KR20200139224A - 방향족 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방향족 화합물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 신경계 질환의 치료에서 이의 응용을 더 공개한다.

Description

방향족 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 신규 방향족 화합물 및 이의 제조 방법, 및 약물 중 생체 활성 물질로서 우울증 관련 질환의 치료 및/또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
우울증은 일반적으로 정서적 장애를 의미하는 바, 기분 저조, 슬픔, 절망 및 실망 등을 특징으로 하고, 수면 장애, 불안 및 무기력 등 정상이 수반되는 정서적 정신 질환인데, 이는 흔하고 심각한 정신 질환으로서, 환자의 작업 능력, 생활 품질에 심각한 영향을 미치며, 심지어 생명까지 위협할 수 있다. 다양한 스트레스 요소가 가중됨에 따라, 우울증은 이미 현대 사회에서 흔한 질환, 발병률이 높은 질환으로 되고 있고, 이의 발병률은 해마다 신속하게 상승하고 있다. 세계 보건 기구의 예측에 따르면, 전세계적으로 우울증 환자는 약 3억명이고, 2020년에 들어서 심뇌혈관 질환에 버금가는 제2대 질환으로 될 수 있다.
우울증 발병 메커니즘은 복잡하고, 유전, 환경, 사회 등 다양한 요소와 관련되며, 발명 메커니즘이 명확하지 않으므로, 현재 광범위하게 인정되는 명확한 메커니즘이 아직 존재하지 않는다. 기존의 "모노아민 전달물질 가설”은 중추 노르에피네프린(norepinephrine, NE) 또는 5-히드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT), 도파민(dopamine, DA) 등 신경전달물질의 함량이 지나치게 낮거나 이의 수용체 기능의 저하가 우울증을 유발하는 주요 원인이라고 설명하고 있다.
현재, 항우울의 주요 치료 수단은 여전히 약물 치료가 위주이다. 항우울제는 최초에 출시하여서부터 지금까지 60여년이 지났는 바, 작용 메커니즘에 따라 두 세대의 항우울제로 나뉠 수 있다. 1세대 항우울제는 주로 삼환계 항우울제(TCAs, 이미프라민(imipramine), 클로미프라민(clomipramine), 아미트립틸린(amitriptyline) 등) 및 모노아민옥시다제(monoamine oxidase) 억제제(MAOIs, 모클로베마이드(moclobemide) 등)이다. 1세대 항우울제는 비록 우울증의 치료 측면에서 중대한 돌파와 탁월한 성과를 거두었지만, 이들의 수많은 부작용은 이들의 임상 사용을 심각하게 제한하였다. 대다수 2세대 항우울제는 주로 예컨대 선택적 5-히드록시트립타민(5-HT) 재흡수 억제제(SSRIs, 플루옥세틴, 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 설트랄린(sertraline), 플루복사민(fluvoxoxamine) 등), 선택적 노르에피네프린(NE) 재흡수 억제제(NaRIs, 레복세틴(reboxetine)) 5-HT 및 NE 재흡수 억제제(SNRIs, 벤라팍신(venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine) 등), NE 및 특이적 5-HT 재흡수 억제제(NaSSAs, 미르타자핀(mirtazapine)) 등 중추 신경전달물질에 작용한다. 1세대 항우울제에 비해, 2세대 항우울제는 비교적 좋은 약물동태학 및 약력학 성질을 구비하고, 치료 효과가 좋으며, 안전성이 높고, 복용이 편리하여, 의사 및 환자의 환영을 받으므로, 현재 우울장애를 치료하는 우선적으로 사용되는 약물이다. 하지만 이러한 약물에 동시에 심각한 결함이 존재하는데, 1. 효과가 늦으므로, 일반적으로 2 내지 4주 필요하고, 심지어 더 긴 시간이 지나야만 비교적 현저한 치료 효과를 발휘할 수 있으며; 2. 치료 응답률이 낮으므로, 약 1/3의 환자만 최초 치료 약물에 대해 응답하고, 약 2/3의 환자는 다양한 항우울제를 시도한 후에만 응답한다. 특히, 자살성향이 있는 심각한 우울증 환자(MDD)에 대해서는 기존의 모든 항우울 약물이 효과가 느린(2 내지 4 주 동안 복용해야만 현저한 치료 효과가 있음) 결점이 존재하므로, 자살 위험이 높은 환자에 대해 아주 불리하다.
케타민(Ketamine)은 기존의 마취약으로서 임상에서 응용된지 50여년 되었다. 하지만, 후기의 연구에서(Arch Gen Psychiatry, 2006; 63(8): 856-864), 아마취 사용량의 케타민은 난치성 우울증(TRD) 환자에 대해 신속하고(몇 시간), 현저하며, 상대적으로 지속적(약 1주)인 항우울 효과를 가지는 것을 발견한 후에 점차적으로 임상에서 관심받기 시작하였다. 현재, 존슨앤존슨(Johnson & Johnson) 회사에서 개발한 에스케타민(esketamine)은 III기 임상 연구 중에 있으며, 약물 난치성 우울증 및 긴급 자살 위험이 수반된 중도 우울증 측면에서 각각 FDA에서 수여한 혁신약물지정(BTD)을 받았다.
비록 케타민이 신속하고 지속적인 항우울 효과를 보였지만, 그 자체에도 임상 사용에 영향주는 일부 문제가 존재한다. 1. 정신병적 현상, 분리성 부작용 및 호흡 억제 부작용을 포함한 부작용이 있으므로, 장기적으로 사용하면 요도 기능 문란 심지어 신부전을 유발할 수 있고; 2. 경구 투여 생체이용률이 낮으므로, 경구 투여가 어려우며; 3. 흔쾌, 환각을 유발하므로, 중독성이 있다. 케타민의 이러한 부작용은 임상에서 보편적으로 사용시 받아들일 수 없다.
2016년 5월에, Zanos 등이 발표한 연구 결과(Nature, 2016, 533, 481-486)는, 케타민의 신속하고 지속적인 항우울 효과는 주로 케타민 자체가 아닌 이의 대사 산물인 (2R, 6R)-HNK에서 표현됨을 밝혔다. 현재, 상기 화합물의 신속한 항우울 메커니즘은 여전히 명확하지 않은데, AMPAR 수용체를 활성화시켜 항우울 효과를 발휘하는 것일 수 있다.
(2R, 6R)-HNK는 우울증을 신속하게 치료할 수 있는 이러한 아주 갈망적인 특징을 가지지만, 예를 들어, 상기 화합물 약제 가능성이 나쁘고, 마우스 대사 성절이 이상적이지 못하며, T1/2 는 1 h 미만이고, 클리어런스가 높으며, 혈장 노출량이 높지 않고, 항우울 활성이 비교적 약하며, 약물이 중추 신경계에 분포되는 양이 높지 않는 등 수많은 부족점이 여전히 존재하므로, 약물로 직접 개발하기 어렵다.
따라서, 임상에서 효과가 빠르고 치료 효과가 확실하며 안전성이 높은 신규 항우울 약물이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 구조가 새로우며 신속하고 지속적인 항우울 활성을 가지고 약제 가능성이 우수한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태는 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
일반식 (I)
상기 일반식 (I)에서,
A는 CH2 또는 O이고;
N1, N2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며;
R1, R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기(alkyl group) 또는 C1-C6 알킬카르보닐기(alkylcarbonyl group)이고, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐(halogen), 히드록시기(hydroxy group), 아미노기(amino group), 시아노기(cyano group), C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기(haloalkyl group), C1-C4 알콕시기(alkoxy group), C1-C4 할로알콕시기(haloalkoxy group), C1-C4 에스테르기(ester group), C1-C4 아미도기(amido group)로기부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기 또는 할로겐이고; A가 CH2이며 N1이 1일 경우, R3은 염소가 아니고;
R4는 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 할로겐, 니트로기(nitro group), C1-C4 아미도기 또는 시아노기이며; R3과 R4는 동시에 수소가 아니거나; 또는 R3이 불소일 경우, 벤젠 고리의 다른 위치의 치환기는 모두 수소가 아니거나 벤젠 고리의 5 부위는 불소가 아니고;
α-부위 또는 β-부위 탄소 원자의 입체 배열은 각각 독립적으로 R, S 또는 (R, S)일 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 일반식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)로 표시되는 화합물이다:
Figure pct00002
일반식 (I-A) 화합물
(상기 일반식 (I-A)에서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같음);
Figure pct00003
일반식 (I-B) 화합물
(상기 일반식 (I-B)에서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음);
Figure pct00004
일반식 (I-C) 화합물
(상기 일반식 (I-C)에서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며, R1은 C1-C6 알킬카르보닐기이고, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음).
다른 바람직한 예에서, A는CH2이다.
다른 바람직한 예에서, N1은 1이다.
다른 바람직한 예에서, N2는 0, 1 또는 2일 수 있다.
다른 바람직한 예에서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group) 또는 아세틸기(acetyl group)이다.
다른 바람직한 예에서, N2는 1이고;
R3은 수소이며;
R4는 C1-C6 할로알킬기이고;
R4는 벤젠 고리의 4 부위 위치한다.
다른 바람직한 예에서, N2는 1이고;
R3은 할로겐이며;
R4는 C1-C6 할로알콕시기이고;
R4는 벤젠 고리의 3 부위에 위치한다.
다른 바람직한 예에서, R3은 수소, 불소, 메틸기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group) 또는 트리플루오로메톡시기(trifluoromethoxy group)이다.
다른 바람직한 예에서, R4는 수소, 불소, 염소, 메틸기, 메톡시기(methoxy group), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 시아노기이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 화합물로부터 선택된다.
표 1
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명의 제2 양태는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태는 신경계 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제1 양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 신경계 관련 질환은 우울증이다.
본 발명의 제4 양태는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고,
(1) 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00011
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고;
a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 I-1과 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 반응시켜 화합물 I-2를 형성하는 단계;
b. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-2와 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)을 반응시켜 화합물 I-3을 형성하는 단계;
c. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-3과 산화제를 산화 반응시켜 화합물 I-4를 형성하는 단계;
d. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-4의 트리메틸실릴(trimethylsilyl) 보호기를 탈리시켜 화합물 I-5를 형성하는 단계;
e. 극성 비양성자성 용매에서, 화합물 I-5의 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl) 보호기를 탈리시켜 화합물 I-A를 형성하는 단계를 포함하거나;
또는 (2)상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00012
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 촉매 및 수소원의 존재 하에, 화합물 I-A와 알데히드를 반응시켜 화합물 I-B를 형성하는 단계를 포함하거나;
또는 (3)상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00013
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고, R1은 C1-C6 알킬카르보닐기이며, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
a. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-A와 염화 아실(acyl chloride) 또는 산무수물과 반응시켜 화합물 III-1을 형성하는 단계;
b. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 III-1의 보호기를 탈리시켜 화합물 I-C를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서,
상기 화합물 I-1의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00014
각 식에서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고;
a. 비양성자성 용매에서, 화합물 IV-1과 니트로화 시약을 촉매의 작용 하에 반응시켜 화합물 IV-2를 형성하는 단계;
b. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 유기산 또는 무기산의 작용 하에 화합물 IV-2를 금속 환원제로 환원시켜 화합물 I-1을 형성하는 단계를 포함하거나;
또는 상기 화합물 I-1의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00015
각 식에서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고;
a. 비양성자성 용매에서, 화합물 IV-1과 할로겐화 시약을 반응시켜 화합물 V-1을 형성하는 단계;
b. 비양성자성 용매에서, 화합물 V-1과 아지드화 시약을 반응시켜 화합물 V-2를 형성하는 단계;
c. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 V-2를 촉매 및 수소원의 존재 하에 반응시켜 화합물 I-1을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서,
상기 화합물 IV-1의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00016
각 식에서, X는 H, Br 또는 I일 수 있고; N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며;
a. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-1과 에폭시 화합물 VI-2를 반응시켜 화합물 VI-3을 형성하는 단계;
b. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-3을 산화제로 산화시켜 화합물 IV-1을 형성하는 단계를 포함하거나;
또는 상기 화합물 IV-1의 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함하되,
Figure pct00017
각 식에서, X는 Br 또는 I일 수 있고; A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며;
a. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-1과 환형 케톤 화합물 VII-1을 금속 함유 촉매 및 포스핀 함유 리간드의 촉매의 작용 하에 반응시켜 화합물 IV-1을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명된 각 기술특징 사이는 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭의 제한으로 인해 여기서 더 이상 일일히 설명하지 않도록 한다.
본원 발명의 발명자는 광범위한 약물 설계, 화학 합성, 구조 시험 등 실험 연구를 거쳐 일련의 구조가 새로운 구조 일반식 (I)로 표시되는 일련의 화합물을 합성하였고, 또한 가장 전형적인 항우울 약효 실험인 마우스 강제 수영 실험, 대사 연구 등 과학 실험을 통해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 효과가 신속하고 강렬하며 지속적인 항우울 활성, 우수한 약제 가능성을 가지고, 특히 항우울 약물로서 우울증 및 신경계 관련 질환의 치료에 적합함을 최초로 발견하였다. 발명자는 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
용어
본문에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알킬기”는 1 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하고, 유사하게, "C1-C4 알킬기”는 1 내지 4개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하는데, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기, N-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등 유사한 라디칼을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, "C1-C6 알콕시기”는 1 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 의미하는데, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, N-프로폭시기, 이소프로폭시기, N-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등 유사한 라디칼을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, "C1-C4 에스테르기”는 -C1-C4 알킬 -(C=O)-O- 또는 -(C=O)-O-C1-C4 알킬-을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, "C1-C4 아미도기”는 -C1-C4 알킬 -(C=O)-NH- 또는 -(C=O)-NH-C1-C4 알킬-을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, "할로겐화”는 하나 또는 다수의 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자가 치환되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 일반식 (I)로 표시되는 화합물이고, 상기 화합물의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다.
본 발명에서, 상기 화합물의 배열은 R, S 및 (R, S)로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 하기와 같은 방법을 통해 제조될 수 있지만, 예컨대 반응물, 용매, 산, 염기, 사용되는 화합물의 양, 반응 온도, 반응 시간 등 상기 방법의 조건은 하기 설명에 한정되지 않는다. 본 명세서에 설명되거나 본 기술분야의 통상의 기술자가 이미 알고 있는 합성 방법을 선택적으로 조합하여 본 발명의 화합물을 편리하게 제조할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물은 바람직한 반응식 (1), 반응식 (2) 또는 반응식 (3)의 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 (1):
Figure pct00018
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며.
a. 무기 염기 또는 유기 염기의 존재 하에, 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 실온 내지 100℃에서 화합물 I-1과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜 화합물 I-2를 얻는다. 상기 무기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨일 수 있고; 상기 유기 염기는 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(Imidazole), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1, 8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)일 수 있으며; 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 물, 톨루엔(toluene), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 디클로로메탄(dichloromethane), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)일 수 있다.
b. 불활성 기체 보호 하에, 비양성자성 용매에서, -80℃ 내지 실온 및 유기 염기 조건에서 화합물 I-2와 트리메틸클로로실란을 반응시켜 화합물 I-3을 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran)일 수 있고; 상기 유기 염기는 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide), 리튬 헥사메틸디실라자이드(lithium hexamethyldisilazide), 칼륨 헥사메틸디실라지드(potassium hexamethyldisilazide), 부틸리튬(butyl lithium)일 수 있으며; 상기 불활성 기체는 질소 가스 또는 아르곤 가스일 수 있다.
c. 비양성자성 용매에서, -40℃ 내지 실온 조건에서 화합물 I-3을 산화제로 산화시켜 화합물 I-4를 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름(chloroform)일 수 있고; 상기 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-chloroperoxybenzoic acid), 과산화수소수일 수 있다.
d. 비양성자성 용매에서, 0℃ 내지 실온 조건에서 불소 함유 시약으로 화합물 I-4의 트리메틸실릴 보호기를 탈리시켜 화합물 I-5를 생성한다. 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름일 수 있고; 상기 불소 함유 시약은 테트라부틸암모늄 플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)일 수 있다.
e. 유기산 또는 무기산의 작용 하에, 극성 비양성자성 용매에서, 0℃ 내지 실온 조건에서 화합물 I-5의 tert-부톡시카르보닐 보호기를 탈리시켜 화합물 I-A를 얻는다. 상기 유기산 또는 무기산은 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)일 수 있고; 상기 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄일 수 있다.
반응식 (2):
Figure pct00019
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 촉매 및 수소원의 존재 하에, 화합물 I-A와 알데히드를 반응시켜 아미노기에 치환기가 구비된 화합물 I-B를 얻는다, 상기 알데히드는 C1-C6의 알킬 알데히드(alkyl aldehyde), 벤즈알데히드(benzaldehyde), P-메톡시벤즈알데히드(P-methoxybenzaldehyde)일 수 있고; 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-디옥산일 수 있으며; 상기 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C일 수 있고; 상기 수소원은 수소 가스일 수 있다.
