KR20210016856A - 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물 - Google Patents

히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 아세틸트렌스퍼라제(Histone acetyltransferase; HAT) p300의 구조 분석을 통해, 상기 HAT p300의 특정 아미노산 위치와 추가적인 수소 결합이 가능하도록 하는 신규한 화합물에 관한 것으로서, 본 발명의 상기 신규한 화합물은 HAT p300의 활성 억제 효과가 현저하게 뛰어나 HAT p300의 활성화와 관련된 질환인 섬유증의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물{A novel compound for inhibiting histone acetyltransferase p300 and antifibrotic composition comprising the same}
본 발명은 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300(histone acetyltransferase p300) 억제용 신규 화합물; 상기 신규 화합물을 포함하는 항섬유화 조성물; 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
조직은 세포 외 매트릭스에 결합되어 있고, 혈관 네트워크에 의해 둘러싸여 있는 잘 정돈된 세포 군집을 포함한다. 섬유화 또는 섬유증(Fibrosis)은 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시키는 손상(Injury) 또는 염증에 따른 콜라겐 매트릭스의 비정상적인 축적이다. 섬유증의 경우, 그 발생 위치와는 무관하게, 정상 조직을 대체하는 콜라겐 매트릭스와 같은 섬유질 결합 조직의 과도한 축적이 대부분의 병인학적 요인에 해당한다. 신장, 간, 지방, 폐, 심장, 뼈 또는 골수, 및 피부 등에서의 진행성 섬유증은 사망 또는 고통의 주요한 요인이다.
상기 섬유증 중에서 특히, 폐에 발생되는 섬유증인 폐섬유증(Pulmonary fibrosis)은 폐 조직의 폐포 벽에 만성염증 세포들이 침투하면서 조직 섬유화를 유도하여 폐 조직의 심각한 구조적 변이를 일으키는 질환을 말한다. 어떠한 원인에 의해 일단 섬유화가 진행되면 폐 조직이 단단하게 굳고 폐포 벽이 두꺼워져 혈액에 의한 산소 공급량이 줄어들게 되고, 이에 따라 호흡이 어려워지게 된다. 현재 의학으로는 이미 섬유화가 진행된 폐 조직을 완전히 복구할 수 있는 치료 방법이 없어, 섬유화 진행 초기에 발견하거나 또는 폐 이식을 제외하면 대개 증상이 발병되고 3 ~ 5년 이후 환자가 결국 사망에 이르게 된다.
진행 초기에 발견된 폐섬유증의 치료 방법으로는 스테로이드(Steroid), 아자티오프린(Azathioprine), 사이클로포스파 마이드(Cyclophosphamide)와 같은 스테로이드계 약물을 이용한 치료 방법, 아세틸시스테인(Acetylcysteine)과 같은 항산화제를 이용한 치료 방법 및 사이토카인(Cytokine), IFN-γ(Interferon-γ)와 같은 성장인자 투여를 통한 치료 방법 등이 있다. 스테로이드계 약물 및 항산화제를 이용한 치료 방법들은 2000년도부터 지속적으로 연구 및 보고된 것은 많으나 아직까지 뚜렷한 약물 효능으로 입증된 것이 없는 상태이며, 장기간 투여 시 전신 부작용을 초래하거나, 내성이 생기는 부작용들을 초래하는 것으로 보고된 바 있다. 성장인자 투여를 통한 치료법은 최근 들어 많은 이목을 받고 있는 치료법으로서 폐섬유증에 중요한 인자로 알려진 TGF-β(Transforming growth factor-β)의 생산을 억제하는 '인터페론'을 이용한 비교적 근본적인 접근 방식의 치료법이다. 이러한 발병의 원인을 분석하여 치료하는 접근 방식 때문에 스테로이드계 약물 및 항산화제를 이용한 치료법에 비해 부작용이 적고, 효능이 우수하여 주사제 또는 에어로졸 방식과 같은 다양한 형태의 치료법들이 보고되어 있다. 하지만 아직까지 폐섬유증의 정확한 발병 원인이 알려져 있지 않기 때문에 인터페론과 같은 단일성분에 의한 치료 효능은 일시적일 수 있고, 이는 일부 환자들에 대해서만 효능이 나타날 수 있으므로 지속적인 연구 및 임상시험이 필요하다.
