KR20080061380A - Ｐｐａｒ 조정 이방향족 화합물 - Google Patents

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쟝-기 부또
로랑스 끌라리
로랑 샹탈라
미셸 리비에
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 PPAR로 알려진 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체의 조정제인 화학식 (I)의 신규 이방향족 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 의약용 약학적 조성물 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008030054981-PCT00109

Description

ＰＰＡＲ 조정 이방향족 화합물{PPAR MODULATING BIAROMATIC COMPOUNDS}
본 발명은 PPAR로 알려진 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor)의 조정제인 신규 이방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 및 인간 또는 동물 의약용 약학적 조성물 또는 대안적으로 미용 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR)는 호르몬 핵 수용체의 상과(superfamily)에 속한다(Mangelsdorf, D. J. et al . Cell 1995, 83, 841-850). 리간드에 의한 활성화 후, 이들 단백질은 전사 인자로서 활동하고 많은 생리적 현상, 예컨대 생식, 성장, 분화, 발달, 대사 에너지 및 항상성을 조절한다. PPAR 아과(subfamily) (Kliewer, S. A. et al . Nature 1992, 358, 771-774; Hertz, R. et al . J. Eur . J. Biochem . 1996, 235, 242-247; Devchand, P. R. et al . Nature 1996, 384, 39-43; Spiegelman, B. M. Cell 1998, 93, 153-155; Kliewer, S. A. et al . Science 1999, 284, 757-760; Willson, T. M. et al . J. Med . Chem . 2000, 43, 527-550)는 상이한 조직 분포를 갖고 상이한 생리적 기능을 발휘하는 세 개의 동형(α, γ 및 d)을 포함하며, 탄수화물 및 지방산 대사 제어용 식품 지질 센서로서 기능한다(Willson, T. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550). PPARα 수용체는 주로 간에서 발현되며, 피브레이트(fibrate)와 같은 그들의 리간드 중 하나와 결합한 후 지질 대사를 자극한다.
PPAR? 수용체는 지방세포 조직에서 강하게 발현되고, 그들의 천연 리간드[(S)-15-디옥시-Δ12.14-PGJ2] 또는 합성 리간드(티아졸리딘디온 또는 글리타존)에 결합되었을 때 지방세포생성을 활성화한다. 이들 둘 중에서, α 및 ? 동형은 지방산의 긴 사슬의 이화작용 및 저장 사이의 균형을 조절한다. 흥미롭게도, 뇌, 결장 및 피부에서 광범위하게 발현되는 PPARd 동형은 잠재적 전사 억제인자이며(Oliver, W. R. et al . Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2001, 98, 5306-5311), 이는 α 및 γ 동형에 의해 유도된 전사적 활성을 억제한다. PPARd 수용체의 항-지질 산화 및 항-지방세포생성에 대한 역할은 비만증 및 유형 Il 당뇨병의 치료적 제어를 위한 중요하고 전도유망한 전망을 연다.
일련의 지방산 및 에이코사노이드는 마이크로몰 농도로 PPARγ 수용체에 결합하여 활성화시킨다. PPARα 수용체와 대조되게, PPARγ 수용체는 우선적으로 폴리불포화 지방산, 예컨대 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산 및 에이코사펜타에노산(EPA)에 결합한다.
특허 출원 WO 96/33724 에서 PPARγ-선택적 화합물, 예컨대 프로스타글란딘-J2 또는 -D2 가 비만증 및 당뇨병 치료용 잠재적 활성 제제임이 특히 기재되었다.
더욱이, 본 출원인은 이미 특허 출원 WO 02/12210 및 WO 03/055867 에서, 표피 세포 분화 이상과 관련된 피부 질환 치료를 위해 의도된 약학적 조성물의 제조에 있어서, PPARγ 유형 수용체를 활성화시키는 이방향족 화합물의 용도를 기재했다.
그럼에도 불구하고, 우수한 활성 및 유리한 약학적 특성을 가지는 신규 화합물을 찾는 것이 여전히 필요하다.
본 출원인은 바람직하게는 작용제 또는 대항제이고, 유리하게는 비키랄성 프로프-2-에노일 사슬을 함유하는 PPAR-조절 화합물을 증명했으며, 이들의 합성은 이들 화합물이 어떠한 비대칭 탄소도 함유하지 않는다는 사실로 인해 더욱 쉽다. 더욱이, 이들 화합물은 또한 발달 단계를 단순화한다는 이점을 갖는다: 생전환 및 거울상 이성질체의 독성 측정을 위한 단계는 필요하지 않고, 합성 중간체 및 완성된 생성물에 대한 거울상 이성질체 순도의 측정(키랄 칼럼을 이용함)을 위한 단계도 마찬가지이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 에 해당하는 화합물 및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112008030054981-PCT00001
(식 중,
- R1 은 -OR6 라디칼, -NR6OR6 라디칼, NR6R6 라디칼을 나타내고; R6 은 하기 의미를 가지고;
- R2 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, -OR7 라디칼, -NHR7 라디칼, 아르알킬 라디칼을 나타내고; R7 은 하기 의미를 가지고;
- R3 는 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬 라디칼, 또는 서열 -(CH2)mR8 을 나타내고; m 및 R8 은 하기 의미를 가지고;
- X 는 하기 서열을 나타내고:
-(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w-
[w, z, R9, R10 및 Y 는 하기 의미를 가짐],
- m 은 0 내지 4 범위의 정수이고 0, 1 , 2, 3 또는 4 값을 가질 수 있고;
- Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
- z 및 w 는 0 또는 1 값을 가지고;
- Ar1 및 Ar2 는 각각 하기 화학식을 가지고 라디칼 R4 또는 R5(하기 의미를 가짐)로 임의 치환된 방향족 고리를 나타내고:
Figure 112008030054981-PCT00002
Ar2 및 XR3 기는 방향족 고리 Ar1 상에서 메타 배치이며, Ar1 기 및 CH=CR2-CO-R1 은 방향족 고리 Ar2 상에서 파라 배치이고;
- R4 및 R5 는, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
- R6 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
- R7 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
- R8 은 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, -OR11 라디칼, 치환 또는 비치환 아민 작용기를 나타내고;
- R9, R10 은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
- R11 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄);
하기 특성을 갖는 화합물은 예외임:
- R1 은 -OR6 이고, R6 은 에틸 라디칼이고;
- R2 는 메틸 라디칼이고;
- R3 는 (CH2)mR8 이고, m=0 이고 R8 은 페닐 라디칼이고;
- X 는 -(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w- 이고, z=1, R9 는 메틸 라디칼, Y=O 및 w=0 이고;
- R4 및 R5 는 둘다 산소 원자이고;
그리고 Ar1 및 Ar2 는 둘다 페닐 라디칼임.
보다 분명히 하기 위해, X 가 하기 서열:
-(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w-
을 나타낸다 함은 -(CH2)z- 가 Ar1 에 결합됨을 의미한다.
특히, 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태인 경우, 이들은 알칼리 금속의 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염이거나, 또는 알칼리 토금속 염(마그네슘 또는 칼슘), 또는 유기 아민의 염, 더욱 특히 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산의 염이다.
본 발명에 따른 화합물이 아민 작용기를 함유하고 상기 아민의 염의 형태인 경우, 이들은 예를 들어 염산, 황산 또는 브롬화수소산인 무기산의 염이거나, 예를 들어 아세트산, 트리플산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산 또는 트리플루오로아세트산인 유기산의 염이다.
본 발명에 있어서, 용어 "탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼" 이란 헤테로 원자가 삽입될 수 있고, 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼 및 헤테로고리형 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 탄소계 사슬을 의미하며, 바람직하게는 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소아밀, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 데실 라디칼이다.
용어 "저급 알킬 라디칼" 이란 탄소수 1 내지 4의 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 이소프로필, tert-부틸 또는 n-부틸 라디칼일 것이다.
용어 "시클로알킬" 은 상기 정의된 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼로 비치환 또는 치환되는, 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 10, 우선적으로는 3 내지 6 의 고리형 알킬 라디칼을 나타내며, 바람직하게는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼, 또는 가교(bridged) 시클로알킬 라디칼 예컨대 아다만틸 또는 비시클로[3.2.1]옥타닐 라디칼이다.
용어 "아릴 라디칼" 이란 하기로 모노- 또는 디(di)치환될 수 있는, 하나 이상의 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 비페닐, 신나밀 또는 나프틸 라디칼을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 6 내지 12의 모노-, 비- 또는 폴리고리형 탄소고리를 의미한다: 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호된 히드록실 작용기 또는 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12의 알킬, 아르알콕시 라디칼, 페녹시 라디칼 또는 아미드 작용기 H2NCO 로 임의 치환된 아미노 작용기.
용어 "아르알킬 라디칼" 이란 하기 정의된 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 및 우선적으로는 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 아르알킬 라디칼은 하기로 모노- 또는 디치환될 수 있는 벤질, 펜에틸 및 2-나프틸메틸 라디칼, 3-페닐프로필 라디칼이다: 할로겐 원자, CF3 라디칼, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호된 히드록실 작용기 또는 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12의 알킬로 임의 치환된 아미노 작용기.
용어 "할로겐 원자" 란 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "탄소수 1 내지 12의 알콕시 라디칼" 이란 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼로 치환된 산소 원자를 의미하며, 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시 또는 시클로헥실-메톡시이다.
용어 "아르알콕시" 란 상기 정의된 아르알킬 라디칼로 치환된 산소 원자를 의미한다. 바람직한 아르알콕시 라디칼은 임의 치환된 벤질옥시 라디칼이다.
용어 "폴리에테르 라디칼" 이란 둘 이상의 산소 원자가 삽입된 탄소수 1 내지 7의 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼이다.
용어 "헤테로아릴 라디칼" 이란 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸, 인돌릴 또는 벤조푸란 라디칼이 삽입되고, 하나 이상의 하기로 임의 치환된 아릴 라디칼을 의미한다: 할로겐, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호된 히드록실 작용기 또는 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12의 알킬로 임의 치환된 아미노 작용기.
용어 "헤테로고리형 라디칼" 이란 바람직하게는 하나 이상의 하기로 임의 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페리드-1-일 또는 2-옥소피롤리딘-1-일 라디칼을 의미한다: 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 벤조일 라디칼, 알킬 에스테르 라디칼, 카르복실산, 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호된 히드록실 작용기 또는 아세틸 또는 벤조일 라디칼로 임의 보호되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 12의 알킬로 임의 치환된 아미노 작용기.
용어 "알킬 에스테르 라디칼" 이란 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼로 치환된 카르복실레이트 작용기를 의미한다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)에 해당하는 바람직한 화합물은 하나 이상의 하기 특성을 갖는 것이다:
R1 은 -OR6 라디칼이고, R6 은 상기 의미를 가지고;
R2 는 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼 또는 -OR7 라디칼이고, R7 은 상기 의미를 가지고;
R3 는 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 서열 -(CH2)mR8 을 나타내고, m=0, 1 또는 2 이고, R8 은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
R4 및 R5 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
X 는 서열 -NR9-C(Y)-NR10- 또는 서열 -CH2-NR9C(Y)- 를 나타내고;
R9 은 우선적으로는 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, R10 및 Y 는 상기 의미를 가지고;
Ar1 및 Ar2 는 각각 페닐 라디칼 및 피리딜 라디칼로부터 선택된 방향족 고리를 나타낸다.
여전히 본 발명에 따라서, 화학식 (I)에 해당하는 특히 바람직한 화합물은 하기:
R1 은 -OR6 라디칼을 나타내고, R6 은 수소 원자이고;
R2 는 저급 알킬 라디칼, -OR7- 라디칼을 나타내고, R7 은 저급 알킬 라디칼을 나타내고;
R3 는 탄소수 3 내지 8의 알킬 라디칼, 시클로헥실 라디칼 또는 서열 -(CH2)m-R8 을 나타내고, R8 은 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2와 동일하고;
X 는 서열 -NR9-C(Y)-NR10- 또는 서열 -CH2-NR9C(Y)- 을 나타내고, R9 는 수소, 메틸 라디칼을 나타내고, R10 은 수소 원자를 나타내고, Y 는 산소 원자를 나타내고;
R4 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
R5 는 수소 원자를 나타내고;
Ar1 및 Ar2 는 각각 페닐 라디칼 및 피리딜 라디칼로부터 선택된 방향족 고리를 나타내고;
및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물이고, 본 발명의 바람직한 측면을 구성한다.
하기 화합물로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물이 더욱 특히 바람직하다:
1- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
2- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
3- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
4- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 히드로클로리드
5- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
6- (Z)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
7- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
8- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
9- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
10- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
11- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
12- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
13- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
14- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
15- (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
16- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
17- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
18- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
19- (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산
20- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산
21- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산
22- 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티르산
23- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
24- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
25- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
26- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
27- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
28- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
29- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
30- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
31- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
32- (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산)
33- 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
34- (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
35- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
36- 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
37- 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
38- (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
39- (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
40- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
41- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
42- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
43- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
44- (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
45- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
46- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
47- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
48- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
49- (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
50- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
51- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
52- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
53- (Z)-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
54- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[3-(4-에틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
55- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[3-(4-에톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
56- (Z)-3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
57- (E)-2-메틸-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
58- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
59- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
60- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[(3-1H-인돌-3-일프로피오닐)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-아크릴산
61- (Z)-2-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
62- 메틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
63- 벤질 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
64- 페닐 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
65- (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-프로폭시아크릴산
66- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
67- (Z)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
68- (Z)-3-[3'-(3-벤조[1.2.5]티아디아졸-5-일-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
69- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸-(1-메틸피페리딘-3-카르보닐)아미노]메틸}비페닐-4-일)아크릴산
70- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
71- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
72- (Z)-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
73- (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산
74- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트
75- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
76- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
77- 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
78- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
79- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
80- (Z)-2-에톡시-3-[3-플루오로-3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
81- (Z)-2-메톡시-3-[3-플루오로-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
82- (Z)-2-에톡시-3-[2-플루오로-3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
83- (Z)-2-메톡시-3-[2-플루오로-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
84- (Z)-2-에톡시-3-[2'-메틸-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
85- (Z)-2-메톡시-3-[2'-메틸-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
86- (Z)-2-에톡시-3-[2-메틸-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
87- (Z)-2-메톡시-3-[2-메틸-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
88- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}-2-메틸비페닐-4-일)-아크릴산
89- (Z)-2-메톡시-3-(3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}-2-메틸비페닐-4-일)아크릴산
90- (Z)-2-에톡시-3-(2-메톡시-3'-{[메틸-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}-비페닐-4-일)아크릴산
91- (Z)-2-메톡시-3-(2-메톡시-3'-{[메틸-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}-비페닐-4-일)아크릴산
92- (Z)-3-(4-{6-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]피리드-2-일}페닐)-2-에톡시아크릴산
93- (E)-2-메틸-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
94- (E)-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2-메틸아크릴산
95- 2-[1-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}메트-(E)-일리덴]펜타노산
96- (Z)-2-플루오로-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
97- (Z)-2-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-2-일]페닐}아크릴산
98- (Z)-2-메톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
99- (E)-2-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]벤질리덴}부티르산
100- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산
101- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트
102- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트
103- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴레이트
104- (E)-2-메틸-3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피라진-2-일}아크릴산
105- (Z)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}아크릴산
106- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-N-히드록시아크릴아미드
107- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-N-메톡시아크릴아미드
108- (Z)-3-{6-[3-(3-부틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메톡시아크릴산
109- (Z)-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메톡시아크릴산
110- (Z)-2-메톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산
111- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시아크릴아미드
112- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메톡시아크릴아미드
113- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도메틸)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
114- (Z)-2-에톡시-3-(4-{6-[3-(4-메톡시페닐)-1-에틸우레이도]피리드-2-일}페닐)아크릴산
115- (Z)-2-에틸아미노-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산.
방향족 고리 Ar1 및 Ar2 가 6-원 고리 형태로 표현된 도 1, 2, 3, 4 및 5의 도해를 참조로, 화학식 (I)의 화합물 제조방법에 대한 일반적 설명이 이하 주어진다. 이들 도해 및 이어지는 과정의 기술에서, 다른 특정이 없는 한, 모든 치환기는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
도 1의 도해에서 설명된 바와 같이, 화학식 (I)에 해당하는 화합물 12, 13, 14, 15, 16 및 17 은 하기 화학식의 화합물 8 로부터 수득될 수 있다:
Figure 112008030054981-PCT00003
식 중, R2, R4, R5, R6, Ar1, Ar2 는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R' 는 -NO2, -NR9G, -CH2-NR9G 를 나타내고, R9 는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, G 는 아민-보호기 또는 수소 원자이다.