반응식 (3):
Figure pct00020
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같고, R1은 C1-C6 알킬카르보닐기이며, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
a. 비양성자성 용매에서, 0℃ 내지 실온 및 유기 염기 조건에서, 화합물 I-A와 염화 아실 또는 산무수물을 반응시켜 화합물 III-1을 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트일 수 있고; 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘, 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 피리딘일 수 있으며; 상기 염화 아실은 C2-C6의 알킬산무수물일 수 있다.
b. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 III-1에 유기 염기 또는 무기 염기를 작용하여 화합물 I-C를 얻는다. 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산일 수 있고; 상기 유기 염기 또는 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 암모니아수, 암모니아 메탄올 용액일 수 있다.
중간체 I-1은 반응식 (4) 또는 반응식 (5)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 (4)
Figure pct00021
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며.
a. 촉매의 작용 하에, 불활성 기체의 보호 및 50℃ 내지 130℃의 조건에서, 비양성자성 용매에서 화합물 IV-1과 니트로화 시약을 반응시켜 화합물 IV-2를 얻는다. 니트로화 시약은 세륨 암모늄 니트레이트(cerium ammonium nitrate), 질산일 수 있고; 상기 촉매는 아세트산구리(copper acetate)일 수 있으며; 상기 비양성자성 용매는 1, 2-디클로로에탄(1, 2-dichloroethane), 톨루엔(toluene), 아세토니트릴(acetonitrile)일 수 있고; 상기 불활성 기체는 질소 가스, 아르곤 가스일 수 있다.
b. 화합물 IV-2양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 유기산 또는 무기산의 작용 하에 화합물 IV-2를 금속 환원제로 환원시켜 화합물 I-1을 얻는다. 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디옥산일 수 있다. 상기 유기산 또는 무기산는 초산, 염산, 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)일 수 있고; 상기 금속 환원제는 아연 분말, 철 분말일 수 있다.
반응식 (5)
Figure pct00022
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같다.
a. 유리기 개시제 및 유기산 또는 무기산의 작용 하에, 비양성자성 용매에서, 50℃ 내지 120℃ 조건에서 화합물 IV-1과 할로겐화 시약을 반응시 켜화합물 V-1을 얻는다. 상기 할로겐화 시약은 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide), N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide), 액체 브롬일 수 있고; 상기 유리기 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile), 과산화벤조일(benzoyl peroxide)일 수 있으며; 상기 비양성자성 용매는 사염화탄소일 수 있고; 반응계에 산을 첨가할 경우, 상기 산은 트리플루오로아세테이트, 염산, 초산일 수 있다.
b. 비양성자성 용매에서, 실온 내지 80℃에서 화합물 V-1과 아지드화 시약을 반응시켜 화합물 V-2를 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란일 수 있고; 상기 아지드화 시약은 아지드화 나트륨(sodium azide), 트리메틸실릴아지드(trimethylsilyl azide)일 수 있다.
c. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 촉매 및 수소원의 존재 하에 화합물 V-2를 반응시켜 화합물 I-1을 얻는다. 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-디옥산일 수 있고; 상기 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C일 수 있으며; 상기 수소원은 수소 가스일 수 있다.
중간체 IV-1은 반응식 (6) 또는 반응식 (7)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 (6)
Figure pct00023
여기서, X는 H, Br 또는 I일 수 있고; N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같다.
a. 유기 염기 및 루이스 산의 작용 하에, 불활성 기체의 보호 및 -100℃ 내지 실온 조건에서, 비양성자성 용매에서 화합물 VI-1과 에폭시 화합물 VI-2를 반응시켜 화합물 VI-3을 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란일 수 있고; 상기 유기 염기는 부틸리튬일 수 있으며; 상기 루이스 산은 삼불화붕소에테르(boron trifluoride ether), 사염화티타늄일 수 있고; 상기 불활성 기체는 질소 가스 또는 아르곤 가스일 수 있다.
b. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-3을 산화제로 산화시켜 화합물 IV-1을 얻는다. 상기 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트일 수 있고; 상기 산화제는 데스-마틴(Dess-Martin) 산화제, 피리디늄 클로로크롬산염(pyridinium chlorochromate)일 수 있다.
반응식 (7)
Figure pct00024
여기서, X는 Br 또는 I일 수 있고; A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같다.
a. 금속 팔라듐 함유 촉매 및 포스핀 함유 리간드의 촉매 작용 하에, 염기성 조건 및 비양성자성 용매에서, 불활성 기체 보호 하에 실온 내지 140℃ 조건에서 화합물 VI-1과 환형 케톤 화합물 VII-1을 2 내지 48 시간 동안 반응시켜 화합물 IV-1을 얻되; 상기 금속 팔라듐 함유 촉매는 팔라듐 아세테이트(palladium acetate)[Pd(OAc)2], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)[Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(bis(dibenzylideneacetone)palladium)[Pd(dba)2]일 수 있고; 상기 포스핀 함유 리간드는 4,5-비스(디페닐포스핀)-9, 9-디메틸크산텐(4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9-dimethylxanthene)[Xantphos], (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸((±)-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)[BINAP] 또는 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센(1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene)[dppf]일 수 있으며; 상기 염기성 조건에서 사용한 염기는 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡시드(sodium tert-butoxide), 인산칼륨, 탄산칼륨일 수 있고; 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드(dimethylformamide)일 수 있으며; 상기 불활성 기체는 질소 가스 또는 아르곤 가스일 수 있다.
화합물 I-1의 단일 배열은 하기와 같은 방법을 통해 분할할 수 있다.
Figure pct00025
여기서, A, N1, N2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같으며.
a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 화합물 I-1과 단일 배열의 키랄성 산을 염화(salify)시켜 얻은 염을 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 여러 번 재결정시켜 화합물 I-1 단일 배열 화합물의 키랄성 산염을 얻는다. 얻은 화합물 I-1 단일 배열 화합물의 키랄성 산염을 염기로 유리시켜 I-1 단일 배열 화합물을 얻을 수 있다. 상기 단일 배열 키랄성 산은 단일 배열의 타르타르산, 디벤조일 타르타르산(dibenzoyl tartaric acid), 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 만델산(mandelic acid)일 수 있고; 상기 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N-헥산(N-hexane), N-헵탄(N-heptane), 시클로헥산(cyclohexane), 석유 에테르, 1,4-디옥산, 아세톤(acetone), 2-부타논(2-butanone), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide), 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올(isopropanol)일 수 있다.
대응되는 다른 I-1 단일 배열 화합물은 대응되는 다른 단일 배열 키랄성 산을 통해 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 일반식 (I) 화합물(예를 들어, 일반식 (I-A) 화합물 또는 일반식 (I-B) 화합물)과 무기산 또는 유기산 등으로 형성된 약학적으로 허용 가능한 염이고; 바람직하게, 염화(salify)에 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 트리플루오로아세테이트, 질산, 또는 인산일 수 있으며; 염화(salify)에 적합한 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 벤조산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 피크린산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 글루탐산, 아스파르트산일 수 있다.
비양성자성 용매 또는 양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 식 I 화합물(예를 들어, 화합물 I-A 또는 I-B) 또는 일반식 I-5와 다양한 유기산 또는 무기산을 반응시켜 대응되는 화합물 I의 유기산염 또는 무기산염을 얻는 방법을 통해, 상기 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.
상기 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디옥산일 수 있고; 상기 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 트리플루오로아세테이트, 질산, 또는 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 벤조산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 피크린산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 아스파르트산, 글루탐산일 수 있다.
본 발명의 주요 장점은 하기와 같다.
본 발명은 구조가 새로우며 신속하고 지속적인 항우울 활성을 가지고 약제 가능성이 우수한 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대사 성질이 더욱 우수하고, 반감기가 대폭 연장되며, 클리어런스(clearance)가 감소되고, 혈장 노출량과 뇌 분포량이 현저히 향상되므로, 새롭고 효과가 빠르며 치료효과가 지속적인 항우울 약물로 개발될 수 있다.
이하 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기의 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나 제조사에서 건의한 조건에 따라 실행한 것이다. 달리 설명되지 않은 한, 백분비와 분수는 중량백분비와 중량분수이다.
모든 실시예에서, 1H-NMR은 Varian Mercury 300 또는 Varian Mercury 400 핵자기공명 기기로 기록하고, 화학적 이동은 δ(ppm)로 표시하며; 분리에는 실리카겔을 사용하고, 설명되지 않은 부분에서 모두 200 내지 300 메쉬를 사용하며, 용리액의 배합비는 모두 부피비이다.
제조 실시예
실시예 1: 2-아미노-6-히드록시-2-o-톨릴시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-o-tolylcyclohexane-1-one)(화합물 1)의 제조
Figure pct00026
단계 a: 1-a의 제조
Figure pct00027
2-브로모톨루엔(2-bromotoluene)(13 g, 76 mmol)을 건조한 THF(120 mL)에 용해시키고, Ar 보호 하에, 액체 질소 에탄올을 -90℃까지 냉각시키며, n-BuLi(31.92 mL, 79.8 mmol)를 30분 동안 적가한다. -90℃에서 30 min 동안 교반한 후 에폭시시클로헥산(epoxy cyclohexane)(8.49 mL, 83.6 mmol) 및 삼불화붕소에테르 용액(10.55 mL, 83.6 mmol)을 넣고, 액체 질소 에탄올에서 계속하여 1.5 시간 동안 교반한다. TLC(EA:PE=1:5)로 반응을 모니터링하고, 반응이 완성된 후, 포화 NH4Cl 용액(100 mL)으로 퀀칭 반응시키며, H2O(150 ml)를 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며(150 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 여과액을 회전 증발시켜 저비등 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA:PE=1:30-1:5)를 통해, 8.25 g의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 57.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+: 213.
단계 b: 1-b의 제조
Figure pct00028
화합물 1-a(5.6 g, 29.45 mmol)을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 아이스배스에서 냉각시키며, 데스-마틴 산화제(16.24 g, 38.29 mmol)를 여러 번 나누어 넣고, 다 넣은 후 실온까지 승온시켜 3시간 동안 교반한다. 반응이 완성된 후, 포화 아황산나트륨 용액(100 mL)을 넣어 퀀칭 반응시킨 다음, 포화 NaHCO3 용액(100 mL)을 넣어 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하며(100 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 회전 증발시켜 저비등 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA:PE=10:90)를 통해, 4.49 g의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 81.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.10 (m, 4H), 3.79 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 18.8, 13.2, 8.5 Hz, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H). MS (M+Na)+: 211.
단계 c: 1-c의 제조
Figure pct00029
화합물 1-b(2.17 g, 11.52 mmol)를 1, 2-디클로로에탄(30 mL)에 용해시키고, 세륨 암모늄 니트레이트(12.65 g, 23.0, 7 mmol) 및 아세트산구리(419 mg, 2.30, 7 mmol)를 넣으며, Ar 보호 하에, 80℃의 오일배스에서 7시간 동안 교반한다. 반응이 완성된 후, 여과하고, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피(EA:PE=1:10)를 통해, 1.375 g의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 51.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 14.7, 11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (ddd, J = 13.0, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (ddt, J = 14.7, 11.1, 5.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+: 256.
단계 d: 1-d의 제조
Figure pct00030
화합물 1-c(1.37 g, 5.87 mmol)를 아세트산(6 mL)에 용해시키고, 아연 분말(3.08 g, 47.04 mmol)을 넣으며, Ar 보호 하에, 실온 조건에서 하룻밤 교반한다. 여과하고, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하며, 잔여물을 에틸아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7 초과로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고(10 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 회전 증발시켜 저비등 용매를 제거한 후 칼럼크로마토그래피(EA:PE=30:70)를 통해, 708 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 58.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79 (dddd, J = 17.0, 13.1, 6.5, 2.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 1H). MS (M+H)+: 204.
단계 e: 1-e의 제조
Figure pct00031
화합물 1-d(700 mg, 3.44 mmol)를 톨루엔(5 ml)에 용해시키고, K2CO3(1.43 g, 10.35 mmol) 및 Boc산무수물(1.13 g, 5.175 mmol)을 넣으며, 90℃의 조건에서 3시간 동안 교반한다. H2O(20 mL)를 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며(15 mLХ3), 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 회전 증발시켜 저비등 용매를 제거한 후 칼럼크로마토그래피(EA:PE=10:90)를 통해, 935 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 89.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 25.3, 11.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+Na)+:326.
단계 f: 1-f의 제조
Figure pct00032
단계 1: 화합물 1-e(930 mg, 3.07 mmol)를 건조한 THF(6 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시키며, Ar 가스 보호 하에, LDA(4.6 mL, 9.21 mmol)를 적가하고, 적가 완료 후 -78℃에서 30 min 동안 교반한 다음, TMSCl(1.17 mL, 9.21 mmol)을 계속하여 넣는다. 계속하여 30 min 동안 교반한 후 실온까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 포화 NH4Cl 용액(20 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하며(15 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하여 용매를 증발시켜 제거하여 조 물질을 얻는다.
단계 2: 얻은 조 물질을 DCM(5 mL)에 용해시키고, -20℃까지 냉각시키며, Ar 보호 하에, m-CPBA(1.25 g, 6.14 mmol)를 넣고, -20℃에서 30 min 동안 교반한 후 실온까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 포화 Na2SO3 용액(20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(20 mL)을 넣고, DCM으로 추출하며(20 mLХ3), 유기상을 합병하고, 용매를 회전 건조시켜 조 물질을 얻는다.
단계 3: 조 물질을 THF(3 mL)에 용해시키고, 아이스배스에서 냉각시키며, THF(2 mL)에 용해시킨 TBAF(1.16 g, 3.684 mmol) 용액을 적가하고, 반응이 완성된 후, 포화 NaHCO3 용액(15 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키며, 에틸아세테이트로 추출하고(10 mLХ3), 유기상을 합병하며, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피(EA: PE=20: 80)를 통해, 634 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 64.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 24.9, 9.9 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 24.5, 14.3, 8.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 25.6, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+: 342.
단계 g: 화합물 1의 제조
Figure pct00033
화합물 1-f(140 mg, 0.44 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(1 mL)을 넣으며, 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 회전 건조시키며, 잔여물을 포화 NaHCO3(10 ml)으로 중화시키며, 에틸아세테이트를 넣어 추출하고(10 mLХ3), 유기상을 합병하며, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피(DCM/MeOH=20: 1)를 통해, 82 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 85.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (dtd, J = 9.6, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.73 (tdd, J = 9.7, 6.6, 3.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 24.9, 12.4, 5.1 Hz, 1H). MS(M+H)+: 220.1
실시예 2: 2-아미노-6-히드록시-2-m-톨릴시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-m-tolylcyclohexane-1-one)(화합물 2)의 제조
Figure pct00034
단계 a: 2-a의 제조
Figure pct00035
M-브로모톨루엔(M-bromotoluene)(13.2g, 77.17 mmol), 에폭시시클로헥산(8.3g, 84.56 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 10.95 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 74.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 4H). MS(M+Na)+: 213.1
단계 b: 2-b의 제조
Figure pct00036
화합물 2-a(1.53g, 8.04 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.33 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 88.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 2H). MS(M+Na)+: 211.1
단계 c: 2-c의 제조
Figure pct00037
화합물 2-b(1.33 g, 7.06 mmol)를 CCl4(15 mL)에 용해시키고, NCS(1.23 g, 9.21 mmol), AIBN(116 mg, 0.71 mmol) 및 TFA(3방울)를 넣으며, Ar 보호 하에, 60℃에서 16 h 동안 교반한다. 반응이 완성된 후 여과하고, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피(PE:EA=10:1)를 통해, 1.2 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J = 14.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (ddd, J = 10.9, 9.4, 5.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H). MS(M+Na)+: 245.1
단계 d: 2-d의 제조
Figure pct00038
화합물 2-c(955 mg, 4.29 mmol)를 DMSO (10mL)에 용해시키고, NaN3(559mg, 8.6 mmol)을 넣으며, 실온 조건에서 3시간 동안 교반한다. 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며(30 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피(PE:EA=20:1)를 통해, 707 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 71.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H). MS (M+Na)+: 252.1
단계 e: 2-e의 제조
Figure pct00039
화합물 2-d(707 mg, 3.08 mmol)를 메탄올(8 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2(70 mg)를 넣으며, H2를 치환하며, 실온 조건에서 2시간 동안 교반한다. 여과하고, 여과액을 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하여, 588 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 204.1
단계 f: 2-f의 제조
Figure pct00040
조질 화합물 2-e(588 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 773 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 82.6 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 326.1
단계 g: 2-g의 제조
Figure pct00041
화합물 2-f(773 mg, 2.55 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 591 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 72.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.11 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+: 342.1
단계 h: 화합물 2의 제조
Figure pct00042
화합물 2-g(168 mg, 0.52 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 101 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 87.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.52 (qd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H). MS (M+H)+: 220.1
실시예 3: 2-아미노-6-히드록시-2-m-플루오로페닐시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-m-fluorophenylcyclohexane-1-one)(화합물 3)의 제조
Figure pct00043
단계 a: 3-a의 제조
Figure pct00044
M-플루오로브로모벤젠(M-fluorobromobenzene)(9.63g, 55.03 mmol), 에폭시시클로헥산(5.94 g, 60.52 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.21 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 16.8, 9.1 Hz, 2H), 3.64 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 4H). MS(M+Na)+: 217
단계 b: 3-b의 제조
Figure pct00045
화합물 3-a(1.829 g, 9.42 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.303 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 72.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 18.4, 7.3, 4.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:215.
