오네이트
에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[3'-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)비페닐-4-일]프로피오네이트 (실시예 1e)의 제조와 유사한 방법으로, 173 g (391 mmol)의 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피오네이트 및 82 g (547 mmol)의 3-보론산-벤즈알데히드를 사용하여, 95.7 g 의 커플링된 생성물을 61% 수율로 단리하였다.
d. 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸-아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트
21.2 g (314 mmol)의 메틸아민 염산염을, 200 ㎖ 메탄올 중에 25 g (63.0 mmol)의 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀비페닐-4-일)프로피오네이트를 함유하는 용액 내로 도입하였다. 30 분 동안 상온에서 교반 후, 6.0 g (95.4 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 나누어 첨가하였다. 상기 반응 매질을 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 물로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시켰다.
조생성물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 헵탄/에틸 아세테이트, 그 후 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 10 g 의 예측된 아민을 38% 수율로 단리하였다.
e. 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트
4.2 ㎖ (36.3 mmol)의 염화 벤조일을, 100 ㎖ 의 테트라하이드로푸란 중에 10 g (24.3 mmol)의 에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트 및 10.1 ㎖ (72.6 mmol)의 트리에틸아민을 함유하는 용액에 첨가하였다. 상기 매질을 3 시간 동안 교반한 후, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼상 크로마토그래피로 정제하였으며, 3/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 8.0 g 의 예측된 아미드를 64% 수율로 수득하였다.
f. 에틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트
8.0 g (15.5 mmol)의 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트를 70 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 12 ㎖ (157 mmol)의 트리플루오로아세트산을 소량 첨가하였다. 상기 매질을 16 시간 동안 교반한 후, 탄산나트륨을 사용하여 pH 9 로 하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였으며, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 5.2 g 의 예측된 아민을 82% 수율로 수득하였다.
g. 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g)의 제조와 유사한 방법으로, 3.8 g (9.13 mmol)의 에틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트를 사용하여, 1.3 g 의 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트를 24% 수율로 수득하였다.
용융점: 55℃
실시예 29 - ( S )-3-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐 -4-일}-2- (2-벤조일페닐아미노)프로피온산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 0.63 g (1.06 mmol)의 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)-프로피오네이트 (실시예 28g) 및 55 mg (1.04 mmol)의 수산화 리튬을 사용하여, 0.45 g 의 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산을 75% 수율로 수득하였다.
용융점: 90℃
실시예 30 - ( S )-N-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5- 프로필 [1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐 -3-일메틸} -N-메틸벤즈아미드
(S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아 (실시예 3)의 제조와 유사한 방법으로, 0.65 g (1.14 mmol)의 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산 (실시예 29)을 사용하여, 0.13 g 의 (S)-N-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드를 18% 수율로 단리하였다.
용융점: 65℃
1H NMR (CDC13) 0.95 (t, J=8Hz, 3H); 1.75 (미분리된 피크, J=8H, 2H); 2.77 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 3.06-2.88 (미분리된 피크, 3H); 3.43 (d, J=8Hz, 2H); 4.80-4.55 (미분리된 피크, 2H); 5.20 (미분리된 피크, J=8Hz, 2H); 6.61 (t, J=8Hz, 1H); 6.90 (d, J=8Hz, 1H); 7.61-7.125 (미분리된 피크, 19H); 9.05 (d. J=8Hz, 1H)
실시예 31 - ( S )-3-{3'-[벤조일 메틸아미노 )메틸] 비페닐-4-일}-2- (1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐 아미노 )프로피온산
a. 메틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트
이 생성물은, 메틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 출발 티로신으로서 사용한 것을 제외하고, 대응 에틸 에스테르 (실시예 28f)와 동일한 방법으로 제조되었다.
b. 메틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피오네이트
0.65 g (1.62 mmol)의 메틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트에, 0.32 g (1.94 mmol)의 벤조일아세톤, 3 g 의 분자체 4A 를 15 ㎖ 메탄올에 첨가하였다. 상기 반응 매질을 14 시간 동안 환류한 후, 셀라이트로 여과하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 0.62 g 의 목적 생성물을 70% 수율로 단리하였다.
c. (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
1.7 ㎖ (1.70 mmol)의 1M 수산화리튬 수용액을, 10 ㎖ 메탄올/THF 혼합물 (3/1) 중에 620 mg (1.13 mmol)의 메틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피오네이트를 함유하는 용액에 첨가하였다. 16 시간 동안 교반 후, 상기 매질을 pH = 4 가 될 때까지 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였으며, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 100 mg 의 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산을 17% 수율로 단리하였다.
Thermoquest Hypersil HPLC, Hypurity Elite C18, 3 미크론, 2.1×150 mm, (CH3CN/HC02H/H20: 1/0.01/9), 유속: 0.5 ㎖/분, 체류시간: 15.6 분, 순도: 88%, ESMS m/z 533.3 (M+H)+
실시예 32 - 에틸 ( S )-2-(2-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트
에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g)의 제조와 유사한 방법으로, 6.7 g (16.1 mmol)의 에틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트 (실시예 28f) 및 3 ㎖ (19.3 mmol)의 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트를 사용하여, 0.90 g 의 에틸 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트를 10% 수율로 단리하였다.
