JP2008509966A - Ｐｐａｒタイプ受容体を活性化する新規な二芳香族化合物および化粧品組成物または医薬組成物でのその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（I）に対応する新規な二芳香族化合物およびそれらを製造する方法に関し、更には、ヒトの医薬もしくは獣医薬での使用のための医薬組成物（皮膚科学、そして、心臓血管疾患、免疫疾患および/または脂質代謝関連疾患の分野）における使用に関し、または化粧品組成物における使用に関する。

Description

本発明は、新規で有用な工業製品としての、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体タイプのサブタイプγ(PPAR-γ)の受容体を活性化する新規なクラスの二芳香族化合物に関する。本発明はまた、それらの調製方法、およびヒト用もしくは動物用医薬組成物での使用、あるいは化粧品組成物でのそれらの使用に関する。
PPARタイプの受容体の活性は、多くの研究の対象となってきた。参考として、その中でPPARタイプの受容体に関連した多くの文献資料を挙げている、「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivierら、J. Invest. Dermatol lll、1998、1116〜1121頁と称する出版物を挙げることができる。また、参考として、「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M. Willson、Peter J. Brown、Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke、J. Med. Chem.、2000、第43巻、527〜550頁と称する報告を挙げることができる。
PPAR受容体は、レチノイドX受容体(RXRとして知られる)とのヘテロ二量体の形態で、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)として知られるDNA配列エレメントと結合することによって転写を活性化する。
ヒトPPARの3種のサブタイプが同定され、記載されている(PPARα、PPARγおよびPPARδ(またはNUC1))。
PPARαは肝臓で主に発現され、一方PPARδは遍在性である。
3種のサブタイプの中で、PPARγが最も広範に研究されている。参考文献はすべて、PPARγが多く発現する脂肪細胞の分化の調節でのPPARγの重大な役割を示唆している。PPARγはまた、全身の脂質ホメオスタシスで重要な役割を有する。
特に、WO96/33724では、プロスタグランジン-J2またはプロスタグランジン-D2などのPPARγ-選択的化合物は、肥満および糖尿病を治療する潜在的な活性剤であると記載されている。
さらに、本出願人は、WO02/12210およびWO03/055867において、PPARγタイプ受容体を活性化する二芳香族化合物の、表皮細胞分化の異常に関連した皮膚疾患の治療を意図した医薬組成物の製造における使用を既に開示している。
WO02/12210 WO03/055867 「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivierら、J. Invest. Dermatol lll、1998、1116〜1121頁 「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M. Willson、Peter J. Brown、Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke、J. Med. Chem.、2000、第43巻、527〜550頁 「Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation」、Rosenfield R.L.、Deplewski D.、Kentsis A.、Ciletti N.、Dermatology、1998、196(1)、43〜6頁 「Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisome profilerator-activated receptors」、Rosenfield R.L.、Kentsis A.、Deplewski D.、Ciletti N.、J. Invest. Dermatol.、1999、Feb、112(2)、226〜32頁
それにもかかわらず、良好な活性および有利な医薬特性を具える新規な化合物を探索する必要性が未だに存在する。
本出願人は、この度、PPARγ受容体に対して、前記WO02/12210およびWO03/055867で同定された化合物よりも10から100倍高い活性を示すという有用性を有する新規のプロパン酸誘導体ファミリーを同定した。更にその上、より良い活性に加えて、本発明の化合物の幾つかは、固体形態で得られる。その合成および精製は、より容易である。
結果として、固体形態の化合物の使用により、医薬開発における、含んでしまう可能性がある余分な溶媒に起因する油類の欠点を避けることが可能となる。
それゆえ、本発明は、下記の一般式（I）：
Figure 2008509966
（式中：
- R1は、ヒドロキシル基、-OR6基またはヒドロキシルアミン基を表し；
R6は以下に定義し、
- R2およびR3は、同一でもまたは異なってよく、水素原子、ハロゲン原子、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、1から12個の炭素原子を含むアルキル基およびアラルキル基から選択される同一でもまたは異なってもよい1個または2個の基で置換されていてもよいアミノ基を表し;
- R4は、水素原子または1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表し；
- R5は、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し；
- R6は、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
- R7およびR8は、同一でもまたは異なってよく、水素原子、ハロゲン原子、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、1から12個の炭素原子を含むアルキル基またはアラルキル基から選択される同一でもまたは異なってもよい1個または2個の基で置換されていてもよいアミノ基を表し;
- Yは、酸素または硫黄原子を表し；
- V-Wは、一重または二重炭素-炭素結合、すなわちCH2-CH2またはCH=CHを表す）
に対応する化合物、および式（I）の化合物の塩に関する。
特に、本発明による化合物が塩の形態である場合、それらはアルカリ金属の塩、具体的にはナトリウム塩もしくはカリウム塩、もしくはアルカリ土類金属の塩、または有機アミンの塩、より具体的にはアルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸の塩である。
本発明による化合物が、アミン官能基を含み、このアミンの塩の形態である場合、これらは、無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは臭化水素酸の塩、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸もしくは硝酸塩である。
本発明によれば、用語「1から12個の炭素原子を含むアルキル基」は、ヘテロ原子で中断されていてもよく、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基および複素環式基から選択される1個または複数の基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状または環状の、飽和または不飽和の炭素ベースの鎖を意味し、好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソアミル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチルまたはメチルシクロヘキシル基である。
用語「1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはn-ブチル基である。
用語「アリール基」は、ハロゲン原子、CF3基、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、アルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されいてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基、アラルコキシ基、フェノキシ基またはアミド基H2NCOで置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、シンナミルまたはナフチル基を意味する。
用語「アラルキル基」は、アリール基またはヘテロアリール基で置換されている1から12個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
用語「ヒドロキシルアミン基」は、-NHOHを意味する。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本発明によれば、用語「ヒドロキシル基」は、-OH基を意味する。
用語「アルコキシ基」は、1から12個の炭素原子を含むアルキル基で置換されている酸素原子を意味し、アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、tert-ブトキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、またはシクロヘキシルメトキシ基である。
用語「アラルコキシ基」は、アラルキル基で置換された酸素原子を意味する。
用語「ポリエーテル基」は、少なくとも1個の酸素原子で中断されたされた1から7個の炭素原子を含む基、好ましくは、メトキシエトキシ、エトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシ基などの基を意味する。
用語「ヘテロアリール基」は、少なくとも1個のハロゲン、1から12個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはベンゾフラン基など、1個または複数のヘテロ原子で中断されているアリール基を意味する。
用語「複素環式基」は、少なくとも1個の炭素原子1から12個を含むアルキル、アルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソピペリド-1-イルまたは2-オキソピロリジン-1-イル基を意味する。
用語「アルキルエステル基」は、1から6個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているカルボキシレート官能基を意味する。
本発明の文脈内にある上記式(I)の化合物では、以下の化合物:
1．(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
2．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
3．3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
4．3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
5．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
6．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
7．3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
8．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
9．(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
10．3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
11．3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
12．3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
13．3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
14．3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
15．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
16．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
17．3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
18．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
19．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
20．3-[3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル]プロパン酸
21．(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリル酸
22．3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
23．(E)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
24．(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
25．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
26．3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
27．(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
28．(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
29．(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
30．3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
31．3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
32．3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
33．3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
34．3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
35．3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
36．3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
37．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
38．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
39．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
40．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
41．3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
42．3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
43．3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
44．3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
45．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
46．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
47．3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
48．3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
49．3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
50．3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
51．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
52．3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
53．3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
54．3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
55．3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
56．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
57．3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
58．3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
59．3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
60．3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
61．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
62．3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
63．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
64．3-[3'-(3-ペンチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
65．3-[4'-フルオロ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
66．エチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート
67．3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
68．3-{3'-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
69．3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)アクリル酸
70．3-[3'-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
71．3-[3'-(3-シクロプロピルメチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
72．3-[3'-(3-シクロヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
73．3-[3'-(3-シクロヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
74．3-[3'-(3-シクロプロピルメチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
75．エチル4-{3-[4'-(2-カルボキシエチル)ビフェニル-3-イル]-3-メチルウレイド}ピペリジン-1-カルボキシレート
76．3-[3'-(1-メチル-3-ピリド-3-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
77．3-[3'-(1-メチル-3-ピリド-3-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
78．3-{3'-[3-(6-メトキシピリド-3-イル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
79．3-[3'-(1-メチル-3-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
80．3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
81．3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
82．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート
83．3-[2-メチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
84．3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
85．3-[3-メトキシメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
86．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
87．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-3-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
88．3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
89．3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
90．フェニル3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリレート
91．ベンジル3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリレート
92．3-[3'-(3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
93．N-ヒドロキシ-3-{3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオンアミド
94．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
95．3-[2-シクロヘキシルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
96．3-[2-シクロペンチルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
97．3-[2-シクロブチルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
98．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
99．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
100．3-[2-(3-カルバモイルベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
101．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
102．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
103．3-(2-(3-メトキシベンジルオキシ)-3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
104．3-(2-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)-3'-{1-メチル-3-[2-(3-フェノキシフェニル)エチル]-ウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
105．3-{2-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-3'-[1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレイド}ビフェニル-4-イル]プロパン酸
106．3-[3'-[1-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
107．3-(2-(3-イソプロポキシベンジルオキシ)-3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
108．3-(2'-(3-メトキシベンジルオキシ)-5'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
109．3-[2'-シクロヘキシルメトキシ-5'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
110．3-[4'-エトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
111．3-[3,5-ジメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
112．3-(3,5-ジエトキシ-3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
113．3-(3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3-プロポキシビフェニル-4-イル)プロパン酸
114．3-[3-シクロプロピルメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
115．3-[3-エトキシ-4'-フルオロ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
116．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
117．3-[3-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
118．3-[3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド)-3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
119．3-(3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3,5-ジプロピルビフェニル-4-イル)プロパン酸
120．3-[3-(2,2-ジメチルプロピル)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
121．3-[3,5-ジメチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
122．3-[4''-メトキシ-3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)[1,1';3',1'']ターフェニル-4'-イル]プロパン酸
123．3-[3''-メトキシ-3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)[1,1';2',1'']ターフェニル-4'-イル]プロパン酸
124．3-(3-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3''-トリフルオロメチル[1,1';2',1'']ターフェニル-4'-イル)プロパン酸
125．3-{3'-(3-ブチル-1-メチルウレイド)-2-[2-(3-イソプロポキシフェニル)エチル]ビフェニル-4-イル]プロパン酸
126．3-{3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-[(ピリド-3-イルメチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
127．3-[3-(2-メトキシエチルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
128．メチル3-[3,5-ジエチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
129．メチル3-[3'-[1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレイド]-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-ビフェニル-4-イル]プロパノエート
130．メチル3-[3'-[3-(2-ビフェニル-4-イルエチル)-1-メチルウレイド]-2-(3-メトキシベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
131．エチル3-[3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
を(単独でまたは混合物として)特に挙げることができる。
本発明によれば、より特に好ましい式(I)の化合物は、以下の特徴:
- R1は、ヒドロキシルまたはヒドロキシルアミン基を表す；
- R2およびR7は、アルコキシもしくはアリールオキシ基、アルキルアミノ基またはポリエーテル基を表す；
- R3およびR8は、水素原子を表す；
- R4は、1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表す；
- R5は、3から8個の炭素原子を含むアルキル基を表す；
- Yは、酸素原子である；
- V-W結合は、一重または二重C-C結合である
の少なくとも1つを具えるものである。
特には、以下の特徴：
- R1は、ヒドロキシルまたはヒドロキシルアミン基を表す；
- R2およびR7は、アルコキシもしくはアリールオキシ基、アルキルアミノ基またはポリエーテル基を表す；
- R3およびR8は、水素原子を表す；
- R4は、1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表す；
- R5は、3から8個の炭素原子を含むアルキル基を表す；
- Yは、酸素原子である；
- V-W結合は、一重または二重C-C結合である
の全てを具える一般式（I）の化合物が好ましい。
本発明の対象は、また、式（I）の化合物を製造するための方法、特に、図1、2および3で示す反応スキームによる方法である。
本発明による化合物は、PPARタイプの受容体に対する調節特性を示す。PPARα、δおよびγ受容体に対するこの活性はトランス活性化試験で測定し、実施例63で記載の通りの解離定数Kdapp(見かけ)により定量化する。
本発明の好ましい化合物の解離定数は、5000nM以下、有利には1000nM以下である。
好ましくは、化合物は特定のPPARγタイプの受容体の調節剤であり、すなわちPPARαまたはPPARδ受容体についてのKdappと、PPARγ受容体についてのKdappとの間の比が10以上である。好ましくは、このPPARα/PPARγまたはPPARδ/PPARγは50以上、より有利には100以上である。
本発明の対象はまた、医薬品としての上記の式(I)の化合物である。
それ故、本発明による上記の化合物は、皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復するための組成物の製造において使用することができる。
本発明による化合物は、以下の治療分野に特に適している：
1) 細胞分化および増殖に関連する角化障害に伴う皮膚科学的疾患の治療、特に尋常性座瘡、面皰、多形、酒さ、結節嚢腫性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡および二次的座瘡、例えば日光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡の治療、
2) その他のタイプの角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態ならびに皮膚のまたは粘液性(口腔の)苔癬の治療、
3) 炎症性免疫アレルギー性要素を有し、細胞増殖障害を有するか有さないその他の皮膚科学的疾患、特にすべての形態の乾癬、皮膚、粘液もしくは爪の乾癬、さらに乾癬性リウマチ、あるいは皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸アトピーもしくは歯肉肥大の治療、