이러한 필요성에 따라 전사작용에 직접적인 역할을 하는 전사인자를 비롯한 수많은 단백질의 기능을 조절하는 기작으로, 단백질을 구성하는 기본단위인 아미노산 중의 라이신(Lysine) 잔기를 조절하여 단백질의 발현 등과 같은 현상에 영향을 미치게 되는 히스톤 단백질의 아세틸화와 같은 단백질의 번역 후 변형과 관련된 성분에 대한 연구가 진행되고 있으나 아직까지 그 효과가 뛰어난 물질에 대한 연구가 미비한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 히스톤 아세틸트렌스퍼라제(Histone acetyltransferase; HAT) p300을 억제할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HAT p300을 억제하는 신규 화합물을 포함하여 HAT p300과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 사용하여 HAT p300과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에서는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
r은 1 내지 4의 정수이며;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기(-NH2), 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 상기 “할로겐”이란, 다른 언급이 없는 경우 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 상기 “알콕시기”란, 산소와 결합된 알킬기로서, 다른 언급이 없는 경우 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 “알킬”이란, 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬은 본 발명에 기재되는 하나 이 상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬의 예는 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태를 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태를 포함)이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 “약학적으로 허용 가능한 염”은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기 염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
본 발명의 상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 “광학이성질체”는 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서, 본 발명의 상기 화합물이 이룰 수 있는 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 모두 포함된다.
본 발명에서 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서,
각각의 R1, R2, R3, R4 및 q는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 바람직한 일 실시예서, 상기 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수일 수 있고, 바람직하게는 상기 p는 1 또는 2의 정수일 수 있으며, 상기 q는 2 내지 4의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예서, 상기 r은 1 내지 3의 정수일 수 있고, 바람직하게는 1 또는 2의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예서, 상기 m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수일 수 있고, 바람직하게는 상기 m 및 n 모두 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2))일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 R4는 아민기(-NH2), 카르바모일기 또는 히드록시기(-OH)일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 아래의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pat00003
,
Figure pat00004
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Figure pat00005
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Figure pat00006
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Figure pat00007
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Figure pat00008
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Figure pat00009
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Figure pat00010
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Figure pat00011
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Figure pat00012
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Figure pat00013
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Figure pat00014
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Figure pat00015
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Figure pat00016
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Figure pat00017
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Figure pat00018
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Figure pat00019
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Figure pat00020
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Figure pat00021
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Figure pat00022
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Figure pat00023
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Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
.
본 발명의 바람직한 일 실시 예에서는, 상기 화합물은 아래의 화합물 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pat00027
또는
Figure pat00028
.
본 발명의 상기 화합물들은 기존의 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 억제제와 비교하여, 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300의 R1410, T1411 및 W1466; 또는 R1410 및 T1411과 추가적인 수소 결합이 일어날 수 있도록 개선됨으로써 히스톤 아세틸트렌스퍼라제를 억제하는데에 있어 더욱 현저한 효과를 가진다.
본 발명의 다른 구현 예에서는, 상기 화학식 1로 표시되는, 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 화합물을 제공한다.
본 발명의 상기 억제용 화합물에서, 상기 화합물, 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 등은 앞서 화합물에서 기재한 바와 동일하여 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에서는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 약학 조성물; 식품 조성물; 또는 화장료 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함한다. 이에, 본 발명의 상기 조성물은 HAT p300을 매우 효과적으로 억제하는 신규 화합물을 유효성분으로 포함하기 때문에, HAT p300이 증가되어 있는 섬유증 환자의 예방, 개선 또는 치료 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물에서, 유효성분에 해당하는 화합물에 대해서는 앞서 화합물에 기재한 바와 동일하여 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략한다.
본 발명의 상기 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환은 질환이 발생되지 않은 정상 대조군과 비교하여 히스톤 아세틸트렌스퍼라제의 발현 수준이 과도하게 증가되어 있거나, 그 활성이 과도하게 증가됨으로써 발생되는 모든 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 “섬유증”은 섬유아세포에 의한 세포 외 기질의 비정상적인 생성, 축적 및 침착이 일어나는 질환으로, 다양한 조직의 구조 및 기능을 변화시킬 수 있는 손상 또는 염증에 의한 콜라겐 매트릭스가 비정상적으로 축적될 수 있는 기관이라면 모든 기관의 섬유증이 포함될 수 있고, 바람직하게는 신장, 간, 폐, 심장, 뼈 또는 골수 및 피부로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 기관에 발생된 섬유증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 목적상 상기 섬유증은 아세틸화 효소인 p300에 통해 발현 수준이 높아진 TGF-β(Transforming growth factor-β)에 의하여 섬유화와 관련된 유전자, 예를 들면 콜라겐 등과 같은 유전자의 발현이 촉진되는 현상에 의해 유도된 것이거나, 섬유화가 유도될 수 있는 손상으로부터 세포를 회복시킬 수 있는 효소의 부재로 인해 유도된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 섬유증은 폐섬유증(Pulmonary fibrosis), 자궁근종, 골수섬유증(Myelofibrosis), 간섬유증(Liver fibrosis), 심장섬유증(Heart fibrosis), 다발성 경화증, 신장섬유증(Kidney fibrosis), 낭포성섬유증(Cystic fibrosis), 호중구감소증, 골격근섬유증, 피부 경화증, 피부근염, 종격동 섬유증(Mediastinal fibrosis) 및 겸상 적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있고, 바람직하게는 폐섬유증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "폐섬유증"은, 폐에서의 과도한 섬유성 연결 조직의 형성 또는 발달(섬유증)로 인해, 흉터가 생긴(섬유성) 조직의 발달을 의미한다. 구체적으로, 폐 섬유증은 폐포 및 폐의 간질성 조직의 팽윤 및 흉터를 유발하는 만성 질환이다. 이와 같은 흉터 조직이 건강한 조직을 대체하여 염증을 유발하며, 만성 염증은 섬유증의 전조로 파악될 수 있다. 이와 같은 폐 조직의 손상으로 인하여 폐가 뻣뻣하게 될 수 있고, 개체가 자가호흡이 어려워지게 될 수 있다.
