SK1822002A3 - Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis - Google Patents
Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis Download PDFInfo
- Publication number
- SK1822002A3 SK1822002A3 SK182-2002A SK1822002A SK1822002A3 SK 1822002 A3 SK1822002 A3 SK 1822002A3 SK 1822002 A SK1822002 A SK 1822002A SK 1822002 A3 SK1822002 A3 SK 1822002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- borelidine
- compound
- group
- alkyl
- nitrogen
- Prior art date
Links
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 16
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001536563 Panus Species 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 15
- -1 polysaccharide sulfate Chemical class 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- OJCKRNPLOZHAOU-RSXXJMTFSA-N (1r,2r)-2-[(2s,4e,6e,8r,9s,11r,13s,15s,16s)-7-cyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxo-1-oxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@H](C)[C@@H](O)\C(C#N)=C\C=C\C[C@H]1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCC1 OJCKRNPLOZHAOU-RSXXJMTFSA-N 0.000 description 13
- OJCKRNPLOZHAOU-BNXNOGCYSA-N Borrelidin Natural products CC1CC(C)CC(C)C(O)C(=C/C=C/CC(OC(=O)CC(O)C(C)C1)C2CCCC2C(=O)O)C#N OJCKRNPLOZHAOU-BNXNOGCYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNRNIENWNXBSKB-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C1C2=CC=CC=C2NC1=O YNRNIENWNXBSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUBGILHVSSQAY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NOC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SNUBGILHVSSQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical group [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000010429 evolutionary process Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004518 granules dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Heterocyklické zlúčeniny inhibujúce angiogenézu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových borelidínových derivátov, konkrétnejšie nových derivátov borelidínu pripravených transformáciou karboxylovej skupiny na cyklopentánovom kruhu borelidínu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich také zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na prípravu farmaceutických kompozícií.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú hodnotnú biologickú účinnosť, konkrétne majú pozoruhodný účinok inhibicie angiogenézy a antimetastatické pôsobenie.
Doterajší stav techniky
Je známe, že angiogenéza je jav, pri ktorom sa v organizme tvoria cievy a vytvára sa nový vaskulárny systém. Angiogenéza má veľmi rôzne formy v závislosti od rastu a funkcie endotelových buniek. V každom prípade ju možno považovať za istý druh kaskádových reakcií. Angiogenéza prebieha za normálnych fyziologických okolností ako súčasť evolučných a reprodukčných procesov v prípade embrya, plodu, placenty, maternice a podobných orgánov. Môže však byť aj súčasťou patologických procesov, ktoré sprevádzajú hojenie rán, infekcie ako aj rast nádorov, navyše podporuje tvorbu nádorových metastáz.
Z literatúry je dlho známe klinické pozorovanie, že väčšina pacientov s nádorovou rakovinou umiera v dôsledku metastáz. Táto situácia sa v ostatných rokoch zlepšila radiačnou terapiou a chemoterapiou, ale dosiahnuté výsledky v žiadnom prípade nie sú uspokojivé.
Vďaka výsledkom dosiahnutým pri štúdiu patobiologických vlastností malígnych chorôb sa v ostatných rokoch vyvinul nový trend výskumu protinádorových liečiv. Tejto novej tendencii možno pripísať, že dnes je plánovanie nových aktívnych látok zamerané popri výskume aktívnych látok inhibujúcich rast nádorových tkanív aj na iné patobiologické udalosti (imortalizácia, metastázy, apoptóza, angiogenéza) zodpovedné za udržiavanie malignity. Spomedzi týchto udalostí si osobitnú pozornosť zaslúži neovaskularizácia (tvorba nových ciev), ktorá zabezpečuje kontinuálny prísun krvi pre rastúce nádory, pretože pri jej nedostatku nádorové bunky umierajú. Podľa záverov nádorových biologických vyšetrení možno progres malígnych chorôb považovať za funkciu angiogenézy a prechod premalígneho obdobia do invazívneho obdobia a ďalej indukciu neaktívneho stavu populácie nádorových buniek v smere proliferácie možno dať do úzkej súvislosti s tvorbou ciev.
Preto je farmaceutický výskum protinádorových prostriedkov dnes zameraný na plánovanie a vývoj molekúl s novými bodmi pôsobenia, pomocou ktorých možno liečbu rakoviny urobiť účinnejšou ako doteraz.
Medzi týmito novými molekulami sa priorita dáva skupine antiangiogenetických prostriedkov, ktoré inhibíciou neovaskularizácie a následne tvorby metastáz môžu otvoriť novú éru v terapii nádorových chorôb.
Je známych niekoľko zlúčenín s účinkom inhibície angiogenézy. Spomedzi týchto zlúčenín sa uvádzajú nasledujúce ako nevyčerpávajúce príklady: angiostatické steroidy [Folkman, J. et al., Science 221, 719 (1993)] ako kortizón, ktorý inhibuje funkciu endotelových buniek; medroxyprogesterón acetát, ktorý inhibuje produkciu plazminogénového aktivátora endotelovými bunkami [Nicosia, R. F. a Ottinetti, A., Lab. Invest. 63, 115 (1990)]; fumagilín, ktorý inhibuje tvorbu tubulov [Ingber, D. et al., Náture 348, 555 (1990)]; polysaccharidový sulfát (SD4152), ktorý inhibuje migráciu a množenie endotelových buniek; a kyselina retinoová zodpovedná za diferenciáciu a transformáciu endotelových buniek [Tsutomu Oikawa, Kekkan to Naihi 2, 470 (1992)]. Tieto látky však nefungovali ako inhibítory angiogenézy v klinickej praxi: niektoré z nich v dôsledku silných vedľajších účinkov a iné v dôsledku nedostatočného cieľového účinku.
Prvým klinicky účinným inhibítorom angiogenézy vôbec bol a-interferón [Bronty-Boye, D. a Zetter, B. E., Science 208, 516 (1980); Sidky, Y. A. a Borden, E. C., Cancer Res., 47, 5155 (1987)]. V súčasnosti prebiehajú klinické skúšky niekoľkých zlúčenín inhibujúcich angiogenézu s rôznymi chemickými štruktúrami.
Takými zlúčeninami sú napríklad deriváty fumagilínu, napr. AGM-1470 [Kusaka, M. et al., Biophys. Res. Comm. 174, 1070 (1991)]; 3-(2,4-dimetylpyrol-5-yl)-indolin-2ón (SU-5416), U.S. 5,792,783; N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]amid kyseliny Smetylizoxazol-4-karboxylovej (leflunomid, SU-101), US 5,610,173; 2(R)-izobutyl3(S)-dihydroxy-N-[2,2-di-metyl-1(S)-(N-metylkarbamoyl)-propyl]-sukcínamid (marimastat); 3p-[{3-[(4-aminobutyl)-amino]-propyl}-amino]-5a-cholestán-7,24-diol24-hydrogensulfát (squalamín), US 5,192,756; ZD4190, inhibítor vaskulárneho endotelového rastového faktora atď.
Nedávno japonskí autori publikovali, že známy borelidín [chemicky: 2'-(7kyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetrametyl-18-oxo-oxacyklooktadeka-4,6-dien-2yl)-cyklopentán-1'-karboxylová kyselina], ktorý je makrolidovým antibiotikom obsahujúcim 18-členný kruh [Keller-Schierlein, W., Experientia 22, 476 (1966); Helvetica Chim. Acta 50, 731 (1967); Anderson, B. F. et al., Aust. J. Chem. 42, 717 (1989)], má účinok inhibície angiogenézy v dôsledku vlastnosti, že indukuje apoptózu buniek tvoriacich vlásočnicové tubuly [Wakabayashi, T. et al., J. Antibiot. 50, 671 (1997)]. Navyše sa ukázalo, že je účinný proti bunkovým líniám WiDr rakoviny ľudského hrubého čreva a PC-3 rakoviny ľudskej prostaty (publikované japonské patentové prihlášky č. 8-173,167 a 9-227,549).