4) 良性または悪性、ウイルス由来かウイルス由来でないすべての皮膚または表皮増殖、例えば尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔のもしくは顕症期の乳頭腫症、Tリンパ腫、紫外線によって引き起こされ得る増殖、特に基底細胞および有棘細胞上皮腫の場合、さらに任意の前癌皮膚病変、例えば角化棘細胞腫の治療、
5) その他の皮膚科学的障害、例えば免疫性皮膚炎、例えば紅斑性狼瘡、水疱性免疫疾患、およびコラーゲン疾患、例えば強皮症の治療、
6) 免疫学的要素を有する皮膚科学的または全身性疾患の治療、
7) 紫外線への曝露に起因する皮膚障害の治療、また皮膚の光老化または経時老化のいずれであってもよい、皮膚の老化の修復または皮膚の老化への効果、または化学線角化症および色素沈着、あるいは経時的老化または化学線老化、例えば乾燥症に伴う任意の病態の低減、
8) 脂腺機能障害、例えば座瘡の脂漏過剰または単純性脂漏への効果、
9) 瘢痕化障害の予防もしくは治療またはストレッチマークの予防もしくは修復、
10) 色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑の治療、
11) 脂質代謝疾患、例えば肥満、高脂血症またはインスリン非依存性糖尿病の治療、
12) 炎症性疾患、例えば関節炎の治療、
13) 癌または前癌状態の治療または予防、
14) 種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の予防または治療、
15) 免疫系障害、例えば喘息、I型糖尿病、多発性硬化症または免疫系のその他の選択的機能不全の治療、ならびに
16) 心臓血管系の疾患、例えば動脈硬化症または高血圧症の治療。
本発明の対象はまた、生理学的に許容される媒体に、上記定義の式(I)の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物である。
本発明の対象は、また、前記の疾患用の、特に皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復用の組成物を製造するための、式（I）の化合物の使用である。
本発明による組成物は、経口的、経腸的、非経口的、局所的または眼に投与することができる。医薬組成物は好ましくは、局所施用に適する形態にパッケージされている。
経口経路を介して、この組成物、より具体的には医薬組成物は、制御放出を可能にする錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁物、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、脂質またはポリマーミクロスフィア、ナノスフィアまたはベシクルの形態であり得る。非経口経路を介して、この組成物は、注入または注射のための溶液または懸濁物の形態でありえる。
本発明による化合物は、1から3回の用量摂取で体重1kg当たり約0.001mgから100mgの1日量で一般的に投与する。
化合物は、組成物の重量に対して、一般的に0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.01重量%から1重量%の間の濃度で全身的に使用する。
局所経路を介して、本発明による医薬組成物は、皮膚および粘膜の治療をより具体的に意図し、軟膏(ointment)、クリーム、乳液、ポマード、粉末、含浸パッド、溶液、ジェル、スプレー、ローションまたは懸濁物の形態でありえる。それはまた、制御放出が可能な脂質もしくはポリマーミクロスフィア、ナノスフィアもしくはベシクルまたはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であることができる。この局所経路組成物は、無水形態、水性形態またはエマルジョンの形態でありえる。
化合物は、組成物の総重量に対して、一般的に0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.01重量%から1重量%の間の濃度で局所的に使用する。
本発明による式(I)の化合物はまた、美容分野、特に身体および毛髪の衛生、より具体的には皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復するのに応用できる。
したがって、本発明の対象はまた、生理学的に許容される担体に、身体または毛髪の衛生用の、式(I)の化合物の少なくとも1種を含む組成物の美容使用である。
美容的に許容される担体に、式(I)の少なくとも1種の化合物またはその光学異性体もしくは幾何異性体またはその塩を含む本発明による化粧品組成物は、通常、クリーム、乳液、ローション、ジェル、脂質もしくはポリマーミクロスフィア、ナノスフィアもしくはベシクル、石鹸またはシャンプーの形態でありえる。
化粧品組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の総重量に対して0.001重量%から3重量%の間である。
上記の組成物は、また、不活性もしくは薬理的に活性な添加剤、またはこれらの添加剤の組み合わせ、特に、以下の添加剤を含みうる：湿潤剤、脱色剤、例えばヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコジック酸；エモリエント；保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体、または尿素；抗脂漏剤または抗座瘡剤、例えばS-カルボキシメチルシステインもしくはS-ベンジルシステアミン、およびそれらの塩もしくはそれらの誘導体、あるいは過酸化ベンゾイル；抗真菌剤、例えばケトコナゾールもしくは4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドン；抗菌剤、カロテノイド、特にはβ-カロテン；抗乾癬剤、例えばアントラリンおよびその誘導体；エイコサ-5,8,11,14-テトライノン酸およびエイコサ-5,8,11-トリイノン酸、それらのエステルおよびアミド、ならびに、最後にレチノイド。式（I）の化合物は、また、ビタミンDもしくはその誘導体と、コルチコステロイドと、フリーラジカルスカベンジャーと、α-ヒドロキシもしくはα-ケト酸もしくはその誘導体と、またはイオン-チャンネルブロッカーと組み合わせることができる。
これらの組成物は、また、香味増強剤、保存剤、例えばパラ-ヒドロキシ安息香酸エステル、安定剤、湿潤調整剤、pH調整剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV-AおよびUV-B遮断剤、ならびに、酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンを含みうる。
当然のことながら、当業者は、本発明に本質的に備わる有利な特性が、想定される添加によって悪影響を受けないまたは実質的に悪影響を受けないように、これらの組成物の加える任意選択の化合物の選択に注意する。
本発明による式(I)の活性化合物の製造、およびそのような化合物の生物学的活性の結果、およびこれらの化合物をベースとする種々の具体的調合物のいくつかの例を例示によって、本質を限定することなく以下に示す。
（実施例1：(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．tert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメート＞
1lのジクロロメタン中の94g(549mmol)の3-ブロモアニリン混合物に、一部ずつ、120g(549mmol)のdi-tert-ブチルジカルボネートを、室温で加える。18時間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。層を沈降させることによって有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。138gの(3-tert-ブチル ブロモフェニル)カルバメートが収率98%で得られる。
＜ｂ．tert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメート＞
800mlのDMF中の114g(447mmol)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメートの溶液に、一部ずつ、19g(475mmol)の水酸化ナトリウム(油中60%)を加え、気体の発生が止むまで反応液を撹拌する。29.3ml(470mmol)のヨウ化メチルを滴下し、撹拌を18時間続ける。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を沈降させることによって有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。115gのtert-ブチル(3-ブロモフェニル)-N-メチルカルバメートが収率95%で得られる。
＜ｃ．(3-ブロモフェニル)メチルアミン＞
5mlのトリフルオロメタンスルホン酸を、15mlのジクロロメタン中の3.6g(12.7mmol)の(3-tert-ブチル ブロモフェニル)-N-メチルカルバメートの溶液に加える。反応液を1時間室温で攪拌する。反応を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する；溶出（1/1 ヘプタン/酢酸エチル）。2.14gの油が得られる。収率90%。
＜ｄ．1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレア＞
3.2ml(20mmol、1.5eq)のヘプチルイソシアネートを、10mlのテトラヒドロフラン中の2.5g(13mmol、1eq)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンの溶液に、2mlのトリエチルアミンの存在下で加える。反応混合物を、12時間室温で攪拌する。反応を2mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。3.4gの1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレアが得られる。収率77%。
＜ｅ．3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア＞
4.0g(15.5mmol、1.5eq)のピナコール ジボランを、3.4g(10mmol、1eq)の1-(3-ブロモフェイル)-3-ヘプチル-1-メチルウレアおよび3.0g(31mmol、3eq)の酢酸カリウムの混合物に、15mlのジメチルホルムアミド中の380mg(0.5mmol、5mol%)のジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライドの存在下で加える。反応混合物を、3時間90℃で攪拌する。反応を50mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の2.5gの3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレアが得られる。収率64%。
＜ｆ．エチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
308mg(0.26mmol、5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、ジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の8/2混合液20ml中の2g(5.34mmol、1.0eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレアおよび1.6g(6.4mmol、1.2eq)のエチル4-ブロモシンナメートの溶液に加える。反応混合物を、3時間90℃で攪拌する。反応を50mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の1.69gのエチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率75%。
＜ｇ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
1.6g(40mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、9/1 テトラヒドロフラン/メタノール30ml中の1.69g(4.0mmol、1eq)のエチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの溶液に加える。反応混合物を、1時間室温で攪拌する。反応を20mlの水および5mlの酢酸の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。得られた油を、ヘプタン/酢酸エチルによって結晶化する。白色結晶形態の1.29gの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=125-126℃）。収率82%。
Figure 2008509966
（実施例2：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
20mlのメタノール中の900mg(2.28mmol)の3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸（1gにおいて調製）溶液を、4時間室温で、水素雰囲気下100mgの10% Pd/Cの存在下で攪拌する。パラジウムをろ過により除去して、溶媒を蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン/ヘプタン混合物で結晶化する。
白色固体形態の620mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=101℃）。収率68%。
Figure 2008509966
（実施例3：3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリレート＞
2.17g(6.5mmol、1.2eq)のメチルトリフェニルホスホラニリデン アセテートを、10mlのトルエン中の1.1g(5.4mmol、1.0eq)の4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を、1時間80℃で攪拌する。反応を20mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（80/20 ヘプタン/酢酸エチル）。白色固体形態の1.1gのメチル3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリレートが得られる。収率78%。
＜ｂ．メチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
44mg(5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、ジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の8/2混合液中の200mg(0.77mmol、1.0eq)のメチル3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アクリレートおよび430mg(1.15mmol、1.5eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（1eで調製）の溶液に加える。反応混合物を、2時間90℃で攪拌する。反応を10mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。138mgのメチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率42%。
＜ｃ．メチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
3mlのメタノール中の138mg(0.32mmol)のメチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート溶液を、4時間室温で、水素雰囲気下10mgの10% Pd/Cの存在下で攪拌する。パラジウムをろ過により除去して、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。130mgのメチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率94%。
＜ｄ．3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
100mg(2.5mmol、8eq)の水酸化ナトリウムを、9/1 テトラヒドロフラン/メタノール3ml中の130mg(0.3mmol、1eq)のメチル3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、3時間室温で攪拌する。反応を10mlの水および1mlの酢酸の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。得られた油を、ヘプタン/ジクロロメタンによって結晶化する。白色固体形態の55mgの3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=92-93℃）。収率43%。
Figure 2008509966
（実施例4：3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．N-メチル-3-アミノフェニルボロン酸＞
37.6g(202mmol、1eq)の(3-ブロモフェニル)メチルアミン（1cで得られた）を、300mlのテトラヒドロフランに溶かす。反応混合物を-70℃に冷却し、その後、166ml(242mmol、1.2eq)の1.5Mメチルリチウムを、温度を-70℃に維持したまま、ゆっくりと加える。反応混合物を1時間-70℃で攪拌する。306ml(444mmol、2.2eq)の1.46M tert-ブチルリチウムを、温度を-70℃に維持したまま加える。反応混合物を45分間-70℃で攪拌する。103.5ml(808mmol、4eq)のトリメチル ボレートを-65℃で加え、その後、反応混合物を室温に加温する。反応を1lの1N塩酸の添加によって停止させる。pHを5に調整し、その後、n-ブタノールで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。11.3gのN-メチル-3-アミノフェニルボロン酸が得られる。収率40%。
＜ｂ．メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート＞
15g(0.09mol、1eq)の3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸を、50mlのメタノールに溶かし、4滴の硫酸を加える。反応混合物を、16時間室温で攪拌する。反応を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。14.9gのメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエートが得られる。収率92%。
＜ｃ．メチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
1.0g(5.5mmol、1.0eq)のメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエートを、8mlのジクロロメタンに、1mlのトリエチルアミンの存在下で溶かす。1.12ml(6.6mmol、1.2eq)のトリフルオロメタン無水物を、0℃で加える。反応混合物を、1時間室温で攪拌する。反応を50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲル上でろ過する（1/1 ヘプタン/酢酸エチル）。溶媒を蒸発後、得られた油を、6mlのジメチルホルムアミドおよび2Mリン酸カリウムバッファーの8/2混合物に溶かす。1.0g(6.6mmol、1.2eq)のN-メチル-3-アミノフェニルボロン酸を、317mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとともに加える。反応混合物を、3時間90℃で攪拌する。反応を50mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。0.92gのメチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率61%。
＜ｄ．メチル3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
340μl(1.84mmol、2eq)の4-フルオロフェネチル イソシアネートを、4/1 テトラヒドロフラン/トリエチルアミン混合物8ml中の250mg(0.92mmol、1eq)のメチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、24時間室温で攪拌する。反応を10mlの飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。221mgのメチル3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率55%。
＜ｅ．3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸＞
200mg(5mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、8/2 テトラヒドロフラン/メタノール混合物6ml中の221mg(0.51mmol、1eq)のメチル3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、3時間室温で攪拌する。反応を10mlの水および2mlの酢酸の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。180mgの3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸が得られる（m.p.=146℃）。収率84%。
Figure 2008509966
（実施例5：3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
236μl(1.84mmol、2eq)のペンチル イソシアネートを、9/1 テトラヒドロフラン/トリエチルアミン混合物5ml中の250mg(0.92mmol、1eq)のメチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（4Cで得られた）の溶液に加える。反応混合物を、12時間室温で攪拌する。反応を10mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。245mgのメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率70%。
＜ｂ．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
130mg(3.2mmol、5eq)の水酸化ナトリウムを、9/1 テトラヒドロフラン/メタノール混合物6ml中の245mg(0.64mmol、1eq)のメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、2時間室温で攪拌する。反応を10mlの水および2mlの酢酸の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。得られた油を、ペンタンで結晶化させる。63mgの固体が得られる（m.p.=100-102℃）。収率27%。
Figure 2008509966
（実施例6：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
1.2ml(7.43mmol、2eq)のヘプチル イソシアネートを、4/1 テトラヒドロフラン/トリエチルアミン混合物15ml中の1.0g(3.7mmol、1eq)のメチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（4Cで得られた）の溶液に加える。反応混合物を、12時間40℃で攪拌する。反応を10mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。1.15gのメチル3-[3'-(1-メチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率76%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド＞
1.7mlのメタノールに溶かした320mg(5.7mmol、11.4eq)の水酸化カリウムを、2.5mlのメタノール中の251mg(3.6mmol、7.2eq)の塩酸ヒドロキシルアミンの溶液に加える。反応混合物を、1時間室温で攪拌する（白い沈殿が形成）。上清溶液を取り出し、2mlのメタノール中の206mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に滴下する。反応混合物を、24時間室温で攪拌する。反応液を乾燥させ、水に入れ、1N酢酸溶液でpH6-7に中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10gのCombiFlashカラム）に供し、95/5 ジクロロメタン/メタノールで溶出させる。同じ条件下で先に実施した合成の間に得られた生成物を用いて、得られた155mgの薄いピンク色の粉末を、酢酸エチルで結晶化させる。
白色結晶形態の142mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミドを得る（m.p.=100-101℃）。収率69%。
Figure 2008509966
（実施例7：3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン＞
35g(4mol%)のジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライドを、2lのジメチルホルムアミド中の200g(1.075mol、1eq)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンおよび286.7g(1.129mol、1.05eq)のピナコール ジボランの溶液に、316.4g(3.225mol、3eq)の酢酸カリウムの存在下で加える。反応混合物を100℃3時間加熱し、その後、室温で15時間攪拌する。反応液を、Celiteを用いてろ過し、その後、2lの酢酸エチルをろ液に加える。有機層を水で洗浄し、その後、静置することによって分離させる。溶媒を蒸発させ、得られた黒色の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘプタン/酢酸エチル（90/10）で溶出する。橙黄色の183gのメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミンが得られる。収率73%。
＜ｂ．エチル(E)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
実施例(1f)と類似の方法で、20mlのジメチルホルムアミドおよび2Mリン酸カリウム溶液（5/1）混合物中で、2.2g(8.6mmol、1eq)のエチル4-ブロモシンナメート、2.0g(8.6mmol、1eq)のメチル[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミンおよび500mlのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを反応させることによって、油形態の1.7gのエチル(E)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートが得られる。収率71%。
＜ｃ．エチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
25mlのメタノール中の1.7(6.0mmol)のエチル(E)-3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートの溶液を、12時間室温で、水素雰囲気下300mg(18重量%)の10%パラジウム炭素の存在下で、攪拌する。パラジウムをろ過して除去し、溶媒を蒸発させる。1.52gのエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率90%。
＜ｄ．エチル3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
250mg(1.43mmol、1.3eq)のナフチル イソシアネートを、3mlのジクロロメタン中の310mg(1.1mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、45-50℃で20時間加熱する。反応液を蒸発して乾燥させ、その後、エチルエーテルで結晶化させ、ろ過を行い乾燥させる。白色粉末の452mgのエチル3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率91%。
＜ｅ．3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
392mg(9.8mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのエタノール中の444mg(0.98mmol、1eq)のエチル3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、55℃で一晩加熱する。反応液を蒸発して乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣を酢酸エチルで結晶化させ、ろ過してから乾燥させる。
灰色がかった粉末形態の380mgの3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=170-171℃）。収率87%。
Figure 2008509966
（実施例8：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
525μl(3.04mmol、3eq)のヘプチル イソチオシアネートを、288mg(1.02mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7cで調製）に加える。反応混合物を、マイクロウェーブにより100℃に3時間30分間加熱する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（15gのFlashSmart Packカラム）に供して、90/10 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。
黄色がかった油形態の361mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率80%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
422mg(10.5mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのエタノール中の465mg(1.05mmol、1eq)のエチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で2時間加熱する。反応液を乾燥させ、水に入れ、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、得られたペーストを酢酸エチルで結晶化させ、ろ過してから乾燥させる。
灰色がかった結晶形態の398mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=95-96℃）。収率92%。
Figure 2008509966
（実施例9：(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル(E)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリレート＞
13.1g(0.039mol、2.2eq)のメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを、30mlのトルエン中の2.5g(0.0178mmol、1eq)の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を、2時間80℃で加熱する。反応液を水中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。固体形態の2.7gのメチル(E)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリレートが得られる。収率78%。
＜ｂ．メチル(E)-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)アクリレート＞
1.40ml(8.3mmol、1.1eq)のトリフルオロメタン無水物を、10mlのジクロロメタン中の1.47g(7.5mmol、1eq)のメチル(E)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アクリレートおよび1.57ml(9.0mmol、1.2eq)のジイソプロピルエチルアミンの溶液に加える。反応混合物を、室温で一晩攪拌する。反応液を水中で加水分解し、1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、褐色の油形態の2.51gのメチル(E)-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)アクリレートを得る。収率100%。
