KR20230142852A - 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents

세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230142852A
KR20230142852A KR1020220041159A KR20220041159A KR20230142852A KR 20230142852 A KR20230142852 A KR 20230142852A KR 1020220041159 A KR1020220041159 A KR 1020220041159A KR 20220041159 A KR20220041159 A KR 20220041159A KR 20230142852 A KR20230142852 A KR 20230142852A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
tetramethyloctahydro
branched
straight
methanoazulen
Prior art date
Application number
KR1020220041159A
Other languages
English (en)
Inventor
김현수
문지욱
강민주
황성관
박장하
Original Assignee
엠에프씨 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엠에프씨 주식회사 filed Critical 엠에프씨 주식회사
Priority to KR1020220041159A priority Critical patent/KR20230142852A/ko
Publication of KR20230142852A publication Critical patent/KR20230142852A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 근육 소실 및 근력 감소에 직접적으로 영향을 미치는 마이오스타틴 단백질의 생산 및 mRNA 발현이 증가하는 것을 억제하므로, 보다 근본적인 근감소증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Description

세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도{Sesquiterpene derivatives or its pharmaceutically acceptable salts and use thereof}
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
근감소증의 개념은 1989년 Irwin Rosenberg가 'sarcopenia'라는 용어를 도입하면서 시작된 것으로, 그리스어에서 기원을 보면 근육을 의미하는 “sarco”와 감소되어 있다는 뜻의 “penia”가 합성된 단어이다. 근감소증은 노화와 연관되어 근육량의 감소에 따른 근력의 저하를 의미한다.　여기에서 “근육(muscle)” 이란 골격근(skeletal muscle)을 의미하고 평활근(smooth muscle)과는 관계가 없다. 즉, 근감소증은 주로 사지에 분포한 골격근의 감소(loss of skeletal muscle mass)를 의미하며, 악성종양의 말기 등에서 나타나는 현저한 근육 소실 상태인 악액질(cachexia), 독감 등 급성질병으로 인한 근육소모(muscle wasting), 혹은 근육자체의 질병(primary muscle disease)과는 구별된다.
최근 65세 이상의 고령의 연령층이 가파르게 증가하면서 골다공증과 근감소증의 유병률도 빠르게 증가되고 있다. 근육량의 점진적인 감소는 40대 이후부터 발생하여 70대까지 매 10년마다 8% 씩의 감소가 일어난다고 추정되며, 그 이후로는 더욱 급격한 감소가 발생하여 10년마다 15%까지 발생할 수 있다는 것이 알려져 있다. 많은 추적 연구를 통해서 노인에서 발생하는 생리적 변화는 다양하며, 일반적으로 연령이 증가함에 따라 근육량과 골밀도가 동시에 감소한다는 것이 밝혀졌다.　
한편, 근감소증의 치료방법으로 크게 3가지를 들 수가 있다. 첫 번째는 운동이다. 운동은 단기적으로 골격근의 단백질 합성 능력을 증가시키며, 노인들의 근육의 힘이나 운동성을 증가시킨다고 보고되고 있다. 그러나 장기적 치료방법에 부적절하다. 두 번째는 약물치료로서 테스토스테론(Testosterone) 또는 아나볼릭 스테로이드(anabolic steroid)의 사용이 가능하나 이는 여성에게는 남성화를 유도하며, 남성의 경우 전립선 증상(prostate symptoms) 등 부작용을 나타낸다. 다른 승인된 처방법으로 DHEA(dehydroepiandrosterone) 와 성장 호르몬이 있는데 SARMs(Selective Androgen Receptor Modulators)을 포함하는 부위에서 치료법으로 가능하다는 연구가 보고된 바 있다. 또한, 식이요법이 치료법으로 알려져 있지만 영양평가에 의하면 영양실조나, 현대 식습관은 적당한 총체질량(total body mass)을 유지하기 위해 부적절하다.