본 발명에서 폐섬유증은 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis), 비특이성 간질성 폐렴(Nonspecific Interstitial Pneumonia), 급성간질성 폐렴 (Acute Interstitial Pneumonia), 특발성 기질화 폐렴(Cryptogenic Organizing Pneumonia), 호흡계기관지염 관련성 간질설 폐질환(Respiratory Bronchiolitisassociated Interstitial Lung), 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative Interstitial Pneumonia), 임파구성 간질성 폐렴(Lymphoid Interstitial Pneumonia), 간질성 폐섬유증 및 미만성 폐섬유증일 수 있고, 바람직하게는 특발성 폐섬유증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 폐섬유증은 다양한 원인, 예를 들면 미세입자(석면, 돌가루, 금속 분진, 담배연기에 존재하는 입자들, 실리 카 분진 등)의 흡입에 의해 유도되는 폐의 미세 손상에 의해 발병할 수 있다. 또한, 폐 섬유증은 다른 질병(자가면역질환, 바이러스 또는 박테리아 감염 등)의 부차적인 영향으로 발생할 수 있고, 세포독성 제제(블레오마이신, 부설판 및 메토트렉세이트 등); 항생제(니트로푸란토인 및 술파살라진 등); 부정맥 치료제(아미오다론 및 토카이니드 등); 항염증 약물(금 및 페니실아민 등); 불법 약물(마약, 코카인 및 헤로인 등)과 같은 특정 약물들에 의해 유발될 수 있으며, 상기 특발성 폐섬유증의 경우에는 이와 같은 원인 이외의 다른 알 수 없는 원인에 의해 나타나는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 섬유증에 의해 기인된 증상을 차단하거나, 그 증상을 억제 또는 지연시킬 수 있는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "치료"는 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 섬유증에 의해 기인된 증상이 호전될 수 있도록 하거나, 이롭게 될 수 있도록 하는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "개선"은 본 발명의 상기 조성물을 이용하여 섬유증에 의해 기인된 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화되어 사용될 수 있다. 바람직하게 상기 약학 조성물은 기관 내 투여 또는 흡입 투여용; 또는 주사제로 사용될 수 있도록 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 목적상 섬유증이 폐와 같은 호흡기에 발생된 경우에는 유효성분이 타겟 기관에 예방 또는 치료에 적합한 수율로 도달될 수 있도록 흡입 투여용으로 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 사용될 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등이 혼합되어 사용될 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(Elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항 응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명의 상기 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 포함하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며, 통상의 음료와 같이 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 구체적으로, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등일 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물에 포함되는 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 핵심적인 요소에 해당하지 아니하지만, 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 클렌징밀크, 탈모제화장용, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용 크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누비의료용, 크림비누, 페이셜 워시, 전신 세정제, 두피 세정제, 헤어린스, 화장비누, 치아 미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 용매나, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예를 들어, 물, 식염수, DMSO 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다. 또한, 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다.
본 발명의 상기 지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸 알콜, 옥틸 도데칸올, 올레일 알콜, 판텐올, 라놀린 알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면 활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비 이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다. 그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 또 다른 구현 예에서는 본 발명의 상기 조성물을 목적하는 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환, 예방, 개선, 치료, 화합물, 조성물에 관한 일반적인 기재 사항은 본 명세서에 앞서 기재된 바와 동일하여, 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위해 생략한다.
본 발명에서 상기 "개체"는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 발병이 의심되는 개체로서, 상기 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 의심 개체는 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물을 의미하나, 본 발명의 융합 단백질 또는 이를 포함하는 상기 조성물로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다.
본 발명의 상기 방법은 상기 유효성분을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 면역체크포인트 억제제 저항성 암의 예방 또는 치료 방법은 하나 이상의 암 질환에 대한 치료적 활성을 가지는 화합물 또는 물질을 투여하는 것을 더 포함하는 병용 요법일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "병용"은 동시, 개별 또는 순차 투여를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 투여가 순차 또는 개별적인 경우, 2차 성분 투여의 간격은 상기 병용의 이로운 효과를 잃지 않도록 하는 것이어야 한다.