＜ｃ．メチル(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
85mg(0.38mmol、0.05eq)のパラジウム アセテートを、28mlのジメチルホルムアミド中の2.50g(7.6mmol、1eq)のメチル(E)-3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメタンスルフォニルオキシフェニル)アクリレート、3.71g(9.9mmol、1.3eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（実施例1eで調製）、272mg(0.78mmol、0.1eq)の2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルおよび5.5mlの2Mリン酸カリウム溶液の混合物に加える。反応混合物を、90-95℃で一晩攪拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた褐色のペーストをシリカゲルクロマトグラフィー（120gのCombiFlashカラム）に供し、80/20ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。706mg(22%)の「cis/trans」混合物を得る。この固体をエチルエーテル/ヘプタン混合物で洗浄し、ろ過してから乾燥させる。白色固体の形態の238mgのメチル(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率7%。
＜ｄ．(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
220mg(5.5mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、6mlのエタノール＋2mlのテトラヒドロフラン中の234mg(0.55mmol、1eq)のメチル(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で一晩加熱する。反応混合物を蒸発して乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた黄色がかったペースト(240mg)をシリカゲルクロマトグラフィー（15gのFlashSmart Packカラム）に供し、96/4 ジクロロメタン/メタノールで溶出し、その後、得られた固体をヘプタンに続いてエチルエーテルに加え、ろ過してから乾燥させる。
白色結晶形態の105mgの(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸を得る（m.p.=130-131℃）。収率79%。
Figure 2008509966
（実施例10：3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
37mg(10重量%)の10%パラジウム炭素を、7mlのメタノール中の365mg(0.85mmol、1eq)のメチル(E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート（実施例9cにおいて調製）の溶液に加える。反応混合物を、7barの水素圧力下で、40℃で一晩加熱する。反応液を、Celiteを用いてろ過し、その後、蒸発して乾燥させる。得られた油(328mg)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15gのFlashSmart Packカラム）に供し、70/30 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。
黄色の油形態の246mgのエチル3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率68%。
＜ｂ．3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
227mg(5.7mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、6mlのメタノール中の234mg(0.56mmol、1eq)のエチル3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で4時間30分間加熱する。反応液を蒸発して乾燥させ、水に入れ、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られたペースト(258mg)を、エチルエーテルで結晶化し、ろ過してから乾燥させる。
白色粉末形態の150mgの3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=80-82℃）。収率64%。
Figure 2008509966
（実施例11：3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
380μl(2.55mmol、1.5eq)のヘキシル イソシアネートを、482mg(1.7mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7c）に加える。反応混合物を、100℃でマイクロウェーブにより30分間加熱する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（50gのFlashSmart Packカラム）に供し、70/30 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。
黄色の油形態の470mgのエチル3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率67%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
452mg(11.3mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのエタノール中の464mg(1.13mmol、1eq)のエチル3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で6時間加熱する。反応液を蒸発して乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、結晶化した橙色の油をエチルエーテルに加え、ろ過してから乾燥させる。
クリーム色の粉末形態の357mgの3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=119-120℃）。収率83%。
Figure 2008509966
（実施例12：3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
464μl(2.55mmol、1.5eq)のオクチル イソシアネートを、482mg(1.7mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7cで調製）に加える。反応混合物を、100℃でマイクロウェーブにより30分間加熱する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（50gのFlashSmart Packカラム）に供して、70/30 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。黄色がかった油の形態の755mgのエチル3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率100%。
＜ｂ．3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
684mg(17.1mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、15mlのエタノール中の750mg(1.71mmol、1eq)のエチル3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で6時間加熱する。反応液を乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた橙色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（30gのFlashSmart Packカラム）に供して、30/70 ヘプタン/酢酸エチルで溶出し、その後、酢酸エチルで結晶化させ、ろ過して乾燥させる。白色粉末形態の500mgの3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=86-88℃）。収率71%。
Figure 2008509966
（実施例13：3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエート＞
345mg(1.5mmol、1.5eq)の1-ベンジルオキシ-4-イオシアナトベンゼンを、283mg(1.0mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7cで調製）に加える。反応混合物を、100℃でマイクロウェーブにより30分間加熱する。残渣をヘプタン/エチルエーテル混合物に入れ、ろ過して乾燥させる。
クリーム色の粉末形態の522mgのエチル3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートを得る。収率100%。
＜ｂ．3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸＞
400mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、20mlのエタノール中の515mg(1.0mmol、1eq)のエチル3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で5時間加熱する。反応液を乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエチルエーテルに、続いて酢酸エチルに入れ、ろ過してから乾燥させる。
明るいベージュ色の粉末形態の441mgの3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸を得る（m.p.=173.5-175℃）。収率92%。
Figure 2008509966
（実施例14：3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエート＞
345mg(1.5mmol、1.5eq)の1-ブチル-4-イソシアナトベンゼンを、283mg(1.0mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7cで調製）に加える。反応混合物を、100℃でマイクロウェーブにより30分間加熱する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（15gのFlashSmart カラム）に供して、80/20 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。黄色の結晶化した油の形態の442mgのエチル3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートを得る。収率96%。
＜ｂ．3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸＞
380mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、20mlのエタノール中の436mg(1.0mmol、1eq)のエチル3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で3時間加熱する。反応液を乾燥させ、水に入れ、1N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、白色結晶形態の352mgの3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸を得る（m.p.=157-158℃）。収率86%。
Figure 2008509966
（実施例15：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエート＞
2.35ml(19.78mmol、1.1eq)の臭化ベンジルを、30mlのメチルエチルケトン中の5.0g(17.98mmol、1eq)のメチル3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエートの溶液に、5.0g(36.18mmol、2eq)の炭酸カリウムの存在下で加える。反応混合物を60℃で5時間攪拌し、その後に、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。油形態の6.9gのメチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエートが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｂ．(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノール＞
1.18g(54mmol、3eq)の水素化ホウ素リチウムを、30mlのTHF中の6.9g(17.98mmol、1eq)の粗精製メチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエートの溶液に加える。反応混合物を60℃で12時間加熱し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液NH4Clで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。油形態の6.5gの(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノールが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｃ．3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒド＞
7.8g(90mmol、5eq)のマンガン酸化物を、50mlのジクロロメタン中の6.5g(17.98mmol、1eq)の(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノールの溶液に加える。反応液を12時間室温で攪拌し、その後、固体をろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。得られた油をペンタンで結晶化させる。3.25gの3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒドを得る。c、d、eの3つの工程で収率54%。
＜ｄ．メチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート＞
5.0g(14.95mmol、1.5eq)のメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテートを、15mlのトルエン中の3.25g(9.6mmol、1eq)の3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を90℃で1時間加熱する。溶媒を蒸発させて、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。ジクロロメタン/ヘプタンで結晶化後、2.59gのメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートを得る。収率68%。
＜ｅ．メチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]アクリレート＞
4.6g(11.67mmol、1eq)のメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート、18mlのジメチルホルムアミド＋3mlの2Mリン酸カリウム溶液中の4.8g(12.83mmol、1.1eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（実施例1eで調製）を、128mg(5mol%)の酢酸パラジウムおよび408mg(10mol%)の2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルの存在下で、80℃で5時間攪拌する。反応液を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の5.89gのメチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率98%。
＜ｆ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
10mlのメタノールおよび10mlの酢酸エチル中の5.89g(13.87mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]アクリレートを、3mlの酢酸および1.0g(17重量％)の10%パラジウム炭素の存在下で、12時間室温で水素雰囲気下で攪拌する。パラジウムを、Celiteを用いてろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）、ペンタンで結晶化させる。固体形態の3.0gのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率60%。
＜ｇ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
200mg(0.47mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート、200mg(1.36mmol、3eq)の2-ブロモエチルメチル エーテルおよび390mg(2.82mmol、6eq)の炭酸カリウムの溶液を、8mlのメチルエチルケトン中の28mg(0.188mmol、0.4eq)のヨウ化ナトリウムの存在下で、15時間還流させる。不溶物質をろ過して除去し、溶媒を蒸発させる。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（10gのFlashSmartカラム）、40/60 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。黄色がかった油形態の223mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率98%。
＜ｈ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
278mg(6.95mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのメタノール中の337mg(0.695mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、50℃で2時間加熱する。反応液を乾燥させ、水に入れ、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（10gのFlashSmartカラム）、酢酸エチルで溶出する。白色がかった油形態の274mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る。収率84%。
Figure 2008509966
（実施例16：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
300mg(0.703mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）、319mg(2.11mmol、3eq)の1-ブロモ-3-メチルブタンおよび583mg(4.22mmol、6eq)の炭酸カリウムの溶液を、10mlのメチルエチルケトン中の42mg(0.281mmol、0.4eq)のヨウ化ナトリウムの存在下で、21時間還流させる。不溶物質をろ過して除去し、溶媒を蒸発させる。黄色がかった油形態の400mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。定量的な収率。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
281mg(7.03mmol、10eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのメタノール中の400mg(0.703mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、55℃で1時間加熱する。反応液を蒸発させて乾燥させ、水に入れ、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（10gのFlashSmartカラム）、30/70 ヘプタン/酢酸エチルで溶出する。生成物をヘプタンで結晶化し、白色結晶形態の284mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=60-62℃）。収率84%。
Figure 2008509966
（実施例17：3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
10mlのメチルエチルケトン中の300mg(0.703mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）、319mg(2.11mmol、3eq)の1-クロロ-3-ヨードプロパンおよび583mg(4.22mmol、6eq)の炭酸カリウムの溶液を、7時間還流させる。不溶物質をろ過して除去し、溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに（35gのFlashSmartカラム）に供し、60/40 ヘプタン/酢酸エチルで抽出する。黄色がかった油の形態の394mgのメチル3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。定量的な収率。
＜ｂ．3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
31mg(0.773mmol、1eq)の水酸化ナトリウムを、10mlのメタノール中の389mg(0.773mmol、1eq)のメチル3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、室温で18時間攪拌する。反応液を蒸発して乾燥させ、水に入れ、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（10gのFlashSmartカラム）、98/2 ジクロロメタン/メタノールで溶出する。生成物をヘプタンで結晶化し、ろ液を蒸発させて、白色がかった油形態の21mgの3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る。収率6%。
Figure 2008509966
（実施例18：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．3-(メチルアミノ)フェニルボロン酸＞
ジエチルエーテル中の166ml(0.242mol、1.2eq)の1.6Mメチルリチウムを、300mlのテトラヒドロフラン中の37.6g(0.202mol、1eq)の3-ブロモ-N-メチルアニリン（実施例7cで調製）の、-70℃に冷却した溶液に加える。反応液を70℃で1時間攪拌し、その後、ジエチルエーテル中の306ml(0.444mol、2.2eq)の1.5M tert-ブチルリチウムを加える。反応液を-70℃で45分間攪拌し、その後、103.5ml(0.808mol、4eq)のトリメチルボレートを加える。反応液を室温で1時間攪拌し、その後、氷を添加して加水分解して、1lの2N塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、4.2(14%)の3-(メチルアミノ)フェニルボロン酸を得る。水層を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。3.4g(11%）の3-(メチルアミノ)フェニルボロン酸が得られる。
＜ｂ．メチル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレート＞
6.5g(19.5mmol、3eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、15mlのトルエン中の1.0g(6.5mmol、1eq)のバニリンの溶液に加える。反応混合物を1時間90℃で攪拌する。溶媒を蒸発させ、その後、残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の1.12gのメチル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレートを得る。収率83%。
＜ｃ．メチル(E)-3-(3-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アクリレート＞
0.472ml(2.88mmol、1.2eq)のトリフルオロメタン無水物を、10mlのジクロロメタン中の500mg(2.40mmol、1eq)のメチル(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリレートの0℃の溶液に、1mlのトリエチルアミンの存在下で加える。反応混合物を、1時間0℃で攪拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、油形態のメチル(E)-3-(3-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アクリレートが得られ、更なる精製を行うことなく次の工程に用いる。
＜ｄ．メチル(E)-3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
27mg(5mol%)の酢酸パラジウムおよび84mg(10mol%)のジクロロヘキシルビフェニルホスフィンを、4mlのジメチルホルムアミド＋1mlの2Mリン酸カリウム溶液中の前記工程で得られたメチル(E)-3-(3-メトキシ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アクリレート(2.40mmol、1eq)、435mg(2.88mmol、1.2eq)の3-(メチルアミノ)フェニルボロン酸（工程18aで調製）の溶液に加える。混合物を90℃で3時間加熱する。反応液を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の560mgのメチル(E)-3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを得る。収率78%。
＜ｅ．メチル3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
100mg(18重量%)の10%パラジウム炭素を、10mlのメタノール中の560mg(1.88mmol、1eq)のメチル(E)-3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートの溶液に加える。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で4時間攪拌する。反応液を、Celiteを用いてろ過し、その後、蒸発して乾燥させる。油形態の495mgのメチル3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率88%。
＜ｆ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
540μl(3.3mmol、2eq)のヘプチルイソシアネートを、10mlの8/2 テトラヒドロフラン/トリエチルアミン混合物中の495mg(1.65mmol、1eq)のメチル3-(2-メトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、12時間室温で攪拌する。反応液を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の525mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率72%。
＜ｇ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
200mg(5.0mmol、4.2eq)の水酸化ナトリウムを、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中の525mg(1.19mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、3時間室温で攪拌する。反応液を水で加水分解し、酢酸溶液で酸性化してから、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（7/3から1/1 ヘプタン/酢酸エチル）。生成物をペンタンで結晶化させ、白色粉末形態の216mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=100-101℃）。収率42%。
Figure 2008509966
（実施例19：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノール＞
284mg(12.9mmol、3eq)の水素化ホウ素リチウムを、10mlのテトラヒドロフラン中の1.0g(4.3mmol、1eq)のメチル3-メチル-4-ブロモベンゾエートの溶液に加える。反応混合物を60℃で12時間攪拌する。反応液を塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。油形態の900mgの(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノールが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｂ．4-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒド＞
3.7g(43mmol、10eq)のマンガン二酸化物を、8mlのジクロロメタン中の900mg(4.3mmol、1eq)の(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノールの溶液に加える。反応混合物を12時間室温で攪拌する。固体をろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。油形態の900mgの4-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒドが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｃ．メチル(E)-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)アクリレート＞
2.1g(6.45mmol、1.5eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、5mlのトルエン中の900mgの4-ブロモ-3-メチルベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を90℃で1時間加熱する。溶媒を蒸発させて、残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の610mgのメチル(E)-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)アクリレートを得る。工程a、bおよびcにわたる収率55%
＜ｄ．メチル(E)-3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、4mlのジメチルホルムアミド＋1mlの2Mリン酸カリウム溶液中での、44mg(10mol%)の酢酸パラジウム、136mg(20mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、500mg(19.6mmol、1eq)のメチル(E)-3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)アクリレートおよび355mg(2.35mmol、1.2eq)の3-(メチルアミノ)フェニルボロン酸（実施例18aで調製）の反応によって、油形態の390mgのメチル(E)-3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを得る。収率70%。
＜ｅ．メチル3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、10mlのメタノール中での、100mg(25重量%)の10%パラジウム炭素および390mg(1.39mmol、1eq)のメチル(E)-3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートの反応によって、油形態の360mgのメチル3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートを得る。収率92%。