8의 니트로 기를 아민기로 환원시킨 후 또는 8의 아민을 탈보호한 뒤, 과정은 하기 단계를 포함한다:
a) R' 가 -NHR9 를 나타내는 화합물을 위해, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에 첨가하거나, 또는 대안적으로 니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후 아민과의 반응시키는 단계;
또는 R' 가 -CH2-NHR9 를 나타내는 화합물을 위해, 카르복실산 할로겐화물 또는 티오카르복실산 할로겐화물에 첨가하는 단계;
b) 임의적으로, 예를 들면 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물 내에서 수산화 나트륨의 존재 하에 a) 단계에서 수득된 화합물을 비누화 반응시키는 단계,
c) 임의적으로, b) 단계에서 수득된 화합물을 옥살릴 클로리드와 반응시킨 후, 히드록실아민 또는 O-치환된 히드록실아민과 반응시키는 단계.
화합물 8 의 제조는 도 1, 2, 3 및 4 의 도해에서 구체화된, 다양한 합성 경로에 따라 꾀해질 수 있다.
도 1 의 도면에 따라서, 수소화 나트륨과 같은 베이스의 존재 하에 알킬 할로겐화물에 의한 알킬화 후, 예를 들면 "Boc", "Fmoc" 또는 아세틸 유형의 보호기 G 로 단일보호함으로써, R' 가 NR9G 와 동일한 화합물 1 이 상업적인 아민 유도체로부터 수득될 수 있다. R' 가 CH2NR9G 와 동일한 화합물 1 은, 예를 들면, 알데히드 작용기에 대한 환원성 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다. R' 가 니트로 작용기인 화합물 1 은 시판된다.
보론산 2 는 화합물 1 로부터 표준 조건을 이용하여, 예를 들면 트리메틸 보레이트에 첨가한 후 부틸리튬과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 2 도 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 1 과 비스-피나콜라토디보란을 반응시킴으로써 제조되는 피나콜 보란 에스테르일 수 있다.
보론산 4 는 상업적으로 입수가능하거나 또는, 디옥솔란 형태의 알데히드 3 을 보호한 후, 예를 들면 트리메틸 보레이트에 첨가한 후 부틸리튬과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 4 도 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 3 과 비스-피나콜라토디보란을 반응시킴으로써 제조되는 피나콜 보란 에스테르일 수 있다.
화합물 5 는 미리 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능한 화합물 2 및 화합물 3 사이의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)을 통해, 또는 대안적으로 화합물 4 및 화합물 1 사이의 스즈끼 커플링을 통해 수득된다.
화합물 8 은 상업적으로 입수가능한 또는 상응하는 클로로 유도체로부터 미리 제조된, 알데히드 5 및 트리페닐포스파닐리덴 유도체 7 또는 포스포네이트 6 사이의 비티히(Wittig) 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응을 통해 제조된다.
니트로 작용기와 동일한 라디칼 R' 의 경우, 아민 유도체 9 는 예를 들면 염산 또는 아세트산 내의 철 혼합물의 존재 하에 환원을 통해 수득된다. 중간체 10 은 그후 수소화 나트륨과 같은 염기, 필요한 경우 보호기에 의해 보호되고 있는 아민의 존재 하에, 알킬 할로겐화물로 알킬화시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 12 및 14 는 R1 = -OR6 인 화합물 (I)에 해당한다. 아민 8 을 탈보호한 뒤, 화합물 12 는 화합물 10 을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시킴으로써, 또는 대안적으로 아민과 반응시킨 후 화합물 10 을 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 아민 8 을 탈보호한 뒤, 화합물 14 는 화합물 11 을 카르복실산 할로겐화물 또는 티오카르복실산 할로겐화물에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물 내의 수산화 나트륨의 존재 하에 화합물 12 및 14 를 비누화 반응시킴으로써, R1 = -OH 인 화학식 (I)의 화합물에 해당하는 화합물 13 및 15 가 각각 수득된다.
R1 = -NHOR6 인 화학식 (I)의 화합물에 해당하는 화합물 16 및 17 은, 산 13 및 15 로부터, 히드록실아민 또는 바람직하게는 상업적으로 입수가능한 O-치환 히드록실아민과 반응시킨 후, 옥살릴 클로리드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
도 2 의 도해는 화합물 8 을 수득하기 위한 또다른 방법을 기술한다.
화합물 2 및 상업적으로 입수가능한 화합물 18 사이 또는 화합물 1 및 화합물 18 로부터 미리 제조된 화합물 19 사이의 스즈끼 유형 커플링은 중간체 20 에 이르게 한다. 중간체 8 은 그후 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 20 및 상업적 아크릴레이트 21 사이의 헥(Heck) 유형 커플링을 통해 수득된다.
화합물 8 을 수득하기 위한 또다른 방법이 도 3의 도해에 기술되어 있다.
알데히드 3 및 포스포네이트 6 또는 트리페닐포스파닐리덴 유도체 7 사이의 호너-에몬스 또는 비티히 반응을 통해, 화합물 22 가 수득된다. 이 중간체 22 는 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 18 및 상업적 아크릴레이트 21 사이의 헥 유형 커플링을 통해 수득될 수 있다. 피나콜 보란 에스테르 형태의 중간체 23 은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 22 및 비스-피나콜라토디보란을 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 8 은 그후 화합물 23 및 화합물 1 사이의 스즈끼 커플링을 통해 수득된다.
중간체 8 은 또한 도 4 의 도해에서 설명된 바와 같이 화합물 22 및 화합물 2 사이의 스즈끼 유형 커플링을 통해 수득된다.
화학식 (I)에 해당하는 화합물 12, 13, 14, 15, 16 및 17 은 또한 도 5 의 도해에 따라 수득될 수 있다.
아민 1 을 탈보호한 뒤, 화합물 25 는 화합물 24 를 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에 첨가함으로써 수득될 수 있다. 화합물 28 은 아민 1 을 탈보호한 뒤 화합물 27 을 카르복실산 할로겐화물 또는 티오카르복실산 할로겐화물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
보론산 26 및 29 는 각각 화합물 25 및 28 로부터 표준 조건을 사용하여, 예를 들면 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트에 첨가한 후 부틸리튬과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화합물 26 및 29 는 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 각각 화합물 25 및 28 을 비스-피나콜라토디보란과 반응시킴으로써 제조되는 피나콜 보란 에스테르일 수 있다.
화합물 12 및 14 는 도해 3 에서 기술된 바와 같이 미리 제조된 화합물 22 및 각각 화합물 26 및 29 사이의 스즈끼 커플링을 통해 수득된다. 화합물 13, 15, 16 및 17 의 제조는 도해 1 에서 기술된 것과 동일하다.
상기 과정에 이용된 반응 중간체 내에 존재할 수 있는 작용기는, 목적 화합물의 절대적 합성을 보장하는 보호기에 의해, 영구적 형태 또는 일시적 형태로, 보호될 수 있다. 보호 및 탈보호 반응은 당업자에게 공지된 기술에 따라 실시된다. "아민, 알콜 또는 카르복실산에 대한 일시적 보호기" 란 "Protective Groups in Organic Chemistry"(McOmie J. W. F.에 의해 출판됨, Plenum Press, 1973), "Protective Groups in Organic Synthesis"(제 2 판, Greene T.W. 및 Wuts P.G.M., John Wiley and Sons에 의해 출판됨, 1991) 및 "Protecting Groups"(Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag)에 기술된 바와 같은 보호기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물 (I), 및 또한 그의 염, 용매화합물 및/또는 수화물은, PPAR 유형 수용체에 대한 조정 특성을 갖는다.
"조정" 이란 PPAR 유형 수용체의 조절 및 PPAR 신호 전달과 관련된 생물학적 활성을 말한다.
조정은 상-조절(over-regulation)(활성화, 자극, 작용제의 활동)이거나 하-조절(under-regulation)(방지, 억제, 대항제의 활동)일 수 있다.
조정제의 활동 방식은 직접적, 예를 들면 리간드 유형을 PPAR 수용체에 결합시킴에 의하거나, 간접적, 예를 들면 그 자체로 리간드 또는 PPAR 수용체의 활성화제인 또다른 분자의 결합 및/또는 개질에 의하거나, 또는 대안적으로 PPAR 수용체 리간드의 합성을 자극함에 의할 수 있다.
조정은 또한 PPAR 수용체에 대한 작용제 리간드의 생활성의 변화(예를 들면 수용체의 결합 및/또는 활성화) 및 또한 세포 수준에서 리간드의 변화를 포함한다.
PPARα, d 및 γ 수용체에 대한 상기 조정 활성은 하기와 같이 전이활성(transactivation) 시험에 의해 측정되고, 해리 상수 Kdapp (명목 Kd)를 이용하여 정량화된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 500 nM 이하, 유리하게는 100 nM 이하의 해리 상수를 가진다.
바람직하게는, 상기 화합물은 특정 PPARγ 유형의 수용체에 대한 조정제, 즉, 그들은 PPARα 또는 PPARd 수용체에 대한 Kdapp 대 PPARγ 수용체에 대한 Kdapp 의 비율이 10 이상인 조정제이다. 바람직하게는, 상기 비율 PPARα/PPARγ 또는 PPARd/PPARγ 가 50 이상이고, 더욱 유리하게는 100 이상이다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서 상기 화학식 (I)의 화합물이고, 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물이다.
본 발명의 주제는 피부 지질 대사 조절 및/또는 복구용 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 세포 분화 및 증식과 관계된 각질화 장애와 관련된 피부과적 이상의 치료, 특히 보통 여드름, 면포성(comedonic) 여드름, 다형 여드름, 장미 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 2 차 여드름 예컨대 태양 여드름, 약물관련 여드름 또는 직업적 여드름의 치료;
2) 각질화 장애의 기타 유형, 특히 비늘증, 비늘피부 이상, 다리에(Darier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백반 및 백반형 이상, 또는 피부 및 점액성(구강) 태선의 치료;
3) 세포 증식 장애가 있는 또는 없는, 염증성 면역알레르기 성분을 갖는 기타 피부과적 이상, 및 특히 피부, 점액성 또는 손발톱, 및 심지어 건선성 류마티즘인 모든 형태의 건선, 또는 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡기성 아토피, 또는 대안적으로 잇몸 비대의 치료;
4) 양성 또는 악성이거나, 및 바이러스 기원인 또는 그렇지 않은, 모든 진피 또는 표피 증식, 예컨대 통상적인 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 구강 또는 개화성 유두종증, T 림프종, 및 자외선 방사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종의 경우, 및 또한 모든 전암성 피부 변반, 예컨대 각질가시셀종의 치료;
5) 기타 피부과적 장애, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반 루푸스, 면역 물집 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 공피증의 치료;
6) 면역학적 성분을 갖는 피부과적 또는 일반 이상의 치료;
7) UV 방사선에의 노출로 인한 피부 장애의 치료, 및 또한 광유도된 또는 역연령 피부 노화의 복구 또는 해결, 또는 광선 착색 및 각화증, 또는 역연령 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병리, 예컨대 건조증의 감소;
8) 피지 기능의 장애, 예컨대 여드름의 과지루, 단순 지루 또는 지루 피부염의 해결;
9) 반흔 장애의 예방 또는 치료, 또는 상처의 예방 또는 복구;
10) 색소 장애, 예컨대 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반증의 치료;
11) 지질 대사의 이상, 예컨대 비만, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨 또는 증후군 X의 치료;
12) 염증성 이상 예컨대 관절염의 치료;
13) 암성 또는 전암성 이상의 치료 또는 예방;
14) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증의 예방 또는 치료;
15) 면역계 장애, 예컨대 천식, 유형 I 진성 당뇨, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택적 기능이상의 치료; 및
16) 심혈관계 이상, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압의 치료.
본 발명의 주제는 또한 생리학적으로 허용가능한 매체 내에, 상기 화학식 (I)의 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적 또는 미용 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물은 따라서 목적하는 미용 또는 약학적 형태 및 선택된 투여 방식에 따라 선택된, 생리학적으로 허용가능한 지지체 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 장용, 비경구, 국소 또는 안구로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 국소 적용에 적합한 형태로 포장된다.
장 경로를 통해, 조성물, 더욱 특히 약학적 조성물은, 정제, 겔 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 서방성을 허용하는 지질 또는 중합체성 미소구체, 나노구체 또는 부형제의 형태일 수 있다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 목적하는 미용, 예방 또는 치료 효과를 얻기에 충분한 양으로 함유한다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 1 내지 3 회 투여 섭취로, 체중 kg 당 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 일일 투여량으로 투여된다. 화합물은 조성물의 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량%의 농도로 전신적으로 사용된다.
국소적 경로를 통해, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위해 의도되고, 연고, 크림, 밀크, 포마드(pomade), 분말, 침지된 패드, 합성세제(syndet), 용액, 겔, 스프레이, 무스(mousse), 현탁액, 로션, 스틱(stick), 샴푸 또는 세척 베이스(washing base)의 형태일 수 있다. 이는 또한 서방성을 허용하는 액체 또는 중합체성 미소구체, 나노구체 또는 부형제 또는 중합체성 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소 조성물은 무수 형태로, 수성 형태 또는 에멀션의 형태일 수 있다.
화합물은 국소적으로 조성물의 총 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및 또한 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물, 및/또는 그의 수화물은, 또한 화장품, 특히 신체 및 모발 위생, 더욱 특히 피부 지질 대사의 조절 및/또는 복구를 위해 적용된다.
본 발명의 주제는 따라서 또한 신체 또는 모발 위생을 위해 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에, 임의적으로 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물 및/또는 수화물의 형태로, 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상 포함하는 조성물의 미용 용도이다.
미용으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한한 염 또는 그의 용매화합물, 및/또는 그의 수화물을 포함하는 본 발명에 따른 미용 조성물은, 특히 크림, 밀크, 로션, 겔, 현탁액, 지질 또는 중합체성 미소구체, 나노구체 또는 부형제, 침지된 패드, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 샴푸 또는 세척 베이스 형태일 수 있다.
미용 조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량%이다.
상기 약학적 및 미용 조성물은 또한 비활성 첨가제, 및 특히 하기를 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 풍미 향상제;
- 방부제 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 개질제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제.
말할 필요도 없이, 당업자는 상기 조성물에 첨가되는 임의적 화합물(들)을 선택하는 데 주의를 기울여, 본 발명과 본질적으로 관련된 유리한 특성이 예상되는 첨가에 의해 전혀, 또는 실질적으로 불리하게 영향받지 않도록 해야할 것이다.
더욱이, 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 지시된 동일한 우선들이 필요한 변경을 가해, 약제, 미용 및 약학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 이용하는 용도에 적용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 활성 화합물의 여러 제조예, 및 상기 화합물 및 상기 화합물에 기초한 다양한 실시 제형의 생물학적 활성결과가, 이제 설명을 목적으로, 제한하려는 특성 없이 제공될 것이다.
실시예 1 - (Z)-2- 에톡시 -3-{3'-[( 메틸옥타노일아미노 ) 메틸 ]비페닐-4-일}아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00004
a- 에틸 클로로에톡시아세테이트
20 mL (112 mmol) 의 에틸 디에톡시아세테이트, 16 mL (224 mmol) 의 아세틸 클로리드 및 60 mg (0.2 mmol) 의 요오드를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 과량의 아세틸 클로리드를 진공하에 증발 제거 시켰다. 19 g (100%) 의 에틸 클로로에톡시아세테이트를 잔류 요오드에 의해 갈색 액체 형태로 수득했다.
b- 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트
18.5 g (112 mmol) 의 에틸 클로로에톡시아세테이트 및 19.2 mL (112mmol) 의 트리에틸 포스파이트를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 150 ℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 34 g (100%) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트를 무색 액체의 형태로 바로 수득했다.
c- 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트
1.7 g (42.5 mmol) 의 수소화 나트륨을 11.4 g (42.5 mmol) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트의 0 ℃ 에서의 250 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 60 mL 의 테트라히드로푸란 중 6 g (32.7 mmol) 의 4-브로모벤즈알데히드를 적가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 얼음조를 이용해 반응 혼합물을 25-27 ℃ 의 온도로 유지시켰다. 온도가 안정화되었을 때, 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반했다.
100 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다.
수득된 미정제 생성물의 NMR 분석은 기대했던 (Z) 이성질체의 70% 의 존재를 나타냈다.
수득된 미정제 생성물을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 4 g (41%) 의 순수 (Z) 이성질체인 에틸 3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트 및 3.1 g 의 Z/E 혼합물을 황색 오일 형태로 수득했다.
d- N-메틸옥타노일카르복실아미드
0 ℃ 로 미리 냉각된 25 g (0.37 mol) 의 메틸아민 히드로클로리드의 250 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 115 mL (0.81 mol) 의 트리에틸아민 및 이후 70 mL (0.41 mol) 의 옥타노일 클로리드를 적가했다. 0 ℃ 에서 실온으로 2 시간 30 분에 걸쳐 교반한 후, 트리에틸암모늄 클로리드 침전물을 여과해내고, 디클로로메탄으로 헹구어냈다. 여과액을 물로 세정하고, 정치시켜 상들을 분리했다. 수득된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 60 g (100%) 의 N-메틸옥타노일카르복실아미드를 담황색 고체 형태로 수득했다.
e- N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥타노일카르복실아미드
45 g (0.29 mol) 의 N-메틸옥타노일카르복실아미드의 180 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 0 ℃ 로 미리 냉각된 90 mL 의 테트라히드로푸란 중 12.7 g (0.32 mol) 의 60% 수소화 나트륨의 현탁액에 적가했다. 첨가 마지막에, 반응 매질을 약 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 180 mL 의 테트라히드로푸란 중 75 g (0.29 mol) 의 3-브로모벤질 브로마이드를 적가했다. 이후, 반응 매질을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트의 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 74 g (77%) 의 N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥타노일카르복실아미드를 수득했다.
f- N-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]옥타노일카르복실아미드
74 g (0.23 mol) 의 N-메틸-N-(3-브로모벤질)옥타노일카르복실아미드, 67 g (0.68 mol) 의 포타슘 아세테이트 및 61 g (0.24 mol) 의 비스-피나콜디보란의 740 mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물을 15 분 동안 질소로 탈기시킨 후, 7.4 g (9.1 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 100-110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 물 및 에틸 아세테이트의 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 이후 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 64 g (76%) 의 N-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]옥타노일카르복실아미드를 수득했다.
g- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴 레이트
0.7 g (2.4 mmol) 의 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트, 1.3 g (3.5 mmol) 의 N-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]옥타노일카르복실아미드 및 1.1 g (7.2 mmol) 의 세슘 플루오리드를 70 mL 의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시켰다. 반응 혼합물에 질소를 15 분 동안 버블링시킨 후, 0.12 g (0.14 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 강하게 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 60 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.64 g (58%) 의 에틸 (Z) 2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]-비페닐-4-일}아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
h- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
2.10 mL (2.1 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.64 g (1.4 mmol) 의 에틸 2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 2.1 mL (2.1 mmol) 의 1 M 아세트산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다.
수득된 미정제 생성물을, 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 0.48 g (80%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산을 무색 오일 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00005
실시예 2: (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00006
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트
4.0 g (40.1 mmol) 의 포타슘 아세테이트 및 5.1 g (20.1 mmol) 의 비스-피나콜디보란을 4 g (13.4 mmol) 의 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트의 15O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물에 20 분 동안 질소를 버블링시킨 후, 0.44 g (0.54 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포 스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 8O ℃ 에서 18 시간 동안 강하게 교반하면서 가열했다.
냉각 후, 반응 혼합물에 100 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 2.8 g (61 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트를 수득했다.
b- 6-메틸아미노-2-브로모피리딘
3O g (0.13 mol) 의 2,6-디브로모피리딘을, 0 ℃ 로 미리 냉각된 225 mL (2.39 mol) 의 메틸아민의 에탄올 (33중량%, Aldrich) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 압력계가 구비된 유리 시스템 내에서 20 시간 동안 교반하면서 80 ℃ 에서 가열했다. 반응을 TLC 로 모니터링했다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시키고, 시스템을 열었다. 이와 같이 수득된 약간 갈색인 용액을 60 mL 의 부피가 되도록 진공하에 농축시킨 후, 물 (240 mL) 을 첨가한 뒤, 탄산나트륨 수용액 (2N, 240 mL) 을 첨가했다. 형성된 베이지색 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고 디클로로메탄 (200 mL) 에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발 제거했다. 헵탄을 첨가하여, 17.5 g (74%) 의 6-메틸아미노-2-브로모피리딘을 베이지색 분말 형태로 침전시켰다.
c- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]아크릴레이트
1.0 g (2.9 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)페닐]-아크릴레이트, 0.4 g (2.4 mmol) 의 6-메틸아미노-2-브로모피리딘 및 1.1 g (7.2 mmol) 의 세슘 플루오리드를 60 mL 의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시켰다. 반응 혼합물에 20 분 동안 질소를 버블링시킨 후, 0.1 g (0.15 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 8O ℃ 에서 18 시간 동안 강하게 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 60 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.6 g (76%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]아크릴레이트를 수득했다.
d- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)-아크릴레이트
0.55 g (2.75 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 0.48 mL (2.75 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 0.6 g (1.84 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(6-메틸아미노피리드-2-일)페닐]아크릴레이트의 15 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발 제거시켰다. 1 g (100%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
e- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트
0.27 mL (1.84 mmol) 의 n-헵틸아민을 0.45 g (0.92 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)아크릴레이트의 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고, 80 ℃ 로 예열된 오일조에 신속히 배치했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 10 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.29 g (67%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 담황색 고체 형태로 수득했다.
f- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
0.93 mL (0.93 mmol) 의 1 M 수산화리튬 수용액을 0.29 g (0.62 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트의 8 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 0.93 mL (0.93 mmol) 의 1M 아세트산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.10 g (37%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산을 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00007
실시예 3: (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00008
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트
0.21 mL (1.8 mmol) 의 n-펜틸아민을 0.45 g (0.9 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡 시-3-(4-{6-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]피리드-2-일}페닐)아크릴레이트 (실시예 2d 에 따라 제조됨) 의 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고, 80 ℃ 로 예열된 오일조에 신속히 배치했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 10 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 0.2 g (57%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트를 담황색 고체 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
0.68 mL (0.68 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.20 g (0.45 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트의 6 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 0.68 mL (0.68 mmol) 의 1M 아세트산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다.
수득된 미정제 생성물을, 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리 카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg (54%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산을 용융점이 162 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00009
실시예 4: (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 히드로클로리드
Figure 112008030054981-PCT00010
a- tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트
94 g (549 mmol) 의 3-브로모아닐린 및 1L 의 디클로로메탄의 혼합물에 120 g (549 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 실온에서 분취하여 첨가했다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 빙냉수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 상들의 정치 후 분리된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 138 g (98%) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트를 수득했다.
b- tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트
129 g (475 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)카르바메이트의 80O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 19 g (475 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 분취하여 첨가하고, 반응 매질을 기체 방출이 멈출 때까지 교반했다. 29 mL (470 mmol) 의 메틸 요오디드를 적가하고, 교반을 18 시간 동안 지속했다. 반응 매질을 빙냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 상들의 정치 후 분리된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 115 g (95%) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트를 수득했다.
c- tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]카르바메이트
10.1 g (102.6 mmol) 의 포타슘 아세테이트 및 13.1 g (51.4 mmol) 의 비스-피나콜디보란을 9.8 g (34.2 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트의 30O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물에 15 분 동안 질소를 버블링시킨 후, 1.1 g (1.4 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 강하게 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 300 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 11.2 g (98%) 의 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테 트라메틸[1.3.2]-디옥사보로란-2-일)페닐]카르바메이트를 결정화하는 무색 오일 형태로 수득했다.
d- (6-요오도피리드-3-일)메탄올
400 ml 의 에탄올에 희석된 40 g (145 mmol) 의 에틸 6-요오도니코티네이트를 27.3 g (722 mmol) 의 보로수소화 나트륨의 0 ℃ 에서의 270 mL 의 에탄올 중 용액에 적가했다. 상기 첨가를 위해, 반응 혼합물의 온도를 2 내지 6 ℃ 에서 유지시킨 후, 0 ℃ 에서 1 시간 및 실온에서 20 시간 동안 유지했다. 200 mL 의 물을 첨가하여 반응을 마무리하자, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과해내고; 진공하에 여과액을 증발시켜, 생성물을 황색 페이스트 형태로 수득했다. 생성물을 300 mL 의 디에틸 에테르에 배치한 후, 여과하여 23.2 g (68%) 의 (6-요오도피리드-3-일)메탄올을 담황색 고체 형태로 수득했다.
e- 에틸 클로로에톡시아세테이트
40 mL (224 mmol) 의 에틸 디에톡시아세테이트, 38 mL (536 mmol) 의 아세틸 클로리드 및 0.11 g (0.45 mmol) 의 요오드를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 과량의 아세틸 클로리드를 진공하에 증발 제거시켰다. 36.3 g (100%) 의 에틸 클로로에톡시아세테이트가 잔류 요오드에 의해 갈색 액체의 형태로 수득되었다.
f- 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트
36.3 g (218 mmol) 의 에틸 클로로에톡시아세테이트 및 37.4 mL (218 mmol) 의 트리에틸 포스파이트를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 150 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 59 g (100%) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트를 무색 액체의 형태로 바로 수득했다.
g- 6-요오도피리딘-3-카르발데히드
86 g (987 mol) 의 망간 (II) 옥시드를 23.2 g (98.7 mmol) 의 (6-요오도피리드-3-일)메탄올의 800 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 헹구어냈다. 여과액을 진공하에 증발시켜 17 g (74%) 의 6- 요오도피리딘-3-카르발데히드를 황색 고체 형태로 수득했다.
h- tert-부틸 [3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트
11.2 g (33.6 mmol) 의 tert-부틸 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]카르바메이트, 5.2 g (22.4 mmol) 의 6-요오도피리딘-3-카르발데히드 및 10.3 g (67.2 mmol) 의 세슘 플루오리드를 400 mL 의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시켰다. 반응 혼합물에 15 분 동안 질소를 버블링시킨 후, 1.1 g (1.3 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 8O ℃ 에서 4 시간 동안 강하게 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 300 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 3.7 g (53%) 의 tert-부틸 [3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
i- 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트
0.6 g (14.2 mmol) 의 수소화 나트륨을 3.8 g (14.2 mmol) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트의 0 ℃ 에서의 40 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 40 mL 의 테트라히드로푸란에 희석된 3.7 g (11.8 mmol) 의 tert-부틸 [3-(5-포르밀피리드-2-일)페닐]메틸카르바메이트를 적가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 얼음조를 이용해 반응 혼합물을 25-27 ℃ 의 온도에서 유지시켰다. 온도가 안정화되었을 때, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 60 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물의 NMR 분석은 기대했던 (Z) 이성질체의 70% 의 존재를 나타냈다. 수득된 미정제 생성물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg 의 순수 (Z) 이성질체인 에틸 3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트의 및 4.0 g 의 Z/E 혼합물을 무색 오일 형태로 수득했다. 총괄 수율: 86% (Z/E 70/30).
j- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]아크릴레이트
0.62 mL (7.0 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 0.30 g (0.7 mmol) 의 에틸 (Z)-3-{6-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)페닐]피리드-3-일}-2-에톡시아크릴레이트의 1O mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 0.19 g (86%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]아크릴레이트를 황색 고체 형태로 수득했다.
k- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(6-{3-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}피리드-3-일)아크릴레이트
0.17 g (0.83 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 0.14 mL (0.83 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 0.18 g (0.55 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[6-(3-메틸아미노페닐)피리드-3-일]아크릴레이트의 5 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 실온에서 교반했다. 5 mL 의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 0.32 g (100%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(6-{3-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}피리드-3-일)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다. 수득된 미정제 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용했다.
l- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아 크릴레이트
0.16 mL (1.1 mmol) 의 n-헵틸아민을 0.32 g (0.55 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(6-{3-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]페닐}피리드-3-일)아크릴레이트의 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고, 80 ℃ 로 예열된 오일조 내에 신속히 배치했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 10 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 0.14 g (54%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
m- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산
0.4 mL (0.45 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.14 g (0.3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴레이트의 6 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 24 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 0.45 mL (0.45 mmol) 의 1M 아세트산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 90/10 디클로 로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여 60 mg (46%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 황색 오일 형태로 수득했다.
n- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 히드로클로리드
0.3 mL (0.3 mmol) 의 1N 에탄올성 염화수소 용액을 0 ℃ 로 미리 냉각된 0.12 g (0.3 mmol) 의 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산의 1 ml 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 에탄올을 질소 흐름 하에서 증발 제거시키고, 6 mL 의 디에틸 에테르를 첨가했다. 히드로클로리드가 침전되었고; 반응 매질을 여과해 내고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 철저히 헹구어냈다. 수득된 고체를 아세톤 및 최소량의 물의 고온 혼합물로부터 재결정시켰다. 100 mg (77%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 히드로클로리드를 용융점이 170 ℃ 인 황색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00011
실시예 5: (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00012
a- (3-브로모페닐)메틸아민
실시예 4b 와 유사한 방식으로 제조된 3.6 g (12.7 mmol) 의 tert-부틸 3-브로모페닐-N-메틸카르바메이트를 15 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 5 mL 의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 50 ml 의 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 2.14 g (90%) 의 (3-브로모페닐)메틸아민을 오일 형태로 수득했다.
b- 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드
5 g (26.8 mmol) 의 3-브로모페닐메틸아민 및 4 g (26.8 mmol) 의 통상적 4-포르밀벤젠보론산을 디메틸포름아미드/수성 2M 포타슘 포스페이트의 수성 6/1 혼합물 50 mL 에 용해시켰다. 1.5 g (1.3 mmol, 5mol%) 의 테트라키스(트리페닐포 스핀)팔라듐을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 50 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 4.3 g (76%) 의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드를 수득했다.
c- 에틸 (E)-2-메틸-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
0 ℃ 에서, 1.6 mL (9.5 mmol) 의 트리에틸 포스포노프로피오네이트의 5 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 379 mg (9.5 mmol) 의 수소화 나트륨의 5 mL 의 테트라히드로푸란 중 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 800 mg (3.8 mmol) 의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드의 5 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 50 mL 의 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 750 mg (67%) 의 에틸 2-메틸-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트, (E) 이성질체를 수득했다.
d- 에틸 (E)-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
618 μL (3.8 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 750 mg (2.5 mmol) 의 에틸 2-메틸-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트의 1O mL 의 디클로로메탄 중 용액에 2 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 50 mL 의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 860 mg (78%) 의 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
e- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
400 mg 의 수산화 나트륨을 860 mg (2 mmol) 의 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 5 mL 의 메탄올의 존재 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물 및 1 mL 의 아세트산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 수득된 오일을 펜탄으로부터 결정화하여, 550 mg (69%) 의 고체 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산을 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00013
실시예 6: (Z)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)바이페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00014
a- 에틸 2-플루오로-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
382 mg (9.5 mmol) 의 수소화 나트륨을 1.9 mL (9.5 mmol) 의 통상의 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트의 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 이후, 803 mg 의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드 (실시예 5b 에 기술된 바와 같이 제조됨)(3.8 mmol) 의 8 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (2.2 g) 을 85/15 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 936 mg (82%) 의 에틸 2-플루오로-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- 에틸 2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
740 μL (4.6 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 915 mg (3.1 mmol) 의 에틸 2-플루오로-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트의 1O mL 의 디클로로메탄/트리에틸아민 (4/1) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발시킨 후, 잔류물 (1.7 g) 을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다.
1.4 g (100%) 의 에틸 2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 페이스트 형태로 수득했다.
c- (Z)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
860 mg (21.5 mmol) 의 수산화 나트륨을 948 mg (2.15 mmol) 의 에틸 2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 25 mL 의 에탄올 및 2.5 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새도록 가열했다. 반응 매질을 증발시켜, 건조시키고, 물에 용해시키고, 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오렌지색 오일 (1.1 g) 을 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후, 50/50/1 헵탄/에틸 아세테이트/아 세트산 혼합물로 용리되는 실리카의 또다른 칼럼 상에서 정제했다.
122 mg (14%) 의 (Z)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 백색 결정의 형태 (m.p. = 142-144 ℃) 로 수득했고, 176 mg (20%) 의 (E)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 118-120 ℃ 인 백색 결정 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00015
실시예 7: 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00016
a- 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트
197 mg (4.9 mmol) 의 수소화 나트륨을 1.2 mL (4.9 mmol) 의 트리에틸 2-포스포노부티레이트 및 415 mg 의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드 (2.0 mmol) 의 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (1.1 g) 을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 438 mg (72%) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트를 회백색 결정 형태로 수득했다.
b- 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트
172 μL (1 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 214 mg (0.7 mmol) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 오븐 내에서 20 분 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 306 mg (98%) 의 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색빛 결정 형태로 수득했다.
c- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
261 mg (6.5 mmol) 의 수산화 나트륨을 294 mg (0.65 mmol) 의 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트의 1O mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 물에 용해시키고, 2N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 에 틸 에테르 및 헵탄의 혼합물에 용해시키고, 여과해내고, 건조했다.
242 mg (88%) 의 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산을 용융점이 102-104 ℃ 인 크림색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00017
실시예 8: 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
Figure 112008030054981-PCT00018
a- 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]펜타노에이트
197 mg (4.9 mmol) 의 수소화 나트륨을 1.2 mL (4.9 mmol) 의 트리에틸 2-포스포노펜타노에이트 및 415 mg 의 3'-메틸아미노비페닐-4-카르발데히드 (실시예 9b 에 기술된 바와 같이 제조됨)(2.0 mmol) 의 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류 물 (1 g) 을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 511 mg (81%) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]펜타노에이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- 에틸 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노에이트
154 μL (1 mmol) 의 펜틸 이소시아네이트를 253 mg (0.8 mmol) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]펜타노에이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 오븐 내에서 20 분 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 361 mg (59%) 의 에틸 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]-펜타노에이트를 황색빛 오일 형태로 수득했다.
c- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
176 mg (4.4 mmol) 의 수산화 나트륨을 192 mg (0.44 mmol) 의 에틸 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노에이트의 8 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 물에 용해시키고, 2N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했 다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고, 건조시켰다. 133 mg (74%) 의 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산을 용융점이 118-119 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00019
실시예 9: 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00020
a- 에틸 2-[1-[3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트
136 μL (1.0 mmol) 의 펜틸 이소시아네이트를 213 mg (0.7 mmol) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 오븐 내에서 20 분 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 291 mg (100%) 의 에틸 2-[1-[3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색빛 오일 형태로 수득했다.
b- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
268 mg (6.7 mmol) 의 수산화 나트륨을 284 mg (0.67 mmol) 의 에틸 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트의 1O mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 물에 용해시키고, 2N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고 건조했다. 222 mg (84%) 의 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산을 용융점이 150-152 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00021
실시예 10: (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00022
a- 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민
10.9 g (59 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 및 15 g (59 mmol) 의 비스-피나콜디보란의 110 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 17.4 g (177 mmol) 의 포타슘 아세테이트 및 2.4 g (3 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 매질을 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 12.7 g (92%) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민을 수득했다.
b- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
10.8 g (36.1 mmol) 의 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트, 108 mL (217 mmol) 의 12O mL 의 톨루엔 중 용액에 2M 탄산나트륨 수용액 및 1.5 g (1.8 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 매질을 교반한 후, 9.25 g (39.7 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민을 첨가했다. 80 ℃ 에서 2 시간 동안의 교반 후, 반응 매질을 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 정치에 의한 상 분리 후, 에틸 아세테이트 상을 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 90/10 및 이후 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 10.5 g (94%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다. 생성물을 펜탄에 용해시킨 후, 9.5 g (85%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 용융점이 52 ℃ 인 담황색 고체 형태로 수득했다.
c- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트
0 ℃ 로 냉각된, 4 g (12.3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트의 80 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 3 g (14.7 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 2.6 mL (14.7 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 연속적으로 적가했다. 이후, 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물 첨가 후, 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 7 g (100%) 의 미정제 잔류물을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
d- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
1.75 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보 닐)-아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트, 0.46 mL (3.7 mmol) 의 펜에틸아민의 20 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 물의 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 0.7 g (50%) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 수득했다.
e- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
실시예 1h 와 유사한 방식으로, 0.7 g (1.64 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트로 개시하여, 0.6 g (83%) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 70 ℃ 인 담황색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00023
실시예 11: (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-일]-2-메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00024
a- 메틸 클로로메톡시아세테이트
25 g (186 mmol) 의 메틸 디메톡시아세테이트, 26.5 mL (373 mmol) 의 아세틸 클로리드 및 95 mg (0.4 mmol) 의 요오드를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 과량의 아세틸 클로리드를 진공하에 증발 제거시켰다. 26 g (100%) 의 메틸 클로로메톡시아세테이트가 잔류 요오드에 의해 갈색 액체의 형태로 수득되었다.
b- 메틸 (디에톡시포스포릴)메톡시아세테이트
26 g (186 mmol) 의 메틸 클로로메톡시아세테이트 및 32 mL (186 mmol) 의 트리에틸 포스파이트를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고 15O ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 반응 매질을 진공하에 농축시켰다. 45 g (100%) 의 메틸 (디에톡시포스포릴)메톡시아세테이트를 무색 액체의 형태로 바로 수득했다.
c- 메틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-메톡시아크릴레이트
3.3 g (83 mmol) 의 수소화 나트륨을 20 g (83 mmol) 의 메틸 (디에톡시포스 포릴)메톡시아세테이트의 0 ℃ 에서의 200 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 130 mL 의 테트라히드로푸란 중 12.8 g (69 mmol) 의 4-브로모벤즈알데히드를 적가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 반응 혼합물을 얼음조를 이용해 25-27℃ 의 온도로 유지했다. 온도가 안정화되었을 때, 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반했다.
반응 매질을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다.
수득된 미정제 생성물의 NMR 분석은 기대했던 (Z) 이성질체의 70% 의 존재를 나타냈다.
수득된 미정제 생성물을 98/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 4 g 의 순수 (E) 이성질체인 메틸 3-(4-브로모페닐)-2-메톡시아크릴레이트 및 7.1 g 의 순수 (Z) 이성질체인 메틸 3-(4-브로모페닐)-2-메톡시아크릴레이트를 수득했다.
d- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
실시예 10b 와 유사한 방식으로, 7.1 g (26 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-메톡시아크릴레이트 및 6.7 g (29 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]-디옥사보로란-2-일)페닐]아민으로 개시하여, 7.8 g (80%) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3'-메틸아미노-비페닐-4-일)아크릴레이트를 담황색 고체 형태로 수득 했다.
e- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트
3.9 g (19.4 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 3.4 mL (19.4 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 4.8 g (16.1 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트의 용액에 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 가수분해한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 7.4 g (100%) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)-아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트를 점착성 발포체 형태로 수득했다.
f- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
실시예 10d 와 유사한 방식으로, 1.7 g (3.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 및 0.4 mL (3.9 mL) 의 n-부틸아민으로 개시하여, 0.8 g (64%) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 용융점이 89℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
g- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
2.7 mL (2.7 mmol) 의 1N 수산화 나트륨 수용액을 0.7 g (1.8 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 12 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68℃ 에서 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 2.8 mL 의 1 N 아세트산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 530 mg (77%) 의 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 146 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00025
실시예 12: 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시 -아크릴레이트
Figure 112008030054981-PCT00026
a- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
실시예 10d 와 유사한 방식으로, 1.7 g (3.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 및 0.45 mL (3.9 mL) 의 n-펜틸아민으로 개시하여, 0.9 g (67%) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 용융점이 86 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00027
실시예 13: (Z)-3-[3'-(3-부틸-1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00028
a- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
2.9 mL (2.9 mmol) 의 1N 수산화 나트륨 수용액을 0.8 g (1.9 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68℃ 에서 가열하고 4 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 3 mL 의 1N 아세트산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 630 mg (82%) 의 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 144 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00029
실시예 14: 메틸 (Z)-3-[3'-(3- 시클로헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2-메톡시- 아크릴레이트
Figure 112008030054981-PCT00030
a- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
실시예 10d 와 유사한 방식으로, 1.7 g (3.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 및 0.45 mL (3.9 mL) 의 시클로헥실아민으로 개시하여, 0.7 g (51%) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 용융점이 87 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00031
실시예 15: (Z)-3-[3'-(3- 시클로헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00032
a- (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
2.2 mL (2.2 mmol) 의 1N 수산화 나트륨 수용액을 0.6 g (1.5 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 12 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68℃ 에서 가열하고 4 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 2.4 mL 의 1 N 아세트산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 500 mg (82%) 의 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 192 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00033
실시예 16: (Z)-2- 메톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜에틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00034
a- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
실시예 1Od 와 유사한 방식으로, 1.7 g (3.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 및 0.5 mL (3.9 mL) 의 펜에틸아민으로 개시하여, 0.6 g (44%) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 용융점이 61℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
1.7 mL (1.7 mmol) 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 0.5 g (1.1 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68 ℃ 에서 가열하고, 4 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 2 mL 의 1 N 아세트산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 500 mg (71%) 의 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 144 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00035
실시예 17: 메틸 (Z)-2- 메톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일]-아크릴레이트
Figure 112008030054981-PCT00036
a- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
0.8 g (2.7 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 및 1.8 mL (16.2 mmol) 의 페닐 이소시아네이트를 50 ℃ 에서 5 시간 동 안 가열했다. 반응 매질을 냉각시키고, 10 mL 의 펜탄을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 0.83 g (75%) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 용융점이 186 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00037
실시예 18: (Z)-2- 메톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00038
a- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
2.5 mL (2.5 mmol) 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 0.7 g (1.7 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 12 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68 ℃ 에서 가열하고, 4 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 2.6 mL 의 1 N 아세트산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 에탄올로부터 여 과시켰다. 410 mg (60%) 의 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 223 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00039
실시예 19: (E)-3-(3'-[( 벤조일메틸아미노 ) 메틸 ]-2- 부톡시비페닐 -4-일)-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00040
a- tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트
25 g (110 mmol) 의 3-브로모벤질아민 히드로클로리드 및 24.5 g (110 mmol) 의 tert-부틸 디카르보네이트의 25O mL 의 디클로로메탄 중 용액을 15.6 mL (110 mmol) 의 트리에틸아민의 존재 하에 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 물로 세정하고, 정치시켜 상들을 분리하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 32.4 g (100%) 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트를 결정 형태로 수득했다.
b- tert-부틸(3-브로모벤질)메틸카르바메이트
5.4 g (134 mmol) 의 60% 수소화 나트륨을 32 g (111 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)카르바메이트의 450 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 21 mL (335 mmol) 의 요오도메탄을 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 수중 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 36.2 g (100%) 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)메틸카르바메이트를 주황색 오일 형태로 수득했다.
c- tert-부틸 N-메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트
실시예 1f 와 유사한 방식으로, 500 mL 의 디메틸포름아미드 중 33 g (110 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모벤질)메틸카르바메이트, 29 g (115 mmol) 의 비스-피나콜디보란 및 32 g (330 mmol) 의 포타슘 아세테이트를, 3.6 g (4 mol%) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로리드 (PdCl2dppf) 존재 하에 반응시킴으로써, 미정제 잔류물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후, 31.6 g (83%) 의 tert-부틸 N-메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트를 녹색 오일 형태로 수득했다.
d- 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트
21 g (520 mmol) 의 수산화 나트륨 및 이후 78.7 g (520 mmol) 의 소듐 요요 다이드를 69 g (500 mmol) 의 3-히드록시벤조산의 700 mL 의 메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후, 소듐 하이포클로라이트 수용액을 첨가했다 (520 mmol). 반응 매질을 0-5℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 메탄올을 증발 제거시킨 후, 반응 매질을 농축 염산 용액으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과해내고, 물로 세정 및 건조시켰다. 41.92 g 의 3-히드록시-4-요오도벤조산을 회색빛 백색 고체 형태로 수득했다. 액상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시키고, 수득된 잔류물을 헵탄에 녹인 후 여과시켰다.
종합적으로 보아, 61.31 g 의 3-히드록시-4-요오도벤조산을 백색 고체 형태로 수득했다. 47 g (150 mmol) 의 상기 3-히드록시-4-요오도벤조산을 300 mL 의 메탄올 중에 배치하고, 6.13 g (35.6 mmol) 의 파라-톨루엔술폰산을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 반응을 1 L 의 물을 첨가하여 중단시켰다. 침전된 생성물을 여과해 내고, 중성의 pH 가 되도록 물로 헹구어냈다. 37.4 g (76%) 의 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트를 베이지색 분말 형태로 수득했다.
e- 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트
6.15 mL (54 mmol) 의 요오도부탄 및 이후 14.9 g (108 mmol) 의 탄산 칼륨를 10O mL 의 메틸 에틸 케톤 중 10 g (36 mmol) 의 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 가열 환류시켰다. 반응 매질을 여과해내고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 고체를 헵탄에 녹 이고, 여과 및 건조시켰다. 11.7 g (97%) 의 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트를 회색빛 백색 결정 형태로 수득했다.
f- (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올
2.3 g (104.6 mmol) 의 리튬 보로히드리드를 60 mL 의 테트라히드로푸란 중 11.65 g (34.8 mmol) 의 메틸 3-부톡시-4-요오도벤조에이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 빙냉 포화 염화 암모늄 용액에서 가수분해시킨 후, 2N 염산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물 및 이후 염화나트륨 포화용액으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 10.6 g (99%) 의 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올을 황색빛 오일 형태로 수득했다.
Rf = 0.4 (70/30 헵탄/EtOAc)
g- 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드
21.2 g (207 mmol) 의 망간 디옥시드를 70 mL 의 디클로로메탄 중 10.6 g (34.5 mmol) 의 (3-부톡시-4-요오도페닐)메탄올에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 수득된 오일 (9.45 g) 을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 7.7 g (73%) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드를 황색 오일 형태로 수득했다.
h- 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메틸아크릴레이트
8.25 mL (37.8 mmol) 의 2-트리에틸 포스포노프로피오네이트의 2O mL 의 테 트라히드로푸란 중 용액을 1.52 g (37.8 mmol) 의 수소화 나트륨의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 혼합물에 첨가했다. 반응 매질을 20 분 동안 교반했다. 이후, 3.83 g (12.6 mmol) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 매질을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 반응 매질을 포화 염화 암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물 및 이후, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (10.7 g) 을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 4.8 g (97%) 의 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메틸아크릴레이트를 결정화된 황색 오일 형태로 수득했다.
i- 에틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트
6 mg (1 mol%) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 18 mg (2 mol%) 의 2-(디시클로헥실-포스피노)비페닐을 혼합물에 첨가하고, 2.6 mL 의 디메틸포름아미드 중 13 mL 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액, 실시예 19h 에서 제조한 1 g (2.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메틸아크릴레이트 및 실시예 19c 에서 제조한 1.2 g (3.4 mmol) 의 tert-부틸 N-메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트의 미리 탈기시킨 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화 암모늄 포화 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염 화나트륨 포화용액으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켜고, 수득된 갈색 오일 (1.3 g) 을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.1 g (80%) 의 에틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[(tert-부톡시카르보닐-메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
j- 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트
10 mL 의 디클로로메탄 중 1.1 g (2.2 mmol) 의 에틸 (E)-3-{2-부톡시-3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]-비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트 및 1.5 mL 의 트리플루오로아세트산을 2 시간 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 98/2 및 이후 95/5 의 에틸 아세테이트 및 메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.1 g (84%) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트 트리플루오로아세테이트를 주황색 오일 형태로 수득했다.
k- 에틸 (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트
142 μL 의 벤조일 클로리드 (1.2 mmol) 를 0.36 g (0.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트 트리플루오로아세테이트, 6.5 mL 의 디클로로메탄, 257 μL (1.84 mmol) 의 트리에틸아민 및 7 mg (10 mol%) 의 4-디메틸아미노피리딘의 용액에 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산 용액으로 처리하고 물로 세정했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 85/15 및 이후 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 270 mg (91%) 의 에틸 (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
l- (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산
265 mg (0.55 mmol) 의 에틸 (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴레이트를 109 mg (2.75 mmol) 의 수산화 나트륨의 5 mL 의 에탄올 중 용액에 배치했다. 50-55℃ 에서 6 시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 증발 건조시키고, 수중에 녹이고, 1N 염산 수용액으로 pH 3 으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정시켰다. 165 mg (66%) 의 (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산을 용융점이 166 ℃ 인 회색빛 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00041
실시예 20: (E)-3-(2- 부톡시 -3'-{[(4- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }비페닐-4-일)-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00042
a- 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트
실시예 19k 와 유사한 방식으로, 0.36 g (0.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 19j 에서와 같이 제조함) 및 168 μL (1.2 mmol) 의 4-메톡시벤조일 클로리드로 개시하여, 320 mg (100%) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산
실시예 19l 과 유사한 방식으로, 315 mg (0.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트로 개시하여, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정시킨 후 용융점이 60℃ 인 백색 고체의 형태로 157 mg (53%) 의 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산을 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00043
실시예 21 : (E)-3-(2- 부톡시 -3'-{[(3- 메톡시벤조일 ) 메틸아미노 ] 메틸 }비페닐-4-일)-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00044
a- 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트
실시예 19k 와 유사한 방식으로, 0.36 g (0.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트 트리플루오로아세테이트 (실시예 19j 에서와 같이 제조함) 및 171 μL (1.2 mmol) 의 3-메톡시벤조일 클로리드로 개시하여, 343 mg (100%) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2- 메틸아크릴산
실시예 19l 과 유사한 방식으로, 338 mg (0.66 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트로 개시하여, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후 205 mg (64%) 의 (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산을 용융점이 60℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00045
실시예 22: 2-[1-{3'-[( 벤조일메틸아미노 ) 메틸 -2- 부톡시비페닐 -4-일} 메트 -(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00046
a- 에틸 2-[1-(3-부톡시-4-요오도페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트
9 mL (37.8 mmol) 의 트리에틸 2-포스포노부티레이트의 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 1.52 g (37.8 mmol) 의 수소화 나트륨의 15 mL 의 테트라히드로 푸란 중 혼합물에 첨가했다. 반응 매질을 20 분 동안 교반했다. 이어서, 3.83 g (12.6 mmol) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드 (실시예 19g 에서 기술한 바와 같이 제조함) 의 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 반응 매질을 포화 염화 암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (11.49 g) 을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 4.9O g (97%) 의 에틸 2-[1-(3-부톡시-4-요오도페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트를 결정화한 황색 오일 형태로 수득했다.
b- 에틸 2-[1-{2-부톡시-3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티레이트
실시예 19i 와 유사한 방식으로, 1.05 g (2.6 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에틸아크릴레이트 및 1.2 g (3.4 mmol) 의 tert-부틸 N-메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)벤질]카르바메이트로 개시하여, 2.3 g (80%) 의 에틸 2-[1-{2-부톡시-3'-[(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티레이트를 수득했다.
c- 에틸 2-[1-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트
실시예 19j 와 유사한 방식으로, 1 g (2 mmol) 의 에틸 2-[1-{2-부톡시-3'- [(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티레이트로 개시하여, 1 g (80%) 의 에틸 2-[1-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트 트리플루오로아세테이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
d- 에틸 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]-부티레이트
실시예 19k 와 유사한 방식으로, 0.4 g (0.6 mmol) 의 에틸 2-[1-(2-부톡시-3'-메틸아미노메틸비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트 트리플루오로아세테이트 및 142 μL (1.2 mmol) 의 벤조일 클로리드로 개시하여, 0.3 g (91%) 의 에틸 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)-메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
e- 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티르산
실시예 19l 과 유사한 방식으로, 0.3 g (0.5 mmol) 의 에틸 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티레이트로 개시하여, 0.2 g (70%) 의 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티르산을 용융점이 115 ℃ 인 옅은 주황색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00047
실시예 23: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜에틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00048
a- (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴산
에탄올 중 24 mL (65 mmol) 의 소듐 에톡시드 21% 용액 및 이후 5.2 g (77 mmol) 의 고체 소듐 에톡시드를 10 ℃ 로 미리 냉각시킨 에틸 클로로아세테이트의 25 mL 의 에탄올 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 매질을 1O℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 4.8 mL (40 mmol) 의 디에틸 카르보네이트의 7 mL 의 에탄올 중 용액을 반응 매질에 적가했다.
4 ℃ 로 냉각시킨 후, 8.7 g (43 mmol) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드 (실시예 19g 에서 기술한 바와 같이 미리 제조됨) 를 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 18 시간 실온에서 교반한 후 15 ℃ 로 냉각시키고, 15 mL 의 물 및 15 mL 의 40% 수산화나트륨 용액를 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 100 mL 부피로 농축시키고, 추가로 20 mL 의 물을 첨가했다. 반응 매질을 4 ℃ 로 냉각시키고, 28 mL 의 35% 염산 용액을 서서히 첨가했다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 1/1 헵탄/에틸 아세 테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다.
3.1 g (28%) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴산을 수득했다.
b- 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴레이트
Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서, 0.8 g (2 mmol) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴산을 10 mL 의 메탄올 및 1 mL 의 진한 황산 중에 용해시키고, 70℃ 에서 마이크로파로 2 시간 동안 가열했다. 물 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 0.5 g (61%) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴레이트를 수득했다.
c- 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-에톡시아크릴레이트
질소 하에 놓인 0.4 g (1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴레이트의 8 mL 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 용액에, 0.25 g (1.1 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 (실시예 10a 에서와 같이 제조함), 1.5 mL (3 mmol) 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액, 2 mg (0.01 mmol) 의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 7 mg (0.02 mmol) 의 디시클로헥실-o-비페닐포스핀을 첨가했다. 이어서, 반응 매질을 8O℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 물 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 85/15 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 0.2 g (63%) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-에톡시아크릴레이트를 수득했다.
d- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트
40 mg (0.1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-에톡시아크릴레이트 및 16 mg (0.11 mmol) 펜에틸 이소시아네이트를 85 ℃ 에서 마이크로파로 Emrys Optimizer 기기 내에서 20 분 동안 가열했다. 수득된 잔류물을 95/5 및 이후 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 40 mg (72%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를 수득했다.
e- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
40 mg (0.08 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를, 부피 5/1/1 의 테트라히드로푸란/메탄올/물 혼합물 0.5 mL 내에 배치하고, 17 mg (0.4 mmol) 의 리튬 히드록시드 모노히드레이트를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 아세트산으로 pH 3 으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 85/15 및 이후 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 16 mg (34%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메 틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00049
실시예 24: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시 -아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00050
a- 메틸 클로로메톡시아세테이트
25 g (186 mmol) 의 시판중인 메틸 디메톡시아세테이트, 26.5 mL (373 mmol) 의 아세틸 클로리드 및 95 mg (0.37mmol) 의 요오드를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 과량의 아세틸 클로리드를 진공하 P=150 mbar, 35 ℃ 에서 증발로 제거했다 (최종 생성물은 꽤 낮은 비등점을 가짐). 27 g (100%) 의 메틸 클로로메톡시아세테이트를, 잔류 요오드로 인한 갈색 액체 형태로 수득했다.
b- 메틸 (디에톡시포스포릴)메톡시아세테이트
상기 제조한 26 g (186 mmol) 의 메틸 클로로메톡시아세테이트 및 32 mL (186 mmol) 의 트리에틸 포스파이트를 둥근 바닥 플라스크 내에 배치하고, 150 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 진행을 NMR 로 모니터링했다. 45 g (100%) 의 메틸 (디에톡시포스포릴)-메톡시아세테이트를 무색 액체 형태로 바로 수득했다.
c- 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트
0.7 g (16.5 mmol) 의 수소화 나트륨을 3.9 g (16.5 mmol) 의 메틸 (디에톡시포스포릴)메톡시아세테이트의 0 ℃ 에서의 45 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 30 mL 의 테트라히드로푸란 중 3.4 g (11.8 mmol) 의 3-부톡시-4-요오도벤즈알데히드 (실시예 19g 에서 기술한 대로 제조함) 를 적가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 얼음조를 이용해 반응 혼합물을 25-27 ℃ 의 온도로 유지시켰다. 온도가 안정화되었을 때, 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반했다. 60 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 98/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.5 g (33%) 의 이성질체인 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트를 황색 고체의 형태로 수득하고, 1.0 g 의 이성질체인 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트를 담황색 오일 형태로 수득했다.
d- tert-부틸 3-브로모페닐카르바메이트
122 g (709 mmol) 의 3-브로모아닐린, 99 mL 의 트리에틸아민 (709 mmol) 및 1 L 의 디클로로메탄의 혼합물에, 155 g (709 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 실온에서 분취하여 첨가했다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 빙냉수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 상들을 정치시킨 후 유기상을 분리해내고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 17O g (88%) 의 tert-부틸 3-브로모페닐카르바메이트를 수득했다.
e- tert-부틸 3-브로모페닐-N-메틸카르바메이트
128 g (470 mmol) 의 tert-부틸 3-브로모페닐카르바메이트의 80O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 19 g (475 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 분취하여 첨가하고, 반응 매질을 기체 발생이 멈출 때까지 교반했다. 29.3 mL (470 mmol) 의 메틸 요오디드를 적가하고, 18 시간 동안 교반을 계속했다. 반응 매질을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 상들을 정치시킨 후 유기상을 분리해내고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 증발시켰다. 152.5 g (92%) 의 tert-부틸 3-브로모페닐-N-메틸카르바메이트를 수득했다.
f- (3-브로모페닐)메틸아민
150 g (500 mmol) 의 tert-부틸 (3-브로모페닐)-N-메틸카르바메이트를 600 mL 의 디클로로메탄 및 383 mL (5 mol) 의 트리플루오로아세트산 내에 배치했다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산 나트륨 수용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상 에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 99 g (100%) 의 (3-브로모페닐)메틸아민을 수득했다.
g- 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아
50 g (0.45 mol) 의 펜틸 이소시아네이트의 50 mL 의 디클로로메탄 중 용액을 82 g (0.45 mol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민의 250 mL 의 디클로로메탄 중 혼합물에 20 mL (0.14 mol) 의 트리에틸아민의 존재하에서 첨가했다. 반응 매질을 3 일 동안 가열 환류한 후, 200 mL 의 1 N 염산 용액 중에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 증발시켰다. 123 g (93%) 의 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아를 수득했다.
h- 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산
1.6M 에서 디에틸 에테르 중 150 mL (0.24 mol) 의 메틸리튬을, -70℃ 로 냉각시킨, 123 g (0.41 mol) 의 1-(3-브로모페닐)-1-메틸-3-펜틸우레아의 1.2 L 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 -7O℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 펜탄 중 530 mL (0.91 mol) 의 tert-부틸리튬 1.7M 용액을 첨가했다. 반응 매질을 -7O℃ 에서 45 분 동안 교반한 후, 115 mL (0.91 mol) 의 트리메틸 보레이트를 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음 첨가로 가수분해시키고, 1 l 의 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 내고, 잔류물을 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실 리카 칼럼 상 크로마토그래피 및 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터의 결정화로 정제했다. 42 g (39%) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산을 분홍색 고체 형태로 수득했다.
i- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
0.4 g (1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트, 0.35 g (1.3 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 및 1 mL (2 mmol) 의 포타슘 포스페이트를 10 mL 의 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 질소를 10 분 동안 버블링시킨 후, 2 mg (0.01 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 7 mg (0.02 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스핀)비페닐을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 30 분 동안 강하게 교반하면서 가열했다.
냉각 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 물로 및 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물으로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제해 0.4 g (82%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
j- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
1.24 mL (1.24 mmol) 의 1M 수산화 나트륨 수용액을 0.4 g (0.83 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 3 mL (3 mmol) 의 1M 염산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 생성물을 펜탄/아세톤 혼합물로부터 재결정시켜 0.3 g (76%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 61℃ 인 크림색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00051
실시예 25: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시 -아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00052
a- 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아
실시예 24g 와 동일한 방식으로, 50 g (350 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 300 mL 의 디클로로메탄 중 66 g (350 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 (실시예 24f 에서와 같이 제조) 과 20 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켜, 113 g (97%) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아를 수득했다.
b- 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산
실시예 (24h) 와 동일한 방식으로, 1.1 L 의 테트라히드로푸란 중 113 g (345 mmol) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아, 디에틸 에테르 중 127 mL (380 mmol) 의 1.6 M 메틸리튬 용액 , 펜탄 중 53O mL (760 mmol) 의 1.7 M tert-부틸리튬 용액 및 97 mL (904 mmol) 의 트리메틸 보란을 반응시켜, 36 g (36%) 의 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산을, 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의한 미정제 잔류물의 정제 및 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터의 결정화 후에 분홍색 분말 형태로 수득했다.
c- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
실시예 24c 에서와 같이 제조된 0.4 g (1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트, 0.4 g (1.33 mmol) 의 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산 및 1 mL (2 mmol) 의 포타슘 포스페이트를 1O mL 의 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 질소를 10 분 동안 버블링시킨 후, 2 mg (0.01 mmol) 의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 7 mg (0.02 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스핀)-비페닐을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 30 분 동안 강하 게 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.44 g (85%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 오렌지색 오일 형태로 수득했다.
d- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
1.3 mL (1.3 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 0.44 g (0.86 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 3 mL (3 mmol) 의 1 M 염산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 생성물을 펜탄/아세톤 혼합물로부터 재결정시켜, 0.33 g (78%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 103℃ 인 크림색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00053
실시예 26: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00054
실시예 23a 에서와 같이 제조된 0.2 g (0.5 mmol) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴산 및 실시예 24h 에서와 같이 제조된 0.2 g (0.6 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산을 4 mL 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물의 75/25 용액 중에 용해시켰다. 0.2 mL (1.2 mmol) 의 2 M 탄산칼륨 수용액을 첨가한 후, 0.004 mg (0.005 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 8O℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 물 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2, 7/3 및 이후 5/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마 토그래피로 정제했다. 50 mg (20%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 용융점이 59℃ 인 베이지색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00055
Figure 112008030054981-PCT00056
실시예 27: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00057
실시예 23a 에서와 같이 제조된 0.2 g (0.5 mmol) 의 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-에톡시아크릴산 및 실시예 25b 에서와 같이 제조된 0.2 g (0.6 mmol) 의 3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐보론산을 4 mL 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물의 75/25 용액 중에 용해시켰다. 0.2 mL (1.1 mmol) 의 2 M 탄산칼륨 수용액의 첨가 후, 0.004 mg (0.005 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)- 페로 센]팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 8O℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 물 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2, 7/3 및 이후 5/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 60 mg (23%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 용융점이 103℃ 인 베이지색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00058
실시예 28: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3-부틸-1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00059
a- 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민
35 g (4 mol%) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로리드를, 실시예 24f 에서와 같이 제조된 200 g (1 mol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 및 287 g (1.1 mol) 의 비스-피나콜디보란의 2 L 의 디메틸포름아미드 중 용액에 316 g (3.2 mol) 의 포타슘 아세테이트의 존재 하에 첨가했다. 반응 매질을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과한 후, 2 L 의 에틸 아세테이트를 여과액에 첨가했다. 유기 매질을 물로 세정하고, 정치시켜 상들을 분리했다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 검은색 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (90/10) 로 용리되는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다. 183 g (73%) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)-페닐]아민을 오렌지색-황색 오일 형태로 수득했다.
b- 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메톡시아크릴레이트
실시예 25c 와 유사한 방식으로, 4 mg (0.018 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 13 mg (0.036 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을, 실시예 24c 에서와 같이 제조된 0.7 g (1.8 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트, 0.5 g (2.15 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)-페닐]아민 및 1.8 mL 의 2 M 포타슘 포스페이트 수용액의 1O mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액으로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 0.5 g (71%) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메톡시-아크릴레이트를 수득했다.
c- 메틸 (Z)-3-{2-부톡시-3'-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일]-2-메톡시-아크릴레이트
0.3 g (1.5 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 0.3 mL (1.5 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 0.5 g (1.3 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메톡시아크릴레이트의 8 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다.
15 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 0.8 g (100%) 의 메틸 (Z)-3-{2-부톡시-3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다. 수득된 미정제 생성물을 하기 단계에서 바로 사용했다.
d- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
0.075 mL (0.75 mmol) 의 n-부틸아민을 0.4 g (0.6 mmol) 의 메틸 (Z)-3-{2-부톡시-3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}-2-메톡시아크릴레이트의 5 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 로 예열시킨 오일조에 신속히 배치한 후, 8O℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 1O mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하여, 0.2 g (67%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
e- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-부틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
0.65 mL (0.65 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 0.2 g (0.43 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-부틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트 5 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 1 mL 의 1 M 염산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 생성물을 펜탄/아세톤 혼합물로부터 재결정시켜, 0.12 g (63%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-부틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 106℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00060
실시예 29: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3-부틸-1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00061
a- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트
실시예 23d 와 유사한 방식으로, 실시예 23c 에서 기술된 바와 같이 제조된 40 mg (0.1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-에톡시아크릴레이트 및 11 mg (0.11 mmol) 의 부틸 이소시아네이트로 개시하여, 30 mg (59%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를 정제 후 수득했다.
b- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
실시예 19l 과 유사한 방식으로, 30 mg (0.06 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트로 개시하여, 20 mg (60%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00062
실시예 30: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 시클로헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시 -아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00063
a- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트
실시예 23d 와 유사한 방식으로, 40 mg (0.1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(2-부톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-에톡시아크릴레이트 및 14 mg (0.11 mmol) 의 시클로헥실 이소시아네이트로 개시하여, 33 mg (60%) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를 정제 후 수득했다.
b- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
실시예 19l 과 유사한 방식으로, 33 mg (0.06 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트로 개시하여, 20 mg (65%) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00064
실시예 31 : (E)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )-2- 프로폭시비페닐 -4-일]-2-메틸-아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00065
a- 메틸 4-요오도-3-프로폭시벤조에이트
1.3 ml (13.4 mmol) 의 프로필 요오디드를 2.5 g (9 mmol) 의 메틸 3-히드록시-4-요오드벤조에이트의 15 mL 의 메틸 에틸 케톤 중 용액에 3 g (22 mmol) 의 탄산칼륨의 존재 하에 첨가했다. 반응 매질을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 및 물 첨가 후, 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마 그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 하기 단계에 사용했다.
b- (4-요오도-3-프로폭시페닐)메탄올
0.6 g (22 mmol) 의 보로수소화 나트륨을 15 mL 의 테트라히드로푸란 중 메틸 4-요오도-3-프로폭시벤조에이트의 용액에 첨가했다. 반응 매질을 60℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각 및 염화암모늄 포화용액 첨가 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 하기 단계에 사용했다.
c- 4-요오도-3-프로폭시벤즈알데히드
(4-요오도-3-프로폭시페닐)메탄올을 30 mL 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 3.9 g (45 mmol) 의 산화망간을 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 셀라이트를 통해 고체를 여과시킨 후, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.5 g (3 개의 단계 a-c 에 대해 57% 수율) 의 4-요오도-3-프로폭시벤즈알데히드를 수득했다.
d- 에틸 (E)-3-(4-요오도-3-프로폭시페닐)-2-메틸아크릴레이트
25 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.8 g (7.7 mmol) 의 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트의 용액을 오일 중 310 mg (7.7 mmol) 의 60% 수소화 나트륨 현탁액에 첨가하고, 0℃ 로 예비냉각시켰다. 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.5 g (5.2 mmol) 의 4-요오도-3-프로폭시벤즈알데히드 용액 을 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 염화암모늄 포화용액을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.6 g (84%) 의 에틸 (E)-3-(4-요오도-3-프로폭시페닐)-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
e- 3-메틸아미노페닐보론산
디에틸 에테르 중 1.5 M 메틸리튬 161 mL (242 mmol) 을, -78℃ 로 예비냉각시킨, 300 mL 의 테트라히드로푸란 중 37.6 g (202 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민의 용액 (실시예 24f 에 따라 제조) 에 적가했다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 펜탄 중 1.7 M tert-부틸리튬 용액 261 mL (444 mmol) 을 적가하고, 매질을 다시 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. -65℃ 에서, 103.5 mL (808 mmol) 의 트리메틸 보레이트를 적가한 후, 교반하면서, 한편으로 온도가 1 시간에 걸쳐 실온으로 상승되게 했다. 얼음을 첨가한 후, 반응 매질을 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 및 이후 1-부탄올로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 ; 11 g (40%) 의 3-메틸아미노페닐보론산을 수득했다.
f- 에틸 (E)-2-메틸-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
1.6 g (4.3 mmol) 의 에틸 (E)-3-(4-요오도-3-프로폭시페닐)-2-메틸아크릴레이트를 디메틸포름아미드 및 2 M 포타슘 포스페이트 수용액의 4/1 v/v 혼합물 10 mL 중에 용해시켰다. 실시예 31e 에서 기술된 바와 같이 제조된 0.9 g (5.7 mmol) 의 3-메틸아미노페닐보론산, 58 mg (0.2 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 152 mg (0.4 mmol) 의 디시클로헥실비페닐포스핀을 첨가했다. 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각시키고 물을 첨가한 후, 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.0 g (65%) 의 에틸 (E)-2-메틸-3-(3'-메틸-아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 수득했다.
g- 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
1.0 g (3.4 mmol) 의 에틸 (E)-2-메틸-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 2 mL 의 헵틸 이소시아네이트와 혼합하고, 매질을 Emrys Optimizer 기계에서 100℃ 의 온도에서 30 분 동안 마이크로파에 의해 조사했다. 수득된 잔류물을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 1.2 g (88%) 의 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
h- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
1.5 g (2.5 mmol) 의 수산화나트륨을 30 mL 의 8/2 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물 중 1.2 g (2.5 mmol) 의 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트 용액에 첨가했다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 아세트산으로 pH4 로 산성화시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 이소프로필 에테르/펜탄 혼합물로부터 재결정시켰다. 456 mg (40%) 의 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산을 용융점이 79℃ 인 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00066
실시예 32: (E)-3-[2- 에톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00067
a- 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트
15 mL 의 테트라히드로푸란 중 6.3 g (26.4 mmol) 의 2-트리에틸 포스포노프로피오네이트의 용액을 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 1 g (26.4 mmol) 의 수소화 나트륨의 혼합물에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 매질을 15 분 동안 교반했다. 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 1.9 g (11.5 mmol) 의 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 2N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (5.2 g) 을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 2.0 g (72%) 의 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트를 황색 결정 형태로 수득했다.
b- 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-2-메틸아크릴레이트
0.8 mL (4.8 mmol) 의 트리플산 무수물 (triflic anhydride) 을 20 mL 의 디클로로메탄 중 1.5 g (4 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-2-메틸아크릴레이트 및 1.6 mL (12 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 매질을 탄산수소나트륨 용액에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 1.65 g (100%) 의 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-2-메틸아크릴레이트를 갈색 오일 형태로 수득했다.
c- 에틸 (E)-3-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트
45 mg (0.2 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 140 mg (0.4 mmol) 의 2-(디시클로헥실-포스피노)비페닐을, 8 mL 의 디메틸포름아미드 중 1.65 g (4 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-2-메틸아크릴레이트, 1.1 g (4.8 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 (실시예 28a 에서와 같이 제조) 및 2 mL 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 매질을 염화암모늄 포화용액으로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발하고, 수득된 갈색 오일 (2.7g) 을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 346 mg (17%) 의 에틸 (E)-3-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
d- 에틸 (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
280 μL (1.7 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 340 mg (0.7 mmol) 의 에틸 (E)-3-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)-2-메틸아크릴레이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 기기에서 100℃ 에서 20 분 동안 가열했다. 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 363 mg (100%) 의 에틸 (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수 득했다.
e- (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
297 mg (7.4 mmol) 의 수산화나트륨을 15 mL 의 에탄올 중 357 mg (0.74 mmol) 의 에틸 (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 2N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과했다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 에틸 에테르 및 펜탄 혼합물에 녹이고, 여과시키고, 건조시켰다. 250 mg (75%) 의 (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산을 용융점이 123℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00068
실시예 33: 2-[1-[2- 에톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 메트 -(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00069
a- 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트
20 mL 의 테트라히드로푸란 중 11.8 g (46 mmol) 의 트리에틸 2-포스포노부티레이트의 용액을 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 1.8 g (46 mmol) 의 수소화 나트륨의 혼합물에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 매질을 15 분 동안 교반했다. 20 mL 의 테트라히드로푸란 중의 실시예 32a 에서 제조된 3.4 g (20 mmol) 의 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 이후, 반응 매질을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 2 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물 (12.5 g) 을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 3.7 g (71%) 의 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트
808 μL (4.8 mmol) 의 트리플산 무수물을 20 mL 의 디클로로메탄 중 1.5 g (4 mmol) 의 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트 및 1.6 mL (12 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 탄산수소나트륨 용액으로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 1.7 g (100%) 의 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트를 갈색 오일 형태로 수득했다.
c- 에틸 2-[1-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트
45 mg (0.2 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 140 mg (0.4 mmol) 의 2-(디시클로헥실- 포스피노)비페닐을, 8 ml 의 디메틸포름아미드 중의 1.7 g (4 mmol) 의 에틸 2-[1-(3-에톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트, 1.1 g (4.8 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민 (실시예 28a 에 따라 제조) 및 2 mL 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화용액에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 갈색 오일 (2.3 g) 을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 526 mg (15%) 의 에틸 2-[1-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
d- 에틸 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트
470 μL (2.9 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 520 mg (0.6 mmol) 의 미정제 에틸 2-[1-(2-에톡시-3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]부티레이트에 첨가했다. 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 기기에서 100℃ 에서 20 분 동안 가열했다. 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 622 mg (100%) 의 에틸 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-메트-(E)-일리덴]부티레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
e- 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
249 mg (6.2 mmol) 의 수산화나트륨을 15 mL 의 에탄올 중의 616 mg (0.65 mmol) 의 에틸 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성상을 2 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용 리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 222 mg (77%) 의 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산을 황색 오일 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00070
실시예 34: (E)-3-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00071
a- 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
3 mg (0.013 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 9 mg (0.026 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을, 6.5 ml 의 디메틸포름아미드 중 실시예 19h 에서 기술된 바와 같이 제조된 505 mg (1.3 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메틸아크릴레이트, 실시예 24h 에서 기술된 바와 같이 제조된 446 mg (1.7 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 및 1.3 ml 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 갈색 오일 (1.5 g) 을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 533 mg (85%) 의 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
b- (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
40 mg (1 mmol) 의 수산화나트륨을 1 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 테트라히드로푸란 중의 526 mg (1.1 mmol) 의 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고 2 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후, 헵탄으로 침전시켰다. 310 mg (91%) 의 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산을 용융점이 87-89℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00072
실시예 35: (E)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메틸아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00073
a- 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아
3.2 mL (20 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 10 mL 의 테트라히드로푸란 중의 2.5 g (13 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민의 용액 (실시예 24f 에 따라 제조) 에 2 mL 의 트리에틸아민의 존재 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 2 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합하고 및 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 3.4 g (77%) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아를 고체 형태로 수득했다.
b- 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아
4.0 g (15.5 mmol) 의 비스-피나콜디보란을 15 mL 의 디메틸포름아미드 중의 380 mg (0.5 mmol) 의 디페닐포스피노페로센팔라듐 디클로리드의 존재 하에 3.4 g (10 mmol) 의 1-(3-브로모페닐)-3-헵틸-1-메틸우레아 및 3.O g (31 mmol) 의 포타슘 아세테이트의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 50 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합하고 및 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 2.5 g (64%%) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사-보로란-2-일)페닐]우레아를 오일 형태로 수득했다.
c- 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
실시예 34a 와 유사한 방식으로, 3 mg (0.013 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 9 mg (0.026 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 6.5 mL 의 디메틸포름아미드 중의 실시예 19h 에서 기술된 바와 같이 제조된 505 mg (1.3 mmol) 의 에틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메틸아크릴레이트, 494 mg (1.7 mmol) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사-보로란-2-일)페닐]우레아 및 1.3 ml 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액으로 가 수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 갈색 오일 (1.3g) 을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 558 mg (84%) 의 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸-우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트를 수득했다.
d- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
40 mg (1.1 mmol) 의 수산화나트륨을 1 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 테트라히드로푸란 중의 552 mg (1.1 mmol) 의 에틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 2 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후, 헵탄으로부터 침전시켰다. 387 mg (85%) 의 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산을 용융점이 70-72℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00074
실시예 36: 2-[1-[2- 부톡시 -3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일] 메트 -(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00075
a- 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트
3 mg (0.013 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 9 mg (0.026 mmol) 의 2-(디시클로헥실-포스피노)비페닐을 6.5 mL 의 디메틸포름아미드 중의 523 mg (1.3 mmol) 의 에틸 2-[1-(3-부톡시-4-요오도페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트 (실시예 22a 에 따라 제조), 446 mg (1.7 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 (실시예 24h 에 따라 제조) 및 1.3 ml 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액 중에서 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 갈색 오일 (1.2 g) 을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제했다. 489 mg (76%) 의 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트를 수득했다.
b- 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
40 mg (1 mmol) 의 수산화나트륨을 1 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 테트라히드로푸란 중의 483 mg (1 mmol) 의 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 2 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한 후, 헵탄으로부터 침전시켰다. 310 mg (83%) 의 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]-부티르산을 용융점이 98-100℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00076
실시예 37: 2-[1-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 메트 -(E)-일리덴]부티르산
Figure 112008030054981-PCT00077
a- 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트
3 mg (0.013 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 9 mg (0.026 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 523 mg (1.3 mmol) 의 에틸 2-[1-(3-부톡시-4-요오도페닐)메트-(E)-일리덴]부티레이트 (실시예 22a 에서와 같이 제조함), 494 mg (1.7 mmol) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)-페닐]우레아 (실시예 35b 에서와 같이 제조함) 및 1.3 mL 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액의 6.5 mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 90-95 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 염화암모늄 포화용액으로 가수분해하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 갈색 오일 (1.3 g)을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 537 mg (79 %) 의 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트를 수득했다.
b- 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
40 mg (1 mmol) 의 수산화나트륨을 531 mg (1 mmol) 의 에틸 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티레이트의 1 mL 의 에탄올 및 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 2N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시키고, 수득된 오일을 60/40 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 헵탄으로부터 침전시켰다. 317 mg (76 %) 의 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산을 용융점이 62-64 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00078
실시예 38: (Z)-2- 에톡시 -3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00079
a- 메틸 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤조에이트
3.15 g (20 mmol) 의 2-브로모에틸 에틸 에테르 및 3.4 g (24.6 mmol) 의 탄산칼륨을 5.7 g (20 mmol) 의 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 (실시예 19d 에서와 같이 제조함) 의 50 mL 의 메틸 에틸 케톤 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 가열했다. 50 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 중단시켰다. 유기상을 배합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 5.93 g (83 %) 의 메틸 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤조에이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
b- [3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]메탄올
1.2 g (55 mmol) 의 리튬 보로히드리드를 5.93 g (18 mmol) 의 메틸 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤조에이트의 30 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하고, 빙냉 염화암모늄 포화용액에서 가수분해했다. 반응 매질을 농축 염산으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 5.43 g (99 %) 의 [3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]메탄올을 무색 오일 형태로 수득했다.
c- 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤즈알데히드
14.5 g (218 mmol) 의 망간 옥시드를 5.4 g (21.8 mmol) 의 3-[(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]메탄올의 110 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 헹구어냈다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 4.7 g (88 %) 의 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤즈알데히드를 황색 오일 형태로 수득했다.
d- 에틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-에톡시아크릴레이트
0.26 g (6.87 mmol) 의 수소화나트륨을 0 ℃ 인 1.75 g (6.87 mmol) 의 에틸 (디에톡시포스포릴)에톡시아세테이트 (실시예 1b 에서와 같이 제조함) 의 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반하고, 1O mL 의 테트라히드로푸란 중 2 g (6.25 mmol) 의 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤즈알데히드를 분취하여 첨가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 반응 혼합물을 빙수조에서 25-30 ℃ 로 유지시켰다. 온도가 안정화되면, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 50 mL 의 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 수득 된 미정제 생성물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 61.2 mg 의 (E) 이성질체인 에틸 3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-에톡시아크릴레이트, 1.56 g 의 (Z) 및 (E) 이성질체의 혼합물 및 270.3 mg 의 이성질체 에틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-에톡시아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
e- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
29 mg (0.08 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 및 9.3 mg (0.04 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 1.35 mL (2.7 mmol) 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액을 0.9 g (2.07 mmol) 의 에틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-에톡시아크릴레이트 및 0.58 g (2.5 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐보론산 (실시예 24h 에서와 같이 제조함) 의 1O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 20 mL 의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 100 mg (12 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 수득했다.
f- (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-에틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
18 mg (4.5 mmol) 의 수산화나트륨을 237 mg (0.45 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트 의 5 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가한 후, pH 3 이 되도록 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중에서 분쇄한 후, 100 mg (46 %) 의 (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 담황색 결정 형태로 수득했다 (m.p. = 102.4 ℃).
Figure 112008030054981-PCT00080
실시예 39: (Z)-3-[2-(2- 에톡시에톡시 )-3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00081
a- 메틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-메톡시아크릴레이트
0.3O g (7.5 mmol) 의 수소화나트륨을 O ℃ 인 1.8O g (7.5 mmol) 의 메틸 (디에톡시포스파닐옥시)메톡시아세테이트 (실시예 24b 에서와 같이 제조함) 의 20 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 분취하여 첨가했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 2 g (6.25 mmol) 의 3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도벤즈알데히드 (실시예 38c 에서와 같이 제조함) 을 첨가했다. 반응이 약간 발열성이어서, 반응 혼합물을 빙수조에서 25-30 ℃ 로 유지시켰다. 온도가 안정화되면, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 50 mL 의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 411 mg 의 메틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-메톡시아크릴레이트 및 526 mg 의 메틸 (E)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-메톡시아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
b- 메틸 (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
6.9 mg (0.02 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 및 2.2 mg (0.01 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 이후 0.32 mL (0.64 mmol) 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액을 200 mg (0.49 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[3-(2-에톡시에톡시)-4-요오도페닐]-2-메톡시아크릴레이트 및 0.65 g (2.5 mmol) 의 3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)-페닐보론산 (실시예 24h 에서와 같이 제조함) 의 1O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 20 mL 의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 217.8 mg (89 %) 의 메틸 (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 오렌지색 오일 형태로 수득했다.
c- (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
17 mg (4.2 mmol) 의 수산화나트륨을 211 mg (0.42 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 5 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 메탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가한 후, 1N 염산으로 pH 3 으로 산성화하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 수득된 잔류물을 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 160 mg (74 %) 의 (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 백색 결정 형태로 수득했다 (m.p. = 78.2 ℃).
Figure 112008030054981-PCT00082
실시예 40: (E)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시 -아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00083
a- 메틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
0.4 g (1 mmol) 의 메틸 (E)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트(실시예 24c 에서와 같이 제조함), 0.5 g (1.33 mmol) 의 3-헵틸-1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]우레아 (실시예 35b 에서와 같이 제조함) 및 1 mL (2 mmol) 의 2M 포타슘 포스페이트 수용액을 15 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 혼합물에 질소를 10 분 동안 버블링시킨 후, 2 mg (0.01 mmol) 의 팔라듐 (II) 아세테이트 및 7 mg (0.02 mmol) 의 2-(디시클로헥실포스핀)비페닐을 첨가했다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.33 g (64 %) 의 메틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
b- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
1.3 mL (1.3 mmol) 의 1M 수산화나트륨 수용액을 0.33 g (0.65 mmol) 의 메틸 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 8 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 2 mL (2 mmol) 의 1M 염산 수용액을 첨가하여 반응을 마무리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 잔류물을 70/30 및 이후 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 이후, 수득한 생성물을 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 0.25 g (90 %) 의 (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 89 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00084
실시예 41: (Z)-2- 에톡시 -3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
Figure 112008030054981-PCT00085
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트
4.0 g (40.1 mmol) 의 칼륨 아세테이트 및 5.1 g (20.1 mmol) 의 비스-피나콜디보란을 4 g (13.4 mmol) 의 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트 (실시예 1c 에서와 같이 제조함) 의 150 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물에 질소를 20 분 동안 버블링시킨 후, 0.44 g (0.54 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열했다.
냉각 후, 반응 혼합물에 100 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g (61 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)페닐]아크릴레이트를 수득했다.
b- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
1.0 g (2.9 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3]디옥사보로란-2-일)-페닐]아크릴레이트, 0.45 g (2.4 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 (실시예 24f 에서와 같이 제조함) 및 1.1 g (7.2 mmol) 의 세슘 플루오리드를 60 mL 의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시켰다. 반응 혼합물에 질소를 20 분 동안 버블링시킨 후, 0.12 g (0.15 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 강하게 교반하면서 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 60 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.68 g (87 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 수득했다.
c- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트
0.63 g (3.1 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 그 후 0.54 mL (3.1 mmol) 의 디에틸아민을 0.68 g (2.1 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트의 15 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 1.3 g (100 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
d- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
0.31 mL (2.10 mmol) 의 헵틸아민을 0.51 g (1.05 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트의 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고 80 ℃ 로 예열한 오일조에 신속히 배치했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 1O mL 의 물을 첨가하여 반응을 마무리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.38 g (77 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
e- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
1.2 mL (1.2 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.4 g (0.8 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 8 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 1.2 mL (1.2 mmol) 의 1M 아세트산 수용액 및 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 240 mg (68 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 무색 오일 형태로 수득했다.
f- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
80 mg (0.46 mmol) 의 L-아르기닌을 0.5 mL 의 물에 용해시킨 후, 80 ℃ 로 예열한 200 mg (0.46 mmol) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 3 mL 의 에탄올 중 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 80 ℃ 에서 교반한 후, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 3 mL 의 디에틸 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 형성되었다. 여과 후, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 헹군 후 진공하 오븐 내에서 건조시켜 0.28 g (71 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염을 용융점이 185 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00086
실시예 42: (Z)-2- 에톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 펜틸우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
Figure 112008030054981-PCT00087
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
0.24 mL (2.1 mmol) 의 n-펜틸아민을 0.51 g (1.05 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 (실시예 40c 에서 제조함) 의 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고 80 ℃로 예열한 오일조에 신속히 배치했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 냉각 후, 10 mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 75/25 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.31 g (67 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
1.1 mL (1.1 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.3 g (0.7 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트의 8 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 68 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 1.1 mL (1.1 mmol) 의 1M 아세트산 수용액 및 1O mL 의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 마무리했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시켰다. 수득된 미정제 생성물을 98/2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.19 g (65 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 무색 오일 형태로 수득했다.
c- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
73 mg (0.4 mmol) 의 L-아르기닌을 0.5 mL 의 물에 용해시킨 후, 8O ℃ 로 예열한 200 mg (0.4 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 3 mL 의 에탄올 중 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 3 mL 의 에틸 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 백색 침전물이 형성되었다. 여과 후, 수득된 고체를 에틸 에테르로 헹군 후 진공하 오븐 내에서 건조시켜 190 mg (81 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비 페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염을 용융점이 191 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00088
실시예 43: (Z)-3-[3'-(3-부틸-1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00089
a- 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)페닐]아민
10.9 g (59 mmol) 의 (3-브로모페닐)메틸아민 (실시예 24f 에서와 같이 제조함) 및 15 g (59 mmol) 의 비스-피나콜디보란의 11O mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 17.4 g (177 mmol) 의 칼륨 아세테이트 및 2.4 g (3 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 매질을 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상 을 물로 완전히 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 12.7 g (92 %) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]-디옥사보로란-2-일)페닐]아민을 수득했다.
b- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트
10.8 g (36.1 mmol) 의 에틸 (Z)-3-(4-브로모페닐)-2-에톡시아크릴레이트 (미리 실시예 1c 에 기재된 바와 같이 제조함) 및 108 mL (217 mmol) 의 2M 탄산나트륨 수용액의 12O mL 의 톨루엔 중 용액에 1.5 g (1.8 mmol) 의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐을 첨가했다. 반응 매질을 교반하고, 9.25 g (39.7 mmol) 의 메틸[3-(4,4,5,5-테트라메틸[1.3.2]디옥사보로란-2-일)-페닐]아민의 90 mL 의 에탄올 중 용액을 적가했다. 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 가수분해하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 정치시켜 상을 분리한 후, 에틸 아세테이트 상을 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 90/10 및 이후 80/20 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 10.5 g (94 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다. 생성물을 펜탄에 용해시킨 후, 9.5 g (85 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트를 용융점이 52 ℃ 인 담황색 고체 형태로 수득했다.
c- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트
0 ℃ 로 냉각시킨 4 g (12.3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노 비페닐-4-일)아크릴레이트의 80 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 3 g (14.7 mmol) 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 이후 2.6 mL (14.7 mmol) 의 디이소프로필에틸아민을 연속적으로 적가했다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가한 후, 매질을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 7 g (100 %) 의 미정제 를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
d- 에틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트
1.75 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)-아미노]비페닐-4-일)아크릴레이트 및 0.4 mL (3.7 mmol) 의 n-부틸아민의 20 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 물을 첨가한 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 펜탄에서 분쇄한 후, 0.8 g (63 %) 의 에틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를 백색 고체 형태로 수득했다.
e- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
2.9 mL (2.9 mmol) 의 1M 수산화리튬 수용액을 0.8 g (1.9 mmol) 의 에틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트의 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 20 시간 동안 가열 환류시 켰다. 냉각 후, 3 mL (2.9 mmol) 의 1N 아세트산을 첨가하고 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 여과하고, 증발시켰다. 760 mg (100 %) 의 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 용융점이 126 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00090
실시예 44: (Z)-3-[3'-(3- 사이클로헥실 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 에톡시아크릴산
a- 에틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트
실시예 43d 와 유사한 방식으로, 1.75 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 (실시예 43c 에서와 같이 제조함) 및 0.42 mL (3.7 mmol) 의 시클로헥실아민로 개시하여, 0.7 g (50 %) 의 에틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴레이트를 수득했다.
b- (Z)-3-[3'-(3-사이클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
실시예 43e 와 유사한 방식으로, 0.7 g (1.5 mmol) 의 에틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-에톡시아크릴레이트로 개시하여, 0.6 g (95 %) 의 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산을 용융점이 85 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00091
실시예 45: (Z)-2- 에톡시 -3-(3'-(3-[2-(4- 메톡시페닐 )에틸]-1- 메틸우레이도 }비페닐-4-일)아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00092
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)-아크릴레이트
실시예 43d 와 유사한 방식으로, 1.75 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 및 0.54 mL (3.7 mmol) 의 2-(4-메톡시페닐)에틸아민으로 개시하여, 1.1 g (69 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴레이트를 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐- 4-일)아크릴산
실시예 43e 와 유사한 방식으로, 1.1 g (2.1 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴레이트로 개시하여, 0.9 g (90 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산을 베이지색 포말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00093
실시예 46: (Z)-2- 에톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3- 페닐우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00094
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
1 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 (실시예 41b 에서와 같이 제조함) 와 0.7 mL (6 mmol) 의 페닐 이소시아네이트의 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매 질을 냉각시키고 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.3 g (96 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 무색 오일 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
실시예 41 e 와 유사한 방식으로, 1.3 g (2.9 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트로 개시하여, 0.5 g (41 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 담황색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00095
실시예 47: (Z)-2- 에톡시 -3-[3'-(1- 메틸 -3-p- 톨릴우레이도 )비페닐-4-일]아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00096
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴 레이트
1 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 (실시예 41b 에서와 같이 제조함) 와 0.8 mL (6 mmol) 의 4-메틸페닐 이소시아네이트의 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 냉각시키고 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.2 g (85 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴-우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트를 백색 페이스트 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
실시예 41e 와 유사한 방식으로, 1.2 g (2.6 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트로 개시하여, 0.4 g (36 %) 의 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴산을 용융점이 92 ℃ 인 담황색 고체로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00097
실시예 48: (Z)-2- 에톡시 -3-{3'-[1- 메틸 -3-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ]비페닐-4-일}아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00098
a- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트
1 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)아크릴레이트 (실시예 43b 에서와 같이 제조함) 및 0.8 mL (6 mmol) 의 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 냉각시키고 수득된 잔류물을 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.5 g (95 %) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트를 백색 포말 형태로 수득했다.
b- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
실시예 43e 와 유사한 방식으로, 1.5 g (3 mmol) 의 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴레이트로 개시하여, g(%) 의 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이 도]비페닐-4-일}아크릴산을 점성 페이스트 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00099
실시예 49: (Z)-3-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00100
a- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
0.6 mL (3.9 mmol) 의 헵틸아민을 1.7 g (3.2 mmol) 의 메틸 (Z)-2-메톡시-3-{3'-[메틸-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]비페닐-4-일}아크릴레이트 (실시예 11e 에서와 같이 제조함) 의 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에 첨가한 후, 반응 매질을 80 ℃ 로 예열한 수조에 배치했다. 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 7/3 및 이후 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.1 g (80 %) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐 -4-일]-2-메톡시-아크릴레이트를 용융점이 93 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
b- (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
3.3 mL (3.3 mmol) 의 1N 수산화나트륨 수용액을 1 g (2.2 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 16 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 매질을 68 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 매질을 3.5 mL 의 1N 아세트산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 수득된 잔류물을 고온 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정시켰다. 800 mg (86 %) 의 (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 용융점이 114 ℃ 인 백색 고체 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00101
실시예 50: 2-[1-[3'-(3- 헵틸 -1- 메틸우레이도 )비페닐-4-일] 메트 -(E)- 일리덴 ]펜타노산
Figure 112008030054981-PCT00102
a- 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노에이트
172 μL (1 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 251 mg (0.8 mmol) 의 에틸 2-[1-(3'-메틸아미노비페닐-4-일)메트-(E)-일리덴]펜타노에이트에 첨가했다 (실시예 8a 에서와 같이 제조함). 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 오븐 내에서 20 분 동안 100 ℃ 에서 가열했다. 잔류물을 70/30 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 361 mg (100 %) 의 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노에이트 를 황색빛 오일 형태로 수득했다.
b- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
351 mg (7.5 mmol, 10 eq) 의 수산화나트륨을 302 mg (0.75 mmol, 1 eq) 의 에틸 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]-펜타노에이트의 15 ml 의 에탄올 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 반응 매질을 증발 건조시키고, 물에 녹이고, 2N 염산 용액을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 용매를 증발 제거시키고, 수득된 고체를 에틸 에테르 및 헵탄 혼합물로부터 결정화시키고, 여과해내고 건조시켰다. 258 mg (79 %) 의 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산을 용융점이 79-81 ℃ 인 백색 분말 형태로 수득했다.
Figure 112008030054981-PCT00103
실시예 51: (Z)-3-[2- 부톡시 -3'-(3- 헵틸우레이도 )비페닐-4-일]-2- 메톡시아크릴산
Figure 112008030054981-PCT00104
a- 메틸 (Z)-3-(3'-아미노-2-부톡시비페닐-4-일)-2-메톡시아크릴레이트
11.2 mL (22.4 mmol) 의 2N 탄산칼륨 수용액 및 0.52 g (0.45 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 1.87 g (10.8 mmol) 의 3-아미노페닐보론산 히드로클로리드 및 3.5 g (9 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3-부톡시-4-요오도페닐)-2-메톡시아크릴레이트 (실시예 24c 에서와 같이 제조함) 의 70 mL 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 30 mL 의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증 발 제거시키고, 잔류물을 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 3 g (93 %) 의 메틸 (Z)-3-(3'-아미노-2-부톡시비페닐-4-일)-2-메톡시아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득했다.
b- 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
376 mg (1.1 mmol) 의 메틸 (Z)-3-(3'-아미노-2-부톡시비페닐-4-일)-2-메톡시아크릴레이트 및 0.3 mL (2.2 mmol) 의 헵틸 이소시아네이트를 Emrys Optimizer 기계내에서 마이크로파로 100 ℃ 에서 20 분 동안 가열했다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시킨 후, 석션으로 여과했다. 431 mg (79 %) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트를 백색 분말 형태로 수득했다.
c- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
1.3 mL (1.3 mmol) 의 1N 수산화리튬 수용액을 423 mg (0.87 mmol) 의 메틸 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트의 10 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반했다. 20 mL 의 물을 첨가한 후, 1N 염산으로 산성화하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고 염화나트륨 포화용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 5 mL 의 아세토니트릴로부터 재결정시켰다. 348 mg (85 %) 의 (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산을 백색 분말 형태로 수득했다 (m.p. = 137 ℃).
Figure 112008030054981-PCT00105
실시예 52 - 교차-곡선 PPAR 전이활성 시험
HeLN 세포 내의 작용제(활성제)에 의한 수용체의 활성화는 기질의 존재 하에서 광을 발생시키는 루시페라아제, 리포터 유전자의 발현을 야기한다. 수용체의 조정을 참조 작용제의 존재 하에서 세포를 항온배양한 뒤 생성된 형광을 정량화하여 측정했다. 리간드가 작용제를 그 위치로부터 옮겼다. 생성된 빛을 정량화함으로써 활성의 측정을 수행했다. 상기 측정은 수용체에 대한 분자의 친화성을 나타내는 상수를 측정하여 본 발명에 따른 화합물의 조정 활성을 측정하는 것을 가능케 한다. 상기 값은 수용체의 기초 활성 및 발현에 따라 변동할 수 있으므로, 이를 명목 Kd(KdApp, 단위 nM)로 언급한다.
상기 상수를 측정하기 위해, 참조 작용제에 대한 시험 생성물의 "교차 곡선"을 96-웰 플레이트를 이용하여 제작했다: 시험 생성물의 10 농도에 더해 농도 0 을 가로로 배열하고, 작용제의 7 농도에 더해 농도 0 을 세로로 배열했다. 이것은 1 생성물 및 1 수용체에 대한 88 측정 점을 나타낸다. 남은 8 웰을 반복가능 대조군으로 사용했다.
각 웰에서, 세포를 시험 생성물의 농도 및 참조 작용제, PPARα에 대해 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]-에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온 산, PPARd에 대해 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 및 PPARγ에 대해 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온의 농도로 접촉시켰다. 또한 총 작용제 대조군에 대해 동일 생성물로 측정했다.
사용된 HeLN 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(리포터 유전자) 및 PPAR (α,d,γ) Gal-hPPAR 을 함유하는 안정한 트랜스펙턴트(transfectant)였다. 상기 세포를 96-웰 플레이트로 페놀 레드가 없고 10% 의 탈지 소혈청이 보충된 100 μL 의 DMEM 배지 내에 웰 당 10000 세포의 비율로 심었다. 플레이트를 그후 37℃ 및 7% CO2 에서 16 시간 동안 항온배양했다.
시험 생성물 및 참조 리간드의 다양한 희석액을 웰 당 5 μL 의 비율로 첨가했다. 플레이트들을 그후 18시간 동안 37℃ 및 7% CO2 에서 항온배양했다.
배양 배지를 뒤집어서 제거하고, 100 μL 의 1 :1 PBS/루시페린 혼합물을 각 웰에 첨가했다. 5분 후에, 형광 탐지기로 플레이트를 판독했다.
상기 교차 곡선은 시험 생성물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50 값(50% 활성화가 관찰되는 농도)을 측정하는 것을 가능케 한다. 상기 AC50 값은 Schild 방정식에 상응하는 직선을 플롯팅하여 Schild 회귀를 계산하기 위해 사용되고("Quantitation in receptor spharmacology " Terry P. Kenakin , Receptors and Channels , 2001, 7 , 371-385), 이것은 Kd app 값(단위 nM)을 수득하게 한다.
전이활성 결과:
화합물 PPAR α Kd app(nM) PPARs d Kd app(nM) PPARs γ Kd app(nM)
참조 1: 2-(4-{2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-헵틸우레이도]-에틸}페닐술파닐)-2-메틸프로피온산 200 n.a n.a
참조 2: {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐티아졸-5-일메틸술파닐]페녹시}아세트산 n.a 10 n.a
참조 3: 5-{4-[2-(메틸피리드-2-일아미노)에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 n.a n.a 30
화합물 1 2000 n.a 30
화합물 2 1000 n.a 30
화합물 3 n.a n.a 30
화합물 4 n.a n.a 4
화합물 5 n.a n.a 2
화합물 6 n.a n.a 60
화합물 7 n.a n.a 4
화합물 8 500 2000 4
화합물 9 2000 2000 4
화합물 10 n.a n.a 4
화합물 11 n.a n.a 4
화합물 12 n.a n.a 15
화합물 13 n.a 4000 8
화합물 14 n.a 4000 60
화합물 15 n.a n.a 8
화합물 16 n.a n.a 8
화합물 21 n.a n.a 30
화합물 22 n.a n.a 120
화합물 31 n.a n.a 2
화합물 32 4000 n.a 1
n.a 는 활성이 아님을 의미함
6상기 결과는 PPAR 수용체에 대한 및 더욱 특히 PPAR? 아형에 대한 화합물의 친화도를 나타낸다.
실시예 53 - 조성물
본 발명에 따른 화합물에 기초한 다양한 실시 제형을 이하 설명한다.
A- 경구 경로( ORAL ROUTE )
(a) 0.2 g 정제
- 화합물 3 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 2칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.01O g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 mL 앰풀(ampule) 내의 음용 현탁액
- 화합물 9 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.01O g
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향 qs
- 정제수 qs 5 ml
B- 국소 경로( TOPICAL ROUTE )
(a) 연고
- 화합물 2 0.300 g
- 백색 바셀린 코덱스(codex) qs 100 g
(d) 로션
- 화합물 5 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 화합물 10 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘유("Rhodorsil 47 V 300", Rhone-Poulenc 에서 판매) 36.400 g
- 밀랍 13.60O g
- 실리콘유("Abil 300.000 cSt", Goldschmidt 에서 판매) qs 100 g
(f) 비이온성 수중유 크림
- 화합물 7 1.00O g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉐어 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 qs 100 g

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물:
    Figure 112008030054981-PCT00106
    (식 중,
    - R1 은 -OR6 라디칼, -NR6OR6 라디칼, NR6R6 라디칼을 나타내고; R6 은 하기 의미를 가지고;
    - R2 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, -OR7 라디칼, -NHR7 라디칼, 아르알킬 라디칼을 나타내고; R7 은 하기 의미를 가지고;
    - R3 는 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬 라디칼, 또는 서열 -(CH2)mR8 을 나타내고; m 및 R8 은 하기 의미를 가지고;
    - X 는 하기 서열을 나타내고:
    -(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w-
    [w, z, R9, R10 및 Y 는 하기 의미를 가짐],
    - m 은 0 내지 4 범위의 정수이고;
    - Y 는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - z 및 w 는 0 또는 1 값을 가지고;
    - Ar1 및 Ar2 는 각각 하기 화학식의 라디칼 R4 또는 R5(하기 정의와 같음)로 임의 치환된 방향족 라디칼을 나타내고:
    Figure 112008030054981-PCT00107
    - R4 및 R5 는, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 아르알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고;
    - R6 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
    - R7 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고;
    - R8 은 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, -OR11 라디칼, 치환 또는 비치환 아민 작용기를 나타내고;
    - R9 및 R10 은, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 나타내고;
    - R11 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄);
    하기 특성을 갖는 화합물은 예외임:
    - R1 은 -OR6 이고, R6 은 에틸 라디칼이고;
    - R2 는 메틸 라디칼이고;
    - R3 은 (CH2)mR8 이고, m=0 및 R8 은 페닐 라디칼이고;
    - X 는 -(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w- 이고, z=1, R9 는 메틸 라디칼, Y=O 및 w=0 이고;
    - R4 및 R5 는 둘다 산소 원자이고;
    그리고 Ar1 및 Ar2 는 둘다 페닐 라디칼임.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 -OR6 라디칼(R6 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 탄소수 1 내지 7 의 알킬 라디칼 또는 -OR7 라디칼(R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼 또는 서열 -(CH2)mR8 (식 중, m=0, 1 또는 2 이고, R8 은 아릴 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 헤테로아릴을 나타냄)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가 수소 원자, 탄소수 1 내지 7의 알콕시 라디칼 또는 폴리에테르 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 서열 -NR9-C(Y)-NR10- 또는 서열 -CH2-NR9-C(Y)- (식 중, R9, R10 및 Y 는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 우선적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물:
    - R1 은 -OR6 라디칼(R6 은 수소 원자임)이고;
    - R2 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼, -OR7 라디칼(R7 은 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    - R3 은 탄소수 3 내지 8 의 알킬 라디칼, 시클로헥실 라디칼, 서열 -(CH2)m-R8 (R8 은 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    - m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - X 는 서열 -NR9-C(Y)-NR10- 또는 서열 -CH2-NR9C(Y)- (R9 는 수소, 메틸 라디칼을 나타내고, R10 은 수소 원자를 나타내고, Y 는 산소 원자를 나타냄)를 나타내고;
    - R4 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 7 의 알콕시 라디칼, 폴리에테르 라디칼을 나타내고;
    - R5 는 수소 원자를 나타내고;
    - Ar1 및 Ar2 는 각각 페닐 라디칼 및 피리딜 라디칼로부터 선택된 방향족 고리를 나타냄.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 및 또한 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물 및/또는 그의 수화물:
    1- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴산
    2- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
    3- (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
    4- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산 히드로클로리드
    5- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
    6- (Z)-2-플루오로-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    7- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
    8- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
    9- 2-[1-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
    10- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    11- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    12- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴 레이트
    13- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    14- 메틸 (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴레이트
    15- (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    16- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    17- 메틸 (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    18- (Z)-2-메톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    19- (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산
    20- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산
    21- (E)-3-(2-부톡시-3'-{[(3-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-2-메틸아크릴산
    22- 2-[1-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]-2-부톡시비페닐-4-일}메트-(E)-일리덴]부티르산
    23- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜에틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    24- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    25- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    26- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    27- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    28- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    29- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    30- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    31- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)-2-프로폭시비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
    32- (E)-3-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산)
    33- 2-[1-[2-에톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
    34- (E)-3-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
    35- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
    36- 2-[1-[2-부톡시-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
    37- 2-[1-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]부티르산
    38- (Z)-2-에톡시-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    39- (Z)-3-[2-(2-에톡시에톡시)-3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    40- (E)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    41- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
    42- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산의 L-아르기닌 염
    43- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    44- (Z)-3-[3'-(3-시클로헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크 릴산
    45- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
    46- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-페닐우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    47- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-p-톨릴우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    48- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    49- (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    50- 2-[1-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]메트-(E)-일리덴]펜타노산
    51- (Z)-3-[2-부톡시-3'-(3-헵틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    52- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    53- (Z)-3-{3'-[3-(4-부틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
    54- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[3-(4-에틸페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    55- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[3-(4-에톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    56- (Z)-3-{3'-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
    57- (E)-2-메틸-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    58- (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸티오우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴산
    59- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    60- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[(3-1H-인돌-3-일프로피오닐)메틸아미노]메틸}비페닐-4-일)-아크릴산
    61- (Z)-2-벤질옥시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    62- 메틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    63- 벤질 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    64- 페닐 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    65- (Z)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-프로폭시아크릴산
    66- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-나프탈렌-2-일우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
    67- (Z)-3-{3'-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레이도]비페닐-4-일}-2-에톡시아크릴산
    68- (Z)-3-[3'-(3-벤조[1.2.5]티아디아졸-5-일-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    69- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[메틸-(1-메틸피페리딘-3-카르보닐)아미노]메틸}비페닐-4-일)아크릴산
    70- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    71- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    72- (Z)-3-[3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메톡시아크릴산
    73- (E)-3-{3'-[(벤조일메틸아미노)메틸]비페닐-4-일}-2-메틸아크릴산
    74- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{3'-[(메틸옥타노일아미노)메틸]비페닐-4-일}아크릴레이트
    75- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    76- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-[3'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴레이트
    77- 에틸 (E)-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-2-메틸아크릴레이트
    78- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1-메틸우레이도}비페닐-4-일)아크릴산
    79- (Z)-2-에톡시-3-{3'-[1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산
    80- (Z)-2-에톡시-3-[3-플루오로-3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    81- (Z)-2-메톡시-3-[3-플루오로-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    82- (Z)-2-에톡시-3-[2-플루오로-3'-(3-헥실-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    83- (Z)-2-메톡시-3-[2-플루오로-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    84- (Z)-2-에톡시-3-[2'-메틸-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    85- (Z)-2-메톡시-3-[2'-메틸-5'-(1-메틸-3-펜틸우레이도)비페닐-4-일]아크릴산
    86- (Z)-2-에톡시-3-[2-메틸-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
    87- (Z)-2-메톡시-3-[2-메틸-3'-(3-펜틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일)아크릴산
    88- (Z)-2-에톡시-3-(3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}-2-메틸비페닐-4-일)-아크릴산
    89- (Z)-2-메톡시-3-(3'-{[(4-메톡시벤조일)메틸아미노]메틸}-2-메틸비페닐-4-일)아크릴산
    90- (Z)-2-에톡시-3-(2-메톡시-3'-{[메틸-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}-비페닐-4-일)아크릴산
    91- (Z)-2-메톡시-3-(2-메톡시-3'-{[메틸-(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}-비페닐-4-일)아크릴산
    92- (Z)-3-(4-{6-[3-(4-부톡시페닐)-1-메틸우레이도]피리드-2-일}페닐)-2-에톡시아크릴산
    93- (E)-2-메틸-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
    94- (E)-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}-2-메틸아크릴산
    95- 2-[1-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}메트-(E)-일리덴]펜타노산
    96- (Z)-2-플루오로-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
    97- (Z)-2-에톡시-3-{4-[4-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-2-일]페닐}아크릴산
    98- (Z)-2-메톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴산
    99- (E)-2-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]벤질리덴}부티르산
    100- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산
    101- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리드-2-일]페 닐}아크릴레이트
    102- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{4-[6-(1-메틸-3-펜틸우레이도)피리드-2-일]페닐}아크릴레이트
    103- 에틸 (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴레이트
    104- (E)-2-메틸-3-{5-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피라진-2-일}아크릴산
    105- (Z)-2-에톡시-3-{4-[2-(3-헵틸-1-메틸우레이도)피리미딘-4-일]페닐}아크릴산
    106- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-N-히드록시아크릴아미드
    107- (Z)-2-에톡시-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-N-메톡시아크릴아미드
    108- (Z)-3-{6-[3-(3-부틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메톡시아크릴산
    109- (Z)-3-{6-[3-(3-헵틸-1-메틸우레이도)페닐]피리드-3-일}-2-메톡시아크릴산
    110- (Z)-2-메톡시-3-{6-[3-(1-메틸-3-펜틸우레이도)페닐]피리드-3-일}아크릴산
    111- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-히드록시 아크릴아미드
    112- (Z)-2-에톡시-3-[3'-(3-헵틸-1-메틸우레이도)비페닐-4-일]-N-메톡시아크릴아미드
    113- (Z)-3-[3'-(3-부틸-1-메틸우레이도메틸)비페닐-4-일]-2-에톡시아크릴산
    114- (Z)-2-에톡시-3-(4-{6-[3-(4-메톡시페닐)-1-에틸우레이도]피리드-2-일}페닐)아크릴산
    115- (Z)-2-에틸아미노-3-{3'-[1-메틸-3-(3-페닐프로필)우레이도]비페닐-4-일}아크릴산.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물.
  11. 약학적으로 허용가능한 부형제 하나 이상과 조합된, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물의 총중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 생리학적으로 허용가능한 지지체 내에 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물의 총중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 조성물의, 신체 또는 모발 위생을 위한 미용 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 피부 지질 대사 조절 및/또는 복구용 조성물 제조에서의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 하기 치료용 조성물 제조에서의 용도:
    - 세포 분화 및 증식에 대한 각질화 장애와 관련된 피부과적 이상, 특히 보 통 여드름, 면포성 여드름, 다형 여드름, 장미 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 태양 여드름, 약물관련 여드름 또는 직업적 여드름과 같은 2 차 여드름;
    - 비늘증, 비늘피부 이상, 다리에 질환(Darier's disease), 손발바닥 각질피부증, 백반 및 백반형 이상, 및 피부 또는 점액성(구강) 태선;
    - 세포 증식 장애가 있는 또는 없는, 염증성 면역알레르기 성분을 갖는 피부과적 이상, 및 특히 피부, 점액성 또는 손발톱 건선, 건선성 류마티즘, 습진, 호흡기성 아토피 또는 잇몸 비대와 같은 피부 아토피;
    - 양성 또는 악성이거나, 및 바이러스 기원인 또는 그렇지 않은, 진피 또는 표피 증식, 특히 통상적인 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 구강 또는 개화성 유두종증, T 림프종;
    - 자외선 방사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저 세포 및 척수 세포 상피종;
    - 전암성 피부 변반, 특히 각질가시셀종;
    - 면역 피부병, 특히 홍반 루푸스;
    - 면역 물집 질환;
    - 콜라겐 질환, 특히 공피증;
    - 면역학적 성분을 갖는 피부과적 또는 일반 이상;
    - UV 방사선에의 노출로 인한 피부 장애, 광유도된 또는 역연령 피부 노화, 광선 착색 및 각화증, 또는 역연령 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병리, 특히 건 조증;
    - 피지 기능의 장애, 특히 여드름의 과지루, 단순 지루 또는 지루 피부염;
    - 반흔 장애 또는 상처;
    - 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반증과 같은 색소 장애;
    - 비만, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨 또는 증후군 X 와 같은 지질 대사의 이상;
    - 관절염과 같은 염증성 이상;
    - 암성 또는 전암성 이상;
    - 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증;
    - 천식, 유형 I 진성 당뇨, 다발성 경화증 또는 면역계의 기타 선택적 기능이상과 같은 면역계 장애; 및
    - 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 이상.
  19. 하기 화학식 (8)의 화합물로 개시하는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법으로서,:
    Figure 112008030054981-PCT00108
    (식 중, R2, R4, R5, R6, Ar1, Ar2 는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R' 는 -NO2, -NR9G, -CH2-NR9G(R9 는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, G 는 아민-보호기 또는 수소 원자임)를 나타냄);
    (8)의 니트로기를 아미노기로 환원시킨 후 또는 (8)의 아민을 탈보호한 후에 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    a) R' 가 -NHR9 를 나타내는 화합물을 위해, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트에 첨가하거나, 또는 대안적으로 니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후 아민과 반응시키는 단계;
    또는 R' 가 -CH2-NHR9 를 나타내는 화합물을 위해, 카르복실산 할로겐화물 또는 티오카르복실산 할로겐화물에 첨가하는 단계;
    b) 임의적으로, 예를 들면 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물 내에서 수산화 나트륨의 존재 하에 a) 단계에서 수득된 화합물을 비누화 반응시키는 단계,
    c) 임의적으로, b) 단계에서 수득된 화합물을 옥살릴 클로리드와 반응시킨 후, 히드록실아민 또는 O-치환된 히드록실아민과 반응시키는 단계.
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