CZ2002405A3 - Heterocyklické sloučeniny inhibující angiogenezi, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a pouľití těchto sloučenin - Google Patents
Heterocyklické sloučeniny inhibující angiogenezi, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a pouľití těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002405A3 CZ2002405A3 CZ2002405A CZ2002405A CZ2002405A3 CZ 2002405 A3 CZ2002405 A3 CZ 2002405A3 CZ 2002405 A CZ2002405 A CZ 2002405A CZ 2002405 A CZ2002405 A CZ 2002405A CZ 2002405 A3 CZ2002405 A3 CZ 2002405A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- borrelidine
- compound
- compounds
- mammal
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 17
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001536563 Panus Species 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OJCKRNPLOZHAOU-UGKRXNSESA-N (1r,2r)-2-[(2s,4e,6z,8r,9s,11r,13s,15s,16s)-7-cyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxo-1-oxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical class O1C(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@H](C)[C@@H](O)\C(C#N)=C/C=C/C[C@H]1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCC1 OJCKRNPLOZHAOU-UGKRXNSESA-N 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- -1 polysaccharide sulfate Chemical class 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCKRNPLOZHAOU-BNXNOGCYSA-N Borrelidin Natural products CC1CC(C)CC(C)C(O)C(=C/C=C/CC(OC(=O)CC(O)C(C)C1)C2CCCC2C(=O)O)C#N OJCKRNPLOZHAOU-BNXNOGCYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNRNIENWNXBSKB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C1C2=CC=CC=C2NC1=O YNRNIENWNXBSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových borrelidinových derivátů, konkrétně nových borrelidinových derivátů připravených transformací karboxylové skupiny na cyklopentanovém kruhu borrelidinu. Kromě toho se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro přípravu farmaceutických přípravků.
Tyto nové sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují cennou biologickou účinnost, zejména projevují významný účinek týkající se inhibování angiogeneze a antimetastatický účinek.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že angiogeneze je jev při kterém se tvoří v organizmu krevní cévy a nový vaskulámí systém. Tato angiogeneze má velmi různorodé formy, což závisí na růstu a fungování endotheliálních buněk, přičemž v každém případě je možno tento jev považovat za určitý druh kaskádových reakcí. K této angiogenezi dochází za normálních fyziologických podmínek jako součást vývojových a reprodukčních procesů v případě embrya, plodu, placenty, dělohy a podobných orgánů. Ovšem tento jev může být rovněž součástí patologických procesů, které doprovází hojení ran, infekce a rovněž i růst nádorů, přičemž kromě toho promotuje tvorbu nádorových metastáz.
* «
Z literatury a z klinických pozorování je již dlouhou dobu známo, že většina pacientů trpících nádorovými onemocněními umírá v důsledku metastáz. Tato situace byla v posledních letech zlepšena tím, že byla aplikována radiační terapie a chemoterapie, ovšem dosažené výsledky nejsou v žádném případě uspokojivé.
Vzhledem k výsledkům dosaženým při studování patologických jevů maligních onemocnění byl v poslední době vyvinut nový trend týkající se výzkumu protinádorových léčiv. Tento nový trend je možno charakterizovat tak, že nyní je vyvíjení nových aktivních léčiv zaměřeno kromě výzkumu aktivních látek inhibujících růst nádorových tkání i na další patologické jevy (umrtvení, metastázy, apoptozu, angiogenezi), které způsobují malignitu. Z těchto jevů se zvláštní pozornost věnuje neovaskularizaci (tvorba nových krevních cév), která zajišťuje kontinuální přívod krve do narůstajících nádorů, přičemž v případě, kdy tento přívod do nádorových buněk není zajištěn, tyto nádorové buňky odumírají. Podle závěrů testů zaměřených na biologický charakter nádorů je možno uvést, že vývoj maligních onemocnění je možno považovat jako závislý na angiogenezi, přičemž přechod premaligní periody na invazivní periodu a dále indukování latentního stavu populace nádorových buněk ve směru proliferace, úzce souvisí s tvorbou krevních cév.
Z výše uvedeného je patrné, že výzkum protinádorových léčiv je nyní zaměřen na navrhování a vývoj molekul, které vykazují nová místa ataku, pomocí kterého by bylo léčení nádorů účinnější než dříve.
Do skupiny těchto nových prioritních molekul náleží • · • · · ·
skupina antiangiogenetických činidel, které vzhledem ke svým účinkům, pomocí kterých se inhibuje neovaskularizace a z toho vyplývající tvorba metastáz, mohou otevřít novou periodu léčení nádorových onemocnění.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy některé sloučeniny, které projevují inhibiční účinek na angiogenezi. Ze skupiny těchto sloučenin je možno jako příklady uvést následující látky, přičemž ovšem jejich přehled není vyčerpávající: angiostatické steroídy [Folkman, J. a kol., Science 221, 719 (1993], jako například cortisone, který inhibuje funkci endotheliálních buněk;
medroxyprogesteronacetát, který inhibuje produkci plasminogen-aktivátoru endotheliálními buňkami [Nicosia,
R.F. a Ottinetti, A., Lab. Invest. 63, 115 (1990)]; fumagillin, který inhibuje tvorbu tubulů [Ingber, D. a kol., Nátuře 348, 555 (1990)], a polysacharidsulfát (SD-4152), který inhibuje migraci a multiplikaci endotheliálních buněk; a kyselina retinová, která způsobuje diferenciaci a transformaci endotheliálních buněk [ Tsutomu Oikawa, Kekkan to Naishi 2, 470 (1992)]. Ovšem tyto látky nefungují jako inhibitory angiogeneze v klinické praxi, některé vzhledem k jejich silným vedlejším účinkům a jiné v důsledku jejich nedostatečného cílového účinku.
Prvním dokonce klinicky účinným inhibitorem angiogeneze byl α-interferon [Bronty-Boye, D. a Zetter B.E., Science 208, 516 (1980)]; Sidky, Y.A. a Borden, E.C., Cancer Res., 47, 5155 (1987)]. V současné době jsou ve fázi výzkumu klinické zkoušky několika sloučenin inhibujících angiogenezi s různými chemickými strukturami. Mezi tyto sloučeniny patří například deriváty fumagillinu, jako je například AGM-1470 [Kusaka, M. a kol., Biophys. Res. Comn.
. , a a · · . .··.· » * ·· : • *. « · ’ · • : ·..* ..·♦ “ ···· « · · · *
174, 1070 (1991)]; 3-(2,4-dimethylpyrrol-5-yl)-indolin-2-on (SU-5416), patent Spojených států amerických č.
5,792,783; 5-methylisoxazol-4-karboxyl-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]amid (leflunomid, SU-101), patent Spojených států amerických č. 5,610,173; 2(R)-isobutyl-3(S)-dihydroxy-N-[2,2-dimethyl-1(S)-(N-methylkarbamoyl)-propyl]sukcinaraid (marimastat); 3£-[{3-[(4-aminobutyl)-amino]propyl}amino]-5a-cholestan-7,24-diol-24-hydrogensulfát (squalamine), patent Spojených států amerických č. 5,192,756; ZD4190, inhibitor vaskulárniho endotheliálního růstového faktoru, atd.
V poslední době bylo v Japonsku zjištěno, že nová borrelidinová sloučenina [chemicky 2’-(7-kyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxo-oxacyklooktadeka-4,6-dien-2-yl)cyklopentan-l’-karboxylová kyselina], které představuje makrolidní antibiotikum obsahující 18-ti členný kruh [Keller-Schierlein, W. , Experientia 22, 476 (1966); Helvetica Chin. Acta 50, 731 (1967)}; Anderson, B.F. a kol., Aust. J. Chem. 42, 717 (1989)] projevuje inhibiční účinek na angiogenezi vzhledem k vlastnosti, která vyvolává apoptozu buněk tvořících kapilární tubuly [Wakabayashí, T. a kol. , J. Antibiot. 50, 671 (1997)]. Kromě toho bylo zjištěno, že tato látka je účinná proti buněčným liniím ViDr nádoru tlustého střeva u lidí a PC-3 nádoru prostaty u lidí (publikované japonské patentové přihlášky č. 8-173,167 a 9-227,549).