Navyše je známe, že borelidín vykazuje antibakteriálne, antivirálne, herbicídne a insekticídne účinky a má strednú hodnotu LD^ (Glasby, J. S., Encyclopedia of Antibiotics, s. 145, J. Wiley (ed.), 1979).
Z literatúry je známe a je to podporené aj našimi vlastnými výskumami, že účinnosť borelidínu je namierená proti dvom nádorovým biologickým udalostiam: proliferácii na jednej strane a tvorbe vlásočníc endotelovými bunkami, teda angiogenéze, na strane druhej. Hoci existuje rozdiel vzhľadom na citlivosť týchto dvoch bunkových funkcií (existuje asi päťnásobný rozdiel v prospech tvorby vlásočníc), táto selektivita je ešte menšieho stupňa, keď zvážime inhibíciu proliferácie buniek zameranú na iné druhy buniek.
Podstata vynálezu
Vynález je zameraný na oddelenie dvoch bunkových biologických účinkov modifikáciou štruktúry borelidínu. Vynález je konkrétnejšie zameraný na prípravu transformáciou karboxylovej skupiny na cyklopentánovom kruhu borelidínovej molekuly - nových derivátov borelidínu, ktoré vykazujú oveľa silnejší účinok na tvorbu vlásočníc endotelovými bunkami ako na proliferáciu buniek. Podľa našej hypotézy je v klinickej praxi potrebná účinná látka inhibujúca angiogenézu, ktorá inhibuje proliferáciu buniek iba vo vyšších dávkach. (Tu treba poznamenať, že selektivita známych zlúčenín inhibujúcich angiogenézu prevláda v skutočnosti, že inhibujú proliferáciu endotelových buniek určitejším spôsobom ako delenie iných buniek organizmu.)
Počas nášho výskumu sa prekvapujúco pozorovalo, že nové deriváty borelidínu všeobecného vzorca I
plne uspokojujú vyššie uvedené ciele.
Toto poznanie je prekvapujúce pre odborníka v danej oblasti, pretože v literatúre je známych len málo derivátov borelidínu, t.j. jeho metylester a diacetát metylesteru, ktoré pripravil Anderson, K. a Rickards, R. W. [Náture 206, 269 (1965)], ďalej jeho benzylester a bis-O-(4-nitrobenzoyl) derivát metylesteru borelidínu, ktorý opísal Berger, J. et al. [Árch. Biochem. 22, 476 (1949)], a uvedení autori nespomínajú žiadny biologický účinok týchto zlúčenín. Na druhej strane podľa literatúry majú účinok inhibicie angiogenézy len tie deriváty borelidínu, v ktorých karboxylová skupina nachádzajúca sa na cyklopentánovom kruhu nie je substituovaná. Také zlúčeniny sú opísané napríklad v publikovanej japonskej patentovej prihláške JP 09227549-A (Kokai), ktorá uvádza zlúčeniny, kde je dusitanová alebo karboxylová skupina viazaná na atóm uhlíka v polohe 7 na borelidínovom skelete a atóm vodíka alebo nižší alkyl je viazaný na atóm uhlíka v polohe 9.
Na základe vyššie uvedeného sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR1, -CONR2R3, -CONR4CONR4R5 alebo -CH2OR6, kde
R’ predstavuje alkyl; alkyl substituovaný hydroxylom, aminoskupinou, di(C^ alkyl)-aminoskupinou alebo 5-8-člennou nasýtenou, dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou (ktorá môže obsahovať popri dusíku aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka) alebo 5- alebo 6-člennou, dusík obsahujúcou aromatickou heterocyklickou skupinou (ktorá môže obsahovať popri atóme dusíka aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka); alebo C3.6 cykloalkyl;
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka alebo alkyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný atómom halogénu, hydroxylom, aminoskupinou, C2.5 alkoxykarbonylom, di(CM alkyl)-aminoskupinou alebo 5-8-člennou nasýtenou, dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou (ktorá môže popri atóme dusíka obsahovať aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka) alebo 5- alebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou atóm kyslíka a/alebo dusíka; 5- alebo 6-členný cykloalkyl alebo heteroaryl;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkyl, C3< cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; CM alkyl, C3.6 cykloalkyl alebo Ο2ΐ alifatický acyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný atómom halogénu, aminoskupinou, di(CM alkyl)-aminoskupinu alebo voliteľne substituovaným fenylom; voliteľne substituovaný karbamoyl, voliteľne substituovaný benzoyl alebo CM alkylsulfonyl a ich tautoméry, solváty, ich zmesi a kyselinové adičné soli všetkých týchto zlúčenín.
Tu sa uvádza, že v nákrese všeobecného vzorca I písmená (R) a (S) označujú absolútnu konfiguráciu príslušných atómov uhlíka.
Vo výpočte významov substituentov zlúčenín všeobecného vzorca I sa označenie „alkyl“ vzťahuje na lineárne aj rozvetvené alkyly. Takými skupinami sú napríklad etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, 1 -etyl-propyl, hexyl a izohexyl.
Cykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Atómom halogénu môže byť atóm chlóru alebo brómu.
Vo význame R1, R2 a R3 môže byť 5-8-člennou nasýtenou, dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou napríklad, ale nie výlučne, 1-pyrolidinyl, 1piperidinyl, hexahydro-1 H-azepin-1-yl, oktahydroazocin-1-yl, piperazinyl a morfolinyl.
Vo význame R2 a R3 môže byť C2.5 alkoxykarbonylom napríklad, ale nie výlučne, karbometoxymetyl, karbo-t-butyloxymetyl, karbometoxyetyl a karbometoxypropyl.
Vo význame R2 a R3 môže byť 5- alebo 6-člennou aromatickou homocyklickou skupinou napríklad, ale nie výlučne, fenyl alebo substituovaný fenyl.
Vo význame R1, R2 a R3 sa označenia „5- alebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca kyslík a/alebo dusík“ a „heteroaryl“ vzťahujú napríklad, ale nie výlučne, na nasledujúce skupiny: furyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5triazinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl.
Vo význame R6 sa označenie „C2.6 alifatický acyl“ vzťahuje napríklad na acetyl, propionyl, butanoyl, izobutanoyl, sek-butanoyl, terc-butanoyl, n-kaproyl alebo izokaproyl. Pojem »Ci_4 alkylsulfonyl“ sa vzťahuje napríklad na metánsulfonyl alebo etánsulfonyl. Pojem „voliteľne substituovaný karbamoyl“ označuje karbamoyl, 0,.6 alkylkarbamoyl, C3^ cykloalkylkarbamoyl alebo karbamoyl substituovaný C2^ alifatickým acylom, ktorý môže byť voliteľne substituovaný atómom halogénu, ako napríklad chlóracetylkarbamoyl.
Pod pojmom „soli“ tvorené so zlúčeninami všeobecného vzorca I treba rozumieť soli tvorené s fyziologicky prijateľnými anorganickými a organickými kyselinami. Takými kyselinami vhodnými na tvorbu solí sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová. Ako organickú kyselinu možno použiť napríklad kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú alebo kyselinu metánsulfónovú.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje všeobecný vzorec -CONR2R3, kde R2 a R3 predstavujú atóm vodíka alebo jedno z R2 a R3 predstavuje atóm vodíka a druhé predstavuje alkyl substituovaný 5- alebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou atóm dusíka.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I možno použiť metódy esterifikácie, amidácie a redukcie, teda metódy, ktoré sú všeobecne známe z literatúry, napr. zo Synthetic Organic Chemistry (Wagner, R. B. a Zook, H. D., Wiley, NewYork, 1956).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť adaptáciou vyššie uvedených všeobecných metód, napríklad použitím nasledujúcich postupov:
a) reakcia chloridu kyseliny vytvoreného z borelidínu s vhodným alkoholom alebo amínom,
b) priama esterifikácia alebo amidácia borelidínu za prítomnosti karbodiimidu a bázy,
c) transesterifikácia esteru vytvoreného z borelidínu vhodným alkoholom,
d) reakcia metylesteru borelidínu s vhodným amínom,
e) vytvorenie aktívneho esteru z borelidínu, napr. s N-hydroxybenztriazolom, a potom reakcia s vhodným alkoholom alebo amínom,
f) vytvorenie zmiešaného anhydridu z borelidínu, napr. s esterom kyseliny chlórmravčej, a potom reakcia s vhodným amínom,
g) redukcia zmiešaného anhydridu vytvoreného z borelidínu kovovým hydridom na alkohol,
h) alkylácia a acylácia alkoholu pripraveného z borelidínu.
Zistili sme, že nové esterické deriváty borelidínu podľa vynálezu možno najvýhodnejšie pripraviť reakciou aktívneho derivátu, vytvoreného z borelidínu s Nhydroxybenztriazolom, za prítomnosti karbodiimidu s vhodným alkoholom.
Reakcia sa uskutočňuje v inertných rozpúšťadlách, s najväčšou výhodou v tetrahydrofuráne. V tomto postupe sa ako karbodiimid používa dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a dimetylaminopyridín (DMAP) sa používa ako báza. Je vhodné použiť nadbytok 10 molov alkoholového komponentu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a 50 °C, s výhodou pri 20 °C, za miešania v priebehu 1-8 hodín, s výhodou v priebehu 3 hodín.
Amidové deriváty borelidínu možno s veľkou výhodou pripraviť napríklad so zmiešaným anhydridovým derivátom vytvoreným s esterom kyseliny chlórmravčej. Reakciu možno uskutočniť v bezvodých rozpúšťadlách, ako je napríklad tetrahydrofurán, dichlórmetán, tetrachlórmetán. Ako prostriedok viažuci kyselinu možno použiť trietylamín, pyridín a dimetylaminopyridín. Amínu možno na syntézu použiť 1 až 10 molov. Reakcia sa uskutočňuje miešaním pri teplote medzi -20 °C a +20 °C v priebehu 1-8 hodín. V našom najvýhodnejšom postupe sa zmiešaný anhydridový derivát vytvorí v bezvodom tetrahydrofuráne pri -20 °C za prítomnosti trietylamínu s izobutyl chlórformiátom a potom sa reakcia uskutoční s 5 molmi amínu v priebehu 3 hodín.
Alkoholový derivát borelidínu možno pripraviť s najväčšou výhodou z vhodného zmiešaného anhydridového derivátu borelidínu redukciou uskutočnenou vodným komplexným kovovým hydridom, s výhodou bórhydridom sodným, v tetrahydrofuráne pri -20 °C.
Alkylácia aacylácia alkoholového derivátu borelidínu sa môže uskutočniť známym spôsobom.
Odborníkovi v danej oblasti bude zrejmé, že pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde sa používajú východiskové látky, kde isté substituenty obsahujú reaktívne skupiny, ktoré sa v danej reakcii nemajú transformovať, tieto skupiny možno chrániť spôsobom známym v organickej chémii a chrániace skupiny sa po danej reakcii odstránia takým spôsobom, že ostatné časti molekuly by nemali podliehať žiadnej neželanej transformácii. Na chránenie týchto skupín možno použiť zvyčajne používané známe chrániace skupiny. Také chrániace skupiny sú známe napríklad z knihy „Protective Groups in Organic Synthesis“, Greene, T. W. a Wuts, P. (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Časť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu obsahuje bázický atóm N, ktorý je vhodný na tvorbu solí. Také bázy všeobecného vzorca I možno transformovať na - s výhodou farmaceutický prijateľné - kyselinové adičné soli známym spôsobom, napríklad rozpustením bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle a pridaním vhodnej kyseliny alebo roztoku kyseliny pripraveného vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Takto získaná soľ sa oddelí filtráciou alebo odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku a v prípade potreby ju možno vyčistiť známym spôsobom, napríklad rekryštalizáciou.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu majú hodnotnú biologickú účinnosť, konkrétne vykazujú pozoruhodný účinok inhibicie angiogenézy, ktorý je sprevádzaný veľmi priaznivou selektivitou.
Účinok inhibicie angiogenézy zlúčenín podľa vynálezu bol určený meraním účinku na proliferáciu endotelových buniek a tvorbu vlásočníc endotelovými bunkami. Metódy testov sú uvedené nižšie.
Skúmanie proliferácie buniek
Endotelové bunky ECV 304 (DSMZ č. ACC310) boli propagované v in vitro jednovrstvovej kultúre v kultivačnom médiu RPMI 1640 (SIGMA, USA) obsahujúcom 10% fetálne teľacie sérum (Protein GMK, Godollo, Maďarsko). Borelidín a jeho nové deriváty všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa pridávali v exponenciálnom období kultivácie tak, aby sa dosiahli rôzne koncové koncentrácie (0,1 - 100 ng/ml). Rast bunkovej kultúry sa sledoval na prístroji Fluoroscan Ascent FL na základe zmeny množstva DNA meranej pomocou farbiva Hoechst 33342.
Podobný účinok inhibície proliferácie borelidínu a zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I na endotelovú proliferáciu bolo možné pozorovať aj na kultúre pripravenej z ľudského pupočníka (HUVEC).
Skúmanie endotelovej tvorby vlásočníc
Bazálny membránový proteínový gél pripravený z myšacieho nádoru EHS, ktorý indukuje tvorbu vlásočníc, bol nanesený na endotelové bunky ECV 304. Ošetrenie borelidínom a novými derivátmi borelidínu všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako v prípade skúmania proliferácie buniek. Rozsah, v ktorom sa bunky zúčastňovali na tvorbe vlásočníc, sa skúmal mikroskopicky a pomocou morfometrického programu a takto získané dáta sa vyjadrili ako percentá neošetrenej kontroly.
Výsledky
Tieto dve metódy sa ukázali ako vhodné na demonštráciu toho, že nové deriváty borelidínu podľa vynálezu plnia požiadavku selektívnej inhibície tvorby vlásočníc. Konkrétne bolo stanovené, že vo vzťahu k borelidínu účinok inhibície proliferácie buniek nových derivátov všeobecného vzorca I určite klesá, zatiaľ čo účinok inhibície tvorby vlásočníc sa mení len v malom rozsahu alebo vôbec. Relatívny stupeň selektivity bol určený pre každú zlúčeninu násobením pomerov koncentrácie aktívnej látky, ktorá inhibuje proliferáciu buniek na 50 % a ktorá inhibuje tvorbu vlásočníc. (Pomery boli vytvorené vydelením vhodnej inhibičnej koncentrácie novej zlúčeniny podľa vynálezu vhodnou inhibičnou koncentráciou borelidínu.) Na základe takto vypočítaného indexu selektivity zlúčenina z príkladu 1 ínhibuje tvorbu vlásočníc 60 krát, zlúčenina z príklad 3 37 krát, zlúčenina z príkladu 2 7,5 krát a zlúčenina z príkladu 4 6 krát lepšie ako proliferáciu buniek vo vzťahu k borelidínu.
Testové dáta týkajúce sa inhibície tvorby vlásočnicových tubúl boli potvrdené použitím metódy „tvorby mikrociev“ [Parish et al., Cancer Res. 59, 3433 (1999)]. Táto metóda nám umožnila študovať neovaskularizáciu v tkanivovej kultúre vytvorenej zartérie ľudskej placenty. Bolo možné stanoviť, že deriváty borelidínu podľa vynálezu značne inhibujú propagáciu endotelových buniek a ešte lepšie tvorbu tubúl.
Na základe výsledkov našich testov sme mohli konštatovať, že nové deriváty borelidínu podľa vynálezu pôsobia primárne na bunkový mechanizmus, ktorý je schopný prerušiť kapilarizáciu endotelových buniek, a ovplyvňujú proliferáciu takých buniek len pri vyššej koncentrácii. Náš poznatok, že v tej istej endotelovej bunkovej kultúre nové borelidínové deriváty podľa vynálezu inhibujú tvorbu tubúl pri nižšej koncentrácii ako proliferáciu endotelových buniek, je nielen nový ale aj prekvapujúci. Vzhľadom na to sa selektivita neprejavuje v rôznej citlivosti rôznych buniek, ale možno ju pozorovať medzi intercelulárnymi spojeniami, riadením tvorby vlásočníc a proliferáciou buniek.
Skúmanie protinádorového účinku v modelových systémoch metastáz
1. V Lewisovom modeli pľúcneho adenokarcinómu [Holmgren et al., Náture Medicíne 1,149 (1995)] borelidín vo veľmi malej miere inhiboval propagáciu metastatických nodulov tvorených po odstránení primárneho nádoru v pľúcach. Na druhej strane zlúčenina podľa príkladu 15 inhibovala veľmi výrazne zvyšovanie mikrometastáz nielen pri intraperitoneálnom ale aj pri perorálnom podaní pri použití jednej pätiny toxickej dávky.
2. V slezinovo-pečeňovom modeli hrubého čreva 38 [Dong, Z. et al., J. Natl. Cancer Inst. 86, 913 (1994); Shaheen, R. M. et al., Cancer Research 89, 5412 (1999)] schopnosť tvorby metastáz buniek myšacieho adenokarcinómu hrubého čreva transplantovaných do sleziny značne klesla po subtoxickom podaní zlúčeniny z príkladu 15.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť na terapeutické účely buď samotné alebo s výhodou vo forme farmaceutických kompozícií. Také kompozície spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Tieto farmaceutické kompozície obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I v množstve potrebnom na vykázanie požadovaného účinku, spolu so známymi nosičmi, plnivami, riedidlami a/alebo inými farmaceutickými pomocnými látkami všeobecne používanými vo farmaceutickom priemysle.
Ako vyššie spomenuté nosiče, riedidlá a plnivá možno použiť napríklad vodu, alkoholy, želatínu, laktózu, sacharózu, škrob, pektín, stearan horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec, rôzne živočíšne alebo rastlinné oleje ako aj glykoly, napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol. Ako farmaceutické pomocné látky možno použiť napríklad konzervačné látky, antioxidanty, rôzne prírodné alebo syntetické emulgačné, dispergačné alebo zmáčacie prostriedky, farbivá, príchute, tlmivé prostriedky, dezintegrátory a ďalšie látky zlepšujúce biologické využitie účinnej látky.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť vo zvyčajných formách, napríklad ako orálne prípravky, ktoré možno pripraviť pomocou vyššie uvedených farmaceutických pomocných látok. Tieto orálne kompozície môžu byť tuhé liekové formy ako tablety, kapsle, prášky, pilulky, dražé alebo granuly, alebo kvapalné liekové formy ako sirupy, roztoky, emulzie alebo suspenzie. Rektálnymi prípravkami môžu byť supozitóriá. Parenterálne prípravky, ktoré sa používajú s vyhnutím sa gastrickému systému, môžu byť napríklad injekčné alebo infúzne roztoky. Farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu môžu byť ďalej externé prípravky ako masti, krémy, voda na komprimáty, roztoky na výplach oka, očné kvapky atď.
Hoci dávka zlúčenín podľa vynálezu potrebná na dosiahnutie požadovaného farmaceutického účinku závisí medzi iným od individuálneho stavu a veku pacienta a s konečnou platnosťou ju určí lekár, na prevenciu a/alebo liečbu chorôb, kde je žiaduca inhibícia angiogenézy vyskytujúcej sa v spojení s chorobou, možno použiť dávky medzi približne 0,5 mg a približne 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti. Túto dávku možno podávať denne v niekoľkých častiach aj s prihliadnutím na podmienky absorpcie.
Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu možno použiť popri chirurgickej intervencii a rádioterapii ako pomocnú liečbu primárne na liečbu a prevenciu rastu nádorov a na obmedzenie tvorby rakovinových metastáz. Okrem toho ich možno použiť na liečbu ďalších chorôb a stavov, kde inhibícia, kontrola a/alebo regresia vaskularizácie vykazuje priaznivý účinok; tu uvádzame ako príklady artritídu, rôzne oftalmologické prípady (napr. subretinalis neovascularisatio) ako aj psoriázu.
Na základe vyššie uvedeného predložený vynález poskytuje aj spôsob liečby angiogenických chorôb u cicavcov spôsobených nadmernou neadekvátnou angiogenézou, ktorý zahŕňa podanie účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi s potrebou takej liečby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu a postupy na ich prípravu sú ďalej ilustrované nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi.
Príklad 1
Borelidín-2-morfolinoetylester [I, R = COO(CH2)2-C4H8NO]
120 mg (0,245 mmol) borelidínu sa rozpustilo pri 20 °C s miešaním v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a do roztoku sa pridalo 38 mg (0,245 mmol) 1hydroxybenztriazolu, 30 mg (0,245 mmol) dimetylaminopyridínu a 65 mg (0,31 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 30 minútach miešania sa pridalo 0,3 ml (0,32 g, 2,45 mmol) 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu. Po 3 hodinách miešania pri 20 °C východisková zlúčenina (Rf = 0,43) zmizla a objavil sa produkt (Rf = 0,51), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografíou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 50 ml chloroformu, premyl sa 2 x 50 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 65:35 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného olejovitého produktu (133 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
(Poznamenávame, že označenia 1, 2, 3, 5 a 6 v spektrálnych údajoch sa vzťahujú na morfolínový kruh.)
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita): H-2: 4,93, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,82, d; H-8: 4,10; H-16: 3,84, m; -O-CH2-CH2-: 4,12, m a 4,30, m; -CH2-CH2-1-2,50; H2-2 a H2-6: -2,50; H2-3 a H2-5: 3,68, t.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): C-2: 76,4, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d; C-6: 143,9, d; C-7:116,0, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,0, d; C-18: 172,4, s; ľ-CO-O: 176,0, s; O-CH2-CH2: 61,8, t; CH2-CH2-1: 57,0, t; C2,6: 53,8, t; C-3,5: 66,9, d.
TS (El, 70 eV; m/z): 602, [M]+; 113, [CH2=CH-morfolinyl]+; 100, [CH2=morfolinyl]+].
Príklad 2
Borelidín-2-(2-pyridyl)etylester [I, R = COO(CH2)2-C5H4N]
Do 1-hydroxybenztriazolového aktívneho esteru pripraveného zo 150 mg (0,306 mmol) borelidínu podlá príkladu 1 sa pridalo 0,35 ml (0,38 g, 3,06 mmol) 2(2-hydroxyetyl)pyridínu. Po 3 hodinách miešania pri 20 °C východiskový borelidín (Rf = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,58), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 1:1 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (171 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
(Poznamenávame, že označenia 2, 3, 4, 5 a 6 v spektrálnych údajoch sa vzťahujú na pyridínový kruh.)
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,15 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,80. d; H-8: 4,12; H-16: 3,85, m; -O-CH2-CH2-: 4,35-4,60, m; CH2-CH2-2: 3,10, t; H-3: 7,17, d; H-4: 7,62, m; H-5: 7,15, m; H-6: 6,52, d.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ3 = 0; multiplicita): C-2: 76,2, d; C-4: 138,6, d; C-5: 126,8, d; C-6: 144,0, d; C-7:115,9, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,1, d; C-18: 172,4, s; ľ-CO-O-: 176,0, s; -O-CH2-CH2-: 63,8, t; -CH2-CH2-2: 37,3, t; C2: 157,9, s; C-3: 123,3, d; C-4: 136,4, d; C-5: 126,9, d; C-6: 149,4, d.
TS (El, 70 eV; m/z): 594, [M]+.
Príklad 3
Borelidínamid [I, R = CONHJ
150 mg (0,306 mmol) borelidínu sa rozpustilo v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu s miešaním a pridalo sa 47 μΙ (0,33 mmol) trietylamínu a 44 μΙ (0,33 mmol) izobutylchlórformiátu pri -20 °C. Po 30 minútach pri -20 °C sa soľ trietylamín.HCI odfiltrovala a do roztoku sa pridalo 100 μΙ (1,5 mmol) 25 % vodného roztoku hydroxidu amónneho. Po 3 hodinách miešania reakčnej zmesi východiskový borelidín (Rf = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,33), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). pH reakčnej zmesi sa upravilo na 7 pomocou 1 - 2 kvapiek kyseliny octovej a reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 2 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatogratoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 55:45 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (109 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,90, d,t; H-4: 6,16 ddd; H-5: 6,30, dd; H-6: 6,75, d; H-8: 4,04; 8-OH: 2,95; H-16: 3,75, m; MHz: 5,55 a 5,72.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): C-2: 76,6, d; C-4: 138,8, d; C-5: 126,8, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,9, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18:172,4, s; ľ-CONH2:178,1, s.
TS (El, 70 eV; m/z): 488, [M] ]*·; 470, [M -H2O] ]+; 452, [M -2H2O] ]+; 435, [M - H2O - NHJ ]*·; 417, [M - 2H2O - NHg] ]*·.
TS (Cl, i-bután; m/z): 489, [M+H] ]+; 471, [M+H -H2O] ]+.
Príklad 4
Borelidín 2-morfolinoetylamid [I, R = CONH(CH2)2-C4H8NO]
Do miešaného roztoku anhydridu pripraveného podľa príkladu 3 zo 150 mg (0,306 mmol) borelidínu sa pridalo 0,25 ml (1,9 mmol, 0,25 g) 4-(2aminoetyl)morfolínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rt = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,22), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 95:5 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (172 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
(Poznamenávame, že označenia 2, 3, 5 a 6 v spektrálnych údajoch sa vzťahujú na morfolínový kruh.)
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 5,00, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,82, m; NH: 6,15, t; NH-CH2-CHs-N: 3,20-3,45, m; NH-CH2-CH2-N: 2,32, m; H-2,,-611; 2,45, m; H-3,,-511: 3,70, m.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔTMS = 0; multiplicita): C-2: 76,5, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,2, d; C-18: 172,2, s; ľ-CO-N: 175,5, s; NH-CH2-CH2-N: 57,1, t and 36,3, t; C-2,6:
53,3, t; C-3,5: 66,81.
TS (El, 70 eV; m/z): 601, [M] ]+; 585, [M - H2O] ]+; 113, [CH2=CH-morfolinyl] ]+ ; 100, [CH2=morfolinyl] ]+.
Príklad 5
Borelidínalkohol [I, R, = CH2OH]
Roztok zmiešaného anhydridu pripraveného zo 150 mg (0,306 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa prikvapkal do roztoku 60 mg (1,5 mmol) NaBH4 v 2 ml vody a ochladil sa na -20 °C. Po 5 hodinách miešania východiskový borelidín (Rt = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,52), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Do reakčnej zmesi sa pridali 1 - 2 kvapky kyseliny octovej, aby sa rozložil nadbytok NaBH4, a reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 2 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok (185 mg) sa chromatogratoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 3.Ί sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (117 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,92, d,t; H-4: 6,20 ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,10; H-16: 3,87, m; ľ-CH2-OH: 3,45, m.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔtMS = 0; multiplicita): C-2: 76,7, d; C-4: 139,1, d; C-5: 126,7, d; C-6:144,1, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 70,5, d; C-18:172,3, s; ľ-CH2-OH: 66,4, t.
TS (El, 70 eV; m/z): 475, [M] ]+; 457, [M -H2O] ]+; 439, [M -2HZO] ]*·.
TS (Cl, i-bután; m/z): 476, [M+H] ]+; 458, [M+H -H2O] ]+; 440, [M+H -2H2O] r ·
Príklad 6
Borelidín-NjN'-dicyklohexylkarbamidoamid [I, R = CON(C6H11)CONHC6H11] mg (0,2 mmol) borelidínu sa rozpustilo pri 20 °C v 2 ml absolútneho tetrahydrofuránu s miešaním a do roztoku sa pridalo 124 mg (0,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa miešala pri rovnakej teplote a postup reakcie sa sledoval tenkovrstvovou chromatografiou. Na silikagélovej platničke v elučnom systéme chloroform/metanol 95:5 zmizol východiskový borelidín (Rf = 0,43) po 5 hodinách a objavil sa produkt (Rf = 0,74). Reakčná zmes sa potom odparila dosucha a surový produkt (240 mg) sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 8:2 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (105 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,93, d, t; H-4: 6,28 ddd; H-5: 6,36, dd; H-6: 6,84, d; H-8: -4,10; H-16: 3,85, m; cyklohexylové skupiny: 3,65, m, 1H; 4,05, m, 1H; 1,4-2,1, m, 20H.
13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): C-2: 77,0, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,1, d; C-18: 172,7, s; ľ-CO-N: široký signál nevystupujúci z čiary pozadia; N-CO-N:
153,6, s; cyklohexylové skupiny: 50,1, d; 40,9, d (široký signál); 32,7, t (2C); 32,6, t (2C); 24,7, t; 25,9, t (2C); 26,0, t (2C).
TS (El, 70 eV; m/z): 695, [M]+; 570, [M - O=C=N-C6H11]+; 552, [570 - H2O]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 696, [M+H]+; 571, [M+H - O=C=N-C6H11]+; 553, [571 H2O]+; 83, [Ο6Ηυ]+.
Príklad 7
Borelidínbenzylamid [I, R = CONHCH2-C6Hs]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 220 μΙ (2 mmol, 2,14 mg) benzylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,52) zmizol a objavil sa produkt (R, = 0,69), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 3:7). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 8:2 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (135 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ô™s = 0; multiplicita): H-2: 4,95, d,t; H-4: 6,24, ddd; H-5: 6,35, dd; H-6: 6,79, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,80, m; ľ-CONH- 5,98, t; NH-CH2Ph: 4,26, dd, a 4,44, dd; Ph: 7,15-7,35, m, 5H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ô™s = 0; multiplicita): C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5; 126,7, d; C-6: 144,0, d; C-7: 115,8, s; 7-CN: 118,3, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,8, d; C-18: 172,4, s; ľ-CO-NH-: 175,4, s; NH-CH2-Ph: 43,8, t; F: 138,2, s; 128,7, d;
127.7, d; 127.6, d
TS (El, 70 eV; m/z): 578, [Mp; 560, [M - H2O]+; 542, [M - 2HZO]+; 435, [M 2H2O - CgHgCF^NHg]4; 106, [C7H8N] ]+ ; 91, [C7H7]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 579, [M+H]+; 561, [M+H - H2O]+; 106, C7H8N]+; 91, [C7H7]+;
Príklad 8
Borelidín-2-pikolylamid [I, R = CONHCH2-C5H4N]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 206 μΙ (2 mmol, 216 mg) 2-pikolylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (R, = 0,52) zmizol a objavil sa produkt (R, = 0,29), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 3:7). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatogratoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 1:1 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (188 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 5,00, dt; H-4: 6,20, ddd; H-5: 6,40, dd; H-6: 6,80, d; H-8: 4,15, m; H-16: 3,82, m; ľ-CONH-: 7,14, t; NH-CH22Py: 4,55, d; Py: 7,20-7,36, m, 2H; 7,70, td, 1H a 8,50, d, 1H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): C-2: 76,7, d; C-4: 139,2, d; C-5: 126,5, d; C-6: 144,2, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,3, d; C-18: 172,3, s; 1-CO-NH-: 175,6, s; NH-CH2-2Py: 44,3, t; Py: 156,3, s; 122,8, d;
137,2, d; 122,5, d; 148,8, d
TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+ ; 561, [M - H2O]+ ; 336, [C20H22N3O2]+; 109, [C^NCHaNHJ*; 107, [CeH7NJ+; 92, [C6H6N]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 580, [M+H]+.
Príklad 9
Borelidín-4-pikolylamid [I, R = CONHCH2-C5H4N]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 206 μΙ (2 mmol, 216 mg) 4-pikolylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,24), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami dichlórmetánu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 15:85 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (201 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje ’H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,98, dt; H-4: 6,22, m; H5: 6,36, dd; H-6: 6,78, d; H-8: 4,10, m; H-16: 3,78, m; ľ-CONH-: 6,55, t; NH-CH24Py: 4,18, dd a 4,62, dd; Py: 7,15, d, 2H a 8,48, d, 2H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ô™s = 0; multiplicita): C-2: 76,6, d; C-4: 138,7, d; C-5:126,7, d; C-6:143,9, d; C-7:116,0, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 72,9, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,2, s; ľ-CO-NH-: 176,0, s; NH-CH2-4Py: 42,3, t; Py: 149,7, d; 122,2, d a 147,7, s
TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+; 561, [M - H2O]+; 336, [C^H^NgOJ*; 107, [C^NJ*; 93 [C6H7N]+; 92, C6H6N]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 580, [M+H]+; 562, [M+H - H2O]+.
Príklad 10
Borelidín-2-furfurylamid [I, R = CONHCH2-C4H3O]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 177 μΙ (2 mmol, 194 mg) 2-furfurylamínu. Po hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,52) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,70), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/etylacetát 3:7). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami dichlórmetánu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 65:35 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (105 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje
IČ: 3357; 2958; 2213; 1723; 1651 cm1 1H-NMR (CDCl3; δ [ppm], δΤΜ8 = 0; multiplicita): H-2: 4,88, dt; H-4: -6,15, m; H-5: 6,30, dd; H-6: 6,75, d; H-8: 4,03, m; H-16: 3,76, m; ľ-CONH-: 5,86, t; NH-CH22Fu: 4,28, dd a 4,48, dd; Fu: 6,13, dd; 6,25, d a 7,27, d 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δ™5 = 0; multiplicita): C-2: 76,7, d; C-4: 138,8, d; C-5:126,7, d; C-6: 144,1, d; C-7:115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,6, d; C-18: 172,5, s; ľ-CO-NH-: 175,2, s; NH-CH2-2Fu: 36,8, t; Fu: 151,0, s; 110,5, d;
107,5, d; 142,2, d
TS (El, 70 eV; m/z): 568, [Mp; 550, [M - H2O]+; 96, [C5H6NO]+; 81, [C5H5O]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 569, [M+H]+; 551, [M+H - H2O]+; 96, C5H6NO]+; 81, [C5H5O]+.
Príklad 11
Borelidín-3-pyridylamid [I, R = CONH-C5H4N]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 188 mg (2 mmol) 3-aminopyridínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,25), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami dichlórmetánu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 1:9 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (144 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje
IČ: 3318;2958;2212;1730; 1542 cm'1 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δγΜ5 = 0; multiplicita): H-2: 4,92, dt; H-4: 6,20, m; H5: 6,35, dd; H-6: 6,76, d; H-8: 4,08, d; H-16: 3,76, m; CO-NH-3Py: 7,70, s; Py: 8,53, d; 8,22-8-36, m, 2H a 7,25, t 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ô^g = 0; multiplicita): C-2: 76,5, d; C-4: 138,5, d; C-5: 126,9, d; C-6: 143,9, d; C-7:115,9, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 70,6, d; C-18: 172,4, s; ľ-CO-NH-: 174,6, s; Py: 145,1, d; 126,9, s; 140,6, d; 123,7, d;
135,1, d
TS (El, 70 eV; m/z): 565, [M]+ ; 547, (M - H2O]+; 322, [C^H^OJ*; 121, [C6H5N2O]+; 95 [C^NJ*.
TS (Cl, i-bután; m/z): 566, [M+H]+; 548, [M+H - H2O]+; 95 [CgH^J*.
Príklad 12
Borelidinylglycín-terc-butylester [I, R = CONHCH2-COOC4Hg]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 280 mg (1,67 mmol) glycín-terc-butylester hydrochloridu a 235 μΙ (1,69 mmol, 170 mg) trietylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,52) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,73), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/etylacetát 3:7). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a metanolu so zvyšujúcim sa obsahom metanolu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 96:4 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (129 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δγΜ8 = 0; multiplicita): H-2: 4,92, dt; H-4: 6,22, m; H5: 6,38, dd; H-6: 6,82, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,85, m; CO-NH-CH2; 6,15, t; NHCH2-CO-: 3,88, dd a 3,99, dd; tBu: 1,48, s, 3H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ8 = 0; multiplicita): C-2: 76,7, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6:144,2, d; C-7:115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,5, d; C-18: 172,5, s; ľ-CO-NH-: 175,5, s; NH-CH2-CO: 42,2, t; CH2-CO-O: 169,5, s; O-C(CH3)3: 82,5, s; O-C(CH3)3: 28,0, q
TS (El, 70 eV; m/z): 602, [M]+; 528, [M - C4HflOH]+; 435, [M - 2H2O C^NOJ*.
TS (Cl, i-bután; m/z): 603, [M+H]+; 547, [M+H - C4Ha]+; 529, [M+H -C4H9OH]+.
Príklad 13
Borelidíncyklohexylamid [I, R = CONH-C6Hn]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 234 μΙ (2 mmol, 203 mg) cyklohexylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,52) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,68), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/etylacetát 3:7). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a metanolu so zvyšujúcim sa obsahom metanolu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 96:4 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (205 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje
IČ: 3344; 2931; 2213; 1717; 1647; 1541 cm'1 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ôTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,94, dt; H-4: 6,25, m; H5: 6,35, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, dd; H-16: 3,88, m; CO-NH-: 5,35, d; cyklohexylCH: 3,75, m, 1H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ5 = 0; multiplicita): C-2: 76,8, d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,7, d; C-6:144,1, d; C-7: 115,7, s; 7-CN: 118,2, s; C-8: 73,2, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,5, s; ľ-CO-NH-: 174,3, s; cyklohexyl: 50,47, d; 33,3, t; 33,4, t; 25,3, t;
24,7, t; 24,8, t
TS (El, 70 eV; m/z): 570, [M]+; 552, [M - HaO]+; 534, [M - 2H2O]+; 327, [WW; 224, [C^H^NOJt
TS (Cl, i-bután; m/z): 571, [M+H]+; 553, [M+H - H2O]+.
Príklad 14
Borelidín-1-etanolamid [I, R = CONH-CH2CH2OH]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného z 200 mg (0,41 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 124 μΙ (2 mmol, 125 mg) etanolamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (Rf = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,26), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu, premyl sa 3 x 30 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatogratoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 3:7 sa spojili a odparili dosucha. Štruktúra takto získaného tuhnúceho olejovitého produktu (198 mg) bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje
IČ: 3350; 2958; 2212; 1719; 1646 cm’1 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], δΤΜ3 = 0; multiplicita): H-2: 4,98, dt; H-4: 6,28, m; H5: 6,38, dd; H-6: 6,83, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,82, m; CO-NH-CH2: 6,32, t; NH-CH2CH2-: 3,38, m; CH2-CH2-OH: 3,70, m 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔTMS = 0; multiplicita): C-2: 76.7. d; C-4: 139,0, d; C-5: 126,6, d; C-6: 144,1, d; C-7:115,8, s; 7-CN: 118,4, s; C-8: 73,1, d; C-16: 69,4, d; C-18:172,3, s; ľ-CO-NH-: 176,7, s; NH-CH2-CH2-: 42,3, t; CH2-CH2-OH: 61,7, t
TS (El, 70 eV; m/z): 532, [M]+ ; 514, [M - H2O]+ ; 496, [M - H2O]+ ; 478, [M 3H2O]+; 289, [C^H^NAT; 271, [C^H^OJ*; 186, [CgH^NOJÍ
TS (Cl, i-bután; m/z): 533, [M+H]+; 515, [M+H - H2O]+.
Príklad 15
Borelidín-3-pikolylamid [I, R = CONHCH2-CSH4N]
Do roztoku zmiešaného anhydridu pripraveného zo 4,0 g (8,2 mmol) borelidínu podľa príkladu 3 sa pridalo 4,2 ml (41,2 mmol, 4,46 g) 3-pikolylamínu. Po 3 hodinách miešania východiskový borelidín (R, = 0,43) zmizol a objavil sa produkt (Rf = 0,24), čo bolo dokázané tenkovrstvovou chromatografiou (platnička silikagélu, eluent: chloroform/metanol 95:5). Reakčná zmes sa odparila dosucha. Suchý zvyšok sa rozpustil v 500 ml chloroformu, premyl sa 3 x 1500 ml vody, vysušil sa nad síranom sodným a odparil dosucha. Suchý zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu zmesami chloroformu a etylacetátu so zvyšujúcim sa obsahom etylacetátu. Frakcie obsahujúce produkt eluované zmesou 2:8 sa spojili a odparili dosucha. Do takto získanej tuhnúcej olejovitej látky (3,62 g) sa pridalo 4 ml etylacetátu a 20 ml n-hexánu a tuhý materiál sa rozotrel a prefiltroval. Takto sa získalo 3,04 g produktu. T. t.: 99-105 °C.
Elementárna analýza pre C34H49N3O5 (M: 579.785): vypočítané: C = 70,43 %, H = 8,52 %, N = 7,25 %, nájdené: C = 70,45 %, H = 8,88 %, N = 6,91 %.
UV: Xmax (EtOH) = 256 nm (ε = 29166).
Štruktúra produktu bola potvrdená spektroskopickými (PMR, CMR, TS) údajmi.
Charakteristické spektrálne údaje
IČ: 3325; 2958; 2212; 1732; 1651; 1251 cm’1 1H-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔTMS = 0; multiplicita): H-2: 4,98, dt; H-4: 6,22, m; H5: 6,39, dd; H-6: 6,81, d; H-8: 4,10, d; H-16: 3,80, m; ľ-CONH-: 6,50, t; NH-CH23Py: 4,25, dd a 4,60, dd; Py: 7,25, dd; 7,63, d a 8,43-8,53, m, 2H 13C-NMR (CDCI3; δ [ppm], ÔTMS = 0; multiplicita): C-2: 76,5, d; C-4: 138,7, d; C-5: 126,7, d; C-6:144,0, d; C-7:116,0, s; 7-CN: 118,5, s; C-8: 73,0, d; C-16: 69,7, d; C-18: 172,2, s; ľ-CO-NH-: 175,8, s; NH-CH2-3Py: 41,1, t; y: 148,8, d; 134,2, s;
135,7, d; 123,6, d; 148,6, d
TS (El, 70 eV; m/z): 579, [M]+; 561, [M - H2O]+; 336, [C^H^NaOJ4; 107, [C6H7NJ+; 93 [C6H7N]+; 92, [C6H6N]+.
TS (Cl, i-bután; m/z): 580, [M+H]+.
Príprava hydrochloridovej soli
350 mg (0,6 mmol) vyššie uvedeného produktu sa rozpustilo v 5 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 70 μΙ 37 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri 0 °C s miešaním. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a voda sa odstránila azeotropickou destiláciou s benzénom. Suchý zvyšok sa rozotrel s absolútnym éterom. Tuhý materiál sa odfiltroval a premyl éterom. Takto sa získalo 330 mg produktu. T. t.: 114 -119 °C.
Elementárna analýza pre C34H49N3O5.HCI.2H2O (M: 652.246): vypočítané: C = 62,61 %, H = 8,35 %, N = 6,44%, Cl = 5,44%, H2O = 5,52%; nájdené: C = 64,16 %, H = 8,22 %, N = 6,44 %, Cl = 5,67 %, H2O = 5,57 %.
UV: Xmax (EtOH) = 256 nm (ε = 30170).
Charakteristické spektrálne údaje 1H-NMR (DMSO-d6, δ [ppm], δΤΜ3 = 0; multiplicita): H-2: 4,85, dt; H-4: 6,30, m; H-5: 6,48, dd; H-6: 6,95, d; H-8: 4,08, d; H-16: 3,70, m; ľ-CONH-: 8,60, t; NHCH2-3Py: 4,26, dd a 4,54, dd; Py: 7,92, dd; 8,30, d a 8,68-8,82, m, 2H 13C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm], δΤΜ3 = 0; multiplicita): C-2: 75,6, d; C-4: 139,1, d; C-5: 127,5, d; C-6: 143,4, d; C-7: 116,6, s; 7-CN: 119,4, s; C-8: 70,8, d; C-16: 70,0, d; C-18: 171,1, s; ľ-CO-NH-: 175,9, s; NH-CH2-3Py: 38,2, t; Py: 143,4, d;
141,5, d; 141,3, d; 139,3, s; 126,6, d
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kdeR predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR1, -CONR2R3, -CONR4CONR4R5 alebo -CH2OR6, kdeR1 predstavuje C2^ alkyl; Calkyl substituovaný hydroxylom, aminoskupinou, di(C^ alkyl)-aminoskupinou alebo 5-8-člennou nasýtenou, dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou (ktorá môže obsahovať popri dusíku aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka) alebo 5- alebo 6-člennou, dusík obsahujúcou aromatickou heterocyklickou skupinou (ktorá môže obsahovať popri atóme dusíka aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka); alebo C3^ cykloalkyl;R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka alebo Ο1-6 alkyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný atómom halogénu, hydroxylom, aminoskupinou, C2.5 alkoxykarbonylom, di(C^ alkyl)30 aminoskupinou alebo 5-8-člennou nasýtenou, dusík obsahujúcou heterocyklickou skupinou (ktorá môže popri atóme dusíka obsahovať aj atóm kyslíka alebo jeden alebo dva ďalšie atómy dusíka) alebo 5- alebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou atóm kyslíka a/alebo dusíka; 5- alebo 6-členný cykloalkyl alebo heteroaryl;R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkyl, C3^ cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl;R6 predstavuje atóm vodíka; alkyl, C3Í cykloalkyl alebo C2Í alifatický acyl, ktorý môže byť voliteľne substituovaný atómom halogénu, aminoskupinou, di(C^ alkyl)-aminoskupinu alebo voliteľne substituovaným fenylom; voliteľne substituovaný karbamoyl, voliteľne substituovaný benzoyl alebo alkylsulfonyl - a ich tautoméry, solváty, ich zmesi a kyselinové adičné soli všetkých týchto zlúčenín.
- 2. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí borelidín-3-pikolylamid a jeho kyselinové adičné soli, borelidín-2-pikolylamid a jeho kyselinové adičné soli, borelidínamid a borelidín-N,N-dicyklohexylkarbamidoamid.
- 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je borelidín-3-pikolylamid alebo jeho hydrochloridová soľ.
- 4. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam podľa nároku 1, alebo jeho tautomér alebo terapeuticky prijateľná soľ spolu s farmaceutický použiteľným nosičom, rozpúšťadlom, riedidlom a/alebo plnivom.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
- 6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu farmaceutickej kompozície na terapeutickú inhibíciu, kontrolu a/alebo regresiu angiogenézy.
- 7. Použitie podľa nároku 6 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu nádorov.
- 8. Použitie podľa nároku 6 na prípravu farmaceutickej kompozície na prevenciu tvorby nádorových metastáz.
- 9. Použitie podľa nároku 6 na prípravu farmaceutickej kompozície na doplnenie rakovinovej terapie.
- 10. Použitie podľa nároku 6 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu artritídy alebo panusu.
- 11. Použitie podľa nároku 6 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu psoriázy.
- 12. Spôsob liečby angiogenických chorôb u cicavcov, ktoré sú spôsobené nadmernou, neadekvátnou angiogenézou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I definovaného v nároku 1 cicavcovi s potrebou takej liečby.
- 13. Spôsob liečby nádorov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinnej dávky zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi s potrebou takej liečby.
- 14. Spôsob liečby artritídy alebo panusu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinnej dávky zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi s potrebou takej liečby.
- 15. Spôsob liečby psoriázy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinnej dávky zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi s potrebou takej liečby.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902628A HUP9902628A3 (en) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Angiogenesis inhibiting borrelidin derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2000/000088 WO2001009113A2 (en) | 1999-08-02 | 2000-08-02 | Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1822002A3 true SK1822002A3 (en) | 2002-08-06 |
Family
ID=89998954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK182-2002A SK1822002A3 (en) | 1999-08-02 | 2000-08-02 | Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6815465B1 (sk) |
| EP (1) | EP1206462B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003506366A (sk) |
| KR (1) | KR20020068495A (sk) |
| CN (1) | CN1243746C (sk) |
| AP (1) | AP1383A (sk) |
| AT (1) | ATE241611T1 (sk) |
| AU (1) | AU772206B2 (sk) |
| BG (1) | BG106373A (sk) |
| BR (1) | BR0012968A (sk) |
| CA (1) | CA2378176A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002405A3 (sk) |
| DE (1) | DE60003045T2 (sk) |
| DK (1) | DK1206462T3 (sk) |
| ES (1) | ES2200900T3 (sk) |
| HK (1) | HK1048995B (sk) |
| HR (1) | HRP20020103B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9902628A3 (sk) |
| IL (1) | IL147904A (sk) |
| IS (1) | IS2137B (sk) |
| MX (1) | MXPA02001117A (sk) |
| NO (1) | NO20020485L (sk) |
| NZ (1) | NZ517422A (sk) |
| OA (1) | OA12004A (sk) |
| PL (1) | PL354281A1 (sk) |
| PT (1) | PT1206462E (sk) |
| RU (1) | RU2247723C2 (sk) |
| SK (1) | SK1822002A3 (sk) |
| UA (1) | UA74341C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001009113A2 (sk) |
| YU (1) | YU7302A (sk) |
| ZA (1) | ZA200200838B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| ATE452896T1 (de) | 2002-03-12 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
| GB0230217D0 (en) * | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Biotica Tech Ltd | Borrelidin-producing polyketide synthase and its uses |
| US8440217B1 (en) | 2005-06-15 | 2013-05-14 | Mawaheb M. EL-Naggar | Method and system with contact lens product for treating and preventing adverse eye conditions |
| GB0609981D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| GB0713563D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Biotica Tech Ltd | Methods of screening for anti-angiogenic compounds |
| MX2010001462A (es) * | 2007-08-27 | 2010-03-01 | Basf Se | Compuestos de pirazol para controlar plagas de invertebrados. |
| DE102008014077A1 (de) | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Discovery Partner International Gmbh | Borrelidin-Derivate |
| WO2009141786A2 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Piramal Life Sciences Limited | Anti-inflammatory compounds |
| EP3492499A1 (en) | 2014-12-15 | 2019-06-05 | Borealis AG | Melt-blown webs without shots and with improved barrier properties |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08173176A (ja) * | 1994-12-22 | 1996-07-09 | Mercian Corp | 血管新生阻害剤 |
| JP3786461B2 (ja) * | 1996-02-22 | 2006-06-14 | メルシャン株式会社 | 新生理活性物質 |
-
1999
- 1999-08-02 HU HU9902628A patent/HUP9902628A3/hu unknown
-
2000
- 2000-08-02 AP APAP/P/2002/002413A patent/AP1383A/en active
- 2000-08-02 PL PL00354281A patent/PL354281A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 IL IL14790400A patent/IL147904A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 RU RU2002105518/04A patent/RU2247723C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 PT PT00949831T patent/PT1206462E/pt unknown
- 2000-08-02 UA UA2002010814A patent/UA74341C2/uk unknown
- 2000-08-02 ES ES00949831T patent/ES2200900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 SK SK182-2002A patent/SK1822002A3/sk unknown
- 2000-08-02 BR BR0012968-2A patent/BR0012968A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 KR KR1020027001484A patent/KR20020068495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 US US10/048,659 patent/US6815465B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 CN CNB008123578A patent/CN1243746C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 AT AT00949831T patent/ATE241611T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 CA CA002378176A patent/CA2378176A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-02 NZ NZ517422A patent/NZ517422A/en unknown
- 2000-08-02 MX MXPA02001117A patent/MXPA02001117A/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 DK DK00949831T patent/DK1206462T3/da active
- 2000-08-02 CZ CZ2002405A patent/CZ2002405A3/cs unknown
- 2000-08-02 AU AU63090/00A patent/AU772206B2/en not_active Ceased
- 2000-08-02 OA OA1200200042A patent/OA12004A/en unknown
- 2000-08-02 EP EP00949831A patent/EP1206462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 JP JP2001514316A patent/JP2003506366A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-02 DE DE60003045T patent/DE60003045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-02 YU YU7302A patent/YU7302A/sh unknown
- 2000-08-02 WO PCT/HU2000/000088 patent/WO2001009113A2/en not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-30 ZA ZA200200838A patent/ZA200200838B/en unknown
- 2002-01-30 NO NO20020485A patent/NO20020485L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-01-31 BG BG06373A patent/BG106373A/xx unknown
- 2002-02-01 HR HR20020103A patent/HRP20020103B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-01 IS IS6258A patent/IS2137B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101165.4A patent/HK1048995B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2799435B1 (en) | Poly (adp-ribose) polymerase inhibitor | |
| US5728830A (en) | Farnesyltransferase inhibitor | |
| KR102241111B1 (ko) | Ｍｅｋ 억제제로서 헤테로사이클릴 화합물 | |
| EP2010168B1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| RU2503673C2 (ru) | Новое производное 5-фторурацила | |
| US6747021B2 (en) | Cryptophycin compound | |
| WO2017132928A1 (en) | 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications | |
| JP2009526864A (ja) | 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター | |
| KR102082504B1 (ko) | 말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP3154982B1 (en) | Compounds comprising 1,1',2,5'-tetrahydrospiro[indole-3,2'-pyrrole]-2,5'-dione system as inhibitors p53-mdm2 protein-protein interaction | |
| JPWO2017146128A1 (ja) | イミダゾリルアミド誘導体 | |
| CN104958294A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物 | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| SK1822002A3 (en) | Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis | |
| WO2013170757A1 (zh) | 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 | |
| CN112375070B (zh) | 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途 | |
| EP2272845A2 (en) | Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same | |
| KR19980032504A (ko) | 포유류 세포의 성장 억제 방법 | |
| CN111943960A (zh) | 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途 | |
| EP0562796A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| EP3750893A1 (en) | Dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof | |
| EP3544685B1 (en) | Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof | |
| WO2020170022A1 (en) | Derivatives of aziridine-2-carboxamide as inhibitors of thioredoxin reductase, their synthesis, anti-cancer and anti-metastatic effect | |
| WO2022188889A1 (zh) | 作为parp7抑制剂的化合物 | |
| WO2001070696A1 (fr) | Derives de nitroethenamine ou sels desdits composes, et compositions pharmaceutiques contenant ces derives ou ces sels |