JP2003506366A - 血管形成を抑制する複素環式化合物 - Google Patents

血管形成を抑制する複素環式化合物

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マック，ナーンドル
アムブルス，ガーボル
テグデシュ，アニコー
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ジョジュシェルクタトー インテーゼト カーエフテー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の化合物： 【化１】 〔式中、Ｒ は一般式−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＣＯＮＲ4 ＣＯＮＲ 4 Ｒ5 または−ＣＨ2 ＯＲ6 の基を表し、但しＲ1 はＣ2-6 アルキル基、置換されたＣ1-6 アルキル基、またはＣ3-6 シクロアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3は同一または異なって、互いに独立して水素原子または任意に置換されるＣ1-6アルキル基、５または６員のシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表す〕、および、それら互変異性体、溶媒和物、その混合物および全てのこれらの化合物の酸付加塩に関する。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明による血管形成抑制剤は、生存する組織における血管新生を抑制し、これは、主要の成長に伴い出現する血管形成を予防および抑制すること、さらに、腫瘍の転移の形成を抑制することに使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なボレリジン誘導体に関し、さらに詳しくはボレリジンのシクロ
ペンタン環上のカルボキシル基を変換することによって調製される新規なボレリ
ジン誘導体に関する。さらに、本発明はそのような化合物を含む医薬組成物およ
び医薬組成物の調製のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】 本発明による新規な化合物は、有益な生物学的効能を示し、すなわち顕著な血管
形成の抑制効果および抗転移作用をもつ。
【０００３】 血管形成は生物内で血管が生成し、新しい血管系が形成される現象であることが
知られている。血管形成は内皮細胞の成長と機能によって極めて多くの形をもち
、どうしてもそれは或る種のカスケード反応と考えることができる。血管形成は
、胚、胎児、胎盤、子宮および類似の器官の場合における進化および生殖過程の
一部のような、正常の生理学的環境のもとで起こる。しかし、それは創傷の治癒
、感染ならびに腫瘍の成長を伴う病理上の過程の一部でさえあり、さらに腫瘍の
転移の形成をも促進しえる。
【０００４】 文献から、大部分の癌腫瘍の患者は転移によって死亡するという臨床所見がずっ
と前から公知である。この状況は最近放射線治療および化学療法によって改善さ
れてきたが、得られた結果は決して満足なものではない。
【０００５】 悪性の疾患の病理生物学的な特徴を研究する間に得られた結果によって、ここ数
年の間に抗腫瘍剤の研究の新しい趨勢が発展した。今日、腫瘍組織の成長を抑制
する活性薬剤の研究に加えて、新規な活性薬剤の計画が、悪性の保持の原因とな
る他の病理生物学的な事象（不死化、転移、アポプトーシス、血管形成）さえも
指向していることは、この新しい傾向に起因するものと言える。これらの事象か
ら、成長中の腫瘍への連続的な血液の供給を確実にする血管新生（新しい血管の
形成）は、特別の注意に値する。なぜなら、これが欠如すると腫瘍細胞が死ぬか
らである。腫瘍の生物学的検査の結果より、悪性疾患の進行は血管形成の作用で
あると考えられ、そして、前癌性期から侵襲性期への移行、さらに腫瘍細胞の休
眠状態から増殖へと誘導は、血管の形成と密接に関連づけることができる。
【０００６】 すなわち、抗腫瘍剤の医薬の研究は、癌の治癒が以前よりも効率的にできるとい
うことに助けられて、新しい攻撃点をもつ分子を計画し開発することを今日目的
としている。
【０００７】 これらの新規な分子のなかで、優先順位は、血管新生およびその結果の転移の生
成を抑制することによって、腫瘍疾患の治療に新しい時代を開くかもしれない一
群の抗血管形成剤に与えられる。
【０００８】 いくつかの化合物が血管新生を抑制する効果をもつことが知られている。これら
の化合物から、下記が例として列挙される。ただしこれには限られない：内皮細
胞の機能を抑制するコーチゾンと類似する血管静止性（angiostatic ）ステロイ
ド〔フォークマン、Ｊ．ら、サイエンス２２１、７１９（１９９３）〕；内皮細
胞によるプラスミノーゲン活性化因子の生産を抑制するメドロキシプロゲステロ
ン・アセテート〔ニコシア、Ｒ．Ｆ．およびオッチネッチ、Ａ．、Ｌａｂ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．６３、１１５（１９９０）〕；細管の形成を抑制するフマジリン〔イ
ングバー、Ｄ．ら、ネイチャー３４８、５５５（１９９０）〕；内皮細胞の移行
と増殖を抑制する多糖サルフェート（ＳＤ−４１５２）；および内皮細胞の分化
と変換の原因となるレチノイン酸〔オイカワ・ツトム、血管と内皮２，４７０（
１９９２）〕。しかし、これらの物質は臨床の現場で血管形成抑制剤として作用
しなかった。そのうち或るものは強い副作用を有し、或るものは目的とする効果
が不十分であっためである。
【０００９】 最初の臨床的にも有効な血管形成抑制剤はα−インターフェロンであった〔ブロ
ンティー−ボイエ、Ｄ．およびゼッター、Ｂ．Ｅ．、サイエンス２０８、５１６
（１９８０）：シドキー、Ｙ．Ａ．およびボーデン、Ｅ．Ｃ．、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．、４７、５１５５（１９８７）〕。現在、種々の化学構造をもついくつ
かの血管形成抑制剤の臨床試験が検討中である。そのような化合物は例えばフマ
ジリンの誘導体、例えばＡＧＭ−１４７０〔クサカ、Ｍ．ら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１７４、１０７０（１９９１）〕；３−（２，４−ジメチル
ピロール−５−イル）−インドリン−２−オン（ＳＵ−５４１６）、米国特許第
５，７６９２，７８３号；５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシリック
−Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−アミド（レフルノミド、Ｓ
Ｕ−１０１）、米国特許第５，６１０，１７３号、２（Ｒ）−イソブチル−３（
Ｓ）−ジヒドロキシ−Ｎ−〔２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−プロピル〕−コハク酸アミド（マリマスタット）；３β−〔｛３−〔
４−アミノブチル）−アミノ〕−プロピル｝−アミノ〕−５α−コレスタン−７
，２４−ジオール−２４−ハイドロゲンサルフェート（スクアラミン）、米国特
許第５，１９２，７５６号；ＺＤ４１９０、血管内皮成長因子の抑制剤などであ
る。
【００１０】 最近、日本の著者が、１８員環を含むマクロライド抗生物質である公知のボレリ
ジン〔化学的には、２' −（７−シアノ−８，１６−ジヒドロキシ−９，１１，
１３，１５−テトラメチル−１８−オキソ−オキサシクロオクタデカ−４，６−
ジエン−２−イル）−シクロペンタン−１' −カルボン酸〕〔ケラー−シャイヤ
ーライン、Ｗ．、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ２２、４７６（１９６６）；Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ５０、７３１（１９６７）；アンダーソン、Ｂ
．Ｆ．ら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４２、７１７（１９８９）〕が、毛細管を
形成する細胞のアポプトーシスを誘発する性質〔ワカバヤシ、Ｔ．ら、Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ．５０、６７１（１９９７）〕に起因して血管形成抑制効果を有す
ることを記載している。さらに、それはヒト結腸癌の細胞系ＷｉＤｒおよびヒト
前立腺癌のＰＣ−３に対して有効であることを証明した（日本特許公報第８−１
７３，１６７号および９−２２７，５４９号）。
【００１１】 さらに、ボレリジンが抗菌、抗ウイルス、除草および殺虫の効果を発揮し、中程
度のＬＤ50値をもつことは公知である（グラスビー、Ｊ．Ｓ．、抗生物質百科事
典、１４５ページ、Ｊ．ウイリー（編者）、１９７９）。
【００１２】 ボレリジンの効果は二つの腫瘍生物学的事象（一方で増殖、そして他方で内皮細
胞による毛細管形成、すなわち血管形成）に向けられていることは、文献から公
知であり、またわれわれ自身の研究によっても裏付けられている。二つの細胞機
能の感度に関しては差があるが（毛細管形成に有利なように約５倍の差）、われ
われが他の細胞種類を対象とした細胞増殖の抑制を考えるとき、この選択性の程
度はまだ小さい。
【００１３】 本発明はボレリジンの構造を変えることによって二つの細胞生物学的効果を分離
することを目的とする。さらに詳しくは、本発明はボレリジン分子のシクロペン
タン環上のカルボキシル基を変換して、細胞増殖に対してよりも、内皮細胞によ
る毛細管形成に対してずっと強い効果を発揮する新規なボレリジン誘導体を調製
することを目的とする。すなわち、われわれの仮説によれば、臨床の現場では、
より高い投与量の時だけ細胞増殖を抑制する血管形成抑制の活性化剤が要求され
る。（ここで、公知の血管形成抑制性化合物の選択性は、内皮細胞の増殖を、そ
の生物の他の細胞の分裂よりももっと確実に抑制するという事実において優勢で
あることが言及される。）
【００１４】 われわれの研究の間において驚くべきことに、下記の一般式（Ｉ）の新規なボレ
リジン誘導体が上記の目的を完全に満たすことが観察された。
【００１５】
【化２】
【００１６】 この認識は当業者にとって驚くべきことである。何故ならば、二三のボレリジン
誘導体だけが文献において公知であり、すなわちそのメチルエステルおよびメチ
ルエステルのジアセテートがアンダーソン、Ｋ．およびリッカード、Ｒ．Ｗ．に
よって調製され〔ネイチャー２０６、２６９（１９６５）〕、さらにそのベンジ
ルエステルおよびボレリジンメチルエステルのビス−Ｏ−（４−ニトロベンゾイ
ル）誘導体がバーガー、Ｊ．らによって記載されているが〔Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．２２、４７６（１９４９）〕、これらの化合物の生物学的効果は上記の
著者によって全く記載されていないからである。一方、文献によればシクロペン
タン環上に位置するカルボキシル基が置換されていないボレリジン誘導体だけが
血管形成抑制の効果をもつ。そのような化合物は例えば日本特許公開公報第０９
２２７５４９−Ａに記載されており、それはニトリル基またはカルボキシル基が
ボレリジン骨格の７の位置の炭素原子に結合し、水素または低級アルキル基が９
の位置の炭素原子に結合している化合物を規定している。
【００１７】 上記に基づき、本発明は一般式（Ｉ）の化合物、
【００１８】 ［式中、Ｒ は一般式−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＣＯＮＲ4 ＣＯＮＲ 4 Ｒ5 または−ＣＨ2 ＯＲ6 の基を表し、但し Ｒ1 はＣ2-6 アルキル基、ヒドロキシル、アミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）−アミ
ノ基または５−８員の飽和の窒素含有複素環基（それは窒素原子の他に一個の酸
素原子またはさらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）または酸素原子
及び／または窒素原子を含む５員または６員の芳香族同素環基または芳香族複素
