JP7193178B2 - 芳香族化合物およびその製造方法と使用 - Google Patents

芳香族化合物およびその製造方法と使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7193178B2
JP7193178B2 JP2021503192A JP2021503192A JP7193178B2 JP 7193178 B2 JP7193178 B2 JP 7193178B2 JP 2021503192 A JP2021503192 A JP 2021503192A JP 2021503192 A JP2021503192 A JP 2021503192A JP 7193178 B2 JP7193178 B2 JP 7193178B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
mmol
preparation
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021503192A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021519826A (ja
Inventor
タオ シュエ
ジン ファン
ウェンク ワン
イーラン チェン
Original Assignee
シャンハイ ジュゲン ファーマシューティカル アンド テクノロジー カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シャンハイ ジュゲン ファーマシューティカル アンド テクノロジー カンパニー リミテッド filed Critical シャンハイ ジュゲン ファーマシューティカル アンド テクノロジー カンパニー リミテッド
Publication of JP2021519826A publication Critical patent/JP2021519826A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7193178B2 publication Critical patent/JP7193178B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、薬物の分野に関し、具体的に、新規な芳香族化合物およびその製造方法と薬物における生物活性物質としてのうつ関連疾患の治療および/または予防における使用に関する。
［背景技術］
うつ病とは、通常、落ち込み、悲しみ、絶望や気落ちなどを特徴とし、睡眠障害、不安や身体不調などの症状が伴う感情性精神病で、よく見られる深刻な精神疾患として、患者の仕事能力、生活品質に深く影響し、ひいては命を脅かすこともある。多くのストレス要素の増加とともに、うつ病は現代社会の一般疾患、多発疾患になり、その発症率が年々急上昇している。世界保健機関の予測では、全世界のうつ病患者は約3億人で、2020年に、心脳血管疾患に次ぐ二番目の疾患になる可能性がある。
うつ病は、発症機構が複雑で、遺伝、環境、社会などの多くの要素に関わり、不明瞭で、まだ幅広く認められた明確な機構はない。従来の「モノアミン伝達物質仮説」では、中枢におけるノルアドレナリン（NE）またはセロトニン（5-HT）、ドーパミン（DA）などの神経伝達物質の含有量の過剰低下またはその受容体の機能低下がうつ病につながる要因とされている。
現在、抗うつの主な治療手段はまだ主に薬物治療である。抗うつ薬は最初の市販から既に60数年で、作用機構によって、2世代の抗うつ薬に分かれる。第1世代の抗うつ薬は主に三環系抗うつ薬（TCA、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリンなど）およびモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI、モクロベミドなど）である。第1世代の抗うつ薬はうつ病の治療において重大な突破および著しい成績と効果が得られたが、その多くの不良反応によって臨床への使用が制限されている。大多数の第2世代の抗うつ薬は主に中枢神経伝達物質に作用し、たとえば選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害薬（SSRI、フロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンなど）、選択的ノルアドレナリン（NE）再取り込み阻害薬（NaRI、レボキセチン）、5-HTおよびNE再取り込み阻害薬（SNRI、ベンラファキシン、デュロキセチンなど）、NEおよび5-HT特異性再取り込み阻害薬（NaSSA、ミルタザピン）などがある。第1世代の抗うつ薬と比べ、より良い薬物動態学および薬効動態学の性質を有し、治療効果が良く、安全性が高く、服用が便利で、医者および患者に好まれ、現在、うつ障害を治療する第一選択薬になっている。しかし、同時にこれらの薬物に以下のように大きな欠陥が存在する。1．効果の発現が遅く、通常、顕著な治療効果が発現するには、2～4週間、ひいてはより長い時間が必要である。2．治療応答率が低く、約1/3のみの患者は初回の薬物治療に応答するが、約2/3の患者は多くの抗うつ薬を試してから初めて応答する。特に自殺傾向がある大うつ病性障害（MDD）患者は、既存のすべての抗うつ薬に対して効果の発現が遅い（顕著な治療効果が発現するには、2～4週間が必要である）といった欠陥があり、高い自殺リスクがある患者に非常に不利である。
ケタミン（Ketamine）は従来の麻酔薬として臨床において既に50数年使用されてきた。しかし、後続の研究（Arch Gen Psychiatry，2006；63(8): 856-864）では、麻酔域下用量のケタミンは治療抵抗性うつ病（TRD）患者に対して速くて（数時間）、顕著でかつ比較的に長時間（約1週間）持続する抗うつ効果を有することが見出されてから、初めて臨床で注目されてきた。現在、ジョンソン・エンド・ジョンソン社によって開発されたエスケタミン（esketamine）はIII期臨床研究に入っており、そしてそれぞれ治療抵抗性うつ病および自殺リスクが高い大うつ病性障害の面において、FDAから画期的治療薬指定（BTD）を受けた。
ケタミンは速くて持続的な抗うつ効果を示すが、自身にもその臨床への使用に影響する問題がある。1．副作用：精神病様、分離性副作用および呼吸抑制副作用を含む。長期間の使用は尿道機能失調、ひいては腎不全につながる。2．経口投与の生物的利用能が低いため、経口投与は困難である。3．多幸感、幻覚を引き起こし、嗜癖性がある。臨床で一般的に使用される場合、ケタミンのこのような副作用は許容されない。
2016年5月に、Zanosらによって発表された研究の成果(Nature, 2016, 533, 481-486)では、ケタミンの速くて持続的な抗うつ効果はケタミン自身ではなく、主にその代謝物である(2R,6R)-HNKによるものである。現在、当該化合物が速い抗うつ効果の機構はまだ明らかではないが、AMPAR受容体を作動させることによって抗うつ効果を果たす可能性がある。
(2R,6R)-HNKは即効でうつ病を治療するという望ましい特徴を有するが、たとえば、当該化合物の薬らしさが良くない、マウスにおける代謝の性質が好ましくない、T1/2＜1h、クリアランスが速い、血漿暴露量が高くない、抗うつ活性が弱い、薬物の中枢神経系における分布量が高くないといった多くの不足があるため、そのまま薬物として開発することが困難である。
そのため、臨床では、即効で、治療効果が確実で、安全性が高い、新規な抗うつ薬が切望されている。
［発明の概要］
本発明の目的は、新規な構造で、速くて長く持続する抗うつ活性を有し、かつ薬らしさが良い化合物にある。
本発明の第一の側面では、以下の一般式Iで表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007193178000001
（ただし、
AはCH2またはOである。
N1、N2はそれぞれ独立に0、1、2、3または4である。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。
R3は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基またはハロゲンで、かつAがCH2で、N1が1である場合、R3は塩素ではない。
R4は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1-C4アミド基またはシアノ基で、かつR3およびR4が同時に水素であることがないか、あるいはR3がフッ素である場合、ベンゼン環のほかの位置における置換基がすべて水素であることがないか、またはベンゼン環の5位がフッ素ではない。
ならびに、α位またはβ位の炭素原子の立体配置はそれぞれ独立にR、Sまたは(R,S)でもよい。）
もう一つの好適な例において、前記化合物は一般式（I-A）、（I-B）または（I-C）で表される化合物である。
Figure 0007193178000002
（式（I-A）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
Figure 0007193178000003
（式（I-B）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
Figure 0007193178000004
（式（I-C）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
もう一つの好適な例において、AはCH2である。
もう一つの好適な例において、N1は1である。
もう一つの好適な例において、N2は0、1または2でもよい。
もう一つの好適な例において、R1、R2はそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基またはアセチル基である。
もう一つの好適な例において、N2は1で、
R3は水素で、
R4はC１-C6ハロアルキル基で、
R4はベンゼン環の4位に位置する。
もう一つの好適な例において、N2は1で、
R3はハロゲンで、
R4はC１-C6ハロアルコキシ基で、
R4はベンゼン環の3位に位置する。
もう一つの好適な例において、R3は水素、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基である。
もう一つの好適な例において、R4は水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基である。
もう一つの好適な例において、前記化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩は以下の群から選ばれる。
Figure 0007193178000005
Figure 0007193178000006
Figure 0007193178000007
Figure 0007193178000008
Figure 0007193178000009
Figure 0007193178000010
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、神経系関連疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記神経系関連疾患はうつ病である。
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（1） 前記方法は、
Figure 0007193178000011
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと反応させることにより、化合物I-2を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物I-2をトリメチルクロロシランと反応させることにより、化合物I-3を形成する工程、
c．非プロトン性溶媒において、化合物I-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物I-4を形成する工程、
d．非プロトン性溶媒において、化合物I-4から保護基であるトリメチルシリル基を脱離させることにより、化合物I-5を形成する工程、
e．極性非プロトン性溶媒において、化合物I-5から保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させることにより、化合物I-Aを形成する工程を含むか、
あるいは、（2） 前記方法は、
Figure 0007193178000012
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で、化合物I-Aをアルデヒドと反応させることにより、化合物I-Bを形成する工程を含むか、
あるいは、（3） 前記方法は、
Figure 0007193178000013
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と反応させることにより、化合物III-1を形成する工程、
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物III-1から保護基を脱離させることにより、化合物I-Cを形成する工程を含む
方法を提供する。
もう一つの好適な例において、
前記化合物I-1の製造方法は、
Figure 0007193178000014
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で反応させることにより、化合物IV-2を形成する工程、
b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物IV-2を有機酸または無機酸の作用下で金属還元剤で還元させることにより、化合物I-1を形成する工程を含むか、
あるいは、前記化合物I-1の製造方法は、
Figure 0007193178000015
（各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をハロゲン化試薬と反応させることにより、化合物V-1を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物V-1をアジ化試薬と反応させることにより、化合物V-2を形成する工程、
c．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物V-2を触媒および水素源の存在下で反応させることにより、化合物I-1を形成する工程を含む。
もう一つの好適な例において、
前記化合物IV-1の製造方法は、
Figure 0007193178000016
（各式において、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と反応させることにより、化合物VI-3を形成する工程、
b．非プロトン性溶媒において、化合物VI-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含むか、
あるいは、前記化合物IV-1の製造方法は、
Figure 0007193178000017
（各式において、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で反応させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含む。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
［具体的な実施形態］
本願の発明者は、幅広く薬物設計、化学合成、構造試験などの実験・研究を行ったところ、一連の新規な構造で、構造が一般式（I）で表される系列化合物を合成し、そして最も代表的な抗うつ薬効実験であるマウス強制水泳実験、代謝研究などの科学実験により、初めて、以下の一般式（I）で表される化合物が即効で、強力で持久的な抗うつ活性、優れた薬らしさを有し、特に抗うつ薬としてうつ病および神経系関連疾患の治療に適することを見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
［用語］
本明細書で用いられるように、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1～6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、同じように、「C1-C4アルキル基」とは、炭素原子を1～4個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などの類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1～6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基などの類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、「C1-C4エステル基」とは、-C1-C4アルキル-(C=O)-O-または-(C=O)-O-C1-C4アルキル-である。
本明細書で用いられるように、「C1-C4アミド基」とは、-C1-C4アルキル-(C=O)-NH-または-(C=O)-NH-C1-C4アルキル-である。
本明細書で用いられるように、「ハロ」とは1個または複数個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）原子で置換されることである。
［本発明化合物］
本発明の化合物は一般式（I）で表される化合物で、前記化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩も含む。
なお、本発明において、前記化合物の配置は、R、Sまたは(R,S)からなる群から選ばれてもよい。
本発明の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、酸、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の記述に限定されない。本発明の化合物は本明細書で説明された、または当業者に既知の各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができる。
本発明の一般式（I）の化合物は、好適な反応式（1）、反応式（2）または反応式（3）の方法によって製造することができる。
反応式（1）：
Figure 0007193178000018
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと、無機塩基または有機塩基の存在下で、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、室温～100℃で反応させ、化合物I-2を得る。前記の無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムでもよい。前記の有機塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7でもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドでもよい。
b．化合物I-2をトリメチルクロロシランと不活性ガスの保護下で、非プロトン性溶媒において、-80℃～室温および有機塩基の条件で反応させ、化合物I-3を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランでもよい。前記の有機塩基はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムでもよい。前記の不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
c．化合物I-3を非プロトン性溶媒において、-40℃～室温の条件で、酸化剤で酸化させ、化合物I-4を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムでもよい。前記の酸化剤はm-クロロ過安息香酸、過酸化水でもよい。
d．化合物I-4を非プロトン性溶媒において、0℃～室温の条件で、フッ素含有試薬で保護基であるトリメチルシリル基を脱離させ、化合物I-5を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムでもよい。前記のフッ素含有試薬はテトラブチルアンモニウムフルオリドでもよい。
e．化合物I-5から有機酸または無機酸の作用下で、極性非プロトン性溶媒において、0℃～室温の条件で、保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させ、化合物I-Aを得る。前記の有機酸または有機塩基は塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸でもよい。前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンでもよい。
反応式（2）：
Figure 0007193178000019
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
a．化合物I-Aをアルデヒドとプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で反応させ、アミノ基に置換基がある化合物I-Bを得る。前記のアルデヒドはC1-C6のアルキルアルデヒド、ベンズアルデヒド、p-メトキシベンズアルデヒドでもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンでもよい。前記の触媒はPd/C、Pd(OH)2/Cでもよい。前記の水素源は水素ガスでもよい。
反応式（3）：
Figure 0007193178000020
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
a．化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と、非プロトン性溶媒において、0℃～室温および有機塩基の条件で反応させ、化合物III-1を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルでもよい。前記の有機塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、ピリジンでもよい。前記のアシルクロリドはC2-C6のアルキルアシルクロリドでもよい。前記の酸無水物はC4-C12のアルキル酸無水物でもよい。
b．化合物III-1からプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、有機塩基または無機塩基の作用下で、化合物I-Cを得る。前記プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサンでもよい。前記有機塩基または無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア水、アンモニア・メタノール溶液でもよい。
中間体I-1は、反応式（4）または反応式（5）の方法によって製造することができる。
反応式（4）
Figure 0007193178000021
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で、不活性ガスによる保護および50℃～130℃の条件で、非プロトン性溶媒において反応させ、化合物IV-2を得る。前記のニトロ化試薬は硝酸セリウムアンモニウム、硝酸でもよい。前記の触媒は酢酸銅でもよい。前記の非プロトン性溶媒は1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルでもよい。前記の不活性ガスは窒素ガス、アルゴンガスでもよい。
b．化合物IV-2をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、有機酸または無機酸の作用下で、金属還元剤で還元させて化合物I-1を得る。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンでもよい。前記の有機酸または有機塩基は酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸でもよい。前記の金属還元剤は亜鉛粉、鉄粉でもよい。
反応式（5）
Figure 0007193178000022
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物IV-1をハロゲン化試薬とラジカル開始剤および酸があるか、ない作用下で、非プロトン性溶媒において50℃～120℃の条件で反応させ、化合物V-1を得る。前記のハロゲン化試薬はN-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、液体臭素でもよい。前記のラジカル開始剤はアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルでもよい。前記の非プロトン性溶媒は四塩化炭素でもよい。反応系に酸を入れる場合、前記の酸はトリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸でもよい。
b．化合物V-1をアジ化試薬と非プロトン性溶媒において室温～80℃で反応させ、化合物V-2を得る。前記の非プロトン性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランでもよい。前記のアジ化試薬はアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドでもよい。
c．化合物V-2をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で反応させ、化合物I-1を得る。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンでもよい。前記の触媒はPd/C、Pd(OH)2/Cでもよい。前記の水素源は水素ガスでもよい。
中間体IV-1は、反応式（6）または反応式（7）の方法によって製造することができる。
反応式（6）
Figure 0007193178000023
（ただし、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と有機塩基およびルイス酸の作用下で、不活性ガスによる保護および-100℃～室温の条件で、非プロトン性溶媒において反応させて化合物VI-3を得る。前記の非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランでもよい。前記有機塩基はブチルリチウムでもよい。前記のルイス酸は三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル、四塩化チタンでもよい。前記不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
b．化合物VI-3を非プロトン性溶媒において、酸化剤で酸化させ、化合物IV-1を得る。前記の非プロトン性溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチルでもよい。前記の酸化剤はデス・マーチン酸化剤、クロロクロム酸ピリジニウムでもよい。
反応式（7）
Figure 0007193178000024
（ただし、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属パラジウム含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で、塩基性条件および非プロトン性溶媒において、不活性ガスによる保護下で室温～140℃の条件で2～48時間反応させ、化合物IV-1を得る。前記金属パラジウム含有触媒は酢酸パラジウム[Pd(OAc)2]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[Pd2(dba)3]、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム[Pd(dba)2]でもよく、前記ホスフィン含有配位子は、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン[Xantphos]、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル[BINAP]または1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン[dppf]でもよい。前記の塩基性条件に使用される塩基は炭酸セシウム、ナトリウム-t-ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウムでもよい。前記非プロトン性溶媒は1,4-ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドでもよい。前記不活性ガスは窒素ガスまたはアルゴンガスでもよい。
化合物I-1の単一配置は以下のような方法によって分割することができる。
Figure 0007193178000025
（ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は上記の通りである。）
a．化合物I-1を単一配置のキラル性酸とプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において塩を形成させ、得られた塩をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において複数回再結晶させ、化合物I-1の単一配置の化合物のキラル性酸塩を得る。得られた化合物I-1の単一配置の化合物のキラル性酸塩を塩基で遊離させ、化合物I-1の単一配置の化合物を得る。前記の単一配置のキラル性酸は単一配置の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンファースルホン酸、イブプロフェン、マンデル酸でもよい。前記のプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、1,4-ジオキサン、アセトン、2-ブタノン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールでもよい。
相応するもう一つの化合物I-1の単一配置の化合物は相応するもう一つの単一配置のキラル性酸で類似する方法によって得ることができる。
前記薬学的に許容される塩は一般式（I）の化合物（たとえば一般式（I-A）の化合物または一般式（I-B）の化合物）と無機酸や有機酸などで形成される塩である。好ましくは、塩の形成に適切な無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、またはリン酸で、塩の形成に適切な有機酸はギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸である。
前記の化合物Iの薬学的に許容される塩は以下のような方法によって製造することができる。式Iの化合物（たとえば化合物I-AまたはI-B）または一般式I-5の化合物を様々な有機酸または無機酸と非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において反応させ、相応する化合物Iの有機酸塩または無機酸塩を得る。
前記の非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒はメタノール、エタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンでもよい。前記の有機酸または無機酸は塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、またはリン酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸でもよい。
本発明の主な利点は以下の通りである。
本発明は、新規な構造で、速くて長く持続する抗うつ活性を有し、かつ薬らしさが良い化合物を提供する。
本発明の化合物は、代謝性質がより良く、半減期が大幅に延長し、クリアランスが低下し、血漿暴露量、脳分布量が顕著に向上し、即効で、持久的な治療効果を持つ新規な抗うつ薬としての開発が期待されている。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
すべての実施例において、1H NMRは核磁気共鳴装置Varian Mercury 300またはVarian Mercury 400で記録され、化学シフトがδ(ppm)で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200～300メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
［製造実施例］
実施例1：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-o-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物1）の製造
Figure 0007193178000026
工程a：化合物1-aの製造
Figure 0007193178000027
2-ブロモトルエン(13 g，76 mmol)を乾燥THF(120 mL)に溶解させ、Arによる保護で、液体窒素・エタノールで-90℃に冷却し、n-BuLi(31.92 mL，79.8 mmol)を30分間で滴下した。-90℃で30min撹拌した後、さらにエポキシシクロヘキサン(8.49 mL, 83.6 mmol)および三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液(10.55 mL, 83.6 mmol)を滴下し、続いて液体窒素・エタノールにおいて1.5時間撹拌した。TLC(EA:PE=1:5)によって反応をモニタリングし、反応完了後、飽和NH4Cl溶液(100 mL)で反応をクエンチングし、H2O(150 ml)を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し(150 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:30～1:5)にかけ、8.25 gの黄色の油状物を得たが、収率が57.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+: 213.
工程b：化合物1-bの製造
Figure 0007193178000028
化合物1-a(5.6 g，29.45 mmol)をDCM（30mL）に溶解させ、氷浴で冷却し、デス・マーチン酸化剤(16.24 g, 38.29 mmol)を分けて入れ、添加完了後、室温に昇温させて3時間撹拌した。反応完了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(100 mL)を入れて反応をクエンチングし、さらに飽和NaHCO3溶液(100 mL)を入れて中和し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:90)にかけ、4.49 gの黄色の油状物を得たが、収率が81.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.10 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 18.8, 13.2, 8.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H)。MS (M+Na)+：211.
工程c：化合物1-cの製造
Figure 0007193178000029
化合物1-b(2.17 g,11.52 mmol)を1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム(12.65 g，23.0,7 mmol)および酢酸銅(419 mg，2.30,7 mmol)を入れ、Arによる保護で、80℃油浴において7時間撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:10)にかけ、1.375 gの黄色の油状物を得たが、収率が51.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (ddd, J= 14.7, 11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.0, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (ddt, J = 14.7, 11.1, 5.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+：256.
工程d：化合物1-dの製造
Figure 0007193178000030
化合物1-c(1.37 g，5.87 mmol)を酢酸(6 mL)に溶解させ、亜鉛粉(3.08 g，47.04 mmol)を入れ、Arによる保護で、室温の条件において一晩撹拌した。ろ過し、減圧で蒸発で低沸点溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH＞7になるように調整し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=30:70)にかけ、708 mgの黄色の油状物を得たが、収率が58.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79 (dddd, J = 17.0, 13.1, 6.5, 2.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H)。MS (M+H)+：204.
工程e：化合物1-eの製造
Figure 0007193178000031
化合物1-d(700 mg, 3.44 mmol)をトルエン(5mL)に溶解させ、K2CO3(1.43 g, 10.35 mmol)およびBoc酸無水物(1.13 g, 5.175 mmol)を入れ、90℃の条件において3時間撹拌した。H2O(20 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(15 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液から回転蒸発で低沸点溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:90)にかけ、935 mgの無色の油状物を得たが、収率が89.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 25.3, 11.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+Na)+:326.
工程f：化合物1-fの製造
Figure 0007193178000032
工程1：化合物1-e(930 mg, 3.07 mmol)を乾燥THF(6 mL)に溶解させ、-78℃に冷却し、Arガスによる保護で、LDA(4.6 mL，9.21 mmol)を滴下し、滴下完了後、-78℃で30 min撹拌し、さらにTMSCl(1.17 mL，9.21 mmol)を入れた。続いて30 min撹拌した後、室温に昇温させて1時間反応させた。飽和NH4Cl溶液(20 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(15 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留で溶媒を除去して粗製品を得た。
工程2：得られた粗製品をDCM(5 mL)に溶解させ、-20℃に冷却し、Arによる保護で、m-CPBA(1.25 g，6.14 mmol)を入れ、-20℃で撹拌して30 min反応させた後、室温に昇温させて1時間撹拌した。反応完了後、飽和のNa2SO3溶液(20 mL)および飽和のNaHCO3溶液(20 mL)を入れ、DCMで抽出し(20 mL×3)、有機相を合併し、回転乾燥で溶媒を除去し、粗製品を得た。
工程3：粗製品をTHF(3 mL)に溶解させ、氷浴で冷却し、THF(2 mL)に溶解させたTBAF(1.16 g, 3.684 mmol)溶液を滴下し、反応完了後、飽和NaHCO3溶液(15 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液でアンプルを調製してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=20:80)にかけ、634 mgの黄色の油状物を得たが、収率が64.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 24.9, 9.9 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 24.5, 14.3, 8.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 25.6, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。MS (M+Na)+：342.
工程g：化合物1の製造
Figure 0007193178000033
化合物1-f(140 mg，0.44 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を入れ、室温の条件において1.5時間撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3(10 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液でアンプルを調製してカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)にかけ、82 mgの無色の油状物を得たが、収率が85.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (dtd, J = 9.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.73 (tdd, J = 9.7, 6.6, 3.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 24.9, 12.4, 5.1 Hz, 1H). MS(M+H)+：220.1
実施例2：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物2）の製造
Figure 0007193178000034
工程a：化合物2-aの製造