마이오스타틴(myostatin)은 TGF-β의 superfamily 군에 속하는 폴리펩타이드(polypeptide) 성장 인자이다. TGF-β는 다량의 이소폼(isoform)을 가지고 있으며, 이는 세포의 증식(proliferation), 세포사멸(apoptosis), 분화, 뼈의 형성 및 유지에 관여하는 것으로 알려져 있다(Massague & Chen, 2000). 마이오스타틴은 그 중 growth differentiation factor(GDF) 8번에 속하며, 조직의 성장 및 발달에 관여하고, Smad 신호 전달계를 활성화시켜 작용한다. 또한, p21 유전자에 의해 세포주기 및 전구세포의 증식을 억제하여 골 형성 및 재생에도 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다. 마이오스타틴은 주로 골격근세포에서 생성되어 자가분비 방식으로 근육 소실 및 근력 감소를 야기하며, 근 비대에 관여하는 IGF-1이나 Follistatin의 발현을 억제함으로써 근아세포(myoblast)에서의 단백질 합성 및 세포 증식을 억제한다는 것으로 알려져 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 근육 소실 및 근력 감소를 야기하는 마이오스타틴 발현 및 프로모터 활성을 억제함으로써 근감소증을 치료할 수 있는 물질을 발굴하기 위해 예의 노력한 결과, 세스퀴테르펜 유도체 성분이 마이오스타틴 발현을 억제하여 근감소증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 기술적 과제는 상기 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에 있어서,
X는 , 또는 이고;
R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
바람직하게는, R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고, R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고, 상기 Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C5-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고, 상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(단, R1이 비치환 알콕시인 경우는 제외함).
더욱 바람직하게는, R1은 -OC(=O)Y1이고, R2는 -OC(=O)Y2, 또는 이고, Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C5-C7 알킬이고, Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고, 상기 알킬의 1 이상의 수소는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1] 로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다:
[화학식 1-1]
;
[화학식 1-2]
;
[화학식 1-3]
;
[화학식 1-4]
;
[화학식 1-5]
;
[화학식 1-6]
;
[화학식 1-7]
;
[화학식 1-8]
;
[화학식 1-9]
;
[화학식 1-10]
;
[화학식 1-11]
;
[화학식 1-12]
;
[화학식 1-13]
;
[화학식 1-14]
;
[화학식 1-15]
;
[화학식 1-16]
; 및
[화학식 1-17]
.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 세스퀴테르펜 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루타르산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 및 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 근감소증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 마이오스타틴(myostatin) mRNA 또는 단백질 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MURF1(Muscle RING-finger protein-1) mRNA 또는 단백질 발현을 억제하거나, Foxo3(forkhead box O3) mRNA 또는 단백질 발현을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체는 하기 1) 내지 17) 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 벤조에이트;
2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트;
3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-아세톡시벤조에이트;
4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트;
5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-디메틸아미노)에톡시)벤조에이트;
6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로펜탄카보닐)옥시) 벤조에이트;
7) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로헥산카보닐)옥시) 벤조에이트;
8) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)옥시) 벤조에이트;
9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메톡시)시나메이트;
10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메독소밀옥시)페닐)아크릴레이트;
12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-메톡시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
13) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-하이드록시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
14) 2-메톡시-5-((E)-3-oxo-3-(((3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일)옥시)프로펜-1-일)페닐 L-루신네이트;
15) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
16) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)아크릴레이트; 및
17) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(3-메톡시-4-((2-(4-((2-옥소시클로펜틸)페닐)프로파노일) 옥시)페닐)아크릴레이트.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 성분 및 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약학적 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제의 제형을 갖는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 근감소증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 근감소증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 근감소증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 [화학식 2]로 표시되는 화합물과 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
;
[화학식 3]
;
상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에 있어서,
X는 , 또는 이고;
R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체에서
1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트;
2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트;
3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트;
4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트;
5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트;
6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트;
7) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트;
8) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트;
10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트;
11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트;
12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트;는 제외된다.
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 근육 소실 및 근력 감소에 직접적으로 영향을 미치는 마이오스타틴 단백질의 생산 및 mRNA 발현이 증가하는 것을 억제하므로, 보다 근본적인 근감소증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 세스퀴테르펜 유도체를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 예의 연구한 결과, 상기 유도체의 근감소증 치료 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
구체적으로 상기 세스퀴테르펜 유도체는 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물일 수 있다.
[화학식 1]
{상기 [화학식 1]에 있어서,
X는 , 또는 이고;
R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
보다 구체적으로, 상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체는 하기 1) 내지 17) 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 벤조에이트;
2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트;
3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-아세톡시벤조에이트;
4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트;
5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-디메틸아미노)에톡시)벤조에이트;
6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로펜탄카보닐)옥시) 벤조에이트;
7) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로헥산카보닐)옥시) 벤조에이트;
8) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)옥시) 벤조에이트;
9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메톡시)시나메이트;
10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메독소밀옥시)페닐)아크릴레이트;
12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-메톡시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
13) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-하이드록시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트;
14) 2-메톡시-5-((E)-3-oxo-3-(((3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일)옥시)프로펜-1-일)페닐 L-루신네이트;
15) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
16) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)아크릴레이트; 및
17) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(3-메톡시-4-((2-(4-((2-옥소시클로펜틸)페닐)프로파노일) 옥시)페닐)아크릴레이트.