1H NMR (CDCl3) 1.17 (t, J=8Hz, 3H); 1.29 (t, J=8Hz, 3H); 3.00-2.82 (미분리된 피크, 3H); 3.22-3.11 (미분리된 피크, 2H); 4.10 (q, J=8Hz, 2H); 4.25 (q, J=8Hz, 2H); 4.28 (m, J=8Hz, 1H); 4.74-4.49 (미분리된 피크, 2H); 6.58-6.51 (미분리된 피크, 2H); 7.43-7.07 (미분리된 피크, 13H); 7.87-7.43 (미분리된 피크, 1H); 8.20 (d, 1H)
실시예 33 - ( S )-2-(2-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸 ]비페닐-4-일 }-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 0.30 g (0.53 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트 (실시예 32) 및 20 mg (0.53 mmol)의 수산화 리튬을 사용하여, 80 mg 의 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조산을 34% 수율로 수득하였다.
용융점: 70℃
1H NMR (CDCl3) 1.27 (t, J=8Hz, 3H); 2.98-2.80 (미분리된 피크, 3H); 3.23-3.07 (미분리된 피크, 2H); 4.23 (q. J=8Hz, 2H); 4.32 (미분리된 피크, 1H); 4.73-4.47 (미분리된 피크, 2H); 6.58-6.51 (미분리된 피크, 2H); 7.43-7.07 (미분리된 피크, 13H); 7.87-7.84 (미분리된 피크, 1H); 8.19 (미분리된 피크, 1H)
실시예 34 - ( S )-2-(2-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐-4-일}-1-카르복시 에틸 아미노)벤조산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 300 mg (0.53 mmol)의 에틸 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트 (실시예 32) 및 300 mg (7.14 mmol)의 수산화 리튬을 사용하여, 200 mg 의 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-카르복시에틸아미노)벤조산을 74% 수율로 수득하였다.
용융점: 127℃
1H NMR (CDCl3) 2.91-2.76 (미분리된 피크, 3H); 3.16-3.04 (미분리된 피크, 2H); 4.39-4.34 (미분리된 피크, 2H); 4.75-4.59 (미분리된 피크, 1H); 6.54-6.49 (미분리된 피크, 2H); 7.46-6.98 (미분리된 피크, 14H); 7.83 (d, J=8Hz, 1H)
실시예 35 - 메틸 ( R )-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
a. 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피오네이트
에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피오네이트 (실시예 1b)의 제조와 유사한 방법으로, 25 g (84.7 mmol)의 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 사용하여, 33 g 의 트리플레이트를 91% 수율로 단리하였다.
b. 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀-비페닐-4-일)프로피오네이트
100 ㎖ (201 mmol)의 2M 탄산칼륨 수용액 및 4.4 g (3.80 mmol)의 테트라키스 팔라듐을, 300 ㎖ 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에 33 g (77.3 mmol)의 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피오네이트 및 15 g (100 mmol)의 3-보론산-벤즈알데히드 (실시예 28b)를 함유하는 용액에 도입하였다. 상기 반응 매질을 85℃ 에서 20 시간 동안 가열하고, 상온으로 되돌아 온 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 그 후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 10.2 g 의 커플링된 생성물을 35% 수율로 수득하였다.
c. 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸-아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트
에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸-아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 28d)의 제조와 유사한 방법으로, 10.2 g (26.6 mmol)의 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀비페닐-4-일)프로피오네이트를 사용하여, 5.0 g 의 예측된 아민을 50% 수율로 단리하였다.
d. 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트
(S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트 (실시예 28e)의 제조와 유사한 방법으로, 5.0 g 의 메틸 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 사용하여, 5.6 g 의 목적 아미드를 85% 수율로 수득하였다.
e. 메틸 (R)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트
에틸 (S)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트 (실시예 28f)의 제조와 유사한 방법으로, 5.6 g 의 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트를 사용하여, 4.1 g 의 아민을 92% 수율로 수득하였다.
f. 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 1g)의 제조와 유사한 방법으로, 4.1 g (10.2 mmol)의 메틸 (R)-2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트를 사용하여, 0.16 g 의 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트를 3% 수율로 수득하였다.
용융점: 75℃
실시예 36 - ( R )-3-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산
(S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)의 제조와 유사한 방법으로, 130 g (0.15 mmol)의 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트 (실시예 35f)를 사용하여, 80 mg 의 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산을 63% 수율로 단리하였다.
용융점: 110℃
실시예 37 - 3-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐-4-일}-2- tert -부톡시카르보닐아미노프로피온산
a. 3-(4-브로모페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산
8.95 g (41 mmol)의 tert-부톡시카르보닐 무수물을, 50 ㎖ 의 9/1 메탄올/트리에틸아민 혼합물 중에 5.2 g (21.3 mmol)의 4-브로모페닐알라닌을 함유하는 용액에 나누어 첨가하였다. 상기 반응 매질을 50℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 용매를 증발 제거하였다.