본 발명의 상기 융합 단백질의 투여 용량은 환자 체중 1 kg당 약 0.0001 μg 내지 500 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 히스톤 아세틸트렌스퍼라제(Histone acetyltransferase; HAT) p300의 구조 분석을 통해, 상기 HAT p300의 특정 아미노산 위치와 추가적인 수소 결합이 가능하도록 하는 신규한 화합물에 관한 것으로서, 본 발명의 상기 신규한 화합물은 HAT p300의 활성 억제 효과가 현저하게 뛰어나 HAT p300의 활성화와 관련된 질환인 섬유증의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1 내지 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 특발성 폐섬유증 환자 조직에서 히스톤 아세틸트렌스퍼라제(Histone acetyltransferase; HAT) 단백질인 p300(histone acetyltransferase p300; 도 1), GCN5(histone acetyltransferase GCN5; 도 2) 및 PCAF(P300/CBP-associated factor; 도 3)의 발현 수준을 면역 조직 화학 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 PCAF 억제제인 후보물질 1 내지 67과, HAT-24, HAT-26 및 HAT-28의 HAT의 활성 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 후보물질 1 내지 14의 HAT의 활성 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 도킹 시뮬레이션을 이용한 HAT p300 도메인과 기질 억제제인 Lys-CoA 분자 모델을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 도킹 시뮬레이션을 이용한 HAT p300 도메인과 기질 억제제인 Lys-CoA 분자간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8는 본 발명의 일 실시예에 따른 분자 도킹 시뮬레이션을 이용한 후보물질 12와 HAT p300 도메인 간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 1 내지 19(A 1 내지 A 19)의 히스톤 아세틸트렌스퍼라제의 활성 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 6 및 9(A25 및 A27)의 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 활성 억제 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성예 6 및 8(A25 및 A27)와 HAT p300 도메인 간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분자 도킹 시뮬레이션을 이용하여 분석한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[실시예 1] 섬유증 환자 조직에서 단백질 발현 수준 확인
특발성 폐섬유증 환자 또는 정상인으로부터 얻은 조직을 10% 포르말린으로 고정시키고, 파라핀에 포매하여 7㎛ 두께의 절편을 슬라이드에 부착하였다. 그런 다음, 자일렌을 이용하여 상기 절편을 탈파라핀화 한 뒤에 고농도에서 저농도 순으로 에탄올을 처리하고, p300(histone acetyltransferase p300), GCN5(histone acetyltransferase GCN5) 및 PCAF(P300/CBP-associated factor)에 특이적인 항체를 이용하여 면역염색을 수행한 이후에 광학현미경을 이용하여 각 단백질들의 발현 수준을 측정하여, 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1 내지 3에서 보는 바와 같이, 히스톤 아세틸트렌스퍼라제(Histone acetyltransferase; 이하, 'HAT'라고 함)인 p300, GCN5 및 PCAF 중에서 p300이 정상인으로부터 얻은 조직에 비하여, 특발성 폐섬유증 환자의 조직에서 증가되어 있는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 특발성 폐섬유증과 같은 섬유증의 경우 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 중에서 특히 p300이 정상 조직에 비하여 높은 수준으로 존재하기 때문에, p300의 발현 또는 그 기능을 특이적으로 억제하는 경우에는 섬유증을 효과적으로 치료할 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 2] p300 활성 억제제 스크리닝
[2-1] 1차 스크리닝
PCAF 구조를 기반으로 제작된 HAT 억제제인 후보물질 1 내지 67과, HAT-24, HAT-26 및 HAT-28을 이용하여 100 μM로 희석한 뒤, HAT의 활성을 측정하는 키트(Biovision, Cat no. K332, 미국)를 이용하여, 제조사가 제공하는 방법에 따라 p300에 대한 HAT의 활성 억제 정도(저해능)를 확인하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 여기서, 양성 대조군으로 C646(HAT 억제제)를 처리하였다.
도 4에서 보는 바와 같이, 후보물질 1 내지 14는 HAT의 활성이 80% 이상 억제되었으나, 후보물질 15 내지 67, HAT-25, HAT-26 및 HAT-28은 HAT의 활성 억제 효율이 20% 내지 50%에 불과하였다.
[2-2] 2차 스크리닝
상기 [2-1]에서 HAT의 억제 효율이 좋았던 후보물질 1 내지 14를 0.5 μM, 1μM, 10μM 및 100μM의 농도로 희석하였다. 그런 다음, 상기 [2-1]과 동일한 방법으로 HAT 활성 억제 정도를 확인하여, 그 결과를 도 5 및 표 1에 나타내었다.