본 발명에서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치환체 정의에 사용된 용어는 다음과 같다.
본 발명의 용어, "치환"은 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치, 즉 치환기가 치환 가능한 위치라면 제한되지 않으며, 2 이상 치환되는 경우 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 용어, "할로겐"은 할로겐족 원소를 의미하며, 예를 들어 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오드(I)를 포함한다.
본 발명의 용어, "알킬"은 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예는 제한없이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함한다.
본 발명의 용어, "알케닐"은 최소 하나 이상의 이중결합을 포함하는 탄소원자를 갖는 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 예는 제한없이 에테닐, 프로페닐, 부테닐을 포함한다.
본 발명의 용어, "알키닐"은 최소 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 탄소원자를 갖는 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 예는 제한없이 에티닐, 프로피닐, 부티닐을 포함한다.
본 발명의 용어, "사이클로알킬"은 탄소원자를 갖는 고리형 포화 탄화수소를 의미한다. 사이클로 알킬의 예는 제한없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다.
본 발명의 용어, "알콕시"는 알킬이 산소와 결합된 1가의 원자단을 의미한다. 알콕시의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시를 포함한다.
본 발명의 용어 "아릴기"는 단일고리 (예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합고리 (예를 들면 나프틸)를 갖는 탄소원자수 3 내지 12의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로아릴기”는 고리를 구성하는 원자 중 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 푸릴기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
본 발명의 용어, "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미할 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본원에서 환자의 치료에 적합한 또는 상용성이 있는 산부가염 또는 염기부가염의 형태에 해당할 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 뿐만 아니라, 금속 염 예컨대, 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 산부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 가용성이고, 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 다른 비-약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 옥살레이트는 실험용으로 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염으로의 후속 전환용으로 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 염기로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 히드록시드를 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 염기로는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 들 수 있다. 따라서, 일부 예에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 고려될 수 있는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-2(-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 고려될 수 있는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "예방" 이란 조성물의 투여로 근감소증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 용어, "치료" 란 조성물의 투여로 근감소증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적 조성물은 마이오스타틴(myostatin) mRNA 또는 단백질 발현을 억제할 수 있으며, MURF1(Muscle RING-finger protein-1) mRNA 또는 단백질 발현을 억제하거나, Foxo3(forehead box O3) mRNA 또는 단백질 발현을 억제할 수 있으므로, 근육 소실 및 근력 감소를 보다 근본적으로 예방 및 치료할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 예를 들어, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 특히, 마이오스타틴, MURF1, Foxo3의 mRNA 또는 단백질 발현 억제를 통한 근감소증의 예방, 치료 또는 개선 목적 하에서 상기 화학식 1-1 내지 1-4 또는 1-6 내지 1-8의 화합물이 바람직할 수 있으며, 상기 화학식 1-1 또는 1-2의 화합물이 보다 바람직할 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약학적 조성물은 약제학적 분야에서 공지된 방법에 의해, 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed., 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 방부제 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 또는 주사제 등의 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성성분 외에 서방성 목적으로 사용되는 기제를 포함하여 활성성분의 방출이 천천히 일어나도록 서방형 제제로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대，경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분，셀룰로스 유도체，마그네슘 스테아레이트，스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러，펩티드 제제에 대한 경구 투여용으로 사용되는 다양한 약물 전달 물질을 포함할 수 있다. 또한，비경구 투여용 담체는 물，적합한 오일，식염수，수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제，습윤제，감미제，향미제，유화제，현택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 땅콩유와 같은 식물성유 등의 비수성 용매나 염수(바람직하게는 0.8%의 염수), 완충 매질을 포함한 물(바람직하게는 0.05M의 인산염 완충액) 등의 수성 용매 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안정화제로는 소르비톨, 만니톨, 전분, 수크로스, 덱스트란, 글루타메이트, 글루코스 등의 탄수화물이나 분유, 혈청 알부민, 카제인 등의 동물성, 식물성 또는 미생물성 단백질 등의 단백질을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방부제로는 티메로살, 메르티올레이트, 젠타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 암포테리신 B, 테트라사이클린, 페니실린, 스트렙토마이신, 폴리믹신 B 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있으며, 예를 들어 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여 방법으로는 정맥내，근육내，동맥내，골수내, 경막내, 심장내，경피，피하，복강내，비강내, 장관, 국소，설하 또는 직장내 투여일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며，다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 요법에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다.　이는 제제화 방법, 투여경로 치료 횟수 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 질병의 증상, 투여시간 및 방법 등 다양한 요인들을 고려하여 결정될 수 있다. 이러한 점을 고려할 때, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 있어 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개선" 이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키거나, 질환이 호전되어 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 화장료 조성물은 예를 들어, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 바디오일), 색조 화장품 조성물(파운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 예를 들어, 피부 연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 예를 들어, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 상기 세스퀴테르펜 유도체를 식품 조성물의 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태 뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 사료 조성물은 예를 들어, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 본 발명의 용어, '사료'는 가축이 섭취하고, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 상기 사료는 사료 첨가제 또는 보조 사료를 포함할 수 있다.
상기 사료의 종류로는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 신규 세스퀴테르펜 유도체의 제조방법
본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조방법은, [화학식 2]로 표시되는 화합물과 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
;
[화학식 2]
;
[화학식 3]
;
{상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에 있어서,
X는 , 또는 이고;
R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
1.1. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 벤조에이트의 제조 [화합물 1-1]
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 6.3g (2.0 eq)을 메틸렌클로라이드에 100 mL에 용해시킨 후 피리딘 3.4 g (3 eq)을 투입하고 상온에서 10분간 교반하였다. 벤조일클로라이드 2 g (0.014 mol, 1 eq)을 MC 20 mL에 용해시킨 후 반응액의 내부온도를 20-25℃를 유지하며 1시간 동안 적가하였다. 반응액을 승온하여 4시간동안 환류 교반 시킨 후 정제수 80mL와 brine 50mL를 투입하여 30분동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 20% 염화암모늄 수용액 150 mL로 1회 세척하였다. 유기층을 분리 후 정제수 150 mL로 세척 후 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압농축하였다. 농축잔사에 노말-헥산 50 mL를 투입한 다음 1시간 동안 교반 후 여과하여 3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 벤조에이트 조품을 얻었다. 수득한 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 노말-헥산 = 1 : 8)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 벤조에이트 2.5 g(54%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.90 (9H), 1.00-1.30 (3H) 1.40-1.55 (6H), 1.67-1.69 (3H) 1.70-2.00 (4H), 7.52-7.56 (4H), 7.70 (1H).
1.2. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트의 제조 [화합물 1-2]
(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 13.3g(1.2eq)과 4-히드록시벤조산 6.9g (0.05mol, 1eq)을 디메틸아세트아미드 250mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 탄산칼륨 103.6g (1.5eq), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 9.5g(1.2eq)과 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%)을 순차적으로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트 550mL, 염화암모늄 53.6g과 정제수 600mL 혼합액을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 모으고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 감압농축하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시벤조네이트 10.8g(63%)를 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(9H), 1.2-1.3(4H), 1.23 (9H), 1.46(2H), 1.48(3H), 1.56(1H), 1.66(3H), 1.72(1H), 1.95(2H), 5.35(1H), 6.81(2H), 7.90(2H5).
1.3. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-아세톡시벤조에이트의 제조 [화합물 1-3]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.2 에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조에이트 10.0g(0.03mol, 1eq)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.5g(15mol%), 아세틸 클로라이드 2.7g(1.2eq), 트리에틸아민 4.4 g(1.5eq)을 순차적으로 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 정제수 300mL을 넣고 30분간 교반하였다. 유기층을 분리 후, 상부 수층을 디클로로메탄 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고 정제수 200mL로 1회 세척 후 브라인(Brine) 200 mL, 포화 중탄산나트륨 수용액 200mL로 순서대로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압농축하여 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-아세톡시벤조에이트 조품을 얻었다. 수득한 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 노말-헥산 = 1 : 10)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-아세톡시벤조에이트 9.5 g (85%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.90 (9H), 1.01-1.32 (3H), 1.39-1.56 (6H), 1.63-1.65 (3H), 1.75-2.01 (4H), 2.31 (3H), 7.31(2H), 8.11(2H).
1.4. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트의 제조 [화합물 1-4]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.2 에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조에이트 10.0g(0.03mol, 1eq)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.5g(15mol%), 2-클로로에탄-1-올 2.8g(1.2eq), 트리에틸아민 4.4 g(1.5eq)을 순차적으로 넣고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 정제수 300mL을 넣고 30분간 교반하였다. 유기층을 분리 후, 상부 수층을 디클로로메탄 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고 정제수 200mL로 1회 세척 후 브라인(Brine) 200 mL, 포화 중탄산나트륨 수용액 200mL로 순서대로 세척한다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압농축하여 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트 조품을 얻었다. 수득한 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 노말-헥산 = 1 : 7)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-하이드록시에톡시) 벤조에이트 8.2 g (73%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.90 (9H), 1.01-1.33 (3H), 1.39-1.55 (6H), 1.61-1.63 (3H), 1.74-2.02 (4H), 3.67-3.72 (2H), 4.30-4.33 (2H), 4.90 (1H), 7.01(2H), 7.96(2H).
1.5. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-디메틸아미노)에톡시)벤조에이트의 제조 [화합물 1-5]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.2에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조트 10.3g(0.025mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.45g(15mol%), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염 4.0g(1.1equiv.), 트리에틸아민 8.7mL(2.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 150mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 150mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(2-디메틸아미노)에톡시)-벤조에이트 7.3g(71%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.96(9H), 1.31-2.00(16H), 2.76(2H), 2.82(6H), 4.11(2H), 6.82(2H), 7.10 (2H)
1.6. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로펜탄카보닐)옥시) 벤조에이트의 제조 [화합물 1-6]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.2에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조트 10.3g(0.025mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 시클로펜탄카보닐 클로라이드 6.6g(2.0equiv.), 피리딘 6.0mL(3.0equiv.)를 순차적으로 넣고 4시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 200mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액 300mL과 물 300mL로 세척 후 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축 하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로펜탄카보닐)옥시) 벤조에이트 6.8g(62%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.99(9H), 1.30-1.99(24H), 2.32(1H), 7.42(2H), 8.01 (2H)
1.7. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로헥산카보닐)옥시) 벤조에이트의 제조 [화합물 1-7]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.2에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조트 3.4g(0.01mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 시클로헥산카보닐 클로라이드 2.9g(2.0equiv.), 피리딘 2.4mL(3.0equiv.)를 순차적으로 넣고 3시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 200mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액 300mL과 물 300mL로 세척 후 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축 하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-((시클로헥산카보닐)옥시) 벤조에이트 3.5g(77%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.00(15H), 1.31-2.00(18H), 3.52(1H), 5.14(2H), 7.42(2H), 8.02 (2H)
1.8. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)옥시) 벤조에이트의 제조 [화합물 1-8]
디메틸설폭시드 100mL에 실시예 1.2에서 조제한 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-히드록시벤조트 6.8g(0.02mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 L-루신 3.1g(1.2equiv.), p-톨루엔설포닐 클로라이드 5.7g(1.5equiv.), 탄산칼륨 5.5g(2.0equiv.)를 순차적으로 넣고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 차가운 정제수 200mL와 에틸아세테이트 200mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 에틸아세테이트 200mL로 2회 추출하였다. 유기층을 브라인 300mL과 물 300mL로 세척 후 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축 하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:5)로 정제하여 표지의 화합물 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8 -테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 4-(((S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)옥시) 벤조에이트 5.1g(56%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.96(9H), 1.31-2.00(26H), 2.32(1H), 7.42(2H), 8.02 (2H).
1.9. (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메톡시)시나메이트의 제조 [화합물 1-9]
4-메톡시계피산 3.0g(16.8mmol, 1equiv.)에 테트라히드로푸란 40ml를 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 N, N-디메틸포름아미드 2.7mL와 염화티오닐 4.0g(33.7mmol, 3equiv.)을 순차적으로 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압농축한 후 디클로로메탄 20mL를 넣고 공비증류하였다.
다른 반응기에 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 7.5g(2.0equiv.)에 디클로로메탄 100mL에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 피리딘 4.1mL(3.0equiv.)을 넣은 후 따로 감압농축한 오일을 디클로로메탄 20mL에 용해하여 순차적으로 넣고 6시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 종료 후 브라인 100mL를 넣고 층분리를 하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액 100mL과 물 100mL로 세척 후 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축 하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:10)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메톡시)시나메이트 4.6g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.90(9H), 1.22-1.32(6H), 1.62(5H), 1.84(2H), 1.88(2H), 2.52(1H), 3.83(3H), 6.21-6.25(1H), 6.88-6.90(2H), 7.45(2H) 7.47-7.55(1H)
1.10. (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-10]
디클로로메탄 250mL에 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 18.4g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 피발로일 클로라이드 7.2g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트 17.0g(75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89(9H), 1.01(1H), 1.15(1H), 1.31(10H), 1.41(5H), 1.56(2H), 1.65(3H), 1.90(3H), 6,3(1H), 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6(2H),
1.11. (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-메독소밀옥시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-11]
디클로로메탄 250mL에 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트 18.4g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 메독소밀 클로라이드 8.9g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(메독소밀옥시)페닐)아크릴레이트 16.8g(70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89(9H), 1.01(1H), 1.15(1H), 1.31(1H), 1.41(5H), 1.56(2H), 1.65(3H), 1.90(3H), 2.26(3H), 4.61(2H), 6,3(1H), 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6(2H).
1.12. (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-메톡시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-12]
디클로로메탄 250mL에 E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 19.9g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.9g(15mol%), 피발로일 클로라이드 7.2g(1.2equiv.), 트리에틸아민 10.5mL(1.5equiv.)를 순차적으로 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 600mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 모으고 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 물과 브라인(Brine), 포화수소탄산나트륨 용액을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 헥산을 가하여 재결정하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-메톡시-4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트 18.1g(75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89(9H), 1.01(1H), 1.15(1H), 1.31(10H), 1.41(5H), 1.56(2H), 1.65(3H), 1.90(3H), 3.87(3H), 6,3(1H), 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6(2H).
1.13. (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-하이드록시-4-피발로일옥시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-13]
디클로로메탄 250mL에 실시예 1.12에서 조제한 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-메톡시-4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트 24.1g(0.05mol, 1equiv.)을 넣고 교반하였다. 상기 용액에 보론 트리브로마이드 12.5g(1equiv.)을 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응이 끝나면 차가운 정제수 500mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 수층을 디클로로메탄 500mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고 정제수 500ml로 2회 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 표지의 화합물 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-하이드록시-4-(피발로일옥시)페닐)아크릴레이트 17.6g(75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89(9H), 1.01(1H), 1.15(1H), 1.31(10H), 1.41(5H), 1.56(2H), 1.65(3H), 1.90(3H), 6,3(1H), 7.3(2H), 7.5(1H), 7.6(2H), 9.48(1H).
1.14. 2-메톡시-5-((E)-3-oxo-3-(((3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일)옥시)프로펜-1-일)페닐 L-루신네이트의 제조 [화합물 1-14]
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아크릴산 2.5g(0.01mol, 1equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 3.4g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 60ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 1mL를 넣고 30분간 교반 한 후 황산마그네슘 7.0g을 넣고 반응액을 가열하여 8시간 환류하였다. 반응이 종료되면 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 250mL과 포화수소탄산나트륨 용액 250mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 수층을 에틸아세테이트 250mL로 2회 추출하였다. 유기층을 모으고 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아크릴레이트을 농축물 상태로 수득하였다. 별도의 반응기에 L-루신 1.7g(0.01mol, 1equiv.)과 디클로로메탄 60mL를 투입하고 p-톨루엔설포닐 클로라이드 2.5g(1.01equiv.)를 투입한 뒤 40℃에서 3시간 환류하였다. 반응이 종료된 후 반응액을 실온으로 냉각한 뒤 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아크릴레이트 농축액에 투입하고 40℃에서 5시간 환류하였다. 반응이 종료된 후 반응액에 물 100mL를 투입하고 30분 교반한 뒤 정치 한 후 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)로 정제하여 표지의 화합물 (2-메톡시-5-((E)-3-oxo-3-(((3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일)옥시)프로펜-1-일)페닐 L-루신네이트 3.8g(57%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00(15H), 1.20-1.50(10H), 1.80-1.90(8H), 3.36(1H), 3.83(3H), 6.31(1H), 6.90-7.00(2H), 7.33(1H), 7.48(1H), 8.76(2H).
1.15. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-15]
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아크릴산 2.0g(0.01mol, 1equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 2.7g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 60ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 1mL를 넣고 30분간 교반 한 후 황산마그네슘 4.8g을 넣고 반응액을 가열하여 8시간 환류하였다. 반응이 종료되면 반응액을 실온으로 냉각하고 아세트산 무수물 1.1g(1.0equiv.)을 반응액에 투입하고 2시간 교반하였다. 반응완료 후 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 200mL과 포화수소탄산나트륨 용액 200mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조한 뒤 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 2.7g(60%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.90(9H), 1.01(1H), 1.10-1.60(10H), 1.65-1.90(4H), 2.28(3H), 3.87(3H), 6.31(1H), 7.10(1H), 7.20-7.30(2H), 7.48(1H).
1.16. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-16]
(E)-3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아크릴산 2.0g(0.01mol, 1equiv.)과 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-올 2.7g(1.2equiv.)을 테트라히드로푸란 60ml에 넣고 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 황산 1mL를 넣고 30분간 교반 한 후 황산마그네슘 4.8g을 넣고 반응액을 가열하여 8시간 환류하였다. 반응이 종료되면 반응액을 실온으로 냉각하고 2-염화프로판 3.8mL(4.0equiv.)을 반응액에 투입하고 5시간 교반하였다. 반응완료 후 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 200mL과 포화수소탄산나트륨 용액 200mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조한 뒤 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 2.9g(64%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.90(9H), 1.01(1H), 1.10-1.60(11H), 1.65-1.90(6H), 3.87(3H), 4.67(1H), 6.31(1H), 6.97(1H), 7.05(1H), 7.23(1H), 7.48(1H).
1.17. (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(3-메톡시-4-((2-(4-((2-옥소시클로펜틸)페닐)프로파노일) 옥시)페닐)아크릴레이트의 제조 [화합물 1-17]
반응기에 2-(4-((2-옥소시클로펜틸)-메틸)페닐)프로판산 4.0g(0.02mol, 1.0equiv.)과 디클로로메탄 40mL를 투입하고 티오닐클로라이드 2.0g(1.02equiv.)을 적가했다. 실온에서 2시간 교반 후 감압농축하여 디클로로메탄을 제거한 후 테트라히드로푸란 60ml를 투입한 뒤 실시예 8에서 조제한 (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트 6.4g(0.02mol, 1.0equiv.)를 투입한 후 40℃에서 3시간 교반했다. 반응종결 후 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸아세테이트 300mL과 물 300mL을 넣고 30분간 교반하였다. 교반을 정지하여 층분리 후 유기층을 물과 브라인(Brine)을 사용하여 각각 세척 후 황산나트륨을 사용하여 건조하고 용매를 감압농축하여 조결정(Crude) 화합물을 얻었다. 조결정 화합물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표지의 화합물 (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 (E)-3-(3-메톡시-4-((2-(4-((2-옥소시클로펜틸)페닐)프로파노일) 옥시)페닐)아크릴레이트 5.2g(51%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.80-0.90(9H), 1.01(1H), 1.10-1.39(8H), 1.50-1.90(6H), 1.92-2.10(4H), 2.20-2.50(3H), 2.85-3.10(2H), 3.71(1H), 3.87(3H), 6.31(1H), 7.05-7.30(7H), 7.48(1H).
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (9)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    {상기 [화학식 1]에 있어서,
    X는 , 또는 이고;
    R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
    Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
    Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
    상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
    A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
    단, 1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트;
    2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트;
    3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트;
    4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트;
    5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트;
    6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트;
    7) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트;
    8) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
    9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트;
    10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트;
    11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트;
    12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트;는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
    상기 R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
    상기 Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C5-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
    상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것(단, R1이 비치환 알콕시인 경우는 제외함)을 특징으로 하는, 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -OC(=O)Y1이고,
    상기 R2는 -OC(=O)Y2, 또는 이고,
    상기 Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C5-C7 알킬이고,
    상기 Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
    상기 알킬의 1 이상의 수소는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는, 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    ;
    [화학식 1-2]
    ;
    [화학식 1-3]
    ;
    [화학식 1-4]
    ;
    [화학식 1-5]
    ;
    [화학식 1-6]
    ;
    [화학식 1-7]
    ;
    [화학식 1-8]
    ;
    [화학식 1-9]
    ;
    [화학식 1-10]
    ;
    [화학식 1-11]
    ;
    [화학식 1-12]
    ;
    [화학식 1-13]
    ;
    [화학식 1-14]
    ;
    [화학식 1-15]
    ;
    [화학식 1-16]
    ; 및
    [화학식 1-17]
    .
  5. 하기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]

    {상기 [화학식 1]에 있어서,
    X는 , 또는 이고;
    R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
    Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
    Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
    상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
    A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
    단, 1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트;
    2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트;
    3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트;
    4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트;
    5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트;
    6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트;
    7) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트;
    8) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
    9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트;
    10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트;
    11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트;
    12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트;는 제외된다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1-1]
    ;
    [화학식 1-2]
    ;
    [화학식 1-3]
    ;
    [화학식 1-4]
    ;
    [화학식 1-5]
    ;
    [화학식 1-6]
    ;
    [화학식 1-7]
    ;
    [화학식 1-8]
    ;
    [화학식 1-9]
    ;
    [화학식 1-10]
    ;
    [화학식 1-11]
    ;
    [화학식 1-12]
    ;
    [화학식 1-13]
    ;
    [화학식 1-14]
    ;
    [화학식 1-15]
    ;
    [화학식 1-16]
    ; 및
    [화학식 1-17]
    .
  7. 제5항에 있어서,
    상기 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는, 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. [화학식 2]로 표시되는 화합물과 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 반응시켜 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [화학식 1]
    ;
    [화학식 2]
    ;
    [화학식 3]
    ;
    {상기 [화학식 1] 및 [화학식 2]에 있어서,
    X는 , 또는 이고;
    R1은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C5 알콕시, 또는 -OC(=O)Y1이고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시, -OC(=O)Y2, 또는 이고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
    Y1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬이고,
    Y2 및 Y3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7 알킬이고,
    상기 알콕시, 알킬, 또는 사이클로알킬의 1 이상의 수소는 비치환이거나 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, NZ1Z2, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    Z1 및 Z2는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5 알킬이고,
    A는 C3-C7 아릴 또는 C3-C7 헤테로아릴이다.}
    단, 상기 [화학식 1]로 표시되는 세스퀴테르펜 유도체에서
    1) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-히드록시-3-메톡시벤조네이트;
    2) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-아세톡시-3-메톡시벤조네이트;
    3) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-메톡시-4-피발로일옥시벤조네이트;
    4) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-카르복실레이트;
    5) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-2-(((싸이클로헥실옥시)카보닐)옥시)프로판네이트;
    6) (3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-4-(피발로일옥시)벤조네이트;
    7) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시페닐)아크릴레이트;
    8) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아크릴레이트;
    9) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트;
    10) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일 시나메이트;
    11) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)아크릴레이트;
    12) (E)-(3R,3aS,6R,7R,8aS)-3,6,8,8-테트라메틸옥타히드로-1H-3a,7-메타노아줄렌-6-일-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴레이트;는 제외된다.
KR1020220041159A 2022-04-01 2022-04-01 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 KR20230142852A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220041159A KR20230142852A (ko) 2022-04-01 2022-04-01 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220041159A KR20230142852A (ko) 2022-04-01 2022-04-01 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230142852A true KR20230142852A (ko) 2023-10-11

Family

ID=88295249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220041159A KR20230142852A (ko) 2022-04-01 2022-04-01 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20230142852A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017149762A (ja) テロメラーゼ活性化化合物及びその使用方法
HU230061B1 (hu) Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
TWI578983B (zh) 用於治療癌症的化合物及組成物
JP2014510139A (ja) 固体形態のｈｉｖ阻害剤
WO2011159781A2 (en) Bitter taste modulators
EP2786990B1 (en) 2-aminated methylene or 2-esterified methylene tanshinone derivatives, and preparation method and application thereof
JP7099754B2 (ja) 新規のＨＩＦ－１α抑制剤、その製造方法及びこれを有効成分として含む新生血管関連眼疾患の予防または治療用薬学的組成物
KR102650118B1 (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 바이아릴 유도체 및 이의 용도
US20240189268A1 (en) Sesquiterpene derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof
JP7169592B2 (ja) Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痛薬
KR20230142852A (ko) 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
JP7195067B2 (ja) ロズマリン酸誘導体又はその塩
WO2023274258A1 (zh) 一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途
JP2003506366A (ja) 血管形成を抑制する複素環式化合物
TW201615617A (zh) 新型金剛烷衍生物化合物
JP7239310B2 (ja) １－フェニル－２－フェニルエタン誘導体
JPH02108688A (ja) キノリン化合物
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
KR102432841B1 (ko) 세포자멸사를 유도하는 치환된 아릴우레아 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물
KR20230079302A (ko) 신규 크로멘 유도체 화합물, 이를 포함하는 저아디포넥틴혈증 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 피하지방 조절을 통한 발모 촉진용 조성물
RU2808433C1 (ru) Новое биарильное производное, применяемое в качестве ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы 2, и его применение
CN108864083B (zh) 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
US20240158352A1 (en) Novel adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof
JP2019531275A (ja) 脱水素アビエチン酸及びコンパウンドｋを含む皮膚抗老化用組成物
JP2013043885A (ja) デヒドロアミノ酸含有グリセロール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal