ES2315911T3 - Nuevos compuestos bioaromaticos que activan a los receptores de tipo ppar y su utilizacion en composiciones farmaceuticas o cosmeticas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por corresponder a la fórmula (I) siguiente: (Ver fórmula) donde: - R1 representa un radical hidroxilo, un radical -OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a continuación; - R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono y un radical aralquilo; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; - R5 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo, un radical heteroarilo o un radical heterocíclico; - R6 representa un radical alquilo, arilo o aralquilo; - R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un radical aralquilo; - Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; - V-W representa una secuencia CH2-CH2 o CH=CH; donde: - "radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" significa una cadena basada en carbonos lineal, ramificada o cíclica, saturada o insaturada, que puede estar interrumpida con un heteroátomo y que puede estar substituida con uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alcoxi y un radical heterocíclico; - "radical arilo" significa un radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar substituido con un átomo de halógeno, un radical CF3, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi, una función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical amida H2NCO; - "radical aralquilo" significa un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituido con un radical arilo o con un radical heteroarilo; - "radical alcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido con un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; - "radical aralcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido con un radical aralquilo; - "radical poliéter" significa un radical que contiene de 1 a 7 átomos de carbono interrumpido con al menos un átomo de oxígeno; - "radical heteroarilo" significa un radical arilo interrumpido con uno o más heteroátomos, eventualmente substituido con al menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y también las sales de los compuestos de fórmula (I).
Description
Nuevos compuestos bioaromáticos que activan a
los receptores de tipo PPAR y su utilización en composiciones
farmacéuticas o cosméticas.
La invención se relaciona, como nuevos y útiles
productos industriales, con una nueva clase de compuestos
biaromáticos que activan los receptores de tipo Receptor Activado
por Proliferadores de Peroxisomas del subtipo \gamma
(PPAR\gamma). La invención se relaciona también con el
procedimiento para prepararlos y con su utilización en
composiciones farmacéuticas para uso en medicina humana o
veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha
sido objeto de numerosos estudios. Se puede hacer mención, como
guía, de la publicación titulada "Differential Expression of
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes
during the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier
y col., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp.
1116-1121, donde se enumera una gran serie de
referencias bibliográficas relacionadas con los receptores de tipo
PPAR. También se pueden mencionar, como guía, el expediente titulado
"The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery",
Ti-
mothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.
mothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach y Brad R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.
Los receptores PPAR activan la transcripción
uniéndose a elementos de secuencia de ADN conocidos como los
elementos de respuesta a los proliferadores de peroxisomas (PPRE),
en forma de un heterodímero con los receptores del retinoide X
(conocidos como RXR).
Se han identificado y descrito tres subtipos de
PPAR humano: PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta (o NUC1).
El PPAR\alpha se expresa principalmente en el
hígado, mientras que PPAR\delta es ubicuo.
De los tres subtipos, PPAR\gamma es el que ha
sido más ampliamente estudiado. Todas las referencias sugieren un
papel crítico de PPAR\gamma en la regulación de la diferenciación
de los adipocitos, donde se expresa con fuerza. También tiene un
papel clave en la homeostasis sistémica de lípidos.
Se ha descrito especialmente en la solicitud de
patente WO 96/33724 que compuestos selectivos para PPAR\gamma,
tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son agentes
activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la
diabetes.
Más aún, el Solicitante ha descrito ya en las
solicitudes de patente WO 02/12210 y WO 03/055867 el uso de
compuestos biaromáticos que activan los receptores de tipo
PPAR\gamma en la preparación de una composición farmacéutica,
estando destinada la composición al tratamiento de trastornos de la
piel asociados a una anomalía de la diferenciación de las células
epidérmicas.
No obstante, sigue siendo necesario buscar
nuevos compuestos que tengan buena actividad y propiedades
farmacéuticas ventajosas.
El Solicitante ha identificado ahora una nueva
familia de derivados propanoicos que tienen la ventaja de ser de 10
a 100 veces más activos que los compuestos identificados en las
anteriores solicitudes de patente WO 02/12210 y WO 03/055867 hacia
los receptores PPAR gamma. Más aún, además de su mejor actividad,
algunos de los compuestos según la presente invención son obtenidos
en forma sólida. Su síntesis y su purificación son más fáciles.
Finalmente, el uso de compuestos en forma sólida
hace posible evitar los inconvenientes de los aceites en el contexto
del desarrollo farmacéutico en relación con los solventes residuales
que pueden contener.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos correspondientes a la fórmula general (I) siguiente:
donde:
- R1 representa un radical hidroxilo, un radical
-OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a
continuación;
- R2 y R3, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o
diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono y un radical aralquilo;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
- R5 representa un radical alquilo que contiene
de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo,
un radical heteroarilo o un radical heterocíclico;
- R6 representa un radical alquilo, arilo o
aralquilo;
- R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o
diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono o un radical aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- V-W representa una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH;
y también las sales de los compuestos de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, cuando los compuestos según la
invención están en forma de sales, se trata de sales de un metal
alcalino, en particular una sal de sodio o de potasio, o de una sal
de metal alcalinotérreo, o de sales de aminas orgánicas, más
particularmente de aminoácidos, tales como la arginina o la
lisina.
Cuando los compuestos según la invención
contienen una función amina y están en forma de sales de esta amina,
éstas son sales de un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico o ácido bromhídrico, o sales de un ácido orgánico,
por ejemplo ácido acético, ácido tríflico, ácido tartárico, ácido
oxálico, ácido cítrico o ácido nítrico.
Según la presente invención, el término
"radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" significa una
cadena basada en carbono lineal, ramificada o cíclica, saturada o
insaturada, que puede estar interrumpida con un heteroátomo y que
puede estar substituida con uno o más radicales seleccionados entre
un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, un radical alcoxi y un
radical heterocíclico, y preferiblemente los radicales alquilo son
radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, isoamilo, amilo, hexilo, heptilo,
octilo, decilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo o metilciclohexilo.
El término "radical alquilo inferior de 1 a 4
átomos de carbono" será preferiblemente un radical metilo, etilo,
propilo, metilciclopropilo, isopropilo, terc-butilo
o n-butilo.
El término "radical arilo" significa un
radical fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar
substituido con un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical alcoxi, una
función nitro, un radical poliéter, un radical arilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
radical hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o
benzoílo o un radical amino eventualmente protegido con un grupo
acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al menos un
alquilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
aralcoxi, un radical fenoxi o un radical amida H_{2}NCO.
El término "radical aralquilo" significa un
radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituido con un
radical arilo o con un radical heteroarilo.
El término "radical hidroxilamina"
significa la secuencia -NHOH.
El término "átomo de halógeno" significa un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Según la presente invención, el término
"radical hidroxilo" significa el radical -OH.
El término "radical alcoxi" significa un
átomo de oxígeno substituido con un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono y los radicales alcoxi son preferiblemente radicales
metoxi, etoxi, isopropiloxi, n-propiloxi,
terc-butoxi, n-butoxi,
n-pentiloxi, n-hexiloxi,
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi o
ciclohexilmetoxi.
El término "radical aralcoxi" significa un
átomo de oxígeno substituido con un radical aralquilo.
El término "radical poliéter" significa un
radical que contiene de 1 a 7 átomos de carbono interrumpidos con al
menos un átomo de oxígeno, y preferiblemente radicales tales como
radicales metoxietoxi, etoxietoxi o metoxietoxietoxi.
El término "radical heteroarilo" significa
un radical arilo interrumpido con uno o más heteroátomos, tal como
un radical piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, isotiazolilo, quinazolinilo, benzotiadiazolilo,
bencimidazol, indolilo o benzofurano, eventualmente substituido con
al menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función nitro, un
radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical benzoílo, un
grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un hidroxilo
eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono.
El término "radical heterocíclico"
significa preferiblemente un radical morfolino, pirrolidino,
piperidino, piperazino,
2-oxopiperid-1-ilo o
2-oxopirrolidin-1-ilo,
eventualmente substituido con al menos un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función
nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
un radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
El término "radical éster de alquilo"
significa una función carboxilato substituida con un radical alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de la fórmula (I) anterior
que entran dentro del contexto de la presente invención, se pueden
mencionar especialmente los siguientes (solos o como mezcla):
1. ácido
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-acrílico
2. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
3. ácido
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
4. ácido
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}-bifenil-4-il)propanoico
5. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
6.
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-N-hidroxipropionamida
7. ácido
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]propanoico
8. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]-propanoico
9. ácido
(E)-3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
10. ácido
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
11. ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
12. ácido
3-[3'-(3-octil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
13. ácido
3-{3'-[3-(4-benciloxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
14. ácido
3-{3'-[3-(4-butilfenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
15. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]propanoico
16. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-metilbutoxi)bifenil-4-il]propanoico
17. ácido
3-[2-(3-cloropropoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
18. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metoxibifenil-4-il]propanoico
19. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoico
20. ácido
3-[3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il]propanoico
21. ácido
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrílico
22. ácido
3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]propanoico
23. ácido
(E)-3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
24. ácido
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]acrílico
25. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoico
26. ácido
3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
27. ácido
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]-acrílico
28. ácido
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-propilureido)bifenil-4-il]acrílico
29. ácido
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
30. ácido
3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]propanoico
31. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-propilureido)bifenil-4-il]-propanoico
32. ácido
3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
33. ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
34. ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-etilureido]bifenil-4-il}propanoico
35. ácido
3-[2-ciclopropilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
36. ácido
3-[2-etoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
37. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoico
38. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
39. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-il]propanoico
40. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]propanoico
41. ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
42. ácido
3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
43. ácido
3-[2-(3-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
44. ácido
3-[2-(4-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
45. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
46. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
47. ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
48. ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]propanoico
49. ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
50. clorhidrato del ácido
3-[2-(2-dietilaminoetoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
51. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bifenil-4-il]propanoico
52. ácido
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
53. clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
54. clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
55. clorhidrato del ácido
3-[2-dietilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
56. clorhidrato del ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
57. clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
58. clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
59. clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
60. clorhidrato del ácido
3-[2-dietilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
61. clorhidrato del ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
62. clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
63. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-acrílico
64. ácido
3-[3'-(3-pentil-1-propilureido)bifenil-4-il]-acrílico
65. ácido
3-[4'-fluoro-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
66.
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrilato
de etilo
67. ácido
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]acrílico
68. ácido
3-{3'-[3-(4-fluorofenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}acrílico
69. ácido
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)acrílico
70. ácido
3-[3'-(3-bencil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
71. ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
72. ácido
3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
73. ácido
3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
74. ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
75.
4-{3-[4'-(2-carboxietil)bifenil-3-il]-3-metilureido}-piperidina-1-carboxilato
de etilo
76. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pirid-3-ilureido)bifenil-4-il]acrílico
77. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pirid-3-ilureido)bifenil-4-il]propanoico
78. ácido
3-{3'-[3-(6-metoxipirid-3-il)-1-metilureido]bifenil-4-il}acrílico
79. ácido
3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]-acrílico
80. ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]-propanoico
81. ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]-acrílico
82.
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo
83. ácido
3-[2-metil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
84. ácido
3-[3-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
85. ácido
3-[3-metoximetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanoico
86. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-trifluorometilbifenil-4-il]propanoico
87. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-3-metoxibifenil-4-il]propanoico
88. ácido
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}propanoico
89. ácido
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}acrílico
90.
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}-acrilato
de fenilo
91.
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}-acrilato
de bencilo
92. ácido
3-[3'-(3-pentilureido)bifenil-4-il]acrílico
93.
N-hidroxi-3-{3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il}propionamida
94. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoico
95. ácido
3-[2-ciclohexilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propiónico
96. ácido
3-[2-ciclopentilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propiónico
97.
3-[2-ciclobutilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-N-hidroxipropionamida
98. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoico
99. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoico
100. ácido
3-[2-(3-carbamoilbenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
101. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-piperazin-1-iletoxi)bifenil-4-il]propanoico
102. ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)bifenil-4-il]propanoico
103. ácido
3-(2-(3-metoxibenciloxi)-3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
104. ácido
3-(2-(4-terc-butilbenciloxi)-3'-{1-metil-3-[2-(3-fenoxifenil)etil]-ureido}bifenil-4-il)propanoico
105. ácido
3-{2-(3,5-dimetoxibenciloxi)-3'-[1-metil-3-(3-fenoxifenil)ureido]bifenil-4-il}propanoico
106. ácido
3-[3'-[1-metil-3-(4-fenoxifenil)ureido]-2-(3-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoico
107. ácido
3-(2-(3-isopropoxibenciloxi)-3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
108. ácido
3-(2'-(3-metoxibenciloxi)-5'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
109. ácido
3-[2'-ciclohexilmetoxi-5'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
110. ácido
3-[4'-etoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoico
111. ácido
3-[3,5-dimetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
112. ácido
3-(3,5-dietoxi-3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
113. ácido
3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3-propoxibifenil-4-il)propanoico
114. ácido
3-[3-ciclopropilmetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
115. ácido
3-[3-etoxi-4'-fluoro-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
116. ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
117. ácido
3-[3-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
118. ácido
3-[3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3-(3-trifluorometilbenciloxi)-bifenil-4-il]propanoico
119. ácido
3-(3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3,5-dipropilbifenil-4-il)propanoico
120. ácido
3-[3-(2,2-dimetilpropil)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
121. ácido
3-[3,5-dimetil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
122. ácido
3-[4''-metoxi-3-(1-metil-3-pentilureido)-[1,1';3',1'']terfenil-4'-il]propanoico
123. ácido
3-[3''-metoxi-3-(1-metil-3-pentilureido)-[1,1';2',1'']terfenil-4'-il]propanoico
124. ácido
3-(3-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3''-trifluorometil[1,1';2',1'']terfenil-4'-il)propanoico
125. ácido
3-{3'-(3-butil-1-metilureido)-2-[2-(3-isopropoxifenil)etil]bifenil-4-il}propanoico
126. ácido
3-{3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-[(pirid-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}propanoico
127. ácido
3-[3-(2-metoxietilamino)-3'-(1-metil-3-pentil-ureido)bifenil-4-il]propanoico
128.
3-[3,5-dietil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
129.
3-[3'-[1-metil-3-(3-fenoxifenil)ureido]-2-(3-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
130.
3-[3'-[3-(2-bifenil-4-iletil)-1-metilureido]-2-(3-metoxibenciloxi)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo
131.
3-[3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, los compuestos de
la fórmula (I) más particularmente preferidos son los que tienen al
menos una de las siguientes características:
- R1 representa un radical hidroxilo o
hidroxilamina;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es un
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, se preferirán los compuestos de
la fórmula general (I) que tienen todas las siguientes
características:
- R1 representa hidroxilo o hidroxilamina;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención son también
los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), en
particular según los esquemas de reacción dados en las Figuras 1, 2
y 3.
Figura
1:
Se puede obtener el ácido borónico 2 a partir
del compuesto 1 usando condiciones estándar, por ejemplo por
reacción con terc-butillitio, seguido de adición a
borato de trimetilo.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el ácido borónico 2 y el compuesto 3 (escogido entre un bromuro,
yoduro, cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el
compuesto que tiene la secuencia de arilarilo 4.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el ácido borónico 2 y el compuesto 8 (escogido entre un bromuro,
yoduro, cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el
compuesto que tiene la secuencia de arilarilo 10.
Se puede copular el compuesto 4 con isocianatos
o isotiocianatos en condiciones estándar para obtener el compuesto
5.
\newpage
Se puede copular el compuesto 10 con isocianatos
o isotiocianatos en condiciones estándar para obtener el compuesto
9.
Cuando se desee obtener un compuesto donde R1 es
un radical hidroxilo (compuesto 12), se puede obtener la función
ácida a partir del compuesto 5:
- por saponificación, si R6 es una cadena de
alquilo, con una base tal como hidróxido de sodio; o
- por hidrogenolisis si R6 es un bencilo; o
- por desprotección con paladio si R6 es una
cadena de alilo.
El compuesto 1 puede también copularse
directamente con un isocianato o un isotiocianato en condiciones
estándar para obtener el compuesto 6.
Se puede obtener el boronato 7 tratando el
compuesto 6 con pinacol diborano, por ejemplo en presencia de un
catalizador basado en paladio, por ejemplo dicloruro de
difenilfosfinoferrocenopaladio.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 7 y el compuesto 8 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 9.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el boronato 7 y el compuesto 3 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 5.
El compuesto 5 puede ser obtenido por
hidrogenación del compuesto 9 en condiciones estándar de
hidrogenación, por ejemplo: hidrógeno catalizado con
paladio-sobre-carbón.
Cuando R2 es un benciloxi, se puede obtener el
compuesto 20 a partir de 9 en condiciones estándar de hidrogenación,
por ejemplo: hidrógeno catalizado con
paladio-sobre-carbón.
Se puede obtener el compuesto 21 a partir de 20
por alquilación del fenol, por ejemplo usando una base, tal como
carbonato de potasio, en presencia de un haluro de alquilo.
Se puede obtener la función ácida del compuesto
12 a partir de 21 por saponificación si R6 es una cadena de alquilo
con una base, por ejemplo hidróxido de sodio.
Cuando R2 es un nitro, el compuesto 9 puede
convertirse en la amina 19 por hidrogenación, por ejemplo en
presencia de paladio-sobre-carbón e
hidrógeno.
El compuesto 19 puede entonces reaccionar con
aldehídos en presencia de borohidruro de sodio para formar
compuestos alquilamino o dialquilamino, que pueden entonces
saponificarse para formar los correspondientes ácidos de los mismos
12, por ejemplo usando hidróxido de sodio.
Se puede obtener el compuesto 4 por
hidrogenación del compuesto 10 en condiciones estándar de
hidrogenación, por ejemplo: hidrógeno catalizado con
paladio-sobre-carbón.
Se puede obtener la función ácida del compuesto
11 a partir de 9: por saponificación si R6 es una cadena de alquilo
con una base tal como hidróxido de sodio, o por desprotección con
paladio si R6 es una cadena de alilo.
Se puede obtener el compuesto 12 por
hidrogenación del compuesto 11 en condiciones estándar de
hidrogenación, por ejemplo: hidrógeno catalizado con
paladio-sobre-carbón.
Se puede obtener el compuesto 17 a partir del
ácido 12 por tratamiento con cloruro de oxalilo, por ejemplo,
seguido de tratamiento con hidroxilamina.
Se puede obtener el compuesto 18 a partir del
ácido 11 por tratamiento con cloruro de oxalilo, por ejemplo,
seguido de tratamiento con hidroxilamina.
Se puede obtener el compuesto 17 a partir del
compuesto 5 por tratamiento con hidroxilamina.
Se puede obtener el compuesto 18 a partir del
compuesto 9 por tratamiento con hidroxilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2:
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
los ácidos 4-formilfenilborónicos y el compuesto 1
(escogido entre un bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo)
hace posible obtener el compuesto que tiene la secuencia de
arilarilo 13.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
los ácidos 4-formilfenilborónicos y el compuesto 6
(escogido entre un bromuro, yoduro, cloruro o triflato de arilo)
hace posible obtener el compuesto que tiene la secuencia de
arilarilo 14.
Se puede obtener el compuesto 9 por una reacción
de Wittig a partir del compuesto 14 por la acción del acetato de
metiltrifenilfosforanilideno, por ejemplo.
Se puede obtener el compuesto 10 por una
reacción de Wittig a partir del compuesto 13 por la acción del
acetato de metiltrifenilfosforanilideno, por ejemplo.
El resto de las rutas sintéticas son como se
describe para la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3:
Se puede obtener el boronato 15 tratando el
compuesto 8 con pinacol diborano, por ejemplo en presencia de un
catalizador basado en paladio, por ejemplo dicloruro de
difenilfosfinoferrocenopaladio.
Se puede obtener el boronato 16 tratando el
compuesto 3 con pinacol diborano, por ejemplo en presencia de un
catalizador basado en paladio, por ejemplo dicloruro de
difenilfosfinoferrocenopaladio.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el compuesto 15 y el compuesto 6 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 9.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el compuesto 15 y el compuesto 1 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 10.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el compuesto 16 y el compuesto 1 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 4.
Una copulación de paladio de tipo Suzuki entre
el compuesto 16 y el compuesto 6 (escogido entre un bromuro, yoduro,
cloruro o triflato de arilo) hace posible obtener el compuesto que
tiene la secuencia de arilarilo 5.
El resto de las rutas sintéticas son como se
describe para la Figura 1.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades moduladoras sobre los receptores de tipo PPAR. Esta
actividad sobre los receptores PPAR\alpha, \delta y \gamma es
medida en una prueba de transactivación y cuantificada por medio de
la constante de disociación Kdapp (aparente), como se describe en el
Ejemplo 63.
Los compuestos preferidos de la presente
invención tienen una constante de disociación inferior o igual a
5.000 nM y ventajosamente inferior o igual a 1.000 nM.
Preferiblemente, los compuestos son moduladores
específicos de los receptores de tipo PPAR\gamma, es decir, que
tienen una razón entre la Kdapp para los receptores PPAR\alpha o
PPAR\delta y la Kdapp para los receptores PPAR\gamma superior o
igual a 10. Preferiblemente, esta razón PPAR\alpha/PPAR\gamma
PPAR\delta/PPAR\gamma es superior o igual a 50 y más
ventajosamente superior o igual a 100.
Un objeto de la presente invención lo
constituyen también, como medicamentos, los compuestos de fórmula
(I) antes descritos.
Así, los compuestos antes descritos según la
invención pueden ser usados en la fabricación de una composición
para regular y/o restaurar el metabolismo lipídico de la piel.
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados en los siguientes campos de
tratamiento:
1) para tratar afecciones dermatológicas
asociadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la
diferenciación y la proliferación celular, especialmente para tratar
el acné común, los comedones, los polimorfos, el acné rosácea, el
acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el acné relacionado con la
medicación o el acné ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de la
queratinización, especialmente ictiosis, las condiciones
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratodermia
palmoplantar, la leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes y
el liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno
de la proliferación celular, y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o la atopia cutánea, tal como el eczema, o la
atopia respiratoria, o alternativamente la hipertrofia gingival:
4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas y ya sean de
origen vírico u otro, tales como las verrugas comunes, las verrugas
planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis
orales o floridas, el linfoma T y proliferaciones que puedan estar
inducidas por la radiación ultravioleta, especialmente en el caso
del epitelioma de células basales y de células espinales, y también
cualquier lesión cutánea precancerosa, tal como los
queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, como el lupus eritematoso, las
enfermedades bullosas inmunes y las enfermedades del colágeno, tales
como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones
dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
7) en el tratamiento de trastornos cutáneos
causados por exposición a la radiación UV y también para reparar o
combatir el envejecimiento de la piel, ya sea envejecimiento
fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y
queratosis actínicas, o cualquier patología asociada a
envejecimiento cronológico o actínico, tal como la xerosis;
8) para combatir trastornos de la función
sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
9) para prevenir o tratar trastornos de la
cicatrización, o para prevenir o reparar las marcas de
estiramiento;
10) en el tratamiento de trastornos de la
pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la
hipopigmentación o el vitíligo;
11) en el tratamiento de las afecciones del
metabolismo de lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia o
la diabetes no insulino-dependiente;
12) en el tratamiento de afecciones
inflamatorias, tales como artritis;
13) en el tratamiento o la prevención de
condiciones cancerosas o precancerosas;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diversos orígenes, especialmente de la alopecia causada
por quimioterapia o radiación;
15) en el tratamiento de trastornos del sistema
inmune, tales como el asma, la diabetes azucarada de tipo I, la
esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema
inmune; y
16) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la
hipertensión.
Un objeto de la presente invención lo constituye
también una composición farmacéutica o cosmética que contiene, en un
medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula
(I) como se ha definido anteriormente.
Un objeto de la presente invención lo constituye
también el uso de los compuestos de fórmula (I) para fabricar una
composición para el tratamiento de las afecciones antes mencionadas,
en particular para regular y/o restaurar el metabolismo lipídico
cutáneo.
La composición según la invención puede ser
administrada oral, enteral, parenteral, tópica u ocularmente. La
composición farmacéutica está preferiblemente empaquetada en una
forma adecuada para aplicación tópica.
Por vía oral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede estar en forma de
tabletas, cápsulas de gel, grageas, jarabes, suspensiones,
soluciones, polvos, gránulos, emulsiones o microesferas,
nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permitan una
liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede
estar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o para
inyección.
Los compuestos según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en 1 a 3 tomas de
dosificación.
Los compuestos son usados sistémicamente, a una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso y
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, en relación al
peso de la composición.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente concebida para el
tiramiento de la piel y de las membranas mucosas y puede estar en
forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, almohadillas
impregnadas, soluciones, geles, sprays, lociones o suspensiones.
También puede estar en forma de microesferas, nanoesferas o
vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e
hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición
tópica puede estar en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de
una emulsión.
Los compuestos son usados tópicamente a una
concentración generalmente de entre un 0,001% y un 10% en peso y
preferiblemente de entre un 0,01% y un 1% en peso, en relación al
peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan también aplicación en cosmética, en particular en la higiene
corporal y capilar y más particularmente para regular y/o restaurar
el metabolismo lipídico cutáneo.
Un objeto de la invención es, por lo tanto,
también el uso cosmético de una composición que contiene, en un
soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno de los compuestos
de fórmula (I) para la higiene corporal o capilar.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I) o un isómero óptico o geométrico del mismo
o una sal del mismo, puede estar especialmente en forma de crema,
leche, loción, gel, microesferas, nanoesferas o vesículas lipídicas
o poliméricas, jabón o champú.
La concentración de compuesto de fórmula (I) en
la composición cosmética es de entre un 0,001% y un 3% en peso en
relación al peso total de la composición.
Las composiciones antes descritas pueden
obviamente contener también aditivos inertes o incluso
farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y
especialmente; agentes hidratantes, agentes despigmentantes tales
como hidroquinona, ácido azelaico, ácido cafeico o ácido cójico;
emolientes; humectantes, por ejemplo glicerol,
PEG-400, tiamorfolinona y sus derivados, o
alternativamente urea; agentes antiseborreicos o antiacné, tales
como S-carboximetilcisteína o
S-bencil-cisteamina, y sus sales o
derivados, o peróxido de benzoílo; agentes antifúngicos tales como
ketoconazol o
4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas;
agentes antibacterianos, carotenoides y especialmente
\beta-caroteno; agentes antipsoriásicos tales como
antralina y sus derivados; ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico, ésteres y
amidas de los mismos, y finalmente retinoides. Los compuestos de
fórmula (I) pueden también combinarse con vitaminas D o sus
derivados, con corticosteroides, con capturadores de radicales
libres, \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o
alternativamente con bloqueantes de canales iónicos.
Estas composiciones pueden también contener
potenciadores del sabor, agentes conservantes tales como ésteres
del ácido parahidroxibenzoico, estabilizadores, reguladores de la
humedad, reguladores del pH, modificadores de la presión osmótica,
emulsores, agentes filtrantes del UV-A y del
UV-B y antioxidantes, tales como
\alpha-tocoferilo, butilhidroxianisol o
butilhidroxitolueno.
Ni qué decir tiene que un experto en la técnica
cuidará de seleccionar el/los compuesto(s)
eventual(es) que se ha(n) de añadir a estas
composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
intrínsecamente asociadas a la presente invención no resulten
afectadas de forma adversa, o no lo sean substancialmente, por la
adición contemplada.
Diversos ejemplos de producción de compuestos
activos de fórmula (I) según la invención y también resultados de
actividad biológica de dichos compuestos y diversas formulaciones
concretas basadas en estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 94 g (549 mmol) de
3-bromo-anilina en 1 l de
diclorometano se le añaden por porciones 120 g (549 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, se vierte
el medio de reacción en agua helada y se extrae luego con
diclorometano. Se separa la fase orgánica después de la
sedimentación de las fases, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora. Se obtienen 138 g de
(3-bromofenil)carbamato de
terc-butilo con un rendimiento del 98%.
A una solución de 114 g (447 mmol) de
(3-bromofenil)carbamato de
terc-butilo en 800 ml de DMF se le añaden por
porciones 19 g (475 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite) y se
agita el medio de reacción hasta cesar el desprendimiento de gas.
Se añaden 29,3 ml (470 mmol) de yoduro de metilo gota a gota y se
continúa agitando durante 18 horas. Se vierte el medio de reacción
en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase
orgánica tras la sedimentación de las fases, se seca sobre sulfato
de magnesio y se evapora. Se obtienen 115 g de
(3-bromofenil)-N-metilcarbamato
de terc-butilo con un rendimiento del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5 mL de ácido trifluorometanosulfónico
a una solución de 3,6 g (12,7 mmol) de
(3-bromofenil)-N-metilcarbamato
de terc-butilo en 15 mL de diclorometano. Se agita
el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente (t.a.).
Se detiene la reacción por adición de 50 mL de solución saturada de
hidrógeno carbonato de sodio y se extrae luego con acetato de
etilo. Se evaporan los solventes y se cromatografía entonces el
residuo en gel de sílice. Eluyente (heptano/acetato de etilo 1/1).
Se obtienen 2,14 g de aceite. Rendimiento 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,2 mL (20 mmol, 1,5 eq.) de
isocianato de heptilo a una solución de 2,5 g (13 mmol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)metilamina en 10 ml de
tetrahidrofurano en presencia de 2 ml de trietilamina. Se agita la
mezcla de reacción durante 12 horas a t.a. Se detiene la reacción
por adición de 2 mL de agua y se extrae después con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de
sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía entonces el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se
obtienen 3,4 g de
1-(3-bromofenil)-3-heptil-1-metilurea
en forma sólida. Rendimiento = 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,0 g (15,5 mmol, 1,5 eq.) de pinacol
diborano a una mezcla de 3,4 g (10 mmol, 1 eq.) de
1-(3-bromofenil)-3-heptil-1-metilurea
y 3,0 g (31 mmol, 3 eq.) de acetato de potasio en presencia de 380
mg (0,5 mmol, 5% molar) de dicloruro de
difenilfosfinoferrocenopaladio (PdCl_{2}dppf) en 15 ml de
dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 3 horas a 90ºC. Se
detiene la reacción por adición de 50 mL de agua y se extrae después
con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan
sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 2,5 g de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
en forma de aceite. Rendimiento = 64%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 308 mg (0,26 mmol, 5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 2 g
(5,34 mmol, 1,0 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
y 1,6 g (6,4 mmol, 1,2 eq.) de 4-bromocinamato de
etilo en 20 mL de una mezcla 8/2 de dimetilformamida y de solución
2M de fosfato de potasio. Se agita la mezcla de reacción durante 3
horas a 90ºC. Se detiene la reacción por adición de 50 mL de agua y
se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 1,69 g de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,6 g (40 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 1,69 g (4,0 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la
mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se
detiene la reacción por adición de 20 mL de agua y 5 mL de ácido
acético y se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se cristaliza el aceite obtenido
con heptano/acetato de etilo. Se obtienen 1,29 g de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de cristales blancos. (P.f. = 125-126ºC).
Rendimiento = 82%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,44 (m, 2H); 3,20 (dt, J = 6,0,
6,8 Hz, 2H); 3,35 (s, 3H); 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 6,54 (d, J =
15,9 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,65 (m, 4H);
7,84 (d, J = 16 Hz, 1H).
Se agita una solución de 900 mg (2,28 mmol) de
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
(preparado como en 1g) en 20 ml de metanol durante 4 horas a
temperatura ambiente en presencia de 100 mg de Pd 10%/C bajo una
atmósfera de hidrógeno. Se filtra el paladio y se evaporan los
solventes. Se cristaliza el residuo con una mezcla de
diclorometano/heptano.
Se obtienen 620 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 101ºC). Rendimiento = 68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,76 (m 2H); 3,04
(m 2H); 3,19 (m 2H); 3,33 (s, 3H); 4,42 (m, 1H);
7,22-7,35 (m, 3H); 7,48-7,54 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,17 g (6,5 mmol, 1,2 eq.) de acetato
de metiltrifenilfosforanilideno a una solución de 1,1 g (5,4 mmol,
1,0 eq.) de
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
en 10 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora
a 80ºC. Se detiene la reacción por adición de 20 mL de agua y se
extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas
y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se
cromatografía entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato
de etilo 80/20). Se obtienen 1,1 g de
3-(4-bromo-2-fluorofenil)acrilato
de metilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 44 mg (5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 200
mg (0,77 mmol, 1,0 eq.) de
3-(4-bromo-2-fluorofenil)acrilato
de metilo y 430 mg (1,15 mmol, 1,5 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
(preparada como en 1e) en una mezcla de dimetilformamida y solución
2M de fosfato de potasio (8/2). Se agita la mezcla de reacción
durante 2 horas a 90ºC. Se detiene la reacción por adición de 10 mL
de agua y se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 138 mg de
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo. Rendimiento = 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 138 mg (0,32 mmol) de
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 3 ml de metanol durante 4 horas a temperatura ambiente
en presencia de 10 mg de Pd 10%/C bajo una atmósfera de hidrógeno.
Se filtra el paladio y se evaporan los solventes. Se cromatografía
el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se
obtienen 130 mg de
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo. Rendimiento = 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 100 mg (2,5 mmol, 8 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 130 mg (0,3 mmol, 1 eq.) de
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1. Se agita la
mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se
detiene la reacción por adición de 10 mL de agua y 1 mL de ácido
acético y se extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se cristaliza el aceite obtenido
con heptano/diclorometano. Se obtienen 55 mg de ácido
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un sólido blanco (p.f. = 92-93ºC).
Rendimiento =
43%.
43%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,43 (m, 2H); 2,75 (t, J = 7,6
Hz, 2H); 3,06 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,20 (dt, J = 5,6, 7,2 Hz, 2H);
3,32 (s, 3H); 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,24-7,34
(m, 4H); 7,46-7,51 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 37,6 g (202 mmol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)metilamina (obtenida como en
1c) en 300 ml de tetrahidrofurano. Se enfría la mezcla de reacción
a -70ºC y se añaden entonces 166 mL (242 mmol, 1,2 eq.) de
metil-litio 1,5 M lentamente mientras se mantiene
la temperatura a -70ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 1
hora a -70ºC. Se añaden 306 mL (444 mmol, 2,2 eq.) de
terc-butillitio 1,46 M mientras se mantiene la
temperatura a -70ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 45
minutos a -70ºC. Se añaden 103,5 mL (808 mmol, 4 eq.) de borato de
trimetilo a -65ºC y se calienta entonces la mezcla de reacción hasta
la temperatura ambiente. Se detiene la reacción por adición de 1 L
de ácido clorhídrico 1N. Se ajusta el pH a 5 y se extrae entonces el
medio de reacción con n-butanol. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 11,3 g de ácido
N-metil-3-aminofenilborónico.
Rendimiento = 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 15 g (0,09 mol, 1 eq.) de ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico en 50 ml de
metanol y se añaden 4 gotas de ácido sulfúrico. Se agita la mezcla
de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se detiene la
reacción por adición de 50 mL de una solución saturada de hidrógeno
carbonato de sodio y se extrae luego con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía entonces el residuo en
gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 14,9 g
3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo.
Rendimiento = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1,0 g (5,5 mmol, 1,0 eq.) de
3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo en 8
mL de diclorometano en presencia de 1 ml de trietilamina. Se añaden
1,12 mL (6,6 mmol, 1,2 eq.) de anhídrido tríflico a 0ºC. Se agita
la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC. Se detiene la reacción
por adición de 50 mL de solución saturada de hidrógeno carbonato de
sodio y se extrae después con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se filtra entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 1/1). Después de evaporar los solventes,
se disuelve el aceite obtenido en 6 mL de una mezcla 8/2 mixture de
dimetilformamida y de solución 2M de fosfato de potasio. Se añade
1,0 g (6,6 mmol, 1,2 eq.) de ácido
N-metil-3-aminofenilborónico,
junto con 317 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 90ºC. Se detiene la
reacción por adición de 50 mL de agua y se extrae después con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 0,92 g de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo. Rendimiento = 61%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 340 \muL (1,84 mmol, 2 eq.) de
isocianato de 4-fluorofenetilo a una solución de 250
mg (0,92 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en 8 mL de una mezcla 4/1 de
tetrahidrofurano/trietilamina. Se agita la mezcla de reacción
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por
adición de 10 mL de una solución saturada de cloruro de amonio y se
extrae después con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 221 mg de
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoato
de metilo. Rendimiento = 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 200 mg (5 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 221 mg (0,51 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoato
de metilo en 6 ml de una mezcla 8/2 de tetrahidrofurano/metanol. Se
agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.
Se detiene la reacción por adición de 10 mL de agua y 2 mL de ácido
acético y se extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 180 mg de ácido
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
(p.f. = 146ºC). Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 2,73
(t, J = 6,7 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,05 (t, J = 7,6 Hz,
2H); 3,31 (s, 3H); 3,43 (dt, J = 6,6, 6,1 Hz, 2H); 4,39 (t, J = 5,7
Hz, 1H); 6,83 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 7,35 (m, 3H);
7,45 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 236 \muL (1,84 mmol, 2 eq.) de
isocianato de pentilo a una solución de 250 mg (0,92 mmol, 1 eq.)
de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo (obtenido como en 4c) en 5 mL de una mezcla 9/1 de
tetrahidrofurano/trietilamina. Se agita la mezcla de reacción
durante 12 h a temperatura ambiente. Se detiene la reacción por
adición de 10 mL de agua y se extrae luego con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel
de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 245 mg de
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo. Rendimiento = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 130 mg (3,2 mmol, 5 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 245 mg (0,64 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 6 ml de una mezcla 9/1 de tetrahidrofurano/metanol. Se
agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente.
Se detiene la reacción por adición de 10 mL de agua y 2 mL de ácido
acético y se extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se cristaliza el aceite obtenido
con pentano. Se obtienen 63 mg de sólido (p.f. =
100-102ºC). Rendimiento = 27%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,25 (m, 4H); 1,42 (m, 2H); 2,75 (t, J = 7,7
Hz, 2H); 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,18 (dt, J = 4,3, 5,9 Hz, 2H);
3,32 (s, 3H);4,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H);7,33 (d, J = 8,1
Hz, 2H); 7,47-7,54 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,2 mL (7,43 mmol, 2 eq.) de
isocianato de heptilo a una solución de 1,0 g (3,7 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo (obtenido como en 4c) en 15 mL de una mezcla 4/1 de
tetrahidrofurano/trietilamina. Se agita la mezcla de reacción
durante 12 horas a 40ºC. Se detiene la reacción por adición de 10 mL
de agua y se extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 1,15 g de
3-[3'-(1-metil-3-heptil-ureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo. Rendimiento = 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 320 mg (5,7 mmol, 11,4 eq.) de
hidróxido de potasio disueltos en 1,7 ml de metanol a una solución
de 251 mg (3,6 mmol, 7,2 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina en 2,5
ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción durante una hora a
temperatura ambiente (formación de un precipitado blanco).
Se recoge la solución de sobrenadante y se añade
gota a gota a una solución de 206 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 2 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evapora el medio de
reacción a sequedad, se recoge en agua, se neutraliza a pH
6-7 con una solución 1N de ácido acético y se
extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el
solvente y se cromatografía el residuo (242 mg) en gel de sílice
(columna CombiFlash de 10 g) eluido con diclorometano/metanol 95/5.
Se cristalizan 155 mg del polvo rosáceo obtenido con acetato de
etilo con el producto obtenido durante una síntesis anterior
realizada en las mismas condiciones.
Se obtienen 142 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-N-hidroxipropionamida
en forma de cristales blancos (p.f. = 100-101ºC).
Rendimiento = 69%.
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400
MHz): 0,85 (t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,39 (m, 2H); 2,29 (t, 2H);
2,85 (t, 2H); 3,02 (c, 2H); 3,20 (s, 3H); 6,06 (t, 1H); 7,02 (d,
1H); 7,29 (d, 2H); 7,46 (m, 3H); 7,57 (d, 2H); 8,72 (s, 1H); 10,4
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 35 g (4% molar) de dicloruro de
difenilfosfinoferroceno-paladio a una solución de
200 g (1,075 mol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)metilamina y 286,7 g (1,129
mol, 1,05 eq.) de pinacol diborano en 2 L de dimetilformamida en
presencia de 316,4 g (3,225 mol, 3 eq.) de acetato de potasio. Se
calienta el medio de reacción a 100ºC durante 3 horas y se agita
luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Se filtra el medio de
reacción a través de Celite y se añaden entonces 2 L de acetato de
etilo al filtrado. Se lava el medio orgánico con agua y se separa
luego por sedimentación. Se evaporan los solventes y se
cromatografía el aceite negro obtenido en gel de sílice eluido con
heptano/acetato de etilo (90/10). Se obtienen 183 g de
metil-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenil]amina
en forma de un aceite naranja-amarillo. Rendimiento
= 73%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1f), por
reacción de 2,2 g (8,6 mmol, 1 eq.) de
4-bromocinamato de etilo, 2,0 g (8,6 mmol, 1 eq.)
de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
y 500 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 20 mL
de una mezcla de dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de
potasio (5/1), se obtienen 1,7 g de
(E)-3-(3'-metil-aminobifenil-4-il)acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 1,7 g (6,0 mmol) de
(E)-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de etilo en 25 ml de metanol durante 12 horas a temperatura
ambiente en presencia de 300 mg (18% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno.
Se filtra el paladio y se evapora el solvente. Se obtienen 1,52 g de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo. Rendimiento = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 250 mg (1,43 mmol, 1,3 eq.) de
isocianato de naftilo a una solución de 310 mg (1,1 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo en 3 mL de diclorometano. Se calienta la mezcla de reacción
a 45-50ºC durante 20 horas. Se evapora el medio de
reacción a sequedad y se cristaliza entonces el residuo con éter
etílico, se filtra y se seca. Se obtienen 452 mg de
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en forma de un polvo blanco. Rendimiento = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 392 mg (9,8 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 444 mg (0,98 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en 10 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
55ºC durante la noche. Se evapora el medio de reacción a sequedad,
se recoge en agua, se acidifica con una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se recristaliza el residuo con acetato de
etilo, se filtra y se seca. Se obtienen 308 mg de ácido
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo de color blanco hueso (p.f. =
170-171ºC). Rendimiento = 87%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 2,61
(t, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,39 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 7,29 (m, 5H);
7,31 (s, 1H); 7,51 (m, 5H); 7,67 (t, 3H); 7,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 525 \mul (3,04 mmol, 3 eq.) de
isotiocianato de heptilo a 288 mg (1,02 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (preparado en el Ejemplo 7c). Se calienta la mezcla de
reacción a 100ºC por microondas durante 3 horas 30 minutos. Se
cromatografía el residuo en gel de sílice (columna
Flash-Smart Pack de 15 g) eluido con heptano/acetato
de etilo 90/10.
Se obtienen 361 mg
3-[3'-(3-heptil-1-metil-tioureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 422 mg (10,5 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 465 mg (1,05 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]-propanoato
de etilo en 10 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 2 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge luego en agua, se acidifica con una solución 2N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se cristaliza la pasta obtenida con éter
etílico, se filtra y se seca.
Se obtienen 398 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de cristales de color blanco hueso (p.f. =
95-96ºC). Rendimiento = 92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,85
(t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,48 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,04 (t, 2H);
3,57 (c, 2H); 3,72 (s, 3H); 5,42 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,34 (d,
2H); 7,46 (s, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,62 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 13,1 g (0,039 mol, 2,2 eq.) de
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo a una solución de
2,5 g (0,0178 mol, 1 eq.) de
3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído
en 30 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC
durante 2 horas. Se hidroliza el medio de reacción en agua y se
extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el
solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 2,7 g de
(E)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acrilato
de metilo en forma sólida. Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,40 mL (8,3 mmol, 1,1 eq.) de
anhídrido tríflico a una solución de 1,47 g (7,5 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acrilato
de metilo y 1,57 mL (9,0 mmol, 1,2 eq.) de diisopropiletilamina en
10 mL de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante la noche. Se hidroliza el medio de reacción en
agua, se acidifica con una solución 1N de ácido clorhídrico y se
extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el
solvente y se obtienen 2,51 g de
(E)-3-(3-fluoro-4-trifluorometanosulfoniloxifenil)acrilato
de metilo en forma de un aceite marrón. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 85 mg (0,38 mmol, 0,05 eq.) de acetato
de paladio a una mezcla de 2,50 g (7,6 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(3-fluoro-4-trifluorometanosulfoniloxifenil)-acrilato
de metilo, 3,71 g (9,9 mmol, 1,3 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
(preparada como en el Ejemplo 1e), 272 mg (0,78 mmol, 0,1 eq.) de
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo y 5,5 mL de solución de
fosfato de potasio 2M en 28 ml de dimetilformamida. Se calienta la
mezcla de reacción a 90-95ºC durante la noche. Se
hidroliza el medio de reacción en una solución saturada de cloruro
de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se cromatografía la pasta marrón obtenida
(4,16 g) en gel de sílice (columna CombiFlash de 120 g) eluido con
heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 706 mg (22%) de una
mezcla "cis/trans". Se lava este sólido en una mezcla de éter
etílico/heptano, se filtra y se seca. Se obtienen 238 mg de
(E)-3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 220 mg (5,5 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 234 mg (0,55 mmol, 1 eq.) de
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 6 mL de etanol + 2 ml de tetrahidrofurano. Se calienta
la mezcla de reacción a 50ºC durante la noche. Se evapora el medio
de reacción a sequedad, se recoge en agua, se acidifica con una
solución 1N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se cromatografía la pasta
amarillenta obtenida (240 mg) en gel de sílice (columna FlashSmart
Pack de 15 g) eluido con diclorometano/metanol 96/4 y se recoge
entonces el sólido obtenido en heptano y luego en éter etílico, se
filtra y se seca. Se obtienen 105 mg de ácido
(E)-3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de cristales blancos (p.f. = 130-131ºC).
Rendimiento = 79%.
^{1}H RMN CDCl_{3}, 400 MHz): 0,85
(t, 3H); 1,21 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 3,19 (c, 2H); 3,32 (s, 3H);
4,45 (t, 1H); 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,38 (d, 1H);
7,50 (m, 4H); 7,76 (d, J = 16 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 37 mg (10% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón a una solución de 365 mg (0,85
mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 9c) en 7 ml de metanol. Se
calienta la mezcla de reacción, bajo una presión de 7 bares de
hidrógeno, a 40ºC durante la noche. Se filtra el medio de reacción
a través de Celite y se evapora después a sequedad. Se cromatografía
el aceite obtenido (328 mg) en gel de sílice (columna FlashSmart
Pack de 15 g) eluido con heptano/acetato de etilo 70/30.
Se obtienen 246 mg de
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 227 mg (5,7 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 243 mg (0,56 mmol, 1 eq.) de
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en 6 ml de metanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 4 horas 30 minutos. Se evapora el medio de reacción a
sequedad, se recoge en agua, se acidifica con una solución 2N de
ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de
sodio. Se evapora el solvente y se cristaliza la pasta obtenida (258
mg) con éter etílico, se filtra y se seca.
Se obtienen 150 mg de ácido
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 80-82ºC).
Rendimiento = 64%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,27 (m, 8H); 1,43 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,03 (t, 2H);
3,19 (c, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,47 (t, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,11 (d,
2H); 7,25 (d, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 380 \mul (2,55 mmol, 1,5 eq.) de
isocianato de hexilo a 482 mg (1,7 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (Ejemplo 7c). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC por
microondas durante 30 minutos. Se cromatografía el residuo en gel de
sílice (columna FlashSmart Pack de 50 g) eluido con heptano/acetato
de etilo 70/30.
Se obtienen 470 mg de
3-[3'-(3-hexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 452 mg (11,3 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 464 mg (1,13 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-hexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en 10 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 6 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge en agua, se acidifica con una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se recoge el aceite naranja que cristaliza en éter etílico, se filtra y se seca.
sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se recoge el aceite naranja que cristaliza en éter etílico, se filtra y se seca.
Se obtienen 357 mg de ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo de color crema (p.f. =
119-120ºC). Rendimiento = 83%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,85
(t, 3H); 1,24 (m, 6H); 1,42 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,04 (t, 2H);
3,18 (c, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,43 (t, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (d,
2H); 7,50 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 464 \mul (2,55 mmol, 1,5 eq.) de
isocianato de octilo a 482 mg (1,7 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (preparado en el Ejemplo 7c). Se calienta la mezcla de
reacción a 100ºC por microondas durante 30 minutos. Se
cromatografía el residuo en gel de sílice (columna FlashSmart Pack
de 50 g) eluido con heptano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 755
mg de
3-[3'-(3-octil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 684 mg (17,1 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 750 mg (1,71 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-octil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de etilo en 15 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 6 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge en agua, se acidifica con una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se cromatografía el aceite naranja obtenido
en gel de sílice (columna FlashSmart Pack de 30 g) eluido con
heptano/acetato de etilo 30/70 y se cristaliza después con éter
etílico, se filtra y se seca. Se obtienen 500 mg de ácido
3-[3'-(3-octil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 86-88ºC).
Rendimiento = 71%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,24 (m, 10H); 1,42 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,04 (t, 2H);
3,18 (c, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,43 (t, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (d,
2H); 7,47-7,54 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 345 mg (1,5 mmol, 1,5 eq.) de
1-benciloxi-4-isocianatobenceno
a 283 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (preparado en el Ejemplo 7c). Se calienta la mezcla de
reacción a 100ºC por microondas durante 30 minutos. Se recoge el
residuo en una mezcla de heptano/éter etílico, se filtra y se
seca.
Se obtienen 522 mg de
3-{3'-[3-(4-benciloxi-fenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en forma de un polvo de color crema. Rendimiento =
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 515 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[3-(4-benciloxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 20 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 5 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad,
se recoge en agua, se acidifica con una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se recoge el sólido obtenido en éter etílico y
luego en acetato de etilo, se filtra y se seca.
Se obtienen 441 mg de ácido
3-{3'-[3-(4-benciloxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un polvo beis claro (p.f. =
173,5-175ºC). Rendimiento = 92%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 2,64
(t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,37 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 6,29 (s, 1H);
6,85 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,30-7,40 (m, 8H);
7,50-7,56 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 345 mg (1,5 mmol, 1,5 eq.) de
1-butil-4-isocianatobenceno
a 283 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (preparado en el Ejemplo 7c). Se calienta la mezcla de
reacción a 100ºC por microondas durante 30 minutos. Se
cromatografía la muestra en gel de sílice (columna FlashSmart de 15
g) eluido con heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 442 mg de
3-{3'-[3-(4-butilfenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en forma de un aceite amarillo, el cual cristaliza.
Rendimiento = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 380 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 436 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[3-(4-butilfenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 20 mL de etanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 3 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad,
se recoge en agua, se acidifica con una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se obtienen 352 mg de ácido
3-{3'-[3-(4-butilfenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
en forma de cristales blancos (p.f. = 157-158ºC).
Rendimiento = 86%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,88
(t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,72 (t, 2H);
3,01 (t, 2H); 3,38 (s, 3H); 6,26 (s, 1H); 7,04 (d, 2H); 7,18 (d,
2H); 7,30 (m, 3H); 7,54 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,35 mL (19,78 mmol, 1,1 eq.) de
bromuro de bencilo a una solución de 5,0 g (17,98 mmol, 1 eq.) de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en 30 ml de metiletilcetona en presencia de 5,0 g (36,18
mmol, 2 eq.) de carbonato de potasio. Se calienta la mezcla de
reacción a 60ºC durante 5 horas y se hidroliza después en agua y se
extrae con acetato de etilo. Se obtienen 6,9 g de
3-benciloxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de aceite y se usan en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,18 g (54 mmol, 3 eq.) de borohidruro
de litio a una solución de 6,9 g brutos (17,98 mmol, 1 eq.) de
3-benciloxi-4-yodobenzoato
de metilo en 30 ml de THF. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC
durante 12 horas y se hidroliza después en una solución saturada de
cloruro de amonio NH_{4}Cl y se extrae con acetato de etilo. Se
obtienen 6,5 g de
(3-benciloxi-4-yodofenil)metanol
en forma de aceite y se usan en la reacción siguiente sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 7,8 g (90 mmol, 5 eq.) de óxido de
manganeso a una solución de 6,5 g (17,98 mmol, 1 eq.) de
(3-benciloxi-4-yodofenil)metanol
en 50 mL de diclorometano. Se agita el medio de reacción durante 12
horas a temperatura ambiente y se filtra entonces el sólido y se
evapora el solvente. Se cromatografía el aceite residual en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 8/2). El aceite obtenido
cristaliza con pentano. Se obtienen 3,25 g de
3-benciloxi-4-yodobenzaldehído.
Rendimiento = 54% para las tres etapas c, d y e.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5,0 g (14,95 mmol, 1,5 eq.) de
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo a una solución de
3,25 g (9,6 mmol, 1 eq.) de
3-benciloxi-4-yodobenzaldehído
en 15 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC
durante 1 hora. Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite
obtenido en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2). Tras
recristalización con diclorometano/heptano, se obtienen 2,59 g de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo. Rendimiento = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 4,6 g (11,67 mmol, 1
eq.) de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo y 4,8 g (12,83 mmol, 1,1 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]urea
(preparada como en el Ejemplo 1e) en 18 ml de dimetilformamida + 3
mL de solución 2M de fosfato de potasio, en presencia de 128 mg (5%
molar) de acetato de paladio y 408 mg (10% molar) de
2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, a 80ºC durante 5 horas. Se
hidroliza el medio de reacción en agua y se extrae luego con acetato
de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de
cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los
solventes y se cromatografía el aceite obtenido en sílice
(heptano/acetato de etilo 7/3). Se obtienen 5,89 g de
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 5,89 g (13,87 mmol, 1
eq.) de
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]acrilato
de metilo en 10 ml de metanol y 10 mL de acetato de etilo en
presencia de 3 mL de ácido acético y 1,0 g (17% en masa) de paladio
al 10% -sobre-carbón durante 12 horas a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra el paladio a
través de Celite y se evaporan los solventes. Se cromatografía el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 7/3) y se
cristaliza con pentano. Se obtienen 3,0 g de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma sólida. Rendimiento = 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a reflujo una solución de 200 mg (0,47
mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo, 200 mg (1,36 mmol, 3 eq.) de éter
2-bromoetilmetílico y 390 mg (2,82 mmol, 6 eq.) de
carbonato de potasio en presencia de 28 mg (0,188 mmol, 0,4 eq.) de
yoduro de sodio en 8 ml de metiletilcetona durante 15 horas. Se
filtra la materia insoluble y se evapora el solvente. Se
cromatografía el aceite obtenido en gel de sílice (columna
FlashSmart de 10 g) eluido con heptano/acetato de etilo 40/60. Se
obtienen 223 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 278 mg (6,95 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 337 mg (0,695 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metanol. Se calienta la mezcla de reacción a
50ºC durante 2 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge en agua, se acidifica con una solución 2N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio.
Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel
de sílice (columna FlashSmart de 10 g) eluido con acetato de etilo.
Se obtienen 274 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,22-1,26 (m, 8H); 1,40 (m, 2H); 2,72 (t,
2H); 2,99 (t, 2H); 3,16 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,66
(m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,5 (t, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,17
(d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,43 (t, 3H); 7,50 (d, 1H); 7,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a reflujo una solución de 300 mg
(0,703 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f), 319 mg (2,11 mmol, 3 eq.)
de
1-bromo-3-metilbutano
y 583 mg (4,22 mmol, 6 eq.) de carbonato de potasio en presencia de
42 mg (0,281 mmol, 0,4 eq.) de yoduro de sodio en 10 ml de
metiletilcetona durante 21 horas. Se filtra la materia insoluble y
se evapora el solvente. Se obtienen 400 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-metilbutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 281 mg (7,03 mmol, 10 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 400 mg (0,703 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-metilbutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metanol. Se calienta la mezcla de reacción a
55ºC durante 1 hora. Se evapora el medio de reacción a sequedad, se
recoge en agua, se acidifica con una solución 2N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio.
Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel
de sílice (columna FlashSmart de 10 g) eluido con heptano/acetato de
etilo 30/70. El producto cristaliza con heptano y se obtienen 284
mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-metilbutoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma cristales blancos (p.f. = 60-62ºC).
Rendimiento = 84%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 0,86 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 1,21-1,27 (m,
8H); 1,39 (m, 2H); 1,60 (c, 2H); 1,70-1,75 (m, 1H);
2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,16 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,99 (t,
2H); 4,41 (t, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,89 (d, 1 H); 7,17 (d, 1H); 7,24
(d, 1H); 7,40-7,45 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a reflujo una solución de 300 mg
(0,703 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f), 319 mg (2,11 mmol, 3 eq.)
de
1-cloro-3-yodopropano
y 583 mg (4,22 mmol, 6 eq.) de carbonato de potasio en 10 ml de
metiletilcetona durante 7 horas. Se filtra la materia insoluble, se
evapora el solvente y se cromatografía el aceite obtenido en gel de
sílice (columna FlashSmart de 35 g) eluido con heptano/acetato de
etilo 60/40. Se obtienen 394 mg de
3-[2-(3-cloropropoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 31 mg (0,773 mmol, 1 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 389 mg (0,773 mmol, 1 eq.) de
3-[2-(3-cloropropoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el medio de
reacción a sequedad, se recoge en agua, se acidifica con una
solución 2N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo.
Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre
sulfato de magnesio. Se evapora el solvente y se cromatografía el
aceite obtenido en gel de sílice (columna FlashSmart de 10 g) eluido
con 98/2 diclorometano/metanol. Se cristaliza el producto con
heptano, se evapora el filtrado y se obtienen 21 mg de ácido
3-[2-(3-cloropropoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-propanoico
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 6%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,22-1,27 (m, 8H); 1,40 (m, 2H); 1,98 (m,
2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,45
(t, 2H); 4,07 (t, 2H); 4,43 (t, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,89 (d, 1H);
7,17 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,40-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 166 mL (0,242 mol, 1,2 eq.) de
metillitio 1,6M en éter dietílico a una solución enfriada a -70ºC
de 37,6 g (0,202 mol, 1 eq.) de
3-bromo-N-metilanilina
(preparada en el Ejemplo 7c) en 300 ml de tetrahidrofurano. Se
agita el medio de reacción a -70ºC durante una hora y se añaden
entonces 306 mL (0,444 mol, 2,2 eq.) de
terc-butillitio 1,5M en éter dietílico. Se agita el
medio de reacción a -70ºC durante 45 minutos y se añaden después
103,5 mL (0,808 mol, 4 eq.) de borato de trimetilo. Se agita el
medio de reacción a temperatura ambiente durante una hora y se
hidroliza después por adición de hielo, se acidifica con 1 L de
ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo. Se combinan
las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de
magnesio. Se evapora el solvente y se obtienen 4,2 g (14%) de ácido
3-(metilamino)fenilborónico. Se alcaliniza la fase acuosa y
se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el
solvente y se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 8/2). Se obtienen 3,4 g (11%) de ácido
3-(metilamino)fenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 6,5 g (19,5 mmol, 3 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo a una solución de 1,0 g
(6,5 mmol, 1 eq.) de vainillina en 15 ml de tolueno. Se agita la
mezcla de reacción durante 1 hora a 90ºC. Se evapora el solvente y
se cromatografía entonces el aceite residual en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 8/2). Se obtienen 1,12 g de
(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,472 mL (2,88 mmol, 1,2 eq.) de
anhídrido tríflico a una solución a 0ºC de 500 mg (2,40 mmol, 1
eq.) de
(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acrilato
de metilo en 10 mL de diclorometano en presencia de 1 ml de
trietilamina. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC.
Se hidroliza el medio de reacción en una solución de hidrógeno
carbonato de sodio y se extrae luego con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas con una solución saturada de cloruro de sodio y
se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se usa el
(E)-3-(3-metoxi-4-trifluorometoxifenil)acrilato
de metilo obtenido en forma de aceite en la siguiente etapa sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 27 mg (5% molar) de acetato de paladio
y 84 mg (10% molar) de diciclohexilbifenilfosfina a una solución de
(E)-3-(3-metoxi-4-trifluorometoxifenil)-acrilato
de metilo (2,40 mmol, 1 eq.) obtenido en la etapa anterior y 435 mg
(2,88 mmol, 1,2 eq.) de ácido 3-(metilamino)fenilborónico
(preparado en la etapa 18a) en 4 ml de dimetilformamida + 1 ml de
solución 2M de fosfato de potasio. Se calienta la mezcla a 90ºC
durante 3 horas. Se hidroliza el medio de reacción en agua y se
extrae luego con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con
una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato
de sodio. Se evapora el solvente y se cromatografía luego el aceite
residual en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 7/3). Se
obtienen 560 mg de
(E)-3-(2-metoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 100 mg (18% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón a una solución de 560 mg (1,88
mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(2-metoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en 10 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4
horas. Se filtra el medio de reacción a través de Celite y se
evapora después a sequedad. Se obtienen 495 mg de
3-(2-metoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 540 \muL (3,3 mmol, 2 eq.) de
isocianato de heptilo a una solución de 495 mg (1,65 mmol, 1 eq.)
de
3-(2-metoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en 10 mL de una mezcla 8/2 de
tetrahidrofurano/trietilamina. Se agita la mezcla de reacción
durante 12 horas a temperatura ambiente. Se hidroliza el medio de
reacción en agua y se extrae luego con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía entonces el residuo en gel
de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 525 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metoxibifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite.
Rendimiento = 72%.
Rendimiento = 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 200 mg (5,0 mmol, 4,2 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 525 mg (1,19 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metoxibifenil-4-il]propanoato
de metilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2).
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3
horas. Se hidroliza el medio de reacción con agua, se acidifica con
una solución de ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro
de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente
y se cromatografía el aceite residual en sílice (heptano/acetato de
etilo 7/3 a 1/1). Se cristaliza el producto con pentano y se
obtienen 216 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metoxibifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 100-101ºC).
Rendimiento = 42%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,44 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 3,04 (t, 2H);
3,18 (c, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,53 (t, 1H); 6,88 (s,
1H); 6,92 (d, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,43-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 284 mg (12,9 mmol, 3 eq.) de
borohidruro de litio a una solución de 1,0 g (4,3 mmol, 1 eq.) de
3-metil-4-bromobenzoato
de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de
reacción a 60ºC durante 12 horas. Se hidroliza el medio de reacción
con una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución
de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se obtienen
900 mg de
(4-bromo-3-metilfenil)metanol
en forma de aceite y se usan en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,7 g (43 mmol, 10 eq.) de dióxido de
manganeso a una solución de 900 mg (4,3 mmol, 1 eq.) de
(4-bromo-3-metilfenil)metanol
en 8 mL de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción durante 12
horas a temperatura ambiente. Se filtra el sólido y se evapora el
solvente. Se obtienen 900 mg de
4-bromo-3-metilbenzaldehído
en forma de aceite y se usan en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,1 g (6,45 mmol, 1,5 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo a una solución de 900 mg
de
4-bromo-3-metilbenzaldehído
en 5 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante
1 hora. Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite
residual en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2). Se
obtienen 610 mg de
(E)-3-(4-bromo-3-metilfenil)acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 55% para las etapas a, b
y c.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 44 mg (10% molar) de acetato de paladio, 136 mg (20%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 500 mg (1,96 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(4-bromo-3-metilfenil)acrilato
de metilo y 355 mg (2,35 mmol, 1,2 eq.) de ácido
3-(metilamino)fenilborónico (preparado en el Ejemplo 18a) en
4 ml de dimetilformamida + 1 ml de solución 2M de fosfato de
potasio, se obtienen 390 mg de
(E)-3-(2-metil-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 100 mg (25% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón y 390 mg (1,39 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(2-metil-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en 10 ml de metanol, se obtienen 360 mg de
3-(2-metil-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18f), por
reacción de 410 \muL (2,54 mmol, 2 eq.) de isocianato de heptilo
y 360 mg (1,27 mmol, 1 eq.) de
3-(2-metil-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en 8 mL de una mezcla 8/2 de
tetrahidrofurano/trietilamina, se obtienen 360 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 200 mg (5,0 mmol, 4,2 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 360 mg (0,85 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoato
de metilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2).
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3
horas. Se hidroliza el medio de reacción con agua, se acidifica con
una solución de ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro
de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente
y se cromatografía el aceite residual en sílice (heptano/acetato de
etilo 7/3 a 1/1). Se obtienen 185 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoico
en forma de aceite. Rendimiento = 53%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,28 (s, 3 H); 2,75 (t, 2H);
3,00 (t, 2H); 3,19 (c, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,42 (t, 1H);
7,12-7,18 (m, 3H); 7,24 (m, 3H); 7,47 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 188 \muL (1,2 mmol, 1,5 eq.) de
isocianato de 3-fenilpropilo a una solución de 230
mg (0,81 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo (preparado en el Ejemplo 7c) en 10 mL de una mezcla 8/2 de
diclorometano/trietilamina. Se agita el medio de reacción a 40ºC
durante 12 horas y se hidroliza después con agua y se extrae con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una
solución de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evaporan los solventes y se cromatografía el aceite residual en
sílice (heptano/acetato de etilo 7/3). Se obtienen 348 mg
3-{3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en forma sólida. Rendimiento = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 100 mg (2,5 mmol, 3,2 eq.) de
hidróxido de sodio a una solución de 348 mg (0,78 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2).
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12
horas. Se hidroliza el medio de reacción con agua, se acidifica con
una solución de ácido acético y se extrae con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro
de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente
y se cromatografía el aceite residual en sílice (heptano/acetato de
etilo 7/3 a 1/1). Se obtienen 180 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoico
en forma de un sólido pegajoso. Rendimiento = 55%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,76-1,82 (m, 2H); 2,59 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,04
(t, 2H); 3,24 (c, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,44 (t, 1H); 7,10- 7,24 (m,
6H); 7,33 (d, 2H); 7,47-7,53 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 57,62 g (0,3 mol, 1 eq.) de
3-bromo-4-metilanilina
a una solución de 75,8 g (0,344 mol, 1,15 eq.) de dicarbonato de
di-terc-butilo en 580 mL de una
solución de hidróxido de sodio 2N. Se somete a reflujo el medio de
reacción durante una hora y se agita a temperatura ambiente durante
4 horas. Se filtra el medio de reacción y se lava el sólido con
agua hasta que el filtrado se vuelve neutro y se seca después. Se
obtienen 90,33 g de
(3-bromo-4-metilfenil)carbamato
de terc-butilo en forma sólida. Rendimiento bruto
>100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,6 g (0,042 mol, 1,2 eq.) de hidruro
de sodio al 60% a una solución de 10,0 g (0,035 mol, 1 eq.) de
(3-bromo-4-metilfenil)carbamato
de terc-butilo en 150 ml de dimetilformamida. Se
agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y
se añaden entonces 6,2 mL (0,099 mol, 3 eq.) de yoduro de metilo.
Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 20
horas y se hidroliza luego en agua y se extrae con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan
sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se obtienen 10,4 g
de
(3-bromo-4-metilfenil)metilcarbamato
de terc-butilo. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 10,4 g (0,035 mol, 1
eq.) de
(3-bromo-4-metilfenil)metilcarbamato
de terc-butilo en 25 mL de diclorometano en
presencia de 13,5 mL (0,173 mol, 5 eq.) de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente durante 30 horas. Se hidroliza el medio de
reacción en agua, se alcaliniza a pH 8-9 con una
solución 1N de hidróxido de sodio y se extrae con diclorometano. Se
combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se obtienen 6,39 g de
(3-bromo-4-metilfenil)metilamina.
Rendimiento = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (7a), por
reacción de 3,2 g (0,016 mol, 1 eq.) de
(3-bromo-4-metilfenil)metilamina,
4,06 g (0,016 mol, 1 eq.) de pinacol diborano y 4,7 g (0,048 mol, 3
eq.) de acetato de potasio en presencia de 650 mg (5% molar) de
dicloruro de difenilfosfinoferrocenopaladio en 20 ml de
dimetilformamida a 90ºC durante 8 horas, se obtienen 3,28 g de
metil[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina.
Rendimiento = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 45 mg (5% molar) de acetato de paladio, 140 mg (10%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 1,1 g (4,4 mmol, 1,1 eq.) de
4-bromocinamato de etilo y 1,0 g (4,0 mmol, 1 eq.)
de
metil[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
en 18 ml de dimetilformamida + 3 ml de solución 2M de fosfato de
potasio, se obtienen 805 mg de
(E)-3-(2'-metil-5'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 660 \muL (4,0 mmol, 1,5 eq.) de
isocianato de heptilo a una solución de 805 mg (2,72 mmol, 1 eq.)
de
(E)-3-(2'-metil-5'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de etilo en 8 mL de una mezcla 7/1 de diclorometano/trietilamina.
Se agita el medio de reacción a 50ºC durante 12 horas y se hidroliza
luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro de sodio y se
secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se
cromatografía el aceite residual en sílice (heptano/acetato de
etilo 7/3). Se obtienen 920 mg de
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 4,7 eq.) de hidróxido de sodio y 460
mg (1,05 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrilato
de etilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2), y
tras cristalización con una mezcla de diclorometano/pentano, se
obtienen 160 mg de ácido
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 159ºC). Rendimiento = 37%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,43 (m, 2H); 2,32 (s, 3 H); 3,19 (c, 2H);
3,30 (s, 3H); 4,43 (t, 1H); 6,52-6,56 (d, 1H);
7,15-7,20 (m, 2H); 7,33-7,39 (m,
3H); 7,64 (d, 2H); 7,83-7,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 460 mg de
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrilato
de etilo (preparado en la etapa 21f) en 10 ml de metanol durante 12
horas a temperatura ambiente en presencia de 100 mg (22% en masa)
de paladio al 10%-sobre-carbón bajo una atmósfera de
hidrógeno. Se filtra el paladio y se evapora el solvente. Se usa el
aceite directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 4,7 eq.) de hidróxido de sodio y del
aceite antes obtenido
(3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]propanoato
de etilo) en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con pentano, se obtienen 170 mg de ácido
3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 104ºC). Rendimiento = 39% para
las dos etapas a y b.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,28 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,30 (s, 3 H); 2,76 (t, 2H);
3,05 (t, 2H); 3,18 (c, 2H); 3,28 (s, 3H); 4,44 (t, 1H);
7,12-7,15 (m, 2H); 7,24-7,32 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 4,7 eq.) de hidróxido de sodio y 210
mg (0,51 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 3b) en 6 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 165 mg de ácido
(E)-3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 148-149ºC).
Rendimiento = 81%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,44 (m, 2H); 3,21 (c, 2H); 3,35 (s, 3H);
4,40 (t, 1H); 6,61-6,66 (d, 1H);
7,30-7,33 (m, 3H); 7,36-7,38 (m,
3H); 7,52-7,55 (t, 1H); 7,94-7,98
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 2,35 mL (19,78 mmol, 1,1 eq.) de
bromuro de bencilo a una solución de 5,0 g (17,98 mmol, 1 eq.) de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en 30 ml de metiletilcetona en presencia de 5,0 g de
carbonato de potasio. Se calienta el medio de reacción a 60ºC
durante 5 horas y se hidroliza luego con agua y se extrae con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se evaporan los
solventes. Se usan 6,9 g de
3-benciloxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de aceite en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,18 g (54 mmol, 3 eq.) de borohidruro
de litio a una solución de 6,9 g de
3-benciloxi-4-yodobenzoato
de metilo en 30 ml de tetrahidrofurano. Se calienta el medio de
reacción a 60ºC durante 12 horas y se hidroliza luego con una
solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se
combinan las fases orgánicas y se evaporan los solventes. Se usan
6,5 g de
(3-benciloxi-4-yodofenil)metanol
en forma de aceite en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 7,8 g (90 mmol, 5 eq.) de dióxido de
manganeso a una solución de 6,5 g de
(3-benciloxi-4-yodofenil)metanol
en 50 mL de diclorometano. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 12 horas.
Se filtra el sólido y se evapora el solvente. Se
cromatografía el aceite residual en gel de sílice (heptano/acetato
de etilo 8/2) y se cristaliza después con pentano. Se obtienen 3,25
g de
3-benciloxi-4-yodobenzaldehído
en forma sólida. Rendimiento = 54% para las tres etapas a, b y
c.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5,0 g (14,95 mmol, 1,8 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo a una solución de 3,25 g
(8,2 mmol, 1 eq.) de
3-benciloxi-4-yodobenzaldehído
en 15 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora
a 90ºC. Se evapora el solvente y se cromatografía luego el aceite
residual en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2) y se
recristaliza con diclorometano/heptano. Se obtienen 2,59 g de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo en forma sólida. Rendimiento = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 50 mg (10% molar) de acetato de paladio, 180 mg (20%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 1,0 g (2,53 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo y 1,0 g (2,79 mmol, 1,1 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]urea
(preparada en el Ejemplo 1e) en 8 ml de dimetilformamida + 2 ml de
solución 2M de fosfato de potasio, se obtienen 980 mg de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 12,8 eq.) de hidróxido de sodio y 200
mg (0,39 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con pentano, se obtienen 125 mg de ácido
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 115-116ºC).
Rendimiento = 64%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, 3H); 1,26 (m, 8H); 1,38 (m, 2H); 3,12 (c, 2H); 3,24 (s, 3H);
4,41 (t, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,48-6,52 (d, 1H);
7,23-7,53 (m, 12H); 7,79-7,83 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 100 \muL (1,0 mmol, 1,5 eq.) de
1-yodopropano a una solución de 285 mg (0,67 mmol, 1
eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 6 ml de metiletilcetona
en presencia de 200 mg (1,45 mmol, 2,2 eq.) de carbonato de potasio.
Se calienta el medio de reacción a 60ºC durante 16 horas. Se filtra
el sólido y se evapora el solvente. Se usa el
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoato
de metilo obtenido en forma de aceite en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, \sim8 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoato
de metilo, preparado en la etapa anterior, en 6 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 180 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 79-80ºC).
Rendimiento = 59% para las dos etapas b y c.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 0,98 (t, 3H); 1,23-1,29 (m, 8H); 1,41 (m,
2H); 1,72-1,79 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,02 (t, 2H);
3,17 (c, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,43 (t, 1 H); 6,86 (s, 1
H); 6,90 (d, 1H); 7,19 (d, 1 H); 7,26 (d, 1 H);
7,42-7,49 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 114 \muL (1,0 mmol, 1,5 eq.) de
1-yodobutano y 285 mg (0,67 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 6 ml de metiletilcetona
en presencia de 200 mg de carbonato de potasio, se obtiene
3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la reacción siguiente sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, \sim8 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, preparado en la etapa anterior, en 6 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 200 mg de ácido
3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 77-78ºC).
Rendimiento = 64% para las dos etapas a y b.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,38-1,46 (m,
4H); 1,69-1,76 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,02 (t, 2H);
3,17 (c, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,99 (t, 2H); 4,43 (t, 1 H); 6,87 (s, 1
H); 6,90 (d, 1H); 7,19 (d, 1 H); 7,26 (d, 1H);
7,44-7,49 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 691 mL de anhídrido acético a una
solución enfriada a 10ºC de 1.200 g (6,976 mol, 1 eq.) de
3-bromoanilina en 6 L de diclorometano en presencia
de 1,07 L (7,67 mol, 1,1 eq.) de trietilamina y 25,6 g (0,209 mol,
0,03 eq.) de 4-(dimetilamino)piridina. Se agita el medio de
reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y se hidroliza
luego con 850 mL de una solución 1N de ácido clorhídrico y se
separan las fases por sedimentación. Se lava la fase orgánica con
una solución 0,5N de ácido clorhídrico y luego con agua y se evapora
el solvente. Tras recristalización con éter diisopropílico/heptano,
se obtienen 1.506,1 g de
N-(3-bromofenil)acetamida en forma sólida.
Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 820 mg (20,5 mmol, 1,1 eq.) de hidruro
de sodio al 60% a una solución de 4,0 g (18,7 mmol, 1 eq) de
N-(3-bromofenil)acetamida y 1,80 mL (22,4
mmol, 1,2 eq.) de yoduro de etilo en 15 ml de tetrahidrofurano en
presencia de 1,5 ml de dimetilformamida. Se agita el medio de
reacción a temperatura ambiente durante 12 horas y se hidroliza
después con agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las
fases orgánicas, se lavan con una solución de cloruro de sodio y se
secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se usa la
N-(3-bromofenil)-N-etilacetamida
obtenida en forma de aceite en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 10 ml de una solución 2,5M de
hidróxido de potasio a una solución de
N-(3-bromofenil)-N-etilacetamida
(obtenida en la etapa anterior) en 10 ml de etanol. Se somete a
reflujo el medio de reacción durante 12 horas y se hidroliza luego
con agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con una solución de cloruro de sodio y se secan
sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
el aceite residual en sílice (heptano/acetato de etilo 7/3). Se
obtienen 2,3 g de (3-bromofenil)etilamina en
forma de aceite. Rendimiento = 62% para las dos etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (11ac), por
reacción de 1,6 mL (10 mmol, 2 eq.) de isocianato de heptilo y 1,0 g
(5,0 mmol, 1 eq.) de (3-bromofenil)etilamina,
se obtienen 1,6 g de
1-(3-bromofenil)-1-etil-3-heptilurea.
Rendimiento = 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 135 mg (5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 800
mg (2,34 mmol, 1 eq.) de
1-(3-bromofenil)-1-etil-3-heptil-urea
y 460 mg (3,0 mmol, 1,3 eq.) de ácido
4-formilfenilborónico en 10 mL de una mezcla de
dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de potasio (8/2).
Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 90ºC. Se detiene
la reacción por adición de 50 mL de agua y se extrae luego con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 740 mg de
1-etil-1-(4'-formilbifenil-3-il)-3-heptilurea
en forma de aceite. Rendimiento = 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade 1,0 g (3 mmol, 1,5 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo a una solución de 740 mg
(2,02 mmol, 1 eq.) de
1-etil-1-(4'-formilbifenil-3-il)-3-heptilurea
en 8 ml de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC
durante 1 hora. Se evapora el solvente y se cromatografía luego el
aceite residual en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2). Se
obtienen 775 mg de
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de un sólido de color blanco hueso. Rendimiento
= 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 5,5 eq.) de hidróxido de sodio y 775
mg (1,83 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 15 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con diclorometano/heptano, se obtienen 580 mg
de ácido
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 116ºC). Rendimiento = 77%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 3,19 (m, 2H);
3,82 (m, 2H); 4,21 (m, 1 H); 6,52-6,56 (d, 1 H);
7,26 (m, 2H); 7,50-7,66 (m, 6H);
7,83-7,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (27b), por
reacción de 820 mg (20,5 mmol, 1,1 eq.) de hidruro de sodio al 60%,
4,0 g (18,7 mmol, 1 eq.) de
N-(3-bromofenil)-acetamida
(preparada en el Ejemplo 27a) y 2,20 mL (22,4 mmol, 1,2 eq.) de
1-yodopropano en 15 ml de tetrahidrofurano en
presencia de 1,5 ml de dimetilformamida, se obtiene
N-(3-bromofenil)-N-propilacetamida
en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin mayor
purificación.
De un modo similar al del Ejemplo (27c), por
reacción de 10 mL de una solución 2,5M de hidróxido de potasio y
N-(3-bromofenil)-N-propilacetamida
(obtenida en la etapa anterior) en 10 mL de etanol, se obtienen 2,0
g de (3-bromofenil)propilamina en forma de
aceite. Rendimiento = 50% para las dos etapas a y b.
De un modo similar al del Ejemplo (11a), por
reacción de 1,6 mL (10 mmol, 2,1 eq.) de isocianato de heptilo y
1,0 g (4,7 mmol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)propilamina, se obtienen 1,45 g
de
1-(3-bromofenil)-1-propil-3-heptilurea.
Rendimiento = 90%.
Se añaden 135 mg (5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio a una solución de 830
mg (2,34 mmol, 1 eq.) de
1-(3-bromofenil)-1-propil-3-heptil-urea
y 460 mg (3,0 mmol, 1,3 eq.) de ácido
4-formilfenilborónico en 10 mL de una mezcla de
dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de potasio (8/2).
Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a 90ºC. Se detiene
la reacción por adición de 50 mL de agua y se extrae luego con
acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se cromatografía
entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 735 mg de
1-propil-1-(4'-formilbifenil-3-il)-3-heptilurea
en forma de aceite. Rendimiento = 82%.
De un modo similar al del Ejemplo (27f), por
reacción de 1,0 g (3 mmol, 1,5 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo y 735 mg (1,93 mmol, 1
eq.) de
1-propil-1-(4'-formilbifenil-3-il)-3-heptilurea
en 8 ml de tolueno, se obtienen 680 mg de
(E)-3-[3'-(1-propil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de un sólido de color blanco hueso. Rendimiento =
81%.
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 6,4 eq.) de hidróxido de sodio y 680
mg (1,55 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3'-(1-propil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 15 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con diclorometano/heptano, se obtienen 560 mg
de ácido
(E)-3-[3'-(1-propil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 126ºC). Rendimiento = 85%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,87
(t, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,40-1,45 (m,
2H); 1,53-1,63 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,71 (m, 2H);
4,22 (m, 1 H); 6,52-6,56 (d, 1 H); 7,26 (m, 2H);
7,50-7,69 (m, 6H); 7,83-7,87 (d, 1
H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,7 g (7,7 mmol 10 eq.) de dióxido de
manganeso a una solución de 1,0 g (0,77 mmol, 1 eq.) de alcohol
2,6-difluoro-4-bromobencílico
en 15 mL de diclorometano. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtra el sólido y se
evapora el solvente. Se cromatografía el aceite residual en gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 8/2) y se obtienen 760 mg de
4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído.
Rendimiento = 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (3a), por
reacción de 1,7 g (5,15 mmol, 1,5 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo y 760 mg (3,44 mmol, 1
eq.) de
4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído
en 15 ml de tolueno, se obtienen 550 mg de
3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acrilato
de metilo en forma sólida. Rendimiento = 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1f), por
reacción de 550 mg (1,98 mmol, 1 eq.) de
3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acrilato
de metilo, 965 mg (2,58 mmol, 1,3 eq.) de
3-heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
(preparada en el Ejemplo 1e) y 100 mg (5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 10 mL de una
mezcla 6/1 de dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de
potasio, se obtienen 630 mg de
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 7,0 eq.) de hidróxido de sodio y 630
mg (1,41 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 15 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con diclorometano/heptano, se obtienen 450 mg
de ácido
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 136ºC). Rendimiento = 74%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(m, 3H); 1,25 (m, 8H); 1,44 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,34 (s, 3H);
4,37 (m, 1 H); 6,80-6,86 (d, 1H);
7,20-7,23 (d, 2H); 7,34 (d, 1H);
7,50-7,57 (m, 3H); 7,88-7,94 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 400 mg (0,98 mmol, 1
eq.) de ácido
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrílico
(preparado en el Ejemplo 27g) en 10 mL de acetato de etilo en
presencia de 0,2 ml de metanol durante 4 horas a temperatura
ambiente en presencia de 200 mg (50% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno.
Se filtra el medio de reacción a través de Celite y se evapora
después a sequedad. Tras cristalización con éter etílico/pentano,
se obtienen 265 mg de ácido
3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 70ºC). Rendimiento = 66%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, 3H); 1,15 (t, 3H); 1,23 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,75 (t, 2H);
3,05 (t, 2H); 3,17 (m, 2H); 3,79 (c, 2H); 4,22 (t, 1H); 7,19 (d,
1H); 7,34 (d, 2H); 7,45-7,57 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 400 mg (0,95 mmol, 1 eq.) de ácido
(E)-3-[3'-(1-propil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrílico
(preparado en el Ejemplo 28f) y 200 mg (50% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón en 10 mL de acetato de etilo en
presencia de 0,2 ml de metanol, se obtienen 250 mg de ácido
3-[3'-(1-propil-3-heptilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 79ºC). Rendimiento = 63%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,23 (m, 8H); 1,41 (m, 2H);
1,51-1,61 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,17
(m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,34 (d, 2H);
7,44-7,55 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 300 mg (0,69 mmol, 1 eq.) de ácido
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-acrílico
(preparado en el Ejemplo 29d) y 200 mg (67% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón en 10 mL de acetato de etilo en
presencia de 0,2 ml de metanol, se obtienen 130 mg de ácido
3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 86ºC). Rendimiento = 44%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,86
(t, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,43 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,08 (t, 2H);
3,19 (c, 2H); 3,33 (s, 3H); 4,38 (t, 1 H); 7,11 (d, 2H); 7,30 (s, 1
H); 7,45 (s, 1 H); 7,47-7,54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (5a), por
reacción de 574 \mul (3,17 mmol, 3 eq.) de isocianato de
4-butoxifenilo y 300 mg (1,06 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metil-aminobifenil-4-il)propanoato
de etilo a 100ºC por microondas durante 15 minutos, se obtienen 490
mg de
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 4,8 eq.) de hidróxido de sodio y 490
mg (1,03 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2), y
tras cristalización con acetato de etilo/heptano, se obtienen 330
mg de ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
en forma de cristales blancos. (p.f. = 165ºC). Rendimiento =
71%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,95
(t, 3H); 1,43-1,48 (m, 2H);
1,68-1,75 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,37
(s, 3H); 3,89 (t, 2H); 6,18 (s, 1 H); 6,77 (d, 2H); 7,16 (d, 2H);
7,29-7,32 (m, 3H); 7,51-7,56 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1e), por
reacción de 7,0 g (27 mmol, 1 eq.) de
4-bromocinamato de etilo, 8,0 g (81 mmol, 3 eq.) de
acetato de potasio y 8,3 g (33 mmol, 1,2 eq.) de pinacol diborano en
presencia de 980 mg (5% molar) de dicloruro de
difenilfosfinoferrocenopaladio en 50 ml de dimetilformamida, se
obtienen 8,0 g de
(E)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato
de etilo en forma de aceite. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 400 mg (5% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón y 8,0 g (1,39 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato
de etilo en 30 ml de metanol, se obtienen 7,8 g de
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propanoato
de etilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1f), por
reacción de 1,5 g (4,93 mmol, 1 eq.) de
3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propanoato
de etilo, 1,28 g (6,41 mmol, 1,3 eq.) de
(3-bromofenil)etil-amina
(preparada en el Ejemplo 27c) y 280 mg (5% molar) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio en 15 mL de una
mezcla 6/1 de dimetilformamida y de una solución 2M de fosfato de
potasio, y tras cristalización con pentano, se obtienen 700 mg de
(3-(3'-etilaminobifenil-4-il)propanoato
de etilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (11a), por
reacción de 543 \mul (3,0 mmol, 3 eq.) de isocianato de
4-butoxifenilo y 300 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-(3'-metil-aminobifenil-4-il)propanoato
de etilo, se obtienen 460 mg de
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-etilureido]bifenil-4-il}-propanoato
de etilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 200 mg (5,0 mmol, 4,8 eq.) de hidróxido de sodio y 460
mg (0,94 mmol, 1 eq.) de
3-{3'-[3-(4-butoxi-fenil)-1-etilureido]bifenil-4-il}propanoato
de etilo en 6 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2), y
tras cristalización con pentano, se obtienen 118 mg de ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-etilureido]bifenil-4-il}propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 102-103ºC).
Rendimiento = 27%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,94
(t, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,40-1,50 (m, 2H);
1,68-1,75 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,82
(m, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,02 (s, 1 H); 6,77 (d, 2H); 7,16 (d, 2H);
7,27-7,32 (m, 3H); 7,51-7,58 (m,
5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 170 \muL (1,75 mmol, 1,5 eq.) de bromuro de
metilciclopropilo y 500 mg (1,17 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de
metil-etilcetona en presencia de 500 mg (3,61 mmol,
3 eq.) de carbonato de potasio, se obtiene
3-[2-ciclopropilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
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De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10,0 mmol, 4,8 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-ciclopropilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 426 mg de ácido
3-[2-ciclopropilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 64ºC). Rendimiento = 78% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (DMSO-d6, 400
MHz): 0,29 (m, 2H); 0,51 (m, 2H); 0,85 (t, 3H);
1,17-1,21 (m, 8H); 1,37 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 2,84
(t, 2H); 2,99 (m, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 5,92 (t, 1 H);
6,88 (d, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 7,17 (d, 1 H); 7,24 (d, 1H);
7,38-7,43 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 200 \muL (2,46 mmol, 3 eq.) de
1-yodoetano y 350 mg (0,82 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 6 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 4,4 eq.) de carbonato de potasio
a 80ºC durante 5 horas, se obtiene
3-[2-etoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10,0 mmol, 4,8 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-etoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con
pentano/éter isopropílico, se obtienen 246 mg de ácido
3-[2-etoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 64ºC). Rendimiento = 78% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,22-1,27 (m, 8H); 1,35 (t, 3H); 1,40 (m,
2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,16 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,05
(c, 2H); 4,44 (t, 1H); 6,84 (s, 1 H); 6,88 (d, 1 H); 7,17 (d, 1H);
7,24 (d, 1 H); 7,40-7,47 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 1,0 mL (8,52 mmol, 7,3 eq.) de
1-yodo-3,3,3-trifluoropropano
y 500 mg (1,17 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 3 eq.) de carbonato de potasio a
80ºC durante 7 días, se obtienen 50 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 8%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 50 mg (1,25 mmol, 13 eq.) de hidróxido de sodio y 50 mg
(0,096 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 3 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2) a
temperatura ambiente durante 2 horas, y tras cristalización con
pentano/éter isopropílico, se obtienen 14 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 90ºC). Rendimiento = 29%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,21-1,32 (m, 8H); 1,40 (m, 2H); 2,53 (m,
2H); 2,68 (t, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,28 (s, 3H); 4,19
(t, 2H); 4,36 (t, 1H); 6,82 (s, 1 H); 6,92 (d, 1 H); 7,17 (m, 1 H);
7,25 (m, 1 H); 7,26-7,42 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (3,78 mmol, 5,8 eq.) de
1-yodo-4,4,4-trifluorobutano
y 280 mg (0,65 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 5,5 eq.) de carbonato de potasio
a 80ºC durante 12 horas, se obtiene
3-(3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10,0 mmol, 4,8 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 252 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 78ºC). Rendimiento = 74% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,21-1,27 (m, 8H); 1,39 (m, 2H);
1,95-2,0 (m, 2H); 2,12-2,17 (m, 2H);
2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,02 (t,
2H); 4,39 (t, 1 H); 6,83 (s, 1 H); 6,93 (d, 1 H); 7,18 (m, 1 H);
7,24 (d, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,43 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (5,2 mmol, 7,4 eq.) de
3-yodo-1-propanol y
300 mg (0,7 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 5,1 eq.) de carbonato de potasio
a 80ºC durante 15 horas, se obtienen 270 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10,0 mmol, 18 eq.) de hidróxido de sodio y 270
mg (0,55 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 3 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
y tras cristalización con acetato de etilo/heptano, se obtienen 135
mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-il]-propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 107ºC). Rendimiento = 51%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,22-1,27 (m, 8H); 1,40 (m, 2H);
1,92-1,98 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,15
(c, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,76 (t, 1H);
6,87 (s, 1 H); 6,92 (d, 1 H); 7,18-7,22 (m, 2H);
7,35 (d, 2H); 7,43 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (3,45 mmol, 4,9 eq.) de acetato de
4-bromobutilo y 300 mg (0,7 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 6 ml de
metil-etilcetona en presencia de 500 mg (3,61 mmol,
5,1 eq.) de carbonato de potasio a 80ºC durante 15 horas, se
obtienen 305 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 300 mg (7,5 mmol, 13 eq.) de hidróxido de sodio y 305 mg
(0,56 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 3 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (8/2),
se obtienen 156 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-hidroxibutoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 57%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,21-1,27 (m, 8H);
1,38-1,41 (m, 2H); 1,63-1,68 (m,
2H); 1,78-1,83 (m, 2H); 2,71 (t, 2H); 2,99 (t, 2H);
3,14 (c, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 4,03 (t, 2H); 4,63 (t, 1
H); 6,86 (s, 1 H); 6,88 (d, 1 H); 7,17 (m, 1H); 7,24 (d, 1 H);
7,42-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (15e), por
reacción de 130 mg (5% molar) de acetato de paladio, 406 mg (10%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 4,6 g (11,7 mmol, 1,0 eq.) de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15d) y 3,26 g (14,0 mmol, 1,2
eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
(preparada en el Ejemplo 7a) en 20 mL de una mezcla de
dimetilformamida/solución 2M de fosfato de potasio (6/1), se
obtienen 4,3 g de
(E)-3-(2-benciloxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1d), por
reacción de 600 \muL (4,6 mmol, 3,5 eq.) de isocianato de pentilo
y 500 mg (1,33 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-(2-benciloxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo, se obtienen 544 mg de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 100 mg (18% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón y 544 mg (1,12 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 10 ml de metanol, se obtienen 530 mg de
3-[2-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (4,4 mmol, 3,3 eq.) de
1-yodobutano y 530 mg (1,33 mmol, 1 eq.) de
3-[2-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metiletilcetona en presencia de 500 mg (3,61
mmol, 2,7 eq.) de carbonato de potasio a 80ºC durante 16 horas, se
obtiene
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 7,5 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 6 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 220 mg de ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 78ºC). Rendimiento = 46% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,18-1,27 (m, 4H);
1,36-1,44 (m, 4H); 1,68-1,72 (m,
2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,97
(t, 2H); 4,41 (t, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 6,87 (d, 1 H); 7,17 (d, 1 H);
7,25 (d, 1 H); 7,42-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 300 \muL (2,5 mmol, 2,7 eq.) de bromuro de bencilo y
400 mg (0,93 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 3,9 eq.) de carbonato de potasio
a 90ºC durante 3 horas, se obtiene
3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 305 mg de ácido
3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 76ºC). Rendimiento = 65% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,83
(t, 3H); 1,19-1,26 (m, 8H);
1,30-1,35 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,00 (t, 2H);
3,05-3,10 (c, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,39 (t, 1 H); 5,07
(s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,17 (d, 1 H); 7,28-7,33 (m,
6H); 7,42-7,47 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 300 \muL (2,4 mmol, 2,6 eq.) de bromuro de
3-fluorobencilo y 400 mg (0,93 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 3,9 eq.) de carbonato de potasio
a 90ºC durante 3 horas, se obtiene
3-[2-(3-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo 19g, por
reacción de 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-(3-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 305 mg de ácido
3-[2-(3-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 73ºC). Rendimiento = 68% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,83
(t, 3H); 1,19-1,26 (m, 8H);
1,31-1,36 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,00 (t, 2H);
3,07-3,12 (c, 2H); 3,23 (s, 3H); 4,40 (t, 1 H); 5,06
(s, 2H); 6,90 (s, 1 H); 6,93-7,00 (m, 3H); 7,08 (d,
1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,28 (m, 2H); 7,44-7,46 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 300 \muL (2,4 mmol, 2,6 eq.) de bromuro de
3-fluorobencilo y 400 mg (0,93 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 3,9 eq.) de carbonato de potasio
a 90ºC durante 3 horas, se obtiene
3-[2-(4-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-(4-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 310 mg de ácido
3-[2-(4-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 79ºC). Rendimiento = 64% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,83
(t, 3H); 1,19-1,26 (m, 8H);
1,32-1,36 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H);
3,07-3,12 (c, 2H); 3,21 (s, 3H); 4,38 (t, 1H); 5,03
(s, 2H); 6,92 (d, 2H); 6,99-7,03 (m, 2H); 7,17 (d, 1
H); 7,27-7,29 (m, 3H); 7,42-7,45 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (3,8 mmol, 5,4 eq.) de
1-yodopentano y 300 mg (0,7 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 5,1 eq.) de carbonato de potasio
a 80ºC durante 12 horas, se obtiene
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 14 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 260 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 69ºC). Rendimiento = 77% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,21-1,25 (m, 8H);
1,32-1,40 (m, 6H); 1,72 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,00
(t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,42 (t, 1H);
6,84 (s, 1 H); 6,87 (d, 1 H); 7,17 (d, 1H); 7,24 (d, 1H);
7,40-7,46 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de 50,0 g (0,442 mol, 1
eq.) de isocianato de pentilo en 50 mL de diclorometano a una
mezcla de 82,2 g (0,442 mol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)metilamina en 250 mL de
diclorometano en presencia de 20 mL (0,143 mol, 0,3 eq.) de
trietilamina. Se somete el medio de reacción a reflujo durante 3
días y se hidroliza después en 200 mL de una solución 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con agua y cloruro de sodio y se evaporan. Se
obtienen 123 g de
1-(3-bromofenil)-1-metil-3-pentilurea.
Rendimiento = 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18a), por
reacción de 123 g (0,411 mol, 1 eq.) de
1-(3-bromofenil)-1-metil-3-pentilurea
en 1,23 L de tetrahidrofurano, 150 mL (0,452 mol, 1,1 eq.) de
metillitio, 530 mL (0,904 mol, 2,2 eq.) de una solución 1,7M de
terc-butillitio en pentano y 115 mL (0,904 mol, 2,2
eq.) de borato de trimetilo, y tras purificación por cromatografía
en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50) y cristalización
con acetato de etilo/heptano, se obtienen 42,0 g de ácido
3-(1-metil-3-pentilureido)fenilborónico
en forma de un polvo de color rosa. Rendimiento = 39%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 17 mg (2% molar) de acetato de paladio, 53 mg (4%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 1,5 g (3,8 mmol, 1,0 eq.) de
(E)-3-(3-benciloxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 24d) y 1,3 g (4,94 mmol, 1,3
eq.) de ácido
3-(1-metil-3-pentilureido)fenilborónico
en 20 mL de una mezcla de dimetilformamida/solución 2M de fosfato
de potasio (6/1), se obtienen 1,54 g de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de aceite. Rendimiento = 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 400 mg (26% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón, 1,54 g (3,16 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo en 20 ml de metanol y 5 mL de acetato de etilo, y tras
cristalización con pentano, se obtienen 1,1 g de
3-[2-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma sólida. Rendimiento = 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (3,8 mmol, 3,8 eq.) de
1-yodopentano y 400 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-[2-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 10 ml de metiletilcetona en presencia de 500 mg (3,61
mmol, 3,6 eq.) de carbonato de potasio a 80ºC durante 12 horas, se
obtiene
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 10 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano,
se obtienen 312 mg de ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 83ºC). Rendimiento = 74% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,83
(t, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,19-1,40 (m, 10H); 1,72 (m,
2H); 2,73 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,96
(t, 2H); 4,43 (t, 1 H); 6,84 (s, 1 H); 6,88 (d, 1 H); 7,16 (d, 1 H);
7,24 (d, 1 H); 7,42-7,47 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 500 \muL (4,43 mmol, 5,4 eq.) de
2-bromoetil etil éter y 350 mg (0,82 mmol, 1 eq.)
de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 10 ml de metiletilcetona
en presencia de 500 mg (3,61 mmol, 4,4 eq.) de carbonato de potasio
a 90ºC durante 12 horas, se obtiene
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de aceite y se usa en la siguiente reacción sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 400 mg (10 mmol, 14 eq.) de hidróxido de sodio y
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo, obtenido en la etapa anterior, en 10 ml de una mezcla de
tetrahidrofurano/metanol (8/2), y tras cristalización con pentano y
éter isopropílico, se obtienen 245 mg de ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 63ºC). Rendimiento = 62% para
las dos etapas.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,85
(t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,21-1,27 (m, 8H); 1,40 (m,
2H); 2,73 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,16 (c, 2H); 3,29 (s, 3H);
3,46-3,51 (c, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,47
(t, 1H); 6,87 (s, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,17 (d, 1 H); 7,24 (s, 1 H);
7,41 (t, 1 H); 7,51 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 21,0 g (0,52 mol, 1,05 eq.) de
hidróxido de sodio y luego 78,7 g (0,52 mol, 1,05 eq.) de yoduro de
sodio a una solución de 69,1 g (0,5 mol, 1 eq.) de ácido
3-hidroxibenzoico en 700 ml de metanol. Se enfría
la mezcla de reacción a 0ºC y se añade entonces una solución de
hipoclorito de potasio (0,52 mol, 1,05 eq.) gota a gota. Se agita
el medio de reacción a 0-5ºC durante 2 horas y luego
a temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el metanol y se
acidifica luego el medio de reacción con una solución concentrada de
ácido clorhídrico. Se filtra el producto precipitado, se lava con
agua y se seca. Se obtienen 121 g de ácido
3-hidroxi-4-yodobenzoico
en forma de un sólido de color blanco hueso. Rendimiento = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 59 ml (1,10 mol, 2,4 eq.) de ácido
sulfúrico a una solución de 121 g (0,458 mol, 1 eq.) de ácido
metil-3-hidroxi-4-yodobenzoico
en 700 ml de metanol. Se somete a reflujo la mezcla de reacción
durante 6 días. Se evapora el metanol y se vierte entonces el medio
de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se combinan
las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de
sodio. Se concentra el solvente y se filtra el sólido obtenido y se
seca. Se obtienen 88,56 g de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de cristales blancos. Rendimiento = 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 21,5 mL (0,189 mol, 1,5 eq.) de
1-yodobutano y 35,03 g (0,126 mol, 1 eq.) de
3-hidroxi-4-yodobenzoato
de metilo en 350 ml de metiletilcetona en presencia de 52,24 g
(0,378 mol, 3 eq.) de carbonato de potasio a 85ºC durante 2 horas 30
minutos, y después de lavar con heptano, se obtienen 41,78 g de
3-butoxi-4-yodobenzoato
de metilo en forma de cristales blancos. Rendimiento = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 8,17 g (0,375 mol, 3 eq.) de
borohidruro de litio a una solución de 41,78 g (0,125 mol, 1 eq.) de
3-butoxi-4-yodobenzoato
de metilo en 210 ml de tetrahidrofurano. Se calienta el medio de
reacción a 60ºC durante 2 horas y se hidroliza después
cuidadosamente en una solución saturada helada de cloruro de amonio.
Se neutraliza el medio de reacción con ácido clorhídrico
concentrado y se extrae luego con acetato de etilo. Se lavan las
fases orgánicas con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Se
evapora el solvente y se obtienen 38,31 g de
(3-butoxi-4-yodofenil)metanol
en forma de un aceite blanquecino. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 89,5 g (0,875 mol, 7 eq.) de dióxido
de manganeso a una solución de 38,30 g (0,125 mol, 1 eq.) de
(3-butoxi-4-yodofenil)metanol
en 250 mL de diclorometano. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra luego a través de
gel de sílice. Se evapora el solvente y se obtienen 29,61 g de
3-butoxi-4-yodobenzaldehído
en forma de aceite naranja, Rendimiento = 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 65,08 g (0,195 mol, 2 eq.) de
trifenilfosforanilidenoacetato de metilo a una solución de 29,60 g
(0,097 mol, 1 eq.) de
metil-3-butoxi-4-yodobenzaldehído
en 360 ml de tolueno. Se somete la mezcla de reacción a reflujo
durante 2 horas. Se evapora el solvente y se cromatografía el aceite
obtenido en gel de sílice (heptano/diclorometano 50/50). Se
obtienen 30,47 g de
(E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo en forma de cristales de color amarillo claro. Rendimiento
=87%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 28 mg (1% molar) de acetato de paladio, 88 mg (2%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 4,5 g (12,5 mmol, 1,0 eq.) de
(E)-3-(3-butoxi-4-yodofenil)acrilato
de metilo y 3,79 g (16,2 mmol, 1,3 eq.) de
metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
(preparada en el Ejemplo 7a) en 72 mL de una mezcla de
dimetilformamida/solución 2M de fosfato de potasio (5/1) a 90ºC
durante 2 horas, se obtienen 3,67 g de
(E)-3-(2-butoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en forma de cristales. Rendimiento = 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 3,63 g (10,7 mmol) de
(E)-3-(2-butoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
de metilo en 70 ml de metanol durante 4 horas a temperatura
ambiente en presencia de 363 mg (10% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón bajo una atmósfera de hidrógeno. Se
filtra el paladio y se evapora el solvente. Se obtienen 3,39 g de
3-(2-butoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento = 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (1d), por
reacción de 165 \mul (1,5 mmol, 1,5 eq.) de isocianato de fenilo
y 342 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-(2-butoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)propanoato
de metilo, se obtienen 437 mg de
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de una pasta amarilla. Rendimiento = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 187 mg (4,7 mmol, 5 eq.) de hidróxido de sodio y 437 mg
(0,93 mmol, 1 eq.) de
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 5 ml de metanol, se obtienen 305 mg de ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de cristales blancos (p.f. = 134-136ºC).
Rendimiento = 73%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,33-1,39 (m, 2H);
1,62-1,67 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,37
(s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,34 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,85 (d, 1H);
6,98 (t, 1 H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,50 (m, 2H); 7,57
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (25a), por
reacción de 230 mg (1 mmol, 1,5 eq.) de 2-bromoetil
etil éter y 400 mg (1,0 mmol, 1 eq.) de
3-[2-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 46d) en 10 ml de
metiletilcetona en presencia de 415 mg (3,0 mmol, 3 eq.) de
carbonato de potasio y 60 mg (0,4 mmol, 0,4 eq.) de yoduro de sodio
a 90ºC durante 48 horas, se obtienen 450 mg de
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (19g), por
reacción de 181 mg (4,5 mmol, 5 eq.) de hidróxido de sodio y 427 mg
(0,90 mmol, 1 eq.) de
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 5 ml de metanol, se obtienen 304 mg de ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 61-62ºC).
Rendimiento = 73%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,15 (t, 3H); 1,20-1,27 (m, 4H);
1,37-1,42 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,99 (t, 2H);
3,46-3,51 (c, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 4,49
(t, 1H); 6,87 (s, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,17 (s, 1H);
7,41 (t, 3H); 7,50 (s, 1 H); 7,51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 500 mg (1,17 mmol, 1
eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 5 ml de tetrahidrofurano
en presencia de 150 mg (1,29 mmol, 1,1 eq.) de
2-dietilaminoetanol, 460 mg (1,76 mmol, 1,5 eq.) de
trifenilfosfina y 280 \muL (1,76 mmol, 1,5 eq.) de
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a temperatura ambiente durante 24
horas. Se concentra el medio de reacción y se cromatografía
entonces el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
40/60). Se obtienen 490 mg de
3-[2-(2-dietilaminoetoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo. Rendimiento = 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 220 mg (9,3 mmol, 10 eq.) de hidróxido
de litio a una solución de 490 mg (0,93 mmol) de
3-[2-(2-dietilaminoetoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 7 ml de tetrahidrofurano/metanol/agua 5/1/1. Se agita
la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
hidroliza el medio de reacción con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y se
secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y se
cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(diclorometano/metanol 90/10), se purifica en una placa de sílice de
capa fina preparatoria y se pone luego en forma de clorhidrato. Se
obtienen 14 mg de clorhidrato del ácido
3-[2-(2-dietilaminoetoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 3%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,77
(t, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,16 (m, 8H); 1,32 (m, 2H); 2,48 (t, 2H);
2,63-2,68 (c, 4H); 2,87 (m, 4H);
3,04-3,08 (c, 2H); 3,19 (s, 3H); 4,11 (m, 2H); 4,36
(t, 1H); 6,77 (d, 1 H); 6,82 (s, 1 H); 7,07 (d, 2H); 7,30 (d,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (50a), por
reacción de 500 mg (1,17 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 15f) en 5 ml de
tetrahidrofurano, 170 mg (1,29 mmol, 1,1 eq.) de
N-(2-hidroxietil)morfolina, 460 mg (1,76
mmol, 1,5 eq.) de trifenilfosfina y 280 \muL (1,76 mmol, 1,5 eq.)
de azodicarboxilato de dietilo (DEAD), se obtienen 420 mg de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo. Rendimiento = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 630 mg (1,56 mmol, 2 eq.) de hidróxido
de sodio a una solución de 420 mg (0,78 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 8 ml de tetrahidrofurano/metanol/agua 8/1/1. Se agita
la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
hidroliza el medio de reacción con agua y ácido acético y se extrae
con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con
agua y se secan sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes y
se cromatografía entonces el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 40/60) y luego en HPLC preparatoria. Se
obtienen 10 mg de ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bifenil-4-il]propanoico
en forma de aceite. Rendimiento = 2%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,79
(t, 3H); 1,18 (m, 8H); 1,37 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 2,94 (t, 2H);
3,02-3,14 (c, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,73
(m, 4H); 4,38 (t, 2H); 4,43 (t, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 6,87 (d, 1H);
7,10-7,17 (m, 2H); 7,24 (d, 1 H);
7,33-7,37 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se somete a reflujo una solución de 5,0 g (0,027
mol, 1 eq.) de
4-cloro-3-nitrobenzaldehído
en 150 ml de tolueno en presencia de 18,0 g (0,054 mol, 2 eq.) de
trifenilfosfaranilideno durante 1 hora 30 minutos. Se hidroliza el
medio de reacción enfriado por adición de 100 mL de agua y se
separan entonces las fases por sedimentación. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se cromatografía el
residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 70/30) y se
obtienen 6,3 g de
(E)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)acrilato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento =
97%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 38 mg (2% molar) de acetato de paladio, 118 mg (4%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 2,0 g (8,28 mmol, 1,0 eq.) de
(E)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)acrilato
de metilo y 2,6 g (9,9 mmol, 1,2 eq.) de ácido
3-(1-metil-3-pentilureido)fenilborónico
en 25 mL de una mezcla de dimetilformamida/solución de fosfato de
potasio 2M (4/1), se obtienen 2,90 g de
(E)-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-nitrobifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 300 mg (10% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón y 2,90 g (6,8 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-nitrobifenil-4-il]acrilato
de metilo en 50 ml de metanol, y tras purificación por
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50), se
obtienen 2,57 g de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 123,9 mg (0,311 mmol, 1
eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano en presencia de 550 \muL
(0,623 mmol, 2 eq.) de una solución 1N de hidróxido de litio a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentra el medio de
reacción, se hidroliza con agua, se acidifica con ácido acético y
se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evapora. Se recoge el residuo en heptano y se
recristaliza después con acetonitrilo. Se obtienen 302,8 mg de
ácido
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 84,9ºC) Rendimiento = 75%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,85
(t, 3H); 1,19-1,31 (m, 4H);
1,31-1,46 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,92 (t, 2H);
3,15-3,20 (c, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,45 (t, 1 H); 6,65
(s, 1 H); 6,69 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (s, 1 H);
7,39 (d, 1 H); 7,47 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una solución de 200 mg (0,5 mmol, 1
eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52c) y 60 \muL (0,55 mmol, 1,1
eq.) de 1-yodobutano en 2 ml de dimetilformamida en
presencia de 170 \muL (10,5 mmol, 2,1 eq.) de diisopropiletilamina
a 80ºC durante 16 horas. Se hidroliza el medio de reacción con agua
y se extrae luego con acetato de etilo. Se combinan las fases
orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y
se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el solvente y se
cromatografía el residuo en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
70/30). Se obtienen 114,8 mg de
3-[2-butilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento = 51%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 114,8 mg (0,25 mmol, 1 eq.) de
3-[2-butilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 500 \muL (0,50 mmol, 2 eq.) de una solución 1N de
hidróxido de litio en 2 ml de tetrahidrofurano, se obtiene el
producto y se precipita en forma de clorhidrato por adición de una
solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se
recristaliza el sólido obtenido con acetonitrilo y se obtienen 44 mg
de clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 163,9ºC). Rendimiento = 37%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,79
(t, 3H); 0,82 (t, 3H); 1,18-1,28 (m, 6H);
1,41-1,49 (m, 2H); 1,63-1,69 (m,
2H); 2,70 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,08-3,16 (m, 4H);
3,29 (s, 3H); 5,35 (m, 1 H); 7,24-7,36 (m, 5H); 7,50
(t, 1H); 7,72 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 200 mg (0,5 mmol, 1
eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52c) y 72 \muL (0,70 mmol, 1,4
eq.) de benzaldehído en 4 ml de metanol en presencia de 63 mg (1,0
mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se hidroliza el medio de reacción con una
solución de cloruro de amonio y se extrae luego con acetato de
etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con una solución
saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se
evapora el solvente y se cromatografía el residuo en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 70/30). Se obtienen 144 mg de
3-[2-bencilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 59%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 144 mg (0,30 mmol, 1 eq.) de
3-[2-bencilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 590 \muL (0,60 mmol, 2 eq.) de una solución 1N de
hidróxido de litio en 2 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 42 mg
de clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 105ºC). Rendimiento = 28%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,20-1,30 (m, 8H);
1,41-1,49 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,17
(m, 2H); 3,22 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 4,95 (m, 1 H); 6,98 (m, 2H);
7,07 (d, 2H); 7,20-7,28 (m, 7H); 7,39 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 300 mg (0,75 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52c) y 100 \muL (1,70 mmol,
2,4 eq.) de acetaldehído en 6 ml de metanol en presencia de 95 mg
(1,5 mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio, se obtienen 279,3 mg
de
3-[2-dietilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 279 mg (0,62 mmol, 1 eq.) de
3-[2-dietilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 1,23 mL (1,24 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 3 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 214 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-dietil-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 183,2ºC) Rendimiento = 73%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,15 (t, 6H); 1,22-1,31 (m, 4H);
1,49-1,54 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 3,14
(m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 6,65 (m, 1H); 7,03 (s, 1 H);
7,07 (d, 1 H); 7,30 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,52 (t, 1 H); 11,2 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 300 mg (0,75 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52c) y 77 \muL (1,70 mmol, 1,4
eq.) de propionaldehído en 6 ml de metanol en presencia de 95 mg
(1,5 mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio, se obtienen 207,3 mg
de
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 207 mg (0,47 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,94 mL (0,94 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 4 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 178,4 mg de
clorhidrato del ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 172,8ºC). Rendimiento = 82%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,79-0,84 (2t, 6H); 1,18-1,28 (m,
8H); 1,41-1,47 (m, 2H); 1,67-1,73
(m, 2H); 2,69 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,14 (t, 2H);
3,29 (s, 3H); 5,45 (m, 1H); 7,24-7,34 (m, 5H); 7,50
(t, 1 H); 7,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 200 mg (0,5 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52c) y 76 \muL (0,70 mmol, 1,4
eq.) de 4-fluorobenzaldehído en 4 ml de metanol en
presencia de 63 mg (1,0 mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio,
se obtienen 220,3 mg de
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 220 mg (0,47 mmol, 1 eq.) de
3-[2-(4-fluoro-bencilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,87 mL (0,87 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 4 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 98 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 169,6ºC). Rendimiento =
43%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 0,88
(t, 3H); 1,29-1,33 (m, 4H);
1,49-1,54 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,01 (m, 2H); 3,18
(m, 2H); 3,25 (s, 3H); 4,49 (s, 2H); 6,84 (s, 1H);
7,01-7,07 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,16 (d, 1 H);
7,33-7,37 (m, 3H); 7,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (46a), por
reacción de 50,0 g (0,354 mol, 1 eq.) de isocianato de heptilo y
65,9 g (0,354 mol, 1 eq.) de
(3-bromofenil)metilamina (preparada en el
Ejemplo 7c) en 300 mL de diclorometano en presencia de 20 mL (0,143
mol, 0,4 eq.) de trietilamina, se obtienen 113 g de
1-(3-bromofenil)-3-heptil-1-metilurea.
Rendimiento = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18a), por
reacción de 113 g (0,345 mol, 1 eq.) de
1-(3-bromofenil)-3-heptil-1-metilurea
en 1,13 L de tetrahidrofurano, 127 mL (0,38 mol, 1,1 eq.) de
metillitio, 530 mL (0,76 mol, 2,2 eq.) de una solución 1,7M de
terc-butillitio en pentano y 97 mL (0,904 mol, 2,2
eq.) de borato de trimetilo, y tras purificación por cromatografía
en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50) y cristalización
con acetato de etilo/heptano, se obtienen 36,0 g de ácido
3-(3-heptil-1-metilureido)fenilborónico
en forma de un polvo rosáceo. Rendimiento = 36%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18d), por
reacción de 56 mg (2% molar) de acetato de paladio, 174 mg (4%
molar) de diciclohexilbifenilfosfina, 3,0 g (12,0 mmol, 1,0 eq.) de
(E)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)acrilato
de metilo (preparado en el Ejemplo 52a) y 4,4 g (15,0 mmol, 1,2
eq.) de ácido
3-(3-heptil-1-metilureido)fenilborónico
en 48 mL de una mezcla de dimetilformamida/solución 2M de fosfato
de potasio (5/1), se obtienen 4,06 g de
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-nitrobifenil-4-il]acrilato
de metilo en forma de un polvo amarillo claro. Rendimiento =
72%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (18e), por
reacción de 400 mg (10% en masa) de paladio al
10%-sobre-carbón y 4,0 g (8,8 mmol, 1 eq.) de
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-nitrobifenil-4-il]acrilato
de metilo en 80 ml de metanol, y tras purificación por
cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 50/50), se
obtienen 3,81 g de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 400 mg (0,94 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 120 \muL (1,30 mmol, 1,4 eq.) de butiraldehído en 8
ml de metanol en presencia de 120 mg (1,9 mmol, 2 eq.) de
cianoborohidruro de sodio, se obtienen 335,5 mg de
3-[2-butilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 155 mg (0,32 mmol, 1 eq.) de
3-[2-butilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,64 mL (0,64 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 2 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 67 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 132,4ºC) Rendimiento = 42%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,79
(t, 3H); 0,83 (t, 3H); 1,16-1,28 (m, 10H); 1,45 (m,
2H); 1,63-1,70 (m, 2H); 2,70 (t, 2H);
3,02-3,10 (m, 4H); 3,10 (t, 2H); 3,30 (s, 3H); 5,25
(m, 1 H); 7,23-7,34 (m, 4H); 7,38 (d, 1 H); 7,51 (t,
1H); 7,75 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 200 mg (0,5 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 58d) y 67 \muL (0,66 mmol, 1,4
eq.) de benzaldehído en 4 ml de metanol en presencia de 59 mg (0,94
mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio, se obtienen 126,8 mg de
3-[2-bencilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 52%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 126 mg(0,25 mmol, 1 eq.) de
3-[2-bencilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,98 mL (0,98 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 2 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 57 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 145,3ºC). Rendimiento = 43%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,24-1,27 (m, 8H); 1,49 (m, 2H); 2,63 (t,
2H); 2,97 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 5,5 (m,
1H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (d, 1 H); 7,09-7,36 (m, 9H);
7,42 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 300 mg (0,7 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 58d) y 60 \muL (1,06 mmol, 1,5
eq.) de acetaldehído en 6 ml de metanol en presencia de 89 mg (1,4
mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio, se obtienen 210 mg de
3-[2-dietilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 210 mg(0,44 mmol, 1 eq.) de
3-[2-dietilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,87 mL (0,87 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 4 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 132 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-dietilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 178,6ºC). Rendimiento = 60%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,84
(t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,23-1,28 (m, 8H); 1,50 (m,
2H); 2,74 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,75
(m, 2H); 6,7 (m, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 7,08 (d, 1 H); 7,28 (d, 2H);
7,37 (d, 2H); 7,51 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 300 mg (0,7 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 58d) y 72 \muL (0,99 mmol, 1,4
eq.) de propionaldehído en 6 ml de metanol en presencia de 89 mg
(1,4 mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio, se obtienen 131,6 mg
de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 131 mg (0,44 mmol, 1 eq.) de
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,56 mL (0,56 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 2 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 102 mg de
clorhidrato del ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco (p.f. = 140,8ºC). Rendimiento = 74%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
0,79-0,86 (2t, 6H); 1,25 (m, 8H); 1,45 (m, 2H);
1,67-1,72 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,05
(m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 5,35 (m, 1H);
7,23-7,34 (m, 5H); 7,50 (t, 1 H); 7,67 (s, 1H).
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De un modo similar al del Ejemplo (54a), por
reacción de 200 mg (0,47 mmol, 1 eq.) de
3-[2-amino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo (preparado en el Ejemplo 58d) y 71 \muL (0,99 mmol, 1,4
eq.) de 4-fluorobenzaldehído en 4 ml de metanol en
presencia de 59 mg (1,4 mmol, 2 eq.) de cianoborohidruro de sodio,
se obtienen 207,1 mg de
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 83%.
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De un modo similar al del Ejemplo (52d), por
reacción de 207 mg (0,38 mmol, 1 eq.) de
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoato
de metilo y 0,78 mL (0,78 mmol, 2 eq.) de solución 1N de hidróxido
de litio en 4 ml de tetrahidrofurano, se obtienen 154 mg de
clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
en forma de un polvo blanco. Rendimiento bruto = 73%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 0,80
(t, 3H); 1,14-1,20 (m, 8H); 1,39 (m, 2H); 2,59 (m,
2H); 3,02 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,24 (s, 2H); 6,91
(m, 1H); 7,18-7,29 (m, 8H); 7,41 (t, 1H); 7,46 (m, 1
H).
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La activación de receptores PPAR con un agonista
(activador) en células HeLN conduce a la expresión de un gen
informador, la luciferasa, que, en presencia de un substrato, genera
luz. La modulación de los receptores PPAR es medida cuantificando
la luminiscencia producida tras incubar las células en presencia de
un agonista de referencia. Los ligandos desplazan el agonista de su
sitio. Se realiza la medición de la actividad cuantificando la luz
producida. Esta medición hace posible la determinación de la
actividad moduladora de los compuestos según la invención
determinando la constante que representa la afinidad de la molécula
por el receptor PPAR. Como este valor puede fluctuar dependiendo de
la actividad basal y de la expresión del receptor, se hace
referencia a él como la Kd aparente (KdApp en nM).
Para determinar esta constante, se producen
"curvas transversales" del producto de ensayo frente a un
agonista de referencia en una placa de 96 pocillos: se disponen 10
concentraciones del producto de ensayo más una concentración 0 en
una línea y se disponen 7 concentraciones del agonista más una
concentración 0 en una columna. Esto representa 88 puntos de
medición para 1 producto y 1 receptor. Se usan los 8 pocillos
restantes para controles de repetibilidad.
En cada pocillo, las células están en contacto
con una concentración del producto de ensayo y una concentración
del agonista de referencia, el ácido
2-(4-{2-[3-(2,4-difluorofenil)-1-heptilureido]etil}fenilsulfanil)-2-metilpropiónico
para PPAR\alpha, el ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetilsulfanil]fenoxi}acético
para PPAR\delta y el ácido
5-{4-[2-(metil-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
para PPAR\gamma. También se hacen mediciones para controles de
agonistas totales con los mismos productos.
Las líneas de células HeLN usadas son
transfectantes estables que contienen los plásmidos
ERE-\betaGlob-Luc-SV-Neo
(gen informador) y PPAR (\alpha, \delta, \gamma)
Gal-hPPAR. Se incuban estas células en placas de 96
pocillos a razón de 10.000 células por pocillo en 100 ml de medio
DMEM sin rojo de fenol y suplementado con un 10% de suero de
ternera desengrasado. Se incuban entonces las placas a 37ºC y con un
7% de CO_{2} durante 16 horas.
Se añaden las diversas diluciones de los
productos de ensayo y del ligando de referencia a razón de 5 ml por
pocillo. Se incuban entonces las placas durante 18 horas a 37ºC y
con un 7% de CO_{2}. Se retira el medio de cultivo volcando y se
añaden 100 ml de una mezcla 1:1 de PBS/luciferina a cada pocillo.
Después de 5 minutos, se leen las placas mediante el detector de
luminiscencia.
Estas curvas transversales hacen posible la
determinación de los valores de CA_{50} (concentración a la cual
se observa una activación del 50%) del ligando de referencia a
varias concentraciones del producto de ensayo. Estos valores de
CA_{50} son usados para calcular la regresión de Schild
representando una línea recta correspondiente a la ecuación de
Schild ("Quantitation in receptor pharmacology" Terry
P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7,
371-385), que permite obtener los valores de
Kdapp (en nM).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\hskip0,4cm n.a. significa no activo;
\hskip0,4cm n.d. significa no determinado.
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Estos resultados muestran la afinidad de los
compuestos por los receptores PPAR y más particularmente la
especificidad de la afinidad de los compuestos de la invención por
el subtipo PPAR\gamma, en comparación con la afinidad de los
compuestos por el subtipo PPAR\alpha o por el subtipo
PPAR\delta.
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Los sebocitos en cultivo obtenidos de glándula
prepucial de rata constituyen un modelo pertinente para evaluar
compuestos moduladores de la función sebácea, como describen
Rosenfield y col. (Mechanisms of androgen induction of sebocyte
differentiation. Rosenfield R.L., Deplewski D., Kentsis A., Ciletti
N., Dermatology. 1998;196(1):43-6). Se ha
usado especialmente este modelo para caracterizar compuestos PPAR
con potencial en dermatología (Rat preputial sebocyte
differentiation involves peroxisome
proliferator-activated receptors. Rosenfield R.L.,
Kentsis A., Deplewski D., Ciletti N., J. Invest. Dermatol. 1999 Feb;
112(2):226-32). Estos sebocitos tienen
similitudes funcionales próximas a las de los sebocitos de piel
humana (respuesta a andrógenos y a antiandrógenos, acumulación de
lípidos del sebo específicos, expresión de marcadores específicos de
la glándula sebácea). Se considera que los datos resultantes de
esta prueba son pertinentes de la actividad potencial sobre la
glándula sebácea humana.
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Se obtienen las glándulas prepuciales de ratas
machos de 10 semanas de edad. Se extraen bajo anestesia con
isoflurano, antes de sacrificar a los animales. Se digieren entonces
las glándulas enzimáticamente con tripsina (0,25% de tripsina +
colagenasa H 1,5 mg/ml/glándula). Se cultivan las células durante 24
horas en placas de 24 pocillos (37ºC, 5% de CO_{2}) en medio de
cultivo DMEM suplementado con diversos factores, especialmente
suero de ternera fetal (10%), glutamina (1%), un cóctel de
antibióticos y de agentes antimicóticos e insulina (5 \mug/ml).
Se ponen entonces las células en medio Cellgro suplementado con
diversos factores (Mediatech®) y se añaden luego los compuestos de
ensayo en dosis respuesta (por duplicado). Tras incubar durante 5
días, se añaden 10 \mul de acetato radiomarcado (^{14}C) al
medio de cultivo (0,2 \muCi/\mul, Amersham). Se incuban las
células durante 24 horas y se lavan después y se recuperan tras
digestión con tripsina. Se extraen entonces los lípidos
radiomarcados usando una mezcla de metanol/diclorometano (1/2) y se
ponen en una placa de sílice de TLC (Merck®) usando un robot de
carga. Se separan luego los lípidos y se cuantifican tras revelado
usando un Phosphorimager (análisis mediante un programa de análisis
de imagen). Para cada compuesto, se determina la CA_{50}
(concentración para la cual se obtiene un 50% del efecto del
compuesto). Los resultados son expresados como concentración
nanomolar para los siguientes lípidos de glándula sebácea
específicos: Triglicéridos y/o ésteres de Colesterol.
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Se ilustran varias formulaciones concretas
basadas en los compuestos según la invención en este ejemplo.
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Claims (24)
1. Compuestos caracterizados por
corresponder a la fórmula (I) siguiente:
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donde:
- R1 representa un radical hidroxilo, un radical
-OR6 o un radical hidroxilamina, siendo definido R6 a
continuación;
- R2 y R3, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o
diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono y un radical aralquilo;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
- R5 representa un radical alquilo que contiene
de 1 a 12 átomos de carbono, un radical arilo, un radical aralquilo,
un radical heteroarilo o un radical heterocíclico;
- R6 representa un radical alquilo, arilo o
aralquilo;
- R7 y R8, que pueden ser idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
hidroxilo, un radical alcoxi, un radical poliéter, un radical
aralquilo, un radical arilo, un radical amino que puede estar
substituido con uno o dos radicales, que pueden ser idénticos o
diferentes, seleccionados entre un radical alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono o un radical aralquilo;
- Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
- V-W representa una secuencia
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH;
donde:
- "radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono" significa una cadena basada en carbonos lineal,
ramificada o cíclica, saturada o insaturada, que puede estar
interrumpida con un heteroátomo y que puede estar substituida con
uno o más radicales seleccionados entre un átomo de halógeno, un
radical hidroxilo, un radical alcoxi y un radical heterocíclico;
- "radical arilo" significa un radical
fenilo, bifenilo, cinamilo o naftilo que puede estar substituido con
un átomo de halógeno, un radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, un radical alcoxi, una función nitro, un
radical poliéter, un radical arilo, un radical benzoílo, un grupo
éster de alquilo, un ácido carboxílico, un radical hidroxilo
eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o un radical
amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, un radical aralcoxi, un radical fenoxi o un radical
amida H_{2}NCO;
- "radical aralquilo" significa un radical
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituido con un radical arilo
o con un radical heteroarilo;
- "radical alcoxi" significa un átomo de
oxígeno substituido con un radical alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono;
- "radical aralcoxi" significa un átomo de
oxígeno substituido con un radical aralquilo;
- "radical poliéter" significa un radical
que contiene de 1 a 7 átomos de carbono interrumpido con al menos un
átomo de oxígeno;
- "radical heteroarilo" significa un
radical arilo interrumpido con uno o más heteroátomos, eventualmente
substituido con al menos un halógeno, un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función
nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono;
y también las sales de los compuestos de fórmula
(I).
2. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por estar en forma de sales de un metal
alcalino o de un metal alcalinotérreo o de sales de una amina
orgánica.
3. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que, cuando contienen una
función amina, están en forma de sales de ácidos minerales o de
sales de ácidos orgánicos.
4. Compuestos según una de las Reivindicaciones
1, 2 y 3, caracterizados por seleccionar los radicales
alquilo de 1 a 12 átomos de carbono entre radicales metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isoamilo,
amilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, ciclohexilo,
metilciclohexilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo y
metilciclohexilo.
5. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por seleccionar los
radicales alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono entre
radicales metilo, etilo, propilo, metilciclopropilo, isopropilo,
terc-butilo y n-butilo.
6. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 5, caracterizados por seleccionar los
radicales arilo entre radicales fenilo, bifenilo, cinamilo y
naftilo, que pueden estar substituidos con un átomo de halógeno, un
radical CF_{3}, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un
radical alcoxi, una función nitro, un radical poliéter, un radical
arilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido
carboxílico, un radical hidroxilo eventualmente protegido con un
grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente protegido
con un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al
menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical aralcoxi,
un radical fenoxi o un radical amida H_{2}NCO.
7. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por ser los radicales
aralquilo radicales alquilo de 1 a 12 átomos de carbono substituidos
con un radical arilo o con un radical heteroarilo.
8. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 7, caracterizados por seleccionar el
átomo de halógeno entre átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
9. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8, caracterizados por seleccionar los
radicales alcoxi entre radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi,
n-propiloxi, terc-butoxi,
n-butoxi, n-pentiloxi,
n-hexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi y ciclohexilmetoxi.
10. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9, caracterizados por seleccionar los
radicales poliéter entre radicales que contienen de 1 a 7 átomos de
carbono interrumpidos con al menos un átomo de oxígeno, y
preferiblemente radicales tales como radicales metoxietoxi,
etoxietoxi o metoxietoxietoxi.
11. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizados por seleccionar el
radical heteroarilo entre el grupo consistente en un radical
piridilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, quinazolinilo, benzotiadiazolilo, bencimidazol,
indolilo o benzofurano, eventualmente substituido con al menos un
halógeno, un radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un radical
alcoxi, un radical arilo, una función nitro, un radical poliéter, un
radical heteroarilo, un radical benzoílo, un grupo éster de alquilo,
un ácido carboxílico, un hidroxilo eventualmente protegido con un
grupo acetilo o benzoílo o un radical amino eventualmente protegido
con un grupo acetilo o benzoílo o eventualmente substituido con al
menos un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
12. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, caracterizados por seleccionar el
radical heterocíclico entre un radical morfolino, pirrolidino,
piperidino, piperazino,
2-oxopiperid-1-ilo o
2-oxopirrolidin-1-ilo,
eventualmente substituido con al menos un radical alquilo de 1 a 12
átomos de carbono, un radical alcoxi, un radical arilo, una función
nitro, un radical poliéter, un radical heteroarilo, un radical
benzoílo, un grupo éster de alquilo, un ácido carboxílico, un
hidroxilo eventualmente protegido con un grupo acetilo o benzoílo o
un radical amino eventualmente protegido con un grupo acetilo o
benzoílo o eventualmente substituido con al menos un alquilo de 1 a
12 átomos de carbono.
\newpage
13. Compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas,
entre el grupo consistente en:
ácido
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-acrílico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-N-hidroxipropionamida
ácido
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]-propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
(E)-3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[2-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-octil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-{3'-[3-(4-benciloxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-{3'-[3-(4-butilfenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-metilbutoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(3-cloropropoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metoxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-metilbifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il]propanoico
ácido
(E)-3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[5'-(3-heptil-1-metilureido)-2'-metilbifenil-4-il]propanoico
ácido
(E)-3-[3-fluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
(E)-3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-butoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
(E)-3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
(E)-3-[3'-(3-heptil-1-propilureido)bifenil-4-il]-acrílico
ácido
(E)-3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[3'-(1-etil-3-heptilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-propilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3,5-difluoro-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-{3'-[3-(4-butoxifenil)-1-etilureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-[2-ciclopropilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-etoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-hidroxipropoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-hidroxibutoxi)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-benciloxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(3-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(4-fluorobenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-pentiloxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-butoxi-3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-(2-dietilaminoetoxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-amino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-dietilamino-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-butilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-bencilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-dietilamino-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-propilaminobifenil-4-il]propanoico
clorhidrato del ácido
3-[2-(4-fluorobencilamino)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[3'-(3-pentil-1-propilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[4'-fluoro-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]acrilato
de etilo
ácido
3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil-4-il]-acrílico
ácido
3-{3'-[3-(4-fluorofenil)-1-metilureido]bifenil-4-il}acrílico
ácido
3-(3'-{3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)acrílico
ácido
3-[3'-(3-bencil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureido)bifenil-4-il]-acrílico
ácido
3-[3'-(3-ciclopropilmetil-1-metilureido)bifenil-4-il]acrílico
4-{3-[4'-(2-carboxietil)bifenil-3-il]-3-metilureido}piperidina-1-carboxilato
de etilo
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pirid-3-ilureido)bifenil-4-il]-acrílico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pirid-3-ilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-{3'-[3-(6-metoxipirid-3-il)-1-metilureido]bifenil-4-il}acrílico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-propilureido)bifenil-4-il]acrílico
ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-hexil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]acrílico
3-[3'-(3-heptil-1-metiltioureido)bifenil-4-il]acrilato
de metilo
ácido
3-[2-metil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3-hidroxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3-metoximetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-trifluorometilbifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-3-metoxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}acrílico
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}acrilato
de fenilo
3-{3'-[1-metil-3-(4-propilfenil)ureido]bifenil-4-il}acrilato
de bencilo
ácido
3-[3'-(3-pentilureido)bifenil-4-il]acrílico
N-hidroxi-3-{3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureido]bifenil-4-il}propionamida
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-hidroxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-ciclohexilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propiónico
ácido
3-[2-ciclopentilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)-bifenil-4-il]propiónico
3-[2-ciclobutilmetoxi-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-N-hidroxipropionamida
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(3-trifluorometil-benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(4-trifluorometil-benciloxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[2-(3-carbamoilbenciloxi)-3'-(3-heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-piperazin-1-il-etoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(3-heptil-1-metilureido)-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-(2-(3-metoxibenciloxi)-3'-{3-[2-(3-metoxifenil)-etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-(2-(4-terc-butilbenciloxi)-3'-{1-metil-3-[2-(3-fenoxifenil)etil]-ureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-{2-(3,5-dimetoxibenciloxi)-3'-[1-metil-3-(3-fenoxifenil)ureido]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-[3'-[1-metil-3-(4-fenoxifenil)ureido]-2-(3-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-(2-(3-isopropoxibenciloxi)-3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-(2'-(3-metoxibenciloxi)-5'-{3-[2-(3-metoxifenil)-etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-[2'-ciclohexilmetoxi-5'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[4'-etoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-propoxibifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3,5-dimetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-(3,5-dietoxi-3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}bifenil-4-il)propanoico
ácido
3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3-propoxibifenil-4-il)propanoico
ácido
3-[3-ciclopropilmetoxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3-etoxi-4'-fluoro-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-(1-metil-3-pentilureido)-3-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3-benciloxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3-(3-trifluorometilbenciloxi)-bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-(3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3,5-dipropilbifenil-4-il)propanoico
ácido
3-[3-(2,2-dimetilpropil)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[3,5-dimetil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
ácido
3-[4''-metoxi-3-(1-metil-3-pentilureido)-[1,1';3',1'']terfenil-4'-il]propanoico
ácido
3-[3''-metoxi-3-(1-metil-3-pentilureido)-[1,1';2',1'']terfenil-4'-il]propanoico
ácido
3-(3-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-3''-trifluorometil[1,1';2',1'']terfenil-4'-il)propanoico
ácido
3-{3'-(3-butil-1-metilureido)-2-[2-(3-isopropoxifenil)etil]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-{3'-(1-metil-3-pentilureido)-2-[(pirid-3-ilmetil)amino]bifenil-4-il}propanoico
ácido
3-[3-(2-metoxietilamino)-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]propanoico
3-[3,5-dietil-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-propanoato
de metilo
3-[3'-[1-metil-3-(3-fenoxifenil)ureido]-2-(3-trifluorometilbenciloxi)bifenil-4-il]propanoato
de metilo
3-[3'-[3-(2-bifenil-4-iletil)-1-metilureido]-2-(3-metoxi-benciloxi)-bifenil-4-il]propanoato
de metilo
3-[3'-{3-[2-(3-metoxifenil)etil]-1-metilureido}-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)bifenil-4-il]propanoato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según la Reivindicación 1, 2 ó 3,
caracterizados por tener al menos una de las siguientes
características:
- R1 representa un radical hidroxilo o
hidroxilamina;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos según la Reivindicación 14,
caracterizados por tener todas las características
siguientes:
- R1 representa un radical hidroxilo o
hidroxilamina;
- R2 y R7 representan un radical alcoxi o
ariloxi, un radical alquilamino o un radical poliéter;
- R3 y R8 representan un átomo de hidrógeno;
- R4 representa un radical alquilo inferior de 1
a 4 átomos de carbono;
- R5 representa un radical alquilo de 3 a 8
átomos de carbono;
- Y es un átomo de oxígeno;
- el enlace V-W es
CH_{2}-CH_{2} o CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición cosmética, caracterizada
por incluir, en un soporte fisiológicamente aceptable, al menos uno
de los compuestos definidos en cualquiera de las Reivindicaciones 1
a 15.
17. Composición según la Reivindicación 16,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,001% y un 3%
en peso en relación al peso total de la composición.
18. Uso cosmético de una composición según se
define en cualquiera de las Reivindicaciones 16 y 17 para la higiene
corporal o capilar.
19. Compuestos según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 como medicamentos.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de una composición para
regular y/o restaurar el metabolismo lipídico cutáneo.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de una composición para
tratar:
- afecciones dermatológicas asociadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
la proliferación celular, especialmente para tratar el acné común,
los comedones, los polimorfos, el acné rosácea, el acné
noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, el acné relacionado con la
medicación o el acné ocupacional;
- ictiosis, las condiciones ictiosiformes, la
enfermedad de Darier, la queratodermia palmoplantar, la leucoplaquia
y las condiciones leucoplaquiformes y el liquen cutáneo o mucoso
(bucal);
- afecciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación
celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el
reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema, la
atopia respiratoria o la hipertrofia gingival:
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya
sean benignas o malignas y ya sean de origen vírico u otro,
especialmente las verrugas comunes, las verrugas planas y la
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas
y el linfoma T;
- proliferaciones que puedan estar inducidas por
la radiación ultravioleta, especialmente el epitelioma de células
basales y de células espinales;
- lesiones cutáneas precancerosas, especialmente
los queratoacantomas;
- dermatosis inmunes, especialmente el lupus
eritematoso;
- enfermedades bullosas inmunes;
- enfermedades del colágeno, especialmente la
esclerodermia;
- afecciones dermatológicas o generales con un
componente inmunológico;
- trastornos cutáneos causados por exposición a
la radiación UV, envejecimiento de la piel fotoinducido o
cronológico, pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier
patología asociada a envejecimiento cronológico o actínico,
especialmente la xerosis;
- trastornos de la función sebácea,
especialmente la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
- trastornos de la cicatrización o marcas de
estiramiento;
- trastornos de la pigmentación, tales como la
hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
- afecciones del metabolismo de lípidos, tales
como la obesidad, la hiperlipidemia o la diabetes no
insulino-dependiente;
- afecciones inflamatorias, tales como
artritis;
- condiciones cancerosas o precancerosas;
- alopecia de diversos orígenes, especialmente
de la alopecia causada por quimioterapia o radiación;
- trastornos del sistema inmune, tales como el
asma, la diabetes azucarada de tipo I, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune; y
- afecciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión.
22. Composición farmacéutica,
caracterizada por incluir, en un soporte fisiológicamente
aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 15.
23. Composición según la Reivindicación 22,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,001% y un 10%
en peso en relación al peso total de la composición.
24. Composición según la Reivindicación 22,
caracterizada por ser la concentración de compuesto(s)
según una de las Reivindicaciones 1 a 15 de entre un 0,01% y un 1%
en peso en relación al peso total de la composición.
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