＜ｆ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(18f)と類似の方法で、8mlの8/2 テトラヒドロフラン/トリエチルアミン混合物中での、410μl(2.54mmol、2eq)のヘプチル イソシアネートおよび360mg(1.27mmol、1eq)のメチル3-(2-メチル-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの反応によって、油形態の360mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率66%。
＜ｇ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
200mg(5mmol、4.2eq)の水酸化ナトリウムを、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール（8/2）混合物中の360mg(0.85mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、3時間室温で攪拌する。反応液を水で加水分解し、酢酸溶液で酸性化してから、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（7/3から1/1 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の185mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る。収率53%。
Figure 2008509966
（実施例20：3-[3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-{3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエート＞
188μl(1.2mmol、1.5eq)の3-フェニルプロピル イソシアネートを、10mlの8/2 ジクロロメタン/トリエチルアミン混合物中の230mg(0.81mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート（実施例7cで調製）の溶液に加える。反応液を、40℃で12時間攪拌し、その後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）。固体形態の348mgのエチル3-{3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートが得られる。収率96%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
100mg(2.5mmol、3.2eq)の水酸化ナトリウムを、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール（8/2）混合物中の348mg(0.78mmol、1eq)のエチル3-{3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を、室温で12時間攪拌する。反応液を水で加水分解し、酢酸溶液で酸性化してから、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（7/3から1/1 ヘプタン/酢酸エチル）。粘着性のある固体形態の180mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る。収率55%。
Figure 2008509966
（実施例21：(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．tert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバメート＞
57.62g(0.3mol、1eq)の3-ブロモ-4-メチルアニリンを、580mlの2N水酸化ナトリウム溶液中の75.8g(0.344mol、1.15eq)のdi-tert-ブチル ジカルボネートの溶液に加える。反応液を、1時間還流し、室温で4時間攪拌する。反応液をろ過して、ろ液が中性になるまで固体を水で洗浄し、その後、乾燥させる。固体形態の90.33gのtert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバメートが得られる。おおよその収率>100%。
＜ｂ．tert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルカルバメート＞
1.6g(0.042mol、1.2eq)の60%水酸化ナトリウムを、150mlのジメチルホルムアミド中の10.0g(0.035mol、1eq)のtert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバメートの溶液に加える。反応液を室温で2時間攪拌し、その後、6.2ml(0.099mol、3eq)のヨウ化メチルを加える。反応液を、室温で20時間攪拌し、その後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、10.4gのtert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルカルバメートを得る。収率100%。
＜ｃ．(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルアミン＞
25mlのジクロロメタン中の10.4g(0.035mol、1eq)のtert-ブチル(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルカルバメートの溶液を、13.5ml(0.173mol、5eq)のトリフルオロ酢酸の存在下で、室温で30時間攪拌する。反応液を水で加水分解し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8-9へ塩基性化してから、ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、6.39gの(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルアミンを得る。収率91%。
＜ｄ．メチル-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン＞
実施例(7a)と類似の方法で、20mlのジメチルホルムアミド中での、3.2g(0.016mol、1eq)の(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メチルアミン、4.06g(0.016mol、1eq)のピナコール ジボランおよび4.7g(0.048mol、3eq)の酢酸カリウムの、650mg(5mol%)のジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライドの存在下での90℃8時間での反応により、3.28gのメチル-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミンが得られる。収率83%。
＜ｅ．エチル(E)-3-(2'-メチル-5'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、18mlのジメチルホルムアミド＋3mlの2Mリン酸カリウム溶液中での、45mg(5mol%)の酢酸パラジウム、140mg(10mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、1.1g(4.4mmol、1eq)のエチル4-ブロモシンナメートおよび1.0g(4.0mmol、1eq)のメチル-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミンの反応によって、油形態の805mgのエチル(E)-3-(2'-メチル-5'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを得る。収率68%。
＜ｆ．エチル(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリレート＞
660μl(4.0mmol、1.5eq)のヘプチルイソシアネートを、8mlの7/1 ジクロロメタン/トリエチルアミン混合物中の805mg(2.72mmol、1eq)のエチル(E)-3-(2'-メチル-5'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートの溶液に加える。反応液を、50℃で12時間攪拌し、その後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の920mgのエチル(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率77%。
＜ｇ．(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、4.7eq)の水酸化ナトリウムおよび460mg(1.05mmol、1eq)のエチル(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ジクロロメタン/ペンタン混合物を用いた結晶化により、白色粉末形態の160mgの(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=159℃）。収率37%。
Figure 2008509966
（実施例22：3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
10mlのメタノール中の460mgのエチル(E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリレート（21fで調製）を、12時間室温で、100mg(22重量%)の10%パラジウム炭素の存在下、水素雰囲気下で攪拌する。パラジウムをろ過して除去し、溶媒を蒸発させる。油を、次の工程で直接使用する。
＜ｂ．3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、4.7eq)の水酸化ナトリウム、前記で得られた油（エチル3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパノエート）の反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の170mgの3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=104℃）。2つの工程aおよびbにわたる収率39%。
Figure 2008509966
＜実施例23：(E)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
Figure 2008509966
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、4.7eq)の水酸化ナトリウム、210mg(0.51mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート（実施例3bで調製）の反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の165mgの(E)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=148-149℃）。収率81%。
Figure 2008509966
（実施例24：(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエート＞
2.35ml(19.78mmol、1.1eq)の臭化ベンジルを、30mlのメチルエチルケトン中の5.0g(17.98mmol、1eq)のメチル3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエートの溶液に、5.0gの炭酸カリウムの存在下で加える。反応液を60℃で5時間攪拌し、その後に、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、溶媒を蒸発させる。油形態の6.9gのメチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエートを、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｂ．(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノール＞
1.18g(54mmol、3eq)の水素化ホウ素リチウムを、30mlのテトラヒドロフラン中の6.9gのメチル3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンゾエートの溶液に加える。反応液を60℃で12時間加熱し、その後、塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、溶媒を蒸発させる。油形態の6.5gの(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノールを、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｃ．3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒド＞
7.8g(90mmol、5eq)のマンガン二
酸化物を、50mlのジクロロメタン中の6.5gの(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)メタノールの溶液に加える。反応液を12時間室温で攪拌する。
固体をろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）、その後、ペンタンで結晶化する。固体形態の3.25gの3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒドが得られる。3つの工程a、bおよびcにわたる収率54％。
＜ｄ．メチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート＞
5.0g(14.95mmol、1.5eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、15mlのトルエン中の3.25g(8.2mmol、1eq)の3-ベンジルオキシ-4-ヨードベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を90℃で1時間攪拌する。溶媒を蒸発させて、その後、残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）、ジクロロメタン/ヘプタンで結晶化させる。固体形態の2.59gのメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートが得られる。収率68%。
＜ｅ．メチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、8mlのジメチルホルムアミド＋2mlの2Mリン酸カリウム溶液中での、50mg(10mol%)の酢酸パラジウム、180mg(20mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、1.0g(2.53mmol、1eq)のメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートおよび1.0g(2.79mmol、1.1eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（実施例1eで調製）の反応によって、油形態の980mgのメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率75%。
＜ｆ．(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、12.8eq)の水酸化ナトリウムおよび200mg(0.39mmol、1eq)のメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の125mgの(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=115-116℃）。収率64%。
Figure 2008509966
（実施例25：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
100μl(1.0mmol、1.5eq)の1-ヨードプロパンを、6mlのメチルエチルケトン中のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の溶液に、200mg(1.45mmol、2.2eq)の炭酸カリウムの存在下で加える。反応液を60℃で16時間加熱する。固体をろ過して除去し、溶媒を蒸発させる。油形態の得られたメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパノエートを、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、〜8eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で調製したメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の180mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=79-80℃）。2つの工程bおよびcにわたる収率59%。
Figure 2008509966
（実施例26：3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、6mlのメチルエチルケトン中での、114μl(1.0mmol、1.5eq)の1-ヨードブタンおよび285mg(0.67mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、200mgの炭酸カリウムの存在下での反応により、油形態のメチル3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、〜8eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で調製したメチル3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の200mgの3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=77-78℃）。2つの工程aおよびbにわたる収率64%。
Figure 2008509966
（実施例27：(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．N-(3-ブロモフェニル)アセトアミド＞
691mlの無水酢酸を、6lのジクロロメタン中の1200g(6.976mol、1eq)の3-ブロモアニリンの10℃に冷却した溶液に、1.07l(7.68mol、1.1eq)のトリエチルアミンおよび25.6g(0.209mol、0.03eq)の4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で加える。反応液を、室温で4時間攪拌し、その後、850mlの1N塩酸溶液で加水分解し、層を静置することによって分離させる。有機層を、0.5N塩酸溶液を用いて、その後は水を用いて洗浄し、溶媒を蒸発させる。ジイソプロピルエーテル/ヘプタンを用いた再結晶により、固体形態の1506.1gのN-(3-ブロモフェニル)アセトアミドを得る。収率100％。
＜ｂ．N-(3-ブロモフェニル)-N-エチルアセトアミド＞
820mg(20.5mmol、1.1eq)の60%水酸化ナトリウムを、15mlのテトラヒドロフラン中の4.0g(18.7mmol、1eq)のN-(3-ブロモフェニル)アセトアミドおよび1.80ml(22.4mmol、1.2eq)のヨウ化エチルの溶液に、1.5mlのジメチルホルムアミドの存在下で加える。反応液を、12時間室温で攪拌し、その後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、油形態の得られたN-(3-ブロモフェニル)-N-エチルアセトアミドを、更なる精製を行うことなく次の反応に用いる。
＜ｃ．(3-ブロモフェニル)エチルアミン＞
10mlの2.5M水酸化カリウム溶液を、10mlのエタノール中のN-(3-ブロモフェニル)-N-エチルアセトアミド（前記工程で得られた）の溶液に加える。反応液を12時間還流させ、水で加水分解してから、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（7/3 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の2.3gの(3-ブロモフェニル)エチルアミンを得る。2つの工程にわたる収率62%。
＜ｄ．1-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-3-ヘプチルウレア＞
実施例(11ac)と類似の用法で、1.6ml(10mmol、2eq)のヘプチル イソシアネートおよび1.0g(5.0mmol、1eq)の(3-ブロモフェニル)エチルアミンの反応により、1.6gの1-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-3-ヘプチルウレアが得られる。収率94％。
＜ｅ．1-エチル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレア＞
135mg(5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、10mlのジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の混合液（8/2）中の800mg(2.34mmol、1eq)の1-(3-ブロモフェニル)-1-エチル-3-ヘプチルウレアおよび460mg(3.0mmol、1.3eq)の4-ホルミルフェニルボロン酸の溶液に加える。反応混合物を、3時間90℃で攪拌する。反応を50mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の740mgの1-エチル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレアが得られる。収率86%。
＜ｆ．メチル(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
1.0g(3mmol、1.5eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、8mlのトルエン中の740mg(2.02mmol、1eq)の1-エチル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレアの溶液に加える。反応混合物を、1時間90℃で加熱する。溶媒を蒸発させ、その後、残渣の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）。灰色の固体形態の775mgのメチル(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率91%。
＜ｇ．(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、15mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、5.5eq)の水酸化ナトリウムおよび775mg(1.83mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ジクロロメタン/ヘプタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の580mgの(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=116℃）。収率77%。
Figure 2008509966
（実施例28：(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．N-(3-ブロモフェニル)-N-プロピルアセトアミド＞
実施例(27b)と類似の方法で、15mlのテトラヒドロフラン中での、820mg(20.5mmol、1.1eq)の60%水酸化ナトリウム、4.0g(18.7mmol、1eq)のN-(3-ブロモフェニル)アセトアミド（実施例27aで調製）および2.20ml(22.4mmol、1.2eq)の1-ヨードプロパンの、1.5mlのジメチルホルムアミドの存在下での反応により、油形態のN-(3-ブロモフェニル)-N-プロピルアセトアミドが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．(3-ブロモフェニル)プロピルアミン＞
実施例(27c)と類似の方法で、10mlのエタノール中での、10mlの2.5M水酸化カリウム溶液およびN-(3-ブロモフェニル)-N-プロピルアセトアミド（前記工程で得られた）の反応により、油形態の2.0gの(3-ブロモフェニル)プロピルアミンが得られる。2つの工程aおよびbにわたり収率50%。
＜ｃ．1-(3-ブロモフェニル)-1-プロピル-3-ヘプチルウレア＞
実施例(11a)と類似の用法で、1.6ml(10mmol、2eq)のヘプチル イソシアネートおよび1.0g(4.7mmol、1eq)の(3-ブロモフェニル)プロピルアミンの反応により、1.45gの1-(3-ブロモフェニル)-1-プロピル-3-ヘプチルウレアが得られる。収率90％。
＜ｄ．1-プロピル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレア＞
135mg(5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、10mlのジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の混合物（8/2）中の830mg(2.34mmol、1eq)の1-(3-ブロモフェニル)-1-プロピル-3-ヘプチルウレアおよび460mg(3.0mmol、1.3eq)の4-ホルミルフェニルボロン酸の溶液に加える。反応混合物を、3時間90℃で攪拌する。反応を50mlの水の添加によって停止させ、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。油形態の735mgの1-プロピル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレアが得られる。収率82%。
＜ｅ．メチル(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(27f)と類似の方法で、8mlのトルエン中での、1.0g(3mmol、1.5eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートおよび735mg(1.93mmol、1eq)の1-プロピル-1-(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)-3-ヘプチルウレアの反応により、灰色固体形態の680mgのメチル(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率81%。
＜ｆ．(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、15mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、6.4eq)の水酸化ナトリウムおよび680mg(1.55mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ジクロロメタン/ヘプタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の560mgの(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=126℃）。収率85%。
Figure 2008509966
（実施例29：(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸）
Figure 2008509966
＜ａ．4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド＞
0.7g(7.7mmol、10eq)のマンガン二酸化物を、15mlのジクロロメタン中の1.0g(0.77mmol、1eq)の2,6-ジフルオロ-4-ブロモベンジルアルコールの溶液に加える。反応液を48時間室温で攪拌する。
固体をろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。残渣の油をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（8/2 ヘプタン/酢酸エチル）、760mgの4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを得る。収率76%。
＜ｂ．メチル3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリレート＞
実施例(3a)と類似の方法で、15mlのトルエン中での、1.7g(5.15mmol、1.5eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートおよび760mg(3.44mmol、1eq)の4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒドの反応により、固体形態の550mgのメチル3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリレートが得られる。収率57%。
＜ｃ．メチル(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(1f)と類似の方法で、10mlのジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の6/1混合物中での、550mg(1.98mmol、1eq)のメチル3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリレート、965mg(2.58mmol、1.3eq)の3-ヘプチル-1-メチル-1-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ウレア（実施例1eで調製）および100mg(5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの反応により、油形態の630mgのメチル(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率72%。
＜ｄ．(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、15mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、7.0eq)の水酸化ナトリウムおよび630mg(1.41mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ジクロロメタン/ヘプタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の450mgの(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸が得られる（m.p.=136℃）。収率74%。
Figure 2008509966
（実施例30：3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
0.2mlのメタノールが存在する10mlの酢酸エチル中の400mg(0.98mmol、1eq)の(E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸（実施例27gで調製）の溶液を、4時間室温で、200mg(50重量%)の10%パラジウム炭素の存在下で、水素雰囲気下で攪拌する。反応液をCeliteを用いてろ過し、その後、蒸発して乾燥させる。エチルエーテル/ペンタンを用いた結晶化後に、白色粉末形態の265mgの3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=70℃）。収率66%。
Figure 2008509966
（実施例31：3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
実施例(18e)と類似の方法で、10mlの酢酸エチル中での、400mg(0.95mmol、1eq)の(E)-3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸（実施例28fで調製）および200mg(50重量%)の10%パラジウム炭素の、0.2mlのメタノールの存在下での反応によって、白色粉末形態の250mgの3-[3'-(1-プロピル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸を得る（m.p.=79℃）。収率63%。
Figure 2008509966
（実施例32：3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
実施例(18e)と類似の方法で、10mlの酢酸エチル中での、300mg(0.69mmol、1eq)の(E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸（実施例29dで調製）および200mg(67重量%)の10%パラジウム炭素の、0.2mlのメタノールの存在下での反応によって、白色粉末形態の130mgの3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸を得る（m.p.=86℃）。収率44%。