단계 c: 3-c의 제조
Figure pct00046
화합물 3-b(1.275 g, 6.63 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 565 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 35.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.4, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 9.6, 7.4, 3.6 Hz, 3H), 1.79 (ddd, J = 13.1, 9.1, 4.5 Hz, 1H). MS(M+Na)+: 260
단계 d: 3-d의 제조
Figure pct00047
화합물 3-c(540 mg, 2.28 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 394 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
단계 e: 3-e의 제조
Figure pct00048
조질 화합물 3-d(394 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 456 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 65.1 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:330.
단계 f: 3-f의 제조
Figure pct00049
화합물 3-e(300 mg, 0.98 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 150 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 47.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (tt, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 20.1, 13.4, 5.3 Hz, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
단계 g: 화합물 3의 제조
Figure pct00050
화합물 3-f(140 mg, 0.43 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 88 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 90.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 27.8, 12.8, 8.2 Hz, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 1H). MS (M+H)+: 224.
실시예 4: 2-아미노-6-히드록시-2-p-플루오로페닐시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-p-fluorophenylcyclohexane-1-one)(화합물 4)의 제조
Figure pct00051
단계 a: 4-a의 제조
Figure pct00052
4-플루오로브로모벤젠(4-fluorobromobenzene)(5 g, 28.57 mmol), 에폭시시클로헥산(3.08 g, 31.38 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.91 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 70.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 4H). MS(M+Na)+: 217
단계 b: 4-b의 제조
Figure pct00053
화합물 4-a(3.91 g, 20.13 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.01 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 77.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (tt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.82 - 3.37 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+: 193.1
단계 c: 4-c의 제조
Figure pct00054
화합물 4-b(500 mg, 2.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 200 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 32.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.5, 9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 17.1, 8.9, 5.5 Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H). MS(M+Na)+: 260
단계 d: 4-d의 제조
Figure pct00055
화합물 4-c(200 mg, 2.28 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 142 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
단계 e: 4-e의 제조
Figure pct00056
조질 화합물 4-d(142 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 198 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.4 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 15.6, 10.2 Hz, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 9H). MS (M+Na)+: 330.1.
단계 f: 4-f의 제조
Figure pct00057
화합물 4-e(198 mg, 0.64 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 63 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 30.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:346.
단계 g: 화합물 4의 제조
Figure pct00058
화합물 4-f(61 mg, 0.19 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 36 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 85.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). MS (M+H)+: 224.
실시예 5: 2-아미노-6-히드록시-2-(2-메톡시페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 5)의 제조
Figure pct00059
단계 a: 5-a의 제조
Figure pct00060
O-메톡시브로모벤젠(O-methoxybromobenzene)(12 g, 64.16 mmol),에폭시시클로헥산(6.98 g, 71.12 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 9.6 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 72.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 3H). MS (M+H)+: 229.1
단계 b: 5-b의 제조
Figure pct00061
화합물 5-a(2.7g, 13.1 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.18 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 81.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 (ddd, J = 17.0, 9.4, 5.6 Hz, 2H). MS(M+H)+: 205.1
단계 c: 5-c의 제조
Figure pct00062
화합물 5-b(4 g, 19.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.08 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 44.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 20.3, 12.4, 3.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:239.0
단계 d: 5-d의 제조
Figure pct00063
화합물 5-c(2 g, 8.4 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.78 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 86.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (dddd, J = 14.0, 5.4, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H). MS (M+Na)+: 268
단계 e: 5-e의 제조
Figure pct00064
화합물 5-d(1.78 g, 7.26 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.02 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 220.1
단계 f: 5-f의 제조
Figure pct00065
조질 화합물 5-e(1.02 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.34 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 57.8 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.1
단계 g: 5-g의 제조
Figure pct00066
화합물 5-f(600 mg, 1.88 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 409 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 64.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.43 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.1
단계 h: 화합물 5의 제조
Figure pct00067
화합물 5-g(202 mg, 0.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 132 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 93.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 13.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 19.8, 12.0, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
실시예 6: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 6)의 제조
Figure pct00068
단계 a: 6-a의 제조
Figure pct00069
M-메톡시브로모벤젠(M-methoxybromobenzene)(15 g, 80.2 mmol), 에폭시시클로헥산(8.66 g, 88.23 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 14.99 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 90.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.1, 10.0, 3.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H). MS(M+H)+: 229.1
단계 b: 6-b의 제조
Figure pct00070
화합물 6-a(10 g, 48.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.53 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 86.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H). MS (M+Na)+:227.
단계 c: 6-c의 제조
Figure pct00071
화합물 6-b(5 g, 24.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.5 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 59.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H).MS (M+Na)+:261.
단계 d: 6-d의 제조
Figure pct00072
화합물 6-c(235 mg, 0.98 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 145 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 60.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 4.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H).MS (M+Na)+:268.
단계 e: 6-e의 제조
Figure pct00073
화합물 6-d(145 mg, 0.59 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 140 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 220.1
단계 f: 6-f의 제조
Figure pct00074
조질 화합물 6-e(140 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 169 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 89.4 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:342.
단계 g: 6-g의 제조
Figure pct00075
화합물 6-f(1.2g, 3.76 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 428 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 33.97 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.3, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:358.
단계 h: 화합물 6의 제조
Figure pct00076
화합물 6-g(243 mg, 0.72 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 155 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 91.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.53 (ddd, J = 18.7, 12.2, 6.5 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.
실시예 7: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 7)의 제조
Figure pct00077
단계 a: 7-a의 제조
Figure pct00078
1-브로모-3-트리플루오로메톡시벤젠(1-bromo-3-trifluoromethoxybenzene)(5 g, 20.75 mmol), 에폭시시클로헥산(2.24 g, 22.82 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.1 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 75.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 1H). MS(M+H)+: 229.1
단계 b: 7-b의 제조
Figure pct00079
화합물 7-a(4.1g, 15.75 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.47 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 60.72 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.50 (tdd, J = 13.7, 9.7, 4.5 Hz, 2H), 2.29 (ddd, J = 8.7, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H). MS (M+Na)+:281.0
단계 c: 7-c의 제조
Figure pct00080
화합물 7-b(2.26 g, 8.75 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.53 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 59.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (ddd, J = 28.9, 17.1, 9.1 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.5, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 15.6, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 18.3, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H). MS (M+H)+:293.
단계 d: 7-d의 제조
Figure pct00081
화합물 7-c(1.53 g, 5.23 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 900 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 57.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.0, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+:268.
단계 e: 7-e의 제조
Figure pct00082
화합물 7-d(900 mg, 3.01 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 677 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 274.1
단계 f: 7-f의 제조
Figure pct00083
조질 화합물 7-e(677 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 700 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 62.3 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.36 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 23.8, 12.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.28 (d, J = 21.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:396.
단계 g: 7-g의 제조
Figure pct00084
화합물 7-f(700 mg, 1.87 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 220 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 30.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 25.1, 12.5, 4.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 10.6 Hz, 9H). MS (M+H)+:390.1
단계 h: 화합물 7의 제조
Figure pct00085
화합물 7-g(220 mg, 0.56 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 151 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 92.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H). MS (M+H)+:290.1
실시예 8: 2-에틸아미노-6-히드록시-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온(2-ethylamino-6-hydroxy-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 8)의 제조
Figure pct00086
화합물 7(200 mg, 0.614 mmol)을 EA(3 mL) 및 MeOH(3 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, Ar 보호 하에, Pd/C(60 mg), CH3CHO(2.2 ml)를 넣으며, 수소 가스로 치환한 후 실온에서 6 h 동안 반응시키고, 원료가 모두 반응된 후, 여과하고, 여과액을 교반하여 칼럼크로마토그래피를 통해, 191 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 87.2 %이다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.2, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.75 (ddd, J = 9.5, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
실시예 9: N-(3-히드록시-2-옥소-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥실)아세트아미드(N-(3-hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexyl)acetamide)(화합물 9)의 제조
Figure pct00087
단계 a: 9-a의 제조
Figure pct00088
화합물 7(360 mg, 1.24 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 교반하면서 TEA(450 mg, 4.45 mmol), 촉매량의 DMAP를 넣으며, 얼음물 냉각 조건에서 Ac2O(320 mg, 3.13 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온까지 승온시켜 30 min 동안 반응시키며, TLC로 모니터링하고(PE/EA=1/1), 반응이 완성된 후, 반응액에 얼음물(20 ml)을 넣어 퀀칭 반응시키고, EA로 추출하며(15 mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하고 교반하여 칼럼크로마토그래피(PE/EA=2/1)를 통해, 421 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 90.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 3H).MS (M+H)+:374
단계 b: 화합물 9의 제조
Figure pct00089
화합물 9-a(100 mg, 0.268 mmol)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 교반하면서 7 N의 암모니아 메탄올 용액(2ml)을 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, 반응이 완성된 후, 직접 교반하여 칼럼크로마토그래피(순수 에틸아세테이트)를 통해, 26 mg의 산물을 얻은 다음, PE/EA=3/1로 슬러리화하여, 8 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 8.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 11.2, 7.1, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 2H).MS (M+H)+:332
실시예 10: 2-아미노-2-(2, 6-디플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(2,6-difluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 10)의 제조
Figure pct00090
단계 a: 10-a의 제조
Figure pct00091
2,6-디플루오로브로모벤젠(2,6-difluorobromobenzene)(5 g, 25.91 mmoL), 에폭시시클로헥산(2.8 g, 28.5 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.5 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 63.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.82 (dddd, J = 18.7, 16.4, 8.4, 6.8 Hz, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 3H).MS (M+H)+:213.1
단계 b: 10-b의 제조
Figure pct00092
화합물 10-a(3.5 g, 16.49 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.2 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 63.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 14.2, 8.6 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 12.1, 8.3, 3.5 Hz, 2H). MS (M+H)+: 211
단계 c: 10-c의 제조
Figure pct00093
화합물 10-b(2.17 g, 10.32 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.1 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 41.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.82 - 2.56 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 20.6, 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
단계 d: 10-d의 제조
Figure pct00094
화합물 10-c(780 mg, 3.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 690 mg의 황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:226.0
단계 e: 10-e의 제조
Figure pct00095
조질 화합물 10-d(690 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 632 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 63.5 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dq, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 20.7, 9.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
단계 f: 10-f의 제조
Figure pct00096
화합물 10-e(478 mg, 1.47 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 290 mg의 백색 포말상 고체를 얻되, 수율은 57.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J = 9.7, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 33.9, 18.7, 8.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.0
단계 g: 화합물 10의 제조
Figure pct00097
화합물 10-f(220 mg, 0.64 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 138 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 89.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 21.6, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+: 278.0
실시예 11: 2-아미노-2-(2, 3-디플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(2,3-difluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 11)의 제조
Figure pct00098
단계 a: 11-a의 제조
Figure pct00099
2,3-디플루오로브로모벤젠(2, 3-difluorobromobenzene)(9.5 g, 49.2 mmoL), 에폭시시클로헥산(5.3 g, 54 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.5 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 81.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.97 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 4H). MS (M+Na)+:235.0
$
단계 b: 11-b의 제조
Figure pct00100
화합물 11-a(2.1 g, 9.9 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.0 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 48.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 6.1, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H). MS (M+Na)+: 233.1
단계 c: 11-c의 제조
Figure pct00101
화합물 11-b(1.0 g, 4.76 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 450 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 37.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (td, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.0
단계 d: 11-d의 제조
Figure pct00102
화합물 11-c(450 mg, 1.76 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 312 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:226.1
단계 e: 11-e의 제조
Figure pct00103
조질 화합물 11-d(312 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 320 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 55.7 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:348.1
단계 f: 11-f의 제조
Figure pct00104
화합물 11-e(300 mg, 0.92 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 137 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 43.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
단계 g: 화합물 11의 제조
Figure pct00105
화합물 11-f(134 mg, 0.39 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 92 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 96.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.77 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (td, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 242.1.
실시예 12: 2-아미노-6-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 12)의 제조
Figure pct00106
단계 a: 12-a의 제조
Figure pct00107
2-트리플루오로메틸브로모벤젠(2-trifluoromethyl bromobenzene)(10 g, 44.44 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.8 g, 48.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.08 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 46.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 16.1, 12.1, 5.9 Hz, 4H). MS (M+Na)+:267.1
단계 b: 12-b의 제조
Figure pct00108
화합물 12-a(4.9 g, 20.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.58 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 73.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+: 243.1
단계 c: 12-c의 제조
Figure pct00109
화합물 12-b(1.58 g, 6.52 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 507 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 27 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H). MS (M+Na)+: 310.1
단계 d: 12-d의 제조
Figure pct00110
화합물 12-c(500 mg, 1.74 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 480 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:258.1
단계 e: 12-e의 제조
Figure pct00111
조질 화합물 12-d(480 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 367 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 59.0 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
단계 f: 12-f의 제조
Figure pct00112
화합물 12-e(230 mg, 0.64 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 121 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 50.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (M+H)+:374.1
단계 g: 화합물 12의 제조
Figure pct00113
화합물 12-f(102 mg, 0.27 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 68m g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 90.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.4, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H). MS (M+H)+: 274.1
실시예 13: 2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 13)의 제조
Figure pct00114
단계 a: 13-a의 제조
Figure pct00115
4-트리플루오로메틸브로모벤젠(4-trifluoromethyl bromobenzene)(10 g, 44.44 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.8 g, 48.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 9.61 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 88.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 4H). MS(M+Na)+:267.
단계 b: 13-b의 제조
Figure pct00116
화합물 13-a(9.61g, 39.34 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.78 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 50.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 12.7, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 2.19 (dq, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:243.
단계 c: 13-c의 제조
Figure pct00117
화합물 13-b(2 g, 8.26 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.33 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 58.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 17.9, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H). MS (M+Na)+:299.
단계 d: 13-d의 제조
Figure pct00118
화합물 13-c(1.33 g, 4.81 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 907 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 66.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 14.1, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.1, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 11.7, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H). MS (M+Na)+:306.
단계 e: 13-e의 제조
Figure pct00119
화합물 13-d(907 mg, 3.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 700 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 280
단계 f: 13-f의 제조
Figure pct00120
조질 화합물 13-e(700 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 798 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 69.8 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+: 380.
단계 g: 13-g의 제조
Figure pct00121
화합물 13-f(400 mg, 1.12 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 87 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 20.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.5, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
단계 h: 화합물 13의 제조
Figure pct00122
화합물 13-g(1.5 g, 4.02 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시키고, 4 M의 HCl 의 1,4-디옥산 용액(2 mL)을 넣으며, 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 용매를 회전 건조시키며, 잔여물을 포화 NaHCO3(20 ml)으로 중화시키고, 에틸아세테이트를 넣어 추출하며(10 mLХ3), 유기상을 합병하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 칼럼크로마토그래피(PE/EA=2/1)를 통해, 880 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 80.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:296.1
실시예 14: (2R, 6R)-2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온((2R,6R)-2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 14)의 제조
Figure pct00123
단계 a: 14-a의 제조
Figure pct00124
화합물 13-e(3.57 g, 13.88 mmol)를 메탄올(80 ml)에 용해시키고, 교반하면서 R-(-)-만델산(2.32 g, 15.26 mmol)의 메탄올 용액을 넣으며, 다 넣은 후 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고 아세톤(40 ml)을 넣으며, 실온에서 30 min 동안 슬러리화한 후 여과하여 5.1 g의 백색 고체를 얻는다. 백색 고체에 THF(70 ml)를 넣고, 말갛게 용해될 때까지 가열 환류시키며, 실온까지 자연적으로 온도를 낮추고, 체계에서 고체가 천천히 석출되면, 여과하고, 건조시켜, 2.72 g의 백색 고체를 얻는다. 동일한 조작 과정을 다시 두 번 중복하여, 1.54 g의 백색 고체를 얻되, ee 값은 99 % 초과이다. 얻은 백색 고체를 1.0 M의 NaOH로 pH를 약 9로 조절하고, EA로 추출하며(15 mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시켜, 998 mg의 무색 오일상 산물을 얻는다.
단계 b: 14-b의 제조
Figure pct00125
화합물 14-a(998mg, 3.88 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.09 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 78.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+: 380.
단계 c: 14-c의 제조
Figure pct00126
화합물 14-b(600 mg, 1.68 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 223 mg의 백색 포말상 산물을 얻되, 수율은 35.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.62 (td, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:396
단계 d: 화합물 14의 제조
Figure pct00127
화합물 14-c(180 mg, 0.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 122 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 92.4 %이고, ee는 99 % 초과이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
실시예 15: (2S, 6S)-2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(화합물 15)( (2S,6S)-2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one)의 제조
Figure pct00128
단계 a: 15-a의 제조
Figure pct00129
화합물 13-e(4.7 g, 18.27 mmol)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 교반하면서 S-(+)-만델산(3.06 g, 20.11 mmol)의 메탄올 용액을 넣으며, 다 넣은 후 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시키고 아세톤(100 ml)을 넣으며, 실온에서 30 min 동안 슬러리화한 후 여과하여 7.4 g의 백색 고체를 얻는다. 백색 고체에 THF(100 ml)를 넣고, 말갛게 용해될 때까지 가열 환류시키며, 실온까지 자연적으로 온도를 낮추고, 체계에서 고체가 천천히 석출되면, 여과하고, 건조시켜, 4.6 g의 백색 고체를 얻는다. 동일한 조작 과정을 다시 세 번 중복하여, 1.57 g의 백색 고체를 얻되, ee 값은 99 % 초과이다. 얻은 백색 고체를 1.0 M의 NaOH로 pH를 약 9로 조절하고, EA로 추출하며(20 mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시켜, 940 mg의 무색 오일상 산물을 얻는다.
단계 b: 15-b의 제조
Figure pct00130
화합물 15-a(940 mg, 3.65 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.13 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 86.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
단계 c: 15-c의 제조
Figure pct00131
화합물 15-b(600 mg, 1.68 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 232 mg의 백색 포말상 산물을 얻되, 수율은 37.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.4, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 3H), 1.60 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 9H). MS (M+Na)+:396.
단계 d: 화합물 15의 제조
Figure pct00132
화합물 15-c(180 mg, 0.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 125 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 94.7 %이고, ee 값은 99 % 초과이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 18.8, 8.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
실시예 16: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 16)의 제조
Figure pct00133
단계 a: 16-a의 제조
Figure pct00134
3-트리플루오로메틸브로모벤젠(3-trifluoromethyl bromobenzene)(10 g, 44.44 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.8 g, 48.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.8 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 81.03 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 3H). MS (M+Na)+:267.1
단계 b: 16-b의 제조
Figure pct00135
화합물 16-a(8.8 g, 36.03 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 3.8 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 43.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.30 (ddd, J = 12.7, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 11.3 Hz, 2H). MS (M+Na)+: 243.1
단계 c: 16-c의 제조
Figure pct00136
화합물 16-b(3.0 g, 12.38 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.43 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 40.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.1, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 4H). MS (M+Na)+: 310.1
단계 d: 16-d의 제조
Figure pct00137
화합물 16-c(1.3 g, 4.52 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.08 g의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:258.1
단계 e: 16-e의 제조
Figure pct00138
조질 화합물 16-d(1.08 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 729 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 45.1 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.43 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:358.1
단계 f: 16-f의 제조
Figure pct00139
화합물 16-e(400 mg, 1.12 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 124 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 29.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.51 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 1.93 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).MS (M+H)+:375.
단계 g: 화합물 16의 제조
Figure pct00140
화합물 16-f(117 mg, 0.31 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 79 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 91.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.51 (m, 4H). MS (M+H)+: 274.1.
실시예 17: 2-아미노-2-(3, 4-디메톡시페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(화합물 17)의 제조
Figure pct00141
단계 a: 17-a의 제조
Figure pct00142
3,4-디메톡시브로모벤젠(3, 4-dimethoxybromobenzene)(10 g, 46.1 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.8 g, 48.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.25 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 75.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (ddd, J = 11.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (td, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 16.2, 13.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H). MS (M+Na)+:259
단계 b: 17-b의 제조
Figure pct00143
화합물 17-a(6 g, 25.39 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.82 g의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 80.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.56 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 12.3, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.82 (ddd, J = 11.7, 8.3, 3.6 Hz, 2H). MS (M+Na)+:235
단계 c: 17-c의 제조
Figure pct00144
화합물 17-b(1.65 g, 7.04 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 428 mg의 담황색 고체를 얻되, 수율은 21.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dt, J = 13.9, 5.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.3, 3.3 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.0, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 11.9, 7.6, 2.8 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H). MS (M+H)+: 280
단계 d: 17-d의 제조
Figure pct00145
화합물 17-c(428 mg, 1.53 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 213 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:258.1
단계 e: 17-e의 제조
Figure pct00146
조질 화합물 17-d(213mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 230 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 43.0 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 23.7, 10.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:372
단계 f: 17-f의 제조
Figure pct00147
화합물 17-e(230 mg, 0.66 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 134 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 55.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
단계 g: 화합물 17의 제조
Figure pct00148
화합물 17-f(130 mg, 0.36 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 72 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 12.3, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H). MS (M+H)+: 266.
실시예 18: 2-아미노-2-(3, 5-디메톡시페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 18)의 제조
Figure pct00149
단계 a: 18-a의 제조
Figure pct00150
3,5-디메톡시브로모벤젠(3, 5-dimethoxybromobenzene)(11.8 g, 54.36 mmoL), 에폭시시클로헥산(6.2 g, 63.17 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 9.9 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 77.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:237.
단계 b: 18-b의 제조
Figure pct00151
화합물 18-a(9.9g, 41.89 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.44 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 55.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.55 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:235.
단계 c: 18-c의 제조
Figure pct00152
화합물 18-b(5.44 g, 23.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.29 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 20.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.95 (ddd, J = 14.4, 5.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 3H). MS (M+Na)+:291.0
단계 d: 18-d의 제조
Figure pct00153
화합물 18-c(1.29 g, 4.8 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.05 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 79.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.72 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.7, 7.9, 3.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H). MS (M+Na)+:298.
단계 e: 18-e의 제조
Figure pct00154
화합물 18-d(1.05 g, 3.81 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.17 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 250
단계 f: 18-f의 제조
Figure pct00155
조질 화합물 18-e(1.17 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.22 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 87.8 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 28.6, 12.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+: 372.
단계 g: 18-g의 제조
Figure pct00156
화합물 18-f(400 mg, 1.14 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 155 mg의 황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 37.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 7H), 3.41 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.62 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:388
단계 h: 화합물 18의 제조
Figure pct00157
화합물 18-g(155 mg, 0.42 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 103 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 92.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.7, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.51 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.8 Hz, 1H). MS(M+H)+:266.
실시예 19: 2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 19)의 제조
Figure pct00158
단계 a: 19-a의 제조
Figure pct00159
2-플루오로-4-클로로브로모벤젠(2-fluoro-4-chlorobromobenzene)(5 g, 23.9 mmoL), 에폭시시클로헥산(2.6 g, 26.5 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.49 g의 담황색 고체를 얻되, 수율은 82.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 5.3, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H). MS (M+Na)+:251
단계 b: 19-b의 제조
Figure pct00160
화합물 19-a(4.24 g, 18.54 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.68 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 63.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.04 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.21 (dddd, J = 15.4, 12.5, 5.7, 2.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:227.
단계 c: 19-c의 제조
Figure pct00161
화합물 19-b(1.66 g, 7.32 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 797 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 40.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H). MS (M+Na)+:294.
단계 d: 19-d의 제조
Figure pct00162
화합물 19-c(756 mg, 2.78 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 699 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:258.1
단계 e: 19-e의 제조
Figure pct00163
조질 화합물 19-d(699 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 768 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 80.8 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
단계 f: 19-f의 제조
Figure pct00164
화합물 19-e(350 mg, 1.02 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 176 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 48.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.2, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380
단계 g: 화합물 19의 제조
Figure pct00165
화합물 19-f(100 mg, 0.28 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 65 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 90.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.2, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 258.
실시예 20: 2-아미노-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(5-chloro-2-fluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 20)의 제조
Figure pct00166
단계 a: 20-a의 제조
Figure pct00167
2-플루오로-5-클로로브로모벤젠(2-fluoro-5-chlorobromobenzene)(10 g, 47.8 mmoL), 에폭시시클로헥산(5.6 g, 57.1 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.7 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 43.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 30.9, 13.4, 3.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H). MS (M+Na)+:251
단계 b: 20-b의 제조
Figure pct00168
화합물 20-a(4.7 g, 20.55 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.5 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 32.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 20.2, 19.7, 9.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H). MS (M+H)+:227.
단계 c: 20-c의 제조
Figure pct00169
화합물 20-b(1.5 g, 6.62 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 550 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 30.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 10.4, 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.73 (ddd, J = 13.8, 9.0, 4.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+:294.
단계 d: 20-d의 제조
Figure pct00170
화합물 20-c(650 mg, 2.39 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 600 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:258.1
단계 e: 20-e의 제조
Figure pct00171
조질 화합물 20-d(600 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 420 mg의 담황색 고체를 얻되, 수율은 51.3 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 22.1, 8.7 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 18.2 Hz, 9H). MS (M+H)+:342.
단계 f: 20-f의 제조
Figure pct00172
화합물 20-e(510 mg, 1.49 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 280 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 52.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
단계 g: 화합물 20의 제조
Figure pct00173
화합물 20-f(100 mg, 0.28 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 58 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 80.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 1H). MS (M+H)+: 258.
실시예 21: 2-아미노-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 21)의 제조
Figure pct00174
단계 a: 21-a의 제조
Figure pct00175
2-플루오로-5-(트리플루오로메톡)브로모벤젠
(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)bromobenzene)(2.88 g, 11.1 mmoL), 에폭시시클로헥산(1.38 g, 14.1 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.2 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 71.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.5 Hz, 4H). MS (M+H)+:279
단계 b: 21-b의 제조
Figure pct00176
화합물 21-a(2.1 g, 7.55 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.6 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 6.95 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+:277.
단계 c: 21-c의 제조
Figure pct00177
화합물 21-b(175 mg, 0.63 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 90 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 44.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H).MS (M+Na)+:344.
단계 d: 21-d의 제조
Figure pct00178
화합물 21-c(320 mg, 1.0 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 321 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:292
단계 e: 21-e의 제조
Figure pct00179
조질 화합물 21-d(321 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 275 mg의 담황색 고체를 얻되, 수율은 70.5 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
단계 f: 21-f의 제조
Figure pct00180
화합물 21-e(220 mg, 0.56 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 68 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 29.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
단계 g: 화합물 21의 제조
Figure pct00181
화합물 21-f(68 mg, 0.17 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 42 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 82.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.5, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (td, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+:308.
실시예 22: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 22)의 제조
Figure pct00182
단계 a: 22-a의 제조
Figure pct00183
2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠
(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)bromobenzene)(8.2 g, 31.7 mmoL), 에폭시시클로헥산(3.52 g, 35.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.1 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 92.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+H)+:279
단계 b: 22-b의 제조
Figure pct00184
화합물 22-a(7 g, 25.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.5 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 64.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 15.5, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 2H). MS(M+H)+: 277.1
단계 c: 22-c의 제조
Figure pct00185
화합물 22-b(430 mg, 1.56 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 113 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 22.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.6, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H). MS (M+Na)+:344.
단계 d: 22-d의 제조
Figure pct00186
화합물 22-c(110 mg, 0.34 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 121 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:292
단계 e: 22-e의 제조
Figure pct00187
조질 화합물 22-d(121 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 68 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 50.7 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 33.2 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS(M+Na)+:414.1
단계 f: 22-f의 제조
Figure pct00188
화합물 22-e(283 mg, 0.72 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 106 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 36.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.0, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.71 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS(M+Na)+:430.0
단계 g: 화합물 22의 제조
Figure pct00189
화합물 22-f(101 mg, 0.25 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 64 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 84.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
실시예 23: (2R, 6R)-2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(화합물 23)의 제조
Figure pct00190
단계 a: 23-a의 제조
Figure pct00191
화합물 22-d(4 g, 13.73 mmol)를 메탄올(80 ml)에 용해시키고, 교반하면서 L-(+)-타르타르산(2.3 g, 15.32 mmol)의 메탄올(60 ml) 용액을 넣으며, 다 넣은 후 대량의 백색 고체가 석출될 때까지 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시켜 얻은 백색 고체를 환류된 아세톤(1.2 L)에 용해시키고, 실온까지 자연적으로 냉각시키며, 백색 고체가 점차 석출되면, 여과하고, 건조시켜, 3.68 g의 백색 고체를 얻는다. 동일한 조작 과정을 다시 두 번 중복하여, 950 mg의 백색 고체를 얻되, ee 값은 98 % 초과이다. 얻은 백색 고체를 1.0 M의 NaOH로 pH를 약 9로 조절하고, EA로 추출하며(15 mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시켜, 650 mg의 무색 오일상 산물을 얻는다.
단계 b: 23-b의 제조
Figure pct00192
화합물 23-a(645mg, 2.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 814 mg의 무색 겔상 산물을 얻되, 수율은 93.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.26 (dt, J = 27.3, 7.9 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.5, 8.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.78 (d, J = 33.9 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
단계 c: 23-c의 제조
Figure pct00193
화합물 23-b(414 mg, 1.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 164 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 38.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (td, J = 12.2, 4.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
단계 d: 화합물 23의 제조
Figure pct00194
화합물 23-c(220 mg, 0.54 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 148 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 89.2 %이고, ee 값은 99 % 초과이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
실시예 24: (2S, 6S)-2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온((2S,6S)-2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 24)의 제조
Figure pct00195
단계 a: 24-a의 제조
Figure pct00196
화합물 22-d(4.97 g, 17.08 mmol)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 교반하면서 D-(-)-타르타르산(2.69 g, 17.93 mmol)의 메탄올 용액을 넣으며, 다 넣은 후 대량의 백색 고체가 석출될 때까지 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시켜 얻은 백색 고체를 환류된 아세톤(1.2 L)에 용해시키고, 실온까지 자연적으로 냉각시키며, 백색 고체가 점차 석출되면, 여과하고, 건조시켜, 4.5 g의 백색 고체를 얻는다. 동일한 조작 과정을 다시 두 번 중복하여, 995mg의 백색 고체를 얻되, ee 값은 98 % 초과이다. 얻은 백색 고체를 1.0 M의 NaOH로 pH를 약 9로 조절하고, EA로 추출하며(20 mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조시켜, 647 mg의 무색 오일상 산물을 얻는다.
단계 b: 24-b의 제조
Figure pct00197
화합물 24-a(645 mg, 2.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 765 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 88.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.48 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 17.3, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 34.1 Hz, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
단계 c: 24-c의 제조
Figure pct00198
화합물 24-b(420 mg, 1.07 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 150 mg의 백색 포말상 산물을 얻되, 수율은 34.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.2, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:430.
단계 d: 화합물 24의 제조
Figure pct00199
화합물 24-c(122 mg, 0.3 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 79 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 85.9 %이고, ee 값은 99 % 초과이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.26 (ddd, J = 9.8, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). MS (M+H)+:308.
실시예 25: 2-아미노-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 25)의 제조
Figure pct00200
단계 a: 25-a의 제조
Figure pct00201
3-플루오로-4-트리플루오로메틸브로모벤젠(10 g, 41.2 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.2 g, 42.8 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 9.2 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 85.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (td, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:263.
단계 b: 25-b의 제조
Figure pct00202
화합물 25-a(9.2 g, 35.1 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 6.8 g의 황색 고체를 얻되, 수율은 74.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 12.5, 10.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 8.9, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H). MS (M+H)+:261.
단계 c: 25-c의 제조
Figure pct00203
화합물 25-b(2.5 g, 9.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.42 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 50.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 14.4, 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 10.1, 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H). MS (M+Na)+:317.0
단계 d: 25-d의 제조
Figure pct00204
화합물 25-c(1.42 g, 4.82 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 986 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 67.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 14.4, 11.0, 3.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). MS (M+Na)+:324.
단계 e: 25-e의 제조
Figure pct00205
화합물 25-d(986 mg, 3.27 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 913 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 276
단계 f: 25-f의 제조
Figure pct00206
조질 화합물 25-e(913 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.01 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 82.2 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 16.9, 11.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:398.
단계 g: 25-g의 제조
Figure pct00207
화합물 25-f(400 mg, 1.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 178 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 42.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+:414.
단계 h: 화합물 25의 제조
Figure pct00208
화합물 25-g(78 mg, 0.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 50 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 86.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 13.6, 2.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
실시예 26: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 26)의 제조
Figure pct00209
단계 a: 26-a의 제조
Figure pct00210
2-플루오로-3-트리플루오로메틸브로모벤젠(2-fluoro-3-trifluoromethyl bromobenzene)(5 g, 20.58 mmoL), 에폭시시클로헥산(2.2 g, 22.4 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.7 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 87.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H). MS (M+H)+:263
단계 b: 26-b의 제조
Figure pct00211
화합물 26-a(5 g, 19.1 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.7 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 54.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H). MS (M+H)+: 261
단계 c: 26-c의 제조
Figure pct00212
화합물 26-b(2.1 g, 8.07 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 830 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 33.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H). MS (M+Na)+:328.
단계 d: 26-d의 제조
Figure pct00213
화합물 26-c(740 mg, 2.42 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 603 mg의 황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:276
단계 e: 26-e의 제조
Figure pct00214
조질 화합물 26-d(603 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 632 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 69.4 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:376
단계 f: 26-f의 제조
Figure pct00215
화합물 26-e(220 mg, 0.59 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 85 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 37.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:414
단계 g: 화합물 26의 제조
Figure pct00216
화합물 26-f(81 mg, 0.21 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 50 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 83.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.3, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (ddd, J = 24.7, 12.3, 4.2 Hz, 1H). MS (M+H)+: 292.
실시예 27: 2-아미노-2-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 27)의 제조
Figure pct00217
단계 a: 27-a의 제조
Figure pct00218
3-플루오로-2-트리플루오로메틸브로모벤젠(3-fluoro-2-trifluoromethyl bromobenzene)(10 g, 41.2 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.2 g, 42.8 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 6.9 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 63.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 18.3, 12.1 Hz, 4H). MS (M+H)+:263.
단계 b: 27-b의 제조
Figure pct00219
화합물 27-a(6.9 g, 26.3 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.9 g의 황색 고체를 얻되, 수율은 71.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H). MS (M+H)+: 261.
단계 c: 27-c의 제조
Figure pct00220
화합물 27-b(1.5 g, 5.76 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 430 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 24.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 14.7, 7.6, 3.4 Hz, 1H). MS (M+Na)+: 328.
단계 d: 27-d의 제조
Figure pct00221
화합물 27-c(950 mg, 3.11 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 920 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 276
단계 e: 27-e의 제조
Figure pct00222
조질 화합물 27-d(920 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 980 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 83.9 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 12.0, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). MS (M+Na)+: 398.
단계 f: 27-f의 제조
Figure pct00223
화합물 27-e(400 mg, 1.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 178 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 42.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 19.2, 11.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414.
단계 g: 화합물 27의 제조
Figure pct00224
화합물 27-f(78 mg, 0.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 50 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 86.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dt, J = 15.4, 6.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 14.6, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 19.6, 10.9 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
실시예 28: 2-아미노-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온(2-amino-2-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one)(화합물 28)의 제조
Figure pct00225
단계 a: 28-a의 제조
Figure pct00226
4-클로로-3-트리플루오로메톡시브로모벤젠
(4-chloro-3-trifluoromethoxy bromobenzene)(8.5 g, 30.86 mmoL), 에폭시시클로헥산(3.2 g, 32.6 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.4 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 59.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
단계 b: 28-b의 제조
Figure pct00227
화합물 28-a(5.37 g, 18.22 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.08 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 95.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 11.8, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+: 293
단계 c: 28-c의 제조
Figure pct00228
화합물 28-b(3.9 g, 13.32 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.47 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 32.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 10.7, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H). MS (M+Na)+:360.
단계 d: 28-d의 제조
Figure pct00229
화합물 28-c(1.47 g, 4.35 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.5 g의 무색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:308
단계 e: 28-e의 제조
Figure pct00230
조질 화합물 28-d(1.5 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.17 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 65.9 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:430
단계 f: 28-f의 제조
Figure pct00231
화합물 28-e(370 mg, 0.91 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 103 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 26.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 12.4, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
단계 g: 화합물 28의 제조
Figure pct00232
화합물 28-f(100 mg, 0.24 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 58 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 20.4, 9.5 Hz, 2H), 1.60 (ddd, J = 23.2, 12.9, 3.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:324.
실시예 29: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 3, 6-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(2,3,6-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 29)의 제조
Figure pct00233
단계 a: 29-a의 제조
Figure pct00234
2, 3, 6-트리플루오로브로모벤젠(2, 3, 6-Trifluorobromobenzene)(5 g, 23.7 mmoL), 에폭시시클로헥산(3 g, 30.6 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.3 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 78.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.79 (tdd, J = 9.4, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 4H). MS (M+H)+:231.
단계 b: 29-b의 제조
Figure pct00235
화합물 29-a(5.46 g, 23.7 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.5 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 83.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.80 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 8.0, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.4, 7.2, 4.8 Hz, 2H). MS (M+H)+: 229.1
단계 c: 29-c의 제조
Figure pct00236
화합물 29-b(2.1 g, 9.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 780 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 31.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 15.2, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 17.0, 10.3, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H). MS (M+Na)+:296.
단계 d: 29-d의 제조
Figure pct00237
화합물 29-c(799 mg, 2.92 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 647 mg의 무색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:244
단계 e: 29-e의 제조
Figure pct00238
조질 화합물 29-d(647 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 681 mg의 황색 고체를 얻되, 수율은 68.1 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (qd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.79 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 27.0, 13.4 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
단계 f: 29-f의 제조
Figure pct00239
화합물 29-e(200 mg, 0.58 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 84 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 40.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 12.4, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 27.7, 14.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382
단계 g: 화합물 29의 제조
Figure pct00240
화합물 29-f(84 mg, 0.23 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 55 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 91.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.8, 3.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.3, 9.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:260.1.
실시예 30: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 3, 5-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(2,3,5-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 30)의 제조
Figure pct00241
단계 a: 30-a의 제조
Figure pct00242
2, 3, 5-트리플루오로브로모벤젠(2, 3, 5-trifluorobromobenzene)(2g, 9.48 mmoL), 에폭시시클로헥산(1 g, 10.2 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.91 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 87.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (ddd, J = 18.2, 9.2, 4.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 11.3, 9.2, 5.4 Hz, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
단계 b: 30-b의 제조
Figure pct00243
화합물 30-a(1.84 g, 8.0 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.15 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 63.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, J = 18.3, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 6.81 (tdd, J = 9.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.0 Hz, 2H). MS (M+H)+: 229.1
단계 c: 30-c의 제조
Figure pct00244
화합물 30-b(1.07 g, 4.69 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 487 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 38.0 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (qd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 3.27 (ddt, J = 14.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H). MS (M+Na)+:296.
단계 d: 30-d의 제조
Figure pct00245
화합물 30-c(450 mg, 1.65 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 370 mg의 무색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:244.1
단계 e: 30-e의 제조
Figure pct00246
조질 화합물 30-d(370 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 365 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 64.5 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (ddd, J = 17.8, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.85 (tdd, J = 9.3, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 17.9, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:366
단계 f: 30-f의 제조
Figure pct00247
화합물 30-e(355 mg, 1.03 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 240 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 64.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.86 (tdd, J = 9.4, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.43 (dtd, J = 12.9, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 28.0, 14.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
단계 g: 화합물 30의 제조
Figure pct00248
화합물 30-f(210 mg, 0.58 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 138 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 91.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (qd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 12.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 27.0, 13.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H). (M+H)+:260.0.
실시예 31: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 4, 6-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온(2-amino-6-hydroxy-2-(2,4,6-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one)(화합물 31)의 제조
Figure pct00249
단계 a: 31-a의 제조
Figure pct00250
2, 4, 6-트리플루오로브로모벤젠(2, 4, 6-trifluorobromobenzene)(8 g, 37.9 mmoL), 에폭시시클로헥산(3.96 g, 40.3 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.57 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 52.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 - 6.58 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.88 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H). MS (M+Na)+:253.1.
단계 b: 31-b의 제조
Figure pct00251
화합물 31-a(4.56 g, 19.8 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.75 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 60.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 2.00 (ddd, J = 9.8, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:229.
단계 c: 31-c의 제조
Figure pct00252
화합물 31-b(2.6 g, 11.4 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.05 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 33.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.76 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 14.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).MS (M+Na)+:296.
단계 d: 31-d의 제조
Figure pct00253
화합물 31-c(1.03 g, 3.77 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.05 g의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:244.1
단계 e: 31-e의 제조
Figure pct00254
조질 화합물 31-d(1.05 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 870 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 67.2 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 18.7, 6.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).MS (M+Na)+:366
단계 f: 31-f의 제조
Figure pct00255
화합물 31-e(470 mg, 1.37 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 77 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 15.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.7, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (M+Na)+:382.1
단계 g: 화합물 31의 제조
Figure pct00256
화합물 31-f(70 mg, 0.19 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 43 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 86 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 26.9, 13.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H). (M+H)+:260.
실시예 32: 2-아미노-6-히드록시-2-o-톨릴시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-o-tolylcyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 32)의 제조
Figure pct00257
화합물 1(30 mg, 0.14 mmol)을 5 ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 교반하면서 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(1 mL)을 적가하며, 대량의 백색 고체가 석출되면, 실온에서 30 min 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 32 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 91.4 %이고, 순도는 99.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.66 (ddd, J = 24.5, 12.2, 4.5 Hz, 1H). MS(M+H)+: 220.1
실시예 33: 2-아미노-6-히드록시-2-m-톨릴시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-m-tolylcyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 33)의 제조
Figure pct00258
화합물 2(30 mg, 0.14 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 30 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 85.7 %이다. 순도는 99.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.69 (td, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H). MS (M+H)+: 220.1.
실시예 34: 2-아미노-6-히드록시-2-m-플루오로페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(화합물 34)의 제조
Figure pct00259
화합물 3(30 mg, 0.13 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 28 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 80.2 %이다. 순도는 99.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 2H). MS (M+H)+: 224.
실시예 35: 2-아미노-6-히드록시-2-p-플루오로페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-p-fluorophenylcyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 35)의 제조
Figure pct00260
화합물 4(50 mg, 0.22 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 52 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 89.6 %이다. 순도는 99.28 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 12.3, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.8, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J = 16.5, 9.7, 3.2 Hz, 1H). MS (M+H)+: 224.
실시예 36: 2-아미노-6-히드록시-2-(2-메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 36)의 제조
Figure pct00261
화합물 5(43 mg, 0.18 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 46 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 92 %이다. 순도는 98.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 9.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.56 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H). MS (M+H)+:236.1
실시예 37: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 37)의 제조
Figure pct00262
화합물 6(50 mg, 0.21 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 55 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 94.8 %이다. 순도는 97.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.99 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H).MS (M+H)+:236.
실시예 38: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 38)의 제조
Figure pct00263
화합물 7(50 mg, 0.17 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 50 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 89.3 %이다. 순도는 97.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:290.1
실시예 39: 6-히드록시-2-메틸아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(6-Hydroxy-2-methylamino-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 39)의 제조
Figure pct00264
화합물 7(150 mg, 0.52 mmol)을 EA(3 mL) 및 MeOH(3 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, Ar 보호 하에, Pd/C(120 mg), P-메톡시벤즈알데히드(P-methoxybenzaldehyde)(314mg, 2.31 mmol)를 넣으며, 수소 가스로 치환하고, 50℃에서 2일 동안 반응시키며, 원료가 모두 반응된 후, 여과하고, 실온에서 교반하면서 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(0.5 mL)을 넣어 30 min 동안 교반하며, 용매를 회전 건조시킨 다음, 에틸아세테이트(10 mL)를 넣고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 얻은 고체를 DCM(10 ml)으로 슬러리화하며, 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하며, 얻은 백색 고체를 HPLC로 제조하고, 동결 건조시킨 후 35 mg의 백색 고체를 얻는다. 백색 고체를 10 ml의 포화 NaHCO3 용액에 용해시키고, EA로 추출하며(8mlХ3), 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하며, 얻은 잔여물을 5 ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 교반하면서 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(0.5 mL)을 적가하며, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 얻은 백색 고체를 건조시켜, 42 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 23.9 %이고, 순도는 98.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:304.
실시예 40: 2-(디메틸아미노)-6-히드록시-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-(dimethylamino)-6-hydroxy-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 40)의 제조
Figure pct00265
화합물 7(200 mg, 0.69 mmol)을 EA(5 mL) 및 MeOH(5 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, Ar 보호 하에, Pd/C(60 mg), 포름알데히드(formaldehyde)(3 ml)를 넣으며, 수소 가스로 치환한 후 실온에서 6 h 동안 반응시키고, 원료가 모두 반응된 후, 여과하고, 실온에서 교반하면서 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(0.5 ml)을 넣으며, 30 min 동안 교반하고, 용매를 회전 건조시킨 다음, 에틸아세테이트(10 mL)를 넣고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 얻은 고체를 에틸아세테이트(10 ml)로 슬러리화하며, 세척하고, 건조시켜, 122 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 49.8 %이고, 순도는 97.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:318.
실시예 41: 2-에틸아미노-6-히드록시-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-ethylamino-6-hydroxy-2-(3-trifluoromethoxyphenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 41)의 제조
Figure pct00266
화합물 8(50 mg, 0.16 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 49 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 87.5 %이다. 순도는 95.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+:318.
실시예 42: 2-아미노-2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 42)의 제조
Figure pct00267
단계 a: 42-a의 제조
Figure pct00268
2-플루오로-3-클로로-브로모벤젠(2-fluoro-3-chloro-bromobenzene)(8.36 g, 39.9 mmoL), 에폭시시클로헥산(4.8 g, 48.9 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.0 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 87.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H). MS (M+H)+:229.1
단계 b: 42-b의 제조
Figure pct00269
화합물 42-a(4 g, 17.49 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.6 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 65.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 11.7, 9.5 Hz, 2H). MS (M+H)+: 227.0
단계 c: 42-c의 제조
Figure pct00270
화합물 42-b(2.6 g, 11.5 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 500 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 16 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H). MS (M-NO2)+:225.1
단계 d: 42-d의 제조
Figure pct00271
화합물 42-c(500 mg, 1.84 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 500 mg의 황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:242.1
단계 e: 42-e의 제조
Figure pct00272
조질 화합물 42-d(500 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 350 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 55.6 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.1
단계 f: 42-f의 제조
Figure pct00273
화합물 42-e(341 mg, 1 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 100 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 27.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.39 (ddd, J = 11.8, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:380.
단계 g: 화합물 42의 제조
Figure pct00274
화합물 42-f(100 mg, 0.28 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(1 mL)을 넣으며, 백색 고체가 점차 석출되면, 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 회전 건조시키고, 잔여물에 8 ml의 에틸아세테이트를 넣어 실온에서 30 min 동안 교반하며, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜, 40 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 48.8 %이다. 순도는 99.28 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.29 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 22.7, 10.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 2H). MS (M+H)+: 258.0.
실시예 43: 2-아미노-2-(2, 6-디플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2,6-difluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 43)의 제조
Figure pct00275
화합물 10(40 mg, 0.16 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 42 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 91.3 %이다. 순도는 99.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 24.5, 10.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+: 278.0
실시예 44: 2-아미노-2-(2, 3-디플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2,3-difluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 44)의 제조
Figure pct00276
화합물 11(40 mg, 0.16 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 40 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 87.0 %이다. 순도는 98.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.2, 6.5, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 242.1.
실시예 45: 2-아미노-6-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 45)의 제조
Figure pct00277
화합물 12(48 mg, 0.18 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 49 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 90.7 %이다. 순도는 94.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 9.6, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 24.0, 11.8, 3.0 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 16.8, 12.1, 4.2 Hz, 1H).MS (M+H)+: 274.1.
실시예 46: 2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 46)의 제조
Figure pct00278
화합물 13(30 mg, 0.11 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 28 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 82.4 %이다. 순도는 96.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 19.9, 15.9, 8.4 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
실시예 47: 2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 메탄설포네이트(2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one methanesulfonate)(화합물 47)의 제조
Figure pct00279
화합물 13(40 mg, 0.15 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 메탄설폰산(14mg, 0.15 mmol)의 DCM 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 직접 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하며, 건조시켜, 42 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 77.8 %이고, 순도는 99.2 %이다. 용융점은 177℃ 내지 181℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
실시예 48: 2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 설페이트(2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one sulfate)(화합물 48)의 제조
Figure pct00280
화합물 13(40 mg, 0.15 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 황산(14mg, 0.15 mmol)의 DCM 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 체계는 무색 투명 액체이며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(7 ml)를 넣으며, 슬러리화하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 46 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 85.2 %이고, 순도는 98.2 %이다. 용융점은 206.5℃ 내지 208.7℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.3 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+ :274.
실시예 49: 2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 옥살레이트(2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one oxalate)(화합물 49)의 제조
Figure pct00281
화합물 13(50 mg, 0.18 mmol)을 DCM(4 mL)에 용해시키고, 교반하면서 옥살산 이수화물(24 mg, 0.18 mmol)의 메탄올 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 체계는 무색 투명 액체이며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(7 ml)를 넣으며, 슬러리화하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 58 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 87.9 %이고, 순도는 98.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.73 (ddd, J = 20.3, 16.4, 10.7 Hz, 2H). MS (M+H)+ :274.
실시예 50: (2R, 6R)-2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드((2R,6R)-2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 50)의 제조
Figure pct00282
화합물 14(180 mg, 0.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 65 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 43.6 %이고, 순도는 97.7 %이며, ee 값은 99 % 초과이고, [α]D20은 -165° (c 0.2, H2O)이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.0, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 2H). MS (M+Na)+:296.1
실시예 51: (2S, 6S)-2-아미노-6-히드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드((2S,6S)-2-amino-6-hydroxy-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 51)의 제조
Figure pct00283
화합물 15(180 mg, 0.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 117 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 78.5 %이고, 순도는 98.9 %이며, ee 값은 99 % 초과이고, [α]D20은 +154° (c 0.2, H2O)이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 12.1, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:274.
실시예 52: 2-아미노-6-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 52)의 제조
Figure pct00284
화합물 16(60 mg, 0.22 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 59 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 86.8 %이다. 순도는 97.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.88(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+: 274.1.
실시예 53: 3-(1-아미노-3-히드록시-2-옥소시클로헥산)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(3-(1-amino-3-hydroxy-2-oxocyclohexane)benzonitrile trifluoroacetate)(화합물 53)의 제조
Figure pct00285
단계 a: 53-a의 제조
Figure pct00286
3-브로모벤조니트릴(3-bromobenzonitrile)(10 g, 54.94 mmol), 에폭시시클로헥산(5.8 g, 59.09 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 6.7 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 60.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 15.6, 9.7, 5.3 Hz, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 4H). MS(M+H)+: 202
단계 b: 53-b의 제조
Figure pct00287
화합물 53-a(6.25 g, 31.05 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.54 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 89.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.9, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 15.4, 8.8, 2.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H). MS(M+H)+: 200
단계 c: 53-c의 제조
Figure pct00288
화합물 53-b(3.0 g, 15.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.92 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 60.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.3, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.9, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H). MS (M+H)+:234
단계 d: 53-d의 제조
Figure pct00289
화합물 53-c(3.3 g, 14.1 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 2.1 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 61.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 10.9, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H). MS (M+Na)+: 263.
단계 e: 53-e의 제조
Figure pct00290
화합물 53-d(800 g, 3.33 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 636 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 215
단계 f: 53-f의 제조
Figure pct00291
조질 화합물 53-e(636 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 728 mg의 미색 고체를 얻되, 수율은 69.5 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.55 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:337
단계 g: 53-g의 제조
Figure pct00292
화합물 53-f(303 mg, 0.96 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 101 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 31.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 17.3, 9.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.2, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS (M+Na)+:353
단계 h: 화합물 53의 제조
Figure pct00293
화합물 53-g(40 mg, 0.12 mmol)를 원료로 사용하고, 트리플루오로아세테이트(0.5 ml)를 산으로 사용하여 탈보호하며, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 23 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 54.8 %이다. 순도는 98.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.08 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H). MS (M+H)+:231.
실시예 54: 2-아미노-2-(3, 4-디메톡시페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 54)의 제조
Figure pct00294
화합물 17(80 mg, 0.30 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 88 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 96.7 %이다. 순도는 99.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.6, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H). MS (M+H)+: 266.
실시예 55: 2-아미노-2-(3, 5-디메톡시페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 55)의 제조
Figure pct00295
화합물 18(65 mg, 0.24 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 65 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 87.8 %이다. 순도는 96.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 6H), 3.04 (dd, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.5, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 14.1, 11.4, 4.7 Hz, 2H), 1.88 (dt, J = 27.8, 8.6 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J = 25.2, 12.6, 4.2 Hz, 1H). MS(M+H)+:266
실시예 56: 2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 56)의 제조
Figure pct00296
화합물 19(100 mg, 0.39 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 110 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 96.5 %이다. 순도는 99.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.9, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 15.8, 13.0, 3.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 258.
실시예 57: 2-아미노-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(5-chloro-2-fluorophenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 57)의 제조
Figure pct00297
화합물 20(100 mg, 0.39 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 102 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 89.5 %이다. 순도는 98.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.0, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 27.5, 12.2, 4.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 258.
실시예 58: 2-아미노-2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 58)의 제조
Figure pct00298
화합물 21(68 mg, 0.22 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 65 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 85.5 %이다. 순도는 99.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.5, 9.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+:308.
실시예 59: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 59)의 제조
Figure pct00299
화합물 22(30 mg, 0.098 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 4 M의 HCl의 1,4-디옥산 용액(0.3 mL)을 넣으며, 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 용매를 회전 건조시키고, 10 ml의 에틸아세테이트를 넣어 슬러리화하며, 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 27 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 80.4 %이고, 순도는 96.2 %이다. 용융점은 188℃ 내지 191.4℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
실시예 60: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 메탄설포네이트(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one methanesulfonate)(화합물 60)의 제조
Figure pct00300
화합물 22(53 mg, 0.17 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 메탄설폰산(17 mg, 0.17 mmol)의 DCM 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 직접 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하며, 건조시켜, 67 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 96.3 %이고, 순도는 99.4 %이다. 용융점은 172.1℃ 내지 176.9℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H). MS(M+H)+:308
실시예 61: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 설페이트(화합물 61)의 제조
Figure pct00301
화합물 22(53 mg, 0.17 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 교반하면서 황산(17 mg, 0.17 mmol)의 DCM 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 체계는 무색 투명 액체이며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(7 ml)를 넣으며, 슬러리화하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 47 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 67.2 %이고, 순도는 99.0 %이다. 용융점은 172.1℃ 내지 179℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H). MS(M+H)+:308
실시예 62: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 옥살레이트(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one oxalate)(화합물 62)의 제조
Figure pct00302
화합물 22(43 mg, 0.14 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 교반하면서 옥살산 이수화물(18 mg, 0.14 mmol)의 메탄올 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 체계는 무색 투명 액체이며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(7 ml)를 넣으며, 슬러리화하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 53 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 95.3 %이고, 순도는 91.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 13.0, 11.9 Hz, 2H). MS(M+H)+:308
실시예 63: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 벤조에이트(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one benzoate)(화합물 63)의 제조
Figure pct00303
화합물 22(50 mg, 0.16 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 교반하면서 벤조산(20 mg, 0.16 mmol)의 DCM 용액을 적가하며, 적가 완료 후 실온 조건에서 1.5시간 동안 교반하고, 체계는 무색 투명 액체이며, 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물에 에틸아세테이트(7 ml)를 넣으며, 슬러리화하고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜, 51 mg의 백색 고체 분말을 얻되, 수율은 95.3 %이고, 순도는 99.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 4H). MS (M+H)+:308
실시예 64: (2R, 6R)-2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드((2R,6R)-2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 64)의 제조
Figure pct00304
화합물 23(220 mg, 0.72 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 228 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 92.7 %이고, 순도는 99.9 %이며, ee 값은 99 % 초과이고, [α]D20은 -119° (c 0.15, H2O)이며, 용융점은 204.1℃ 내지 205.2℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 19.7, 15.2, 8.6 Hz, 2H). MS (M+H)+:308
실시예 65: (2S, 6S)-2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드((2S,6S)-2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 65)의 제조
Figure pct00305
화합물 23(220 mg, 0.72 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 198 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 80.5 %이고, 순도는 97.9 %이며, ee 값은 99 % 초과이고, [α]D20은 +126° (c 0.15, H2O)이며, 용융점은 199.9℃ 내지 202.6℃이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.67 (ddd, J = 21.5, 16.5, 11.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:308.
실시예 66: 2-아미노-2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 66)의 제조
Figure pct00306
화합물 25(78 mg, 0.27 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 80 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 90.9 %이다. 순도는 96.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (td, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H). MS (M+H)+:292.
실시예 67: 2-아미노-2-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 67)의 제조
Figure pct00307
화합물 26(80 mg, 0.27 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 78 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 86.7 %이다. 순도는 99.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H). MS (M+H)+: 292.
실시예 68: 2-아미노-2-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 68)의 제조
Figure pct00308
화합물 27(78 mg, 0.27 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 75 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 85.2 %이다. 순도는 96.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H). MS (M+H)+:292.
실시예 69: 2-아미노-2-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 69)의 제조
Figure pct00309
단계 a: 69-a의 제조
Figure pct00310
3-클로로-5-트리플루오로메톡시브로모벤젠(3-chloro-5-trifluoromethoxy bromobenzene)(5 g, 18.15 mmoL), 에폭시시클로헥산(2.1 g, 21.4 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 4.2 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 78.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 4H). MS (M+H)+:295.
단계 b: 69-b의 제조
Figure pct00311
화합물 69-a(1.05 g, 3.56 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 884 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 84.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H). MS (M+H)+: 293
단계 c: 69-c의 제조
Figure pct00312
화합물 69-b(1 g, 3.42 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 500 mg의 담황색 오일상 산물, 수율은 43.3 %이다. MS (M+Na)+:360.
단계 d: 69-d의 제조
Figure pct00313
화합물 69-c(500 mg, 1.48 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 275 mg의 황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:308
단계 e: 69-e의 제조
Figure pct00314
조질 화합물 69-d(275 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 220 mg의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 36.4 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.3 Hz, 9H). MS (M+Na)+:430
단계 f: 69-f의 제조
Figure pct00315
화합물 69-e(220 mg, 0.54 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 36 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 15.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J = 16.5, 8.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.40 (ddd, J = 12.3, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:446
단계 g: 화합물 69의 제조
Figure pct00316
화합물 69-f(36 mg, 0.085 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 10 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 33.3 %이다. 순도는 94.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
실시예 70: 2-아미노-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 70)의 제조
Figure pct00317
화합물 28(100 mg, 0.32 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 102 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 91.1 %이다. 순도는 95.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H). MS (M+H)+:324.
실시예 71: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 3, 6-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(2,3,6-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 71)의 제조
Figure pct00318
화합물 29(84 mg, 0.32 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 88 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 91.7 %이다. 순도는 97.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.0, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 2H). MS (M+H)+:260.1.
실시예 72: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 3, 5-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(2,3,5-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 72)의 제조
Figure pct00319
화합물 30(210 mg, 0.81 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 223 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 92.9 %이다. 순도는 99.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (qd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 12.1, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.58 (m, 3H). MS (M+H)+:260.0
실시예 73: 2-아미노-6-히드록시-2-(2, 4, 6-트리플루오로페닐)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-6-hydroxy-2-(2,4,6-trifluorophenyl)cyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 73)의 제조
Figure pct00320
화합물 31(70 mg, 0.27 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 32에 따른 방법에 따라 제조하여, 70 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 87.5 %이다. 순도는 98.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 26.0, 13.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H). MS (M+H)+:260.
실시예 74: 3-아미노-3-(2-클로로페닐)-5-히드록시테트라히드로-4H-피란-4-온 히드로클로라이드(3-amino-3-(2-chlorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-4H-pyran-4-one hydrochloride)(화합물 74)의 제조
Figure pct00321
단계 a: 74-a의 제조
Figure pct00322
2-클로로브로모벤젠(2-Chlorobromobenzene)(5 g, 26.12 mmol)과 테트라히드로-4H-피란-4-온(2.88 g, 28.76 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 용해시키고, Cs2CO3(21.3 g, 65.38 mmol)을 넣으며, Ar 보호 하에, Pd2(dba)3(719 mg, 0.78 mmol)과 Xantphos(728 mg, 1.26 mmol)를 각각 넣고, 80℃에서 하룻밤 교반한다. 반응이 완성된 후, 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하며, 얻은 여과액을 감압하여 저비등 용매를 증발시켜 제거하고, 얻은 조 물질을 교반하여 칼럼크로마토그래피(PE: EA=20: 1)를 통해, 945 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 17.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (s, 3H), 4.42 - 4.25 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 14.8, 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H).MS (M+H)+:211.
단계 b: 74-b의 제조
Figure pct00323
화합물 74-a(569 mg, 2.7 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 285 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 41.3 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (ddd, J = 11.0, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.5, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 15.9, 9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H). MS (M+Na)+:278.
단계 c: 74-c의 제조
Figure pct00324
화합물 74-b(285 mg, 1.11 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 249 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 , 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+Na)+:248.
단계 d: 74-d의 제조
Figure pct00325
조질 화합물 74-c(249mg)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 233 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 64.2 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.2, 7.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.30 (d, J = 12.8 Hz, 9H). MS (M+Na)+:348.
단계 e: 74-e의 제조
Figure pct00326
화합물 74-d(301 mg, 0.92 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 125 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 39.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+:364.
단계 f: 화합물 74의 제조
Figure pct00327
화합물 74-e(50 mg, 0.15 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 31 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 75.6 %이다. 순도는 98.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H). MS (M+H)+:242.
실시예 75: 2-아미노-2-(2-클로로페닐)-5-히드록시시클로펜탄-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxycyclopentane-1-one hydrochloride)(화합물 75)의 제조
Figure pct00328
단계 a: 75-a의 제조
Figure pct00329
2-클로로브로모벤젠(14.9g, 77.8 mmoL), 에폭시시클로펜탄(epoxy cyclopentane)(7.3 g, 86.8 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 13.6 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 88.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (ddt, J = 12.8, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 16.3, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:197.
단계 b: 75-b의 제조
Figure pct00330
화합물 75-a(13.5 g, 68.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 10.2 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 76.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (pd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.39 (td, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). MS (M+H)+: 195
단계 c: 75-c의 제조
Figure pct00331
화합물 75-b(5 g, 25.7 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.5 g의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 24.4 %이다. MS (M+Na)+:262.
단계 d: 75-d의 제조
Figure pct00332
화합물 75-c(1.5 g, 6.26 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 525 mg의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 40.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dddd, J = 20.1, 15.0, 8.1, 1.3 Hz, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). MS (M+H)+: 210.
단계 e: 75-e의 제조
Figure pct00333
화합물 75-d(525 mg, 2.5 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 560 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 72.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (M+Na)+:332
단계 f: 75-f의 제조
Figure pct00334
화합물 75-e(1.06 g, 3.42 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 230 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 20.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.72 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS (M+Na)+:348
단계 g: 화합물 75의 제조
Figure pct00335
화합물 75-f(120 mg, 0.37 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 43 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 44.3 %이다. 순도는 96.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.9, 9.4, 7.9 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.8, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H). MS (M+H)+:226.
실시예 76: 2-아미노-2-(2-클로로페닐)-7-히드록시시클로헵탄-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(2-chlorophenyl)-7-hydroxycycloheptan-1-one hydrochloride)(화합물 76)의 제조
Figure pct00336
단계 a: 76-a의 제조
Figure pct00337
O-클로로오도벤젠(O-Chloroiodobenzene) (4 g, 16.78 mmol)과 시클로헵타논(cycloheptanone)(3.76 g, 33.52 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 74 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.39 g의 황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 37.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 15.6, 11.5, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 3H). MS (M+H)+:223.
단계 b: 76-b의 제조
Figure pct00338
화합물 76-a(400 mg, 1.8 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 146 mg의 담황색 오일상 산물을 얻되, 수율은 30.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (dtd, J = 20.2, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.8, 10.3 Hz, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H). MS (M+Na)+:290.1.
단계 c: 76-c의 제조
Figure pct00339
화합물 76-b(146 mg, 0.54 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 152 mg의 담황색 오일상 액체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 , 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+:238.1
단계 d: 76-d의 제조
Figure pct00340
조질 화합물 76-c(152mg)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 120 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율65.2 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:360.1.
단계 e: 76-e의 제조
Figure pct00341
화합물 76-d(120 mg, 0.36 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 53 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 42.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+:376.1.
단계 f: 화합물 76의 제조
Figure pct00342
화합물 76-e(47 mg, 0.13 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 20 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 51.9 %이다. 순도는 99.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (qd, J = 7.4, 3.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 15.2, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 2H). MS (M+H)+:254.1.
실시예 77: 2-아미노-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6-히드록시시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(2-amino-2-(4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-6-hydroxycyclohexane-1-one hydrochloride)(화합물 77)의 제조
Figure pct00343
단계 a: 77-a의 제조
Figure pct00344
1-브로모-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(1-bromo-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene)(7.2 g, 29.63 mmol), 에폭시시클로헥산(3.2 g, 32.6 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 6.5 g의 무색 오일상 액체를 얻되, 수율은 83.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 5H). MS (M+1)+:263.
단계 b: 77-b의 제조
Figure pct00345
화합물 77-a(6.5 g, 24.78 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 5.3 g의 담황색 고체를 얻되, 수율은 82.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 4H). MS(M+H)+: 261.
단계 c: 77-c의 제조
Figure pct00346
화합물 77-b(2.0 g, 7.68 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.49 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 21.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.4, 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 2H). MS (M+H)+:295.
단계 d: 77-d의 제조
Figure pct00347
화합물 77-c(0.49 g, 1.66 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 38 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 7.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.63 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H). MS (M+H)+: 302.
단계 e: 77-e의 제조
Figure pct00348
화합물 77-d(150 mg, 0.5 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 140 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 276.
단계 f: 77-f의 제조
Figure pct00349
조질 화합물 77-e(140 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 115 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 61.5 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.26 (s, 9H). MS (M+H)+:376
단계 g: 77-g의 제조
Figure pct00350
화합물 77-f(28 mg, 0.07 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 9 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 30.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). MS (M+Na)+: 414
단계 h: 화합물 77의 제조
Figure pct00351
화합물 77-g(24 mg, 0.06 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 42 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 10 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 49.8 %이다. 순도는 96.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 2H).MS (M+H)+: 292.
실시예 78: 5-(1-아미노-3-히드록시-2-옥소시클로헥실)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 옥살레이트(5-(1-amino-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl)-2-trifluoromethylbenzonitrile oxalate)(화합물 78)의 제조
Figure pct00352
단계 a: 78-a의 제조
Figure pct00353
5-브로모-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(5-bromo-2-trifluoromethyl benzonitrile)(2 g, 8.0 mmol)과 시클로헥사논(cyclohexanone)(1.6 g, 16 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 74 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.2 g의 회백색 고체를 얻되, 수율은 56.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 2H).MS (M+H)+:268.
단계 b: 78-b의 제조
Figure pct00354
화합물 78-a(1.2 g, 4.5 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.1 g의 담황색 고체를 얻되, 수율은 81.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 2.22 (dd, J = 32.5, 10.3 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 35.5, 13.3 Hz, 2H). MS (M+H)+:302.
단계 c: 78-c의 제조
Figure pct00355
화합물 78-b(1.4 g, 4.6 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.7 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 49 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 19.6, 18.4, 11.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 4H). MS (M+H)+: 309.
단계 d: 78-d의 제조
Figure pct00356
화합물 78-c(0.7g, 2.3 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.5 g의 황색 고체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 283.
단계 e: 78-e의 제조
Figure pct00357
조질 화합물 78-d(0.5 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.6 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 69.1 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 9H). MS (M+H)+:383.
단계 f: 78-f의 제조
Figure pct00358
화합물 78-e(0.28 g, 0.73 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 78 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 26.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 27.8, 14.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 399.
단계 g: 화합물 78의 제조
Figure pct00359
화합물 78-f(85 mg, 0.2 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 아이스배스 조건에서 트리플루오로아세테이트(1 ml)를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 교반하고, TLC로 추적하며, 원료가 모두 반응된 후, 저비등 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔여물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ml)을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고(10 mlХ3), 유기상을 합병하며, 각각 물(10 ml), 포화 식염수(10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키먀, 저비등 용매를 회전 증발시켜 제거하여, 60 mg의 백색 고체를 얻는다. 얻은 고체를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 옥살산 이수화물(25.2 mg , 0.20 mmol)을 넣으며, 실온에서 16 h 동안 교반하고, 메탄올을 회전 건조시키고, 소량의 메탄올(0.2 mL) 및 에틸아세테이트(6 mL)를 넣어 슬러리화하며, 백색 고체가 석출되면, 여과하고, 고체를 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시켜 41 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 49.4 %이고, 순도는 94.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 24.3, 11.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). MS (M+H)+: 299.
실시예 79: 4-(1-아미노-3-히드록시-2-옥소시클로헥실)-3-플루오로벤조니트릴 옥살레이트(4-(1-amino-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl)-3-fluorobenzonitrile oxalate)(화합물 79)의 제조
Figure pct00360
단계 a: 79-a의 제조
Figure pct00361
4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(4-브로모-3-fluorobenzonitrile)(2 g, 10 mmol)과 시클로헥사논(1.96 g, 20 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 74 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 1.5 g의 회백색 고체를 얻되, 수율은 69.1 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 20.1, 19.3, 9.9 Hz, 2H), 2.24 (dtdd, J = 11.5, 8.6, 5.4, 2.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).MS (M+H)+:218.
단계 b: 79-b의 제조
Figure pct00362
화합물 79-a(1.5 g, 6.9 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.6 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 34.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H). MS (M+H)+:252.
단계 c: 79-c의 제조
Figure pct00363
화합물 79-b(0.69 g, 2.7 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 0.35 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 49.4 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 16.2, 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 16.9, 10.1, 5.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H). MS (M+H)+: 259.
단계 d: 79-d의 제조
Figure pct00364
화합물 79-c(345 mg, 1.3 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 310 mg의 황색 고체 조 물질을 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 233.
단계 e: 79-e의 제조
Figure pct00365
조질 화합물 79-d(0.31 g의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 285 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 64 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.48 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+:333.
단계 f: 79-f의 제조
Figure pct00366
화합물 79-e(0.27 g, 0.81 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 76 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 26.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). MS (M+H)+: 349.
단계 g: 화합물 79의 제조
Figure pct00367
화합물 79-f(74 mg, 0.21 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 78 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 50 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 66.6 %이고, 순도는 96.7 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 18.6, 9.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 2H). MS (M+H)+: 249.
실시예 80: 4-(1-아미노-3-히드록시-2-옥소시클로헥실)벤조니트릴 옥살레이트(4-(1-amino-3-hydroxy-2-oxocyclohexyl)benzonitrile oxalate)(화합물 80)의 제조
Figure pct00368
단계 a: 80-a의 제조
Figure pct00369
4-브로모벤조니트릴(4-bromobenzonitrile)(10 g, 55 mmol), 에폭시시클로헥산(5.9 g, 60.4 mmol)을 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 a에 따른 방법에 따라 제조하여, 8.5 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 76.8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 25.5, 13.8, 2.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 4H). MS (M+1)+:202.
단계 b: 80-b의 제조
Figure pct00370
화합물 80-a(8.5 g, 42.2 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 b에 따른 방법에 따라 제조하여, 6.4 g의 백색 고체를 얻되, 수율은 76.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H). MS(M+H)+: 200.
단계 c: 80-c의 제조
Figure pct00371
화합물 80-b(3.0 g, 15 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 c에 따른 방법에 따라 제조하여, 3 g의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 85.2 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H). MS (M+H)+:234.
단계 d: 80-d의 제조
Figure pct00372
화합물 80-c(1 g, 4.28 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 d에 따른 방법에 따라 제조하여, 575 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 수율은 55.9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (ddd, J = 14.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.4, 11.1, 3.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 3H), 1.65 (tt, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H). MS (M+H)+: 241.
단계 e: 80-e의 제조
Figure pct00373
화합물 80-d(500 mg, 2.08 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 2 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 450 mg의 담황색 오일상 액체를 얻되, 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS (M+H)+: 215.
단계 f: 80-f의 제조
Figure pct00374
조질 화합물 80-e(450 mg의 조 물질)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 e에 따른 방법에 따라 제조하여, 472 mg의 무색 오일상 산물을 얻되, 수율은 72.2 %(두 단계 함께)이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 36.1, 11.8 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H). MS (M+H)+:315.
단계 g: 80-g의 제조
Figure pct00375
화합물 80-f(300 mg, 0.95 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 1 중 단계 f에 따른 방법에 따라 제조하여, 68 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 21.6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (M+Na)+: 353.
단계 h: 화합물 80의 제조
Figure pct00376
화합물 80-g(64 mg, 0.19 mmol)를 원료로 사용하고, 실시예 78 중 단계 g에 따른 방법에 따라 제조하여, 30 mg의 백색 고체를 얻되, 수율은 48 %이다. 순도는 96.5 %이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.07 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H). MS (M+H)+: 231.
생물학적 평가
아래, 시험예와 결부시켜 본 발명을 더 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
시험예 1. 마우스 복강 투여 강제 수영 실험에서의 본 발명의 화합물의 항우울 활성 평가
강제 수영 실험(forced-swimming test)은 현재 가장 광범위하게 응용되고 있는 설치류 동물에서 화합물의 항우울 효과를 평가하는 전형적인 방법이다. 상기 실험은 행동 절망 방법(행동 절망은 우울증의 핵심 증상임)으로서, 동물을 국한된 환경(예를 들어, 물)에 처하게 하여 동물이 해당 환경에서 몸부림치며 도망가려 하지만 탈출할 수 없음으로써, 회피할 수 없는 압박적인 환경을 제공하고, 일정한 시간이 지난 후, 동물은 전형적인 "부동(immovability) 상태”를 나타내는데, 실험 동물의 부동 상태의 시간을 관찰 및 기록하여, 항우울 화합물의 작용 효과를 평가할 수 있다.
1.1. 실험 목적
한 번에 10 mg/kg으로 복강 투여한 1 h 및 24 h 후 강제 수영 실험을 각각 진행하여, C57 마우스 우울증 유사 행동에 대한 상이한 화합물의 영향을 고찰한다.
1.2. 실험 방안
1) 동물
실험 동물은 6주령의 웅성 C57 마우스이고, C57 종 마우스를 상하이 SLAC 실험 동물 유한회사(shanghai slac laboratory animal co. ltd)에서 구매하며, 체중은 20.45 ± 0.19 g이다. 실험전에 중국 과학원 상하이 약물 연구소 동물 사육 센터에 도착하며(동물 생산 허가증: SCXK9[빴]2004-0002, 사용 허가증: SYXK［빴2003-0029), 동물 시설에서 3일 동안 적응시키고, 6마리/우리로 사육한다. 사육 환경은 실온 23 ± 0.2℃이고, 12/12 시간씩 낮과 밤으로 명암 교대한다. 행동학 시험전에, 동물을 먼저 2시간 앞당겨 시험 조작실로 이동하여 동물을 해당 환경에 적응시켜, 동물의 긴장감을 감소시킨다.
2) 동물 그룹화
동물 그룹화 정보 및 관련 약물 정보는 표 2와 같다.
표 2. 동물 그룹화 및 약물 투여 정보
Figure pct00377
3) 실험 단계
샘플 조제: 각 피험 화합물을 각각 정밀하게 칭량하여 0.9 %의 NaCl 용액에 용해시키고, 충분히 균일하게 혼합하여 1 mg/ml의 용액으로 조제하여 사용 대기한다.
투여하기 24시간 전에, 마우스를 원통형 실린더에 넣고 10 min 동안 물속 환경에 적응시킨다. 행동 시험 당일에, 동물에 1회 투여하고, 행동 시험 1 h 및 24 h 전에 각각 복강 투여한다. 마우스를 높이가 30 cm이고 직경이 20 cm인 원통형 유리 실린더에 단독으로 넣고, 실린더 내 물 깊이는 15 cm이므로, 동물이 유리 실린더로부터 도망치지 못하게 할 뿐만 아니라 동물의 발 및 꼬리가 실린더 바닥에 닿지 않도록 하며, 수온은 23℃ 내지 25℃이다. 마우스가 입수한 후의 6분 동안의 동영상을 촬영하되, 대다수 동물들이 시작하여 2분 동안에는 매우 활발하므로, 후 4분 동안의 부동 시간을 계산한다(부동을 판정하는 표준: 마우스가 물속에서 몸부림치지 않고, 부동, 및 평형 또는 떠있는 상태를 유지하기 위한 미세한 사지 운동).
4) 시험 결과
블랭크군과의 비교하여, 화합물이 동물 강제 수영 실험에서 부동 시간을 감소시키는 능력으로 화합물의 항우울 효과를 평가한다. 피시험 동물의 부동 시간이 짧을 수록, 억제율이 더 높고, 항우울 활성이 더 강하다.
억제율1 h (%)=부동 시간(블랭크, 1 h)-부동 시간(약물 투여, 1h)/부동 시간(블랭크, 1 h)Х100 %
억제율24 h(%)=부동 시간(블랭크, 24 h)-부동 시간(약물 투여, 24 h)/부동 시간(블랭크, 24 h)Х100 %
표 3. 본 발명의 화합물의 마우스 복강 투여 항우울 활성 결과
Figure pct00378
비교 화합물 1의 구조는
Figure pct00379
이다. (2R, 6R)-HNK의 구조는
Figure pct00380
이다.
표 3으로부터 알 수 있는 바, 기존의 항우울제인 플루옥세틴은 강제 수영 실험에서 1시간 및 24시간에서 모두 현저한 항우울 효과가 없으므로, 이는 플루옥세틴이 항우울 효과를 신속하게 일으키는 특징을 구비하지 않음을 설명하고, 임상 결과와 일치하다. 문헌에서 보도된 비교 화합물 1의 1시간 및 24시간에서 부동 시간에 대한 억제율은 각각 17.4 % 및 10.6 %일 뿐, 이는 본 발명의 화합물보다 훨씬 낮다. 본 발명의 화합물은 케타민과 마찬가지로 복강 투여 1시간 후 항우울 효과를 신속하게 발휘하였다. 더욱 돌출한 점은, 본 발명의 화합물의 1시간에서의 항우울 활성(억제율: 32.0 % 내지 50.9 %)은 양성 대조군인 케타민(억제율: 29.2 %)보다 현저히 우수하고, 특히 본 발명의 화합물의 항우울 활성(억제율: 31.1 %)도 선행 화합물인 (2R, 6R)-HNK에 비해 대폭 향상되었다. 24시간에서의 항우울 활성은 본 발명의 화합물이 지속적인 항우울 활성을 가지고 또한 마찬가지로 양성 대조군인 케타민보다 현저히 우수하며 선행 화합물인 (2R, 6R)-HNK(억제율: 27.4 %)에 비해 더욱 대폭 향상되었음을 증명한다.
종합하면, 이상의 실험 결과는 본 발명의 화합물은 기존의 화합물에 비해 신속하고 지속적이며 더욱 강한 항우울 활성을 가짐을 설명한다.
시험예 2. 마우스 경구 투여 강제 수영 실험에서의 본 발명의 화합물의 항우울 활성 평가
2.1. 실험 목적
한 번에 20 mg/kg으로 경우 투여한 1 h 및 24 h 후 강제 수영 실험을 각각 진행하여, C57 마우스 우울증 유사 행동에 대한 상이한 화합물의 영향을 고찰한다.
2.2. 실험 방안
1) 동물
실험 동물은 6주령의 웅성 C57 마우스이고, C57 종 마우스를 상하이 SLAC 실험 동물 유한회사(shanghai slac laboratory animal co. ltd)에서 구매하며, 체중은 20.45 ± 0.19 g이다. 실험전에 중국 과학원 상하이 약물 연구소 동물 사육 센터에 도착하며(동물 생산 허가증: SCXK9[빴]2004-0002, 사용 허가증: SYXK［빴］2003-0029), 동물 시설에서 3일 동안 적응시키고, 6마리/우리로 사육한다. 사육 환경은 실온 23 ± 0.2℃이고, 12/12 시간씩 낮과 밤으로 명암 교대한다. 행동학 시험전에, 동물을 먼저 2시간 앞당겨 시험 조작실로 이동하여 동물을 해당 환경에 적응시켜, 동물의 긴장감을 감소시킨다.
2) 동물 그룹화
동물 그룹화 정보 및 관련 약물 정보는 표 4와 같다.
표 4. 동물 그룹화 및 약물 투여 정보
Figure pct00381
3) 실험 단계
샘플 조제: 각 피험 화합물을 각각 정밀하게 칭량하여 0.9 %의 NaCl 용액에 용해시키고, 충분히 균일하게 혼합하여 1 mg/ml 및 2 mg/ml의 용액으로 조제하여 사용 대기한다.
투여하기 24시간 전에, 마우스를 원통형 실린더에 넣고 10 min 동안 물속 환경에 적응시킨다. 행동 시험 당일에, 동물에 1회 투여하고, 행동 시험 1 h 및 24 h 전에 각각 위내 직접 투여한다. 마우스를 높이가 30 cm이고 직경이 20 cm인 원통형 유리 실린더에 단독으로 넣고, 실린더 내 물 깊이는 15 cm이므로, 동물이 유리 실린더로부터 도망치지 못하게 할 뿐만 아니라 동물의 발 및 꼬리가 실린더 바닥에 닿지 않도록 하며, 수온은 23℃ 내지 25℃이다. 마우스가 입수한 후의 6분 동안의 동영상을 촬영하되, 대다수 동물들이 시작하여 2분 동안에는 매우 활발하므로, 후 4분 동안의 부동 시간을 계산한다(부동을 판정하는 표준: 마우스가 물속에서 몸부림치지 않고, 부동, 및 평형 또는 떠있는 상태를 유지하기 위한 미세한 사지 운동).
4) 시험 결과
블랭크군과의 비교하여, 화합물이 동물 강제 수영 실험에서 부동 시간을 감소시키는 능력으로 화합물의 항우울 효과를 평가한다.
억제율1 h(%)=부동 시간(블랭크, 1 h)-부동 시간(약물 투여, 1 h)/부동 시간(블랭크, 1 h)Х100 %
억제율24 h(%)=부동 시간(블랭크, 24 h)-부동 시간(약물 투여, 24 h)/부동 시간(블랭크, 24 h)Х100 %
표 5. 본 발명의 화합물의 마우스 경우 투여 항우울 활성 결과
Figure pct00382
케타민은 경구 투여에 따른 흡수성이 약하고, 경구 투여 치료 효과가 바람직하지 않으므로, 임상에서 주사 투여 방식으로 사용할 수 밖에 없다. 현재 임상 연구에서 항우울 치료를 신속하게 진행하기 위해, 비강 투여 경로로 사용할 수 밖에 없는데, 이는 임상 사용에 불편함을 가져다준다.
표 5로부터 알 수 있는 바, 기존의 항우울제인 플루옥세틴은 강제 수영 실험에서 복강 투여과 마찬가지로 1시간 및 24시간에서 모두 현저한 항우울 효과가 없으므로, 이는 플루옥세틴이 항우울 효과를 신속하게 일으키는 특징을 구비하지 않음을 설명하고, 임상 결과와 일치하다. 본 발명의 화합물을 마우스에 경구 투여할 경우, 1 h 및 24 h에서 모두 마우스 강제 수영의 부동 시간을 현저히 감소시켰는 바, 신속하고 지속적이며 강한 항우울 효과를 나타낸다.
양성 대조군인 케타민 및 선행 화합물(2R, 6R)-HNK에 비해, 본 발명의 화합물의 항우울 활성이 대폭 향상되었고, 현저한 우세를 가진다.
본 발명의 화합물의 경구 투여가 효과적이므로, 앞으로 경구 투여 제형으로 제조할 수 있는데, 이는 케타민에 비해 본 발명의 화합물의 또 다른 현저한 우세이다.
시험예 3. 본 발명의 화합물의 마우스 체내 약물동태학 실험
건강한 웅성 C57 마우스를 한 그룹에 3마리씩 랜덤으로 그룹화하여, 피험 화합물을 위내 직접 투여 또는 정맥 주사한다. 구체적으로 표 6과 같이 처리한다.