Kromě toho je třeba uvést, že z dosavadního stavu techniky je známo, že tento borrelidin projevuje antibakteriální, antivirové, herbicidní a insekticidní účinky a má průměrnou hodnotu LD^q (Glasby, J. S. Encyclopedia of Antibiotics, str. 145, J. Wiley (editor) , 1979).
• · · ·
Z literatury podle dosavadního stavu techniky je známo, a rovněž je to doloženo vlastními výzkumy přihlašovatele předmětného vynálezu, že účinnost borrelidinu je zaměřena na dva biologické jevy souvisící s nádorem, a sice na jedné straně na proliferaci a na druhé straně na kapilární tvorbu endotheliálních buněk, to znamená na angiogenezi. I když zde existuje rozdíl v senzitivitě těchto dvou celulárních funkcí (přibližně pětinásobný rozdíl ve prospěch kapilární tvorby), tato selektivita je stále ještě malého stupně, jestliže se uváží inhibice proliferace buněk zaměřená na j iné druhy buněk.
Podstata vynálezu
Cílem předmětného vynálezu je oddělení těchto dvou biologických účinku na buňky modifikováním struktury borrelidinu. Konkrétně je předmětný vynález zaměřen na přípravu nových borrelidinových derivátů, které projevují mnohem silnější účinky na kapilární tvorbu endotheliálních buněk než na proliferaci buněk, přičemž tato příprava probíhá transformací karboxylové skupiny na cyklopentanovém kruhu borrelidinové molekuly. Konkrétně je možno uvést, že podle zkušeností přihlašovatele předmětného vynálezu je zapotřebí pro klinickou praxi vyvinout účinné látky pro inhibování angiogeneze, které inhibují proliferaci buněk pouze ve vyšších dávkách. (V popisu předmětného vynálezu je zmiňováno, že selektivita těchto známých sloučenin inhibujících angiogenezi převažuje nad skutečností, že inhibují proliferaci endotheliálních buněk mnohem jednoznačněji než dělení dalších buněk organizmu).
Při výzkumu provedeném přihlašovatelem předmětného • * • · · β » ·
· · · > · · · a · · · « · · · * vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že nové borrelidinové deriváty obecného vzorce (I)
(definovaných dále) zcela splňují tyto cíle.
Toto zjištění je zcela překvapující pro odborníky pracující v daném oboru z toho důvodu, že z literatury je známo pouze několik borrelidinových derivátů, to znamená jeho methyiester a diacetát methylesteru, které byly připraveny metodou podle Andersona K. a Rickardse R.W. [viz. Nátuře 206, 269 (1965)}, dále benzylester této sloučeniny a bis-O-(4-nitrobenzoyl)-derivát borrelidinmethylesteru, které byly popsány Bergerem J., a kol. [viz. Arch. Biochem. 22, 476 (1949)], přičemž autoři těchto publikací neuvádějí žádné biologické účinky těchto sloučenin. Na druhé straně, podle literatury náležící do dosavadního stavu techniky je známo, že inhibiční účinek týkající se angiogeneze mají pouze ty borrelidinové deriváty, ve kterých je karboxylová umístěná na cyklopentanovém kruhu není substituována. Tyto sloučeniny jsou popisovány například v publikované japonské patentové přihlášce JP 09227549-A (Kokai), ve které se specifikují sloučeniny, ve kterých je nitrilová skupina nebo karboxylová skupina navázána na uhlíkový atom v poloze 7 borrelidinového skeletu a vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina je navázána na uhlíkový atom v poloze 9.
Vzhledem k výše uvedenému se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):
* * a a ««·· ♦» ··»· « · · » · · * * ’
R znamená skupinu obecného vzorce -COOR , -CONR R , CONR4CONR4R5 nebo -CH2OR6,
R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo pěti- až osmi-člennou nasycenou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku) nebo pěti- nebo šesti-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku); nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty, které navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo pěti- až osmi-člennou nasycenou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku) nebo pěti- nebo šesti-člennou aromatickou homocyklickou skupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující atom kyslíku a/nebo dusíku; pětičlennou nebo šestičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné, které navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinou; případně substituovanou karbamoylovou skupinu, případně substituovanou benzoylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tautomerů těchto sloučenin, solvátů, jejich směsí a adičních solí s kyselinami všech těchto sloučenin.
V souvislosti s výše zobrazenými sloučeninami podle vynálezu je třeba uvést, že ve výše uvedeném obecném vzorci (I) označení (R) a (S) znamená absolutní konfiguraci odpovídajících atomů uhlíku.
Při vyjmenovávání jednotlivých významů substituentů sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) význam alkylová skupina znamená jak skupinu s přímým řetězcem rak skupinu s rozvětveným řetězcem. Těmito skupinami jsou například ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sekundární butylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terciární pentylová skupina, l-ethyl-propylová skupina, hexylová skupina a isohexylová skupina.
Uvedenou cykloalkylovou skupinou může být cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Atomem halogenu může být atom chloru nebo bromu.
o 9 9 e
V případě významů R a R může být alkoxykarbonylovou skupinou, která obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, například karbomethoxymethylová skupina, karbo-t-butyloxymethylová skupina, karbomethoxyethylová skupina a karbomethoxypropylová skupina, ovšem příklady těchto skupin nejsou míněny jako vyčerpávající.
V případě významů R a R může být pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinou například fenylová skupina nebo substituovaná skupina, přičemž ovšem tyto příklady nejsou míněny jako výlučné.
9
V případě významů R , R a R označení pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující kyslík a/nebo dusík resp. heteroarylová skupina se týká například, nikoliv ovšem výlučně, následujících skupin: fůrylová skupina, pyrrolylová skupina, • «
♦ » · » » · oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina,
1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina.
V případě významu R^ se označení alifatická acylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku týká například acetylové skupiny, propionylové skupiny, butanoylové skupiny, isobutanoylové skupiny, sekundární butanoylové skupiny, terciární butanoylové skupiny, n-kaproylové skupiny nebo isokaproylové skupiny. Termín alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se týká například methansulfonylové skupiny nebo ethansulfonylové skupiny. Kromě toho se termín případně substituovaná karbamoylová skupina vztahuje na karbamoylovou skupinu alkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části nebo karbamoylové skupiny substituované alifatickými acylovými skupinami obsahujícími 2 až 6 atomů uhlíku, které případně mohou být substituovány atomem halogenu, jako je například chloracetylkarbamoylová skupina.
Pod termínem soli vytvořené se sloučeninami podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce (I) se míní soli získané s fyziologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Těmito kyselinami, které jsou vhodné pro tvorbu solí, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová. Jako organické kyseliny mohou být φ · • φ · · například použity kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová nebo kyselina methansulfonová.
φ* «φ φ φ * φ « · · · · · · • φ « · φ · · · «φφφ φ ·· « · φ · · · ····
Výhodnou skupinou sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce -CONRR, ve které R a R znamenají atom vodíku nebo jedna ze skupin R a R znamená atom vodíku a druhá znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou pěti- nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující atom dusíku.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno použít esterifikaci, amidaci a redukci, to znamená metody, které jsou z literatury podle dosavadního stavu techniky všeobecně známé, například je možno uvést publikaci Synthetic Organic Chemistry (Wagner, R.B. a Zook, H.D., Wiley, New York, 1956).
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno připravit úpravou výše uvedených obecných metod, například použitím následujících procesů:
(a) reakce chloridu kyseliny vytvořeného z borrelidinu se vhodným alkoholem nebo aminem, (b) přímá esterifikace nebo amidace borrelidinu v přítomnosti karbodiimidu a bazické látky, (c) transesterifikace esteru, vytvořeného z borrelidinu, se vhodným alkoholem, (d) reakce methylesteru borrelidinu se vhodným aminem, (e) vytvoření aktivního esteru z borrelidinu, například reakcí s N-hydroxybenzotriazolem, a potom reakce se vhodným alkoholem nebo aminem, (f) vytvoření směsného anhydridu z borrelidinu, například reakcí s esterem kyseliny chlormravenčí, a potom reakce se vhodným aminem, (g) redukce směsného anhydridu vytvořeného z borrelidinu, s hydridem kovu za vzniku alkoholu, (h) alkylace resp. acylace, alkoholu připraveného z borrelidinu.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto nové esterové deriváty borrelidinu podle předmětného vynálezu je možno nejvýhodněji připravit reakcí aktivního derivátu, vytvořeného z borrelidinu s N-hydroxybenzotriazolem v přítomnosti karbodiimidu, se vhodným alkoholem.