에틸 아세테이트 및 물을 수득된 잔류물에 첨가하였다. 수상을 1N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 유기상은 회수하여, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 6.2 g 의 예측된 아민을 85% 수율로 단리하였다.
b. 벤질 3-(4-브로모페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트
2.4 ㎖ (19.8 mmol)의 벤질 브로마이드 및 4.97 g (36 mmol)의 탄산칼륨을, 75 ㎖ 의 메틸에틸케톤 중에 6.2 g (18 mmol)의 3-(4-브로모페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 함유하는 용액에 첨가하였다. 상기 반응 매질을 2 시간 3O 분 동안 환류시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 3/7 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 6.8 g 의 벤질 에스테르를 87% 수율로 단리하였다.
c. 벤질 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀비페닐-4-일)프로피오네이트
23 ㎖ (45.9 mmol)의 2M 탄산칼륨 수용액 및 1.77 g (1.50 mmol)의 테트라키스 팔라듐을, 75 ㎖ 의 톨루엔 중에 6.64 g (15.3 mmol)의 벤질 3-(4-브로모페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트 및 3.45 g (23 mmol)의 3-보론산-벤즈알데히드 (실시예 28b)를 함유하는 용액에 도입하였다. 상기 반응 매질을 80℃ 에서 20 시간 동안 가열하고, 상온으로 돌아 온 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 5.0 g 의 커플링된 생성물을 71% 수율로 수득하였다.
d. 벤질 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트
에틸 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트 (실시예 28d)의 제조와 유사한 방법으로, 4.69 g (10.2 mmol)의 벤질 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-포르밀비페닐-4-일)프로피오네이트를 사용하여, 2.7 g 의 예측된 메틸아민을 57% 수율로 수득하였다.
e. 벤질 3-{3'-(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트
에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트 (실시예 28e)의 제조와 유사한 방법으로, 2.62 g (5.67 mmol)의 벤질 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)프로피오네이트를 사용하여, 1.9 g 의 목적 아미드를 60% 수율로 단리하였다.
f. 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산
58 mg (10질량%)의 10% 탄상 팔라듐을, 8 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중에 580 mg 의 벤질 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피오네이트를 함유하는 용액에 도입하였다. 상온에서 16 시간, 50℃ 에서 2 시간 동안 용액 내로 수소를 버블링(bubbling)시키고, 상기 반응 매질을 셀라이트로 여과시키고, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였으며, 3/7 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 300 mg 의 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 61% 수율로 수득하였다.
용융점: 80℃
실시예 38 - 3-{3'-[( 벤조일메틸아미노 )메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
a. 메틸 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피오네이트
메틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피오네이트 (실시예 31b)의 제조와 유사한 방법으로, 500 mg (1.24 mmol)의 메틸 2-아미노-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피오네이트를 사용하여, 450 mg 의 예측된 생성물을 66% 수율로 수득하였다.
b. 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
(S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산 (실시예 31c)의 제조와 유사한 방법으로, 438 mg (0.80 mmol)의 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피오네이트를 사용하여, 90 mg의 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산을 22% 수율로 단리하였다.
용융점: 136℃
실시예 39 - 부틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피오네이트
4.7 mg (63.3 μmol)의 n-부탄올, 5.7 mg (8.5 μmol)의 PS-DMAP 수지 및 68 mg (94.0 μmol)의 PS-카르보디이미드를, 0.6 ㎖ 의 DCM 중에 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2)을 함유하는 용액에 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 16 시간 동안, 그 후 40℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 매질을 여과하고, 용매를 증발 제거하였다. 반응 조생성물을 실리카 컬럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하였다. 5.5 mg 의 부틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 20% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.35 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 35% A, 3.0 분: 5% A, 5.0 분: 5% A
체류시간: 4.22 분, 순도: 100%, MS(ESI) m/z 648.4 (M+H)+
실시예 40 - 헥실 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 6.5 mg (63.6 μmol)의 n-헥사놀을 사용하여, 6.4 mg 의 헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 22% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.35 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 35% A, 3.0 분: 5% A, 5.0 분: 5% A
체류시간: 4.46 분, 순도: 100%, MS(ESI) m/z 676.4 (M+H)+
실시예 41 - 벤질 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일 ]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 6.9 mg (63.8 μmol)의 벤질 알코올을 사용하여, 3.4 mg 의 벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 12% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H)
유속: 0.35 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 35% A, 3.0 분: 5% A, 5.0 분: 5% A
체류시간: 4.11 분, 순도: 96%, MS(ESI) m/z 682.4 (M+H)+
실시예 42 - 페네틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 7.8 mg (63.8 μmol)의 페네틸 알코올, 7.7 mg 의 페네틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 26% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.35 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 35% A, 3.0 분: 5% A, 5.0 분: 5% A
체류시간: 4.19 분, 순도: 82%. MS(ESI) m/z 696.1 (M+H)+
실시예 43 - 2-에틸헥실 ( S )-2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 8.3 mg (63.7 μmol)의 2-에틸헥사놀을 사용하여, 5.7 mg 의 2-에틸헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 19% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.5 ㎖/분, 농도 기울기 0 분: 50% B, 20.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 19.3 분, 순도: 98%, MS(ESI) m/z 704.5 (M+H)+
실시예 44 - 2-모르폴린 -4-일에틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 8.3 mg (63.3 μmol)의 2-모르폴리노에탄올을 사용하여, 3.8 mg 의 2-모르폴린-4-일에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 13% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.5 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 50% B, 20.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 5.01 분, 순도: 89%, MS(ESI) m/z 705.5 (M+H)+
실시예 45 - 3-메톡시벤질 ( S )-2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 8.8 mg (63.7 μmol)의 2-메톡시벤질 알코올을 사용하여, 10.3 mg 의 3-메톡시벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 34% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.5 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 50% B, 20.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 14.7 분, 순도: 89%, MS(ESI) m/z 712.3 (M+H)+
실시예 46 - 2-나프틸메틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐 아미노 )-3-[3 ' -(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 10.0 mg (63.2 μmol)의 2-나프틸메탄올을 사용하여, 18.6 mg 의 2-나프틸메틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 60% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.5 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 50% B, 20.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 16.5 분, 순도: 96%, MS(ESI) m/z 732.3 (M+H)+
실시예 47 - 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸 -4-일 )에틸 ( S )-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
유사한 방법으로, 25 mg (42.3 μmol)의 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산 (실시예 2) 및 12.8 mg (63.5 μmol)의 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올을 사용하여, 5.0 mg 의 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트를 15% 수율로 수득하였다.
HPLC: Thermohypersil Hypurity C18 컬럼, 3 미크론, 2.1 ×30 mm,
이동상: A (CH3CN/0.1 v/v HC02H); B (H20/0.1 v/v HC02H),
유속: 0.5 ㎖/분, 농도 기울기: 0 분: 90% B, 25.0 분: 5% B, 30.0 분: 5% B
체류시간: 24.2 분, 순도: 100%, MS(ESI) m/z 777.3 (M+H)+
실시예 48 교차 곡선(crossed-curve) PPAR 전사활성 분석
HeLN 세포들에서 아고니스트 (작용제)에 의한 수용체들의 활성화는 보고자(reporter) 유전자로, 기질 존재시 빛을 발생시키는 루시페라아제(luciferase)를 발현시킨다. 보고자들의 조절은, 참조 아고니스트의 존재 하에 세포들을 인큐베이션 한 후, 생성되는 발광을 정량하므로써 측정된다. 리간드들은 아고니스트들의 위치를 바꾸어 놓을 것이다. 이러한 활성의 측정은 생성된 빛을 정량함으로써 수행된다. 이러한 측정은, 수용체에 대한 분자의 친화도를 나타내는 상수를 결정함으로써, 본 발명의 따른 화합물들의 조절 활성을 결정하는 것을 가능하게 한다. 상기 값은 기초 활성 및 수용체의 발현에 따라 변동될 수 있기 때문에, 이를 겉보기 Kd (nM 단위의 KdApp)라 칭한다.
이 상수의 결정을 위하여, 참조 아고니스트에 대한 시험물의 "교차 곡선"을 96-웰 플레이트를 사용하여 제조하였다: 10 개 농도의 시험물과 농도 0의 것을 하나의 열로 배열하고, 7 개 농도의 아고니스트와 농도 0의 것을 종렬로 배열하였다. 이는 하나의 생성물 및 하나의 수용체에 대해 88 개의 측정 점(point)을 나타내는 것이다. 남은 8 개의 웰들은 반복성 대조구(repeatailiby controls)들을 위해 사용하였다.
각 웰 내에서, 세포들을 한 농도의 시험물 및 한 농도의 참조 아고니스트, PPARα에 대해 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산, PPARδ에 대해 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ에 대해 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온과 접촉시켰다. 측정은 동일 생성물들을 사용하여 전체 아고니스트 대조구들에 대하여도 이루어졌다.
사용된 HeLN 세포주들은 플라스미드들 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (보고자 유전자) 및 PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR을 함유하는 안정한 형질감염체들이다. 이들 세포들을 페놀 레드가 없고 10% 의 탈지 소 혈청으로 보충된 100 ㎕ 의 DMEM 배지 중에, 웰 당 10000 세포들의 비율로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 그 후, 상기 플레이트들을 37℃ 및 7% CO2 에서 16 시간 동안 인큐베이션하였다.
시험물들 및 참조 리간드의 다양한 희석액들을 웰 당 5㎕의 비율로 첨가하였다. 상기 플레이트들을 37℃ 및 7% CO2 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 이 배양 배지를 뒤집어 제거하고, 100㎕의 1:1 PBS/루시페린 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. 5 분 후, 플레이트들을 발광 판독기를 사용하여 판독하였다.
이들 교차 곡선들은 시험물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50 값 (50% 활성이 관찰되는 농도)의 결정을 가능하게 한다. 이러한 AC50 값들은, 실드 공식(Schild equation) ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7 371-385)에 대응하는 직선을 플롯팅(plotting)함으로써 실드 회귀(Schild regression)를 계산하는데 사용되며, 이로부터 겉보기 Kd 값들 (nM)을 수득할 수 있다.
전사활성 결과:
화합물 PPAR α 겉보기 Kd(nM) PPAR δ 겉보기 Kd(nM) PPAR γ 겉보기 Kd(nM)
참조 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]-에틸}페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 200 n.a. n.a.
참조 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 n.a. 10 n.a.
참조 3: 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 n.a. n.a. 30
실시예 3 n.a. n.a. 30
실시예 6 n.a. n.a. 4
실시예 8 2000 500 30
실시예 9 2000 1000 30
실시예 10 2000 1000 60
실시예 13 8000 1000 8
실시예 16 n.a. n.a. 30
실시예 18 n.a. 1000 60
실시예 20 8000 n.a. 30
실시예 26 n.a. n.a. 60
실시예 27 4000 n.a. 15
실시예 29 2000 n.a. 500
실시예 31 8000 n.a. 15
실시예 39 n.a. n.a. 30
n.a. 는 비활성을 의미함
상기 결과들은 PPAR-γ에 대한 화합물들의 친화성, 보다 특히 PPARα 아형 또는 PPARδ 아형에 대한 화합물들의 친화성에 비해, PPAR-γ 아형에 대한 본 발명의 화합물들의 친화성의 특이성을 나타내는 것이다.
실시예 49: 조성물
본 발명에 따른 화합물들에 기초한 다양한 구체적인 제형들을 본 실시예에 예시하였다.
A - 경구 경로
(a) 0.2 g 정제
- 화합물 20 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ㎖ 앰플 중 경구 현탁액
- 화합물 8 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 풍미제 적당량
- 정제수 적당량 5 ㎖
(c) 0.8 g 정제
- 화합물 9 0.500 g
- 예비젤라틴화 전분 0.100 g
- 미세결정성 셀룰로오스 0.115 g
- 락토오스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 10 ㎖ 앰플 중 경구 현탁액
- 화합물 10 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70% 소르비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080.g
- 풍미제 적당량
- 정제수 적당량 10 ㎖
B - 국소 경로
(a) 연고
- 화합물 13 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액상 석유 젤리액 9.100 g
- 실리카 (Degussa 사에 의해 판매되는 "Aerosil 200") 9.180 g
(b) 연고
- 화합물 16 300 g
- 백색 석유 젤리 코덱스 (codex) 적당량 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 화합물 20 0.100 g
- 유화 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물 (BDF 사에 의해 판매되는 "Anhydrous Eucerin") 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 적당량 100 g
(d) 로션
- 화합물 27 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 화합물 13 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (Rhone-Poulenc 사에 의해 판매되는 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 (Goldschmidt 사에 의해 판매되는 "Abil 300000 cst") 적당량 100 g
(f) 비이온성 수중유 크림
- 화합물 6 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG-50 스테아레이트 2.500 g
- 카라이트 버터(Karite butter) 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 적당량 100 g

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I 에 대응하는 화합물들로, 화학식 I의 화합물들의 광학 및 기하 이성질체, 순수 형태 또는 모든 비율의 혼합물 형태, 및 그의 염에 관한 것으로, 하기 화학식 II의 유도체들, 화학식 III의 유도체들 및 화학식 IV의 유도체들은 제외한 것을 특징으로 하는 화합물들:
    [화학식 I]
    (식 중:
    - R 은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
    - R1 은 하기 화학식들에서 선택된 라디칼을 나타내고:
    c) -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5,
    d) -(CH2)m-(NR16)n-(C(O,NR17))p-R5,
    e) 9-플루오레닐메틸카르바메이트(FMOC), t-부틸카르바메이트(BOC), 벤질 또는 트리플루오로아세틸과 같은 아민 보호기들로 N-보호된 알파 아미노산;
    R5, R6, R16, R17, X, m, n, p 및 q 는 하기 주어진 의미를 갖고,
    - R2 는 하기 화학식들로부터 선택된 라디칼을 나타내고:
    R8, R9, V, W 및 Y 는 하기 주어진 의미를 갖고,
    - R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 니트로 라디칼, 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의 치환된 아미노 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R4 는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 9-플루오레닐메틸 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 (CO)s(Z)tR7 기를 나타내고;
    Z, R7, s 및 t 는 하기 주어진 의미를 갖고,
    - R6 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
    - m, n, p, q, s 및 t 는 0, 1 또는 2의 값일 수 있고;
    - x 는 산소 또는 황 원자 또는 NR7 을 나타내고;
    R7 은 하기 주어진 의미를 갖고,
    - V 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
    - W 는 질소 원자 또는 라디칼 C-R11 을 나타내고;
    R11 은 하기 주어진 의미를 갖고,
    - Y 는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고;
    - Z 는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고;
    - R7 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R8 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R9 는
    - 라디칼 0-(CH2)v-R10,
    - 히드록실 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 또는
    - 라디칼 을 나타내고,
    R10, R' 및 R" 은 하기 주어진 의미를 갖고,
    - R' 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼 또는 히드록실 라디칼을 나타내고;
    - R" 는 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼 또는 라디칼 (CH2)v-R10 을 나타내고;
    R10 및 v 는 하기 주어진 의미를 갖고,
    - R10 은 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 라디칼, 헤테로시클릭 라디칼, 라디칼 NH-CO-R11, 라디칼 NH-CO-O-R11, 라디칼 N-R11R12 또는 라디칼 CH-R11R12 를 나타내고;
    - v 는 1, 2 또는 3의 값을 취할 수 있고;
    - R11 은 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고;
    - R12 는 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고;
    - A 는 하기 구조를 갖는 결합을 나타내고:
    -(CH2)z-(N-R13)y-(CO)x-(D)w-
    -(CH2)z-(N-R13)y-(CS)x-(D)w-
    D, w, x, y, z 및 R13 은 하기 주어진 의미를 갖고,
    - D 는 산소 또는 황 원자, 라디칼 -NR14 또는 CH2 라디칼을 나타내고;
    R14 는 하기 주어진 의미를 갖고,
    - x, y 및 z 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 또는 1 의 값을 취할 수 있고;
    - w 는 0 내지 6 의 값을 취할 수 있고, 단 D 가 산소인 경우 w 는 0 또는 1 이고; 및
    - R13 및 R14 는 수소 원자 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R15 는 수소 원자 또는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다.)
    [화학식 II]
    (식 중,
    - R3 = OMe 및 R'3 = R"3 = H
    - R3 = OMe, R'3 = OMe 및 R"3 = H, 및
    - R3 = H 및 R'3 = R"3 = OMe),
    [화학식 III]
    (식 중,
    - z = 1 및 x = 0, 및
    - z = 0 및 x = 1);
    [화학식 IV]
    (식 중,
    - p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R5 는 벤질 라디칼을 나타내고, R4 는 2-벤즈이미다졸 또는 4-피리딘 라디칼을 나타내고;
    - p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R5 는 에틸 라디칼을 나타내고, R4 는 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    - p = 1, X 는 산소 원자를 나타내고, R4 는 프로필 라디칼을 나타내고, R5 는 에틸, CH2-이소프로필, CH2-tert-부틸, 시클로펜틸, 4-메톡시페닐 또는 벤질 라디칼을 나타내고;
    - p = 1, X 는 NH 라디칼을 나타내고, R4 는 프로필 라디칼을 나타내고, R5 는 수소 원자 또는 벤질 라디칼을 나타내고;
    - p = 1, X 는 NH 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 는 시클로헥실 라디칼을 나타내고, 및
    - p = 0, R4 는 에틸 라디칼을 나타내고, R5 는 4-메톡시페닐 라디칼을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물들이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 아연염 또는 유기 아민의 염인 것을 특징으로 하는 화합물들.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들이 메틸, 에틸 및 프로필 라디칼들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 옥틸, 데실 또는 시클로헥실 라디칼들로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물들.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼들로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물들.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에테르 라디칼이, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼들과 같이, 하나 이상의 산소 원자가 삽입된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리에테르 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼이, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, tert-부톡시, 헥실옥시, 벤질옥시 또는 페녹시 라디칼들로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼들로 임의 치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물들.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴 라디칼이 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물들.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아르아킬 라디칼이 벤질, 페네틸 또는 2-나프틸메틸 라디칼로부터 선택되고, 이는 할로겐 원자, CF3 라디칼, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실 라디칼, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 단일 또는 이치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물들.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로아릴 라디칼이, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼과 같이 하나 이상의 헤테로 원자가 삽입된 아릴 라디칼로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 할로겐, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물들.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 라디칼이 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 2-옥소-1-피페리딜 또는 2-옥소-1-피롤리디닐 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 1 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 아르알콕시 라디칼 또는 아릴옥시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 관능기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르기, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호된 히드록실, 또는 아세틸 또는 벤조일기로 임의 보호되거나 또는 하나 이상의 1 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬로 임의 치환된 아미노 관능기로 임의 치환될 수 있음을 특징으로 하는 화합물들.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물들:
    - R 및 R3 이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
    - R15 가 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
    - R1 이, R5 가 바람직하게는 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼 또는 (CO)s(Z)tR7 기 (식 중, s = 1 및 t = 0 를 나타내고, R7 이 아릴 라디칼)인 화학식 (a)의 라디칼 또는 R1 이 m 및 p = 0 또는 n 및 p = 0 인 화학식 (c)의 라디칼을 나타내고;
    - R2 가, R8 이 바람직하게는 알킬 라디칼인 화학식 (a)의 라디칼, 또는 R9 가 바람직하게는 히드록실 라디칼 또는 NR'R" 라디칼인 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고;
    - A 가 -CH2-N(R13)-CO- 또는 N(R13)-(CO)x(D)w 구조의 결합을 나타내고, 식 중 w = 0 또는 1 및 x = 0 또는 1 이고;
    - R4 가 알킬 또는 아릴 라디칼을 나타냄.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물들이 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물들:
    - R 및 R3 이 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
    - R15 가 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
    - R1 이, R5 가 (CO)s(Z)tR7 기인 화학식 (a)의 라디칼을 나타내고, 식 중 s = 1 및 t = 0이고, R7 이 아릴 라디칼이고;
    - R2 가, R9 가 히드록실 라디칼인 화학식 (b)의 라디칼을 나타내고;
    - A 가 -CH2-N(R13)-CO- 또는 N(R13)y-(C0)x(D)w 구조의 결합을 나타내고, 식 중, y = 1, w = 1 및 x = 1이고, D 가 -NR14 라디칼을 나타내고, R14 가 수소 원자를 나타내고;
    - R4 가 나프틸 라디칼을 나타냄.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물들이 단독 또는 혼합물로서 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물들:
    1 - 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    2 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    3 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    4 - 에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피오네이트
    5 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
    6 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    7 - 이소부틸 (S)-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일}메틸카르바메이트
    8 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-펜틸프로피온아미드
    9 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    10 - (S)-N-(2-아세틸아미노에틸)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    11 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    12 - (S)-1-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오닐}피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
    13 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N,N-디벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    14 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    15 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-(3-메틸부틸)-프로피온아미드
    16 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    17 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-헥실프로피온아미드
    18 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-피리딘-2-일메틸프로피온아미드
    19 - (S)-1-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    20 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-벤질-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸프로피온아미드
    21 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-페네틸프로피온아미드
    22 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]프로피온아미드
    23 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2,5-디플루오로벤질)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    24 - tert-부틸 (S)-4-{2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오닐}피페라진-1-카르복실레이트
    25 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-부틸-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    26 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노에틸)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온아미드
    27 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메틸-N-페네틸프로피온아미드
    28 - 에틸 (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
    29 - (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산
    30- (S)-N-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-(5-프로필[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]비페닐-3-일메틸}-N-메틸벤즈아미드
    31 - (S)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
    32 - 에틸 (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조에이트
    33 - (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-에톡시카르보닐에틸아미노)벤조산
    34 - (S)-2-(2-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-1-카르복시에틸아미노)벤조산
    35 - 메틸 (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피오네이트
    36 - (R)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(2-벤조일페닐아미노)프로피온산
    37 - 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산
    38 - 3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로페닐아미노)프로피온산
    39 - 부틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    40 - 헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    41 - 벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    42 - 페네틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    43 - 2-에틸헥실 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    44 - 2-모르폴린-4-일에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    45 - 3-메톡시벤질 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    46 - 2-나프틸메틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    47 - 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에틸 (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피오네이트
    48 - (S,S)-2-(2-아미노-4-메틸술파닐부티릴아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    49 - (S)-2-부티릴아미노-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    50 - (S)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(3-페닐프로피오닐아미노)프로피온산
    51 - (S)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(4-옥소펜타노일아미노)프로피온산
    52 - (S)-2-(3-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    53 - (S)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    54 - 메틸 (S)-N-{1-카르복시-2-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]에틸}이소프탈라메이트
    55 - (S)-2-(3-벤조일벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    56 - (S)-3-[3'-메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]-2-(2-피페리드-4-일아세틸아미노)프로피온산
    57 - (S,S)-2-(2-아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    58 - (S)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-3-[3'-(메틸노나노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    59 - (S)-2-벤질아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    60- (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(2-메톡시벤질아미노)프로피온산
    61 - 메틸 (S)-4-({1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}메틸벤조에이트
    62 - (S)-2-(4-디메틸아미노벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    63 - (S)-2-(3,4-디메톡시벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    64 - (S)-2-(4-부톡시벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    65 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페닐알릴아미노)프로피온산
    66 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(1-나프틸메틸)아미노]프로피온산
    67 - (S)-2-(4-tert-부틸벤질아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    68 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(2-나프틸메틸)아미노]프로피온산
    69 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페녹시벤질아미노)프로피온산
    70 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로피온산
    71 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-펜틸아미노프로피온산
    72 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-페네틸아미노프로피온산
    73 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미노]프로피온산
    74 - (S)-2-(2-에틸부틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    75 - (S)-2-(시클로헥실메틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    76 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)아미노]프로피온산
    77 - (S)-2-[(벤조푸란-2-일메틸)아미노]-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    78 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[(4-디메틸아미노벤조일)메틸아미노]비페닐-4-일}프로피온산
    79 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[메틸(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]비페닐-4-일]프로피온산
    80 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(메틸옥타노일아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    81 - 에틸 4-(3-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸}우레이도)벤조에이트
    82 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(3-페닐우레이도)프로피온산
    83 - (S)-2-부티릴아미노-3-{3'-[메틸-(2-나프탈렌-2-일아세틸)아미노]비페닐-4-일}프로피온산
    84 - (S)-2-부티릴아미노-3-{3'-[메틸(나프탈렌-2-카르보닐)아미노]비페닐-4-일}프로피온산
    85 - (S)-2-부티릴아미노-3-[3'-(헥사노일메틸아미노)비페닐-4-일]프로피온산
    86 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-벤질-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    87 - 에틸 (S)-4-(3-{4'-[2-(2-벤조일페닐아미노)-2-카르복시에틸]비페닐-3-일}-3-메틸우레이도)벤조에이트
    88 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-페네틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    89- (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    90- (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도)비페닐-4-일}프로피온산
    91 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
    92 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-1-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    93 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-비페닐-4-일-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    94 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[1-메틸-3-(4-페녹시페닐)우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
    95 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[3-(4-헵틸옥시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
    96 - (S)-2-벤조일아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    97 - (S)-3-(3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-부티릴아미노프로피온산
    98 - (S)-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-(3-페닐프로피오닐아미노)프로피온산
    99 - (S)-2-벤조일아미노-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}프로피온산
    100 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
    101 - (R)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
    102 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{4'-플루오로-3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
    103 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-{2'-플루오로-5'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}프로피온산
    104 - (S)-2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-{[(3-히드라지노카르보닐프로피오닐)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일}프로피온산
    105 - 2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(3'-{[메틸-(5-옥소헥사노일)아미노]메틸}비페닐-4-일}프로피온산
    106 - (S)-2-[(2-벤조일페닐)메틸아미노]-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    107 - (S)-2-[(2-벤조일페닐)메틸아미노]-3-[3'-1-(메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    108 - (S)-2-에틸아미노-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    109 - 2-에틸아미노-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    110 - 3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]-2-페닐아미노프로피온산
    111 - 메틸 (S)-2-{1-카르복시-2-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조에이트
    112 - (S)-2-{1-카르복시-2-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조산
    113 2-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조산
    114 - 메틸 2-{1-카르복시-2-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]에틸아미노}벤조에이트
    115 - 3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-(2-메톡시페닐아미노)프로피온산
    116 - (S)-2-(2-메톡시페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    117 - (S)-1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레아
    118 - (S)-1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페리드-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-3-헵틸-1-메틸우레아
    119 - 2-(에틸메틸아미노-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    120 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    121 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    122 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헥실-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    123 - 2-(S)-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시프로피온아미드
    124 - 2-(2-벤조일페닐아미노)-3-[3-플루오로-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    125 - (S)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-프로필아미노프로피온산
    126 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    127 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    128 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    129 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    130 - 2-(S)-(시클로프로필메틸아미노)-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    131 - 2-(S)-벤질아미노-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]프로피온산
    132 - 1-[4'-(2-에틸아미노-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)비페닐-3-일]-1-메틸-3-펜틸우레아
    133 - 1-{4'-[2-에틸아미노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]비페닐-3-일}-1-메틸-3-펜틸우레아.
  16. 생리학적으로 허용가능한 담체 중에, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물들 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가, 조성물 총 중량에 대해 0.001중량% 내지 3중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 16 항 또는 17 항에 정의된 것과 같은 조성물의 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 용도.
  19. 의약품으로서의, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물들.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 피부 지질 대사 규제 및/또는 회복 의도의 화합물 제조에의 용도
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 하기를 치료를 위해 의도된 조성물의 제조에의 용도:
    - 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부의학적 상태, 특히 여드름, 면포성 여드름, 다형성(polymorphic) 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름 및 이차 여드름, 예컨대 태양성(solar acne), 약물성 또는 직업성 여드름;
    - 어린선, 어린선양 상태(ichthyosiform conditions), 다리에르 질환(Darier's disease), 손발바닥 각화증, 백반증 및 백반증형 상태(leukoplakiform conditions), 및 피부성(cutaneous) 또는 점막성(구강) 태선;
    - 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기성 요소를 갖는 기타 피부의학적 병태, 특히 피부성, 점막성 또는 손발톱성 건선, 건선성 류마티즘, 피부 아토피(atopy), 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 증식증,
    - 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의, 진피 (dermal) 또는 표피 증식, 특히 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses) 및 특히 T 림프종,
    - 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저세포성 및 유극세포성 상피종,
    - 전암성 피부 손상, 특히 각질가시세포종,
    - 면역성 피부증, 특히 홍반 루푸스,
    - 물집 면역병,
    - 콜라겐병, 특히 경화증,
    - 면역학적 요소를 갖는 피부의학적 또는 전신성 병태,
    - UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애들, 및 피부의 광유도된 또는 시간경과성 노화, 광선 각화증 및 색소화, 또는 시간경과성 또는 광선성 노화에 관련된 임의의 병리 상태, 특히 피부 건조증,
    - 피지 기능 장애들, 특히 여드름의 지루과다, 단순 지루 또는 지루성 피부염;
    - 흉터형성(cicatrization) 장애 또는 튼살 자국,
    - 색소화 장애, 예컨대 과다색소형성, 기미, 저색소형성 또는 백반,
    - 지질 대사 병태, 예컨대 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군,
    - 염증성 병태, 예컨대 관절염,
    - 암 또는 전암 상태,
    - 각종 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선 조사에 의한 탈모증,
    - 면역 계통의 장애, 예컨대 천식, 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 또는 면역 계통의 기타 선택적 기능장애, 또는
    - 심혈관계의 병태, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압.
  22. 생리학적으로 허용가능한 담체 중에, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물들 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물 총 중량에 대해 0.001중량% 내지 10중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물 총 중량에 대해 0.01중량% 내지 1중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
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WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
DE602005010444D1 (de) * 2004-08-17 2008-11-27 Galderma Res & Dev Neuartige biaromatische ppar-rezeptoren aktivierende zusammensetzungen und ihre verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen
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EP1814871B1 (en) * 2004-11-19 2011-03-02 Galderma Research & Development Compounds that modulate ppary type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200100317A (et) * 1998-12-16 2002-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Uued bifenüül- ja bifenüülanaloogsed ühendid kui integriini antagonistid
WO2001021584A1 (en) * 1999-09-24 2001-03-29 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
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