Figure 0007193178000035
m-ブロモトルエン(13.2g，77.17 mmol)、エポキシシクロヘキサン(8.3g，84.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、10.95 gの黄色油状の液体を得たが、収率が74.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 4H). MS(M+Na)+：213.1
工程b：化合物2-bの製造
Figure 0007193178000036
化合物2-a(1.53g，8.04 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.33gの黄色油状の液体を得たが、収率が88.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 2H). MS(M+Na)+：211.1
工程c：化合物2-cの製造
Figure 0007193178000037
化合物2-b(1.33 g, 7.06 mmol)をCCl4(15 mL)に溶解させ、NCS(1.23 g, 9.21 mmol)、AIBN(116 mg，0.71 mmol)およびTFA(3滴)を入れ、Arによる保護で、60℃で16 h撹拌した。反応完了後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)にかけ、1.2 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が76.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J = 14.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (ddd, J = 10.9, 9.4, 5.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H). MS(M+Na)+：245.1
工程d：化合物2-dの製造
Figure 0007193178000038
化合物2-c(955 mg，4.29 mmol)をDMSO(10mL)に溶解させ、NaN3(559mg，8.6 mmol)を入れ、室温の条件において3時間撹拌した。水(50 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)にかけ、707 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が71.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H). MS (M+Na)+：252.1
工程e：化合物2-eの製造
Figure 0007193178000039
化合物2-d(707 mg, 3.08 mmol)をメタノール(8 mL)に溶解させ、Pd(OH)2(70 mg)を入れ、H2に置換し、室温の条件において2時間撹拌した。ろ過し、ろ液から減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、588 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：204.1
工程f：化合物2-fの製造
Figure 0007193178000040
粗製品の化合物2-e(588 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、773 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が82.6％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+：326.1
工程g：化合物2-gの製造
Figure 0007193178000041
化合物2-f(773 mg，2.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、591 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が72.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+：342.1
工程h：化合物2の製造
Figure 0007193178000042
化合物2-g(168 mg，0.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、101 mgの無色の油状物を得たが、収率が87.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.52 (qd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H). MS (M+H)+：220.1
実施例3：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物3）の製造
Figure 0007193178000043
工程a：化合物3-aの製造
Figure 0007193178000044
m-フルオロブロモベンゼン(9.63 g，55.03 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.94 g，60.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.21 gの黄色油状の液体を得たが、収率が76.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 16.8, 9.1 Hz, 2H), 3.64 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 4H). MS(M+Na)+：217
工程b：化合物3-bの製造
Figure 0007193178000045
化合物3-a(1.829 g，9.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.303 gの黄色油状の液体を得たが、収率が72.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 18.4, 7.3, 4.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:215.
工程c：化合物3-cの製造
Figure 0007193178000046
化合物3-b(1.275 g，6.63 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、565 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が35.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.4, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 9.6, 7.4, 3.6 Hz, 3H), 1.79 (ddd, J = 13.1, 9.1, 4.5 Hz, 1H). MS(M+Na)+：260
工程d：化合物3-dの製造
Figure 0007193178000047
化合物3-c(540 mg，2.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、394 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
工程e：化合物3-eの製造
Figure 0007193178000048
粗製品の化合物3-d(394 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、456 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が65.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:330.
工程f：化合物3-fの製造
Figure 0007193178000049
化合物3-e(300 mg，0.98 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、150 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が47.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (tt, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 20.1, 13.4, 5.3 Hz, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
工程g：化合物3の製造
Figure 0007193178000050
化合物3-f(140 mg，0.43 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、88 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が90.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 27.8, 12.8, 8.2 Hz, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例4：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-p-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン（化合物4）の製造
Figure 0007193178000051
工程a：化合物4-aの製造
Figure 0007193178000052
p-フルオロブロモベンゼン(5 g，28.57 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.08 g，31.38 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、3.91gの黄色油状の液体を得たが、収率が70.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 4H). MS(M+Na)+：217
工程b：化合物4-bの製造
Figure 0007193178000053
化合物4-a(3.91 g，20.13 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.01gの黄色油状の液体を得たが、収率が77.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (tt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.82 - 3.37 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+：193.1
工程c：化合物4-cの製造
Figure 0007193178000054
化合物4-b(500 mg，2.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、200 mgの白色の固体を得たが、収率が32.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.5, 9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 17.1, 8.9, 5.5 Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H). MS(M+Na)+：260
工程d：化合物4-dの製造
Figure 0007193178000055
化合物4-c(200 mg，2.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、142 mgの黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。
工程e：化合物4-eの製造
Figure 0007193178000056
粗製品の化合物4-d(142 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、198 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が76.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 9H). MS (M+Na)+：330.1.
工程f：化合物4-fの製造
Figure 0007193178000057
化合物4-e(198 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、63 mgの白色の固体粉末を得たが、収率が30.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
工程g：化合物4の製造
Figure 0007193178000058
化合物4-f(61 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、36 mgの無色油状の液体を得たが、収率が85.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例5：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物5）の製造
Figure 0007193178000059
工程a：化合物5-aの製造
Figure 0007193178000060
o-メトキシブロモベンゼン(12 g，64.16 mmol)、エポキシシクロヘキサン(6.98 g，71.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が72.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 3H). MS (M+H)+：229.1
工程b：化合物5-bの製造
Figure 0007193178000061
化合物5-a(2.7 g，13.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.18 gの白色の固体を得たが、収率が81.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 17.0, 9.4, 5.6 Hz, 2H). MS(M+H)+：205.1
工程c：化合物5-cの製造
Figure 0007193178000062
化合物5-b(4 g，19.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、2.08 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が44.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 20.3, 12.4, 3.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:239.0
工程d：化合物5-dの製造
Figure 0007193178000063
化合物5-c(2 g，8.4 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、1.78 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が86.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (dddd, J = 14.0, 5.4, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H). MS (M+Na)+：268
工程e：化合物5-eの製造
Figure 0007193178000064
化合物5-d(1.78 g，7.26 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、1.02 gの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：220.1
工程f：化合物5-fの製造
Figure 0007193178000065
粗製品の化合物5-e(1.02g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.34 gの黄色油状の液体を得たが、収率が57.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.1
工程g：化合物5-gの製造
Figure 0007193178000066
化合物5-f(600 mg，1.88 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、409 mgの白色の固体を得たが、収率が64.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.1
工程h：化合物5の製造
Figure 0007193178000067
化合物5-g(202 mg，0.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、132 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が93.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 13.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 19.8, 12.0, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
実施例6：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物6）の製造
Figure 0007193178000068
工程a：化合物6-aの製造
Figure 0007193178000069
m-メトキシブロモベンゼン(15 g，80.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(8.66 g，88.23 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、14.99 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が90.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.1, 10.0, 3.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H). MS(M+H)+：229.1
工程b：化合物6-bの製造
Figure 0007193178000070
化合物6-a(10 g，48.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、8.53 gの黄色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). MS (M+Na)+:227.
工程c：化合物6-cの製造
Figure 0007193178000071
化合物6-b(5 g，24.48 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、3.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が59.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H).MS (M+Na)+:261.
工程d：化合物6-dの製造
Figure 0007193178000072
化合物6-c(235 mg，0.98 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、145 mgの無色油状の液体を得たが、収率が60.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H).MS (M+Na)+:268.
工程e：化合物6-eの製造
Figure 0007193178000073
化合物6-d(145 mg，0.59 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、140 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：220.1
工程f：化合物6-fの製造
Figure 0007193178000074
粗製品の化合物6-e(140 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、169 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が89.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.
工程g：化合物6-gの製造
Figure 0007193178000075
化合物6-f(1.2 g，3.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、428 mgの黄色の油状物を得たが、収率が33.97％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.3, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.
工程h：化合物6の製造
Figure 0007193178000076
化合物6-g(243 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、155 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が91.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.53 (ddd, J = 18.7, 12.2, 6.5 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.
実施例7：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物7）の製造
Figure 0007193178000077
工程a：化合物7-aの製造
Figure 0007193178000078
1-ブロモ-3-トリフルオロメトキシベンゼン(5 g，20.75 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.24 g，22.82 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.1 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が75.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 1H). MS(M+H)+：229.1
工程b：化合物7-bの製造
Figure 0007193178000079
化合物7-a(4.1 g，15.75 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.47 gの黄色油状の液体を得たが、収率が60.72％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 13.7, 9.7, 4.5 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:281.0
工程c：化合物7-cの製造
Figure 0007193178000080
化合物7-b(2.26 g，8.75 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.53 gの無色油状の液体を得たが、収率が59.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (ddd, J = 28.9, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.5, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 15.6, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 18.3, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H). MS (M+H)+:293.
工程d：化合物7-dの製造
Figure 0007193178000081
化合物7-c(1.53 g，5.23 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、900 mgの無色油状の液体を得たが、収率が57.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.0, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+:268.
工程e：化合物7-eの製造
Figure 0007193178000082
化合物7-d(900 mg，3.01 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、677 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：274.1
工程f：化合物7-fの製造
Figure 0007193178000083
粗製品の化合物7-e(677 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、700 mgの無色油状の液体を得たが、収率が62.3％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.36 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.28 (d, J = 21.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:396.
工程g：化合物7-gの製造
Figure 0007193178000084
化合物7-f(700 mg，1.87 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、220 mgの黄色の油状物を得たが、収率が30.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 25.1, 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 10.6 Hz, 9H). MS (M+H)+:390.1
工程h：化合物7の製造
Figure 0007193178000085
化合物7-g(220 mg，0.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、151 mgの無色の油状物を得たが、収率が92.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H). MS (M+H)+:290.1
実施例8：2-エチルアミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物8）の製造
Figure 0007193178000086
化合物7(200 mg，0.614 mmol)をEA(3 mL)およびMeOH(3ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(60mg)、CH3CHO(2.2ml)を入れ、水素ガスで置換した後、室温で6h反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、ろ液で試料を調製してカラムクロマトグラフィーにかけ、191 mgの無色油状の液体を得たが、収率が87.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.2, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.75 (ddd, J = 9.5, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
実施例9：N-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキシル)アセトアミド（化合物9）の製造
Figure 0007193178000087
工程a：化合物9-aの製造
Figure 0007193178000088
化合物7(360 mg，1.24 mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、撹拌しながらTEA(450mg，4.45mmol)、触媒量のDMAPを入れ、氷水による冷却の条件においてゆっくりAc2O(320mg，3.13mmol)を滴下し、完了後ゆっくり室温に昇温させて30 min反応させ、TLCによって検出し(PE/EA=1/1)、反応完了後、反応液に氷水(20 ml)を入れて反応をクエンチングし、EAで抽出し(15ml×3)、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過で濃縮して試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、421 mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 3H).MS (M+H)+:374
工程b：化合物9の製造
Figure 0007193178000089
化合物9-a（100 mg，0.268 mmol）をDCM（2 mL）に溶解させ、撹拌しながら7Nのアンモニア・メタノール溶液（2 mL）を入れ、室温で一晩反応させた。反応完了後、そのまま試料を調製してカラムクロマトグラフィー(純酢酸エチル)にかけ、26 mgの産物を得、さらにPE/EA=3/1で混ぜて析出させ、8 mgの白色の固体を得たが、収率が8.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 11.2, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H).MS (M+H)+:332
実施例10：2-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物10）の製造
Figure 0007193178000090
工程a：化合物10-aの製造
Figure 0007193178000091
2,6-ジフルオロブロモベンゼン(5 g，25.91 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.8 g，28.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、3.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が63.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.82 (dddd, J = 18.7, 16.4, 8.4, 6.8 Hz, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 3H).MS (M+H)+:213.1
工程b：化合物10-bの製造
Figure 0007193178000092
化合物10-a(3.5 g，16.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.2gの黄色油状の液体を得たが、収率が63.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 12.1, 8.3, 3.5 Hz, 2H). MS (M+H)+：211
工程c：化合物10-cの製造
Figure 0007193178000093
化合物10-b(2.17 g，10.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.1 gの白色の固体を得たが、収率が41.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.82 - 2.56 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 20.6, 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
工程d：化合物10-dの製造
Figure 0007193178000094
化合物10-c(780 mg，3.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、690 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:226.0
工程e：化合物10-eの製造
Figure 0007193178000095
粗製品の化合物10-d(690 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、632 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が63.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dq, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 20.7, 9.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
工程f：化合物10-fの製造
Figure 0007193178000096
化合物10-e(478 mg，1.47 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、290 mgの白色泡状の固体を得たが、収率が57.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J = 9.7, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 33.9, 18.7, 8.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.0
工程g：化合物10の製造
Figure 0007193178000097
化合物10-f(220 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、138 mgの白色の固体を得たが、収率が89.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.3, 13.6 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 21.6, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+：278.0
実施例11：2-アミノ-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物11）の製造
Figure 0007193178000098
工程a：化合物11-aの製造
Figure 0007193178000099
2,3-ジフルオロブロモベンゼン(9.5 g，49.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.3 g，54 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が81.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.97 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 4H). MS (M+Na)+:235.0
工程b：化合物11-bの製造
Figure 0007193178000100
化合物11-a(2.1 g，9.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.0 gの白色の固体を得たが、収率が48.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 6.1, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H). MS (M+Na)+: 233.1
工程c：化合物11-cの製造
Figure 0007193178000101
化合物11-b(1.0 g，4.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、450 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (td, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
工程d：化合物11-dの製造
Figure 0007193178000102
化合物11-c(450 mg，1.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、312 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:226.1
工程e：化合物11-eの製造
Figure 0007193178000103
粗製品の化合物11-d(312 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、320 mgの無色油状の液体を得たが、収率が55.7％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
工程f：化合物11-fの製造
Figure 0007193178000104
化合物11-e(300 mg，0.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、137 mgの白色の固体を得たが、収率が43.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
工程g：化合物11の製造
Figure 0007193178000105
化合物11-f(134 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、92 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が96.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.77 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (td, J= 12.1, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 242.1.
実施例12：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物12）の製造
Figure 0007193178000106
工程a：化合物12-aの製造
Figure 0007193178000107
2-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、5.08 gの無色油状の液体を得たが、収率が46.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 16.1, 12.1, 5.9 Hz, 4H). MS (M+Na)+:267.1
工程b：化合物12-bの製造
Figure 0007193178000108
化合物12-a(4.9 g，20.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.58 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が73.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+：243.1
工程c：化合物12-cの製造
Figure 0007193178000109
化合物12-b(1.58 g，6.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、507 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が27％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+: 310.1
工程d：化合物12-dの製造
Figure 0007193178000110
化合物12-c(500 mg，1.74 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、480 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物12-eの製造
Figure 0007193178000111
粗製品の化合物12-d(480 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、367 mgの無色油状の液体を得たが、収率が59.0％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
工程f：化合物12-fの製造
Figure 0007193178000112
化合物12-e(230 mg，0.64 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、121 mgの無色油状の液体を得たが、収率が50.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (M+H)+:374.1