Figure 2008509966
（実施例33：3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエート＞
実施例(5a)と類似の方法で、574μl(3.17mmol、3eq)の4-ブトキシフェニル イソシアネートおよび300mg(1.06mmol、1eq)のエチル3-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの、100℃でのマイクロウェーブによる15分間の反応により、白色固体形態の490mgのエチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートが得られる。収率97%。
＜ｂ．3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、4.8eq)の水酸化ナトリウムおよび490mg(1.03mmol、1eq)のエチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートの反応に続く、酢酸エチル/ヘプタンを用いた結晶化により、白色結晶形態の330mgの3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸が得られる（m.p.=165℃）。収率71%。
Figure 2008509966
（実施例34：3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．エチル(E)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレート＞
実施例(1e)と類似の方法で、50mlのジメチルホルムアミド中での、7.0g(27mmol、1eq)のエチル4-ブロモシンナメート、8.0g(81mmol、3eq)の酢酸カリウムおよび8.3g(33mmol、1.2eq)のピナコール ジボランの、980mg(5mol%)のジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライドの存在下での反応により、油形態の8.0gのエチル(E)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートが得られる。収率98%。
＜ｂ．エチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、30mlのメタノール中での、400mg(5重量%)の10%パラジウム炭素および8.0g(1.39mmol、1eq)のエチル(E)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アクリレートの反応によって、無色の油形態の7.8gのエチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエートを得る。収率96%。
＜ｃ．エチル3-(3'-エチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
実施例(1f)と類似の方法で、15mlのジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム溶液の6/1混合物中での、1.5g(4.93mmol、1eq)のエチル3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノエート、1.28g(6.41mmol、1.3eq)の(3-ブロモフェニル)エチルアミン（実施例27cで調製）および280mg(5mol%)のテトラキス(トリフェニルホスフィノ)-パラジウムの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色固体形態の700mgのエチル3-(3'-エチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率48%。
＜ｄ．エチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエート＞
実施例(11a)と類似の方法で、543μl(3.0mmol、3eq)の4-ブトキシフェニル イソシアネートおよび300mg(1.0mmol、1eq)のエチル3-(3'-エチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの反応により、無色の油形態の460mgのエチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートが得られる。収率94％。
＜ｅ．3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、200mg(5.0mmol、4.8eq)の水酸化ナトリウムおよび460mg(0.94mmol、1eq)のエチル3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の118mgの3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸が得られる（m.p.=102-103℃）。収率27%。
Figure 2008509966
（実施例35：3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、170μl(1.75mmol、1.5eq)のメチルシクロプロピル ブロマイドおよび500mg(1.17mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、3eq)の炭酸カリウムの存在下での反応により、油形態のメチル3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10.0mmol、4.8eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の426mgの3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=64℃）。2つの工程にわたる収率78%。
Figure 2008509966
（実施例36：3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、6mlのメチルエチルケトン中での、200μl(2.46mmol、3eq)の1-ヨードエタンおよび350mg(0.82mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、4.4eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で5時間の反応により、油形態のメチル3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10.0mmol、4.8eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタン/イソプロピルエーテルを用いた結晶化により、白色粉末形態の246mgの3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=64℃）。2つの工程にわたる収率78%。
Figure 2008509966
（実施例37：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、1.0ml(8.52mmol、7.3eq)の1-ヨード-3,3,3-トリフルオロプロパンおよび500mg(1.17mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、3eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で7日間の反応により、油形態の50mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率8%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、3mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、50mg(1.25mmol、13eq)の水酸化ナトリウムおよび50mg(0.096mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの室温で2時間の反応に続く、ペンタン/イソプロピルエーテルを用いた結晶化により、白色粉末形態の14mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=90℃）。収率29%。
Figure 2008509966
（実施例38：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(3.78mmol、5.8eq)の1-ヨード-4,4,4-トリフルオロブタンおよび280mg(0.65mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、5.5eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で12時間の反応により、油形態のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の方法に使用する。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10.0mmol、4.8eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の252mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=78℃）。2つの工程にわたる収率74%。
Figure 2008509966
（実施例39：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(5.2mmol、7.4eq)の3-ヨード-1-プロパノールおよび300mg(0.7mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、5.1eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で15時間の反応により、油形態の270mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率79%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、3mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10.0mmol、18eq)の水酸化ナトリウムおよび270mg(0.55mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、酢酸エチル/ヘプタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の135mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=107℃）。収率51%。
Figure 2008509966
（実施例40：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、6mlのメチルエチルケトン中での、500μl(3.45mmol、4.9eq)の4-ブロモブチル アセテートおよび300mg(0.7mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、5.1eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で15時間の反応により、油形態の305mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率80%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、3mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、300mg(7.5mmol、13eq)の水酸化ナトリウムおよび305mg(0.56mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応により、白色がかった油形態の156mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる。収率57%。
Figure 2008509966
（実施例41：3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
実施例(15e)と類似の方法で、20mlのジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム溶液の混合物(6/1)中での、130mg(5mol%)の酢酸パラジウム、406mg(10mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、4.6g(11.7mmol、1.0eq)のメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート（実施例15dで調製）および3.26g(14.0mmol、1.2eq)のメチル[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン（実施例7aで調製）の反応によって、油形態の4.3gのメチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを得る。収率98%。
＜ｂ．メチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(1d)と類似の方法で、600μl(4.6mmol、3.5eq)のペンチル イソシアネートおよび500mg(1.33mmol、1eq)のメチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートの反応により、油形態の544mgのメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートが得られる。収率84%。
＜ｃ．メチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、10mlのメタノール中での、100mg(18重量%)の10%パラジウム炭素および544mg(1.12mmol、1eq)のメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応によって、油形態の530mgのメチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率97%。
＜ｄ．メチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(4.4mmol、3.3eq)の1-ヨードブタンおよび530mg(1.33mmol、1eq)のメチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの、500mg(3.61mmol、2.7eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で16時間の反応により、油形態のメチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｅ．3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(25a)と類似の方法で、6mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、7.5eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の220mgの3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる(m.p.=78℃)。2つの工程にわたり収率46%。
Figure 2008509966
（実施例42：3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、300μl(2.5mmol、2.7eq)の臭化ベンジルおよび400mg(0.93mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、3.9eq)の炭酸カリウムの存在下での90℃で3時間の反応により、油形態のメチル3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の305mgの3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=76℃）。2つの工程にわたる収率65%。
Figure 2008509966
（実施例43：3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、300μl(2.4mmol、2.6eq)の3-フルオロベンジル ブロマイドおよび400mg(0.93mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、3.9eq)の炭酸カリウムの存在下での90℃で3時間の反応により、油形態のメチル3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の305mgの3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=73℃）。2つの工程にわたる収率68%。
Figure 2008509966
（実施例44：3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、300μl(2.4mmol、2.6eq)の3-フルオロベンジル ブロマイドおよび400mg(0.93mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、3.9eq)の炭酸カリウムの存在下での90℃で3時間の反応により、油形態のメチル3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の310mgの3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=79℃）。2つの工程にわたる収率64%。
Figure 2008509966
（実施例45：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(3.8mmol、5.4eq)の1-ヨードペンタンおよび300mg(0.7mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、5.1eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で12時間の反応により、油形態のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、14eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の260mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=69℃）。2つの工程にわたる収率77%。
Figure 2008509966
（実施例46：3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．1-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-3-ペンチルウレア＞
50mlのジクロロメタン中での50.0g(0.442mol、1eq)のペンチル イソシアネートを、250mlのジクロロメタン中の82.2g(0.442mol、1eq)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンの混合物に、20ml(0.143mol、0.3eq)のトリエチルアミンの存在下で加える。反応液を3日間還流させ、その後、200mlの1N塩酸溶液で加水分解してから、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水および塩化ナトリウムで洗浄して、蒸発させる。123gの1-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-3-ペンチルウレアが得られる。収率93%。
＜ｂ．3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニルボロン酸＞
実施例(18a)と類似の方法で、1.23lのテトラヒドロフラン中の123g(0.411mol、1eq)の1-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-3-ペンチルウレア、150ml(0.452mol、1.1eq)のメチルリチウム、ペンタン中の530ml(0.904mol、2.2eq)のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液および115ml(0.904mol、2.2eq)のトリメチル ボレートの反応に続く、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（50/50 ヘプタン/酢酸エチル）および酢酸エチル/ヘプタンを用いた結晶化により、ピンク色の粉末形態の42.0gの3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニルボロン酸が得られる。収率39%。
＜ｃ．メチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、20mlのジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム溶液の混合物（6/1）中での、17mg(2mol%)の酢酸パラジウム、53mg(4mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、1.5g(3.8mmol、1.0eq)のメチル(E)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート（実施例24dで調製）および1.3g(4.94mmol、1.3eq)の3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニルボロン酸の反応によって、油形態の1.54gのメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率83%。
＜ｄ．メチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、20mlのメタノールおよび5mlの酢酸エチル中での、400mg(26重量%)の10%パラジウム炭素、1.54g(3.16mmol、1eq)のメチル(E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化によって、固体形態の1.1gのメチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率87%。
＜ｅ．メチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(3.8mmol、3.8eq)の1-ヨードペンタンおよび400mg(1.0mmol、1eq)のメチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの、500mg(3.61mmol、3.69eq)の炭酸カリウムの存在下での80℃で12時間の反応により、油形態のメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｆ．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、10eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンを用いた結晶化により、白色粉末形態の312mgの3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=83℃）。2つの工程にわたる収率74%。
Figure 2008509966
（実施例47：3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、500μl(4.43mmol、5.4eq)の2-ブロモエチルエチルエーテルおよび350mg(0.82mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の、500mg(3.61mmol、4.4eq)の炭酸カリウムの存在下での90℃で12時間の反応により、油形態のメチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られ、更なる精製を行うことなく、次の反応に使用する。
＜ｂ．3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、10mlのテトラヒドロフラン/メタノール混合物（8/2）中での、400mg(10mmol、14eq)の水酸化ナトリウム、および、前記工程で得られたメチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応に続く、ペンタンおよびイソプロピルエーテルを用いた結晶化により、白色粉末形態の245mgの3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=63℃）。2つの工程にわたる収率62%。
Figure 2008509966
（実施例48：3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸＞
700mlのメタノール中の69.1g(0.5mol、1eq)の3-ヒドロキシ安息香酸の溶液に、21.0g(0.52mol、1.05eq)の水酸化ナトリウムに続き、78.7g(0.52mol,1.05eq)のヨウ化ナトリウムを加える。反応液を0℃に冷却して、その後、次亜塩素酸カリウム溶液（0.52mol、1.05eq）を滴下する。反応液を0-5℃で2時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌する。メタノールを蒸発させ、その後、反応液を、濃塩酸溶液を用いて酸性化する。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄してから乾燥させる。白色がかった固体形態の121gの3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸が得られる。収率92%。
＜ｂ．メチル3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート＞
59ml(1.10mol、2.4eq)の硫酸を、700mlのメタノール中の121g(0.459mol、1eq)の3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸に加える。反応混合物を6日間還流させる。メタノールを蒸発させ、その後、反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を濃縮して、得られた固体をろ過してから、乾燥させる。白色結晶形態の88.56gのメチル3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエートが得られる。
＜ｃ．メチル3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、350mlのメチルエチルケトン中での、21.5ml(0.189mol、1.5eq)の1-ヨードブタンおよび35.03g(0.126mol、1eq)のメチル3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエートの、52.24g(0.378mol、3eq)の炭酸カリウムの存在下での85℃で2時間30分の反応に続く、ヘプタンを用いた洗浄により、白色結晶形態のメチル3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエートが得られる。収率99%。
＜ｄ．(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール＞
8.17g(0.375mmol、3eq)の水素化ホウ素リチウムを、210mlのテトラヒドロフラン中の41.78g(0.125mol、1eq)のメチル3-ブトキシ-4-ヨードベンゾエートの溶液に加える。反応液を60℃で2時間加熱し、その後、注意深く、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。反応液を濃塩酸で中和化して、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、白色がかった油形態の38.31gの(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)メタノールが得られる。収率100%。
＜ｅ．3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド＞
89.5g(0.875mol、7eq)のマンガン二酸化物を、250mlのジクロロメタン中の38.30g(0.125mol、1eq)の(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)メタノールの溶液に加える。反応液を18時間室温で攪拌し、その後、シリカゲルを用いてろ過する。溶媒を蒸発させ、橙色の油形態の29.61gの3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒドを得る。収率78%。
＜ｆ．メチル(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレート＞
65.08g(0.195mol、2eq)のメチル トリフェニルホスホラニリデンアセテートを、360
mlのトルエン中の29.60g(0.097mol、1eq)のメチル-3-ブトキシ-4-ヨードベンズアルデヒドの溶液に加える。反応混合物を2時間還流させる。溶媒を蒸発させ、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（50/50 ヘプタン/ジクロロメタン）。薄い黄色の結晶形態の30.47gのメチル(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートが得られる。収率87%。
＜ｇ．メチル(E)-3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、72mlのジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム溶液の混合物（5/1）中での、28mg(1mol%)の酢酸パラジウム、88mg(2mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、4.5g(12.5mmol、1.0eq)のメチル(E)-3-(3-ブトキシ-4-ヨードフェニル)アクリレートおよび3.79g(16.2mmol、1.3eq)のメチル-[3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン（実施例7aで調製）の反応によって、結晶形態の3.67gのメチル(E)-3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを得る。収率86%。
＜ｈ．メチル3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエート＞
363mg(10重量％)の10%パラジウム炭素が存在する70mlのメタノール中の3.63g(10.7mmol)のメチル(E)-3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)アクリレートを、4時間室温で水素雰囲気下で攪拌する。パラジウムをろ過して除去して、溶媒を蒸発させる。黄色がかった油形態の3.39gのメチル3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートが得られる。収率93%。
＜ｉ．メチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(1d)と類似の方法で、165μl(1.5mmol、1.5eq)のフェニル イソシアネートおよび342mg(1.0mmol、1eq)のメチル3-(2-ブトキシ-3'-メチルアミノビフェニル-4-イル)プロパノエートの反応により、黄色がかったペースト形態の437mgのメチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率95%。
＜ｊ．3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、5mlのメタノール中での、187mg(4.7mmol、5eq)の水酸化ナトリウムおよび437mg(0.93mmol、1eq)のメチル3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応により、白色結晶形態の305mgの3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=134-136℃）。収率73%。
Figure 2008509966
（実施例49：3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(25a)と類似の方法で、10mlのメチルエチルケトン中での、230mg(1mmol、1.5eq)の2-ブロモエチルエチルエーテルおよび400mg(1.0mmol、1eq)のメチル3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例46dで調製）の、415mg(3.0mmol、3eq)の炭酸カリウムおよび60mg(0.4mmol、0.4eq)のヨウ化ナトリウムの存在下での90℃で48時間の反応により、黄色の油形態の450mgのメチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率96%。
＜ｂ．3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
実施例(19g)と類似の方法で、5mlのメタノール中での、181mg(4.5mmol、5eq)の水酸化ナトリウムおよび427mg(0.90mmol、1eq)のメチル3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの反応により、白色粉末形態の304mgの3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=61-62℃）。収率73%。
Figure 2008509966
（実施例50：3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
5mlのテトラヒドロフラン中の500mg(1.17mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）の溶液を、150mg(1.29mmol、1.1eq)の2-ジエチルアミノエタノール、460mg(1.76mmol、1.5eq)のトリフェニルホスフィンおよび280μl(1.76mmol、1.5eq)のジエチル アゾジカルボキシレート（DEAD）の存在下で、室温で24時間攪拌する。反応液を濃縮し、その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する（40/60 ヘプタン/酢酸エチル）。490mgのメチル3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率80%。
＜ｂ．3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
220mg(9.3mmol、10eq)の水酸化リチウムを、7mlの5/1/1 テトラヒドロフラン/メタノール/水中の490mg(0.93mmol)のメチル3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を4時間室温で攪拌する。反応液を水で加水分解して、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、その後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（90/10 ジクロロメタン/メタノール）、分取用薄層シリカプレートで精製し、その後、塩酸塩の形態にする。無色の油形態の14mgの3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩が得られる。収率3%。
Figure 2008509966
（実施例51：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(50a)と類似の方法で、5mlのテトラヒドロフラン中の500mg(1.17mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例15fで調製）、170mg(1.29mmol、1.1eq)のN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン、460mg(1.76mmol、1.5eq)のトリフェニルホスフィンおよび280μl(1.76mmol、1.5eq)のジエチル アゾジカルボキシレート（DEAD）の反応により、420mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率68%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞
630mg(1.56mmol、2eq)の水酸化リチウムを、8mlの8/1/1 テトラヒドロフラン/メタノール/水中の420mg(0.78mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液に加える。反応混合物を4時間室温で攪拌する。反応液を水および酢酸で加水分解して、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、その後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40/60 ヘプタン/酢酸エチル）に供し（た後に、分取用HPLCで精製する。油形態の10mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる。収率2%。
Figure 2008509966
（実施例52：3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル(E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレート＞
18.0g(0.054mol、2eq)のトリフェニルホスファラニリデンが存在する150mlのトルエン中の5.0g(0.027mol、1eq)の4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒドの溶液を、1時間30分還流させる。冷却した反応液を、100mlの水の添加によって加水分解し、その後、層を静置して分離させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）、薄い黄色の固体形態の6.3gのメチル(E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレートが得られる。収率97%。
＜ｂ．メチル(E)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、25mlのジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム溶液の混合物（4/1）中での、38mg(2mol%)の酢酸パラジウム、118mg(4mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、2.0g(8.28mmol、1.0eq)のメチル(E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレートおよび2.6g(9.9mmol、1.2eq)の3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)フェニルボロン酸の反応によって、黄色の油形態の2.90gのメチル(E)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率82%。
＜ｃ．メチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、50mlのメタノール中での、300mg(10重量%)の10%パラジウム炭素および2.90g(6.8mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（50/50 ヘプタン/酢酸エチル）によって、黄色の油形態の2.57gのメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率95%。
＜ｄ．3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸＞ 550μl(0.623mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液が存在する3mlのテトラヒドロフラン中の123.9mg(0.311mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートの溶液を、室温で4時間攪拌する。反応液を濃縮し、水で加水分解し、酢酸で酸性化してから酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をヘプタンにいれ、その後、アセトニトリルを用いて再結晶を行う。白色の粉末形態の302.8mgの3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸が得られる（m.p.=84.9℃）。収率75%。
Figure 2008509966
（実施例53：3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
2mlのジメチルホルムアミド中の200mg(0.5mmol、1eq)のメチル3[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例52cで調製）および60μl(0.55mmol、1.1eq)の1-ヨードブタンの溶液を、170μl(10.5mmol、2.1eq)のジイソプロピルエチルアミンの存在下で、80℃で16時間加熱する。反応液を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。黄色の油形態の114.8mgのメチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率51%。
＜ｂ．3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、2mlのテトラヒドロフラン中での、114.8mg(0.25mmol、1eq)のメチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび500μl(0.50mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、生成物を得て、酢酸エチル中で塩酸溶液の添加によって塩酸塩形態で沈殿させる。得られた固体をアセトニトリルを用いて再結晶を行い、白色粉末形態の44mgの3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=163.9℃）。収率37%。
Figure 2008509966
（実施例54：3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
4mlのメタノール中の200mg(0.5mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例52cで調製）および72μl(0.70mmol、1.4eq)のベンズアルデヒドの溶液を、63mg(1.0mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、室温で16時間攪拌する。反応液を塩化アンモニウム溶液で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供する（70/30 ヘプタン/酢酸エチル）。無色の油形態の144mgのメチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率59%。
＜ｂ．3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、2mlのテトラヒドロフラン中での、144mg(0.30mmol、1eq)のメチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび590μl(0.60mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の42mgの3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=105℃）。収率28%。
Figure 2008509966
（実施例55：3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、6mlのメタノール中での、300mg(0.75mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例52cで調製）および100μl(1.70mmol、2.4eq)のアセトアルデヒドの、95mg(1.5mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の279.3mgのメチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率82%。
＜ｂ．3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、3mlのテトラヒドロフラン中での、279mg(0.62mmol、1eq)のメチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび1.23ml(1.24mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の214mgの3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=183.2℃）。収率73%。
Figure 2008509966
（実施例56：3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、6mlのメタノール中での、300mg(0.75mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例52cで調製）および77μl(1.70mmol、1.4eq)のプロピオンアルデヒドの、95mg(1.5mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の207.3mgのメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率62%。
＜ｂ．3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、4mlのテトラヒドロフラン中での、207mg(0.47mmol、1eq)のメチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.94ml(0.94mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の178.4mgの3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=172.8℃）。収率82%。
Figure 2008509966
（実施例57：3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、4mlのメタノール中での、200mg(0.5mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例52cで調製）および76μl(0.70mmol、1.4eq)の4-フルオロベンズアルデヒドの、63mg(1.0mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の220.3mgのメチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率87%。
＜ｂ．3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、4mlのテトラヒドロフラン中での、220mg(0.47mmol、1eq)のメチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.87ml(0.87mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の98mgの3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=169.6℃）。収率43%。
Figure 2008509966
（実施例58：3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレア＞
実施例(46a)と類似の方法で、300mlのジクロロメタン中での、50.0g(0.354mol、1eq)のヘプチル イソシアネートおよび65.9g(0.354mol、1eq)の(3-ブロモフェニル)メチルアミン（実施例7cで調製）の、20ml(0.143mol、0.4eq)のトリエチルアミノの存在下での反応により、113gの1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレアを得る。収率97%。
＜ｂ．3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニルボロン酸＞
実施例(18a)と類似の方法で、1.13lのテトラヒドロフラン中の113g(0.345mol、1eq)の1-(3-ブロモフェニル)-3-ヘプチル-1-メチルウレア、127ml(0.38mol、1.1eq)のメチルリチウム、530ml(0.76mol、2.2eq)のペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液および97ml(0.904mol、2.2eq)のトリメチル ボレートの反応に続く、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（50/50 ヘプタン/酢酸エチル）および酢酸エチル/ヘプタンを用いた結晶化により、ピンク色がかった粉末形態の36.0gの3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニルボロン酸が得られる。収率36%。
＜ｃ．メチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレート＞
実施例(18d)と類似の方法で、48mlのジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム溶液の混合物（5/1）中での、56mg(2mol%)の酢酸パラジウム、174mg(4mol%)のジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、3.0g(12.0mmol、1.0eq)のメチル(E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレート（実施例52aで調製）および4.4g(15.0mmol、1.2eq)の3-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)フェニルボロン酸の反応によって、薄い黄色の粉末形態の4.06gのメチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレートを得る。収率72%。
＜ｄ．メチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(18e)と類似の方法で、80mlのメタノール中での、400mg(10重量%)の10%パラジウム炭素および4.0g(8.8mmol、1eq)のメチル(E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ニトロビフェニル-4-イル]アクリレートの反応に続く、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（50/50 ヘプタン/酢酸エチル）よって、無色の油形態の3.81gのメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートを得る。収率100%。
＜ｅ．メチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、8mlのメタノール中での、400mg(0.94mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび120μl(1.30mmol、1.4eq)のブチルアルデヒドの、120mg(1.9mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の335.5mgのメチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率74%。
＜ｆ．3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、2mlのテトラヒドロフラン中での、155mg(0.32mmol、1eq)のメチル3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.64ml(0.64mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の67mgの3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=132.4℃）。収率42%。
Figure 2008509966
（実施例59：3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、4mlのメタノール中での、200mg(0.5mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例58dで調製）および67μl(0.66mmol、1.4eq)のベンズアルデヒドの、59mg(0.94mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の126.8mgのメチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率52%。
＜ｂ．3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、2mlのテトラヒドロフラン中での、126mg(0.25mmol、1eq)のメチル3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.98ml(0.98mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の57mgの3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=145.3℃）。収率43%。
Figure 2008509966
（実施例60：3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、6mlのメタノール中での、300mg(0.7mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例58dで調製）および60μl(1.06mmol、1.5eq)のアセトアルデヒドの、89mg(1.4mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の210mgのメチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率52%。
＜ｂ．3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、4mlのテトラヒドロフラン中での、210mg(0.44mmol、1eq)のメチル3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.87ml(0.87mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の132mgの3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=178.6℃）。収率60%。
Figure 2008509966
（実施例61：3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、6mlのメタノール中での、300mg(0.7mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例58dで調製）および72μl(0.99mmol、1.4eq)のプロピオンアルデヒドの、89mg(1.4mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の131.6mgのメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率40%。
＜ｂ．3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、2mlのテトラヒドロフラン中での、131mg(0.44mmol、1eq)のメチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.56ml(0.56mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の102mgの3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る（m.p.=140.8℃）。収率74%。
Figure 2008509966
（実施例62：3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩）
Figure 2008509966
＜ａ．メチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート＞
実施例(54a)と類似の方法で、4mlのメタノール中での、200mg(0.47mmol、1eq)のメチル3-[2-アミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート（実施例58dで調製）および71μl(0.99mmol、1.4eq)の4-フルオロベンズアルデヒドの、59mg(1.4mmol、2eq)の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下での反応により、無色の油形態の207.1mgのメチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートが得られる。収率83%。
＜ｂ．3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩＞
実施例(52d)と類似の方法で、4mlのテトラヒドロフラン中での、207mg(0.38mmol、1eq)のメチル3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエートおよび0.78ml(0.78mmol、2eq)の1N水酸化リチウム溶液の反応によって、白色粉末形態の154mgの3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩を得る。おおよその収率73%。
Figure 2008509966
（実施例63：クロスカーブPPARトランス活性化試験）
HeLN細胞内のアゴニスト(活性化剤)を用いたPPAR受容体の活性化により、基質の存在下で光を生じるレポーター遺伝子、ルシフェラーゼの発現がもたらされる。PPAR受容体の調節は、リファレンスアゴニストの存在下で細胞をインキュベートした後に生成したルミネセンスを定量化することによって測定する。リガンドはアゴニストをその位置から移動させる。活性の測定は生成した光を定量化することによって実施する。この測定により、PPAR受容体に対する分子の親和性を表す定数を判定することにより本発明による化合物の調節活性を判定することを可能にする。この値は、受容体の定常活性と発現に依存して変動し得るので、見かけのKd値(KdApp(nM))と呼ばれる。
この定数を判定するために、リファレンスアゴニストに対する試験生成物の「クロスカーブ」を、96-ウェルプレートで実施する:試験化合物の10個の濃度および濃度0を横列に配置し、アゴニストの7個の濃度および濃度0を縦列に配置する。これは、1つの生成物および1つの受容体について88個の測定点を提示する。残りの8個のウェルは再現性の対照用に使用する。
各ウェルでは、細胞は、ある濃度の試験生成物およびある濃度のリファレンスアゴニスト、PPARαでは2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ヘプチルウレイド]エチル}フェニルスルファニル)-2-メチルプロピオン酸、PPARδでは{2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノキシ}酢酸およびPPARγでは5-{4-[2-(メチルピリド-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンと接触している。同じ生成物との全アゴニスト対照についても測定する。
使用したHeLN細胞系は、プラスミドERE-βGlob-Luc-SV-Neo(レポーター遺伝子)およびPPAR(α、δ、γ)Gal-hPPARを含む安定な形質変換体である。これらの細胞は、フェノールレッドを含まず10%の脱脂した仔ウシ血清を追加したDMEM培地100μl中で、ウェル1個当たり細胞10000個の割合で、96ウェルプレートに接種する。次いでプレートを37℃、7%のCO2で16時間インキュベートする。
試験生成物の種々の希釈物およびリファレンスリガンドの種々の希釈物はウェル1個当たり5μlの割合で加える。次いでプレートを18時間、37℃および7%のCO2でインキュベートする。逆さにすることによって培養培地を除去し、1:1のPBS/ルシフェリン混合物100μlを各ウェルに加える。5分後、ルミネセンス検出器でプレートを読み取る。
これらのクロスカーブにより、試験生成物の種々の濃度でのリファレンスリガンドのAC50値(50%の活性が認められる濃度)を判定することができる。これらのAC50値は、Kd app値(nM)を得ることができるSchild方程式(「quantitation in receptor pharmacology」、Terry P. Kenakin、Receptors and Channels、2001、7、371〜385頁)に対応する直線をプロットすることによりSchild回帰を計算するのに使用する。
Figure 2008509966
これらの結果は、PPAR受容体に対する化合物の親和性、より具体的には、PPARαサブタイプまたはPPARδサブタイプに対する化合物の親和性と比較した、PPARγサブタイプに対する本発明の化合物の親和性の特異性を示す。
（実施例64：ラットの脂腺細胞培養試験）
ラット包皮腺から得られた脂腺細胞培養系は、Rosenfield et al.(「Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation」、Rosenfield R.L.、Deplewski D.、Kentsis A.、Ciletti N.、Dermatology、1998、196(1)、43〜6頁)に記載されているように、脂肪分泌機能調節化合物を評価するための適切なモデルを構成する。このモデルは、特に、皮膚科学の分野において、有用なPPAR化合物を特徴付けするために使用されている（「Rat preputial sebocyte differentiation involves peroxisome profilerator-activated receptors」、Rosenfield R.L.、Kentsis A.、Deplewski D.、Ciletti N.、J. Invest. Dermatol.、1999、Feb、112(2)、226〜32頁）。これらの脂腺細胞は、ヒトの皮膚の脂腺細胞の機能に類似した機能を具える（アンドロゲンおよびアンチアンドロゲンに対する応答、特異的な皮脂脂質の蓄積、脂腺の特異的マーカーの発現）。この試験から得られるデータは、ヒトの脂腺に対する有力で適切な活性として考えられる。
＜ラットの包皮腺から得られた脂腺細胞の培養のためのプロトコール＞
包皮腺を、10週齢の雄のラットから得る。動物を安楽死させる前に、イソフラン用いた麻酔条件下で包皮腺を取り出す。その後、包皮腺をトリプシン（0.25％トリプシン＋コラゲナーゼH 1.5mg/ml/包皮腺）を用いた酵素的に処理する。細胞を、24時間24ウェルプレートで、様々な因子、特にウシ胎児血清(10%)、グルタミン(1%)、抗体および抗真菌剤の混合物ならびにインスリン(5μg/ml)を添加したDMEM培養培地内で培養する。その後、細胞を、様々な因子を添加したCellgro培地（Mediatech（登録商標））に置き換え、試験化合物を応答容量で添加する（2ウェルずつ）。5日間のインキュベーション後、10μlの放射線標識(14C)したアセテートを、培養培地に加える（0.2μCi/μl、Amersham）。細胞を24時間インキュベートし、その後、洗浄を行ってから、トリプシンでの処理後に回収する。その後、放射線標識した脂質を、メタノール/ジクロロメタン混合物(1/2)を使用して抽出して、ローディングロボットを使用してシリカTLCプレート（Merck(登録商標)）にスポッティングする。その後、脂質が分離され、Phosphorimager（イメージ分析ソフトウェアによる分析）を使用して検出後に定量する。各化合物について、AC50（化合物の効果の50%が得られる濃度）を求める。結果を、以下の特異的な脂腺脂質：トリグリセリドおよび/またはコレステロールエステルについて、ナノモル濃度で求める。
Figure 2008509966
（実施例65：組成物）
この実施例では、本発明による化合物をベースとする種々の具体的な調合物を例示する。
A 経口経路
(a) 0.2g錠剤
- 実施例1の化合物 0.001g
- 澱粉 0.114g
- リン酸二カルシウム 0.020g
- シリカ 0.020g
- ラクトース 0.030g
- タルク 0.010g
- ステアリン酸マグネシウム 0.005g

(b) 5mlアンプルの飲用懸濁剤
- 実施例5の化合物 0.001g
- グリセロール 0.500g
- 70%ソルビトール 0.500g
- ナトリウムサッカリン 0.010g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g
- 香味料 適量
- 精製水 適量 5ml

(c) 0.2g錠剤
- 実施例2の化合物 0.500g
- ラクトース一水和物 0.132g
- クロスポビドン 0.007g
- ポビドン 0.005g
- Aerosil 200 0.004g
- ステアリン酸マグネシウム 0.002g

(d) 10mlアンプルの飲用懸濁剤
- 実施例4の化合物 0.200g
- グリセロール 1.000g
- 70%ソルビトール 1.000g
- ナトリウムサッカリン 0.010g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g
- 香味料 適量
- 精製水 適量 10ml

B 局所経路
(a) 軟膏
- 実施例6の化合物 0.020g
- ミリスチン酸イソプロピル 81.700g
- 液体ワセリン流体 9.100g
- シリカ(Degussa販売の「Aerosil 200」) 9.180g

(b) 軟膏
- 実施例2の化合物 0.300g
- 白色ワセリン規格 適量 100g

(c) 非イオン性油中水型クリーム
- 実施例1の化合物 0.100g
- 乳化ラノリンアルコール、ワックスおよびオイルの混合物(BDF販売の「Anhydrous Eucerin」) 39.900g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g
- para-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g
- 無菌脱塩水 適量 100g

(d) ローション
- 実施例3の化合物 0.100g
- ポリエチレングリコール(PEG 400) 69.900g
- 95%エタノール 30.000g

(e) 疎水性軟膏
- 実施例5の化合物 0.300g
- ミリスチン酸イソプロピル 36.400g
- シリコーンオイル(Rhone-Poulenc販売の「Rhodorsil 47 V 300」) 36.400g
- 蜜ろう 13.600g
- シリコーンオイル(Goldschmidt販売の「Abil 300,000 cSt」) 適量 100g

(f) 非イオン性水中油型クリーム
- 実施例2の化合物 1.000g
- セチルアルコール 4.000g
- モノステアリン酸グリセリル 2.500g
- ステアリン酸PEG-50 2.500g
- カリテバター 9.200g
- プロピレングリコール 2.000g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g
- para-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g
- 無菌脱塩水 適量 100g
ボロン酸2は、標準的な条件を使用して、例えばtert-ブチルリチウムを用いた反応に続くホウ酸トリメチルへの添加により、化合物1から得ることができる。 ボロン酸2と化合物3（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物4を得ることができる。 ボロン酸2と化合物8（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物10を得ることができる。 化合物4は、標準的な条件下で、イソシアネートまたはイソチオシアネートとカップリングして、化合物5を得ることができる。 化合物10は、標準的な条件下で、イソシアネートまたはイソチオシアネートとカップリングして、化合物9を得ることができる。 R1がヒドロキシル基である化合物（化合物12）を得ることを望む場合には、酸官能基を、化合物5から、下記のいずれかの方法：- R6がアルキル鎖である場合は、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いたけん化；または- R6がベンジル基である場合は、水素添加分解；または- R6がアリル鎖である場合は、パラジウムを用いた脱保護によって得ることができる。 化合物1は、また、標準的な条件下で、イソシアネートまたはイソチオシアネートとカップリングして、化合物6を得ることができる。 ボロネート7は、例えばパラジウムベースの触媒（例えばジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライド）の存在下で、化合物6をピナコールジボランで処理することによって、得ることができる。 ボロネート7と化合物8（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物9を得ることができる。 ボロネート7と化合物3（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物5を得ることができる。 化合物5は、標準的な水素化条件下、例えばパラジウム炭素を用いて触媒された水素条件下で、化合物9の水素化により得ることができる。 R2がベンジルオキシである場合、化合物20は、標準的な水素化条件下、例えばパラジウム炭素を用いて触媒された水素条件下で、9から得ることができる。 化合物21は、例えばハロゲン化アルキルの存在下での炭酸カリウムなどの塩基を使用して、フェノールのアルキル化によって、20から得ることができる。 R6がアルキル鎖である場合、化合物12の酸官能基は、塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いたけん化によって、21から得ることができる。 R2がニトロである場合、化合物9は、例えばパラジウム炭素および水素の存在下での水素化により、アミン19へと転換することができる。 その後、化合物19は、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドと反応して、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ化合物を形成することができ、この化合物は、その後に、例えば水酸化ナトリウムを使用して、対応する酸12へとけん化されることができる。 化合物4は、標準的な水素化条件下、例えばパラジウム炭素を用いて触媒された水素条件下で、化合物10の水素化により得ることができる。 化合物11の酸官能基は、R6がアルキル鎖である場合は、塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いたけん化によって、または、R6がアリル鎖である場合は、パラジウムを用いた脱保護によって、9から得ることができる。 化合物12は、標準的な水素化条件下、例えばパラジウム炭素を用いて触媒された水素条件下で、化合物11の水素化により得ることができる。 化合物17は、例えば、塩化オキサリルを用いた処理に続くヒドロキシルアミンを用いた処理によって、酸12から得ることができる。 化合物18は、例えば、塩化オキサリルを用いた処理に続くヒドロキシルアミンを用いた処理によって、酸11から得ることができる。 化合物17は、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって、化合物5から得ることができる。 化合物18は、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって、化合物9から得ることができる。 4-ホルミルフェニルボロン酸と化合物1（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物13を得ることができる。 4-ホルミルフェニルボロン酸と化合物6（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物14を得ることができる。 化合物9は、例えばメチルトリフェニルホスホラニリデン アセテートの作用を介して、化合物14からウィティッヒ反応により得ることができる。 化合物10は、例えばメチルトリフェニルホスホラニリデン アセテートの作用を介して、化合物13からウィティッヒ反応により得ることができる。 合成経路の残りは、図1に示す。 ボロネート15は、例えばパラジウムベースの触媒（例えばジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライド）の存在下で、化合物8をピナコールジボランで処理することによって、得ることができる。 ボロネート16は、例えばパラジウムベースの触媒（例えばジフェニルホスフィノフェロセネパラジウム ジクロライド）の存在下で、化合物3をピナコールジボランで処理することによって、得ることができる。 化合物15と化合物6（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物9を得ることができる。 化合物15と化合物1（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物10を得ることができる。 化合物16と化合物1（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物4を得ることができる。 化合物16と化合物6（アリール臭化物、ヨウ化物、塩化物またはトリフレートから選択される）とのスズキ型パラジウムカップリングにより、アリール-アリール構造を有する化合物5を得ることができる。 合成経路の残りは、図1に示す。

Claims (24)

  1. 下記の式（I）：
    Figure 2008509966
     （式中：
    - R1は、ヒドロキシル基、-OR6基またはヒドロキシルアミン基を表し；
    R6は以下に定義し、
    - R2およびR3は、同一でもまたは異なってよく、水素原子、ハロゲン原子、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、アラルキル基および1から12個の炭素原子を含むアルキル基から選択される同一でもまたは異なってもよい1個または2個の基で置換されていてもよいアミノ基を表し;
    - R4は、水素原子または1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表し；
    - R5は、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し；
    - R6は、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
    - R7およびR8は、同一でもまたは異なってよく、水素原子、ハロゲン原子、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、1から12個の炭素原子を含むアルキル基またはアラルキル基から選択される同一でもまたは異なってもよい1個または2個の基で置換されていてもよいアミノ基を表し;
    - Yは、酸素または硫黄原子を表し；
    - V-Wは、一重または二重炭素-炭素結合、すなわちCH2-CH2またはCH=CHを表す）
    に対応する化合物、および式（I）の化合物の塩。
  2. アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、または有機アミンの塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. アミン官能基を含む場合は、無機酸塩または有機酸塩の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  4. 1から12個の炭素原子を含むアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソアミル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチルおよびメチルシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert-ブチルおよびn-ブチル基から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. アリール基が、
    ハロゲン原子、CF3基、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、アルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基、アラルコキシ基、フェノキシ基またはアミド基H2NCOで置換されていてもよい、
    フェニル、ビフェニル、シンナミルおよびナフチル基から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. アラルキル基が、アリール基またはヘテロアリール基で置換されている1から12個の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ハロゲン原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、n-プロピルオキシ、tert-ブトキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシ基から選択されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ポリエーテル基が、少なくとも1個の酸素原子で中断されたされた1から7個の炭素原子を含む基、好ましくは、メトキシエトキシ、エトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシ基などの基から選択されることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ヘテロアリール基が、
    少なくとも1個のハロゲン、1から12個の炭素原子を含むアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、
    ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはベンゾフラン基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 複素環式基が、
    少なくとも1個の炭素原子1から12個を含むアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で保護されていてもよく、1から12個の炭素原子を含む少なくとも1個のアルキルで置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、
    モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソピペリド-1-イルまたは2-オキソピロリジン-1-イル基から選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 単独でまたは混合物として、以下の化合物:
    - (E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - (E)-3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[2-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-オクチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-{3'-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-{3'-[3-(4-ブチルフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-メトキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(3-クロロプロポキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - (E)-3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[5'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2'-メチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - (E)-3-[3-フルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - (E)-3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ブトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - (E)-3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - (E)-3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - (E)-3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(1-エチル-3-ヘプチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3,5-ジフルオロ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-{3'-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-エチルウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-[2-シクロプロピルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-エトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ベンジルオキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(3-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(4-フルオロベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-ペンチルオキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ブトキシ-3'-(1-メチル-3-フェニルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(2-エトキシエトキシ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(2-ジエチルアミノエトキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-アミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ブチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-ベンジルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-ジエチルアミノ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-ブチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-ベンジルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-ジエチルアミノ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-プロピルアミノビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[2-(4-フルオロベンジルアミノ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸塩酸塩
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(3-ペンチル-1-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[4'-フルオロ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - エチル3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ナフタレン-2-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-{3'-[3-(4-フルオロフェニル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
    - 3-(3'-{3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)アクリル酸
    - 3-[3'-(3-ベンジル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-シクロプロピルメチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-シクロヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-シクロヘキシル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(3-シクロプロピルメチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - エチル4-{3-[4'-(2-カルボキシエチル)ビフェニル-3-イル]-3-メチルウレイド}ピペリジン-1-カルボキシレート
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ピリド-3-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ピリド-3-イルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-{3'-[3-(6-メトキシピリド-3-イル)-1-メチルウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-プロピルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - 3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘキシル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - メチル3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルチオウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリレート
    - 3-[2-メチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-ヒドロキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3-メトキシメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-3-メトキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリル酸
    - フェニル3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリレート
    - ベンジル3-{3'-[1-メチル-3-(4-プロピルフェニル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}アクリレート
    - 3-[3'-(3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]アクリル酸
    - N-ヒドロキシ-3-{3'-[1-メチル-3-(3-フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル-4-イル}プロピオンアミド
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-ヒドロキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-シクロヘキシルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-シクロペンチルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-シクロブチルメトキシ-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-N-ヒドロキシプロピオンアミド
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[2-(3-カルバモイルベンジルオキシ)-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-(2-(3-メトキシベンジルオキシ)-3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-(2-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)-3'-{1-メチル-3-[2-(3-フェノキシフェニル)エチル]-ウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-{2-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-3'-[1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレイド}ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-[1-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-(2-(3-イソプロポキシベンジルオキシ)-3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-(2'-(3-メトキシベンジルオキシ)-5'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-[2'-シクロヘキシルメトキシ-5'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[4'-エトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-プロポキシビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3,5-ジメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-(3,5-ジエトキシ-3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}ビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-(3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3-プロポキシビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-[3-シクロプロピルメトキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3-エトキシ-4'-フルオロ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3-ベンジルオキシ-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3'-{3-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド)-3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-(3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3,5-ジプロピルビフェニル-4-イル)プロパン酸
    - 3-[3-(2,2-ジメチルプロピル)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[3,5-ジメチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-[4''-メトキシ-3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)[1,1';3',1'']ターフェニル-4'-イル]プロパン酸
    - 3-[3''-メトキシ-3-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)[1,1';2',1'']ターフェニル-4'-イル]プロパン酸
    - 3-(3-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド}-3''-トリフルオロメチル[1,1';2',1'']ターフェニル-4'-イル)プロパン酸
    - 3-{3'-(3-ブチル-1-メチルウレイド)-2-[2-(3-イソプロポキシフェニル)エチル]ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - 3-{3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)-2-[(ピリド-3-イルメチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}プロパン酸
    - 3-[3-(2-メトキシエチルアミノ)-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパン酸
    - メチル3-[3,5-ジエチル-3'-(1-メチル-3-ペンチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
    - メチル3-[3'-[1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレイド]-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-ビフェニル-4-イル]プロパノエート
    - メチル3-[3'-[3-(2-ビフェニル-4-イルエチル)-1-メチルウレイド]-2-(3-メトキシベンジルオキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
    - エチル3-[3'-{3-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-1-メチルウレイド]-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロパノエート
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  14. 以下の特徴:
    - R1は、ヒドロキシルまたはヒドロキシルアミン基を表す；
    - R2およびR7は、アルコキシもしくはアリールオキシ基、アルキルアミノ基またはポリエーテル基を表す；
    - R3およびR8は、水素原子を表す；
    - R4は、1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表す；
    - R5は、3から8個の炭素原子を含むアルキル基を表す；
    - Yは、酸素原子である；
    - V-W結合は、一重または二重C-C結合である
    の少なくとも1個を具えることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 以下の特徴:
    - R1は、ヒドロキシルまたはヒドロキシルアミン基を表す；
    - R2およびR7は、アルコキシもしくはアリールオキシ基、アルキルアミノ基またはポリエーテル基を表す；
    - R3およびR8は、水素原子を表す；
    - R4は、1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基を表す；
    - R5は、3から8個の炭素原子を含むアルキル基を表す；
    - Yは、酸素原子である；
    - V-W結合は、一重または二重C-C結合である
    の全てを具えることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。
  16. 生理学的に許容される担体に、請求項1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
  17. 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.001重量％から3重量％であることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
  18. 身体または毛髪の衛生のための、請求項16または17に記載の組成物の美容的使用。
  19. 医薬としての請求項1から15のいずれか一項記載の化合物。
  20. 皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復するための組成物の製造における、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. - 細胞分化および増殖に関連する角化障害に伴う皮膚科学的疾患の治療、特に尋常性座瘡、面皰、多形、酒さ、結節嚢腫性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡および二次的座瘡、例えば日光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡の治療；
    - 魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態ならびに皮膚のまたは粘液性(口腔の)苔癬の治療；
    - 炎症性免疫アレルギー性要素を有し、細胞増殖障害を有するか有さない皮膚科学的疾患、特に、皮膚、粘液もしくは爪の乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸アトピーもしくは歯肉肥大の治療；
    - 良性または悪性、ウイルス由来かウイルス由来でない皮膚または表皮増殖、特に尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔のもしくは顕症期の乳頭腫症、Tリンパ腫の治療；
    - 紫外線によって引き起こされ得る増殖、特に基底細胞および有棘細胞上皮腫の治療；
    - 前癌皮膚病変、例えば角化棘細胞腫の治療；
    - 免疫性皮膚炎、特に紅斑性狼瘡の治療；
    - 水疱性免疫疾患の治療；
    - コラーゲン疾患、特に強皮症の治療；
    - 免疫学的要素を有する皮膚科学的または全身性疾患の治療；
    - 紫外線への曝露に起因する皮膚障害、皮膚の光老化または経時老化、化学線色素沈着および角化症、あるいは経時的老化または化学線老化に伴う病態、特に乾燥症の治療；
    - 脂腺機能障害、特に座瘡の脂漏過剰または単純性脂漏の治療；
    - 瘢痕化障害またはストレッチマークの治療；
    - 色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑の治療；
    - 脂質代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、またはインスリン非依存性糖尿病の治療；
    - 炎症性疾患、例えば関節炎の治療；
    - 癌または前癌状態の治療；
    - 種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の治療；
    - 免疫系障害、例えば喘息、I型糖尿病、多発性硬化症または免疫系のその他の選択的機能不全の治療；ならびに
    - 心臓血管系の疾患、例えば動脈硬化症または高血圧症の治療
    のための組成物の製造における請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 生理学的に許容可能な担体に、請求項1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  23. 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.001重量％から10重量％であることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
  24. 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.01重量％から1重量％であることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
JP2007526407A 2004-08-17 2005-08-12 Ｐｐａｒタイプ受容体を活性化する新規な二芳香族化合物および化粧品組成物または医薬組成物でのその使用 Pending JP2008509966A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013186453A (ja) * 2012-03-12 2013-09-19 Fujikura Ltd 光ファイバケーブル及び光ファイバケーブルの製造方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
FR2917086B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
DE102008049675A1 (de) 2008-09-30 2010-04-01 Markus Dr. Heinrich Verfahren zur Herstellung von 3-Aminobiphenylen
ES2397889B1 (es) 2011-03-25 2014-02-07 Lipotec, S.A. PÉPTIDOS MODULADORES DE PGC-1Alfa.
US20180256623A1 (en) * 2015-09-16 2018-09-13 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and method for regulating adipose tissue lipolysis, insulin-resistance, and hyperglycemia
AR128613A1 (es) 2022-02-25 2024-05-29 Lhotse Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor de lpa

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2382966A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013186453A (ja) * 2012-03-12 2013-09-19 Fujikura Ltd 光ファイバケーブル及び光ファイバケーブルの製造方法

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