후보물질 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
IC50
(μM)		 50.84 44.09 28.9 12.12 32.4 10.14 27.65 35.52 9.01 13.12 41.67 0.953 32.84 35.82
도 5 및 상기 표 1에서 보는 바와 같이, 후보물질 1 내지 14 중에서 후보물질 12(HAT-12)의 IC50이 0.953으로 확인되었다.
[실시예 3] 후보물질 12의 구조분석
분자 도킹 시뮬레이션을 통해 후보물질의 구조-활성간 상관관계에 대한 정보를 획득하고자 HAT p300 도메인과, 그 기질 억제제(substrate inhibitor)인 Lys-CoA의 공결정(co-crystal)구조 (pdb: 3biy)를 이용하여 분자 모델을 확립하였다. 이렇게 구축된 분자 모델에 최종적으로 Lys-CoA를 재 도킹(re-docking)한 결과와 공결정 구조를 비교한 뒤, 유사한 결합 양상이 나타나는 정도를 확인함으로써 도킹 결과의 정확도를 평가하고(도 6), HAT p300 도메인과 Lys-CoA간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분석하였으며(도 7), 후보물질 12(HAT-12)와의 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하였다(도 8).
도 6에서 보는 바와 같이, 예측된 HAT p300 도메인-리간드(Lys-CoA)의 결합 양상과 공결정 구조 간의 유사도가 높은 것을 확인하였다.
도 7에서 보는 바와 같이, Lys-CoA와 HAT p300 도메인 간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분석한 결과, R1410, T1411, W1466, Y1467, L1398, S1400, I1457, W1436 및 Y1397의 수소결합이 확인되었으며, 그 중 약물 저해 활성에 R1410, T1411, W1466 및 Y1467과의 상호작용이 중요하며, 특히 W1466이 핵심적인 것을 알 수 있었다(Erin M.Bowers et al., Virtual Ligand Screening of the p300/CBP Histone Acetyltransferase: Identification of a Selective Small Molecule Inhibitor, Chem Biol.　2010 May 28;17(5):471-82. 참고).
도 8에서 보는 바와 같이, 후보물질 12와 HAT p300 도메인 간의 결합에 관여하는 주요 잔기를 분석한 결과, R1410, T1411, W1466, Y1467과의 상호작용은 확인되지 않았으나, L1398 및 S1400과 수소결합을 일으킬 수 있는 것으로 확인되었다.
상기 결과는 약물 저해 활성에 있어 L1398 및 S1400 또한 중요한 역할을 하는 것임을 예측할 수 있으며, R1410, T1411, W1466 및 Y1467과의 추가적인 수소 결합이 일어나도록 하는 경우 HAT p300 저해 활성을 더욱 높일 수 있음을 알 수 있다.
이와 같은 결과에 따라 HAT p300 저해 활성을 더욱 높일 수 있도록 위와 같은 특징을 갖도록 하는 합성예 1 내지 24(A20 내지 A43)를 아래와 같이 제조하였다.
[합성예 1 내지 24] 아세틸 트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물의 제조
[반응식 1]
Figure pat00029
[합성 방법 1] 화합물 1 내지 17
치환된 4-하이드록시벤즈알데히드(1 당량)과 이에 대응되도록 치환된 벤질 클로라이드(1 당량) 및 K2CO3(1 당량)을 DMF를 용매에서 80 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 상기 추출물을 물, NaHCO3 및 염수(brine)를 이용하여 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조될 수 있도록 하였다. 이후, 감압을 통해 용매를 완전히 제거한 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 O-벤질화 화합물인 화합물 1 내지 17을 수득하였다(표 2 참고).
화합물 R R1 R2
1 3-클로로페닐(3-Chlorophenyl) OCH3 Cl
2 3- 클로로페닐 OCH3 Br
3 3- 클로로페닐 OCH3 I
4 3-에톡시카르보닐페닐
(3-Ethoxycarbonylphenyl)		 OCH3 Cl
5 3- 에톡시카르보닐페닐 OCH3 Br
6 3- 에톡시카르보닐페닐 OCH3 I
7 3-시아노페닐
(3-Cyanophenyl)		 OCH3 Cl
8 3-시아노페닐 OCH3 Br
9 3-시아노페닐 OCH3 I
10 3-플로로페닐(3-Fluorophenyl) OCH3 Cl
11 3- 클로로페닐 OCH3 H
12 4-카르바모일페닐(4-carbamoylphenyl) OCH3 Cl
13 4- 카르바모일페닐 OCH3 Br
14 4- 카르바모일페닐 OCH3 I
15 3- 카르바모일페닐 OCH3 Cl
16 3- 카르바모일페닐 OCH3 Br
17 3- 카르바모일페닐 OCH3 I
[화합물 1] 3- 클로로 -4-(3- 클로로벤질옥시 )-5- 메톡시벤즈알데히드 (3- Chloro -4-(3-chlorobenzyloxy)-5-methoxybenzaldehyde)
5-클로로바닐린(1.00 g, 5.36 mmol) 및 3-클로로벤질 클로라이드(0.70 g, 5.36 mmol)를 사용하여 아이보리색 고체 화합물 1을 수득하였다(1.50 g, 96.5%).
Rf 0.54 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.3, 109.6, 125.9, 126.4, 128.5, 128.6, 129.4, 129.9, 132.9, 134.5, 138.7, 149.4, 154.5, 190.1 ppm.
[화합물 2] 3- 브로모 -4-(3- 클로로벤질옥시 )-5- 메톡시벤즈알데히드 (3- Bromo -4-(3-chlorobenzyloxy)-5-methoxybenzaldehyde)
5-브로모바닐린(1.00 g, 4.33 mmol) 및 3-클로로벤질 클로라이드(0.58 g, 5.36 mmol)를 사용하여 아이보리색 고체 화합물 2를 수득하였다(1.50 g, 96.5%).
Rf 0.65 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.94 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.2, 110.3, 118.5, 126.5, 128.6, 129.0, 129.9, 133.5, 134.5, 138.7, 150.4, 154.4, 190.0 ppm.
[화합물 3] 4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시벤즈알데히드 (4-((3-Chlorobenzyl)oxy)-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde)
5-이도바닐린(1.00 g, 3.60 mmol) 및 3-클로로벤질 클로라이드(0.58 g, 5.36mmol)를 사용하여 아이보리색 고체 화합물 1을 수득하였다(1.423 g, 98.1%).
Rf 0.67 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.94 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H),.7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.4, 74.0, 92.8, 111.2, 126.6, 128.7, 128.8, 129.9, 134.4, 134.5, 135.1, 138.7, 152.9, 153.2, 189.9 ppm.
[화합물 4] 에틸 3-((2- 클로로 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (Ethyl 3-((2-chloro-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzoate)
5-클로로바닐린(1.00 g, 5.36 mmol) 및 에틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(1.06 g, 5.36 mmol)를 사용하여 노란색 고체 화합물 4를 수득하였다(1.18 g, 63.1%).
Rf 0.39 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.5, 61.3, 74.7, 109.6, 126.0, 128.7, 129.4, 129.6, 129.7, 130.9, 132.8, 132.9, 137.1, 149.5, 154.6, 166.6, 190.2 ppm.
[화합물 5] 에틸 3-((2- 브로모 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (Ethyl 3-((2-bromo-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzoate)
5-브로모바닐린(1.00 g, 4.33 mmol) 및 에틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(0.86 g, 4.33 mmol)를 사용하여 연한 노란색 고체 화합물 5를 수득하였다(1.53 g, 90.1%).
Rf 0.35 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.5, 61.3, 74.6, 110.3, 118.6, 128.7, 129.0, 129.7, 130.9, 133.0, 133.4, 137.1, 150.6, 154.4, 166.6, 190.0 ppm.
[화합물 6] 에틸 3-((4- 포르밀 -2-이도-6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (Ethyl 3-((4-formyl-2-iodo-6-methoxyphenoxy)methyl)benzoate)
5-이도바닐린(1.00 g, 3.60 mmol) 및 에틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(0.71 g, 3.60 mmol)를 사용하여 연한 노란색 고체 화합물 6을 수득하였다(1.41 g, 88.8%).
Rf 0.39 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.3, 61.3, 74.4, 92.8, 111.2, 128.7, 129.7, 129.8, 130.9, 133.1, 134.3, 135.1, 137.1, 152.9, 153.2, 166.6, 189.9 ppm.
[화합물 7] 3-((2- 클로로 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 )벤조니트릴(3-((2-Chloro-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzonitrile)
5-클로로바닐린(1.00 g, 5.36 mmol) 및 에틸 3-(브로모메틸)벤조니트릴(1.05 g, 5.36 mmol)을 이용하여 하얀색 고체 화합물 7을 수득하였다(1.30 g, 80.5%).
Rf 0.25 에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.96 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.6, 73.8, 109.6, 112.8, 118.9, 126.0, 129.4, 129.5, 131.8, 132.1, 132.5, 133.1, 138.4, 149.1, 154.5, 190.1 ppm.
[화합물 8] 3-((2- 브로모 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 )벤조니트릴(3-((2-Bromo-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzonitrile)
5-브로모바닐린(1.00 g, 4.33 mmol) 및 에틸 3-(브로모메틸)벤조니트릴(0.85 g, 4.33 mmol)을 사용하여 하얀색 고체 화합물 8을 수득하였다(1.53 g, 83.8%).
Rf 0.24 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 2.0 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 73.6, 110.3, 112.8, 118.5, 118.9, 129.0, 129.5, 131.9, 132.1, 132.6, 133.7, 138.4, 150.1, 154.3, 189.9 ppm.
[화합물 9] 3-((4- 포르밀 -2-이도-6- 메톡시페녹시 ) 메틸 )벤조니트릴(3-((4-Formyl-2-iodo-6-methoxyphenoxy)methyl)benzonitrile)
5-이도바닐린(1.00 g, 3.60 mmol) 및 에틸 3-(브로모메틸)벤조니트릴(0.71 g, 3.60 mmol)을 사용하여 하얀색 고체 화합물 9를 수득하였다(1.20 g, 84.4%).
Rf 0.27 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.4, 73.4, 92.7, 111.3, 112.8, 118.9, 129.5, 132.0, 132.1, 132.7, 134.6, 135.0, 138.3, 152.5, 153.2, 189.8 ppm.
[화합물 10] 3- 클로로 -4-((3- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시벤즈알데히드 (3-Chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)-5-methoxybenzaldehyde)
5-클로로바닐린(1.00 g, 5.36 mmol) 및 에틸 3-플루오로벤질 클로라이드(0.78 g, 5.36 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 10을 수득하였다(1.15 g, 72.8%).
Rf 0.58 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.4, 109.7, 115.3, 115.5, 123.8, 126.0, 130.1, 132.9, 139.3, 149.5, 154.6, 161.8, 164.3, 190.2 ppm.
[화합물 11] 4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3- 메톡시벤즈알데히드 (4-((3-Chlorobenzyl)oxy)-3-methoxybenzaldehyde)
바닐린(1.00 g, 6.57 mmol) 및 3-메톡시벤질 클로라이드(1.03 g, 6.57 mmol)를 사용하여 노란색의 반고체 화합물 11을 수득하였다(1.48 g, 99.6%).
Rf 0.45 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:3);1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 9.84 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.2, 70.2, 109.7, 112.6, 125.4, 126.6, 127.4, 128.6, 130.2, 130.7, 134.8, 138.3, 150.3, 153.4, 191.0 ppm.
[화합물 12] 4-((2- 클로로 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (4-((2-Chloro-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-클로로바닐린(0.18 g, 0.96 mmol) 및 4-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.16 g, 0.96 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 12를 수득하였다(0.22 g, 73.2%).
Rf 0.25 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.88 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 55.2, 73.7, 109.5, 124.5, 127.2, 127.4, 128.3, 132.0, 133.2, 139.4, 148.4, 153.7, 168.4, 189.4 ppm.
[화합물 13] 4-((2- 브로모 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (4-((2-Bromo-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-브로모바닐린(0.18 g, 0.79 mmol) 및 4-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.13 g, 0.79 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 13을 수득하였다(0.20 g, 73.2%).
Rf 0.16 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.88 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 73.6, 100.1, 117.6, 127.2, 127.4, 127.5, 132.6, 133.2, 139.4, 149.5, 153.5, 168.4, 189.3 ppm.
[화합물 14] 4-((4- 포르밀 -2-이도-6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (4-((4-Formyl-2-iodo-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-이도바닐린(0.26 g, 0.94 mmol) 및 4-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.16 g, 0.94 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 14를 수득하였다(0.28 g, 72.4%).
Rf 0.10 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 55.6, 73.4, 92.1, 111.0, 127.2, 127.6, 133.1, 133.5, 133.6, 139.4, 151.9, 152.3, 168.4, 189.1 ppm.
[화합물 15] 3-((2- 클로로 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (3-((2-Chloro-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-클로로바닐린(0.40 g, 2.14 mmol) 및 3-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.36 g, 2.14 mmol)을 사용하여 하얀색 고체 화합물 15를 수득하였다(0.32 g, 45.0%).
Rf 0.10 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 794 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H); ); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 56.4, 74.1, 110.9, 124.1, 127.2, 127.6, 127.9, 128.2, 131.1, 132.6, 134.4, 136.6, 148.2, 154.0, 167.6, 191.1 ppm.
[화합물 16] 3-((2- 브로모 -4- 포르밀 -6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (3-((2-Bromo-4-formyl-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-브로모바닐린(0.18 g, 0.79 mmol) 및 3-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.13 g, 0.79 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 16을 수득하였다(0.20 g, 73.2%).
Rf 0.16 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 73.8, 110.0, 117.7, 126.9, 127.2, 127.6, 127.9, 131.0, 132.6, 133.5, 136.3, 149.5, 153.6, 168.5, 189.3 ppm.
[화합물 17] 3-((4- 포르밀 -2-이도-6- 메톡시페녹시 ) 메틸 ) 벤즈아마이드 (3-((4-Formyl-2-iodo-6-methoxyphenoxy)methyl)benzamide)
5-이도바닐린(0.26 g, 0.94 mmol) 및 3-(클로로메틸)벤즈아마이드(0.16 g, 0.94 mmol)를 사용하여 하얀색 고체 화합물 17을 수득하였다(0.28 g, 72.4%).