工程g：化合物12の製造
Figure 0007193178000113
化合物12-f(102 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、68mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J= 16.6, 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H). MS (M+H)+: 274.1
実施例13：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物13）の製造
Figure 0007193178000114
工程a：化合物13-aの製造
Figure 0007193178000115
4-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.61 gの無色油状の液体を得たが、収率が88.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 4H). MS(M+Na)+:267.
工程b：化合物13-bの製造
Figure 0007193178000116
化合物13-a(9.61 g，39.34 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.78 gの白色の固体を得たが、収率が50.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 12.7, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 2.19 (dq, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:243.
工程c：化合物13-cの製造
Figure 0007193178000117
化合物13-b(2 g，8.26 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.33 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が58.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 17.9, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+:299.
工程d：化合物13-dの製造
Figure 0007193178000118
化合物13-c(1.33 g，4.81 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、907 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が66.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 14.1, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.1, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 11.7, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H). MS (M+Na)+:306.
工程e：化合物13-eの製造
Figure 0007193178000119
化合物13-d(907 mg，3.2 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、700 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：280
工程f：化合物13-fの製造
Figure 0007193178000120
粗製品の化合物13-e(700 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、798 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が69.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+: 380.
工程g：化合物13-gの製造
Figure 0007193178000121
化合物13-f(400 mg，1.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、87 mgの無色の油状物を得たが、収率が20.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
工程h：化合物13の製造
Figure 0007193178000122
化合物13-g(1.5 g，4.02 mmol)をDCM(15 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(2 mL)を入れ、室温の条件において1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3(20 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)にかけ、880 mgの無色の油状物を得たが、収率が80.1％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:296.1
実施例14：(2R,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物14）の製造
Figure 0007193178000123
工程a：化合物14-aの製造
Figure 0007193178000124
化合物13-e(3.57 g，13.88 mmol)をメタノール(80 ml)に溶解させ、撹拌しながらR-(-)-マンデル酸(2.32 g，15.26 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させた。反応液を回転乾燥してアセトン(40 ml)を入れ、室温で30min撹拌した後、吸引ろ過して5.1 gの白色の固体を得た。白色の固体にTHF(70 ml)を入れ、加熱して清澄になるまで還流させ、自然に室温に低下させ、反応系からゆっくり固体が析出し、ろ過し、乾燥し、2.72 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、1.54 gの白色の固体を得たが、ee値＞99％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、998 mgの無色の油状物を得た。
工程b：化合物14-bの製造
Figure 0007193178000125
化合物14-a(998 mg，3.88 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.09 gの白色の固体を得たが、収率が78.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+: 380.
工程c：化合物14-cの製造
Figure 0007193178000126
化合物14-b(600 mg，1.68 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、223 mgの白色の泡状物を得たが、収率が35.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.62 (td, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
工程d：化合物14の製造
Figure 0007193178000127
化合物14-c(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、122 mgの無色油状の液体を得たが、収率が92.4％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
実施例15：(2S,6S)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物15）の製造
Figure 0007193178000128
工程a：化合物15-aの製造
Figure 0007193178000129
化合物13-e(4.7 g，18.27 mmol)をメタノール(100ml)に溶解させ、撹拌しながらS-(+)-マンデル酸(3.06 g，20.11 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させた。反応液を回転乾燥してアセトン(100 ml)を入れ、室温で30min撹拌した後、吸引ろ過して7.4 gの白色の固体を得た。白色の固体にTHF(100 ml)を入れ、加熱して清澄になるまで還流させ、自然に室温に低下させ、反応系からゆっくり固体が析出し、ろ過し、乾燥し、4.6 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、1.57 gの白色の固体を得たが、ee値＞99％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、940 mgの無色の油状物を得た。
工程b：化合物15-bの製造
Figure 0007193178000130
化合物15-a(940 mg，3.65 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.13 gの白色の固体を得たが、収率が86.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程c：化合物15-cの製造
Figure 0007193178000131
化合物15-b(600 mg，1.68 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、232 mgの白色の泡状物を得たが、収率が37.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.60 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+:396.
工程d：化合物15の製造
Figure 0007193178000132
化合物15-c(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、125 mgの無色の油状物を得たが、収率が94.7％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
実施例16：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物16）の製造
Figure 0007193178000133
工程a：化合物16-aの製造
Figure 0007193178000134
3-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，44.44 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.8 gの黄色油状の液体を得たが、収率が81.03％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 3H). MS (M+Na)+:267.1
工程b：化合物16-bの製造
Figure 0007193178000135
化合物16-a(8.8 g，36.03 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、3.8 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が43.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (ddd, J = 12.7, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 11.3 Hz, 2H). MS (M+Na)+：243.1
工程c：化合物16-cの製造
Figure 0007193178000136
化合物16-b(3.0 g，12.38 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.43 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が40.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.1, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 4H). MS (M+Na)+: 310.1
工程d：化合物16-dの製造
Figure 0007193178000137
化合物16-c(1.3 g，4.52 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.08 gの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物16-eの製造
Figure 0007193178000138
粗製品の化合物16-d(1.08 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、729 mgの無色油状の液体を得たが、収率が45.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
工程f：化合物16-fの製造
Figure 0007193178000139
化合物16-e(400 mg，1.12 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、124 mgの無色油状の液体を得たが、収率が29.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.51 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 1.93 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+H)+:375。
工程g：化合物16の製造
Figure 0007193178000140
化合物16-f(117 mg，0.31 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、79 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.51 (m, 4H). MS (M+H)+: 274.1.
実施例17：2-アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物17）の製造
Figure 0007193178000141
工程a：化合物17-aの製造
Figure 0007193178000142
3,4-ジメトキシブロモベンゼン(10 g，46.1 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.25 gの黄色油状の液体を得たが、収率が75.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (ddd, J = 11.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 16.2, 13.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H). MS (M+Na)+:259
工程b：化合物17-bの製造
Figure 0007193178000143
化合物17-a(6 g，25.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.82 gの無色の油状物を得たが、収率が80.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.56 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 12.3, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (ddd, J = 11.7, 8.3, 3.6 Hz, 2H). MS (M+Na)+:235
工程c：化合物17-cの製造
Figure 0007193178000144
化合物17-b(1.65 g，7.04 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、428 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が21.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.3, 3.3 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.0, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 11.9, 7.6, 2.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H). MS (M+H)+: 280
工程d：化合物17-dの製造
Figure 0007193178000145
化合物17-c(428 mg，1.53 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、213 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物17-eの製造
Figure 0007193178000146
粗製品の化合物17-d(213 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、230 mgの無色油状の液体を得たが、収率が43.0％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 23.7, 10.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:372
工程f：化合物17-fの製造
Figure 0007193178000147
化合物17-e(230 mg，0.66 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、134 mgの白色の固体を得たが、収率が55.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
工程g：化合物17の製造
Figure 0007193178000148
化合物17-f(130 mg，0.36 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、72 mgの無色油状の液体を得たが、収率が76.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H). MS (M+H)+: 266.
実施例18：2-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物18）の製造
Figure 0007193178000149
工程a：化合物18-aの製造
Figure 0007193178000150
3,5-ジメトキシブロモベンゼン(11.8 g，54.36 mmol)、エポキシシクロヘキサン(6.2 g，63.17 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.9 gの無色油状の液体を得たが、収率が77.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:237.
工程b：化合物18-bの製造
Figure 0007193178000151
化合物18-a(9.9 g，41.89 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.44 gの白色の固体を得たが、収率が55.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.55 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:235.
工程c：化合物18-cの製造
Figure 0007193178000152
化合物18-b(5.44 g，23.2 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.29 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が20.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.95 (ddd, J = 14.4, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 3H). MS (M+Na)+:291.0
工程d：化合物18-dの製造
Figure 0007193178000153
化合物18-c(1.29 g，4.8 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が79.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.7, 7.9, 3.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H). MS (M+Na)+:298.
工程e：化合物18-eの製造
Figure 0007193178000154
化合物18-d(1.05 g，3.81 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、1.17 gの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：250
工程f：化合物18-fの製造
Figure 0007193178000155
粗製品の化合物18-e(1.17 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.22 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 28.6, 12.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+: 372.
工程g：化合物18-gの製造
Figure 0007193178000156
化合物18-f(400 mg，1.14 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、155 mgの黄色の油状物を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 7H), 3.41 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.62 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
工程h：化合物18の製造
Figure 0007193178000157
化合物18-g(155 mg，0.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、103 mgの無色油状の液体を得たが、収率が92.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.8 Hz, 1H). MS(M+H)+:266.
実施例19：2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物19）の製造
Figure 0007193178000158
工程a：化合物19-aの製造
Figure 0007193178000159
2-フルオロ-4-クロロブロモベンゼン(5 g，23.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.6 g，26.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.49 gの淡黄色の固体を得たが、収率が82.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H). MS (M+Na)+:251
工程b：化合物19-bの製造
Figure 0007193178000160
化合物19-a(4.24 g，18.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.68 gの白色の固体を得たが、収率が63.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.04 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.21 (dddd, J = 15.4, 12.5, 5.7, 2.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:227.
工程c：化合物19-cの製造
Figure 0007193178000161
化合物19-b(1.66 g，7.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、797 mgの白色の固体を得たが、収率が40.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H). MS (M+Na)+:294.
工程d：化合物19-dの製造
Figure 0007193178000162
化合物19-c(756 mg，2.78 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、699 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物19-eの製造
Figure 0007193178000163
粗製品の化合物19-d(699 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、768 mgの無色油状の液体を得たが、収率が80.8％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
工程f：化合物19-fの製造
Figure 0007193178000164
化合物19-e(350 mg，1.02 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、176 mgの白色の固体を得たが、収率が48.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.2, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380
工程g：化合物19の製造
Figure 0007193178000165
化合物19-f(100 mg，0.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、65 mgの無色油状の液体を得たが、収率が90.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.2, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 258.
実施例20：2-アミノ-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物20）の製造
Figure 0007193178000166
工程a：化合物20-aの製造
Figure 0007193178000167
2-フルオロ-5-クロロブロモベンゼン(10 g，47.8 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.6 g，57.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.7 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が43.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 30.9, 13.4, 3.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H). MS (M+Na)+:251
工程b：化合物20-bの製造
Figure 0007193178000168
化合物20-a(4.7 g，20.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が32.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 20.2, 19.7, 9.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H). MS (M+H)+:227.
工程c：化合物20-cの製造
Figure 0007193178000169
化合物20-b(1.5 g，6.62 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、550 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が30.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.4, 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 13.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+:294.
工程d：化合物20-dの製造
Figure 0007193178000170
化合物20-c(650 mg，2.39 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、600 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:258.1
工程e：化合物20-eの製造
Figure 0007193178000171
粗製品の化合物20-d(600 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、420 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が51.3％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 22.1, 8.7 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 18.2 Hz, 9H). MS (M+H)+:342.
工程f：化合物20-fの製造
Figure 0007193178000172
化合物20-e(510 mg，1.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、280 mgの白色の固体を得たが、収率が52.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程g：化合物20の製造
Figure 0007193178000173
化合物20-f(100 mg，0.28 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、58mgの無色油状の液体を得たが、収率が80.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J= 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H). MS (M+H)+: 258.
実施例21：2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物21）の製造
Figure 0007193178000174
工程a：化合物21-aの製造
Figure 0007193178000175
2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(2.88 g，11.1 mmol)、エポキシシクロヘキサン(1.38 g，14.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、2.2 gの無色油状の液体を得たが、収率が71.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.5 Hz, 4H). MS (M+H)+:279
工程b：化合物21-bの製造
Figure 0007193178000176
化合物21-a(2.1 g，7.55 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が76.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 6.95 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:277.
工程c：化合物21-cの製造
Figure 0007193178000177
化合物21-b(175 mg，0.63 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、90 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が44.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).MS (M+Na)+:344.
工程d：化合物21-dの製造
Figure 0007193178000178
化合物21-c(320 mg，1.0 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、321 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:292
工程e：化合物21-eの製造
Figure 0007193178000179
粗製品の化合物21-d(321 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、275 mgの淡黄色の固体を得たが、収率が70.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程f：化合物21-fの製造
Figure 0007193178000180
化合物21-e(220 mg，0.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が29.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
工程g：化合物21の製造
Figure 0007193178000181
化合物21-f(68 mg，0.17 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、42 mgの無色油状の液体を得たが、収率が82.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (td, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例22：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物22）の製造
Figure 0007193178000182
工程a：化合物22-aの製造
Figure 0007193178000183
2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(8.2 g，31.7 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.52 g，35.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.1 gの無色油状の液体を得たが、収率が92.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+H)+:279
工程b：化合物22-bの製造
Figure 0007193178000184
化合物22-a(7 g，25.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.5 gの白色の固体を得たが、収率が64.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 15.5, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 2H). MS(M+H)+: 277.1
工程c：化合物22-cの製造
Figure 0007193178000185
化合物22-b(430 mg，1.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、113 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が22.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.6, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H). MS (M+Na)+:344.
工程d：化合物22-dの製造
Figure 0007193178000186
化合物22-c(110 mg，0.34 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、121 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:292
工程e：化合物22-eの製造
Figure 0007193178000187
粗製品の化合物22-d(121 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が50.7％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 33.2 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS(M+Na)+:414.1
工程f：化合物22-fの製造
Figure 0007193178000188
化合物22-e(283 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、106 mgの白色の固体を得たが、収率が36.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.0, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.71 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS(M+Na)+:430.0
工程g：化合物22の製造
Figure 0007193178000189
化合物22-f(101 mg，0.25 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、64 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が84.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例23：(2R,6R)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物23）の製造
Figure 0007193178000190
工程a：化合物23-aの製造
Figure 0007193178000191
化合物22-d(4 g，13.73 mmol)をメタノール(80 ml)に溶解させ、撹拌しながらL-(+)-酒石酸(2.3 g，15.32 mmol)のメタノール（60 ml）溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させ、大量に白色の固体が析出した。反応液を回転乾燥し、得られた白色の固体を還流するアセトン(1.2 L)に溶解させ、自然に室温に冷却し、段々白色の固体が析出し、ろ過し、乾燥し、3.68 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、950 mgの白色の固体を得たが、ee値＞98％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（15 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、650 mgの無色の油状物を得た。
工程b：化合物23-bの製造
Figure 0007193178000192
化合物23-a(645 mg，2.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、814 mgの無色のゲル状物を得たが、収率が93.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.26 (dt, J = 27.3, 7.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.5, 8.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.78 (d, J = 33.9 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程c：化合物23-cの製造
Figure 0007193178000193
化合物23-b(414 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、164 mgの白色の固体を得たが、収率が38.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (td, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