Tuto reakci je možno provést v inertních rozpouštědlech, podle nejvýhodnějšího provedení v tetrahydrofuranu. Při provádění tohoto postupu se jako karbodiimid použije dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a bazická látka se použije dimethylaminopyridin (DMAP). Při provádění tohoto procesu je vhodné použít přebytku 10 molů alkoholové komponenty. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při 20 °C, a za míchání v intervalu 1 až 8 hodin, ve výhodném provedení se tato reakce provede v intervalu 3 hodin.
Amidkyselinový derivát borrelidinu je možno připravit ve výhodném provedení podle vynálezu například za použití derivátu ve formě směsného anhydridu vytvořeného za pomoci esteru kyseliny chlormravenčí. Tuto reakci je možno provést v inertních rozpouštědlech, které neobsahují vodu, jako je například tetrahydrofuran, dichlormethan, chlorid uhličitý. Jako činidla vázajícího kyselinu je možno použít • · · · · • · « · triethylaminu, pyridinu a dimethylaminopyridinu. Z podílu aminu, který má být uveden do kopulačnho procesu, je možno použít 1 až 10 molů. Tuto reakci je možno provést za mícháni při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do +20 °C v intervalu 1 až 8 hodin. Podle nejvýhodnějšího provedeni tohoto postupu se derivát ve formě směsného anhydridu vyrobí v tetrahydrofuranu neobsahujícího vodu při teplotě -20 °C v přítomnosti triethylaminu za použití isobutylchlormravenčanu, přičemž tato reakce se provede s 5 moly aminu v intervalu 3 hodin.
Alkoholový derivát borrelidinu je možno připravit nej výhodněji ze vhodného derivátu borrelidinu ve formě směsného anhydridu redukcí, která se provede s vodným komplexem kovového hydridu, ve výhodném provedení s borohydridem sodným, v tetrahydrofuranu při teplotě -20 °C.
Alkylaci, resp. acylaci alkoholového derivátu borrelidinu je možno provést všeobecně známým způsobem z dosavadního stavu techniky v tomto oboru.
Pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých určité substituenty obsahují reaktivní skupinu (nebo reaktivní skupiny), která není určena k transformaci při prováděné dané reakce, potom může být tato skupina (nebo tyto skupiny) chráněna všeobecně známým způsobem, běžně používaným v oboru organické chemie, z dosavadního stavu techniky, přičemž tato chránící skupina (nebo chránící skupiny) je možno odstranit po provedení dané reakce takovým způsobem, aby ostatní části molekuly nepodlehly nežádoucí • · * 9
• · · · · ·· ···· · * transformaci. Pro chránění takovýchto skupin je možno použít chránících skupin, které jsou opět jako takové z dosavadního stavu techniky všeobecně známé. Tyto chránící skupiny jsou popsané například v publikaci ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene, T.W. a Wuts, P. (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Část sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu obsahuje bazický N-atom, který je vhodný pro přípravu solí. Tyto bazické sloučeniny obecného vzorce (I) je možno převést na adiční soli s kyselinami, ve výhodném provedení na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, přičemž v tomto případě se opět použije metod všeobecně známých z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, například se rozpustí bazická látka ve vhodném organickém rozpouštědle a přidá se vhodná kyselina nebo roztok této kyseliny, připravený ve vhodném organickém rozpouštědle. Sůl připravená tímto způsobem se oddělí filtrací nebo odpařením rozpouštědla ve vakuu, přičemž potom je možno v případě potřeby tento produkt přečistit běžně známou metodou, například rekrystalizaci.
Jak již bylo uvedeno shora, sloučeniny podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce (I) vykazují cennou biologickou účinnost, zejména vykazují významný inhibiční účinek ve vztahu k angiogenezi, který je doprovázen velmi příznivou selektivitou.
Inhibiční účinek na angiogenezi sloučenin podle předmětného vynálezu byl stanoven měřením účinku na proliferaci endotheliálních buněk a kapilární tvorbu endotheliálními buňkami. Tyto testovací metody j sou popsány dále.
• · · · · » » ♦ * · > > · · _ 15 _ · ζ %· ζ ζ ♦ ζ ζ · · j * · · · · ·«·· · • · ··· ·«· ···· · ·· ···· «· «···
Testování proliferace buněk
Endotheliální buňky ECV 304 (DSMZ No. ACCC310) byly pěstovány na in vitro jednovrstvové kultuře v kultivačním médiu RPMI 1640 (Sigma, USA) obsahující 10% fetálního kravského séra (Protein GMK, Gódólló, Maďarsko). Borrelidin a jeho nové deriváty obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu byly přidávány v exponenciální periodě kultury pro dosažení rozdílných koncových koncentrací (0,1 až 100 pg/ml). Růst buněčné kultury potom pokračoval v zařízení Fluoroscan Ascent FL na bázi změny množství DNA, měřené za pomocí skvrny Hoechst 33342.
Podobný proliferační-inhihibiční účinek borrelidinu a sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I) na endotheliální proliferaci je možno pozorovat i v případě buněčné kultury připravené z lidské pupeční šňůry (Huvec).
Testování endotheliální kapilární tvorby
Bazální membránový proteinový gel připravený z myšího EHS tumoru, který vyvolává kapilární tvorbu, byl uložen na ECV 304 endotheliální buňky. Zpracování borrelidinem a novými borrelidinovými deriváty obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu bylo provedeno stejným způsobem jako v případě testování proliferace buněk. Míra do jaké byly buňky zúčastněny na kapilární tvorbě byla zjištěna mikroskopicky a za pomoci morfometrického programu, přičemž takto získané hodnoty byly vyjádřeny v procentech nezpracovaného vzorku.
Výsledky
- i6 - . : : .
• · ··· ···
9 9 9 9 tt 99 99 9 9 9 99
Tyto dvě metody potvrdily to, že jsou vhodné k demonstrování vhodnosti nových borrelidinových derivátů podle předmětného vynálezu splňovat požadavky na selektivitu inhibice kapilární tvorby. Konkrétně je možno uvést, že bylo zjištěno, že pokud se týče borrelidinu, potom inhibiční účinek pokud se týče proliferace buněk těchto nových derivátů obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu klesá zatímco inhibiční účinek pokud se týče kapilární tvorby se mění pouze v malé míře nebo vůbec. Relativní stupeň selektivity byl stanoven pro každou sloučeninu vynásobením poměrů koncentrací účinného činidla, které inhibuje proliferaci buněk o 50% a které inhibuje kapilární tvorbu. (Tyto poměry byly získány dělením vhodné inhibiční koncentrace nových sloučenin podle předmětného vynálezu vhodnou inhibiční koncentrací borrelidinu). Na základě takto vypočítaného indexu selektivity sloučenina podle příkladu 1 inhibuje kapilární tvorbu šedesátkrát lépe, sloučenina podle příkladu 3 třicetsedmkrát lépe, sloučenina podle příkladu 2 sedmapulkrát lépe sloučenina podle příkladu 4 šestkrát lépe než je tomu v případě proliferace buněk s borrelidinem.
Hodnoty získané z testu na inhibování tvorby kapilárních tubulů byly potvrzeny metodou tvorby mikrocév [(viz Parish a kol., Cancer Res. 59, 3433 (1999)]. Tato metoda umožňuje studovat neovaskularizaci tkáňové kultury vytvořené z artérie lidské placenty. V tomto směru je možno poznamenat, že borrelidinové deriváty podle předmětného vynálezu značně inhibují propagaci endotheliálních buněk a dokonce ještě lépe tvorbu tubulů.
Vzhledem k výsledkům dosaženým při provádění těchto testů je možno učinit závěr, že nové borrelidinové deriváty podle předmětného vynálezu funguj í hlavně na celulárni mechanizmus, který je schopen přerušit kapilarizaci endotheliálních buněk a ovlivnit proliferaci těchto buněk pouze při vyšších koncentracích. Tato skutečnost, že ve stejné endotheliální buněčné kultuře nové borrelidinové deriváty podle předmětného vynálezu inhibují tubulární tvorbu při nižších koncentracích než proliferaci endotheliálních buněk není jenom zcela nová ale zcela překvapující. Z toho vyplývá, že se selektivita neprojevuje v rozdílné sensitivitě rozdílných buněk, ale může být pozorována mezi interbuněčnými spojeními, zaměřená na kapilární tvorbu a proliferaci buněk.
Výzkum zaměřený na protinádorový účinek v systémech modelu metastáz.
(1) V modelu Lewisova adenokarcinomového modelu [Holmgren a kol., Nátuře Medicine 1, 149 (1995)} borrelidin inhibuje ve velmi malém stupni propagaci metastatických nodulů, které se vytvoří po odstranění primárního nádoru v plicích. Na druhé straně sloučeniny podle příkladu 15 inhibují velmi značným způsobem rozvoje mikrometastáz nejenom při intraperitoneálním podávání ale rovněž i při podávání per os při aplikování jedné pětiny toxické dávky.
(2) V případě testovacího systému zahrnujícího model tlusté střevo 38 slezina-játra [Dong, Z. a kol., J. Nati. Cancer Inst. 86, 913 (1994); Shaheen R.M. a kol., Cancer Research 89, 5412 (1999)} se schopnost tvorby metastáz u adenokarcinomových buněk tlustého střeva myší transplantovaných do sleziny značně zmenšila po aplikaci pod-toxického množství sloučeniny podle příkladu 15.
• · • · · ·
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít pro terapeutické účely buďto jako samotné nebo výhodně ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky rovněž spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) v množství nezbytném pro dosažení požadovaného účinku, společně s nosičovým materiálem, plnivy, ředidly a/nebo jinými dalšími farmaceutickými přídavnými látkami všeobecně známými a obvykle používanými ve farmaceutickém průmyslu.
Například je možno použít jako nosičových materiálů, ředidel a plniv, zmiňovaných výše, vodu, alkoholy, želatinu laktózu, sacharózu, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, různé oleje živočišného nebo rostlinného původu, a rovněž tak glykoly, jako je například propylenglykol nebo polyethylenglykol. Jako farmaceutické přídavné látky je možno použít například konzervační přísady, antioxidanty, různé přírodní nebo syntetické emulgační látky, dispergační látky nebo smáčecí činidla, barvící činidla, aromatizační látky, látky působící jako pufry, dezintegrační činidla a další látky podporující biologické použití uvedených účinných látek.
Tyto farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou být v obvyklých formách, jako například perorální přípravky, které je možno připravit za použití výše uvedených farmaceutických pomocných látek. Tyto perorální prostředky mohou být ve formě pevných farmaceutických prostředků, jako jsou například tablety, kapsle, prášky, pilulky, dražé nebo granule nebo ve formě • · · · · · *» · · · · • · ···· ·· • · · · · * · kapalných farmaceutických prostředků, jako jsou například sirupy, roztoky, emulze nebo suspenze. Rektálními prostředky mohou být například čípky. Parenterální prostředky, které jsou podávány mimo gastrický systém, mohou být například roztoky pro injekce nebo infuze. Dále je možno uvést, že farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou být externími přípravky, jako jsou například masti, krémy, voda pro obklady, roztoky pro vyplachování očí, kapky do očí, a podobně.
I kdy dávky sloučenin podle předmětného vynálezu, která je nezbytná pro dosažení požadovaného farmaceutického účinku závisí kromě jiného na individuálním stavu a věku pacienta a v konečné fázi tuto dávku určuje ošetřující lékař, k prevenci a/nebo léčení onemocnění, při kterém je požadováno inhibování angiogeneze, objevující se v souvislosti s touto nemocí, je zapotřebí dávka v rozmezí od asi 0,5 miligramu do asi 100 miligramů na 1 kilogram tělesné hmotnosti. Tato dávka může být podávána denně v několika částech, přičemž je třeba brát v úvahu i podmínky absorpce.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno použít kromě chirurgických zákroků a radioterapie jako účinných látek hlavně pro léčení a prevenci růstu tumorů a pro omezení tvorby rakovinových metastáz. Kromě toho je možno tyto látky použít pro léčení dalších nemocí a stavů, kdy se projevuje jejich příznivý účinek, to znamená inhibování, kontrola a/nebo zmírnění vaskularizace, přičemž jako příklady těchto stavů je možno uvést artritidu, různé oftalmologické případy (jako je například subretinalis neovascularisatio) a rovněž tak psoriáza.
• 9 · «9 ·
9« 99 99
9 · 9 · 9 9
99 9
Vzhledem k výše uvedenému předmětný vynález rovněž zahrnuje způsob léčení angiogenetických onemocnění, která zahrnují podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu savci, potřebujícímu toto léčení.
Příklady provedení vynálezu
V následující části budou blíže popsány sloučeniny podle předmětného vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Borrelidin-2-morfolinethylester [sloučenina obecného vzorce (I), R = C00(CH2)2C4HgNO]
Podle tohoto příkladu bylo 120 miligramů (0,245 mmolu) borrelidinu rozpuštěno při teplotě 20 °C za míchání v 5 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu, načež bylo k tomuto roztoku přidáno 38 miligramů (0,245 mmolu) 1-hydroxybenzotriazolu, 230 miligramů (0,245 mmolu) dimethylaminopyridinu a 65 miligramů (0,31 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 30 minut, bylo přidáno 0,3 mililitru (0,3 gramu, 2,45 mmolu) 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, výchozí sloučenina (Rf = 0,43) vymizela a objevil se požadovaný produkt (Rf = 0,51), přičemž tento produkt byl potvrzen metodou chromatografie v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol 95:5). Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha. Získaný suchý
ΦΦ »» Φ· »· • · · · 9 9 9 4 • · · · t, « • · * · · » ·· ···· ·· ·««« zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 2 x 50 mililitry vody, potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Získaný suchý zbytek byl chromatograficky zpracován v koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 65 : 35 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 133 miligramů.
(Je třeba poznamenat, že označení 1’’, 2’’, 3’’, 5’’ a 6’’ pokud se týče spektrálních dat se týkají morfolinového kruhu).
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (CDCI3; δ [ppm], = 0; multiplicita):
H-2: 4,93, d,t; H-4: 6,20, ddd; H-5: 6,36, dd;
H-6: 6,82, d; H-8: 4,10; H-16: 3,84, m;
-O-CH2-CH2-: 4,12, m a 4,30, m; -CH2-CH2-1: ~ 2,50;
H2-2 a H2-6”: - 2,50; H2-3 a H2-5: 3,68, t.
13C-NMR (CDC13; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,4, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d;
C-6: 143,9, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,2, s;
C-8: 73,1, d; C-16: 70,0, d; C-18: 172,4, s;
1’-C0-0: 176,0, s; O-CH2-CH2: 61,8, t; CH2-CH2-1: 57,0, t; C-2,6: 53,8, t; C-3,5: 66,9, d.
TS (El, 70 eV; m/z): 602, [M]+·; 113, [CH2 = CH - morfolinyl]4-·; 100, [CH2 = morfolinyl]4-·.
Příklad 2
Borrelidin-2-(2-pyridyl)-ethylester [sloučenina obecného vzorce (I), R = COO(CH2)2-C^H4N] *· 1··· «Μ» *· ··
Φ » 9 Φ · * · * · * · · · ·
V · Φ * φ 94 ···· ··
Podle tohoto příkladu byl použit
1- hydroxybenzotriazolový aktivní ester, připravený za použití 150 miligramů (0,306 mmolu) borrelidinu získaného postupem podle příkladu 1, načež bylo k tomuto aktivnímu esteru přidáno 0,35 mililitru (0,38 gramu, 3,06 mmolu)
2- (2-hydroxyethyl)pyridinu. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C, výchozí borrelidin (Ry = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rp = 0,58), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru : 5). Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody, načež byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 1 : 1 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 171 miligramů.
(Je třeba poznamenat, že označení 1’’, 2’’, 3’’, 4’ ’ , 5’ ’ a 6’’ pokud se týče spektrálních dat se týkaj i morfolinového kruhu).
Charakteristická spektrální data:
1h-NMR (CDCl^; δ [ppm], óy^g = 0; multiplicita):
H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,15, ddd; H-5: 6,36, dd;
H-6: 6,80, d; H-8: 4,12; H-16: 3,85, m;
-O-CH2-CH2-: 4,35 - 4,60, m; CH2-CH2-2: 3,10, t;
H-3: 7,17, d; H-4: 7,62, m; H-5: 7,15, m;
• · • · · ·
H-6: 6,52, d.
13C-NMR (CDC13; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,2, d; C-4: 138,6, d; C-5: 126,8, d;
C-6: 144,0, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,2, s;
C-8: 73,1, d; C-16: 70,1, d; C-18: 172,4, s;
l’-CO-O-: 176,0, s; -O-CH2-CH2-: 63,8, t;
-CH2-CH2-2: 37,3, t; C-2: 157,9, s; C-3: 123,3, d;
C-4: 136,4, d; C-5: 126,9, d; C-6: 149,4, d.
TS (El, 70 eV; m/z): 594, [M]+’.
Příklad 3
Borrelidinamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONH2]
Podle tohoto postupu bylo 150 miligramů (0,306 mmolu) borrelidinu rozpuštěno v 10 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu za současného promíchávání, načež bylo přidáno 47 μΐ (0,33 mmolu) triethylaminu a 44 μΐ (0,33 mmolu) isobutylchlormravenčanu při teplotě -20 °C. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě -20 °C byla triethylamin.HCI sůl zfiltrována, načež bylo přidáno k tomuto roztoku 100 μΐ (1,5 mmolu) 25% vodného roztoku hydroxidu amonného. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rj? = 0,33), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 7 za pomoci 1 až 2 kapek kyseliny octové, načež byla tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 2 x 30 mililitry vody a potom byl • · · · • · φ
usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 55 : 45 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek ; 109 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (CDCl^ ; δ [ppm], = 0; mult iplicita) :
H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,16, ddd; H-5: 6,30, dd;
H-6: 6,75, d; H-8: 4,04; 8-OH: 2,95; H-16: 3,75, m;
NH2: 5,55 és 5,72.
i^C-NMR (CDCl^; δ [ppm], = 0; multiplicita):
C-2: 76,6, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,8, d;
C-6: 144,0, d; C-7: 115,9, s; 7-CN; 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18: 172,4, s; l’-CONH2: 178,1, s.
TS (El, 70 eV; m/z): 488, [M]]+·; 470, [Μ - H20]]+·;
452, [Μ - 2H20]]+·; 435, [M - H20 - NH3]]+·;
417, [M - 2H20 - NH3]]+·.
TS (Cl, i-butan; m/z): 489, [M+H]]+; 471 [M+H - H20]]+.
Příklad 4
2-Morfolinethylamidborrelidin [sloučenina obecného vzorce (I), R = C0NH(CH2)2-C4HgN0]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven postupem podle příkladu 3 za použití 150 miligramů (0,306 mmolu) borrelidinu, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 0,25 mililitru (1,9 mmolu, 0,25 gramu) 4-(2-aminoethyl)morfolinu. Po promíchání • · · · • «
·· ··
tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (Rf = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rf = 0,22), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 95 : 5 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 172 miligramů.
(Je třeba poznamenat, že označení 2’’, 3’’, 5’’ a 6’’ pokud se týče spektrálních dat se týkají morfolinového kruhu).
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δ-pjs = multiplicita) :
H-2: 5,00, d,t; H-4: 6,20, ddd; H-5: 6,35, dd;
H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,82, m; NH: 6,15, t; NH-CH2-CH2-N: 3,20 - 3,45, m; NH-CH2-CH2-N: 2,32, m; H-2-6: 2,45, m; H-3-5: 3,70, m.
l^C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δψ^§ = 0; multiplicita):
C-2: 76,5, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,2, d; C-18: 172,2, s; l’-CO-N: 175,5, s;
NH-CH2-CH2-N: 57,1, t és 36,3, t; C-2,6: 53,3, t;
C-3,5: 66,8, t.
• ·
TS (El, 70 eV; m/z): 601, [M]]+’; 585, [Μ - H2O]]+·;
113, [CH2 = CH - morfolinyl]]+’; 100, [CH2 = morfolinyl]]+.
Příklad 5
Borrelidin-alkohol [sloučenina obecného vzorce (I), R^ = CH2OH]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 150 miligramů (0,306 mmolu) borrelidinu podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno po kapkách 60 miligramů (1,5 mmolu) NaBH^ ve 2 mililitrech vody a tato směs byla potom ochlazena na teplotu -20 °C. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 5 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R.f = 0,52), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Potom byly přidány k této reakční směsi 1 až 2 kapky kyseliny octové za účelem rozložení přebytkového množství NaBH^, načež byla tato reakční směs odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahuj ící produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek : 1 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS).
Výtěžek : 117 miligramů.
2Ί • ·
Charakteristická spektrální data:
1H-NMR (CDC13; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
H-2: 4,92, d,t; H-4: 6,20, ddd; H-5; 6,35, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,87, m; l’-CH2OH: 3,45, m.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 70,5, d; C-18: 172,3, s; l’-CH20H: 66,4, t.
TS (El, 70 eV; m/z): 475, [M]]+'; 457, [Μ - H2O]]+·;
439, [Μ - 2H2O]]+·.
TS (Cl, í-butan; m/z): 476, [M+H]]+; 458, [M+H - H2O]]+‘;
440, [M+H - 2H2O]]+.
Příklad 6
Borrelidin-N,N’-dicyklohexylkarbamidoamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CON(C^Hf )CONHC^Hf-^ ]
Podle tohoto postupu bylo 98 miligramů (0,2 mmolu) borrelidinu rozpuštěno při teplotě 20 °C ve 2 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu za současného promíchávání, načež bylo přidáno k tomuto roztoku 124 miligramů (0,6 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při stejné výše uvedené teplotě a vývoj reakce byla sledován chromatografií v tenké vrstvě. Výchozí borrelidin (Rf = 0,43) vymizel po 5 hodinách a objevil se požadovaný produkt (Rf = 0,74), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha a takto získaný surový produkt (240 miligramů) byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu » · · φ · « · • · · φ Φ · * · ··Φ· ·· Φ«·* a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 8 : 2 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS).
Výtěžek : 105 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (CDCl^; δ [ppm], δψ^ = 0; multiplicita):
H-2: 4,93, d,t; H-4: 6,28, ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,84, d; H-8: - 4,10; H-16: 3,85, m;
cyklohexylové skupiny: 3,65, m, ÍH; 4,05, m, ÍH; 1,4 - 2,1, m, 20H.
l^C-NMR (CDClj; δ [ppm], δψ^δ = θ’ multiplicita):
C-2: 77,0, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,1, d; C-18: 172,7, s; l’-CO-N: **;
N-CO-N: 153,6, s;
cyklohexylové skupiny: 50,1, d; 40,9, d (**);
32,7, t (2C); 32,6, t (2C); 24,7, t; 25,9, t (2C); 26,0, t (2C).
TS (El, 70 eV; m/z): 695, [M]+’; 570, [M - O=C=N-C6H11]+’; 552, [570 - H2O]+·.
TS (Cl, i-butan; m/z): 696, [M+H]+·; 571, [M+H - O=C=N-c6Hll]+; 553, t571 - H2°l+’ 83’ tC6Hll]+·
Příklad 7
Borrelidin-benzylamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHC^-CgH^]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž • · k tomuto roztoku bylo potom přidáno 220 μΐ (2 mmoly, 2,14 miligramu) benzylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (Rf = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rf = 0,69), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 3:7). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné siiikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 8 : 2 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS) . Výtěžek : 135 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (CDCl^; δ [ppm], δψ^ς = 0; multiplicita) :
H-2: 4,95, d,t; H-4: 6,24, ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,79, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,80, m; 1’-CONH-: 5,98, t;
NH-CH2-Ph: 4,26, dd, a 4,44, dd; Ph: 7,15 - 7,35, m, 5H l^C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δ-pjjs = θ! multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18: 172,4, s; l’-CO-NH-: 175,4, s; NH-CH2-Ph: 43,8, t;
Ph: 138,2, s; 128,7, d; 127,7, d; 127,6, d.