環基で置換されたＣ1-6 アルキル基、或いはＣ3-6 シクロアルキル基を表し、 Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって、互いに独立して水素原子またはハロゲン
原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1-4 アルキ
ル）−アミノ基または５−８員の飽和の窒素含有複素環基（それは窒素原子の他
に一個の酸素原子またはさらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）また
は５員または６員の窒素含有芳香族複素環基（それは窒素原子の他に一個の酸素
原子またはさらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）で置換されてもよ
いＣ1-6 アルキル基、５員または６員のシクロアルキル基またはヘテロアリール
基を表し、 Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって、互いに独立して水素原子、Ｃ1-6 アルキ
ル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基または置換されてもよいフェニル基を表し、 Ｒ6 は 水素原子、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキルまたはハロゲン原子
、アミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）−アミノ基または任意に置換されたフェニル基
で任意に置換されるＣ2-6 脂肪族アシル基、任意に置換されたカルバモイル基、
任意に置換されたベンゾイル基またはＣ1-4 アルキルスルホニル基を表す］、 およびそれらの互変異性体、溶媒和物、それらの混合物およびすべてのこれらの
化合物の酸付加塩に関する。
【００１９】 ここに、一般式（Ｉ）の図において文字（Ｒ）および（Ｓ）は相当する炭素原子
の絶対配置を示すことを記す。
【００２０】 一般式（Ｉ）の化合物の置換基の意味の列挙において、「アルキル基」という表
示は直鎖または分枝の両方の基に関する。そのような基は例えば、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチル−
プロピル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【００２１】 シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基で
あってもよい。
【００２２】 ハロゲン原子は塩素または臭素原子であってもよい。
【００２３】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の意味において、５−８員の飽和の窒素含有の複素環基は
例えば排他的でなく１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イル、オクタヒドロアゾシン−１−イル、ピペラジニルおよび
モルホリニル基であってもよい。
【００２４】 Ｒ2 およびＲ3 の意味において、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル基は例えば排他的
でなくカルボメトキシメチル、カルボ−ｔ−ブチルオキシメチル、カルボメトキ
シエチルおよびカルボメトキシプロピル基であることができる。
【００２５】 Ｒ2 およびＲ3 の意味において、５員または６員の芳香族同素環基は例えば排他
的でなくフェニルまたは置換フェニル基であることができる。
【００２６】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の意味において、「酸素および／または窒素を含む５員ま
たは６員の芳香族複素環基」および「ヘテロアリール基」という表示は、それぞ
れ例えば排他的でなく下記の基に関する：フリル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−
トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、１，３，５−トリアジニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピ
リジル基。
【００２７】 Ｒ6 の意味において、「Ｃ2-6 脂肪族アシル基」という表示は例えばアセチル、
プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−
ブタノイル、ｎ−カプロイルまたはイソカプロイル基に関する。「Ｃ1-4 アルキ
ルスルホニル基」の語は例えばメタンスルホニルまたはエタンスルホニル基に関
する。さらに、「任意に置換されたカルバモイル基」の語は、カルバモイル、Ｃ 1-6 アルキルカルバモイル、Ｃ3-6 シクロアルキルカルバモイルまたはＣ2-6 脂
肪族アシル基で置換されたカルバモイル基であり、ハロゲン原子で任意に置換さ
れてもよいもの（例えばクロロアセチル−カルバモイル基）に関する。
【００２８】 一般式（Ｉ）の化合物で形成される「塩」と言う語は、生理学的に受容できる無
機または有機の酸で形成される塩と理解されるべきである。塩形成に適したその
ような酸は例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸である。例えばギ酸、酢
酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはメタンスルホン
酸が有機酸として使用できる。
【００２９】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物の有利な群は、Ｒが一般式−ＣＯＮＲ2 Ｒ3
を示し、Ｒ2 およびＲ3 が水素原子を表すか、Ｒ2 およびＲ3 の一方が水素原子
を表し他方が窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環基で置換されたＣ1- 6 アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００３０】 一般式（Ｉ）の化合物を調製するためには、一般に文献、例えば合成有機化学（
ワグナー、Ｒ．Ｂ．およびズック、Ｈ．Ｄ．、ウイリー、ニューヨーク、１９５
６）から公知のエステル化、アミド化および還元などの方法がそれぞれ使用でき
る。
【００３１】 一般式（Ｉ）の化合物は例えば下記の過程を使用して上記の一般的な方法を適用
して調製できる：
【００３２】 ａ）ボレリジンから生成した酸塩化物と適当なアルコールまたはアミンとの反応
、 ｂ）カルボジイミドおよび塩基の存在でのボレリジンの直接のエステル化または
アミド化、 ｃ）ボレリジンから生成したエステルの、適当なアルコールによるエステル交換
、 ｄ）ボレリジン・メチルエステルと適当なアミンとの反応、 ｅ）ボレリジンと例えばＮ−ヒドロキシベンズトリアゾールから活性エステルの
形成およびその後、適当なアルコールまたはアミンとの反応、 ｆ）ボレリジンと例えばクロロギ酸エステルから混合無水物の形成、およびその
後、適当なアミンとの反応、 ｇ）ボレリジンと金属水素化物から形成された混合無水物のアルコールへの還元
、 ｈ）ボレリジンから調製したアルコールの、それぞれアルキル化およびアシル化
。
【００３３】 われわれは、本発明によるボレリジンの新規なエステル誘導体がカルボジイミド
の存在でボレリジンとＮ−ヒドロキシベンズトリアゾールから生成した活性の誘
導体を、適当なアルコールと反応させることによって最も好適に調製できること
を見出した。
【００３４】 反応は不活性の溶媒、最も好ましくはテトラヒドロフランの中で行う。この過程
では、カルボジイミドとしてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、塩
基としてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用する。アルコール成分に対
し１０モルの過剰を使うのが適切である。０℃ないし５０℃の温度、好ましくは
２０℃で、攪拌下に１−８時間、好ましくは３時間行う。
【００３５】 ボレリジンの酸アミド誘導体は、例えばクロロギ酸エステルで生成した混合無水
物誘導体で非常に好ましく調製できる。この反応は水を含まない不活性の溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、四塩化炭素中で行うことができる
。酸結合剤としてはトリエチルアミン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン
が使用できる。結合すべきアミンに対しては１−１０モルが使用できる。反応は
−２０℃ないし＋２０℃の温度で攪拌下に１−８時間行う。われわれの最も好ま
しい過程では、トリエチルアミンの存在で、イソブチルクロロ蟻酸エステルを用
いて、−２０℃で水を含まないテトラヒドロフラン中で混合無水物誘導体を形成
し、そのあと５モルのアミンと３時間、反応を行う。
【００３６】 ボレリジンのアルコール誘導体は、−２０℃でテトラヒドロフラン中で水性の複
合金属水素化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで還元を行うことによって
、ボレリジンの適切な混合無水物誘導体から最も好ましく調製できる。
【００３７】 ボレリジンのアルコール誘導体のそれぞれアルキル化およびアシル化は、それ自
体公知の方法で行うことができる。
【００３８】 特定の置換基が与えられた反応において変換されない反応性基を含む出発化合物
をもつ一般式（Ｉ）の化合物を調製するとき、この基は有機化学でそれ自体公知
の方法で保護でき、保護基は分子の他の部分が望まない変換を受けないような方
法で、与えられた反応の後に除去されることは当業者にとって明白である。その
基を保護するのには、普通に使用されるそれ自体公知の保護基を使用できる。そ
のような保護基は例えば書籍「有機合成における保護基」グリーン、Ｔ．Ｗ．お
よびウッツ、Ｐ．著（ジョン・ウイリー＆ソンズ、ニューヨーク、９９１）によ
り公知である。
【００３９】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物の一部は、塩形成に適した塩基性のＮ原子を
含む。一般式（Ｉ）のそのような塩基は、公知の方法、例えば塩基を適切な有機
溶媒に溶かし、適当な酸または適当な有機溶媒で調製した酸の溶液を加えて、公
知の方法で付加塩酸（好ましくは医薬的に受容できるもの）に変換できる。こう
して得られた塩は、濾過により、または減圧下に溶媒を蒸発して分離し、必要な
ら公知の方法、例えば再結晶によって精製できる。
【００４０】 上記のように、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は有益な生物学的効果をもち
、すなわち非常に好ましい選択性を伴った顕著な血管形成抑制効果を示す。
【００４１】 本発明による化合物の血管形成抑制効果は、内皮細胞による増殖および毛細管形
成に対する効果を測定することによって決定された。試験方法を下記に示す。
【００４２】 細胞増殖の試験 内皮細胞ＥＣＶ３０４（ＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ３１０）を１０％のウシ胎兒血
清（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＧＭＫ、Ｇｏｄｏｌｌｏ、ハンガリー）を含む培養培地Ｒ
ＰＭＩ１６４０（シグマ、ＵＳＡ）中でのｉｎ ｖｉｔｒｏの単層培養により増
殖させた。ボレリジンおよび本発明による一般式（Ｉ）のその新規の誘導体は、
種々の最終濃度（０．１−１００μｇ／ｍｌ）を与えるように培養の指数増殖期
に添加した。細胞培養の成長はヘキスト３３３４２染色の助けを得て測定したＤ
ＮＡ量の変化に基づいて、フルオロスキャン・アセントＦＬ装置で追跡した。
【００４３】 内皮増殖に対するボレリジンおよび本発明による一般式（Ｉ）の化合物の類似の
血管形成抑制効果は、ヒト臍帯（ＨＵＶＥＣ）から調製した細胞培養でも観察で
きた。
【００４４】 内皮毛細管形成の試験 毛細管形成を誘発するネズミＥＨＳ腫瘍から調製した基底膜蛋白ゲルをＥＣＶ３
０４内皮細胞の上に置いた。細胞増殖の試験の場合と同じような方法でボレリジ
ンおよび本発明による一般式（Ｉ）の新規なボレリジン誘導体による処理を行っ
た。毛細管形成に細胞が関与する程度を顕微鏡で、および形態計測プログラムの
助けを得て試験し、こうして得られたデータを未処理の対照に対する百分率で表
した。
【００４５】 結果 本発明による新規なボレリジン誘導体が毛細管形成を選択的に抑制するという要
求を満たすことを示すのに二つの方法が適切であることがわかった。すなわち、
ボレリジンに比較して、一般式（Ｉ）の誘導体の細胞増殖抑制効果が明確に減少
し、一方、毛細管形成の抑制効果は僅かにしか変わらないか、全く変化しないこ
とが述べられた。選択性の相対的な程度は、細胞増殖を５０％抑制する活性化剤
の濃度と毛細管形成を抑制するそれとの比を乗じることによって各化合物につい
て決定した。（この比は本発明による新規化合物の適切な抑制濃度をボレリジン
の適切な抑制濃度で割ることによって得られた。）こうして計算した選択性指数
の基づけば、ボレリジンに比較して、実施例１の化合物は６０倍、実施例３の化
合物は３７倍、実施例２の化合物は７．５倍、そして実施例４の化合物は６倍で
、細胞増殖より毛細管形成を抑制した。
【００４６】 毛細管の形成の抑制に関する試験データは、「微小血管形成」法〔パリッシュら
、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９−３４３３（１９９９）〕を使って確認した。こ
の方法は、ヒト胎盤の動脈から生成した組織培養中での血管新生の研究をわれわ
れに可能にした。われわれは本発明によるボレリジン誘導体が内皮細胞の増殖を
かなり抑制し、細管の形成を向上さえすることを明言することができた。
【００４７】 われわれの試験結果に基づき、われわれは本発明による新規なボレリジン誘導体
が、内皮細胞の毛細管形成を阻害でき、高濃度でだけそのような細胞の増殖に影
響する細胞機構に第一に作用するという事実を結論づけることができた。同じ内
皮細胞培養において、本発明による新規なボレリジン誘導体は内皮細胞の増殖よ
りも低い濃度で細管の形成を抑制するというわれわれの認識は、新規なだけでな
く、予期しないことでさえある。その結果、選択性は種々の細胞の異なった選択
性には出現しないが、毛細管形成に向かう細胞間結合および細胞増殖の間に観察
できる。
【００４８】 転移モデル系における抗腫瘍効果の研究 １．ルイス肺腺鴈モデル〔ホルムグレンら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
１、１４９（１９９５）〕において、ボレリジンは肺の主な腫瘍を除去したあと
に生成する転移結節の増殖を非常に僅かしか抑制しなかった。一方、実施例１５
による化合物は、有毒投与量の５分の１を加えた場合、腹腔内だけでなく、経口
投与でも微小転移の増加をかなり大幅に抑制した。
【００４９】 ２．結腸３８脾臓−肝臓モデル〔ドング、Ｚ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｎｓｔ．８６、９１３（１９９４）；シャヒーン、Ｒ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ８９、５４１２（１９９９）〕の試験システムにおいて、脾
臓に移植されたマウス結腸腺癌細胞の転移形成能力は実施例１５の化合物の有毒
量以下の投与のあとかなり低下した。
【００５０】 本発明による化合物は単独でも、好ましくは医薬組成物の形でも治療の目的に使
用できる。そのような組成物は本発明の範囲に入る。
【００５１】 これらの医薬組成物は、担体、充填剤、希釈剤および／またはそれ自体公知で一
般に医薬産業で使用される他の医薬補助材料とともに、必要な効果を発揮するの
に必要な量の一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】 例えば水、アルコール、ゼラチン、乳糖、蔗糖、デンプン、ペクチン、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、種々の動物油または植物油ならびに
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが上記
の担体、希釈剤および充填剤として使用できる。医薬補助材料としては、例えば
防腐剤、抗酸化剤、種々の天然または合成の乳化、分散または湿潤剤、着色剤、
賦香剤、緩衝剤、崩壊剤および活性化剤の生物学的使用を増強する他の材料が使
用できる。
【００５３】 本発明による医薬組成物は、上記の医薬補助材料を使うことによって調製できる
経口製剤のような普通の形態でよい。これらの経口組成物は、錠剤、カプセル、
粉末、丸剤、糖剤または顆粒、またはシロップ、溶液、エマルションまたは懸濁
液のような液状の医薬形態でよい。直腸用の製剤は座薬でよい。胃の組織を避け
て投与される腸管外の製剤は例えば注射液または注入液でもよい。さらに、本発
明による医薬組成物は、軟膏、クリーム、パップ用水、洗眼液、点眼薬などのよ
うな外用製剤でもよい。
【００５４】 必要な医薬効果を発揮させるのに必要な本発明による化合物の投与量は、とりわ
け患者の個々の状態および年令によって左右され、疾病を予防し治療するために
最終的には医師によって決定される。この場合疾病に関連して見られる血管形成
の抑制が要請され、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇないし約１００ｍｇの投与量
が使用できる。この投与量は、吸収の条件を考慮して日に数回に分けて投与でき
る。
【００５５】 本発明による一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、主に腫瘍の増加を予防
し、癌の転移の生成を制限するための補薬として外科的介入および放射線治療と
ともに使用できる。さらに、それは血管形成の抑制、制御および／または退縮が
好ましい効果を発揮する他の疾病および病状を治療するのにも使用できる：ここ
にわれわれは例として関節炎、種々の眼科学的症例（例えば網膜下血管新生）な
らびに乾癬を挙げる。
【００５６】 上記に基づき、本発明は過剰の不適切な血管形成によって起こる哺乳類の血管形
成性疾病を治療する方法も提供する。それは一般式（Ｉ）の化合物の有効な投与
量をそのような治療の必要な哺乳類に投与することを含む。
【００５７】 本発明による化合物およびその調製の方法は、さらに下記の限定のない例によっ
て説明される。
【００５８】 実施例１ ボレリジン−２−モルフォリノエチルエステル〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＯ（ＣＨ2 ） 2 −Ｃ4 Ｈ 8ＮＯ〕 １２０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）のボレリジンを５ｍｌの無水のテトラヒドロ
フランに２０℃で攪拌下に溶かし、ついで３８ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）の１
−ヒドロキシベンズトリアゾール、３０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）のジメチル
アミノピリジンおよび６５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを溶液に加えた。３０分攪拌したあと、０．３ｍｌ（０．３２ｇ、２．
４５ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリンを加えた。２０
℃で３時間攪拌したあと、出発化合物（Ｒf ＝０．４３）は消失し、生成物（Ｒ f ＝０．５１）が出現した。それは薄層クロマトグラフィー（シリカゲル板、溶
出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応混合物は乾燥す
るまで蒸発した。乾燥した残査は酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢
酸エチルの混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。６５：
３５の溶出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。
こうして得られた油状の生成物（１３３ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、
ＴＳ）データで確認した。 （スペクトルデータの表示１" 、２" 、３" 、５" および６" はモルホリン環に
関連することを記載する。）
【００５９】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９３、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２０ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３６、ｄｄ；Ｈ−６：
６，８２、ｄ；Ｈ−８：４，１０；Ｈ−１６：３，８４、ｍ；−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −：４，１２、ｍおよび４，３０、ｍ；−ＣＨ2 −ＣＨ2 −１" ：〜２，５
０；Ｈ2 −２" およびＨ2 −６" ：〜２，５０；Ｈ2 −３" およびＨ2 −５" ：
３，６８、ｔ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，４、ｄ；Ｃ−４：１３８，５、ｄ；Ｃ−５：１２６，９、ｄ；Ｃ−６：１４
３，９、ｄ；Ｃ−７：１１６，０、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：７０，０、ｄ；Ｃ−１８：１７２，４、ｓ；１' −ＣＯ
−Ｏ：１７６，０、ｓ；Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ：６１，８、ｔ：ＣＨ2 −ＣＨ2 −
１" ：５７，０、ｔ；Ｃ−２" ，６" ：５３，８、ｔ；Ｃ−３" ，５" ：６６，
９、ｄ。 ＴＳ（ＥＩ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：６０２、〔Ｍ〕+ ' ；１１３、〔ＣＨ2 ＝Ｃ
Ｈ−モルホリニル〕+'；１００、〔ＣＨ2 ＝モルホリニル〕+'。
【００６０】 実施例２ ボレリジン−２−（２−ピリジル）−エチルエステル〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＯ（Ｃ
Ｈ2 ）2 −Ｃ5 Ｈ4 Ｎ〕 実施例１によって１５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製され
た１−ヒドロキシベンズトリアゾールの活性エステルに、０．３５ｍｌ（０．３
８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジンを加えた
。３時間２０℃で攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４３）は消滅
し、生成物（Ｒf ＝０．５８）が出現し、これは薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応混
合物は乾燥するまで蒸発した。乾燥した残査は１００ｍｌのクロロホルムに溶か
し、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発
した。乾燥した残査は酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの
混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。１：１の溶出混合
物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られ
た固化性の油状の生成物（１７１ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）
データで確認した。 （スペクトルデータの表示２" 、３" 、４" 、５" および６" はピリジン環に関
連することを記載する。）
【００６１】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９０、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，１５ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３６、ｄｄ；Ｈ−６：
６．８０、ｄ；Ｈ−８：４，１２；Ｈ−１６：３，８５、ｍ；−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −：４，３５−４，６０、ｍ；−ＣＨ2 −ＣＨ2 −２" ：３，１０、ｔ；Ｈ 2 −３" ：７，１７ 、ｄ；Ｈ−４" ：７，６２、ｍ；Ｈ−５" ：７，１５、ｍ
；Ｈ−６" ；６，５２、ｄ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，２、ｄ；Ｃ−４：１３８，６、ｄ；Ｃ−５：１２６，８、ｄ；Ｃ−６：１４
４，０、ｄ；Ｃ−７：１１５，９、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：７０，１、ｄ；Ｃ−１８：１７２，４、ｓ；１' −ＣＯ
−Ｏ：１７６，０、ｓ；−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ：６３，８、ｔ：−ＣＨ2 −ＣＨ 2 −２" ：３７，３、ｔ；Ｃ−２" ：１５７，９、ｓ；Ｃ−３" ；１２３，３、
ｄ；Ｃ−４" ：１３６，４、ｄ；Ｃ−５" ：１２６，９、ｄ；Ｃ−６" ：１４９
，４、ｄ。 ＴＳ（ＥＩ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５９４、〔Ｍ〕+'。
【００６２】 実施例３ ボレリジンアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨ2 〕 １５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のボレリジンを１０ｍｌの無水のテトラヒド
ロフランに攪拌下に溶かし、ついで４７μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のトリエチル
アミンおよび４４μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを−２０℃
で加えた。−２０℃で３０分攪拌したあと、トリエチルアミンＨＣｌ塩を濾別し
、溶液に１００μｌ（１．５ｍｍｏｌ）の２５％水酸化アンモニウム水溶液を加
えた。攪拌のあと、反応混合物を３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒ f ＝０．４３）は消滅し、生成物（Ｒf ＝０．３３）が出現し、それは薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５
）で検出した。反応混合物のｐＨを１−２滴の酢酸で７にし、つぎに反応混合物
を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残査は１００ｍｌのクロロホルムに溶かし、
２×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発した
。乾燥した残査は酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの混合
物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。５５：４５の溶出混合
物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られ
た固化性の油状の生成物（１０９ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）
データで確認した。
【００６３】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９０、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，１６ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３０、ｄｄ；Ｈ−６：
６，７５、ｄ；Ｈ−８：４，０４；８−ＯＨ：２，９５；Ｈ−１６：３，７５、
ｍ；ＮＨ2 ：５，５５ｅｓ５，７２。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，６、ｄ；Ｃ−４：１３８，８、ｄ；Ｃ−５：１２６，８、ｄ；Ｃ−６：１４
４，０、ｄ；Ｃ−７：１１５，９、ｓ；７−ＣＮ：１１８，３、ｓ；Ｃ−８：７
３，０、ｄ；Ｃ−１６：６９，８、ｄ；Ｃ−１８：１７２，４、ｓ；１' −ＣＯ
ＮＨ2 ：１７８，１、ｓ。 ＴＳ（ＥＩ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：４８８、〔Ｍ〕〕+'；４７０、〔Ｍ −Ｈ2
Ｏ〕〕+'；４５２、〔Ｍ −２Ｈ2 Ｏ〕〕+'；４３５、〔Ｍ −Ｈ2 Ｏ−ＮＨ3
〕〕+'；４１７〔Ｍ −２Ｈ2 Ｏ−ＮＨ3 〕〕+'。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：４８９〔Ｍ ＋Ｈ〕〕+ ；４７１、〔Ｍ
＋Ｈ−Ｈ2 Ｏ〕〕+ 。
【００６４】 実施例４ ボレリジン２−モルホリノエチルアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ2 ）2 −
Ｃ4 Ｈ8 ＮＯ〕 １５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のボレリジンから実施例３によって調製した
混合無水物溶液に、０．２５ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）の４−（２−
アミノエチル）−モルホリンを加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジ
ン（Ｒf ＝０．４３）は消滅し、生成物（Ｒf ＝０．２２）が出現し、それは薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９
５：５）で検出した。反応混合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残査は１０
０ｍｌのクロロホルムに溶かし、３×３０ｍｌの水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、乾燥するまで蒸発した。乾燥した残査は酢酸エチルの含量の増加するク
ロロホルムと酢酸エチルの混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
かけた。９５：５の溶出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するま
で蒸発した。こうして得られた固化性の油状の生成物（１７２ｍｇ）の構造を分
光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）データで確認した。 （スペクトルデータの表示２" 、３" 、５" および６" はモルホリン環に関連す
ることを記載する。）
【００６５】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：５
，００、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２０ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３５、ｄｄ；Ｈ−６：
６，８０、ｄ；Ｈ−８：４，１０；Ｈ−１６：３，８２、ｍ；ＮＨ：６，１５、
ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ：３，２０−３，４５、ｍ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ 2 −Ｎ：：２，３２、ｍ；Ｈ−２" −６" ；２，４５、ｍ；Ｈ−３" −５" ：３
，７０、ｍ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，５、ｄ；Ｃ−４：１３９，１、ｄ；Ｃ−５：１２６，５、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，８、ｓ；７−ＣＮ：１１８，３、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，２、ｄ；Ｃ−１８：１７２，２、ｓ；１' −ＣＯ
−Ｎ：１７５，５、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ：５７，１、ｔ ｅｓ ３６
，３、ｔ；Ｃ−２" ，６" ：５３，３、ｔ；Ｃ−３" ，５" ：６６，８、ｔ。 ＴＳ（ＥＩ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：６０１、〔Ｍ〕〕+'；５８５、〔Ｍ −Ｈ2
Ｏ〕〕+'；１１３、〔ＣＨ2 ＝ＣＨ−モルホリニル〕〕+'；１００〔ＣＨ2 ＝モ
ルホリニル〕〕+'。
【００６６】 実施例５ ボレリジン−アルコール〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＨ2 ＯＨ〕 実施例３によって１５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した
混合無水物溶液を、２ｍｌの水中の６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4 の
溶液に滴下し、−２０℃に冷却した。５時間攪拌したあと、出発物のボレリジン
（Ｒf ＝０．４３）は消滅し、生成物（Ｒf ＝０．５２）が出現し、それは薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５
：５）で検出した。そのあと、過剰のＮａＢＨ4 を分解するために１−２滴の酢
酸を反応混合物に加え、つぎに反応混合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残
査を１００ｍｌのクロロホルムに溶かし、２×３０ｍｌの水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発した。乾燥した残査（１８５ｍｇ）は酢酸エ
チルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの混合物でシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーにかけた。３：１の溶出混合物で溶出する生成物を含む留
分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られた固化性の油状の生成物（１
１７ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）データで確認した。
【００６７】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９２、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２０ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３５、ｄｄ；Ｈ−６：
６，８０、ｄ；Ｈ−８：４，１０；Ｈ−１６：３，８７、ｍ；１' −ＣＨ2 ＯＨ
：３，４５、ｍ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３９，１、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，８、ｓ；７−ＣＮ：１１８，３、ｓ；Ｃ−８：７
３，０、ｄ；Ｃ−１６：７０，５、ｄ；Ｃ−１８：１７２，３、ｓ；１' −ＣＨ 2 ＯＨ：６，６４、ｔ。 ＴＳ（ＥＩ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：４７５、〔Ｍ〕〕+'；４５７、〔Ｍ −Ｈ2
Ｏ〕〕+'；４３９、〔Ｍ −２Ｈ2 Ｏ〕〕+'。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：４７６〔Ｍ＋Ｈ〕〕+ ；４５８、〔Ｍ＋Ｈ
−Ｈ2 Ｏ〕〕+ ';４４０、〔Ｍ＋Ｈ−２Ｈ2 Ｏ〕〕+ 。
【００６８】 実施例６ ボレリジン−Ｎ，Ｎ' −ジシクロヘキシルカルバミドアミド 〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮ（Ｃ6 Ｈ11）ＣＯＮＨＣ6 Ｈ11〕 ９８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のボレリジンを２０℃で２ｍｌの無水のテトラヒド
ロフランに攪拌下に溶かし、ついで１２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のジシクロヘ
キシルカルボジイミドを溶液に加えた。反応混合物を同じ温度で攪拌し、反応の
進行を薄層クロマトグラフィーで追跡した。シリカゲル板上でクロロホルム／メ
タノール９５：５の溶出系中で、５時間後に出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４
３）は消滅し、生成物（Ｒf ＝０．７４）が出現した。そのあと、反応混合物を
乾燥するまで蒸発し、粗生成物（２４０ｍｇ）を酢酸エチルの含量の増加するク
ロロホルムと酢酸エチルの混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
かけた。８：２の溶出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで
蒸発した。こうして得られた固化性の油状の生成物（１０５ｍｇ）の構造を分光
（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）データで確認した。
【００６９】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９３、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２８ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３６、ｄｄ；Ｈ−６：
６，８４、ｄ；Ｈ−８：〜４，１０；Ｈ−１６：３，８５、ｍ； シクロヘキシ
ル基：３，６５、ｍ、１Ｈ；４，０５、ｍ、１Ｈ；１，４−２，１、ｍ、２ＯＨ
。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
７，０、ｄ；Ｃ−４：１３９，０、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，７、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，１、ｄ；Ｃ−１８：１７２，７、ｓ；１' −ＣＯ
−Ｎ：拡大サイン、基線から離れず；Ｎ−ＣＯ−Ｎ：１５３，６、ｓ；シクロヘ
キシル基：５０，１、ｄ；４０，９、ｄ（拡大サイン）；３２，７、ｔ（２Ｃ）
；３２，６、ｔ（２Ｃ）；２４，７、ｔ；２５，９、ｔ（２Ｃ）；２６，０、ｔ
（２Ｃ）。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：６９５、〔Ｍ〕〕+'；５７０、〔Ｍ−Ｏ＝Ｃ
＝Ｎ−Ｃ6 Ｈ11〕+'；５５２、〔５７０−Ｈ2 Ｏ〕+'。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：６９６〔Ｍ ＋Ｈ〕+'；５７１、〔Ｍ ＋
Ｈ−Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ6 Ｈ11〕+ ；５５３、〔５７１−Ｈ2 Ｏ〕+ ；８３、〔Ｃ6
Ｈ11〕+ 。
【００７０】 実施例７ ボレリジン−ベンジルアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、２２０μｌ（２ｍｍｏｌ、２．１４ｍｇ）のベンジルアミンを加
えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．５２）は消滅し、
生成物（Ｒf ＝０．６９）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール３：７）で検出した。反応混合物
を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かし、
３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発した
。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの混合
物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。８：２の溶出混合物で
溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られた固
化性の油状の生成物（１０５ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）デー
タで確認した。
【００７１】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９５、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２４ｄｄｄ；Ｈ−５：６，３５、ｄｄ；Ｈ−６：
６，７９、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｍ；Ｈ−１６：３，８０、ｍ、１' −ＣＯＮ
Ｈ−５，９８、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −Ｐｈ：４，２６、ｄｄ、および４，４４、ｄ
ｄ；Ｐｈ：７，１５−７，３５、ｍ、５Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３８，８、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，０、ｄ；Ｃ−７：１１５，８、ｓ；７−ＣＮ：１１８，３、ｓ；Ｃ−８：７
３，０、ｄ；Ｃ−１６：６９，８、ｄ；Ｃ−１８：１７２，４、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７５，４、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −Ｐｈ：４３，８、ｔ；Ｐｈ：１３８
，２、ｓ；１２８，７、ｄ；１２７，７、ｄ；１２７，６、ｄ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５７８、〔Ｍ〕〕+'；５６０、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ
〕+'；５４２、〔Ｍ−２Ｈ2 Ｏ〕+'；４３５、〔Ｍ−２Ｈ2 Ｏ−Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2
ＮＨ2 〕+'；１０６、〔Ｃ7 Ｈ8 Ｎ〕+ ；９１、〔Ｃ7 Ｈ7 〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５７９〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５６１、〔Ｍ ＋
Ｈ−Ｈ2 Ｏ〕+ ；１０６、〔Ｃ7 Ｈ8 Ｎ〕+ ；９１〔Ｃ7 Ｈ7 〕+ 。
【００７２】 実施例８ ボレリジン−２−ピコリルアミド 〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ2 −Ｃ5 Ｈ4 Ｎ
〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、２０６μｌ（２ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）の２−ピコリルアミンを
加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．５２）は消滅し
、生成物（Ｒf ＝０．２９）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール３：７）で検出した。反応混合
物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かし
、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発し
た。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの混
合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。１：１の溶出混合物
で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られた
固化性の油状の生成物（１８８ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）デ
ータで確認した。
【００７３】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：５
，００、ｄ，ｔ；Ｈ−４；６，２０ｄｄｄ；Ｈ−５：６，４０、ｄｄ；Ｈ−６：
６，８０、ｄ；Ｈ−８：４，１５、ｍ；Ｈ−１６：３，８２、ｍ；１' −ＣＯＮ
Ｈ−７，１４、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −２Ｐｙ：４，５５、ｄ；Ｐｙ：７，２０−７
，３６、ｍ、２Ｈ；７，７０、ｔｄ、１Ｈおよび８，５０、ｄ、１Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３９，２、ｄ；Ｃ−５：１２６，５、ｄ；Ｃ−６：１４
４，２、ｄ；Ｃ−７：１１５，７、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，３、ｄ；Ｃ−１８：１７２，３、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７５，６、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −２Ｐｙ：４４，３、ｔ；Ｐｙ：１５
６，３、ｓ；１２２，８、ｄ；１３７，２、ｄ；１２２，５、ｄ；１４８，８、
ｄ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５７９、〔Ｍ〕〕+'；５６１、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ
〕+'；３３６、〔Ｃ20Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 〕+ ；１０９、〔Ｃ6 Ｈ4 ＮＣＨ 2ＮＨ3 〕 + ；１０７、〔Ｃ6 Ｈ7 Ｎ2 〕+'；９２、〔Ｃ6 Ｈ6 Ｎ〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５８９〔Ｍ ＋Ｈ〕+ 。
【００７４】 実施例９ ボレリジン−４−ピコリルアミド 〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ2 −Ｃ5 Ｈ4 Ｎ
〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、２０６μｌ（２ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）の４−ピコリルアミンを
加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４３）は消滅し
、生成物（Ｒf ＝０．２４）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応混
合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶か
し、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発
した。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するジクロロメタンと酢酸エチル
の混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。１５：８５の溶
出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして
得られた固化性の油状の生成物（２０１ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、
ＴＳ）データで確認した。
【００７５】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９８、ｄｔ；Ｈ−４；６，２２ｍ；Ｈ−５：６，３６、ｄｄ；Ｈ−６：６，７
８、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｍ；Ｈ−１６：３，７８、ｍ；１' −ＣＯＮＨ−６
，５５、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −４Ｐｙ：４，１８、ｄｄおよび４，６２、ｄｄ；Ｐ
ｙ：７，１５、ｄ、２Ｈおよび８，４８、ｄ、２Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，６、ｔ；Ｃ−４：１３８，７、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
３，９、ｄ；Ｃ−７：１１６，０、ｓ；７−ＣＮ：１１８，４、ｓ；Ｃ−８：７
２，９、ｄ；Ｃ−１６：６９，５、ｄ；Ｃ−１８：１７２，２、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７６，０、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −４Ｐｙ：４２，３、ｔ；Ｐｙ：１４
９，７、ｄ；１２２，２、ｄおよび１４７，７、ｓ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５７９、〔Ｍ〕〕+'；５６１、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ
〕+'；３３６、〔Ｃ20Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 〕+ ；１０７、〔Ｃ6 Ｈ7 Ｎ2 〕+'；９３、
〔Ｃ6 Ｈ7 Ｎ〕+ ' ；９２、Ｃ6 Ｈ6 Ｎ〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５８０〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５６２、〔Ｍ＋Ｈ
−2 Ｏ〕+ 。
【００７６】 実施例１０ ボレリジン−２−フルフリルアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ2 −Ｃ4 Ｈ3 Ｏ
〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、１７７μｌ（２ｍｍｏｌ、１９４ｍｇ）の２−フルフリルアミン
を加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．５２）は消滅
し、生成物（Ｒf ＝０．７０）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／酢酸エチル３：７）で検出した。反応混
合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶か
し、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発
した。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するジクロロメタンと酢酸エチル
の混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。６５：３５の溶
出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして
得られた固化性の油状の生成物（１０５ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、
ＴＳ）データで確認した。
【００７７】 特徴的スペクトルデータ ＩＲ：３３５７；２８５８；２２１３；１７２３；１６５１ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，８８、ｄｔ；Ｈ−４；〜６，１５、ｍ；Ｈ−５：６，３０、ｄｄ；Ｈ−６：６
，７５、ｄ；Ｈ−８：４，０３、ｍ；Ｈ−１６：３，７６、ｍ；１' −ＣＯＮＨ
−５，８６、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −２Ｆｕ：４，２８、ｄｄおよび４，４８、ｄｄ
；Ｆｕ：６，１３、ｄｄ、；６，２５、ｄおよび７，２７、ｄ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３８，８、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，７、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，６、ｄ；Ｃ−１８：１７２，５、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７５，２、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −２Ｆｕ：３６，８、ｔ；Ｆｕ：１５
１，０、ｓ；１１０，５、ｄ；１０７，５、ｄ；１４２，２、ｄ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５６８、〔Ｍ〕+'；５５０、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕 +' ；９６、〔Ｃ5 Ｈ6 ＮＯ 〕+ ；８１、〔Ｃ5 Ｈ5 Ｏ〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５６９〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５５１、〔Ｍ＋Ｈ
−Ｈ2 Ｏ〕+ ；９６、〔Ｃ5 Ｈ6 ＮＯ 〕+ ；８１、〔Ｃ5 Ｈ5 Ｏ〕+ 。
【００７８】 実施例１１ ボレリジン−３−ピリジルアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ4 Ｎ〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、１８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンを加えた。３時
間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４３）は消滅し、生成物（Ｒ f ＝０．２５）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シリカゲル板、溶
出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応混合物を乾燥す
るまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かし、３×３０
ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発した。乾燥し
た残渣を酢酸エチルの含量の増加するジクロロメタンと酢酸エチルの混合物でシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。１：９の溶出混合物で溶出す
る生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られた固化性の
油状の生成物（１４４ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）データで確
認した。
【００７９】 特徴的スペクトルデータ ＩＲ：３３１８；２９５８；２２１２；１７３０；１５４２ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９２、ｄｔ；Ｈ−４；６，２０、ｍ；Ｈ−５：６，３５、ｄｄ；Ｈ−６：６，
７６、ｄ；Ｈ−８：４，０８、ｄ；Ｈ−１６：３，７６、ｍ；ＣＯ−ＮＨ−３Ｐ
ｙ：７，７０、ｓ；Ｐｙ：８，５３、ｄ；８，２２−８，３６：ｍ、２Ｈおよび
７，２５、ｔ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，５、ｄ；Ｃ−４：１３８，５、ｄ；Ｃ−５：１２６，９、ｄ；Ｃ−６：１４
３，９、ｄ；Ｃ−７：１１５，９、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：７０，６、ｄ；Ｃ−１８：１７２，４、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７４，６、ｓ；Ｐｙ：１４５，１、ｄ；１２６，９、ｓ；１４０，
６、ｄ；１２３，７、ｄ；１３５，１、ｄ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５６５、〔Ｍ〕+'；５４７、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕 +' ；３２２、〔Ｃ20Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 〕+ ；１２１、〔Ｃ6 Ｈ5 Ｎ2 Ｏ〕+ ；９５〔
Ｃ5 Ｈ7 Ｎ2 〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５６６〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５４８、〔Ｍ＋Ｈ
−Ｈ2 Ｏ〕+ ；９５〔Ｃ5 Ｈ7 Ｎ2 〕+ 。
【００８０】 実施例１２ ボレリジニル−グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣ
Ｈ2 −ＣＯＯＣ4 Ｈ9 〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、２８０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のグリシン−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル塩酸塩および２３５μｌ（１．６９ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）のトリエチ
ルアミンを加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．５２
）は消滅し、生成物（Ｒf ＝０．７３）が出現した。これは薄層クロマトグラフ
ィー（シリカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール３：７）で検出した
。反応混合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホル
ムに溶かし、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する
まで蒸発した。乾燥した残渣をメタノールの含量の増加するクロロホルムとメタ
ノールの混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。９６：４
の溶出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こう
して得られた固化性の油状の生成物（１２９ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭ
Ｒ、ＴＳ）データで確認した。
【００８１】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９２、ｄｔ；Ｈ−４；６，２２、ｍ；Ｈ−５：６，３８、ｄｄ；Ｈ−６：６，
８２、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｄｄ；Ｈ−１６：３，８５、ｍ；ＣＯＮＨ−ＣＨ 2 ：６，１５、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯ：３，８８、ｄｄおよび３，９９、ｄｄ
；ｔＢｕ：１，４８、ｓ、３Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３９，０、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，２、ｄ；Ｃ−７：１１５，７、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，５、ｄ；Ｃ−１８：１７２，５、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７５，５、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯ：４２，２、ｔ；ＣＨ2 −ＣＯ
−Ｏ：１６９，５、ｓ；Ｏ−Ｃ−（ＣＨ3 ）3 ：８２．５、ｓ；Ｏ−Ｃ−（ＣＨ 3 ）3 ：２８，０、ｑ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：６０２、〔Ｍ〕+'；５２８、〔Ｍ−Ｃ4 Ｈ9
ＯＨ〕+'；４３５、〔Ｍ−２Ｈ2 Ｏ−Ｃ5 Ｈ13ＮＯ2 〕+'。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：６０３〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５４７、〔Ｍ＋Ｈ
−4 Ｈ8 〕+ ；５２９〔Ｍ＋Ｈ−Ｃ4 Ｈ9 ＯＨ〕+ 。
【００８２】 実施例１３ ボレリジン−シクロヘキシルアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ11〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、２３４μｌ（２ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）のシクロヘキシルアミン
を加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．５２）は消滅
し、生成物（Ｒf ＝０．６８）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／酢酸エチル３：７）で検出した。反応混
合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶か
し、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発
した。乾燥した残渣をメタノールの含量の増加するクロロホルムとメタノールの
混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。９６：４の溶出混
合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得ら
れた固化性の油状の生成物（２０５ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ
）データで確認した。
【００８３】 特徴的スペクトルデータ ＩＲ： ３３４４；２９３１；２２１３；１７１７；１６４７；１５４１ｃｍ-1 。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９４、ｄｔ；Ｈ−４；６，２５、ｍ；Ｈ−５：６，３５、ｄｄ；Ｈ−６：６，
８３、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｄｄ；Ｈ−１６：３，８８、ｍ；ＣＯ−ＮＨ−：
５，３５、ｄ；シクロヘキシル−ＣＨ：３，７５、ｍ、１Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，８、ｄ；Ｃ−４：１３９，０、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，７、ｓ；７−ＣＮ：１１８，２、ｓ；Ｃ−８：７
３，２、ｄ；Ｃ−１６：６９，７、ｄ；Ｃ−１８：１７２，５、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７４，３、ｓ；シクロヘキシル：５０，４７、ｄ；３３，３、ｔ；
３３，４、ｔ；２５，３、ｔ；２４，７、ｔ；２４，８、ｔ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５７０、〔Ｍ〕+'；５５２、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕 +' ；５３４、〔Ｍ−２Ｈ2 Ｏ〕+'；３２７、〔Ｃ20Ｈ27Ｎ2 Ｏ2 〕+ ；２２４〔
Ｃ13Ｈ22ＮＯ2 〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５７１〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５５３、〔Ｍ＋Ｈ
−Ｈ2 Ｏ〕+ 。
【００８４】 実施例１４ ボレリジン−１−エタノールアミド〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨ
〕 実施例３により２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合
無水物溶液に、１２４μｌ（２ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）のエタノールアミンを加
えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４３）は消滅し、
生成物（Ｒf ＝０．２６）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応混合
物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かし
、３×３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発し
た。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸エチルの混
合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。３：７の溶出混合物
で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうして得られた
固化性の油状の生成物（１９８ｍｇ）の構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）デ
ータで確認した。
【００８５】 特徴的スペクトルデータ ＩＲ：３３５０；２９５８；２２１２；１７１９；１６４６ｃｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９８、ｄｔ；Ｈ−４；６，２８、ｍ；Ｈ−５：６，３８、ｄｄ；Ｈ−６：６，
８３、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｄ；Ｈ−１６：３，８２、ｍ；ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ 2 ：６，３２、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −：３，３８、ｍ；ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＯＨ：３，７０、ｍ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，７、ｄ；Ｃ−４：１３９，０、ｄ；Ｃ−５：１２６，６、ｄ；Ｃ−６：１４
４，１、ｄ；Ｃ−７：１１５，８、ｓ；７−ＣＮ：１１８，４、ｓ；Ｃ−８：７
３，１、ｄ；Ｃ−１６：６９，４、ｄ；Ｃ−１８：１７２，３、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７６，７、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ：４２，３、ｔ；ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＯＨ：６１，７、ｔ。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５３２、〔Ｍ〕+'；５１４、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕 +' ；４９６、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕+'；４７８、〔Ｍ−３Ｈ2 Ｏ〕+'；２８９、〔Ｃ16 Ｈ21Ｎ2 Ｏ3 〕+ ；２７１〔Ｃ16Ｈ19Ｎ2 Ｏ2 〕+ ；１８６、〔Ｃ9 Ｈ16ＮＯ3
〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５３３〔Ｍ ＋Ｈ〕+ ；５１５、〔Ｍ＋Ｈ
−Ｈ2 Ｏ〕+ 。
【００８６】 実施例１５ ボレリジン−３−ピコリルアミド 〔（Ｉ）、Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ2 −Ｃ5 Ｈ4 Ｎ
〕 実施例３により４．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のボレリジンから調製した混合無水
物溶液に、４．２ｍｌ（４１．２ｍｍｏｌ、４．４６ｇ）の３−ピコリルアミン
を加えた。３時間攪拌したあと、出発物のボレリジン（Ｒf ＝０．４３）は消滅
し、生成物（Ｒf ＝０．２４）が出現した。これは薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル板、溶出剤系：クロロホルム／メタノール９５：５）で検出した。反応
混合物を乾燥するまで蒸発した。乾燥した残渣を５００ｍｌのクロロホルムにに
溶かし、３×１５００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する
まで蒸発した。乾燥した残渣を酢酸エチルの含量の増加するクロロホルムと酢酸
エチルの混合物でシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。２：８の
溶出混合物で溶出する生成物を含む留分を合一し乾燥するまで蒸発した。こうし
て得られた固化性の油状の生成物（３．６２ｇ）に、４ｍｌの酢酸エチルおよび
２０ｍｌのｎ−ヘキサンを加えて、固体の物質を粉砕し、ついで濾過した。この
方法で３．０４ｇの生成物がえられた。融点：９９−１０５℃。
【００８７】 Ｃ34Ｈ49Ｎ3 Ｏ5 の元素分析（Ｍ：５７９．７８５）： 計算値：Ｃ＝７０．４３％、Ｈ＝８．５２％、Ｎ＝７．２５％、 測定値：Ｃ＝７０．４５％、Ｈ＝８．８８％、Ｎ＝６．９１％。 ＵＶ：λmax （ＥｔＯＨ）＝２５６ｎｍ（ε＝２９１６６）。 生成物のの構造を分光（ＰＭＲ、ＣＭＲ、ＴＳ）データで確認した。
【００８８】 特徴的スペクトルデータ ＩＲ： ３３２５；２９５８；２２１２；１７３２；１６５１；１２５１ｃｍ-1 。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２：４
，９８、ｄｔ；Ｈ−４；６，２２、ｍ；Ｈ−５：６，３９、ｄｄ；Ｈ−６：６，
８１、ｄ；Ｈ−８：４，１０、ｄ；Ｈ−１６：３，８０、ｍ；１' −ＣＯＮＨ−
：６，５０、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −３Ｐｙ：４，２５、ｄｄおよび４，６０、ｄｄ
；Ｐｙ：７，２５、ｄｄ；７，６３、ｄおよび８，４３−８，５３、ｍ、２Ｈ。 13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２：７
６，５、ｄ；Ｃ−４：１３８，７、ｄ；Ｃ−５：１２６，７、ｄ；Ｃ−６：１４
４，０、ｄ；Ｃ−７：１１６，０、ｓ；７−ＣＮ：１１８，５、ｓ；Ｃ−８：７
３，０、ｄ；Ｃ−１６：６９，７、ｄ；Ｃ−１８：１７２，２、ｓ；１' −ＣＯ
−ＮＨ−：１７５，８、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −３Ｐｙ：４１，１、ｔ；ｙ：１４８
，８、ｄ；１３４，２、ｓ；１３５，７、ｄ；１２３，６、ｄ；１４８，６、ｄ
。 ＴＳ（Ｅｌ、７０ｅＶ；ｍ／ｚ）：５７９、〔Ｍ〕+'；５６１、〔Ｍ−Ｈ2 Ｏ〕 +' ；３３６、〔Ｃ20Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 〕+ ；１０７、〔Ｃ6 Ｈ7 Ｎ2 〕+ ；９３〔Ｃ 6 Ｈ7 Ｎ〕+'；９２、〔Ｃ6 Ｈ6 Ｎ〕+ 。 ＴＳ（Ｃｌ、ｉ−ブタン；ｍ／ｚ）：５８０、〔Ｍ ＋Ｈ〕+ 。
【００８９】 塩酸塩の調製 ３５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の上記の生成物を５ｍｌのテトラヒドロフランに
溶かし、つぎに７０μｌの３７％塩酸水溶液を攪拌下に０℃で加えた。溶媒を減
圧で溜去し、ベンゼンとの共沸蒸留で水を除去した。乾燥した残渣を無水のエー
テルとともに粉砕した。固体の物質を濾過し、エーテルで洗浄した。この方法で
３３０ｍｇの生成物が得られた。融点：１１４−１１９℃。
【００９０】 Ｃ34Ｈ49Ｎ3 Ｏ5 ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏの元素分析（Ｍ：６５２．２４６）： 計算値：Ｃ＝６２．６１％、Ｈ＝８．３５％、Ｎ＝６．４４％、Ｃｌ＝５．４４
％、Ｈ2 Ｏ＝５．５２％； 測定値：Ｃ＝６４．１６％、Ｈ＝８．２２％、Ｎ＝６．４４％、Ｃｌ＝５．６７
％、Ｈ2 Ｏ＝５．５７％。 ＵＶ：λmax （ＥｔＯＨ）＝２５６ｎｍ（ε＝３０
１７０）。
【００９１】 特徴的スペクトルデータ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｈ−２
：４，８５、ｄｔ；Ｈ−４；６，３０、ｍ；Ｈ−５：６，４８、ｄｄ；Ｈ−６：
６，９５、ｄ；Ｈ−８：４，０８、ｄ；Ｈ−１６：３，７０、ｍ；１' −ＣＯＮ
Ｈ−：８，６０、ｔ；ＮＨ−ＣＨ2 −３Ｐｙ：４，２６、ｄｄおよび４，５４、
ｄｄ；Ｐｙ：７，９２、ｄｄ；８，３０、ｄおよび８，６８−８，８２、ｍ、２
Ｈ。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ〔ｐｐｍ〕、δTMS ＝０；多重度）：Ｃ−２
：７５，６、ｄ；Ｃ−４：１３９，１、ｄ；Ｃ−５：１２７，５、ｄ；Ｃ−６：
１４３，４、ｄ；Ｃ−７：１１６，６、ｓ；７−ＣＮ：１１９，４、ｓ；Ｃ−８
：７０，８、ｄ；Ｃ−１６：７０，０、ｄ；Ｃ−１８：１７１，１、ｓ；１' −
ＣＯ−ＮＨ−：１７５，９、ｓ；ＮＨ−ＣＨ2 −３Ｐｙ：３８，２、ｔ；Ｐｙ：
１４３，４、ｄ；１４１，５、ｄ；１４１，３、ｄ；１３９，３、ｓ；１２６，
６、ｄ。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１２日（２００２．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒは一般式‐ＣＯＯＲ1 、‐ＣＯＮＲ2 Ｒ3 または‐ＣＯＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ5
の基を表し、但し Ｒ1 は、ヒドロキシル、アミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）‐アミノ基または５−８
員の飽和の窒素含有複素環基（それは前記窒素原子の他に一個の酸素原子または
さらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）または５員または６員の窒素
含有芳香族複素環基（それは前記窒素原子の他に一個の酸素原子またはさらに一
個または二個の窒素原子を含んでもよい）で置換されたＣ1-6 アルキル基、或い
はＣ3-6 シクロアルキル基を表し、 Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって、互いに独立して水素原子またはハロゲン
原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1-4 アルキ
ル）‐アミノ基または５−８員の飽和の窒素含有複素環基（それは前記窒素原子
の他に一個の酸素原子またはさらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）
または、酸素原子及び／または窒素原子を含む５員または６員の芳香族同素環基
または芳香族複素環基で任意に置換されるＣ1-6 アルキル基、 ５員または６員のシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し、 Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって、互いに独立して水素原子、Ｃ1-6 アルキ
ル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基またはフェニル基を表す］ および、それらの互変異性体、溶媒和物、その混合物およびすべてのこれらの化
合物の酸付加塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 407/12 407/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 テグデシュ，アニコー ハンガリー国、ハー‐1031 ブダペスト、 ヴィージモルナール ウ．11 (72)発明者 イェネイ，アンドラーシュ ハンガリー国、ハー‐2089 テルキ、ハー ルシュファ ウ．２ (72)発明者 ティマール，フェレンツ ハンガリー国、ハー‐1126 ブダペスト、 キシュヤーノシュ アルト．ウ．32／ア Ｆターム(参考） 4C062 JJ70 4C063 AA01 BB08 BB09 CC80 DD11 DD54 DD73 EE01 4C086 AA01 AA02 BA10 BC17 BC73 GA02 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA28 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA58 MA66 NA14 ZA33 ZA89 ZA96 ZC41 ZC54

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物： 【化１】 ［式中、 Ｒ は一般式−ＣＯＯＲ1 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＣＯＮＲ4 ＣＯＮＲ4 Ｒ5 ま
    たは−ＣＨ2 ＯＲ6 の基を表し、但し Ｒ1 はＣ2-6 アルキル基、 ヒドロキシル、アミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）−アミノ基または５−８員の飽和
    の窒素含有複素環基（それは前記窒素原子の他に一個の酸素原子またはさらに一
    個または二個の窒素原子を含んでもよい）または５員または６員の窒素含有芳香
    族複素環基（それは前記窒素原子の他に一個の酸素原子またはさらに一個または
    二個の窒素原子を含んでもよい）で置換されたＣ1-6 アルキル基、 或いはＣ3-6 シクロアルキル基を表し、 Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって、互いに独立して水素原子またはハロゲン
    原子、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ2-5 アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1-4 アルキ
    ル）−アミノ基または５−８員の飽和の窒素含有複素環基（それは前記窒素原子
    の他に一個の酸素原子またはさらに一個または二個の窒素原子を含んでもよい）
    または、酸素原子及び／または窒素原子を含む５員または６員の芳香族同素環基
    または芳香族複素環基で任意に置換されるＣ1-6 アルキル基、 ５員または６員のシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し、 Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって、互いに独立して水素原子、Ｃ1-6 アルキ
    ル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基または置換されてもよいフェニル基を表し、 Ｒ6 は 水素原子、 Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、またはハロゲン原子、アミノ、ジ（Ｃ 1-4 アルキル）−アミノ基または任意に置換されたフェニル基で任意に置換され
    得るＣ2-6 脂肪族アシル基、 任意に置換されたカルバモイル基、任意に置換されたベンゾイル基またはＣ1-4
    アルキルスルホニル基を表す］ および、それらの互変異性体、溶媒和物、その混合物およびすべてのこれらの化
    合物の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 ボレリジン−３−ピコリルアミドおよびその酸付加塩、 ボレリジン−２−ピコリルアミドおよびその酸付加塩、 ボレリジン−アミドおよび ボレリジン−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバミドアミド から成る群から選ばれる化合物。
  3. 【請求項３】 ボレリジン−３−ピコリルアミドまたはその塩酸塩である一般式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）の化合物［ただしＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ 5 およびＲ6 は請求項１に定義されたものである］、或いはその互変異性体また
    はその治療上許容され得る塩を、医薬として使用可能な担体、溶解剤、希釈剤お
    よび／または充填剤とともに、活性成分として含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 医薬として使用される請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 血管形成の治療的な抑制、制御および／または退縮のための医薬
    組成物の調製のための請求項１の化合物の使用。
  7. 【請求項７】 腫瘍の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項６の使用
    。
  8. 【請求項８】 腫瘍の転移の形成を予防するための医薬組成物の調製のための請
    求項６の使用。
  9. 【請求項９】 癌の治療を補うための医薬組成物の調製のための請求項６の使用
    。
  10. 【請求項１０】 関節炎またはパンヌスを治療するための医薬組成物の調製のた
    めの請求項６の使用。
  11. 【請求項１１】 乾癬を治療するための医薬組成物の調製のための請求項６の使
    用。
  12. 【請求項１２】 その治療を必要とする哺乳類に請求項１に規定した一般式（Ｉ
    ）の化合物の有効投与量を投与することから成る、過剰の不適切な血管形成によ
    って起こされる哺乳類の脈管形成性疾患の治療法。
  13. 【請求項１３】 その治療を必要とする哺乳類に請求項１の化合物の有効投与量
    を投与することから成る、哺乳類の腫瘍の治療法。
  14. 【請求項１４】 その治療を必要とする哺乳類に請求項１の化合物の有効投与量
    を投与することから成る、哺乳類の関節炎またはパンヌスの治療法。
  15. 【請求項１５】 その治療を必要とする哺乳類に請求項１の化合物の有効投与量
    を投与することから成る、哺乳類の乾癬の治療法。
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