工程d：化合物23の製造
Figure 0007193178000194
化合物23-c(220 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、148 mgの無色油状の液体を得たが、収率が89.2％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例24：(2S,6S)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物24）の製造
Figure 0007193178000195
工程a：化合物24-aの製造
Figure 0007193178000196
化合物22-d(4.97 g，17.08 mmol)をメタノール(100ml)に溶解させ、撹拌しながらD-(-)-酒石酸(2.69 g，17.93 mmol)のメタノール溶液を入れ、添加完了後、室温で一晩反応させ、大量に白色の固体が析出した。反応液を回転乾燥し、得られた白色の固体を還流するアセトン(1.2 L)に溶解させ、自然に室温に冷却し、段々白色の固体が析出し、ろ過し、乾燥し、4.5 gの白色の固体を得た。同様の操作過程をさらに2回繰り返し、995 mgの白色の固体を得たが、ee値＞98％であった。得られた白色の固体を1.0MのNaOHでpHが約9になるように調整し、EAで抽出し（20 mL×3）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、647 mgの無色の油状物を得た。
工程b：化合物24-bの製造
Figure 0007193178000197
化合物24-a(645 mg，2.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、765 mgの白色の固体を得たが、収率が88.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.3, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 34.1 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
工程c：化合物24-cの製造
Figure 0007193178000198
化合物24-b(420 mg，1.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、150 mgの白色の泡状物を得たが、収率が34.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.7, 7.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (dd, J= 11.9, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
工程d：化合物24の製造
Figure 0007193178000199
化合物24-c(122 mg，0.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、79 mgの白色の固体を得たが、収率が85.9％で、ee＞99％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
実施例25：2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物25）の製造
Figure 0007193178000200
工程a：化合物25-aの製造
Figure 0007193178000201
3-フルオロ-4-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，41.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.2 g，42.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、9.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が85.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (td, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:263.
工程b：化合物25-bの製造
Figure 0007193178000202
化合物25-a(9.2 g，35.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、6.8 gの黄色の固体を得たが、収率が74.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 12.5, 10.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 8.9, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:261.
工程c：化合物25-cの製造
Figure 0007193178000203
化合物25-b(2.5 g，9.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.42 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が50.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 14.4, 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 10.1, 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H). MS (M+Na)+:317.0
工程d：化合物25-dの製造
Figure 0007193178000204
化合物25-c(1.42 g，4.82 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、986 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が67.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 14.4, 11.0, 3.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). MS (M+Na)+:324.
工程e：化合物25-eの製造
Figure 0007193178000205
化合物25-d(986 mg，3.27 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、913 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276
工程f：化合物25-fの製造
Figure 0007193178000206
粗製品の化合物25-e(913 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.01 gの白色の固体を得たが、収率が82.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 16.9, 11.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:398.
工程g：化合物25-gの製造
Figure 0007193178000207
化合物25-f(400 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、178 mgの無色の油状物を得たが、収率が42.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
工程h：化合物25の製造
Figure 0007193178000208
化合物25-g(78 mg，0.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの無色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 13.6, 2.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例26：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物26）の製造
Figure 0007193178000209
工程a：化合物26-aの製造
Figure 0007193178000210
2-フルオロ-3-トリフルオロメチルブロモベンゼン(5 g，20.58 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.2 g，22.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.7 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H). MS (M+H)+:263
工程b：化合物26-bの製造
Figure 0007193178000211
化合物26-a(5 g，19.1 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.7gの白色の固体を得たが、収率が54.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). MS (M+H)+：261
工程c：化合物26-cの製造
Figure 0007193178000212
化合物26-b(2.1 g，8.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、830 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が33.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H). MS (M+Na)+:328.
工程d：化合物26-dの製造
Figure 0007193178000213
化合物26-c(740 mg，2.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、603 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:276
工程e：化合物26-eの製造
Figure 0007193178000214
粗製品の化合物26-d(603 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、632 mgの無色油状の液体を得たが、収率が69.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:376
工程f：化合物26-fの製造
Figure 0007193178000215
化合物26-e(220 mg，0.59 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、85 mgの白色の固体を得たが、収率が37.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414
工程g：化合物26の製造
Figure 0007193178000216
化合物26-f(81 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が83.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.3, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (ddd, J= 24.7, 12.3, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：292.
実施例27：2-アミノ-2-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物27）の製造
Figure 0007193178000217
工程a：化合物27-aの製造
Figure 0007193178000218
3-フルオロ-2-トリフルオロメチルブロモベンゼン(10 g，41.2 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.2 g，42.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.9 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が63.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 18.3, 12.1 Hz, 4H). MS (M+H)+:263.
工程b：化合物27-bの製造
Figure 0007193178000219
化合物27-a(6.9 g，26.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.9 gの黄色の固体を得たが、収率が71.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+: 261.
工程c：化合物27-cの製造
Figure 0007193178000220
化合物27-b(1.5 g，5.76 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、430 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が24.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 14.7, 7.6, 3.4 Hz, 1H). MS (M+Na)+: 328.
工程d：化合物27-dの製造
Figure 0007193178000221
化合物27-c(950 mg，3.11 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、920 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276
工程e：化合物27-eの製造
Figure 0007193178000222
粗製品の化合物27-d(920 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、980 mgの白色の固体を得たが、収率が83.9％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.0, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+: 398.
工程f：化合物27-fの製造
Figure 0007193178000223
化合物27-e(400 mg，1.06 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、178 mgの無色の油状物を得たが、収率が42.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.19 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 19.2, 11.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
工程g：化合物27の製造
Figure 0007193178000224
化合物27-f(78 mg，0.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が86.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dt, J = 15.4, 6.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (dd, J= 14.6, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 19.6, 10.9 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例28：2-アミノ-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（化合物28）の製造
Figure 0007193178000225
工程a：化合物28-aの製造
Figure 0007193178000226
4-クロロ-3-トリフルオロメトキシブロモベンゼン(8.5 g，30.86 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.2 g，32.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、5.4 gの黄色油状の液体を得たが、収率が59.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
工程b：化合物28-bの製造
Figure 0007193178000227
化合物28-a(5.37 g，18.22 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.08 gの黄色油状の液体を得たが、収率が95.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 11.8, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+：293
工程c：化合物28-cの製造
Figure 0007193178000228
化合物28-b(3.9 g，13.32 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.47 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が32.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 10.7, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H). MS (M+Na)+:360.
工程d：化合物28-dの製造
Figure 0007193178000229
化合物28-c(1.47 g，4.35 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.5 gの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:308
工程e：化合物28-eの製造
Figure 0007193178000230
粗製品の化合物28-d(1.5 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、1.17 gの白色の固体を得たが、収率が65.9％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
工程f：化合物28-fの製造
Figure 0007193178000231
化合物28-e(370 mg，0.91 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、103 mgの無色の油状物を得たが、収率が26.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.39 (ddd, J= 12.4, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
工程g：化合物28の製造
Figure 0007193178000232
化合物28-f(100 mg，0.24 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、58 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が76.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 20.4, 9.5 Hz, 2H), 1.60 (ddd, J = 23.2, 12.9, 3.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例29：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物29）の製造
Figure 0007193178000233
工程a：化合物29-aの製造
Figure 0007193178000234
2,3,6-トリフルオロブロモベンゼン(5 g，23.7 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3 g，30.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.3 gの無色油状の液体を得たが、収率が78.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.79 (tdd, J = 9.4, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:231.
工程b：化合物29-bの製造
Figure 0007193178000235
化合物29-a(5.46 g，23.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、4.5 gの黄色油状の液体を得たが、収率が83.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 8.0, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.4, 7.2, 4.8 Hz, 2H). MS (M+H)+：229.1
工程c：化合物29-cの製造
Figure 0007193178000236
化合物29-b(2.1 g，9.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、780 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が31.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 15.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 17.0, 10.3, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H). MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物29-dの製造
Figure 0007193178000237
化合物29-c(799 mg，2.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、647 mgの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244
工程e：化合物29-eの製造
Figure 0007193178000238
粗製品の化合物29-d(647 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、681 mgの黄色の固体を得たが、収率が68.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (qd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.79 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 27.0, 13.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
工程f：化合物29-fの製造
Figure 0007193178000239
化合物29-e(200 mg，0.58 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、84 mgの白色の固体を得たが、収率が40.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.4, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 27.7, 14.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382
工程g：化合物29の製造
Figure 0007193178000240
化合物29-f(84 mg，0.23 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、55 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.3, 9.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:260.1.
実施例30：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物30）の製造
Figure 0007193178000241
工程a：化合物30-aの製造
Figure 0007193178000242
2,3,5-トリフルオロブロモベンゼン(2 g，9.48 mmol)、エポキシシクロヘキサン(1 g，10.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、1.91 gの無色油状の液体を得たが、収率が87.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (ddd, J = 18.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.3, 9.2, 5.4 Hz, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
工程b：化合物30-bの製造
Figure 0007193178000243
化合物30-a(1.84 g，8.0 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、1.15 gの白色の固体を得たが、収率が63.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.81 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.0 Hz, 2H). MS (M+H)+：229.1
工程c：化合物30-cの製造
Figure 0007193178000244
化合物30-b(1.07 g，4.69 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、487 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が38.0％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.27 (ddt, J = 14.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H). MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物30-dの製造
Figure 0007193178000245
化合物30-c(450 mg，1.65 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、370 mgの無色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244.1
工程e：化合物30-eの製造
Figure 0007193178000246
粗製品の化合物30-d(370 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、365 mgの白色の固体を得たが、収率が64.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.85 (tdd, J = 9.3, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 17.9, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
工程f：化合物30-fの製造
Figure 0007193178000247
化合物30-e(355 mg，1.03 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、240mgの白色の固体を得たが、収率が64.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.86 (tdd, J = 9.4, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.43 (dtd, J = 12.9, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 28.0, 14.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
工程g：化合物30の製造
Figure 0007193178000248
 化合物30-f(210 mg，0.58 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、138 mgの無色油状の液体を得たが、収率が91.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H). (M+H)+:260.0.
実施例31：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン（化合物31）の製造
Figure 0007193178000249
工程a：化合物31-aの製造
Figure 0007193178000250
2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(8 g，37.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.96 g，40.3 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.57 gの無色油状の液体を得たが、収率が52.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 - 6.58 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.88 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
工程b：化合物31-bの製造
Figure 0007193178000251
化合物31-a(4.56 g，19.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.75 gの無色油状の液体を得たが、収率が60.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 9.8, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:229.
工程c：化合物31-cの製造
Figure 0007193178000252
化合物31-b(2.6 g，11.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が33.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.76 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 14.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).MS (M+Na)+:296.
工程d：化合物31-dの製造
Figure 0007193178000253
化合物31-c(1.03 g，3.77 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、1.05 gの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:244.1
工程e：化合物31-eの製造
Figure 0007193178000254
粗製品の化合物31-d(1.05 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、870 mgの白色の固体を得たが、収率が67.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 18.7, 6.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).MS (M+Na)+:366
工程f：化合物31-fの製造
Figure 0007193178000255
化合物31-e(470 mg，1.37 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、77 mgの無色の油状物を得たが、収率が15.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.7, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
工程g：化合物31の製造
Figure 0007193178000256
化合物31-f(70 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例1における工程gに記載の方法によって製造し、43mgの無色油状の液体を得たが、収率が86％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (dd, J= 9.8, 8.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 26.9, 13.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). (M+H)+:260.
実施例32：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-o-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物32）の製造
Figure 0007193178000257
化合物1(30mg，0.14mmol)を5mlの酢酸エチルに溶解させ、撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を滴下し、大量に白色の固体が析出し、室温で30min撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、32 mgの白色の固体を得たが、収率が91.4％で、純度が99.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 24.5, 12.2, 4.5 Hz, 1H)。MS(M+H)+：220.1
実施例33：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-メチルフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物33）の製造
Figure 0007193178000258
化合物2(30 mg，0.14 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、30 mgの白色の固体を得たが、収率が85.7％であった。純度：99.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.69 (td, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H). MS (M+H)+：220.1.
実施例34：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-m-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物34）の製造
Figure 0007193178000259
化合物3(30 mg，0.13 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、28 mgの白色の固体を得たが、収率が80.2％であった。純度：99.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H). MS (M+H)+：224.
実施例35：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-p-フルオロフェニルシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物35）の製造
Figure 0007193178000260
化合物4(50 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、52 mgの白色の固体を得たが、収率が89.6％であった。純度：99.28％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.3, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.8, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 16.5, 9.7, 3.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：224.
実施例36：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物36）の製造
Figure 0007193178000261
化合物5(43 mg，0.18 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、46 mgの白色の固体を得たが、収率が92％であった。純度：98.7％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 9.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.56 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
実施例37：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物37）の製造
Figure 0007193178000262
化合物6(50 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、55 mgの白色の固体を得たが、収率が94.8％であった。純度：97.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.99 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H).MS (M+H)+:236.
実施例38：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物38）の製造
Figure 0007193178000263
化合物7(50 mg，0.17 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、50 mgの白色の固体を得たが、収率が89.3％であった。純度：97.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:290.1
実施例39：6-ヒドロキシ-2-メチルアミノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物39）の製造
Figure 0007193178000264
化合物7(150mg，0.52mmol)をEA(3mL)およびMeOH(3ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(120mg)、p-メトキシベンズアルデヒド(314mg，2.31mmol)を入れ、水素ガスに置換し、50℃で2日反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、室温で撹拌しながら4M HCl の1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を入れて30min撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、さらに酢酸エチル(10 mL)を入れ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた固体をDCM(10ml)で混ぜて析出させ、ろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、得られた白色の固体をHPLCによって精製し、凍結乾燥した後、35 mgの白色の固体を得た。白色の固体を10mlの飽和NaHCO3溶液に溶解させ、EAで抽出し(8ml×3)、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、得られた残留物を5mlの酢酸エチルに溶解させ、撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を滴下し、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた白色の固体を加熱乾燥し、42 mgの白色の固体を得たが、収率が23.9％で、純度が98.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:304.
実施例40：2-(ジメチルアミノ)-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物40）の製造
Figure 0007193178000265
化合物7(200 mg，0.69 mmol)をEA(5 mL)およびMeOH(5 ml)の混合溶媒に溶解させ、Arによる保護で、Pd/C(60 mg)、ホルムアルデヒド(3 ml)を入れ、水素ガスに置換した後、室温で6 h反応させ、原料が完全に反応した後、ろ過し、室温で撹拌しながら4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.5 mL)を入れ、30min撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、さらに酢酸エチル(10 mL)を入れ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、得られた固体を酢酸エチル(10ml)で混ぜて析出させ、洗浄し、乾燥し、122 mgの固体を得たが、収率が49.8％で、純度が97.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:318.
実施例41：2-エチルアミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物41）の製造
Figure 0007193178000266
化合物8(50 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、49 mgの白色の固体を得たが、収率が87.5％であった。純度：95.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
実施例42：2-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物42）の製造
Figure 0007193178000267
工程a：化合物42-aの製造
Figure 0007193178000268
2-フルオロ-3-クロロブロモベンゼン(8.36 g，39.9 mmol)、エポキシシクロヘキサン(4.8 g，48.9 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.0 gの黄色油状の液体を得たが、収率が87.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). MS (M+H)+:229.1
工程b：化合物42-bの製造
Figure 0007193178000269
化合物42-a(4 g，17.49 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、2.6gの黄色油状の液体を得たが、収率が65.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 11.7, 9.5 Hz, 2H). MS (M+H)+：227.0
工程c：化合物42-cの製造
Figure 0007193178000270
化合物42-b(2.6 g，11.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、500 mgの白色の固体を得たが、収率が16％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H). MS (M-NO2)+:225.1
工程d：化合物42-dの製造
Figure 0007193178000271
化合物42-c(500 mg，1.84 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、500 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:242.1
工程e：化合物42-eの製造
Figure 0007193178000272
粗製品の化合物42-d(500 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、350 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が55.6％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
工程f：化合物42-fの製造
Figure 0007193178000273
化合物42-e(341 mg，1 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、100 mgの無色の油状物を得たが、収率が27.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (dd, J= 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.8, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
工程g：化合物42の製造
Figure 0007193178000274
化合物42-f(100 mg，0.28 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を滴下し、段々白色の固体が析出し、室温で1.5時間撹拌し、回転乾燥で溶媒を除去し、残留物を8 mlの酢酸エチルに入れて室温で30 min撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥し、40 mgの白色の固体を得たが、収率が48.8％であった。純度：99.28％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 22.7, 10.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H). MS (M+H)+：258.0.
実施例43：2-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物43）の製造
Figure 0007193178000275
化合物10(40 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、42 mgの白色の固体を得たが、収率が91.3％であった。純度：99.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 24.5, 10.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+：278.0
実施例44：2-アミノ-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物44）の製造
Figure 0007193178000276
化合物11(40 mg，0.16 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、40 mgの白色の固体を得たが、収率が87.0％であった。純度：98.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 242.1.
実施例45：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物45）の製造
Figure 0007193178000277
化合物12(48 mg，0.18 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、49 mgの白色の固体を得たが、収率が90.7％であった。純度：94.3％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 9.6, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 24.0, 11.8, 3.0 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 16.8, 12.1, 4.2 Hz, 1H).MS (M+H)+: 274.1.
実施例46：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物46）の製造
Figure 0007193178000278
化合物13(30 mg，0.11 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、28 mgの白色の固体を得たが、収率が82.4％であった。純度：96.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 19.9, 15.9, 8.4 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例47：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オンメタンスルホン酸塩（化合物47）の製造
Figure 0007193178000279
化合物13(40 mg，0.15 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながらメタンスルホン酸(14mg，0.15mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、そのままろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、乾燥し、42 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が77.8％で、純度が99.2％であった。融点：177℃-181℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例48：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン硫酸塩（化合物48）の製造
Figure 0007193178000280
化合物13(40 mg，0.15 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながら硫酸(14 mg，0.15 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、46 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が85.2％で、純度が98.2％であった。融点：206.5℃-208.7℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.3 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例49：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オンシュウ酸塩（化合物49）の製造
Figure 0007193178000281
化合物13(50 mg，0.18 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながらシュウ酸二水和物(14 mg，0.18 mmol)のメタノール溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、58 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が87.9％で、純度が98.6％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.73 (ddd, J = 20.3, 16.4, 10.7 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
実施例50：(2R,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物50）の製造
Figure 0007193178000282
化合物14(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65 mgの白色の固体を得たが、収率が43.6％で、純度が97.7％で、ee＞99％であった。[α]D 20：-165°(c 0.2, H2O)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
実施例51：(2S,6S)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物51）の製造
Figure 0007193178000283
化合物15(180 mg，0.48 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、117 mgの白色の固体を得たが、収率が78.5％で、純度が98.9％で、ee＞99％であった。[α]D 20：+154°(c 0.2, H2O)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
実施例52：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物52）の製造
Figure 0007193178000284
化合物16(60 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、59 mgの白色の固体を得たが、収率が86.8％であった。純度：97.4％。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ7.88(d,J = 7.6 Hz, 1H),7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.72 (s, 1H), 4.23 (dd,J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+: 274.1.
実施例53：3-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（化合物53）の製造
Figure 0007193178000285
工程a：化合物53-aの製造
Figure 0007193178000286
m-ブロモベンゾニトリル(10 g，54.94 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.8 g，59.09 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.7gの無色油状の液体を得たが、収率が60.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 15.6, 9.7, 5.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 4H). MS(M+H)+：202
工程b：化合物53-bの製造
Figure 0007193178000287
化合物53-a(6.25 g，31.05 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.54gの白色の固体を得たが、収率が89.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 15.4, 8.8, 2.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS(M+H)+：200
工程c：化合物53-cの製造
Figure 0007193178000288
化合物53-b(3.0 g，15.06 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.92gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が60.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.3, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.9, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H). MS (M+H)+:234
工程d：化合物53-dの製造
Figure 0007193178000289
化合物53-c(3.3 g，14.1 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、2.1gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が61.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+：263.
工程e：化合物53-eの製造
Figure 0007193178000290
化合物53-d(800 g，3.33 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、636 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：215
工程f：化合物53-fの製造
Figure 0007193178000291
粗製品の化合物53-e(636mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、728 mgのオフホワイト色の固体を得たが、収率が69.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:337
工程g：化合物53-gの製造
Figure 0007193178000292
化合物53-f(303 mg，0.96 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、101 mgの白色の固体を得たが、収率が31.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 17.3, 9.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:353
工程h：化合物53の製造
Figure 0007193178000293
化合物53(40 mg，0.12 mmol)を原料とし、酸としてトリフルオロ酢酸(0.5 ml)で脱保護し、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、23 mgの白色の固体を得たが、収率が54.8％であった。純度：98.9％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.08 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:231.
実施例54：2-アミノ-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物54）の製造
Figure 0007193178000294
化合物17-a(80 mg，0.30 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、88mgの白色の固体を得たが、収率が96.7％であった。純度：99.3％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.6, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H). MS (M+H)+: 266.
実施例55：2-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物55）の製造
Figure 0007193178000295
化合物18(65 mg，0.24 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65 mgの白色の固体を得たが、収率が87.8％であった。純度：96.5％。1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 6H), 3.04 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 14.1, 11.4, 4.7 Hz, 2H), 1.88 (dt, J = 27.8, 8.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 25.2, 12.6, 4.2 Hz, 1H). MS(M+H)+:266
実施例56：2-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物56）の製造
Figure 0007193178000296
化合物19-a(100 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、110 mgの白色の固体を得たが、収率が96.5％であった。純度：99.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.9, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 15.8, 13.0, 3.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 258.
実施例57：2-アミノ-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物57）の製造
Figure 0007193178000297
化合物20-a(100 mg，0.39 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、102 mgの白色の固体を得たが、収率が89.5％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.0, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 27.5, 12.2, 4.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 258.
実施例58：2-アミノ-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物58）の製造
Figure 0007193178000298
化合物21-a(68 mg，0.22 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、65mgの白色の固体を得たが、収率が85.5％であった。純度：99.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+:308.
実施例59：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物59）の製造
Figure 0007193178000299
化合物22(30 mg，0.098 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(0.3 mL)を滴下し、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、回転乾燥で溶媒を除去し、10mlの酢酸エチルを入れて混ぜて析出させ、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、27 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が80.4％で、純度が96.2％であった。融点：188℃-191.4℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例60：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンメタンスルホン酸塩（化合物60）の製造
Figure 0007193178000300
化合物22(53 mg，0.17 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながらメタンスルホン酸(17 mg，0.17 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、大量に白色の固体が析出し、そのままろ過し、ケーキをDCMで洗浄し、乾燥し、67 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が96.3％で、純度が99.4％であった。融点：172.1℃-176.9℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例61：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン硫酸塩（化合物61）の製造
Figure 0007193178000301
化合物22(53 mg，0.17 mmol)をDCM(3 mL)に溶解させ、撹拌しながら硫酸(17 mg，0.17 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、47mgの白色固体の粉末を得たが、収率が67.2％で、純度が99.0％であった。融点：172.1℃-179℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H). MS(M+H)+:308
実施例62：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オンシュウ酸塩（化合物62）の製造
Figure 0007193178000302
化合物22(43 mg，0.14 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながらシュウ酸二水和物(18 mg，0.14 mmol)のメタノール溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、53mgの白色固体の粉末を得たが、収率が95.3％で、純度が91.5％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 13.0, 11.9 Hz, 2H). MS(M+H)+:308
実施例63：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン安息香酸塩（化合物63）の製造
Figure 0007193178000303
化合物22(50 mg，0.16 mmol)をDCM(4 mL)に溶解させ、撹拌しながら安息香酸(20 mg，0.16 mmol)のDCM溶液を滴下し、完了後、室温で1.5時間撹拌し、反応系が無色透明の液体で、減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（7 ml）を入れ、混ぜ、大量に白色の固体が析出し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、51 mgの白色固体の粉末を得たが、収率が95.3％で、純度が99.2％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 4H). MS (M+H)+:308
実施例64：(2R,6R)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物64）の製造
Figure 0007193178000304
化合物23(220 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、228mgの白色の固体を得たが、収率が92.7％で、純度が99.9％で、ee＞99％であった。[α]D 20：-119°(c 0.15, H2O)。融点：204.1℃-205.2℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 19.7, 15.2, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:308
実施例65：(2S,6S)-2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物65）の製造
Figure 0007193178000305
化合物23(220 mg，0.72 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、198mgの白色の固体を得たが、収率が80.5％で、純度が97.9％で、ee＞99％であった。[α]D 20：+126°(c 0.15, H2O)。融点：199.9℃-202.6℃。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 21.5, 16.5, 11.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:308.
実施例66：2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物66）の製造
Figure 0007193178000306
化合物25(78 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、80 mgの白色の固体を得たが、収率が90.9％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例67：2-アミノ-2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物67）の製造
Figure 0007193178000307
 化合物26(80 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、78 mgの白色の固体を得たが、収率が86.7％であった。純度：99.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+：292.
実施例68：2-アミノ-2-(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物68）の製造
Figure 0007193178000308
化合物27(78 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、75 mgの白色の固体を得たが、収率が85.2％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (dd, J= 6.6, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
実施例69：2-アミノ-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物69）の製造
Figure 0007193178000309
工程a：化合物69-aの製造
Figure 0007193178000310
3-クロロ-5-トリフルオロメトキシブロモベンゼン(5 g，18.15 mmol)、エポキシシクロヘキサン(2.1 g，21.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、4.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が78.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
工程b：化合物69-bの製造
Figure 0007193178000311
化合物69-a(1.05 g，3.56 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、884 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が84.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+：293
工程c：化合物69-cの製造
Figure 0007193178000312
化合物69-b(1 g，3.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、500 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が43.3％であった。MS (M+Na)+:360.
工程d：化合物69-dの製造
Figure 0007193178000313
化合物69-c(500 mg，1.48 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、275 mgの黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:308
工程e：化合物69-eの製造
Figure 0007193178000314
粗製品の化合物69-d(275 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、220 mgの無色油状の液体を得たが、収率が36.4％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.3 Hz, 9H). MS (M+Na)+:430
工程f：化合物69-fの製造
Figure 0007193178000315
化合物69-e(220 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、36 mgの無色の油状物を得たが、収率が15.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J= 16.5, 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
工程g：化合物69の製造
Figure 0007193178000316
化合物69-f(36 mg，0.085 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、10 mgの白色の固体を得たが、収率が33.3％であった。純度：94.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例70：2-アミノ-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物70）の製造
Figure 0007193178000317
化合物28(100 mg，0.32 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、102 mgの白色の固体を得たが、収率が91.1％であった。純度：95.9％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
実施例71：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物71）の製造
Figure 0007193178000318
化合物29(84 mg，0.32 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、88 mgの白色の固体を得たが、収率が91.7％であった。純度：97.7％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.0, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:260.1.
実施例72：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物72）の製造
Figure 0007193178000319
化合物30(210 mg，0.81 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、223 mgの白色の固体を得たが、収率が92.9％であった。純度：99.1％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 3H). MS (M+H)+:260.0
実施例73：2-アミノ-6-ヒドロキシ-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物73）の製造
Figure 0007193178000320
化合物31(70 mg，0.27 mmol)を原料とし、実施例32に記載の方法によって製造し、70mgの白色の固体を得たが、収率が87.5％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (dd, J= 26.0, 13.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+:260.
実施例74：3-アミノ-3-(2-クロロフェニル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン塩酸塩（化合物74）の製造
Figure 0007193178000321
工程a：化合物74-aの製造
Figure 0007193178000322
o-クロロブロモベンゼン(5 g，26.12 mmol)およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(2.88 g，28.76 mmol)をトルエン(150 mL)に溶解させ、，Cs2CO3(21.3 g，65.38 mmol)を入れ、Arによる保護で、それぞれPd2(dba)3(719 mg，0.78 mmol)およびキサントホス(728 mg，1.26 mmol)を入れ、80℃で一晩撹拌した。反応完了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液から減圧蒸留で低沸点溶媒を除去し、得られた粗製品で試料を調製してカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)にかけ、945 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が17.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 3H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 14.8, 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H).MS (M+H)+:211.
工程b：化合物74-bの製造
Figure 0007193178000323
化合物74-a(569 mg，2.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、285 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が41.3％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (ddd, J = 11.0, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.5, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 15.9, 9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.
工程c：化合物74-cの製造
Figure 0007193178000324
化合物74-b(285 mg，1.11 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、249 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+Na)+:248.
工程d：化合物74-dの製造
Figure 0007193178000325
粗製品の化合物74-c(249mg)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、233mgの白色の固体を得たが、収率が64.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.30 (d, J = 12.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:348.
工程e：化合物74-eの製造
Figure 0007193178000326
化合物74-d(301 mg，0.92 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、125 mgの白色の固体を得たが、収率が39.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
工程f：化合物74の製造
Figure 0007193178000327
化合物74-e(50 mg，0.15 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、31 mgの白色の固体を得たが、収率が75.6％であった。純度：98.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H). MS (M+H)+:242.
実施例75：2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)-5-ヒドロキシシクロペンタン-1-オン塩酸塩（化合物75）の製造
Figure 0007193178000328
工程a：化合物75-aの製造
Figure 0007193178000329
o-クロロブロモベンゼン(14.9 g，77.8 mmol)、エポキシシクロペンタン(7.3 g，86.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、13.6 gの無色油状の液体を得たが、収率が88.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (ddt, J = 12.8, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 16.3, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:197.
工程b：化合物75-bの製造
Figure 0007193178000330
化合物75-a(13.5 g，68.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、10.2 gの黄色油状の液体を得たが、収率が76.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (pd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.39 (td, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). MS (M+H)+：195
工程c：化合物75-cの製造
Figure 0007193178000331
化合物75-b(5 g，25.7 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、1.5 gの淡黄色の油状物を得たが、収率が24.4％であった。MS (M+Na)+:262.
工程d：化合物75-dの製造
Figure 0007193178000332
化合物75-c(1.5 g，6.26 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、525 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が40.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 20.1, 15.0, 8.1, 1.3 Hz, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). MS (M+H)+: 210.
工程e：化合物75-eの製造
Figure 0007193178000333
化合物75-d(525 mg，2.5 mmol)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、560 mgの白色の固体を得たが、収率が72.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J= 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (M+Na)+:332
工程f：化合物75-fの製造
Figure 0007193178000334
化合物75-e(1.06 g，3.42 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、230 mgの無色の油状物を得たが、収率が20.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.44 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.72 (dd, J= 14.6, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (M+Na)+:348
工程g：化合物75の製造
Figure 0007193178000335
化合物75-f(120 mg，0.37 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、43 mgの白色の固体を得たが、収率が44.3％であった。純度：96.4％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.9, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.8, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H). MS (M+H)+:226.
実施例76：2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)-7-ヒドロキシシクロヘプタン-1-オン塩酸塩（化合物76）の製造
Figure 0007193178000336
工程a：化合物76-aの製造
Figure 0007193178000337
o-クロロヨードベンゼン(4 g，16.78 mmol)およびシクロヘプタノン(3.76 g，33.52 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.39 gの黄色油状の液体を得たが、収率が37.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 15.6, 11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (dd, J= 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:223.
工程b：化合物76-bの製造
Figure 0007193178000338
化合物76-a(400 mg，1.8 mmol)を原料とし、実施例1における工程cに記載の方法によって製造し、146 mgの淡黄色の油状物を得たが、収率が30.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (dtd, J = 20.2, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.8, 10.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+:290.1.
工程c：化合物76-cの製造
Figure 0007193178000339
化合物76-b(146 mg，0.54 mmol)を原料とし、実施例1における工程dに記載の方法によって製造し、152 mgの淡黄色油状の液体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+:238.1
工程d：化合物76-dの製造
Figure 0007193178000340
粗製品の化合物76-c(152mg)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、120 mgの黄色油状の液体を得たが、収率が65.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:360.1.
工程e：化合物76-eの製造
Figure 0007193178000341
化合物76-d(120 mg，0.36 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、53 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が42.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:376.1.
工程f：化合物76の製造
Figure 0007193178000342
化合物76-e(47 mg，0.13 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、20 mgの白色の固体を得たが、収率が51.9％であった。純度：99.2％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (qd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 15.2, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H). MS (M+H)+:254.1.
実施例77：2-アミノ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン塩酸塩（化合物77）の製造
Figure 0007193178000343
工程a：化合物77-aの製造
Figure 0007193178000344
1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.2 g，29.63 mmol)、エポキシシクロヘキサン(3.2 g，32.6 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、6.5 gの無色油状の液体を得たが、収率が83.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.88 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 5H). MS (M+1)+:263.
工程b：化合物77-bの製造
Figure 0007193178000345
化合物77-a(6.5 g，24.78 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、5.3 gの淡黄色の固体を得たが、収率が82.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 4H). MS(M+H)+：261.
工程c：化合物77-cの製造
Figure 0007193178000346
化合物77-b(2.0 g，7.68 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、0.49 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が21.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.4, 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 2H). MS (M+H)+:295.
工程d：化合物77-dの製造
Figure 0007193178000347
化合物77-c(0.49 g，1.66 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、38 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が7.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.02 (dd, J= 11.5, 4.6 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.63 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H). MS (M+H)+：302.
工程e：化合物77-eの製造
Figure 0007193178000348
化合物77-d(150 mg，0.5 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、140 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：276.
工程f：化合物77-fの製造
Figure 0007193178000349
粗製品の化合物77-e(140 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、115 mgの白色の固体を得たが、収率が61.5％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.26 (s, 9H). MS (M+H)+:376
工程g：化合物77-gの製造
Figure 0007193178000350
化合物77-f(28 mg，0.07 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、9 mgの無色の油状物を得たが、収率が30.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414
工程h：化合物77の製造
Figure 0007193178000351
化合物77-g(24 mg，0.06 mmol)を原料とし、実施例42における工程gに記載の方法によって製造し、10 mgの白色の固体を得たが、収率が49.8％であった。純度：96.6％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+: 292.
実施例78：5-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物78）の製造
Figure 0007193178000352
工程a：化合物78-aの製造
Figure 0007193178000353
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(2 g，8.0 mmol)およびシクロヘキサノン(1.6 g，16 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.2 gの灰白色の固体を得たが、収率が56.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:268.
工程b：化合物78-bの製造
Figure 0007193178000354
化合物78-a(1.2 g，4.5 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、1.1 gの淡黄色の固体を得たが、収率が81.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 2.22 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 35.5, 13.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:302.
工程c：化合物78-cの製造
Figure 0007193178000355
化合物78-b(1.4 g，4.6 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、0.7 gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が49％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 19.6, 18.4, 11.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 4H). MS (M+H)+：309.
工程d：化合物78-dの製造
Figure 0007193178000356
化合物78-c(0.7 g，2.3 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、0.5 gの黄色の固体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：283.
工程e：化合物78-eの製造
Figure 0007193178000357
粗製品の化合物78-d(0.5 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、0.6 gの白色の固体を得たが、収率が69.1％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 9H). MS (M+H)+:383.
工程f：化合物78-fの製造
Figure 0007193178000358
化合物78-e(0.28 g，0.73 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、78 mgの白色の固体を得たが、収率が26.7％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.77 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.93 (dd, J= 27.8, 14.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 399.
工程g：化合物78の製造
Figure 0007193178000359
化合物78-f(85 mg，0.2 mmol)をDCM（10 mL）に溶解させ、氷浴の条件においてトリフルオロ酢酸（1ml）を入れ、室温で1h撹拌し、TLCでモニタリングし、原料が完全に反応した後、回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15mL）を入れ、酢酸エチルで抽出し（10ml×3）、有機相を合併し、それぞれ水（10ml）、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で低沸点溶媒を除去し、60 mgの白色の固体を得た。得られた固体をメタノール（10ml）に溶解させ、シュウ酸二水和物（25.2 mg ，0.20 mmol）を入れ、室温で16 h撹拌し、回転乾燥でメタノールを除去し、少量のメタノール（0.2 mL）および酢酸エチル（6 mL）を入れて混ぜ、白色の固体が析出し、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して41 mgの白色の固体を得たが、収率が49.4％で、純度が94.8％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 24.3, 11.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). MS (M+H)+: 299.
実施例79：4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)-3-フルオロベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物79）の製造
Figure 0007193178000360
工程a：化合物79-aの製造
Figure 0007193178000361
4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル(2 g，10 mmol)およびシクロヘキサノン(1.96 g，20 mmol)を原料とし、実施例74における工程aに記載の方法によって製造し、1.5 gの灰白色の固体を得たが、収率が69.1％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 20.1, 19.3, 9.9 Hz, 2H), 2.24 (dtdd, J = 11.5, 8.6, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).MS (M+H)+:218.
工程b：化合物79-bの製造
Figure 0007193178000362
化合物79-a(1.5 g，6.9 mmol)を原料とし、実施例2における工程cに記載の方法によって製造し、0.6 gの白色の固体を得たが、収率が34.5％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H). MS (M+H)+:252.
工程c：化合物79-cの製造
Figure 0007193178000363
化合物79-b(0.69 g，2.7 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、0.35gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が49.4％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.2, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 16.9, 10.1, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H). MS (M+H)+：259.
工程d：化合物79-dの製造
Figure 0007193178000364
化合物79-c(345 mg，1.3 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、310 mgの黄色の固体の粗製品を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：233.
工程e：化合物79-eの製造
Figure 0007193178000365
粗製品の化合物79-d(0.31 g、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、285 mgの白色の固体を得たが、収率が64％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.48 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:333.
工程f：化合物79-fの製造
Figure 0007193178000366
化合物79-e(0.27 g，0.81 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、76 mgの白色の固体を得たが、収率が26.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 349.
工程g：化合物79の製造
Figure 0007193178000367
化合物79-f(74 mg，0.21 mmol)を原料とし、実施例78における工程gに記載の方法によって製造し、50 mgの白色の固体を得たが、収率が66.6％で、純度が96.7％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 18.6, 9.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 2H). MS (M+H)+: 249.
実施例80：4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-2-オキソシクロヘキシル)ベンゾニトリルシュウ酸塩（化合物80）の製造
Figure 0007193178000368
工程a：化合物80-aの製造
Figure 0007193178000369
p-ブロモベンゾニトリル(10 g，55 mmol)、エポキシシクロヘキサン(5.9 g，60.4 mmol)を原料とし、実施例1における工程aに記載の方法によって製造し、8.5 gの白色の固体を得たが、収率が76.8％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 25.5, 13.8, 2.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+1)+:202.
工程b：化合物80-bの製造
Figure 0007193178000370
化合物80-a(8.5 g，42.2 mmol)を原料とし、実施例1における工程bに記載の方法によって製造し、6.4 gの白色の固体を得たが、収率が76.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H). MS(M+H)+：200.
工程c：化合物80-cの製造
Figure 0007193178000371
化合物80-b(2.0 g，15 mmol)を原料とし、実施例3における工程cに記載の方法によって製造し、3gの淡黄色油状の液体を得たが、収率が85.2％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H). MS (M+H)+:234.
工程d：化合物80-dの製造
Figure 0007193178000372
化合物80-c(1 g，4.28 mmol)を原料とし、実施例2における工程dに記載の方法によって製造し、575 mgの淡黄色油状の液体を得たが、収率が55.9％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 14.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.4, 11.1, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 3H), 1.65 (tt, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+：241.
工程e：化合物80-eの製造
Figure 0007193178000373
化合物80-d(500 mg，2.08 mmol)を原料とし、実施例2における工程eに記載の方法によって製造し、450 mgの淡黄色油状の液体を得たが、精製せずにそのまま次の工程の反応に投入した。MS (M+H)+：215.
工程f：化合物80-fの製造
Figure 0007193178000374
粗製品の化合物80-e(450 mg、粗製品)を原料とし、実施例1における工程eに記載の方法によって製造し、472 mgの無色の油状物を得たが、収率が72.2％であった（2工程で）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 36.1, 11.8 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:315.
工程g：化合物80-gの製造
Figure 0007193178000375
化合物80-f(300 mg，0.95 mmol)を原料とし、実施例1における工程fに記載の方法によって製造し、68 mgの白色の固体を得たが、収率が21.6％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+: 353.
工程h：化合物80の製造
Figure 0007193178000376
化合物80-g(64 mg，0.19 mmol)を原料とし、実施例78における工程gに記載の方法によって製造し、30 mgの白色の固体を得たが、収率が48％であった。純度：96.5％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.07 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H). MS (M+H)+: 231.
［生物学的評価］
以下、試験例を合わせてさらに本発明を説明・解説するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
試験例1．本発明の化合物のマウス腹腔内投与による強制水泳実験における抗うつ活性の評価
強制水泳実験（forced-swimming test）は現在最も幅広く使用されている齧歯動物において化合物の抗うつ効果を評価する典型的な方法である。当該実験は行動的絶望の方法（行動的絶望はうつ病の核心症状）で、動物を制限された環境（たとえば水中）に置くと、動物が当該環境において必死にあがいて脱出しようとしても脱出できないことで、回避できない圧迫環境を提供し、一定の時間後、動物に典型的な「無動状態」が現れ、観察して実験動物の無動状態の時間を記録し、抗うつ化合物の作用効果を評価することができる。
1.1．実験目的
10 mg/kgの単回の腹腔内投与から1hおよび24h後、それぞれ強制水泳実験を行い、異なる化合物のC57マウスのうつ様行為に対する影響を考察した。
1.2．実験方法
1）動物
実験動物は6週齢、雄のC57種マウスで、上海SLAC実験動物有限公司から購入され、体重は20.45±0.19 gであった。実験前に中国科学院上海薬物研究所動物飼育センター(動物生産許可証：SCXK9[滬]2004-0002、使用許可証：SYXK［滬］2003-0029)に到着し、そして動物施設において環境に適応するように3日以上6匹/カゴで飼育された。飼育環境は室温23±0.2℃で、昼夜で明暗12/12時間交替であった。行動学の試験の前、動物を2時間前に行動試験の操作空間に移し、環境になれるようにし、緊張感を減らした。
2）動物の群分け
動物の群分けの情報および関連する投与の情報を表2に示す。
Figure 0007193178000377
3）実験手順
被験品の調製：それぞれ精密に各被験化合物を量って0.9％ NaCl溶液に溶解させ、十分に混合し、1 mg/mlの溶液に調製し、使用に備えた。
投与の24時間前に、マウスを円柱型槽に入れて水中環境に10 minなれさせた。行動試験の当日に、動物に1回投与し、それぞれ行動試験の1hと24h前に腹腔内投与した。マウスを単独で高さ30cm、直径20cmの円柱型ガラス槽に置き、槽内の水の深さは15cmで、動物がガラス槽から逃げられず、足と尾が槽底に接触しないようにし、水温は23℃-25℃であった。マウスが水に入ってからの6分間の動画を撮影し、多くの動物は最初の2分間で非常に活発するため、後半の4分間の無動時間を計算した（無動の判定基準：マウスが水中で足掻きを止め、動かないこと、およびバランスを保つか、浮かぶ状態の細かい肢体運動）。
4）試験結果
ブランク群と比べることで、化合物の動物の強制水泳実験の無動時間を減らす能力によって化合物の抗うつ効果を評価した。被験化合物は、動物の無動時間を減らすほど、抑制率が高く、抗うつ活性が強くなる。
抑制率1h (％)=無動時間(ブランク，1h)-無動時間(投与，1h)/無動時間(ブランク，1h)×100％
抑制率24h (％)=無動時間(ブランク，24h)-無動時間(投与，24h)/無動時間(ブランク，24h)×100％
Figure 0007193178000378
 比較化合物1の構造は
Figure 0007193178000379
 である。(2R,6R)-HNKの構造は
Figure 0007193178000380
 である。
表3からわかるように、従来の抗うつ薬であるフロキセチンは強制水泳実験において、1時間および24時間でいずれも顕著な抗うつ効果がなかったことから、フロキセチンは即効の抗うつの特徴を有さず、臨床の結果と一致する。文献で報告された比較化合物1の1時間および24時間における無動時間に対する抑制率がそれぞれ17.4％および10.6％のみで、遥かに本発明の化合物よりも低い。一方、本発明の化合物はケタミンと同様に、腹腔内投与の1時間後、即効に抗うつ効果を発揮する。より突出したのは、本発明の1時間における抗うつ活性（抑制率32.0％～50.9％）が顕著に陽性対照薬であるケタミン（抑制率29.2％）よりも良く、特に本発明の化合物はリード化合物(2R,6R)-HNKの抗うつ活性（抑制率31.1％）よりも大幅に向上したことである。24時間における抗うつ活性では、本発明の化合物は持久的な抗うつ活性を有し、かつ同様に顕著に陽性対照薬であるケタミンよりも良く、リード化合物(2R,6R)-HNK（抑制率27.4％）よりもさらに大幅に向上した。
つまり、以上の実験結果から、本発明の化合物は既存の化合物よりも、即効で、持久的で、より強い抗うつ活性を有することがわかる。
試験例2．本発明の化合物のマウス経口投与による強制水泳実験における抗うつ活性の評価
2.1．実験目的
20mg/kgの単回の経口投与から1hおよび24h後、それぞれ強制水泳実験を行い、異なる化合物のC57マウスのうつ様行為に対する影響を考察した。
2.2．実験方法
1）動物
実験動物は6週齢、雄のC57種マウスで、上海SLAC実験動物有限公司から購入され、体重は20.45±0.19 gであった。実験前に中国科学院上海薬物研究所動物飼育センター(動物生産許可証：SCXK9[滬]2004-0002、使用許可証：SYXK［滬］2003-0029)に到着し、そして動物施設において環境に適応するように3日以上6匹/カゴで飼育された。飼育環境は室温23±0.2℃で、昼夜で明暗12/12時間交替であった。行動学の試験の前、動物を2時間前に行動試験の操作空間に移し、環境になれるようにし、緊張感を減らした。
2）動物の群分け
動物の群分けの情報および関連する投与の情報を表4に示す。
Figure 0007193178000381
 3）実験手順
被験品の調製：それぞれ精密に各被験化合物を量って0.9％ NaCl溶液に溶解させ、十分に混合し、それぞれ1 mg/mlおよび2 mg/mlの溶液に調製し、使用に備えた。
投与の24時間前に、マウスを円柱型槽に入れて水中環境に10 minなれさせた。行動試験の当日に、動物に1回投与し、それぞれ行動試験の1hと24h前に胃内投与した。マウスを単独で高さ30cm、直径20cmの円柱型ガラス槽に置き、槽内の水の深さは15cmで、動物がガラス槽から逃げられず、足と尾が槽底に接触しないようにし、水温は23℃-25℃であった。マウスが水に入ってからの6分間の動画を撮影し、多くの動物は最初の2分間で非常に活発するため、後半の4分間の無動時間を計算した（無動の判定基準：マウスが水中で足掻きを止め、動かないこと、およびバランスを保つか、浮かぶ状態の細かい肢体運動）。
4）試験結果
ブランク群と比べることで、化合物の動物の強制水泳実験の無動時間を減らす能力によって化合物の抗うつ効果を評価した。
抑制率1h (％)=無動時間(ブランク，1h)-無動時間(投与，1h)/無動時間(ブランク，1h)×100％
抑制率24h (％)=無動時間(ブランク，24h)-無動時間(投与，24h)/無動時間(ブランク，24h)×100％
Figure 0007193178000382
 ケタミンは経口による吸収が劣り、経口投与による治療効果が良くないため、やむ得なく臨床において注射によって投与される。現在、臨床研究において即効の抗うつ治療に使用される場合、やむ得なく鼻腔内投与経路が使用されるため、臨床における使用が不便である。
表5からわかるように、従来の抗うつ薬であるフロキセチンは強制水泳実験において、経口投与と腹腔内投与と同様に、1時間および24時間でいずれも抗うつ効果が現れなかったことから、フロキセチンは即効の抗うつの特徴を有さず、臨床の結果と一致する。一方、本発明の化合物はマウスに経口投与する場合、1時間および24時間のいずれでも顕著にマウスの強制水泳の無動時間を減らし、即効で、持久的で、強力な抗うつ活性を示した。
本発明の化合物は陽性対照薬であるケタミンおよびリード化合物(2R,6R)-HNKよりも、抗うつ活性が大幅に向上し、顕著な優勢を有する。
本発明の化合物は、経口投与が有効で、将来経口投与の剤形にすることができ、本発明の化合物のケタミンに対するもう一つの顕著な優勢である。
試験例3．本発明の化合物のマウス体内薬物動態学実験
健康の雄C57マウスをランダムに3匹ずつ分け、胃内または静脈内注射によって被験化合物を投与した。具体的なプランを下記表6に示す。
Figure 0007193178000383
 各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
投与の1日前に12～14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
各動物は毎回目縁から血液を0.030 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、PO群では、被試物投与後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hで、IV群では、被試物投与後2 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、10分間、4℃)。分析前に-80℃で保存された。
Figure 0007193178000384
 優れた体内代謝性質は化合物の薬理活性の物質基礎で、薬らしさの最も重要な指標の一つである。表7からわかるように、本発明の化合物はリード化合物(2R,6R)-HNKと比べ、経口投与の半減期(T1/2)が4倍以上延び、薬物の血漿暴露量(AUC)が2～3倍向上し、最大血中薬物濃度(Cmax)も顕著に向上し、静脈内注射のクリアランス(CL)が2～3倍低下した(クリアランスが低いと、薬物の効果の発揮に有利である)。
そのため、上記表からわかるように、本発明の化合物の代謝特徴は顕著にリード化合物(2R,6R)-HNKよりも良く、より優れた薬らしさを有する。
試験例4．本発明の化合物のラット体内薬物動態学実験
健康の雄SDラットをランダムに3匹ずつ分け、胃内または静脈内注射によって被験化合物を投与した。具体的なプランを下記表8に示す。
Figure 0007193178000385
各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
投与の1日前に12～14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
各動物は毎回目縁から血液を0.030 mL採取し、EDTAK2で抗凝固し、採取時点は、PO群では、被試物投与後5 min、10 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hで、IV群では、被試物投与後2 min、5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 hであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして30分間以内で遠心で血漿を分離した(遠心条件：5000回/分間、10分間、4℃)。分析前に-80℃で保存された。
Figure 0007193178000386
表9からわかるように、本発明の化合物は文献で報告された(2R,6R)-HNKと比べ、血漿暴露量(AUC)、最大血中薬物濃度(Cmax)および経口投与生物利用能(F)がいずれも顕著に向上したが、静脈内注射のクリアランス(CL)が顕著に低下したことから、本発明の化合物はラットにおける代謝特徴がリード化合物(2R,6R)-HNKよりも良く、より優れた薬らしくを有することが示された。
試験例5．本発明の化合物のマウス脳組織における分布の研究
健康の雄C57マウスをランダムに3匹ずつ分け、被験化合物を胃内投与した。具体的なプランを下記表10に示す。
Figure 0007193178000387
各被験化合物を生理食塩水に溶解させて所定の濃度の溶液にして投与した。
投与の1日前に12～14h断食させたが、水を飲ませ、投与の4h後から食事を取らせた。
動物から血を出した後、脳組織を採取し、洗浄処理後、1：4（m/v）で50％氷メタノールを入れて均質化させた。採取時点は、被試物投与後10 min、15 min、30 min、1 h、2 hであった。30.0 μLの組織サンプル(-80℃冷蔵庫からサンプルを取り出し、室温で自然に溶けた後30秒ボルテックス)を1.5 mL遠心管に移し、300.0 μLの内部標準品溶液(30 ng/mLブスピロンのアセトニトリル溶液)を入れ、60秒ボルテックスした後、3分間遠心した(遠心力12000 rpm)。75 μLの上清液を取って等体積の水が入った96ウェル仕込みプレートに移し、均一に振とうした後、LC-MS/MSに仕込んで分析し、仕込み量が10 μLであった。
Figure 0007193178000388
うつ病という中枢神経系疾患を治療する薬物として、薬物の分布がCNS系、たとえば脳組織に入ることが必要で、脳組織に入る薬物の量によって直接その治療効果が決まる。通常の場合、腹腔内注射による投与の吸収程度が顕著に経口投与よりも良いが、表11からわかるように、本発明の化合物は経口投与10mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度がリード化合物(2R,6R)-HNKの腹腔内投与10mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度よりも2倍以上向上した。また、本発明の化合物の脳部における薬物半減期（T1/2）が(2R,6R)-HNKよりも1倍以上向上した。投与後10minで、本発明の化合物の20mg/kg経口投与による脳組織に入った薬物の濃度がリード化合物(2R,6R)-HNKの経口投与50mg/kgによる脳組織に入った薬物の濃度よりも顕著に2-3倍向上し、脳部における薬物暴露量（AUC）も非常に顕著に向上した。同時に、陽性薬であるケタミンの腹腔内投与脳組織に入った最高薬物濃度よりも顕著に向上した。
そのため、上記表からわかるように、本発明の化合物は陽性薬であるケタミンおよびリード化合物(2R,6R)-HNKと比べ、脳組織における分布の面でより良く、より優れた薬らしさを有する。
試験例6．本発明の化合物のhERGカリウムチャネル抑制実験
6.1．実験目的
全自動パッチクランプによってhERGカリウムチャネルを形質移入された安定細胞株において本発明の化合物のhERGカリウム電流に対する遮断作用を測定した。
6.2．実験方法
6.2.1．細胞の準備
CHO-hERG細胞を175 cm2培養瓶で培養し、細胞密度が60～80％になるように増殖したら、培養液を捨て、7mlのPBS(Phosphate Buffered Saline、リン酸塩緩衝液)で1回洗浄した後、3mlのDetachinを入れて消化した。
完全に消化した後、7mlの培養液を入れて中和した後、遠心し、上清液を捨て、さらに5mlの培養液を入れて細胞密度が2～5×106/mlになるように再懸濁させた。
6.2.2．溶液の調製
Figure 0007193178000389
6.2.3 電気生理記録過程
単細胞の高抵抗シールおよび全細胞モードの形成過程はすべてQpatch装置によって自動的に行われ、記録モードを得た後、細胞を-80 mVに保ち、5秒の+40 mVの脱分極刺激を与える前に、まず50 msの-50 mVの予備電圧を与えた後、-50 mVに再分極化して5秒維持し、さらに-80 mVに戻した。15秒ごとにこの電圧刺激を行い、2 min記録した後、細胞外液を与えて5 min記録した後、投与過程を開始し、化合物の濃度は最低の測定濃度から、各測定濃度で2.5 min与え、連続的にすべての濃度を終えた後、3 μMの陽性対照化合物であるシサプリドを与えた。各濃度に少なくとも3つの細胞を測定した（n≧3）。
6.2.4．化合物の準備
20mMの化合物母液を細胞外液で希釈し、5 μLの20 mMの化合物母液を取って2495 μLの細胞外液を入れ、40μMに500倍希釈した後、0.2％ DMSOを含有する細胞外液において順に連続的に3倍希釈して測定が必要な最終濃度を得た。
最高実験濃度は40 μMで、順にそれぞれ40、13.33、4.44、1.48、0.49、0.16 μMの計6つの濃度であった。
最終実験濃度におけるDMSO含有量は0.2％以下で、この濃度のDMSOはhERGカリウムチャネルに影響がない。
6.3．データ分析
実験データをXLFitソフトによって分析した。
6.4．実験結果
本発明の化合物のhERGカリウム電流に対する遮断作用は以上の試験によって測定し、得られた結果を表13に示す。
Figure 0007193178000390
hERGカリウムチャネル抑制実験は化合物の心臓安全性を評価する最も基本の実験である。表13からわかるように、本発明の化合物はいずれもhERGカリウムチャネルに対して顕著な抑制作用がなかったことから、本発明の化合物は心臓毒性が存在するリスクが低いことが示された。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (15)

  1. 以下の一般式（I）で表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007193178000391
     （ただし、
    AはCH 2 である。
    N 1 は1である。
    N 2 は0、1、2、3または4である。
    R1、R2はそれぞれ独立に水素、C1-C6アルキル基またはC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個の置換基で置換されてもよい。
    R3は水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基またはハロゲンで、かつAがCH2で、N1が1である場合、R3は塩素ではない。
    各R4は独立に水素、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1-C4アミド基またはシアノ基で、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、かつR3およびR4が同時に水素であることがないか、あるいはR3がフッ素である場合、ベンゼン環のほかの位置における置換基がすべて水素であることがないか、またはベンゼン環の5位がフッ素ではない。
    ならびに、α位またはβ位の炭素原子の立体配置はそれぞれ独立にR、Sまたは(R,S)でもよい。）
  2. 前記化合物は一般式（I-A）、（I-B）または（I-C）で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007193178000392
     （式（I-A）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    Figure 0007193178000393
     （式（I-B）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個の置換基で置換されてもよい。）
    Figure 0007193178000394
     （式（I-C）において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個の置換基で置換されてもよい。）
  3. R1、R2はそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基またはアセチル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
  4. R3は水素で、
    R4はC１-C6ハロアルキル基である
    ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
  5. R3はハロゲンで、
    R4はC１-C6ハロアルコキシ基である
    ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
  6. R3は水素、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
  7. R4は水素、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
  8. 以下の群から選ばれることを特徴とする、化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007193178000395
    Figure 0007193178000396
    Figure 0007193178000397
    Figure 0007193178000398
    Figure 0007193178000399
  9. 請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  10. 請求項8に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  11. 請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、請求項8に記載の化合物またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、請求項9に記載の薬物組成物、あるいは請求項10に記載の薬物組成物の使用であって、神経系関連疾患を治療する薬物の製造における使用。
  12. 前記神経系関連疾患はうつ病であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
  13. 請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくはこれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    （1）前記方法は、
    Figure 0007193178000400
     （ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物I-1をジカルボン酸ジ-t-ブチルと反応させることにより、化合物I-2を形成する工程、
    b．非プロトン性溶媒において、化合物I-2をトリメチルクロロシランと反応させることにより、化合物I-3を形成する工程、
    c．非プロトン性溶媒において、化合物I-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物I-4を形成する工程、
    d．非プロトン性溶媒において、化合物I-4から保護基であるトリメチルシリル基を脱離させることにより、化合物I-5を形成する工程、
    e．極性非プロトン性溶媒において、化合物I-5から保護基であるt-ブトキシカルボニル基を脱離させることにより、化合物I-Aを形成する工程を含むか、
    または
    （2）前記方法は、
    Figure 0007193178000401
     （ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1、R2はそれぞれ独立に水素またはC1-C6アルキル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
    a．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、触媒および水素源の存在下で、化合物I-Aをアルデヒドと反応させることにより、化合物I-Bを形成する工程を含むか、
    または
    （3）前記方法は、
    Figure 0007193178000402
     （ただし、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。R1はC1-C6アルキルカルボニル基で、かつ上記アルキル基は独立にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルコキシ基、C1-C4エステル基、C1-C4アミド基から選ばれる1～2個で置換されてもよい。）
    a．非プロトン性溶媒において、化合物I-Aをアシルクロリドまたは酸無水物と反応させることにより、化合物III-1を形成する工程、
    b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物III-1から保護基を脱離させることにより、化合物I-Cを形成する工程を含む
    ことを特徴とする方法。
  14. 前記化合物I-1の製造方法は、
    Figure 0007193178000403
     （各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をニトロ化試薬と触媒の作用下で反応させることにより、化合物IV-2を形成する工程、
    b．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物IV-2を有機酸または無機酸の作用下で金属還元剤で還元させることにより、化合物I-1を形成する工程を含むか、
    または
    前記化合物I-1の製造方法は、
    Figure 0007193178000404
     （各式において、A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    a．非プロトン性溶媒において、化合物IV-1をハロゲン化試薬と反応させることにより、化合物V-1を形成する工程、
    b．非プロトン性溶媒において、化合物V-1をアジ化試薬と反応させることにより、化合物V-2を形成する工程、
    c．プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒またはこれらの混合溶媒において、化合物V-2を触媒および水素源の存在下で反応させることにより、化合物I-1を形成する工程を含む
    ことを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
  15. 前記化合物IV-1の製造方法は、
    Figure 0007193178000405
     （各式において、XはH、BrまたはIでもよい。N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1をエポキシ化合物VI-2と反応させることにより、化合物VI-3を形成する工程、
    b．非プロトン性溶媒において、化合物VI-3を酸化剤で酸化させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含むか、
    または
    前記化合物IV-1の製造方法は、
    Figure 0007193178000406
     （各式において、XはBrまたはIでもよい。A、N1、N2、R3、R4の定義は請求項1に記載の通りである。）
    a．非プロトン性溶媒において、化合物VI-1を環状ケトン化合物VII-1と金属含有触媒およびホスフィン含有配位子の触媒で反応させることにより、化合物IV-1を形成する工程を含む
    ことを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
JP2021503192A 2018-04-04 2019-04-04 芳香族化合物およびその製造方法と使用 Active JP7193178B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810301241.8A CN110343050B (zh) 2018-04-04 2018-04-04 芳香类化合物及其制备方法和用途
CN201810301241.8 2018-04-04
PCT/CN2019/081533 WO2019192602A1 (zh) 2018-04-04 2019-04-04 芳香类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021519826A JP2021519826A (ja) 2021-08-12
JP7193178B2 true JP7193178B2 (ja) 2022-12-20

Family

ID=68099970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021503192A Active JP7193178B2 (ja) 2018-04-04 2019-04-04 芳香族化合物およびその製造方法と使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210171487A1 (ja)
EP (1) EP3778579A4 (ja)
JP (1) JP7193178B2 (ja)
KR (1) KR102630505B1 (ja)
CN (2) CN110343050B (ja)
AU (1) AU2019248310B2 (ja)
CA (1) CA3097758C (ja)
WO (1) WO2019192602A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020237749A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 北京大学深圳研究生院 一种长效化合物
WO2020237747A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 北京大学深圳研究生院 一种长效化合物在制备药物中的应用
CA3165903A1 (en) * 2019-12-26 2021-07-01 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
BR112022016382A2 (pt) 2020-02-18 2022-10-25 Gilgamesh Pharmaceuticals Inc Triptaminas específicas para o uso no tratamento de doenças do humor
DE102020105700A1 (de) 2020-03-03 2021-09-09 Technische Hochschule Köln Arylcyclohexylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
IL299108A (en) * 2020-06-17 2023-02-01 Spirify Pharma Inc Analogues of hydroxynoractamine, preparations including them and methods of using them
CA3225353A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
CN116730853A (zh) * 2022-03-04 2023-09-12 上海致根医药科技有限公司 新型氨基酮类化合物及其制备方法和用途
CN114805019B (zh) * 2022-04-25 2024-03-12 华东师范大学 一种基于连续流反应技术合成2-芳基-1-环己醇的方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009531277A (ja) 2006-01-06 2009-09-03 セプラコア インコーポレーテッド モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
JP2011517668A (ja) 2008-03-27 2011-06-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体
JP2012514655A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ フッ素含有化合物およびその使用法
JP2015501302A (ja) 2011-10-14 2015-01-15 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ うつ病及び神経障害性疼痛の治療における（２ｒ，６ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、（ｓ）−デヒドロノルケタミン及び他の（ｒ，ｓ）−ケタミンの立体異性デヒドロ及びヒドロキシル化代謝生成物の使用
CN106478367A (zh) 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
WO2017087388A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
JP2017514871A (ja) 2014-05-06 2017-06-08 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｎｍｄａｒ調節化合物の組合せ
WO2017208031A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
US20180057470A1 (en) 2016-08-31 2018-03-01 Dart Neuroscience, Llc Compounds for therapeutic use
WO2018104729A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Small Pharma Ltd Ketamine derivatives
WO2019025792A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Small Pharma Ltd CRYSTALLINE FORMS OF HYDROXYNORKETAMINE
WO2019077332A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Small Pharma Ltd THERAPEUTIC COMPOUNDS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190083420A1 (en) * 2016-03-25 2019-03-21 The Uinited States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Serv Methods of using (2r, 6r)-hydroxynorketamine and (2s, 6s)-hydroxynorketamine in the treatment of depression, anxiety, anhedonia, fatigue, suicidal ideation, and post traumatic stress disorders

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009531277A (ja) 2006-01-06 2009-09-03 セプラコア インコーポレーテッド モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
JP2011517668A (ja) 2008-03-27 2011-06-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体
JP2012514655A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ フッ素含有化合物およびその使用法
JP2015501302A (ja) 2011-10-14 2015-01-15 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ うつ病及び神経障害性疼痛の治療における（２ｒ，６ｒ）−ヒドロキシノルケタミン、（ｓ）−デヒドロノルケタミン及び他の（ｒ，ｓ）−ケタミンの立体異性デヒドロ及びヒドロキシル化代謝生成物の使用
JP2017514871A (ja) 2014-05-06 2017-06-08 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｎｍｄａｒ調節化合物の組合せ
WO2017087388A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Mitchell Woods Pharmaceuticals, Inc. Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
WO2017208031A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Small Pharma Ltd Solid oral dosage forms of 2r,6r-hydroxynorketamine or derivatives thereof
US20180057470A1 (en) 2016-08-31 2018-03-01 Dart Neuroscience, Llc Compounds for therapeutic use
CN106478367A (zh) 2016-09-30 2017-03-08 兰州大学 一种合成氯胺酮的中间体化合物以及氯胺酮的合成方法
WO2018104729A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Small Pharma Ltd Ketamine derivatives
WO2019025792A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Small Pharma Ltd CRYSTALLINE FORMS OF HYDROXYNORKETAMINE
WO2019077332A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Small Pharma Ltd THERAPEUTIC COMPOUNDS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Electrophoresis，2014年，35 (10)，2863-2869
Organic Letters，2017年，19 (17)，4572-4575
Organic Letters，2017年，19 (19)，5224-5227

Also Published As

Publication number Publication date
KR102630505B1 (ko) 2024-01-29
CA3097758C (en) 2023-01-03
CN111936476B (zh) 2024-04-02
CN110343050B (zh) 2021-09-24
CN111936476A (zh) 2020-11-13
US20210171487A1 (en) 2021-06-10
WO2019192602A1 (zh) 2019-10-10
EP3778579A1 (en) 2021-02-17
CA3097758A1 (en) 2020-10-19
AU2019248310A1 (en) 2020-11-26
KR20200139224A (ko) 2020-12-11
CN110343050A (zh) 2019-10-18
EP3778579A4 (en) 2021-06-30
JP2021519826A (ja) 2021-08-12
AU2019248310B2 (en) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7193178B2 (ja) 芳香族化合物およびその製造方法と使用
TWI714951B (zh) 帽依賴性核酸內切酶抑制劑
CN104024251B (zh) 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
ES2713681T3 (es) Moduladores de ROR gamma de sulfona carbocíclica
JP6359560B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用方法
EP2970223B1 (en) Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
WO2006043149A2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
EP1891065A1 (en) Novel mchr1 antagonists and their use for the treatment of mchr1 mediated conditions and disorders
HUE025381T2 (en) Compounds for the inhibition of SSAO / VAP-1 and their use for the treatment and prevention of diseases
CA2847889A1 (en) Selective androgen receptor modulators
WO2009096701A2 (en) Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
KR20000048601A (ko) 니트론 유도체
TW201821404A (zh) 作為ROR γ調節劑之三環碸
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US11465963B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives useful as Nrf2 activators
US20230285372A1 (en) Pharmaceutical use of (E)-3-arylheterocyclylprop-2-enoic acid derivatives
US11028075B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP5635073B2 (ja) アミノシクロブタンまたはアミノシクロブテンの誘導体、これらの製造方法、および医薬品としてのこれらの使用
US9193743B2 (en) Method of enantioselective addition to imines
CN117337282A (zh) 作为s1p调节剂的螺环胺衍生物
Melchiorre Design, synthesis and preliminary biological evaluation of new HCN blockers
FR2689892A1 (fr) Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant.
GB2413326A (en) Nefopam analogues

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201201

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211213

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20211215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20211215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220125

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220510

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220810

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221108

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221201

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7193178

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150