표 6. C57 마우스 체내 약물동태학 실험 투여 방안
Figure pct00383
각 피험 화합물을 생리식염수에 용해시켜 일정한 농도의 용액으로 조제하여 투여한다.
투여하기 1일 전에 12 내지 14 h 동안 금식시키지만 물은 섭취시키고, 투여 후 4 h 동안 먹이를 준다.
각 동물에 매번 안와로부터 0.030 mL의 혈액을 채취하고, EDTAK2로 응고를 방지하며, 채취 시간대는 PO군에 피험물을 투여한 후 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h이고; IV군에 피험물을 투여한 후 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h이다. 혈액 샘플을 채취한 후 얼음에 놓고, 30분 이내로 혈장을 원심분리한다(원심분리 조건: 5000턴/분, 10분, 4℃). 분석 전에 -80℃에서 보관한다.
표 7. 마우스 약물동태학 데이터
Figure pct00384
우수한 체내 대사 성질은 화합물 약리 활성의 물질 기초로서, 약제 가능성이 가장 관건적인 지수 중 하나이다. 표 7로부터 알 수 있는 바, 선행 화합물인 2R, 6R-HNK에 비해, 본 발명의 화합물의 경구 투여 반감기(T1/2)는 4배 이상 연장되었고, 약물 혈장 노출량(AUC)은 2 내지 3배 향상되었으며, 최대 혈액 중 약물 농도(Cmax)도 현저히 향상되었고, 정맥 주사 클리어런스(CL)는 2 내지 3배 감소되었다(클리어런스가 낮으면 약물이 약효를 발휘하는데 유리함).
따라서, 상기 표로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 화합물의 대사 특징이 선행 화합물인 2R, 6R-HNK보다 현저히 우수하고, 보다 우수한 약제 가능성을 구비한다.
시험예 4. 본 발명의 화합물의 래트 체내 약물동태학 실험
건강한 웅성 SD 래트를 한 그룹에 3마리씩 랜덤으로 그룹화하여, 피험 화합물을 위내 직접 투여 또는 정맥 주사한다. 구체적으로 표 8과 같이 처리한다.
표 8. SD 래트 체내 약물동태학 실험 투여 방안
Figure pct00385
각 피험 화합물을 생리식염수에 용해시켜 일정한 농도의 용액으로 조제하여 투여한다.
투여하기 1일 전에 12 내지 14 h 동안 금식시키지만 물은 섭취시키고, 투여 후 4 h 동안 먹이를 준다.
각 동물에 매번 안와로부터 0.030 mL의 혈액을 채취하고, EDTAK2로 응고를 방지하며, 채취 시간대는 PO군에 피험물을 투여한 후 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h이고; IV군에 피험물을 투여한 후 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h이다. 혈액 샘플을 채취한 후 얼음에 놓고, 30분 이내로 혈장을 원심분리한다(원심분리 조건: 5000턴/분, 10분, 4℃). 분석 전에 -80℃에서 보관한다.
표9. 래트 약물동태학 데이터
Figure pct00386
a: Journal of Psychopharmacology, 2019, 33, 12-24.
표 9로부터 알 수 있는 바, 선행 화합물인 2R, 6R-HNK에 비해, 본 발명의 화합물의 약물 혈장 노출량(AUC), 최대 혈액 중 약물 농도(Cmax) 및 경구 투여 생체이용률(F)은 모두 현저히 향상되었고, 정맥 주사 클리어런스(CL)는 현저히 감소되었는 바, 이는 본 발명의 화합물 래트 대사 특징이 선행 화합물인 2R, 6R-HNK보다 현저히 우수하고 보다 우수한 약제 가능성을 구비함을 설명한다.
시험예 5. 본 발명의 화합물의 마우스 뇌 조직 분포 연구
건강한 웅성 C57 마우스를 한 그룹에 3마리씩 랜덤으로 그룹화하여, 피험 화합물을 위내 직접 투여한다. 구체적으로 표 10과 같이 처리한다.
표 10. C57 마우스 뇌 조직 분포 실험 투여 방안
Figure pct00387
각 피험 화합물을 생리식염수에 용해시켜 일정한 농도의 용액으로 조제하여 투여한다.
투여하기 1일 전에 12 내지 14 h 동안 금식시키지만 물은 섭취시키고, 투여 후 4 h 동안 먹이를 준다.
동물을 사혈한 후 뇌 조직을 채취하고, 세척 처리 후 1:4(m/v)로 50 %의 차가운 메탄올 호모지네이트(homogenate)를 넣는다. 채취 시간대는 피험물을 투여한 후 10 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h이고; 30.0 μL의 조직 샘플을 취하여(-80℃의 냉장고에서 샘플을 취하여 실온에서 자연적으로 녹인 후 30초 동안 와류시킴) 1.5 mL의 원심분리관에 넣으며, 300.0 μL의 내부표준 용액(30 ng/mL의 부스피로플라본 아세토니트릴(buspiroflavone acetonitrile) 용액)을 넣고, 60초 동안 와류시킨 후 30분 동안 원심분리하며(원심분리력: 12000 rpm); 75 μL의 상청액을 취하여 동일 부피의 물이 들어있는 96웰 샘플링판에 넣고, 진동하여 균일하게 혼합한 후 LC-MS/MS 샘플링 분석을 진행하되, 샘플링량은 10 μL이다.
표 11. 본 발명의 화합물의 C57 마우스 뇌 조직 분포 실험 데이터
Figure pct00388
a: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2018, 148, 288-297;
b: 1) Nature, 2016, 533, 481-486;
2) Nature, 2017, 546, E1-E5.
c: Journal of Psychopharmacology, 2019, 33, 12-24.
우울증이라는 중추 신경계 질환을 치료하는 약물로서, 약물 분포는 필수적으로 뇌 조직과 같은 CNS 시스템에 들어가는데, 뇌 조직에 들어가는 약물량은 이의 치료 효과를 직접 결정한다. 일반적으로, 복강 주사 투여의 흡수 정도는 경구 투여보다 현저히 우수한데, 표 11로부터 알 수 있는 바, 10 mg/kg의 선행 화합물인 2R, 6R-HNK를 복강 투여하여 뇌 조직에 들어가는 약물 농도에 비해, 10 mg/kg의 본 발명의 화합물을 경구 투여하여 뇌 조직에 들어가는 약물 농도는 2배 이상 향상되었고; 이 밖에, 본 발명의 화합물의 뇌 약물 반감기(T1/2)는 2R, 6R-HNK보다 1배 이상 향상되었으며; 투여 10 min 후, 50 mg/kg의 선행 화합물인 2R, 6R-HNK를 경구 투여하여 뇌 조직에 들어가는 약물 농도에 비해, 20 mg/kg의 본 발명의 화합물을 경구 투여하여 뇌 조직에 들어가는 약물 농도는 2 내지 3배 현저히 향상되었고, 뇌 약물 노출량(AUC)도 현저히 향상되었으며; 동시에 양성 약물인 케타민을 복강 투여하여 뇌 조직에 들어가는 최대 약물 농도보다도 현저히 향상되었다.
따라서, 상기 표로부터 알 수 있는 바, 양성 약물인 케타민 및 선행 화합물인 2R, 6R-HNK에 비해, 본 발명의 화합물은 뇌 조직 분포 측면에서 더욱 우세적이고, 보다 우수한 약제 가능성을 구비한다.
시험예 6. 본 발명의 화합물의 hERG 칼륨통로 억제 실험
6.1. 실험 목적
hERG 칼륨통로가 형질주입된 안정한 세포주에서 전자동 패치 클램프법으로 hERG 칼륨전류에 대한 본 발명의 화합물의 차단 작용을 시험한다.
6.2. 실험방법
6.2.1. 세포 준비
CHO-hERG 세포를 175 cm2의 배양병에서 배양하고, 세포 밀도가 60 내지 80 %까지 성장한 후, 배양액을 제거하며, 7 ml의 PBS(Phosphate Buffered Saline, 인산완충생리식염수)로 한 번 세척한 다음, 3 mL의 Detachin을 넣고 소화시킨다.
와전히 소화된 후 7 ml의 배양액을 넣고 중화시킨 다음, 원심분리하고, 상청액을 제거한 다음, 5 ml의 배양액을 넣고 재부유시켜, 세포 밀도가 2 내지 5Х106/ml이도록 확보한다.
6.2.2. 용액 조제
표 12. 세포 내액 및 외액의 조성 성분
Figure pct00389
6.2.3. 전기생리 기록 과정
단세포 고저항 밀봉(giga seal) 및 전세포 모드 형성 과정은 모두 Qpatch 기기에 의해 자동으로 완성되고, 기록 모드를 획득한 후, 세포 클램프에서, -80 mV에 하나의 5초의 +40 mV를 인가하여 분극 자극을 제거하기 전에, 먼저 하나의 50 ms의 -50 mV의 프리 전압(pre voltage)을 인가한 다음, -50 mV로 재분극하여 5초 동안 유지하고, 다시 -80 mV로 돌아간다. 매 15초에 이 전압을 인가하여 자극하고, 2 min 기록한 후 세포 외액을 투여하고 5 min 기록한 다음, 투여 과정을 시작하며, 화합물의 농도는 최저 시험 농도로부터 시작하되, 각 시험 농도를 2.5 min 동안 투여하고, 연속 모든 농도로 진행한 후, 3 μM의 양성 대조 화합물인 시사프라이드(Cisapride)를 투여한다. 각 농도로 적어도 3개의 세포(n≥3)를 시험한다.
6.2.4. 화합물의 준비
20 mM의 화합물 모액을 세포 외액으로 희석하고, 5 μL의 20 mM의 화합물 모액을 2495 μL의 세포 외액에 넣으며, 500배로 40μM까지 희석한 다음, 0.2 %의DMSO를 함유한 세포 외액에서 순차적으로 3배 연속 희석하여 시험하고자 하는 최종 농도를 얻는다.
최고 시험 농도는 40 μM이고, 순차적으로 각각 40 μM, 13.33 μM, 4.44 μM, 1.48 μM, 0.49 μM, 0.16 μM인 모두 6개의 농도이다.
최종 시험 농도 중의 DMSO 함량은 0.2 %를 초과하지 않는데, 이 농도의 DMSO는 hERG 칼륨통로에 영향을 주지 않는다.
6.3. 데이터 분석
실험 데이터는 XLFit 소프트웨어로 분석한다.
6.4. 실험 결과
hERG 칼륨전류에 대한 본 발명의 화합물의 차단 작용은 이상의 시험을 통해 측정하되, 측정된 결과는 표 13과 같다.
표 13. hERG 칼륨전류에 대한 본 발명의 화합물의 차단 작용
Figure pct00390
hERG 칼륨통로 억제 실험은 심장에 대한 화합물의 안전성을 평가하는 가장 기본적인 실험이다. 표 13으로부터 알 수 있는 바, hERG 칼륨통로에 대한 본 발명의 화합물의 억제 작용은 모두 현저하지 않는데, 이는 본 발명의 화합물에 심장 독성이 존재하는 위험이 비교적 낮음을 예시한다.
본 발명에서 언급한 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 본원 발명에 인용되는 것과 같이 모두 참조로서 본원 발명에 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변형 또는 수정을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본원 발명에 첨부된 특허청구범위에 한정된 범위에 속함을 이해해야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00391

    일반식 (I)
    상기 일반식 (I)에서,
    A는 CH2 또는 O이고;
    N1, N2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기(alkyl group) 또는 C1-C6 알킬카르보닐기(alkylcarbonyl group)이고, 상기 알킬기는 독립적으로, 할로겐(halogen), 히드록시기(hydroxy group), 아미노기(amino group), 시아노기(cyano group), C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기(haloalkyl group), C1-C4 알콕시기(alkoxy group), C1-C4 할로알콕시기(haloalkoxy group), C1-C4 에스테르기(ester group), 및 C1-C4 아미도기(amido group)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    R3은 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기 또는 할로겐이고; A가 CH2이며 N1이 1일 경우, R3은 염소가 아니고;
    각 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 할로알콕시기, 할로겐, 니트로기(nitro group), C1-C4 아미도기 또는 시아노기이며; R3과 R4는 동시에 수소가 아니거나; 또는 R3이 불소일 경우, 벤젠 고리의 다른 위치의 치환기가 모두 수소는 아니거나 벤젠 고리의 5 부위는 불소가 아니고;
    α-부위 또는 β-부위 탄소 원자의 입체 배열은 각각 독립적으로 R, S 또는 (R, S)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 일반식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00392

    일반식 (I-A)
    (상기 일반식 (I-A)에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음);
    Figure pct00393

    일반식 (I-B)
    (상기 일반식 (I-B)에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 독립적으로, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, 및 C1-C4 아미도기로기부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음);
    Figure pct00394

    일반식 (I-C)
    (상기 일반식 (I-C)에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같으며, R1은 C1-C6 알킬카르보닐기이고, 상기 알킬기는 독립적으로, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, 및 C1-C4 아미도기로기부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음).
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group) 또는 아세틸기(acetyl group)인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 수소이고;
    R4는 C1-C6 할로알킬기인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 할로겐이고;
    R4는 C1-C6 할로알콕시기인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 수소, 불소, 메틸기, 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group) 또는 트리플루오로메톡시기(trifluoromethoxy group)인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R4는 수소, 불소, 염소, 메틸기, 메톡시기(methoxy group), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 시아노기인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400
  9. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 신경계 관련 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제9항에 따른 약물 조성물의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 신경계 관련 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는, 용도.
  12. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    (1) 상기 방법은 하기 반응식
    Figure pct00401

    (상기 식에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)에 따라,
    a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 I-1과 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 반응시켜 화합물 I-2를 형성하는 단계;
    b. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-2와 트리메틸클로로실란(trimethylchlorosilane)을 반응시켜 화합물 I-3을 형성하는 단계;
    c. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-3과 산화제를 산화 반응시켜 화합물 I-4를 형성하는 단계;
    d. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-4로부터 트리메틸실릴(trimethylsilyl) 보호기를 제거하여 화합물 I-5를 형성하는 단계; 및
    e. 극성 비양성자성 용매에서, 화합물 I-5로부터 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl) 보호기를 제거하여 화합물 I-A를 형성하는 단계
    를 포함하거나; 또는
    (2) 상기 방법은 하기 반응식
    Figure pct00402

    일반식 (I-A) 화합물 일반식 (I-B) 화합물
    (상기 식에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R1, R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기이며, 상기 알킬기는 독립적으로, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, 및 C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)에 따라,
    a. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 촉매 및 수소원의 존재 하에, 화합물 I-A와 알데히드를 반응시켜 화합물 I-B를 형성하는 단계를 포함하거나; 또는
    (3) 상기 방법은 하기 반응식
    Figure pct00403

    일반식 (I-A) 화합물 III-1 일반식 (I-C) 화합물
    (상기 식에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같고, R1은 C1-C6 알킬카르보닐기이며, 상기 알킬기는 독립적으로, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 시아노기, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C1-C4 에스테르기, 및 C1-C4 아미도기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)에 따라,
    a. 비양성자성 용매에서, 화합물 I-A와 염화 아실(acyl chloride) 또는 산무수물과 반응시켜 화합물 III-1을 형성하는 단계; 및
    b.양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 III-1의 보호기를 탈리시켜 화합물 I-C를 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물 I-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00404

    (각 식에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)에 따라,
    a. 비양성자성 용매에서, 화합물 IV-1과 니트로화 시약을 촉매의 작용 하에 반응시켜 화합물 IV-2를 형성하는 단계;
    b. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 유기산 또는 무기산의 작용 하에 화합물 IV-2를 금속 환원제로 환원시켜 화합물 I-1을 형성하는 단계
    를 포함하거나; 또는
    상기 화합물 I-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00405

    (각 식에서, A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)에 따라,
    a. 비양성자성 용매에서, 화합물 IV-1과 할로겐화 시약을 반응시켜 화합물 V-1을 형성하는 단계;
    b. 비양성자성 용매에서, 화합물 V-1과 아지드화 시약을 반응시켜 화합물 V-2를 형성하는 단계; 및
    c. 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합 용매에서, 화합물 V-2를 촉매 및 수소원의 존재 하에 반응시켜 화합물 I-1을 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물 IV-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00406

    (각 식에서, X는 H, Br 또는 I일 수 있고; N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)에 따라,
    a. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-1과 에폭시 화합물 VI-2를 반응시켜 화합물 VI-3을 형성하는 단계; 및
    b. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-3을 산화제로 산화시켜 화합물 IV-1을 형성하는 단계
    를 포함하거나; 또는
    상기 화합물 IV-1의 제조 방법은 하기 반응식
    Figure pct00407

    (각 식에서, X는 Br 또는 I일 수 있고; A, N1, N2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)에 따라,
    a. 비양성자성 용매에서, 화합물 VI-1과 환형 케톤 화합물 VII-1을 금속 함유 촉매 및 포스핀 함유 리간드의 촉매의 작용 하에 반응시켜 화합물 IV-1을 형성하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
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