TS (El, 70 eV; m/z): 578, [M]+·; 560, [Μ - H20]+·; 542, [M - 2H20]+·; 435, [M - 2H20 - C6H5CH2NH2]+·; 106, [C7H8N]+; 91, [C7H7]+.
• · · · • · • ·
TS (Cl, i-butan; m/z): 579, [M+H]+; 561, [M+H - H20]+; 106, [C7HgN]+; 91, [C7H7]+.
Příklad 8
Borrelidin-2-pikolylamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHCH2-C5H4N]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 206 μΐ (2 mmoly, 216 miligramů) 2-pikolylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rj? = 0,29), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 3:7). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silíkagelem za použirí směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 1 : 1 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS) . Výtěžek : 188 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], Sjjjg = 0; multiplicita) :
H-2: 5,00, dt; H-4: 6,20, ddd; H-5: 6,40, dd; H-6: 6,80, d;
Η-8: 4,15, m; Η-16: 3,82, m; 1’-CONH-: 7,14, t;
NH-CH2-2Py: 4,55, d; Py: 7,20 - 7,36, m, 2H; 7,70, td, IH a 8,50, d, IH 13C-NMR (CDC13; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4: 139,2, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,2, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,3, d; C-18: 172,3, s; l’-CONH-: 175,6, s; NH-CH2-2Py: 44,3, t;
Py: 156,3, s; 122,8, d; 137,2, d; 122,5, d; 148,8, d TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+'; 561, [Μ - Η20]+>; 336, [C2oH22N302]+’ 109’ [C5H4NCH2NH3]+; 107, [C6H?N2]+; 92, [C6H6N]+.
TS (Cl, i-butan; m/z): 580, [M+H]+.
Příklad 9
Borrelidin-4-pikolylamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHCH2-C3H4N]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 206 μΐ (2 mmoly, 216 miligramů) 4-pikolylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R^ = 0,24), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 15 : 85 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS) .
Výtěžek : 201 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
7H-NMR (CDClg; δ [ppm], δψ^ς = θ’’ multiplicita) :
H-2: 4,98, dt; H-4: 6,22, m; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,78, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,78, m; l’-C0NH-: 6,55, t;
NH-CH2-4Py: 4,18, dd a 4,62, dd;
Py: 7,15, d, 2H a 8,48, d, 2H l^C-NMR (CDCl^; δ [ppm], = 0; multiplicita):
C-2: 76,6, d; C-4: 138,7, d; C-5: 126,7, d; C-6: 143,9, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 72,9, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,2, s; 1’-CONH-: 176,0, s; NH-CH2-4Py: 42,3, t;
Py: 149,7, d; 122,2, d a 147,7, s
TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+·; 561, [Μ - H2O]+·; 336, [C20H22N3°2l+’ 107’ [C6H7N2]+; 93, [C6H?N]+·; 92, [C6H6N]+. TS (Cl, i-butan; m/z): 580, [M+H]+; 562, [M+H - 20]+.
Příklad 10
Borrelidin-2-furfůrylamíd [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHCH^C^HgO]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 177 μΐ (2 mmoly, 194 miligramy) 2-furfurylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin • · (Ry = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Ry = 0,70), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/ethylacetát v poměru 3 : 7). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 65 : 35 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS) .
Výtěžek : 105 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
IR: 3357; 2958; 2213; 1723; 1651 cm-1 ^H-NMR (CDCl^; δ [ppm], δ-yjjg = 0; multiplicita):
H-2: 4,88, dt; H-4: - 6,15, m; H-5: 6,30, dd; H-6: 6,75, d; H-8: 4,03, m; H-16: 3,76, m; 1’-CONH-: 5,86, t;
NH-CH2-2Fu: 4,28, dd a 4,48, dd;
Fu: 6,13, dd; 6,25, d a 7,27, d l^C-NMR (CDC13; δ [ppm], = θ’» multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,7, d;
C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s;
C-8: 73,1, d; C-16: 69,6, d; C-18: 172,5, s;
1’-CONH-: 175,2, s; NH-CH2-2Fu: 36,8, t;
Fu: 151,0, s; 110,5, d; 107,5, d; 142,2, d
TS (El, 70 eV; m/z): 568, [M]+‘; 550, [Μ - H20]+·; 96, [C5H6NO]+; 81, [C5H5O]+.
• ·
TS (Cl, i-butan; m/z): 569, [M+H]+; 551, [M+H - H20]+; 96, [C5H6NO]+; 81, [C5H5O]+.
Příklad 11
Borrelidin-3-pyridylamin [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONH-C5H4N]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 188 miligramů (2 mmoly)
3-aminopyridinu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R^ = 0,25), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém:
chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 1 : 9 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 144 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
IR: 3318; 2958; 2212; 1730; 1542 cm’1 ^H-NMR (CDC13; δ [ppm], δ-pjjs = θ’ multiplicita):
dd; H-6: 6,76, d; 7,70, s; t
H-2: 4,92, dt; H-4: 6,20, m; H-5: 6,35,
H-8: 4,08, d; H-16: 3,76, m; CO-NH-3Py:
Py: 8,53, d; 8,22 - 8,36, m, 2H a 7,25, 13C-NMR (CDC13; δ [ppm], δγΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,5, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d; C-6: 143,9, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,6, d; C-18: 172,4, s; l’-CONH-: 174,6, s;
Py: 145,1, d; 126,9, s; 140,6, d; 123,7, d; 135,1, d
TS (El, 70 eV; m/z): 565, [M]+·; 547, [Μ - H2O]+·; 322, [C20H22N3°2l+; 121’ [C6H5N2O]+; 95’ [C5H7N2]+.
TS (Cl, i-butan; m/z): 566, [M+H]+; 548, [M+H - H2O]+; 95, [c5h7n2]+.
Příklad 12
Borrelidin-glycin-terc.-butyl ester [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHCH^COOC^H^]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 280 miligramů (1,67 mmolu) glycin-terc-butylesterhydrochloridu a 235 μΐ (1,69 mmolu, 170 miligramů) triethylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R^ = 0,73), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/ethylacetát v poměru 3 : 7). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a methanolu se zvyšujícím se obsahem methanolu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 96 : 4 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 129 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
1H-NMR (CDCl^; 8 [ppm], = 0; multiplicita):
H-2: 4,92, dt; H-4: 6,22, m; H-5: 6,38, dd; H-6: 6,82, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,85, m; C0-NH-CH2: 6,15, t;
NH-CH2-CO-: 3,88, dd a 3,99, dd; tBu: 1,48, s, 3H l^c-NMR (CDCI3; δ [ppm], = θ’ multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,2, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,5, s; 1’-CONH-: 175,5, s; NH-CH2-C0: 42,2, t; CH2-CO-O: 169,5, s; O-C(CH3)3: 82,5, s; 0-C-(CH3)3: 28,0, q TS (El, 70 eV; m/z): 602, [M]+·; 528, [M - C4H9OH]+·; 435, [M - 2H2O - C5H13NO2]+·.
TS (Cl, i-butan; m/z): 603, [M+H]+; 547, [M+H - 4Hg]+; 529, [M+H - C4H9OH]+.
Příklad 13
Borrelidin-cyklohexylamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONH-C^Hff]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 223 μΐ (2 mmoly, 203 miligramů) cyklohexylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin
(Rf = 0,52) vymizel a objevil se požadovaný produkt (Rf = 0,68), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/ethylacetát v poměru 3:7). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a methanolu se zvyšujícím se obsahem methanolu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 96 : 4 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 205 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
IR: 3344; 2931; 2213; 1717; 1647; 1541 cm'1 ^H-NMR (CDC13; δ [ppm], = 0; multiplicita):
H-2: 4,94, dt; H-4: 6,25, m; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,88, m; CO-NH-: 5,35, d; cyklohexyl-CH: 3,75, m, IH l^C-NMR (CDCl^; δ [ppm], δ-pjs = θί multiplicita):
C-2: 76,8, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,2, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,5, s; l’-C0-NH-: 174,3, s;
cyklohexyl: 50,47, d; 33,3, t; 33,4, t; 25,3, t; 24,7, t; 24,8, t
TS (El, 70 eV; m/z): 570, [M]+*; 552, [Μ - H2O]+·; 534, [Μ - 2H20]+·; 327, [C2qH27N2O2]+; 224, [C13H22NO2]+.
TS (Cl, i-butan; m/z): 571, [M+H]+; 553, [M+H - H20]+.
• · • ·
Příklad 14
Borrelidin-1-ethanolamid [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONH-CH2CH2OH]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 200 miligramů (0,41 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 124 μΐ (2 mmoly, 125 miligramů) ethanolaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (Rj? = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R^ = 0,26), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 30 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silíkagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 3 : 7 byly spojeny a odpařeny do sucha. Struktura takto získaného tuhnoucího olejového produktu byla potvrzena spektroskopicky (PMR, CMR, TS). Výtěžek : 198 miligramů.
Charakteristická spektrální data:
IR: 3350; 2958; 2212; 1719; 1646 cm'1 ^H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δ-p^g = 0; multiplicita):
H-2: 4,98, dt; H-4: 6,28, m; H-5: 6,38, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,82, m; C0-NH-CH2: 6,32, t;
NH-CH2-CH2-: 3,38, m; CH2-CH2-OH: 3,70, m 13C-NMR (CDC13; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita):
C-2: 76,7, d; C-4; 139,0, d; C-5; 126,6, d; C-6: 144,1, d;
C-7; 115,8, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,4, d;
C-18: 172,3, s; l’-CONH-: 176,7, s;
NH-CH2-CH2: 42,3, t; CH2-CH2-0H: 61,7, X
TS (El, 70 eV; m/z): 532, [M]+*; 514, [Μ - H20]+·; 496, [Μ - H2O]+·; 478, [Μ - 3H2O]+·; 289, [C16H21N2O3]+; 271, [C16H19N2°2]+’ 186’ [C9Hi6N°3]+TS (Cl, i-butan; m/z): 533, [M+H]+; 515, [M+H - H2O]+.
Příklad 15
Borrelidin-3-pikolylamíd [sloučenina obecného vzorce (I), R = CONHCH^C^H^N]
Podle tohoto postupu byl použit roztok směsného anhydridu, který byl připraven za použití 4,0 gramů (8,2 mmolu) borrelidinu získaného podle příkladu 3, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 4,2 mililitru (41,2 mmolu, 4,46 gramů) 3-pikolylaminu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno po dobu 3 hodin, výchozí borrelidin (R^ = 0,43) vymizel a objevil se požadovaný produkt (R^ = 0,24), přičemž tento produkt byl potvrzen chromatografickou metodou v tenké vrstvě (silikagelová vrstva, eluční systém: chloroform/methanol v poměru 95 : 5). Tato reakční směs potom odpařena do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl rozpuštěn ve 500 mililitrech chloroformu, načež byl tento podíl promyt 3 x 1500 mililitry vody a potom byl usušen síranem sodným a odpařen do sucha. Takto získaný suchý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou ve chromatografické koloně naplněné silikagelem za použití směsí chloroformu a ethylacetátu se zvyšujícím se obsahem ethylacetátu. Frakce obsahující produkt eluovaný eluční směsí s poměrem složek 2 : 8 byly spojeny a odpařeny « ·
do sucha, k takto získané tuhnoucí olejové látce (3,62 gramu) byly přidány 4 mililitry ethylacetátu a 20 mililitrů n-hexanu, přičemž získaná pevná látka byla triturována a potom zfiltrována. Tímto způsobem bylo připraveno 3,04 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání : 99 až 105 °C.
Elementární analýza pro Cg^H^NgOg (M: 579.785):
vypočteno: C = 70,43 %, H = 8,52 % N = 7,25 %, nalezeno: C = 70,45 %, H = 8,88 % N = 6,91 %.
UV: lambdamax (EtOH) = 256 nm (e = 29166).
IR: 3325; 2958; 2212; 1732; 1651; 1251 cm'1 1H-NMR (CDClg; δ [ppm], = θ’ multiplicita):
H-2: 4,98, dt; H-4: 6,22, m; H-5: 6,39, dd; H-6: 6,81, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,80, m; l’-CONH-: 6,50, t;
NH-CH2-3Py: 4,25, dd a 4,60, dd;
Py: 7,25, dd; 7,63, d a 8,43 - 8,53, m, m, 2H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], = θ’ multiplicita):
C-2: 76,5, d; C-4: 138,7, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,0, d; C-7: 116,0, s; 7-CN: 118,5, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,2, s; 1’-CONH-: 175,8, s;
NH-CH2-3Py: 41,1, t; y: 148,8, d; 134,2, s; 135,7, d;
123,6, d; 148,6, d
TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+·; 561, [Μ - H20]+·; 336, tC20H22N3°2Í+’ 107’ [C6H7N2]+; 93, [C6H?N]+·; 92, [C6H6N]+. TS (Cl, i-butan; m/z): 580, [M+H]+.
Příprava hydrochloridové soli
Podle tohoto postupu bylo použito 350 miligramů (0,6 mmolu) výše uvedeného produktu, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech tetrahydrofuranu, načež bylo přidáno 70 μΐ 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C * · · · • · • · · a za míchání. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua a voda byla odstraněna azeotropickou destilací s benzenem. Získaný suchý zbytek byl potom triturován s absolutním eterem. Pevný produkt byl potom odfiltrován a promyt eterem. Tímto způsobem bylo získáno 330 miligramů požadovaného produktu.
Teplota tání : 114 až 119 °C.
Elementární analýza pro C^H^gN^O^ . HCl. 2H20 (M: 652.246):
vypočteno:
nalezeno:
C = 62,61 %, Cl = 5,44 %,
C = 64,16 %, Cl = 5,67 %,
H = 8,35 %, H20 =5,52 %.
H = 8,22 %, H20 = 5,57 %.
N = 6,44 %,
N = 6,44 %,
UV: lambdamax (EtOH) = 256 nm (e = 30170).
Charakteristická spektrální data:
^H-NMR (DMSO-dg; δ [ppm], = 0; multiplicita):
H-2: 4,85, dt; H-4: 6,30, m; H-5: 6,48, dd; H-6: 6,95, d; H-8: 4,08, d; H-16: 3,70, m; l’-CONH-: 8,60, t;
NH-CH2-3Py: 4,26, dd a 4,54, dd;
Py: 7,92, dd; 8,30, d a 8,68 - 8,82, m, 2H.
33C-NMR (DMSO-dg; δ [ppm], δ-p^g = 0; multiplicita):
C-2: 75,6, d; C-4: 139,1, d; C-5: 127,5, d; C-6: 143,4, d; C-7: 116,6, s; 7-CN: 119,4, s; C-8: 70,8, d; C-16: 70,0, d; C-18: 171,1, s; l’-CO-NH-: 175,9, s;
NH-CH2-3Py: 38,2, t;
Py: 143,4, d; 141,5, d; 141,3, d; 139,3, s; 126,6, d.
Claims (15)
1. Sloučenina obecného vzorce (I)·'
1 2 3
R znamená skupinu obecného vzorce -COOR , -CONR R , CONR4CONR4R5 nebo -CH2OR6,
R4 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo pěti- až osmi-člennou nasycenou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku) nebo pěti- nebo šesti-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku); nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
2 3
R a jsou stejné nebo rozdílné substituenty, které navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo pěti- až osmi-člennou nasycenou heterocyklickou skupinou obsahující dusík (která může obsahovat kromě atomu dusíku i atom kyslíku nebo jeden nebo dva další atomy dusíku) nebo pěti- nebo šesti-člennou aromatickou homocyklickou skupinou nebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahující atom kyslíku a/nebo dusíku; pětičlennou nebo šestičlennou cykloalkylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné, které navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována atomem halogenu, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinou; případně substituovanou karbamoylovou skupinu, případně substituovanou benzoylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tautomery těchto sloučenin, solváty, jejich směsí a adiční soli s kyselinami všech těchto sloučenin.
2. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující: borrelidin-3-pikolylamid a adiční soli s kyselinami odvozené od této sloučeniny, borrelidin-2-pikolylamid a adiční soli s kyselinami odvozené od této sloučeniny, a borrelidin-N,N-dicyklohexylkarbamidamid.
3. Sloučenina obecného vzorce (I), kterou je borrelidin-3-pikolylamid nebo jeho hydrochloridová sůl.
• 0 4 0 4· • · · · · · · • · · < ♦ » 0 · · · · • · · » 4 · ·· ···· 0 · · 4 · ·
4. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém: R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají stejný význam jako bylo definováno v nároku 1,, nebo tautomer nebo terapeuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny společně s farmaceuticky využitelnou nosičovou látkou, rozpouštěcím, zřeďovacím a/nebo plnivovým činidlem.
5. Sloučenina podle nároku 1, pro použití jako léčivo.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro terapeutické inhibování, kontrolu a/nebo potlačení angiogeneze.
7. Použití podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení nádorů.
8. Použití podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro prevenci tvorby nádorových metastáz.
9. Použití podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro doplňkovou nádorovou terapii.
10. Použití podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení artritidy nebo panusu.
11. Použití podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení psoriázy.
u »··♦ • · ·*
4 «4 4 • · ·
4 4· · * · »4 4444 4» 44··
12. Způsob léčení angiogenetických nemocí u savců, které jsou způsobeny nadměrnou, nevhodnou angiogenezi, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tomuto savci, který potřebuje toto léčení, účinné dávky sloučeniny obecného vzorce (I) definované v nároku 1.
13. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tomuto savci, který potřebuje toto léčení, účinné dávky sloučeniny podle nároku 1.
14. Způsob léčení artritidy nebo panusu u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tomuto savci, který potřebuje toto léčení, účinné dávky sloučeniny podle nároku
1.
15. Způsob léčení psoriázy u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání tomuto savci, který potřebuje toto léčení, účinné dávky sloučeniny podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902628A HUP9902628A3 (en) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Angiogenesis inhibiting borrelidin derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002405A3 true CZ2002405A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=89998954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002405A CZ2002405A3 (cs) | 1999-08-02 | 2000-08-02 | Heterocyklické sloučeniny inhibující angiogenezi, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a pouľití těchto sloučenin |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6815465B1 (cs) |
| EP (1) | EP1206462B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003506366A (cs) |
| KR (1) | KR20020068495A (cs) |
| CN (1) | CN1243746C (cs) |
| AP (1) | AP1383A (cs) |
| AT (1) | ATE241611T1 (cs) |
| AU (1) | AU772206B2 (cs) |
| BG (1) | BG106373A (cs) |
| BR (1) | BR0012968A (cs) |
| CA (1) | CA2378176A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002405A3 (cs) |
| DE (1) | DE60003045T2 (cs) |
| DK (1) | DK1206462T3 (cs) |
| ES (1) | ES2200900T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048995B (cs) |
| HR (1) | HRP20020103B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9902628A3 (cs) |
| IL (1) | IL147904A (cs) |
| IS (1) | IS2137B (cs) |
| MX (1) | MXPA02001117A (cs) |
| NO (1) | NO20020485L (cs) |
| NZ (1) | NZ517422A (cs) |
| OA (1) | OA12004A (cs) |
| PL (1) | PL354281A1 (cs) |
| PT (1) | PT1206462E (cs) |
| RU (1) | RU2247723C2 (cs) |
| SK (1) | SK1822002A3 (cs) |
| UA (1) | UA74341C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001009113A2 (cs) |
| YU (1) | YU7302A (cs) |
| ZA (1) | ZA200200838B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| ATE452896T1 (de) | 2002-03-12 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
| GB0230217D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Biotica Tech Ltd | Borrelidin-producing polyketide synthase and its uses |
| US8440217B1 (en) | 2005-06-15 | 2013-05-14 | Mawaheb M. EL-Naggar | Method and system with contact lens product for treating and preventing adverse eye conditions |
| GB0609981D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0713563D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Biotica Tech Ltd | Methods of screening for anti-angiogenic compounds |
| PL2197280T3 (pl) * | 2007-08-27 | 2013-11-29 | Basf Se | Związki pirazolowe do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami |
| DE102008014077A1 (de) | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Discovery Partner International Gmbh | Borrelidin-Derivate |
| WO2009141786A2 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Piramal Life Sciences Limited | Anti-inflammatory compounds |
| ES2720781T3 (es) | 2014-12-15 | 2019-07-24 | Borealis Ag | Uso de una composición de polipropileno |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08173176A (ja) * | 1994-12-22 | 1996-07-09 | Mercian Corp | 血管新生阻害剤 |
| JP3786461B2 (ja) * | 1996-02-22 | 2006-06-14 | メルシャン株式会社 | 新生理活性物質 |
-
1999
- 1999-08-02 HU HU9902628A patent/HUP9902628A3/hu unknown
-
2000
- 2000-08-02 AP APAP/P/2002/002413A patent/AP1383A/en active
- 2000-08-02 YU YU7302A patent/YU7302A/sh unknown
- 2000-08-02 CZ CZ2002405A patent/CZ2002405A3/cs unknown
- 2000-08-02 CN CNB008123578A patent/CN1243746C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 AT AT00949831T patent/ATE241611T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 MX MXPA02001117A patent/MXPA02001117A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 CA CA002378176A patent/CA2378176A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-02 DK DK00949831T patent/DK1206462T3/da active
- 2000-08-02 PL PL00354281A patent/PL354281A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 DE DE60003045T patent/DE60003045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 ES ES00949831T patent/ES2200900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 UA UA2002010814A patent/UA74341C2/uk unknown
- 2000-08-02 IL IL14790400A patent/IL147904A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 EP EP00949831A patent/EP1206462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 OA OA1200200042A patent/OA12004A/en unknown
- 2000-08-02 AU AU63090/00A patent/AU772206B2/en not_active Ceased
- 2000-08-02 NZ NZ517422A patent/NZ517422A/en unknown
- 2000-08-02 RU RU2002105518/04A patent/RU2247723C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 JP JP2001514316A patent/JP2003506366A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-02 KR KR1020027001484A patent/KR20020068495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 BR BR0012968-2A patent/BR0012968A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 WO PCT/HU2000/000088 patent/WO2001009113A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 PT PT00949831T patent/PT1206462E/pt unknown
- 2000-08-02 SK SK182-2002A patent/SK1822002A3/sk unknown
- 2000-08-02 US US10/048,659 patent/US6815465B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-30 ZA ZA200200838A patent/ZA200200838B/en unknown
- 2002-01-30 NO NO20020485A patent/NO20020485L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-01-31 BG BG06373A patent/BG106373A/xx unknown
- 2002-02-01 HR HR20020103A patent/HRP20020103B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-01 IS IS6258A patent/IS2137B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101165.4A patent/HK1048995B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5925641A (en) | Farnesyltransferase inhibitor | |
| EP3057962B1 (en) | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition | |
| JP5409015B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| EP3411036B1 (en) | 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications | |
| US6747021B2 (en) | Cryptophycin compound | |
| JP2009526864A (ja) | 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター | |
| JP2009535405A (ja) | ヒストンデアセチラーゼおよびチューブリンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| CZ2002405A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny inhibující angiogenezi, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a pouľití těchto sloučenin | |
| EP3181554B1 (en) | Quinazoline derivative | |
| AU2022201524A1 (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| EP2305688A1 (en) | Novel aminoacids derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as MET inhibitors | |
| WO2022258043A1 (zh) | 吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途 | |
| CN116802175A (zh) | 新型谷氨酰胺类似物 | |
| RU2200157C2 (ru) | Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |