CN1468226A - 联苯衍生物及其作为PPAR-γ型受体活化剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1代表式(a)或(b)的基团；Y代表CH2基或硫原子；R5代表羟基、烷氧基和NH－OH基或N(R8)(R9)基团；R6代表烷基、OR10基团、SR10基团或(CH2)r－COR11基团。所述化合物在用于人或兽药的药用组合物(在皮肤学、以及在心血管疾病、免疫疾病和/或与脂质新陈代谢相关的疾病领域)、或者在化妆用组合物中用作PPARγ受体活化剂。

Description

联苯衍生物及其作为PPAR-γ型受体活化剂的用途
本发明涉及作为新型有用的工业产物的一类联芳族化合物，它们是过氧化物酶体增殖活化受体γ亚型(PPAR-γ)的受体的活化剂。本发明也涉及制备它们的方法以及它们在用于人或兽药的药用组合物、或者在化妆用组合物中的用途。
PPAR型受体的活性已成为许多研究的对象。作为例子可提到的有题为“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes during the Differentiation of Human  Keratinocytes(在人角化细胞分化期间过氧化物酶体增殖活化受体亚型的差异表达)”的文章，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol 111，1998，1116-1121页，其中列出了大量有关PPAR型受体的参考文献。作为例子可提到的有题为“The PPARs：From orphan receptors to DrugDiscovery(PPAR：从孤独受体到药物发现)”的报导，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，43卷，527-550页。
PPAR受体通过结合到称为过氧化物酶体增殖效应元件(PPRE)的DNA序列的元件上，以带有维生素A类X受体(称为RXR)的异二聚体的形式来活化转录。
已经鉴别和描述了三种人PPAR的亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝脏中表达，而PPARδ则普遍存在。
PPARγ是这三种亚型中研究最广的。所有的参考资料都表明PPARγ在其得到充分表达的脂肪细胞中起着决定性的调节脂肪细胞分化的作用。它在系统脂质内环境稳定中也起重要的作用。
在专利申请WO 96/33724中具体描述了PPARγ-选择性化合物，如前列腺素-J2或-D2是治疗肥胖和糖尿病的潜在活化剂。
而且，本申请人已在专利申请FR98/02894中描述了PPARγ活化剂化合物在制备用于治疗与表皮细胞分化异常相关的皮肤病的药用组合物中的用途。
本发明的一个目的是提供一类新的PPARγ活化剂化合物。
因此，本发明涉及符合下述通式的化合物、当R1包含羧酸官能团时式(I)化合物的盐以及所述式(I)化合物的旋光和几何异构体。
其中
-R1表示下式(a)或(b)的基团：
Y、R5和R6具有下述含义，
-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、卤原子、-OR7基团、聚醚基团、硝基或任选被一个(或多个)含1-12个碳原子的烷基取代的氨基，
R7具有下述含义，
-X表示下述连接结构：
-(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q-
所述连接结构可以从左至右排列，反之亦然，
Z、W、m、n、p和q具有下述含义，
-R4表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或9-芴基甲基，
-Y表示CH2基团或硫原子，
-R5表示羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、NH-OH基团或N(R8)(R9)基团，
R8和R9具有下述含义，
-R6表示含1-12个碳原子的烷基、OR10基团、SR10基团或(CH2)r-COR11基团，
r，R10和R11具有下述含义，
-R7表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基或芳烷基，
-z表示氧或硫原子或N-R12基团，
R12具有下述含义，
-w表示氧或硫原子、NR13基团或CH2基团，
R13具有下述含义，
-m、n、p和q可以相同或不同，可以为0或1，
应当理解m+n+p+q之和大于或等于2，当p为0时，n或q等于0，
-R8表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R9表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基或芳基，
-r表示0或1，
-R10表示含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
-R11表示羟基、OR14基团或N(R15)(R16)基团，
-R12表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R13表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R14表示含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
-R15表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R16表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或杂烷基，
当本发明化合物是盐时，优选为碱金属或碱土金属盐，或者锌盐或有机胺盐。
根据本发明，“含1-12个碳原子的烷基”是指含1-12个碳原子的基团，优选甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或十二烷基。
术语“聚醚基团”是指被至少一个氧原子间隔的含1-6个碳原子的聚醚基团，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
术事“卤原子”是指氟、氯或溴原子。
“含1-6个碳原子的烷氧基”是指含1-6个碳原子的基团，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或己氧基。
术语“芳基”是指可以被下述基团单取代或二取代的苯基：卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或者任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“芳烷基”是指可以被下述基团单取代或二取代的苄基或苯乙基：卤原子、CF3基、含1-12个碳原子的烷基、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
术语“杂芳基”是指任选被至少一个下述基团取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基或异噁唑基：卤原子、含1-12个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
在本发明的式(I)化合物中，具体可以提到下述化合物(单独或作为混合物)：
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯-4-基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯
2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
N-[4′-(2-羟基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸单甲酯
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸-9H-芴-9-基甲基酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺
N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基-N-甲基]-3-苯基丙酰胺
2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]氨基甲酸叔丁酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}-联苯-4-基甲基)丙酰胺酸
N-苄基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯基-3-甲酰胺
N-苄基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-2-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
N-羟基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，N-二甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-乙氧基N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基烟酰胺
3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺
4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺
乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰基}苯酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺
2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-苯基脲
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)-甲基]联苯-4-基甲基)丁二酸-4-单甲基酯
2-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基-甲基}丁二酸
N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)联苯-3-基-甲基]-N-甲基庚酰胺
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羟基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基癸酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基壬酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-丁氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-羟苯基)乙酰胺
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-丁氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4--二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-乙氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-羟苯基)脲
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羟基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羟基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸
5-{3′-[甲基-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]联苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮
5-[3′-(甲基苯乙基氨基)联苯-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲酸苯酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是具有至少一个下述特征的化合物：
-R1表示式(a)的基团或式(b)的基团，其中R5表示羟基，R6表示OR10基，
-X表示选自-CH2-N(R12)-CO-、-NR12-(CO)-NR13或NR12-(CO)-CH2-的连接结构，这些连接可以从左至右排列，反之亦然。
本发明还一个目的是一种制备式(I)化合物的方法，特别是根据图1和2给出的反应流程的方法。
式(Ia)的衍生物可通过在披钯木炭的存在下，在如二噁烷、乙酸乙酯、DMF或乙醇的溶剂中由衍生物(Ic)氢化得到(图1)。
式(Ia)的衍生物也可以由噻唑烷-2，4-二酮衍生物(6)如下得到(图1)：
-当Q表示-(CH2)m-ZH时，在碱(如三乙胺)存在下、在如THF或二氯甲烷的溶剂中通过与式Cl-CO-(W)q-R4的酰卤反应得到；或者通过与式O＝C＝N-R4的异氰酸酯反应得到；
-当Q表示-(CH2)m-COOH时，在有机溶剂(优选THF或二氯甲烷)的无水介质中、在叔胺(例如三乙胺或吡啶)的存在下，通过使酸官能团的活化形式(例如酰氯)与胺、羟基或式HW-R4的硫醇衍生物反应得到。
式(6)的衍生物可通过在披钯木炭的存在下，在如二噁烷、乙酸乙酯、DMF或乙醇的溶剂中由式(5)的衍生物氢化得到(图1)。
化合物(5)和(Ic)可通过在哌啶乙酸盐的存在下、在醇溶剂如乙醇中或在甲苯中分别由化合物(3)和(8)与2，4-噻唑烷二酮反应得到(图1)。化合物(3)和(8)也可以分别通过卤代衍生物(1)和(7)，优选碘代或溴代衍生物与硼酸(2)发生Suzuki偶合反应得到。该反应在N.Miyaura等，Synthetic Communications(1981)11(7)，513-519中所述的条件下、在钯催化剂(如四(三苯膦)合钯)的存在下进行。
硼酸衍生物(2)可以由相应的卤代衍生物(优选碘代或溴代)如下获得：首先将醛官能团保护成缩醛形式，然后将其转化为锂试剂，与硼酸三甲酯反应并水解。
式(Ib)的衍生物可以由醛衍生物(9)与膦酸盐(10)的锂或钠衍生物发生Horne反应，之后在披钯木炭的存在下氢化，并将所得酯皂化成酸。
式(Id)的衍生物可以在S.Doulut等人，J.Med.Chem.(1993)36，1369-1379中所述的条件下由一系列反应得到(图2)。
式(Ie)的衍生物可以在H. Shinkai等人，J.Med.Chem.(1998)41，1927-1933中所述的条件下由一系列反应得到(图2)。
式(If)的衍生物可以在B.Hulin等人，J.Med.Chem.(1996)39，3987-3907中所述的条件下由一系列反应得到(图2)。
当R1包括酸官能团时，所述化合物通过用含1-12个碳原子的烷基、烯丙基、苄基或叔丁基型保护基保护R1来制备。
可如下转化为游离形式：
-当保护基为含1-12个碳原子的烷基时，使用氢氧化钠或氢氧化锂在醇溶剂如甲醇或在THF中进行；
-当保护基为烯丙基时，使用催化剂如某些过渡金属络合物，在仲胺如吗啉的存在下进行；
-当保护基为苄基时，在氢的存在下、使用催化剂如披钯木炭通过脱苄基作用进行；
-当保护基为叔丁基时，使用三甲代甲硅烷基碘进行。
本发明的化合物对PPARγ-型受体具有活化作用。
根据本发明，术语“PPARγ-型受体的活化剂”是指在Kliewer等人，Nature 358，771-774，1992中描述的反式激活试验中，任何在1μM的浓度下对PPARγ受体的活化百分比为参考化合物SB219994(其对PPARγ受体100％活化)的至少20％的化合物。
优选PPARγ型受体的活化剂具有大于或等于40％的活化百分比，最好大于或等于70％。
优选PPARγ型受体的活化剂是特异性的，即对PPARγ型受体的活化百分比和对PPARα受体的活化百分比(相对于参比化合物Wy14643(其对PPARα受体100％活化)计算)的比率大于或等于3。优选该比率大于或等于5，更有利的是大于或等于10。
在结合测试中，通过与参比激动剂氘代BRL49,653的结合的竞争确定PPAR衍生物对人PPARγ受体的亲合性。使用吸附到羟磷灰石凝胶上的技术从游离配体中分离出受体结合的配体。由重组杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞制备人PPARγ受体。结果表示为Kd值(nM)，它表示得自各化合物的平衡解离常数。术语“PPARγ受体配体”是指任何Kd值小于10,000nM的本发明化合物。优选本发明化合物的Kd值小于1,000nM，最好小于100nM。
本发明还一个目的是作为药品的上述式(I)化合物。
本发明的化合物特别适合于下述领域的治疗：
1)治疗与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞，红斑痤疮、结节性囊性痤疮，聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性痤疮；
2)治疗其他类型角质性疾病，特别是鱼鳞藓、鳞癣状病症、Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮肤或粘膜(颊)苔癣病；
3)治疗其他具有炎性免疫变应性成分，并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病，特别是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜还是指甲的牛皮癣，甚至是关节病性牛皮癣，或者皮肤特应性变态反应如湿疹、或者呼吸性特应性变态反应或齿龈肥大；
4)治疗所有的真皮或表皮增殖性疾病，无论是良性还是恶性，无论是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣状表皮发育不良，口腔或鲜红乳头状瘤病，T淋巴瘤和可由紫外线引起的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮癌，也可以任何癌症前期的皮肤病变如角化棘皮瘤；
5)治疗如免疫性皮炎的皮肤病，如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病；
6)治疗有关免疫的皮肤病或全身性疾病；
7)治疗由紫外光照射引起的皮肤病，用于修复或防止皮肤老化，无论是光致老化还是年龄性老化，或者用于减轻光化性角化和色素沉着，或者任何与年龄性老化或光致老化相关的疾病，如干燥病；
8)防止皮脂功能紊乱，如痤疮的皮脂分泌过多或单纯的脂溢；
9)预防或治疗瘢痕形成紊乱，预防或修复扩张痕；
10)治疗色素沉着紊乱，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癫风；
11)治疗类脂物代谢疾病，如肥胖、胰岛素依赖性糖尿病；
12)治疗炎性疾病如关节炎；
13)治疗癌症或癌症前期的病症；
14)预防或治疗各种原因的脱发，特别是化疗或放射引起的脱发；
15)治疗免疫系统疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化症或其他免疫系统的选择性机能障碍；
16)治疗心血管系统疾病，如动脉硬化或高血压。
本发明的目的还在于包含在生理学上可接受的介质中的至少一种以上定义的式(I)化合物的药用或化妆用组合物。
本发明的目的还在于式(I)化合物在制备治疗上述疾病，特别是调节和/或恢复皮肤脂质新陈代谢的组合物中的用途。
可以通过肠途径、胃肠外途径、局部途径或眼途径给予本发明的组合物。优选将所述药用组合物包装成适于局部施用的形式。
当通过肠途径给予时，所述组合物，更具体地说是所述药用组合物可以是允许控释的片剂、凝胶胶囊、糖衣片、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂或脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体。当通过胃肠外途径给予时，所述组合物可以是用于输注或注射的溶液剂或混悬剂。
本发明化合物通常以约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重的日剂量给药，每日给予1-3次。
所述化合物以占组合物重量的0.001％至10％，优选0.01％至1％的量全身性使用。
当通过局部途径给予时，本发明的药用组合物更具体地用于治疗皮肤和粘膜，可以是软膏、乳膏、乳剂、油膏、粉剂、浸渍垫、溶液剂、凝胶、喷雾剂、洗剂或混悬剂的形式。它也可以是允许控释的脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体或聚合物贴剂和水凝胶的形式。这种局部给药组合物可以是无水形式、含水形式或乳液形式。
当通过局部途径给药时，通常以占组合物总重量0.001％至10％，优选0.01％至1％的浓度使用所述化合物。
本发明的式(I)化合物也用于化妆领域，具体地说是用于身体和头发卫生，更具体地说是用于调节和/或恢复皮肤脂质新陈代谢。与先前已知的产品相比，这些式(I)化合物也具有其他有利的特性，特别是抗炎或安抚特性，所述特性使得这些化合物刺激性较小，从而具有更好的耐受性。
本发明的目的也在于包含在生理学上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物的组合物的用于身体或皮肤卫生的化妆用途。
本发明的化妆用组合物包含在化妆上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物或其旋光或几何异构体或其盐，所述化妆用组合物通常可以是乳膏、乳剂、洗剂、凝胶、脂载体或聚合物载体或纳球体或微球体、肥皂或香波的形式。
化妆用组合物中式(I)化合物的浓度占组合物总重量的0.001％至3％。
当然，上述组合物也可以含惰性或者甚至药效活性的添加剂或者这些添加剂的组合，具体地说有：湿润剂；脱色剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；保湿剂，如甘油、PEG-400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或脲；抗脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物、或者过氧化苯甲酰；抗真菌剂，如酮康唑或聚(4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮)；抗细菌剂，类胡萝卜素，特别是β-胡萝卜素；抗牛皮癣剂，如蒽林及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸、其酯和酰胺，最后是维生素A类。式(I)化合物也可以与维生素D或其衍生物、皮质类固醇、自由基清除剂、α-羟基或α-酮酸或其衍生物、或者离子通道阻滞剂混合。
这些组合物也可以含香味增强剂，防腐剂如对羟基苯甲酸酯，稳定剂，水分调节剂，pH调节剂，渗透压调整剂，乳化剂，UV-A和UV-B防护剂以及抗氧化剂如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或者丁基羟基甲苯。
不用说，本领域技术人员将会小心地选择待加入到这些组合物中的任选化合物，以使本发明固有的有利特性不受或者实质上不受考虑加入的物质的不利影响。
下面将举例说明几个本发明的式(I)活性化合物的制备、这些化合物的生物学活性结果以及基于这些化合物的各种具体制剂的实施例，但这些描述并非是对本发明的限定。
实施例1
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰 胺
(a)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯
在通氮气下将15g(67mmol)3-溴苄胺盐酸盐、9.4ml三乙胺(67mmol)和150ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中。在室温下分次加入15.5ml(67mmol)二碳酸二叔丁酯，并将混合物搅拌3小时。将反应物倾入冰水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。收集到19.3g(100％)所需产物。
(b)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在通氮气下将19.3g(67mmol)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯和200mlTHF加入圆底烧瓶中。分次加入3g(74mmol)氢化钠(60％，在油中)，搅拌混合物直到不再放出气体。然后加入4.6ml(74mmol)碘代甲烷，搅拌混合物1小时。将反应物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。收集到20.4g(100％)所需产物。
(c)(3-溴苄基)甲基胺
在通氮气下将20.2g(67mmol)(3-溴-苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯加入在圆底烧瓶中的100ml二氯甲烷中，加入26ml(335mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌反应物8小时，用饱和碳酸钾溶液水解。用二氯甲烷萃取混合物，在各相稳定后分离有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶柱层析纯化所得残余物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(50/50)洗脱。蒸发溶剂后，收集到9g(67％)所需产物。
(d)N-(3-溴苄基)-N-甲基苯甲酰胺
在通氮气下将9g(45mmol)(3-溴苄基)甲基胺、90ml THF和6.9ml(50mmol)三乙胺加入圆底烧瓶中。滴加5.7ml(50mmol)苯甲酰氯，将混合物搅拌1小时。将反应物倾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶柱层析纯化所得残余物，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(15/85)洗脱。蒸发溶剂后，收集到13.7g(64％)所需产物。
(e)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
在氩气下将8.8g(29mmol)N-(3-溴苄基)-N-甲基苯甲酰胺、8.7g(58mmol)4-甲酰基苯-硼酸和125ml甲苯加入三颈烧瓶中。滴加36ml(72mmol)碳酸钾水溶液(2M)，用氩气对反应物脱气，加入1g二氯四(三苯膦)合钯(0)，在90℃下加热24小时。将反应物倾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶柱层析纯化所得残余物，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(50/50)洗脱。蒸发溶剂后，收集到7.2g(75％)所需产物。
(f)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
在通氮气下，将1.6g(4.6mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺、610mg(4.6mmol)2，4-噻唑烷二酮、137mg乙酸哌啶和60ml甲苯加入圆底烧瓶中。将混合物回流5小时，用迪安斯塌克装置分离形成的水。将反应物冷却，滤除形成的沉淀，在硅胶柱上纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1.4g(70％)所需产物。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
将1.4g(3.3mmol)N-[4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺、30mlDMF和25ml乙酸乙酯加入三颈烧瓶中。对反应物进行脱气，加入1.4g披钯木炭(10％)，将混合物在常压、60℃下氢化。过滤并蒸发反应物，所得残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99/1)洗脱。蒸发溶剂后，收集到300mg(21％)N-[4′-(2，4-氧代-噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N--甲基苯甲酰胺，熔点为70-71℃。
实施例2
5-{3′[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮
(a)(3-溴苄基)甲基吡啶-2-基胺
在通氮气下将1.5g(7.5mmol)(3-溴苄基)-甲基胺和15ml 2-氟吡啶加入圆底烧瓶中。将反应物回流8小时并蒸发至干。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1g(50％)所需产物。
(b)3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯基-4-甲醛
以与实施例1(e)类似的方式，通过使475mg(1.7mmol)(3-溴苄基)甲基吡啶-2-基胺与386mg(2.6mmol)4-甲酰基苯硼酸(boronic acid)反应，得到310mg(60％)所需产物。
(c)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-联苯-4-基亚甲基}噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(f)类似的方式，通过使610mg(1.85mmol)3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯基-4-甲醛与216mg(1.85mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到640mg(81％)所需产物。
(d)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]-联苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(g)类似的方式，由310mg(0.8mmol)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯-4-基亚甲基}噻唑烷-2，4-二酮得到80mg(26％)5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮，熔点为135-136℃。
实施例3
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
(a)N-(3-溴苄基)苯甲酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使7g(32mmol)3-溴苄胺与4ml(35mmol)苯甲酰氯反应，得到9.1g(100％)所需产物。
(b)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使2g(6.9mmol)N-(3-溴苄基)苯甲酰胺与1.6g(10.3mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到1.4g(65％)所需产物。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使1g(3.2mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺与370mg(3.2mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到1.2g(93％)所需产物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由600g(1.45mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-苯甲酰胺得到200mg(33％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺，熔点为225-226℃。
实施例4
3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯
(a)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙烯酸乙酯
在通氮气下将440mg(11mmol)氢化钠(80％，在油中)和10mlTHF加入三颈烧瓶中。滴加2.2ml 2-膦酸丙酸三乙酯在10ml THF中的溶液，之后加入3g(9.1mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例1(e)制备)的溶液，在室温下搅拌混合物3小时。将反应物倾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。蒸发溶剂后，收集到3g(80％)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙烯酸乙酯的油状物。
(b)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)-甲基]联苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯
将2.2g(5.3mmol)(E)-2-甲基-3-(3′-{[(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙烯酸乙酯和100ml乙酸乙酯加入三颈烧瓶中。对反应物进行脱气，加入450mg披钯木炭(10％)，将混合物在常压下氢化2小时。过滤并蒸发反应物，所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1.45g(64％)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯4-基}-2-甲基丙酸乙酯的油状物。
实施例5
2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
将1.25g(3mmol)3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯、3ml氢氧化钠(10N)、32mlTHF和2ml甲醇加入圆底烧瓶中。将反应物回流8小时，倾入水中，用1N盐酸酸化至pH4，用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脱。得到900mg(90％)2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸，熔点为60-61℃。
实施例6
N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)联苯3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
(a)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酰氯
通过使1.6g(4.1mmol)2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸与390μl(4.5mmol)草酰氯在二氯甲烷中反应，并进行蒸发后得到1.7g(100％)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基)丙酰氯。
(b)N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺
通过使1.7g(4.1mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酰氯的5ml THF溶液与10ml氨水反应，并经硅胶柱层析纯化后得到200mg(32％)N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔点为47-48℃。
实施例7
N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
通过使637mg(1.6mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酰氯的5ml THF溶液与146μl(1.6mmol)苄胺在250μl(1.8mmol)三乙胺(1.6mmol)的存在下反应，并经硅胶柱层析纯化后得到370mg(50％)N-甲基-N-[4′-(2-苯基-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺，熔点为68-69℃。
实施例8
N-[4′-(2-羟基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基-甲基]-N-甲基苯甲酰胺
通过使669mg(1.65mmol)3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酰氯的6ml THF溶液与243mg(1.65mmol)O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺在250μl(1.8mmol)三乙胺的存在下反应，之后用530μl氟化四丁基铵溶液(1N，在THF中)脱保护，并经硅胶柱层析纯化，得到350mg(42％)N-[4′-(2-羟基-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔点为65-66℃。
实施例9
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲
(a)1-(4′-溴联苯-3-基甲基)-3-苯基脲
将2.9g(14.5mmol)3-溴苄胺和90ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中，滴加1.73ml(16mmol)异氰酸苯酯。在室温下搅拌反应物8小时后，倾入水中，用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。得到3.7g(80％)所需产物。
(b)1-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-3-苯基脲
以与实施例1(e)类似的方式，通过使2.5g(8.2mmol)1-(4′-溴联苯-3-基甲基)-3-苯基脲与1.8g(12.3mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到2.1g(77％)所需产物。
(c)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲
以与实施例1(f)类似的方式，通过使2.1g(6.4mmol)1-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-3-苯基脲与750mg(6.4mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到1.4g(53％)所需产物。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲
以与实施例1(g)类似的方式，由1.4g(3.3mmol)1-(4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲，得到300mg(21％)1-(4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲，熔点为70-71℃。
实施例10
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基 脲
(a)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使13.7g(45mmol)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例1(b)制备)与10g(67mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到11g(76％)所需产物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使8g(25mmol)(4′-甲酰基-联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯与2.9g(25mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到8.6g(81％)所需产物。
(c)5-(3′-甲基氨基甲基亚联苯-4-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮
将2g(4.7mmol)[4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯和20ml二氯甲烷加入圆底烧瓶中。加入2.2ml(28.2mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌混合物4小时。将反应物倾入碳酸氢盐水溶液中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.3g(85％)所需产物。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲
以与实施例9(a)类似的方式，通过使300mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与190μl(1.8mmol)异氰酸苯酯反应，得到450mg(98％)所需产物。
(e)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲
以与实施例1(g)类似的方式，由450mg(0.8mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲得到100mg(28％)1-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲，熔点为70-71℃。
实施例11
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔 丁酯
以与实施例1(g)类似的方式，由500mg(1.2mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例10(b)制备)，得到250mg(49％)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯，熔点为45-46℃。
实施例12
N-[4′[2，4-二氧代噻唑烷-5-苯甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲苯壬酰胺
(a)N-[4′[2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与330μl(1.8mmol)壬酰氯反应，得到350mg(66％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由330mg(0.7mmol)N-[4′[2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺得到70mg(21％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺。
实施例13
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基) 丙酸
(a)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
在氩气下将1.8g(6.7mmol)(S)-4-苄基-3-(2-乙氧基-乙酰基)噁唑烷-2-酮和15ml二氯甲烷加入三颈烧瓶中。在0℃下连续滴加7.3ml(8mmol)二丁基硼烷三氟甲烷-磺酸盐和1.3ml(8mmol)二异丙基乙胺，搅拌混合物1小时。于-78℃，加入2g(6mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例1(e)制备)的25ml二氯甲烷溶液，搅拌混合物1小时。使混合物温热至0℃，顺次用在45ml甲醇中的pH7缓冲液(16ml)、在45ml甲醇中的过氧化氢水溶液(16ml)处理，于0℃下搅拌1小时。将反应物倾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脱。得到1.7g(48％)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。
(b)N-{4′-[(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺
在通氮气下将320μl(2.6mmol)三氟化硼醚合物和5ml二氯甲烷加入三颈烧瓶中。在0℃，滴加800μl(5mmol)三甲基甲硅烷，之后分次加入380mg(0.64mmol)N-{4′-[(1R，2S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羟基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺。在室温下1小时后，于50℃加热混合物20小时。将反应物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。得到280mg(76％)所需产物。
(c)(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4基)丙酸
将600mg(1mmol)N-{4′-[(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-3-氧代丙基]联苯-3-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺和10ml THF加入圆底烧瓶中。在0℃，加入4.2ml(2mmol)氢氧化锂水溶液(0.5M)，搅拌混合物1小时。将反应物倾入水中，酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(50/50)洗脱。得到200mg(47％)(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸，熔点为53-54℃。
实施例14
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸单 甲酯
(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基亚甲基)丙二酸二乙酯
在通氮气下将600mg(1.8mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如实施例1(e)制备)、10ml甲苯、300μl(1.8mmol)丙二酸二乙酯和50mg(0.35mmol)乙酸哌啶加入三颈烧瓶中。将混合物回流6小时，同时用迪安斯塌克装置分离形成的水。将反应物冷却，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(75/25)洗脱。蒸发溶剂后，收集到700mg(84％)所需产物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二乙酯
在通氮气下将700mg(1.5mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基亚甲基)丙二酸二乙酯、7ml THF和1ml甲醇加入三颈烧瓶中。对反应物进行脱气，加入80mg披钯木炭(5％)，并在常压、室温下将混合物氢化20小时。通过硅藻土过滤反应物并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脱。蒸发溶剂后，收集到450mg(63％)所需产物。
(c)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸单甲酯
将400mg(0.85mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基-亚甲基)丙二酸二乙酯、5ml甲醇和100mg碳酸钾装入圆底烧瓶中。在室温下搅拌混合物18小时，用硫酸酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。蒸发溶剂后，收集到160mg(44％)所需产物，熔点为67℃。
实施例15
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二 甲酯
(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基亚甲基)丙二酸二甲酯
在通氮气下将1.4g(4.25mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如实施例1(e)制备)、20ml甲苯、560mg(4.25mmol)丙二酸二甲酯和125mg(0.85mmol)乙酸哌啶加入三颈烧瓶中。将混合物回流6小时，同时用迪安斯塌克装置分离形成的水。将反应物冷却，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1.4g(75％)所需产物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯
在通氮气下，将1.3g(2.9mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基-亚甲基)丙二酸二甲酯、10ml二噁烷和2ml甲醇加入三颈烧瓶中。对反应物进行脱气，加入80mg披钯木炭(5％)，在常压、室温下将混合物氢化8小时。将反应物通过硅藻土过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1g(78％)所需产物的油状物。
实施例16
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸 甲酯
(a)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基亚甲基)丙二酸二甲酯
在通氮气下将1.54g(4.25mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(如实施例1(e)制备)、20ml甲苯、0.56g(4.25mmol))丙二酸二甲酯和123mg(0.85mmol)乙酸哌啶加入三颈烧瓶中。将混合物回流5小时，同时用迪安斯塌克装置分离形成的水。将反应物冷却，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。蒸发溶剂后，收集到1.4g(75％)所需产物。
(b)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯
在通氮气下将1.3g(2.9mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基亚甲基)丙二酸二甲酯、10ml二噁烷和2ml甲醇加入三颈烧瓶中。加入76mg披钯木炭(5％)，在常压下将混合物氢化8小时。将反应物通过硅藻土过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60/40)洗脱。得到1g(78％)所需产物。
(c)2-(3′-{[甲基-(1-苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸单甲酯
将920mg(2mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基甲基)-丙二酸二甲酯(实施例15(b)制备)、4ml四氢呋喃和8ml甲醇加入圆底烧瓶中。在0℃滴加0.24ml(2.1mmol)35％氢氧化钠水溶液。将反应物搅拌18小时，倾入水中，用1N盐酸溶液酸化至pH4-5并用乙酸乙酯萃取。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。得到820mg(92％)所需产物。
(d)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯
在通氮气下将780mg(1.8mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基-甲基)丙二酸单甲酯和8ml二氯甲烷加入三颈烧瓶中。在0℃，滴加180μl(2mmol)草酰氯，之后搅拌4小时。将反应物蒸发至干，将残余物置于2ml丙酮和1ml 32％的氨水溶液中。在室温下搅拌反应物2小时，浸入水中，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物用庚烷和乙醚的混合物(50/50)洗涤。得到400mg(52％)所需产物，熔点为62℃。
实施例17
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺
(a)N-(3-溴苄基)苯甲酰胺
在通氮气下将7g(31.6mmol)3-溴苄胺、100ml THF和9.6ml(69.2mmol)三乙胺装入三颈烧瓶中，滴加4ml(34.6mmol)苯甲酰氯，在室温下将混合物搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到9.2g(100％)所需产物。
(b)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使7.4g(25.4mmol)N-(3-溴苄基)-苯甲酰胺与5.7g(38.2mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到4g(50％)所需产物。
(c)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基-甲基)苯甲酰胺
在通氮气下将3.2g(10mmol)N-(4-甲酰基联苯-3-基-甲基)苯甲酰胺、50ml甲苯、2.8ml(50mmol)乙二醇和38mg(0.2mmol)对甲苯磺酸加入三颈烧瓶中。将反应物回流3小时，用迪安斯塌克装置分离形成的水。将反应物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，在各相稳定后分离有机相。有机相经硫酸镁干燥和过滤。得到3.7g(100％)所需产物。
(d)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)-N-乙基苯甲酰胺
在通氮气下将600mg(1.7mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺、5mlTHF和206mg(1.85mmol)叔丁醇钾加入三颈烧瓶中，滴加300μl(3.7mmol)碘代乙烷。在室温下搅拌反应混合物3小时，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脱。得到400mg(64％)所需产物。
(e)N-乙基-N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-苯甲酰胺
将400mg(1mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基-联苯-3-基甲基)-N-乙基苯甲酰胺、5ml甲醇、2g二氧化硅和几滴硫酸加入圆底烧瓶中。在室温下搅拌混合物24小时。将反应物倾入水中并用二氯甲烷萃取，在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。得到320mg(91％)所需产物。
(f)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使300mg(0.9mmol)N-乙基-N-(4′-甲酰基-联苯-3-基甲基)苯甲酰胺与100mg(0.9mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到340mg(88％)所需产物。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基-N-乙基苯甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由300mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺的10ml THF溶液，得到150mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基-N-乙基苯甲酰胺，熔点为157℃。
实施例18
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰 胺
(a)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺
以与实施例17(d)类似的方式，由1g(2.8mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺(实施例17(c)制备)和2.4ml(18.3mmol)碘代戊烷得到600mg(50％)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺。
(b)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺
以与实施例17(e)类似的方式，由550mg(1.2mmol)N-(4′-[1，3]二氧戊环-2-基联苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺，得到400mg(82％)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-戊基苯甲酰胺。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使320mg(0.8mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺与100mg(0.8mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到350mg(87％)所需产物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由在10ml乙酸乙酯和10ml乙醇中的330mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺，得到220mg(65％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺，熔点为57℃。
实施例19
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔 丁酯
(a)(3-溴苄基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例17(d)类似的方式，由3g(10.5mol)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(如实施例1(a)制备)和4.2ml(52.5mmol)碘代乙烷，得到3.2g(97％)所需产物。
(b)(4′-甲酰基联苯-3-基-甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使3.2g(10mmol)(3-溴苄基)乙基氨基甲酸叔丁酯与2.3g(15mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到1.4g(41％)所需产物。
(c)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使1.35g(4mmol)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯与470mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到1.6g(92％)所需产物。
(d)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(g)类似的方式，由在5ml乙酸乙酯中的500mg(1.15mmol)[4′-(2，4-氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯，得到100mg(20％)所需产物，熔点为103℃。
实施例20
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯3-基甲基]丙基氨基甲酸叔 丁酯
(a)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使7.4g(24mmol)(4′-甲酰基-联苯-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(由(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯如实施例1(e)制备)与2.8g(24mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到9g(95％)所需产物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例17(d)类似的方式，由700mg(1.7mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯和350μl(3.8mmol)1-溴丙烷，得到600mg(78％)所需产物。
(c)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(g)类似的方式，由在7ml乙酸乙酯和7ml二甲基甲酰胺中的600mg(1.3mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-丙基氨基甲酸叔丁酯，得到50mg(10％)所需产物。
实施例21
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸 9H-芴-9-基甲酯
(a)[4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例12(c)制备)的12ml 10％碳酸钠水溶液加入圆底烧瓶中。在0℃，滴加240mg9H-芴-9-基甲基氯的5ml二噁烷溶液。从0℃至室温将混合物搅拌4小时。将反应物浸入水中，酸化至pH4后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到490mg(100％)所需产物。
(b)[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
以与实施例1(g)类似的方式，由10ml二噁烷中的500mg(0.9mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，得到200mg(40％)所需产物，熔点为94℃。
实施例22
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基 丙酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例12(c)制备)与0.3ml(2.3mmol)2，2-二甲基丙酰氯反应，得到240mg(65％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-2，2，N-三甲基丙酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由在20ml四氢呋喃中的240mg(0.6mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2，2-N-三甲基丙酰胺，得到100mg(40％)所需产物，熔点为78℃。
实施例23
N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯基-3-甲酰胺
(a)4′-甲酰基联苯基-3-甲酸乙酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使12.6ml(79mmol)3-溴苯甲酸乙酯与15g(100mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到12g(60％)所需产物。
(b)4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酸乙酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使11.7g(46mmol)4′-甲酰基联苯基-3-甲酸乙酯与5.4g(46mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到13g(83％)所需产物。
(c)4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯基-3-甲酸
将12.6g(37mmol)4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酸乙酯、150ml四氢呋喃、15ml甲醇、几滴水和7.4g(186mmol)氢氧化钠颗粒加入圆底烧瓶中。将混合物回流18小时。将反应物置于水中，酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到11.4g(94％)所需产物。
(d)N-辛基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯基-3-甲酰胺
在通氮气下将1g(3.1mmol)4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酸、15ml二甲基甲酰胺、460mg(3.4mmol)1-羟基苯并三唑和500μl(3.1mmol)正辛胺加入三颈烧瓶中。在0℃下分次加入0.59g(3.4mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将混合物搅拌3天，与此同时升高温度。将反应物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到450mg(33％)所需产物。
(e)N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯基-3-甲酰胺
在通氮气下将150mg(0.35mmol)N-辛基-4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺、20ml二甲基甲酰胺和150mg披钯木炭(10％)加入反应器中。在80℃加热反应物，并在3atm下氢化5小时。将反应物通过硅藻土过滤。将滤液置于水中，用乙酸乙酯萃取，并用水彻底洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(30/70)洗脱。得到100mg(65％)所需产物，熔点为137-138℃。
实施例24
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯)-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基 丙酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例10(c)制备)与0.35ml(2.3mmol)3-苯基丙酰氯反应，得到220mg(54％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由在15ml四氢呋喃中的210mg(0.45mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺，得到95mg(45％)所需产物，熔点为325℃。
实施例25
2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-3-苯基乙酰 胺
(a)2-(3-溴苯基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
在通氮气下将6g(28mmol)(3-溴苯基)乙酸的50ml二氯甲烷溶液加入三颈烧瓶中。在0℃下滴加2.7ml(28mmol)草酰氯，然后在室温下搅拌混合物18小时。将反应物蒸发至干，残余物置于10ml四氢呋喃中，向混合物中滴加3.2g(28mmol)N-甲基苯胺、50ml四氢呋喃和4.6ml(33mmol)三乙胺。将反应物在室温下搅拌过夜，浸入水中并用乙酸乙酯萃取。在各相稳定后分离有机相，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到5.7g(67％)所需产物，熔点为60℃。
(b)2-(4′-乙酰基联苯-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使2.9g(9.5mmol)2-(3-溴苯基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺与2.2g(14.2mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到2.25g(95％)所需产物。
(c)2-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使1g(4mmol)2-(4′-乙酰基联苯-3-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺与460mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到1.2g(71％)所需产物。
(d)2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由在20ml乙酸乙酯和20ml乙醇中的1.1g(2.6mmol)2-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺，得到660mg(60％)所需产物，熔点为158℃。
实施例26
N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-丙基苯 甲酰胺
(a)(3-溴苄基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例17(d)类似的方式，由3g(10.5mmol)(3-溴-苄基)氨基甲酸叔丁基酯和1.15ml(11.5mmol)碘代丙烷，得到3.35g(97％)所需产物。
(b)(3-溴苄基)丙胺
以与实施例10(c)类似的方式，由2g(6mmol)(3-溴-苄基)丙基氨基甲酸叔丁基酯，得到1.3g(92％)所需产物。
(c)N-(3-溴苄基)-N-丙基苯甲酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使1.3g(5.6mmol)(3-溴苄基)丙胺与700μl(6.2mmol)苯甲酰氯反应，得到1.4g(74％)所需产物。
(d)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-丙基苯甲酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使1.4g(4.2mmol)N-(3-溴苄基)-N-丙基苯甲酰胺与940mg(6.2mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到780mg(53％)所需产物。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使580mg(1.6mmol)N-(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-丙基苯甲酰胺与190mg(1.6mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到530mg(72％)所需产物，熔点为250-251℃。
实施例27
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
(a)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯
在通氮气下将19ml 3-溴苯胺的300ml四氢呋喃溶液加入三颈烧瓶中。分次加入8.4g(209mmol)氢化钠(60％，在油中)，搅拌混合物直到不再放出气体。然后滴加38g(174.5mmol)二碳酸二叔丁酯。将混合物回流36小时。将反应物浸入水中并用乙酸乙酯萃取。在各相稳定后分离有机相，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到43g(92％)所需产物。
(b)(4′-甲酰基联苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使19.3g(71mmol)(3-溴-苯基)氨基甲酸叔丁基酯与16g(107mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到21g(63％)所需产物。
(c)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使9.5g(32mmol)(4′-甲酰基-联苯-3-基)氨基甲酸叔丁基酯与3.8g(32mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到12.7g(91％)所需产物。
(d)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例1(g)类似的方式，由700mg(1.8mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的10ml二噁烷溶液，得到700mg(60％)所需产物，熔点为158℃。
实施例28
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基 -N-甲基苯甲酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使500mg(0.9mmol)5-(3′-甲基氨基-甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例10(c)制备)与520mg(2.3mmol)3，4-二乙氧基苯甲酰氯反应，得到370mg(80％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由360mg(0.7mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺的15ml甲醇溶液，得到150mg(40％)所需产物，熔点为66℃。
实施例29
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}-联苯-4-基甲基)丙酰胺酸
将180mg(0.4mmol)2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯(实施例16(d)制备)在2ml甲醇、2ml四氢呋喃中的和250μl(0.5mmol)2N氢氧化钠水溶液的溶液中加入[缺失]。将反应物在室温下搅拌36小时，用盐酸溶液酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到80mg(46％)所需产物，熔点为117℃。
实施例30
N-苄基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
(a)N-苄基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
在通氮气下将500mg(1.54mmol)4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酸(实施例23(c)制备)、5ml二甲基甲酰胺、230mg(1.7mmol)1-羟基苯并三唑和200μl(1.5mmol)苄基甲基胺加入三颈烧瓶中。在0℃分次加入350mg(1.7mmol)二环己基碳二亚胺。将混合物搅拌18小时，同时升高温度。将反应物浸入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经二氯甲烷洗涤并过滤。得到400mg(61％)所需产物。
(b)N-苄基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由400mg(0.9mmol)N-苄基-N-甲基4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺的5ml二噁烷溶液，得到170mg(43％)所需产物，熔点为66℃。
实施例31
N-苄基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯基-3-甲酰胺
(a)N-苄基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯基-3-甲酰胺
在通氮气下将600mg(1.84mmol)4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酸(实施例23(c)制备)、5ml二甲基甲酰胺、340mg(2.5mmol)1-羟基苯并三唑和250μl(2.3mmol)苄胺加入三颈烧瓶中。在0℃分次加入480mg(2.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐。搅拌混合物24小时，同时使温度升高。将反应物浸入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经二氯甲烷洗涤和过滤。得到460mg(60％)所需产物。
(b)N-苄基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯基-3-甲酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由430mg(1mmol)N-苄基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺的7ml二甲基甲酰胺溶液，得到100mg(23％)所需产物，熔点为148℃。
实施例32
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使1g(1.8mmol)5-(3′-甲基氨基甲基亚联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例10(c)制备)与410μl(2mmol)癸酰氯反应，得到500mg(60％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由460mg(1mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺的8ml二噁烷溶液，得到300mg(65％)所需产物的薄膜。
实施例33
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯3-基]-2-苯基乙酰胺
(a)5-(3′-氨基联苯-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例10c类似的方式，由5g(13mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例27(c)制备)，得到5.2g(100％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-2-苯基乙酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使1.2g(2.3mmol)5-(3′-氨基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与430μl(3mmol)苯基乙酰氯反应，得到920mg(97％)所需产物。
(c)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-2-苯基乙酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm下由580mg(1.4mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-2-苯基乙酰胺在10ml二噁烷/甲醇混合物(50/50)中的溶液，得到140mg(15％)所需产物，熔点为165℃。
实施例34
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使500mg(0.9mmol)实施例10c制备的5-(3′-甲基氨基-甲基亚联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与170μl(1mmol)辛酰氯反应，得到250mg(62％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，由220mg(0.5mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的10ml二噁烷溶液，得到120mg(53％)所需产物，熔点为36℃。
实施例35
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
(a)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
以与实施例1(d)类似的方式，通过使1g(1.8mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-亚联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例10(c)制备)与300μl(2mmol)庚酰氯反应，得到450mg(57％)所需产物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm下由360mg(0.8mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺的15ml二噁烷溶液，得到230mg(66％)所需产物的无色薄膜。
实施例36
N-羟基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)-氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙 酰胺酸
将130mg(0.3mmol)2-(3′{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯(实施例15(b)制备)、2ml甲醇、2ml四氢呋喃、480mg碳酸钠(4.5mmol)和200mg(1.5mmol)盐酸羟胺的混合物在60℃下加热18小时。用盐酸溶液将反应物中和至pH 6-7，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(75/25)洗脱。得到90mg(72％)所需产物，熔点为60℃。
实施例37
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基 乙酰胺
(a)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例1(e)类似的方式，由125g(410mmol)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(实施例1(b)制备)和82g(510mmol)4-甲酰基苯硼酸，得到90g(67％)所需产物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
以与实施例1(f)类似的方式，由75g(230mmol)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和35g(275mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到84g(86％)所需产物。
(c)(4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将30g(71mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁基酯的500ml二噁烷溶液置于反应器中。对反应物进行脱气，之后加入30g(1质量当量)10％的披钯木炭。将系统置于3巴的氢气下并在50℃加热7小时。通过硅藻土过滤反应物并蒸发，所得残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脱。蒸发溶剂后，收集到18g(60％)所需产物。
(d)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基-甲基)噻唑烷-2，4-二酮
将16ml(210mmol)三氟乙酸加入18g(42mmol)4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酸叔丁酯的250ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌反应物18小时，然后蒸发至干。所得残余物经乙酸乙酯洗涤并干燥。收集到14g(78％)产物的三氟乙酸盐。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
在通氮气下将500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-酮三氟乙酸盐、2ml四氢呋喃和500μl(3.3mmol)三乙胺加入圆底烧瓶中。滴加230μl苯基乙酰氯，在室温下搅拌混合物1小时。将反应物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，在各相稳定后分离有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97/3)洗脱。得到360mg(72％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺的白色固体，熔点为73℃。
实施例38
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与170μl(1.25mmol)4-甲氧基苯甲酰氯反应，纯化后得到300mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为170℃。
实施例39
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使540mg(1.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与300μl(2mmol)3-甲氧基苯甲酰氯反应，纯化后得到400mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为173℃。
实施例40
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-N-二甲基苯 甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与170μl(1.25mmol)3-甲基苯甲酰氯反应，纯化后得到350mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-N-二甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为98℃。
实施例41
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基 苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与210μl(1.2mmol)4-丙基苯甲酰氯反应，纯化后得到300mg(55％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺，熔点为280℃。
实施例42
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯 甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.1mmol) 5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与170μl(1.25mmol)4-甲基苯甲酰氯反应，纯化后得到350mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为198℃。
实施例43
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基异噁唑 -5-甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.1mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与170mg(1.3mmol)5-异噁唑基甲酰氯反应，纯化后得到120mg(26％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺的白色固体，熔点为160℃。
实施例44
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-乙氧基-N-甲 基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与460mg(2.5mmol)4-乙氧基苯甲酰氯反应，纯化后得到960mg(88％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为182℃。
实施例45
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯 甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与290μl(2.5mmol)4-氟苯甲酰氯反应，纯化后得到1g(98％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，熔点为212℃。
实施例46
4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-苯甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与500mg(3mmol)4-二甲基氨基苯甲酰氯反应，纯化后得到200mg(20％)4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，熔点为100℃。
实施例47
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基烟酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与450mg(2.5mmol)烟酰氯反应，纯化后得到400mg(40％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基烟酰胺的白色固体，熔点为115℃。
实施例48
3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲 基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与350μl(2.5mmol)3，5-二氯苯甲酰氯反应，纯化后得到400mg(50％)3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为106℃。
实施例49
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2- 甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(2.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐与200μl(2.5mmol)2-噻吩甲酰氯反应，纯化后得到500mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺的白色固体，熔点为160℃。
实施例50
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与220μl(1.6mmol)己酰氯反应，纯化后得到430mg(66％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺，熔点为45℃。
实施例51
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲 基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与230μl(1.5mmol)2-甲氧基苯甲酰氯反应，纯化后得到500mg(70％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为96℃。
实施例52
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺
吡啶甲酰氯的制备：将800μl(4.1mmol)二环己胺加入500mg(4.1mmol)吡啶甲酸的9ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶液30分钟。然后加入300μl(4.1mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。用乙醚稀释反应物。滤除沉淀物，用乙醚漂洗。浓缩滤液得到所需的酰氯。
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与220mg(1.6mmol)上述酰氯反应，纯化后得到330mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的无色油状物。
实施例53
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2- 甲酰胺
2-糠酰氯的制备：将900μl(4.5mmol)二环己胺加入500mg(4.5mmol)2-糠酸的5μl二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶液30分钟。然后加入300μl(4.5mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。用乙醚稀释反应物。滤除沉淀，用乙醚漂洗。浓缩滤液得到2-糠酰氯。
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与200mg(1.5mmol)2-糠酰氯反应，纯化后得到350mg(50％)N-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺的白色固体，熔点150℃。
实施例54
4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N- 甲基苯甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与290μl(1.5mmol)4-丁氧基苯甲酰氯反应，纯化后得到550mg(83％)4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点为116℃。
实施例55
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3- 甲酰胺
3-噻吩甲酰氯的制备：将800μl(3.9mmol)二环己胺加入500mg(3.9mmol)3-噻吩甲酸的5ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶液30分钟。然后加入300μl(3.9mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。用乙醚稀释反应物。滤除沉淀，用乙醚漂洗。浓缩滤液得到所需的酰氯。
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与200mg(1.5mmol)3-噻吩甲酰氯反应，纯化后得到450mg(68％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺的白色粉末，熔点为150℃。
实施例56
乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基 甲酰基}苯酯
4-乙酸基苯甲酰氯的制备：将1.1ml(5.6mmol)二环己胺加入1g(5.6mmol)4-乙酸基苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶液30分钟。加入400μl(5.6mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。用乙醚稀释反应物。滤除沉淀，用乙醚漂洗。浓缩滤液得到4-乙酸基苯甲酰氯。
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(3mmol)5-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与600mg(3mmol)4-乙酸基苯甲酰氯反应，纯化后得到1.3g(90％)乙酸-4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-甲基氨基甲酰基}苯酯的白色粉末，熔点为167℃。
实施例57
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-羟基-N-甲基 苯甲酰胺
将110mg(1.3mmol)碳酸氢钠加入350mg(6.7mmol)乙酸-4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰基}苯酯(得自实施例56)在5ml四氢呋喃和500μl水的溶液中。在室温下搅拌反应物48小时，然后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液酸化至pH 3-4。在各相稳定后分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用99/1二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到250mg(83％)N-[4′(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺的白色粉末，熔点为110℃。
实施例58
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯 甲酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使400mg(1.2mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与160μl(1.2mmol)2-甲基苯甲酰氯反应，纯化后得到500mg(94％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺的白色粉末，熔点为78℃。
实施例59
2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲 基辛酰胺
2-丁基辛酰氯的制备：将500μl(2.5mmol)二环己胺加入500mg(2.5mmol)2-丁基辛酸的5ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶液30分钟。然后加入200μl(2.5mmol)亚硫酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。用乙醚稀释反应物。滤除沉淀并且乙醚漂洗。浓缩滤液得到2-丁基辛酰氯。
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与340mg(1.5mmol)2-丁基辛酰氯反应，纯化后得到430mg(55％)2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的无色油状物。
实施例60
4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N- 甲基苯甲酰胺
在0℃向270mg(1.5mmol)4-乙酰氨基苯甲酸、230μl(1.6mmol)三乙胺、230mg(1.7mmol)1-羟基苯并三唑和500mg(1.5mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮在5ml二氯甲烷中的溶液中分次加入320mg(1.7mmol)1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在0℃到室温下搅拌反应物18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用99/1二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。蒸发溶剂后，得到600mg(80％)4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺的白色固体，熔点207℃。
实施例61
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基 甲酸己酯
将400μl(2.5mmol)氯甲酸己酯的5ml二氯甲烷溶液滴加到1g(2.3mmol)5-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐和1ml(7.0mmol)三乙胺的15μl二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌反应物3小时，置于水中并用乙酸乙酯萃取。在各相稳定后分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(8/2)洗脱。蒸发溶剂后，得到300mg(30％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯的无色油状物。
实施例62
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-苯基脲
(a)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-3-苯基脲
将500μl(4.6mmol)异氰酸苯酯滴加到1.2g(2.3mmol)如实施例33(a)制备的5-(3′-氨基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮和0.9ml(6.4mmol)三乙胺的12ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌反应物2小时。用二氯甲烷萃取并用水洗涤，在各相稳定后分离有机相。蒸发有机相，所得残余物用二氯甲烷洗涤并干燥。收集到950mg(50％)所需产物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-3-苯基脲
将在20ml甲醇/二噁烷混合物(1/1)中的460mg(1.1mmol)1-[4′-(2，4-二氧代-亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-苯基脲置于反应器中。对反应物进行脱气，然后加入560mg(1.2质量当量)10％的披钯木炭。将系统置于3巴的氢压下，在50℃下加热5小时。反应物经硅藻土过滤并蒸发，所得残余物经硅胶柱层析纯化，洗脱液从9/1庚烷/乙酸乙酯混合物至4/6庚烷/乙酸乙酯混合物极性梯度增加。蒸发溶剂后，得到150mg(33％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-3-苯基脲的白色固体，熔点185℃。
实施例63
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰 胺
(a)(3-溴苯基)甲胺
在通氮气下将10g(58mmol)3-溴苯胺和34ml(203mmol)原甲酸三乙酯加入三颈烧瓶中。将反应物搅拌并回流7小时。蒸发除去过量的原甲酸三乙酯，将反应物冷却至0℃，加入100ml乙醇和5g(130mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌反应物20小时。蒸发除去乙醇，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗有机相涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(90/10)洗脱。蒸发溶剂后收集到5g(46％)所需产物。
(b)3′-甲基氨基联苯基-4-甲醛
以与实施例1(e)类似的方式，通过使4.3g(23.2mmol)(3-溴苯基)-甲胺与5.2g(34.8mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到2.9g(60％)所需产物。
(c)5-(3′-甲基氨基联苯-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(f)类似的方式，由2.9g(13.7mmol)3′-甲基氨基联苯基-4-甲醛和1.6g(13.7mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到3.9g(91％)所需产物。
(d)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1g(3.2mmol)5-(3′-甲氨基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与470μl(3.5mmol)苯基乙酰氯反应，纯化后得到1.4g(50％)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
以与实施例62(b)类似的方式，由660mg(1.5mmol)N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺，得到360mg(54％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺的白色固体，熔点138℃。
实施例64
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲
(a)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲
以与实施例62(a)类似的方式，由1g(3.2mmol)5-(3′-甲氨基-联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮和700μl(6.4mmol)异氰酸苯酯，得到1.2g(86％)所需产物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲
以与实施例62(b)类似的方式，由1.2g(2.8mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲，得到700mg(56％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲的白色固体，熔点为183℃。
实施例65
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
(a)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
以与实施例62(a)类似的方式，由500mg(1.6mmol)5-(3′-甲氨基-甲基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮和500μl(3.2mmol)异氰酸庚酯，得到500mg(71％)所需产物。
(b)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
以与实施例62(b)类似的方式，由500mg(1.1mmol)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲，得到300mg(56％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲的白色固体，熔点为55℃。
实施例66
2-{3′-[(庚酰基-甲氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸的4-单甲基酯
(a)2-{3′-[(叔丁氧基-羰基甲氨基)甲基]联苯-4-基亚甲基}-丁二酸的4-单甲基酯
在通氮气下将3.5ml(18.5mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液加入到装在圆底烧瓶中的2.6ml(15.4mmol)丁二酸乙酯的30ml甲醇溶液中。搅拌反应物15分钟，之后滴加5g(15.4mmol)得自实施例37(a)的(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯。在60℃下将反应物加热过夜。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，在各相稳定后分离有机相。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的50/50混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到2.8g(41％)所需产物。
(b)2-[3′[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基联苯-4-基亚甲基}丁二酸甲基乙基酯
将1.10ml(13mml)碘化乙烷和1.88g(13.6mmol)碳酸钾加入2.75g(6.0mmol)2-{3′-[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基]联苯-4-基亚甲基}丁二酸-4-单甲酯的30ml 2-丁酮溶液中。将反应物回流1小时然后过滤。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷和乙酸乙酯的75/25混合液洗脱。得到2.1g(75％)所需产物。
(c)2-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)丁二酸甲基乙基酯
将2.8ml(36.8mmol)三氟乙酸加入2.1g(4.5mmol)2-{3′-[(叔丁氧基羰基甲氨基)甲基]联苯-4-基亚甲基}丁二酸甲基乙基酯的25ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌反应物18小时，用饱和碳酸钠溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到1.5g(95％)所需产物。
(d)2-{3′-[(庚酰基甲氨基)-甲基]联苯-4-基亚甲基}丁二酸甲基乙基酯
以与实施例37(e)类似的方式，通过使1.5g(4.2mmol)2-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基亚甲基)丁二酸甲基乙基酯与740μl(4.8mmol)庚酰氯反应，纯化后得到1.8g(89％)所需产物。
(e)2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)-甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸甲基乙基酯
以与实施例1(g)类似的方式，由1.70g(3.5mmol)2-{3′-[(庚酰基甲氨基)甲基]联苯-4-基亚甲基}丁二酸甲基乙基酯和170mg(10％质量)10％披钯木炭的20ml乙酸乙酯溶液，得到1.30g(77％)所需产物。
(f)2-{3′-[(庚酰基-甲氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸-4-单甲基酯
在0℃将300μl(0.7mmol)2M氢氧化钠水溶液加入0.3g(0.6mmol)2-{3′-[(庚酰基甲氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸甲基乙基酯在3ml甲醇和1.5ml四氢呋喃的溶液中。在室温下搅拌反应物18小时，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到130mg(46％)2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸-4-单甲酯的无色薄膜。
实施例67
2-{3′-[(甲苯辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸
将2.4ml(5.6mmol)2N氢氧化钠水溶液加入到900mg(1.9mmol)得自实施例66(e)的2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)甲基]-联苯-4-基甲基}丁二酸甲基·乙基酯在9ml甲醇和4.5ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌反应物36小时，然后在50℃下搅拌3小时，酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到300mg(35％)2-{3′-[(甲基辛酰基-氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸的白色固体，熔点57℃。
实施例68
N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
将180mg(3mmol)脲加入420mg(0.97mmol)得自实施例67的2-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基甲基}丁二酸中。在180℃将反应物加热4小时，然后冷却。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。蒸发溶剂后，收集到220mg(55％)N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺的无色薄膜。
实施例69
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]-联苯基酯
(a)3′-羟基联苯基-4-甲醛
以与实施例1(e)类似的方式，由20g(115mmol)3-溴苯酚和26g(173mmol)4-甲酰基苯硼酸，得到15g(65％)所需产物。
(b)5-(3′-羟基联苯-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(f)类似的方式，由15g(75.7mmol)3′-羟基联苯基-4-甲醛和8.85g(75.7mmol)2，4-噻唑烷二酮，得到22.5g(100％)所需产物。
(c)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)]联苯基酯
以与实施例9(a)类似的方式，由在800μl吡啶和10ml THF中的1.5g(5mmol)5-(3′-羟基联苯基-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮和1.1ml(10.1mmol)异氰酸苯酯，得到750mg(36％)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯。
实施例70
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]-联苯基酯
将1.3ml(8.1mmol)异氰酸庚酯加入到2g(6.7mmol)5-(3′-羟基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例69(b)制备)在30ml乙腈和5ml三乙胺的溶液中，在40℃下加热混合物5小时。然后加入480mg(3.9mmol)4-(二甲氨基)吡啶，将混合物回流24小时。将反应物倾入水中并用乙醚萃取。蒸发有机相。所得残余物用80/20的乙酸乙酯/甲醇混合物洗涤并干燥。收集到1.3g(44％)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯的黄色固体，熔点为316℃。
实施例71
苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
(a)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-联苯基酯
以与实施例37(e)类似的方式，通过使2g(6.7mmol)5-(3′-羟基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(实施例69(b)制备)与1ml(7.4mmol)苯基乙酰氯反应，得到2.1g(75％)所需产物的黄色固体。
(b)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯酯
以与实施例1(g)类似的方式，由2.1g(5mmol)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯在40ml二噁烷/甲醇混合物(50/50)中的溶液，经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到810mg(38％)苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯酯的黄色固体，熔点147℃。
实施例72
壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基酯
(a)5-(3′-羟基联苯-4-基甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(g)类似的方式，由3g(10.1mmol)5-(3′-羟基联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的二噁烷/甲醇混合物(50/50)溶液，经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脱，得到800mg(27％)所需产物。
(b)壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]-联苯基酯
以与实施例37(e)类似的方式，通过使600mg(2mmol)5-(3′-羟基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-酮与400μl(2.2mmol)壬酰氯和50mg(0.4mmol)4-(二甲氨基)吡啶反应，得到780mg(89％)壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基酯的白色固体，熔点为70℃。
实施例73
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm氢压下由950mg(2.2mmol)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯(得自实施例70)的二噁烷/甲醇混合物(50/50)溶液，得到130mg(13％)N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯的白色固体，熔点315℃。
实施例74
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]联苯基酯
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm的氢压下由740mg(1.78mmol)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基]联苯基酯(得自实施例69)的25ml二噁烷溶液，得到310mg(42％)N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]联苯基酯的白色固体，熔点142℃。
实施例75
N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]- N-甲基辛酰胺
(a)4-苄氧基-3-溴苯甲醛
在通氮气下将25g(124mmol)3-溴-4-羟基-苯甲醛、250ml 2-丁酮、14.8ml(124mmol)苄基溴和42.8g(310mmol)碳酸钾加入圆底烧瓶中。将反应物回流4小时，过滤并蒸发。将残余物溶于二丙醚中，然后过滤和干燥。得到28g(77％)所需产物的米色粉末，熔点为93℃。
(b)N-(4-苄氧基-3-溴苄基)-N-甲胺
在通氮气下将25g(86mmol)4-苄氧基-3-溴-苯甲醛、500ml甲醇、29g(430mmol)甲胺盐酸盐和8g(127mmol)氰基硼氢化钠加入圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应物48小时。蒸发除去甲醇。将残余物溶于乙酸乙酯和水中，然后酸化。在各相稳定并分离后，用氢氧化钠将水相调回碱性，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤、然后蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇混合物(9/1)洗脱。得到9.9g(38％)所需产物的无色油状物。
(c)N-(4-苄氧基-3-溴苄基)-N-甲基辛酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使9.9g(32mmol)N-(4-苄氧基-3-溴苄基)-N-甲胺与5.3g(32mmol)辛酰氯的90ml二氯甲烷溶液反应，得到13.6g(97％)所需产物的无色油状物。
(d)N-(6-苄氧基-4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使13.6g(31mmol)N-(4-苄氧基-3-溴苄基)-N-甲基辛酰胺和6.1g(40mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，得到11.5g(69％)所需产物的黄色油状物。
(e)N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使11.5g(22mmol)N-(6-苄氧基-4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺和2.5g(22mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到所需产物的淡黄色粉末，熔点为162℃。
实施例76
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲苯)-6-羟基联苯-3-基甲基]-N-甲基 辛酰胺
(a)N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm氢压下由1g(1.8mmol)N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺(得自实施例75)在30ml二噁烷和1ml三乙胺中的溶液，得到270mg(27％)所需产物的黄色油状物。
(b)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羟基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
在通氮气下将250mg(0.45mmol)N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺、4ml乙腈和130mg(0.65mmol)碘代三甲基甲硅烷加入圆底烧瓶中。在50℃下加热反应物3小时。在室温下加入450μl 1N盐酸和450μl氟化四丁基铵。用乙酸乙酯稀释反应物，用硫代硫酸钠溶液洗涤。在各相稳定并分离后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合物(6/4)洗脱。得到150mg(72％)N-[4′-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-6-羟基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的黄色泡沫。
实施例77
N-[4-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基-N- 甲基辛酰胺
(a)2-苄氧基-5-溴苯甲醛
以与实施例75(a)类似的方式，通过使30g(150mmol)5-溴-2-羟基-苯甲醛和17.8ml(150mmol)苄基溴的300ml丙酮溶液反应，经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(8/2)洗脱，得到22.8g(52％)所需产物的黄色固体。
(b)N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲胺
以与实施例75(b)类似的方式，通过使22.5g(77mmol)2-苄氧基-5-溴苯甲醛、26.1g(386mmol)甲胺盐酸盐和7.3g(116mmol)氰基硼氢化钠反应，经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1)和0.5％异丙胺洗脱，得到12.2g(51％)所需产物的淡黄色油状物。
(c)N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲基辛酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使6g(19.6mmol)N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲胺与3.4ml(19.6mmol)辛酰氯反应，经纯化硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到8g(95％)所需产物的无色油状物。
(d)N-(4-苄氧基-4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使8g(18.5mmol)N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-甲基辛酰胺和3.6g(24mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到5.8g(69％)所需产物的白色固体。
(e)N-[4-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(f)类似的方式，通过使5.8g(13mmol)N-(4-苄氧基-4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基辛酰胺和1.5g(13mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到5.2g(74％)N-[4-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的亮黄色粉末，熔点为158℃。
实施例78
N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基甲 基]-N-甲基辛酰胺
(a)3-溴-5-碘代-N-甲基苯甲酰胺
在通氮气下将37.5g(115mmol)3-溴-5-碘代苯甲酸的300ml二甲基甲酰胺溶液加入圆底烧瓶中。加入17.6ml(127mmol)三乙胺、17g(126mmol)1-羟基苯并三唑和7.75g(115mmol)甲胺盐酸盐。将反应物冷却至0℃，之后滴加24.2g(126mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。使反应物温热至室温，搅拌18小时。然后将其倾入水中，滤除所得沉淀，用庚烷洗涤，干燥。得到37.3g(96％)所需产物的米色粉末，熔点为205℃。
(b)5-溴-N-甲基-3-联苯基甲酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使4.9g(14mmol)3-溴-5-碘代-N-甲基-苯甲酰胺和1.93g(15.8mmol)苯基硼酸反应，经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到2.1g(50％)所需产物的白色固体，熔点为132℃。
(c)4″-甲酰基-N-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-甲酰胺
以与实施例1(e)类似的方式，通过使2g(7mmol)5-溴-N-甲基-3-联苯基甲酰胺和1.4g(9.3mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，在乙腈中重结晶纯化后得到1.4g(63％)所需产物的米色固体。
(d)(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基)甲醇
在通氮气下将1g(26mmol)氢化铝锂的20ml四氢呋喃溶液加入圆底烧瓶中。将反应物冷却至0℃，滴加1.4g(4.4mmol)4″-甲酰基-N-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-甲酰胺的30ml四氢呋喃溶液。将反应物回流48小时。然后冷却至室温，滴加硫酸钠水溶液。30分钟后，将反应物酸化至pH5并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤、蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇混合物(9/1)洗脱，得到660mg(49％)所需产物的白色固体。
(e)5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-甲醛
将660mg(2.2mmol)(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基)甲醇和1.9g(22mmol)二氧化锰的30μl二氯甲烷溶液加入圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应物24小时。通过硅藻土过滤并蒸发。得到410mg(62％)所需产物的淡黄色固体。
(f)5-(5′-甲基氨基甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(f)类似的方式，通过使400mg(1.3mmol)5′-甲基氨基-甲基[1，1′；3′1″]三联苯-4″-甲醛和160mg(1.3mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到530mg(100％)所需产物的橙色粉末。
(g)N-[4″-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)[1，1′；3′1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基-辛酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使530mg(1.3mmol)5-(5′-甲基氨基-甲基[1，1′；3′，1″]三联苯-4″-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮与230μl(1.3mmol)辛酰氯反应，产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)洗脱，得到390mg(56％)所需产物的橙色油状物。
(h)N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例1(g)类似的方式，在3atm氢压下从370mg(7mmol)N-[4″-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺的5ml二噁烷溶液为原料反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脱，得到170mg(47％)N-[4″-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)[1，1′；3′1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺的淡黄色泡沫。
实施例79
N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基-联苯-3-基甲基]-N-甲 基辛酰胺
(a)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(a)类似的方式，以50g(220mmol)3-溴苄胺盐酸盐为原料，得到65.1g(100％)所需产物的淡褐色固体。
(b)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(b)类似的方式，由85g(297mmol)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯得到92.5g(100％)所需产物。
(c)(4′-甲酰基-2′-甲基联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使6.1g(20.3mmol)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与4.3g(26.2mmol)2-甲基-4-甲酰基苯硼酸反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到4g(58％)所需产物的橙色油状物。
(d)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使3.95g(11.6mmol)(4′-甲酰基-2′-甲基联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与1.4g(11.6mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到3g(59％)所需产物的黄色固体，熔点为156℃。
(e)[4′-(2，4-氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(g)类似的方式，以1.5g(3.4mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯为原料，制得产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(8/2)洗脱，得到1.2g(82％)所需产物的黄色油状物。
(f)5-(2-甲基-3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(c)类似的方式，由1.2g(2.7mmol)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到720mg(78％)所需产物的白色固体。
(g)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使300mg(0.88mol)5-(2-甲基-3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与140mg(0.88mmol)辛酰氯反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脱，得到250mg(63％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的白色固体，熔点为130℃。
实施例80
N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基-联苯-3-基甲基]-N-甲 基辛酰胺
(a)(4′-甲酰基-3′-甲基联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使1.1g(3.5mmol)得自实施例79(b)的(3-溴-苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与750mg(4.6mmol)3-甲基-4-甲酰基苯硼酸反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脱，得到1g(87％)所需产物的黄色油状物。
(b)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(f)类似的方式，通过使1g(2.9mmol)(4′-甲酰基-3′-甲基联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与350mg(2.9mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脱，得到740mg(57％)所需产物的黄色油状物。
(c)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(g)类似的方式，由740mg(1.7mmol)[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到720mg(97％)所需产物的黄色油状物。
(d)5-(3-甲基-3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(c)类似的方式，由720mg(1.6mmol)[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，得到320mg(58％)所需产物的白色粉末，熔点为135℃。
(e)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
以与实施例37(e)类似的方式，通过使310mg(0.9mmol)5-(3-甲基-3′-甲基氨基甲基联苯-4-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮与160mg(0.9mmol)辛酰氯反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脱，得到230mg(55％)N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺的黄色油状物。
实施例81
(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸
(a)(4′-甲酰基联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1(e)类似的方式，通过使38g(127mmol)得自实施例79(b)的(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与25.6g(170mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(9/1)洗脱，得到20g(57％)所需产物。
(b)乙氧基乙酰氯
在通氮气下将25g(240mmol)乙氧基乙酸的300ml二氯甲烷溶液加入圆底烧瓶中。加入47.6ml(239mmol)二环己胺。在室温下搅拌反应物1小时。然后加入19.2ml(265mmol)亚硫酰氯，搅拌混合物3小时。向反应物中加入乙醚，滤去形成的沉淀并且用乙醚漂洗。蒸发滤液后，得到29g(100％)所需产物的棕色液体。
(c)3-(2-乙氧基乙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮
在通氮气下将36.7g(207mmol)(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的800mlTHF溶液加入圆底烧瓶中。将反应物冷却至-78℃，滴加83ml(207mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液。30分钟后，在-78℃下加入25.4g(207mmol)得自实施例81(b)的乙氧基乙酰氯。将反应物搅拌24小时，然后倾入饱和氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(6/4)洗脱，得到30.6g(56％)所需产物的橙色油状物。
(d)(2S，3R)-3-({3′-[(叔丁氧基-羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基-3-羟基丙酸甲酯
以与实施例13(a)类似的方式，通过使23.5g(69mmol)实施例81(a)制备的(4′-甲酰基-联苯-3-基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯与21.9g(83mmol)3-(2-乙氧基-乙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脱，得到21g(51％)所需产物。
(e)(2S，3R)-2-乙氧基-3-羟基-3-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯
在通氮气下将21g(47.3mmol)(2S，3R)-3-{3′-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-乙氧基-3-羟基丙酸甲酯和8.76ml(54.9mmol)三乙基硅烷的300ml三氟乙酸溶液加入圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应物4小时。然后加入乙酸乙酯，用氢氧化钠中和混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到19.6g(100％)粗制的已脱保护但仍羟基化的产物。
(f)(S)-2-乙氧基-3-(3′-甲基氨基甲基-联苯-4-基)丙酸甲酯
将得自实施例81(e)的19.6g粗产物溶于200ml三氟乙酸中，加入41.7ml(297mmol)三乙胺。在室温下搅拌反应物48小时，然后用乙酸乙酯萃取。在各相稳定后分离有机相，顺序用氢氧化钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)洗脱。得到1.6g(10％)所需产物。
(g)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯
以与实施例37(e)类似的方式，通过使500mg(1.5mmol)(S)-2-乙氧基-3-(3′-甲基氨基甲基联苯-4-基)丙酸甲酯与550μl(3.18mmol)辛酰氯反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(70/30)洗脱，得到200mg(29％)所需产物。
(h)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸
以与实施例13(c)类似的方式，通过使180mg(0.4mmol)(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基}丙酸甲酯与17mg(0.4mmol)一水合氢氧化锂反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(50/50)洗脱，得到130mg(74％)所需产物的无色油状物。
实施例82
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲
(a)(3-溴苯基)乙胺
在通氮气下将5g(29.1mmol)3-溴苯胺的500ml乙醚溶液加入圆底烧瓶中。加入4.5ml(32mmol)三乙胺和15.2ml(117mmol)硫酸二乙酯。将反应物回流24小时，然后在室温下放置8天。将其倾入水中并用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(95/5)洗脱，得到2.5g(43％)所需产物。
(b)3′-乙基氨基联苯基-4-甲醛
以与实施例1(e)类似的方式，通过使1.25g(6.25mmol)(3-溴苯基)乙胺与1.4g(9.4mmol)4-甲酰基苯硼酸反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25)洗脱，得到1g(71％)所需产物的黄色固体。
(c)5-(3′-乙基氨基联苯-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
以与实施例1(f)类似的方式，通过使900mg(4mmol)3′-乙基氨基联苯-4-基甲醛与470mg(4mmol)2，4-噻唑烷二酮反应，得到1g(77％)所需产物的橙色固体。
(d)1-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲
以与实施例9(a)类似的方式，通过使500mg(1.54mmol)5-(3′-乙氨基-联苯-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮与340μl(3.1mmol)异氰酸苯酯反应，得到650mg(95％)所需产物的黄色固体。
(e)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲
以与实施例1(g)类似的方式，由650mg(1.4mmol)1-[4′-(2，4-氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲为原料反应，产物经硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(70/30)洗脱，得到400mg(61％)1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲的白色粉末，熔点为186℃。
实施例83
本发明化合物对于PPARγ受体的激动剂活性可以通过结合试验和反式激化试验评估。下表中比较了由本发明化合物得到的结果：
化合物 PPARα的活化百分比 PPARγ的活化百分比 PPAR-γ的结合kd(nM)
参考实施例1：Wy 14643  100*  n.a.  n.a.
参考实施例2：SB 219994  n.a.  100  0.5
参考实施例3：BRL 49,653  3  83  23
实施例1  8.2  102.2  55
实施例2  8.2  42.9  263
实施例10  0  22.1  800
实施例11  2.4  74.5  289
实施例12  0  60.4  7
实施例13  0  70.2  24
实施例21  14.9  90  190
实施例22  7.5  95.3  76.6
实施例24  8.7  95  72.3
实施例26  2.1  88.6  N.T.
实施例28  1.1  79.8  N.T.
实施例30  8.9  80.3  N.T.
实施例32  0  74.9  N.T.
实施例34  17.6  102.5  2
实施例35  11  56  N.T.
n.a.指无活性
N.T.指未测试
*… 在浓度为1μM时的活化百分比
这些结果表明所述化合物对于PPAR-γ的亲合性以及它们的反式激化活性。更具体地说，这些结果表明与对PPAR-α亚型的活化相比，本发明化合物对PPAR-γ亚型的活化具有特异性。
实施例84
在该实施例中举出基于本发明化合物的各种具体制剂。
A口服途径
(a)0.2g片剂-化合物1                                    0.001g-淀粉                                       0.114g-磷酸氢二钙                                 0.020g-硅石                                       0.020g-乳糖                                       0.030g-滑石                                       0.010g-硬脂酸镁                                   0.005g
(b)在5ml安瓿中的可饮用混悬剂-化合物5                                    0.001g-甘油                                       0.500g-70％山梨糖醇                               0.500g-糖精钠                                     0.010g-对羟基苯甲酸甲酯                           0.040g-调味剂                                     适量-纯化水                                 适量5ml
(c)0.8g片剂-化合物2                                    0.500g-预凝胶化淀粉                               0.100g-微晶纤维素                                 0.115g-乳糖                                          0.075g-硬脂酸镁                                      0.010g
(d)在10ml安瓿中的可饮用混悬剂-化合物4                                       0.200g-甘油                                          1.000g-70％山梨糖醇                                  1.000g-糖精钠                                        0.010g-对羟基苯甲酸甲酯                              0.080g-调味剂                                        适量-精制水                                    适量10mlB- 局部途径
(a)软膏-化合物6                                       0.020g-肉豆蔻酸异丙酯                                81.700g-液态凡士林                                    9.100g-硅石(Degussa销售的“Aerosil 200”)            9.180g
(b)软膏-化合物                                        20.300g-白凡士林(药方集)                          适量100g
(c)非离子型油包水乳膏-化合物                                        10.100g-乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物(BDF              39.900g销售的“anhydrous Eucerin”)-对羟基苯甲酸甲酯                              0.075g-对羟基苯甲酸丙酯                              0.075g-灭菌去离子水                              适量100g
(d)洗剂-化合物3                                     30.100g-聚乙二醇(PEG400)                            69.900g-95％乙醇                                    30.000g
(e)疏水软膏-化合物                                      50.300g-肉豆蔻酸异丙酯                              36.400g-硅油(Rhone-Poulenc销售的″Rhodorsil         36.400g47V300”)-蜂蜡                                        13.600g-硅油(Goldschmidt销售的“Abil                100g300,000 CST”)                          适量
(f)非离子型水包油乳膏-化合物2                                     1.000g-鲸蜡醇                                      4.000g-甘油单硬脂酸酯                              2.500g-PEG-50硬脂酸酯                              2.500g-烛果油                                      9.200g-丙二醇                                      2.000g-对羟基苯甲酸甲酯                            0.075g-对羟基苯甲酸丙酯                            0.075g-灭菌去离子水                            适量100g

Claims (20)

1.符合以下通式(I)的化合物、所述化合物的旋光和几何异构体，以及它们的盐：
Figure A0181700800021
其中
-R1表示下式(a)或(b)的基团：
Y、R5和R6具有下述含义，
-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、卤原子、-OR7基团、聚醚基团、硝基或任选被一个(或多个)含1-12个碳原子的烷基取代的氨基，
R7具有下述含义，
-X表示下述连接结构：
-(CH2)m-(Z)n-(CO)p-(W)q-
所述连接结构可以从左至右排列，反之亦然，
Z、W、m、n、p和q具有下述含义，
-R4表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或9-芴基甲基，
-Y表示CH2基团或硫原子，
-R5表示羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、NH-OH基团或N(R8)(R9)基团，
R8和R9具有下述含义，
-R6表示含1-12个碳原子的烷基、OR10基团、SR10基团或(CH2)r-COR1基团，
r，R10和R11具有下述含义，
-R7表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基或芳烷基，
-z表示氧或硫原子或N-R12基团，
R12具有下述含义，
-w表示氧或硫原子、NR13基团或CH2基团，
R13具有下述含义，
-m、n、p和q可以相同或不同，可以为0或1，
应当理解m+n+p+q之和大于或等于2，当p为0时，n或q等于0，
-R8表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R9表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基或芳基，
-r表示0或1，
-R10表示含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
-R11表示羟基、OR14基团或N(R15)(R16)基团，
-R12表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R13表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R14表示含1-12个碳原子的烷基、芳基或芳烷基，
-R15表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基，
-R16表示氢原子、含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基或杂烷基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物是碱金属或碱土金属盐、锌盐或有机胺盐的形式。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述含1-12个碳原子的烷基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基和十二烷基。
4.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述聚醚基团选自被至少一个氧原子间隔的含1-6个碳原子的聚醚基团，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
5.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述卤原子选自氟原子、氯原子和溴原子。
6.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述含1-6个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和己氧基。
7.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述芳基选自可以被下述基团单取代或二取代的苯基：卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或者任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
8.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述芳烷基选自可以被下述基团单取代或二取代的苄基或苯乙基：卤原子、CF3基、含1-12个碳原子的烷基、羟基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
9.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述杂芳基选自任选被至少一个下述基团取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基或异噁唑基：卤原子、含1-12个碳原子的烷基、含1-6个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基、或者任选被乙酰基或苯甲酰保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基取代的氨基官能团。
10.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物单独选自下述化合物或选自以下化合物的混合物：
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
5-{3′-[(甲基吡啶-2-基氨基)甲基]联苯-4-基-甲基}噻唑烷-2，4-二酮
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
3-{3′-[(苯甲酰基甲基氨基)甲基]联苯-4-基}-2-甲基丙酸乙酯
2-甲基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
N-[4′-(2-氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-甲基-N-[4′-(2-苯基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]苯甲酰胺
N-[4′-(2-羟基氨基甲酰基丙基)联苯-3-基甲基]-N甲基苯甲酰胺
1-[4′-(2，4-二二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-苯基脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-1-甲基-3-苯基脲
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基壬酰胺
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸单甲酯
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙二酸二甲酯
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸甲酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-乙基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-戊基苯甲酰胺
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]丙基氨基甲酸叔丁酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酸-9H-芴-9-基甲基酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]2，2，N-三甲基丙酰胺
N-辛基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺
2-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-丙基苯甲酰胺
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]氨基甲酸叔丁酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，4-二乙氧基-N-甲基苯甲酰胺
2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]甲基}-联苯-4-基甲基)丙酰胺酸
N-苄基-N-甲基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯基-3-甲酰胺
N-苄基-4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯基-3-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基癸酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-2-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基庚酰胺
N-羟基-2-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基甲基)丙酰胺酸
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-3，N-二甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基-4-丙基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4，N-二甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基异噁唑-5-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-乙氧基N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
4-二甲氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基烟酰胺
3，5-二氯-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基己酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基呋喃-2-甲酰胺
4-丁氧基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基噻吩-3-甲酰胺
乙酸4-{[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]甲基氨基甲酰基}苯酯
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-2N-二甲基苯甲酰胺
2-丁基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
4-乙酰氨基-N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基氨基甲酸己酯
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-苯基脲
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-苯基脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
2-{3′-[(庚酰基甲基氨基)-甲基]联苯-4-基甲基)丁二酸-4-单甲基酯
2-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]联苯-4-基-甲基}丁二酸
N-[4′-(2，5-二氧代吡咯烷-3-基甲基)联苯-3-基-甲基]-N-甲基庚酰胺
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
苯乙酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
壬酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-庚基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-苯基氨基甲酸3-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)]联苯基酯
N-[6-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-6-羟基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4-苄氧基-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基-甲基)联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4″-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-3′-甲基联苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺
(S)-2-乙氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-乙基-3-苯基脲
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基癸酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基壬酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-丁氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺
N-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-N-甲基-2-(4-羟苯基)乙酰胺
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-丁氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-乙氧基苯基)脲
1-[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]-1-甲基-3-(4-羟苯基)脲
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基)苯基-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-乙氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羟基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-丁氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-甲氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-乙氧基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-(4-羟基苯基)-甲酰基)氨基]甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-(3′-{[甲基-(1-苯基甲酰基)氨基]-甲基}联苯-4-基)丙酸
(S)-2-苯氧基-3-{3′-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-联苯-4-基}丙酸
5-{3′-[甲基-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]联苯-4-基甲基}噻唑烷-2，4-二酮
5-[3′-(甲基苯乙基氨基)联苯-4-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)联苯-3-基]甲基氨基甲酸苯酯
[4′-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-联苯-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
11.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一种下述特性：
-R1表示式(a)的基团或式(b)的基团，其中R5表示羟基，R6表示OR10基，
-X表示选自-CH2-N(R12)-CO-、-NR12-(CO)-NR13或NR12-(CO)-CH2-的连接结构，这些连接可以从左至右排列，反之亦然。
12.化妆用组合物，其特征在于所述组合物包含在生理学上可接受的载体中的至少一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物。
13.权利要求12的组合物，其特征在于权利要求1-11中任一项的化合物的浓度占所述组合物总重量的0.001％至3％。
14.权利要求12和13中任一项所定义的组合物在用于身体或头发卫生中的化妆用途。
15.作为药物的权利要求1-11中任一项的化合物。
16.权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质新陈代谢的组合物中的用途。
17.权利要求1-11中任一项的化合物在制备治疗下述疾病的组合物中的用途：
-治疗与分化和增殖性角质化障碍有关的皮肤病，特别是治疗寻常痤疮、粉刺、多形核白细胞，红斑痤疮、结节性囊性痤疮，聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，如日光性、药物性或职业性痤疮；
-治疗其他类型角质性疾病，特别是鱼鳞藓、鳞癣状病症、Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮肤或粘膜(颊)苔癣病；
-治疗其他具有炎性免疫变应性成分，并且伴随或不伴随细胞增殖紊乱的皮肤病，特别是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤、粘膜还是指甲的牛皮癣，甚至是关节病性牛皮癣，或者皮肤特应性变态反应如湿疹、或者呼吸性特应性变态反应或齿龈肥大；
-治疗所有的真皮或表皮增殖性疾病，无论是良性还是恶性，无论是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣状表皮发育不良，口腔或鲜红乳头状瘤病，T淋巴瘤和可由紫外线引起的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮癌，也可以任何癌症前期的皮肤病变如角化棘皮瘤；
-治疗如免疫性皮炎的皮肤病，如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病，
-治疗有关免疫的皮肤病或全身性疾病，
-治疗由紫外光照射引起的皮肤病，用于修复或防止皮肤老化，无论是光致老化还是年龄性老化，或者用于减轻光化性角化和色素沉着，或者任何与年龄性老化或光致老化相关的疾病，如干燥病；
-防止皮脂功能紊乱，如痤疮的皮脂分泌过多或单纯的脂溢；
-预防或治疗瘢痕形成紊乱，预防或修复扩张痕，
-治疗色素沉着紊乱，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癫风；
-治疗类脂物代谢疾病，如肥胖、胰岛素依赖性糖尿病；
-治疗炎性疾病如关节炎；
-治疗癌症或癌症前期的病症；
-预防或治疗各种原因的脱发，特别是化疗或放射引起的脱发；
-治疗免疫系统疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化症或其他免疫系统的选择性机能障碍；
-治疗心血管系统疾病，如动脉硬化或高血压。
18.药用组合物，其特征在于所述组合物包含在生理学上可接受的载体中的至少一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物。
19.权利要求18的组合物，其特征在于权利要求1-11中任一项的化合物的浓度占所述组合物总重量的0.001％至10％。
20.权利要求18的组合物，其特征在于权利要求1-11中任一项的化合物的浓度占所述组合物总重量的0.01％至1％。
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