Rf 0.10 (에틸 아세테이트:n-헥세인=1:1); 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2, Hz 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 55.6, 73.6, 92.2, 111.0, 126.9, 127.3, 127.8, 131.1, 133.5, 113.6, 133.7, 136.2, 151.9, 152.4, 168.5, 189.1 ppm.
[합성 방법 2] 합성예 1 내지 24(A20 내지 A43)
[반응식 2]
Figure pat00030
10 ml의 에탄올을 용매로 하여 아세토페논 유도체와, 치환된 O-벤질화 벤즈알데히드 유도체를 혼합하고 50% NaOH(2.0 내지 5.0 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물을 추가로 첨가하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 상기 추출물을 물, NaHCO3 및 염수(brine)를 이용하여 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조될 수 있도록 하였다. 이후, 감압을 통해 용매를 완전히 제거한 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 합성예 1 내지 24를 수득하였다(표 3 참고).
합성예 R1 R2 R3 R4
1(A20) 3-아미노페닐
(3-aminophenyl)		 OCH3 Cl 3-카르바모일페닐
(3-carbamoylphenyl)
2(A21) 3-아미노페닐 OCH3 Br 3-카르바모일페닐
3(A22) 3-아미노페닐 OCH3 I 3-카르바모일페닐
4(A23) 3-카르바모일페닐 OCH3 Cl 3-카르바모일페닐
5(A24) 3-카르바모일페닐 OCH3 Br 3-카르바모일페닐
6(A25) 3-카르바모일페닐 OCH3 I 3-카르바모일페닐
7(A26) 3-히드록시페닐(3-hydroxyphenyl) OCH3 Cl 3-카르바모일페닐
8(A27) 3-히드록시페닐 OCH3 Br 3-카르바모일페닐
9(A28) 3-히드록시페닐 OCH3 I 3-카르바모일페닐
10(A29) 3,4,5-트리메톡시페닐(3,4,5-trimethoxyphenyl) OCH3 Cl 3-클로로페닐
(3-chlorophenyl)
11(A30) 3,4,5-트리메톡시페닐 OCH3 Br 3-클로로페닐
12(A31) 3,4,5-트리메톡시페닐 OCH3 I 3-클로로페닐
13(A32) 3,4,5-트리메톡시페닐 OCH3 Cl 3-카르바모일페닐
14(A33) 3,4,5-트리메톡시페닐 OCH3 Br 3-카르바모일페닐
15(A34) 3,4,5-트리메톡시페닐 OCH3 I 3-카르바모일페닐
16(A35) 3-히드록시페닐 OCH3 Cl 3-클로로페닐
17(A36) 3-히드록시페닐 OCH3 Br 3-클로로페닐
18(A37) 3-히드록시페닐 OCH3 I 3-클로로페닐
19(A38) 3-아미노페닐(3-aminophenyl) OCH3 Cl 3-클로로페닐
20(A39) 3-아미노페닐 OCH3 Br 3-클로로페닐
21(A40) 3-아미노페닐 OCH3 I 3-클로로페닐
22(A41) 3-카르바모일페닐 OCH3 Cl 3-클로로페닐
23(A42) 3-카르바모일페닐 OCH3 Br 3-클로로페닐
24(A43) 3-카르바모일페닐 OCH3 I 3-chlorophenyl
[ 합성예 1] ( E )-3-((4-(3-(3- 아미노페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-2- 클로로 -6-메톡시페녹시)메틸) 벤즈아마이드 (E)-3-((4-(3-(3- Aminophenyl )-3- oxoprop -1-en-1-yl)-2-chloro-6-methoxyphenoxy)methyl) benzamide (A20)
화합물 15(200 mg, 0.63 mmol) 및 3-아미노아세토페논(85 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:디클로로메탄=4:1)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 1(A20)을 수득하였다(78 mg, 28.6%).
Rf 0.42 (ethyl acetate:dichloromethane = 4:1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.95 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.86 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H);
[ 합성예 2] ( E )-3-((4-(3-(3- 아미노페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-2- 브로모 -6-메톡시페녹시)메틸) 벤즈아마이드 ((E)-3-((4-(3-(3- Aminophenyl )-3- oxoprop -1-en-1-yl)-2-bromo-6-methoxyphenoxy)methyl) benzamide (A21))
화합물 16(150 mg, 0.41 mmol) 및 3-아미노아셉토페논(49 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:디클로로메탄=4:1)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 2(A21)을 수득하였다(35 mg, 20.1%).
Rf 0.29 (ethyl acetate:dichloromethane = 4:1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.95 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 51.7, 69.1, 107.8, 108.2, 111.8, 112.7, 114.0, 118.3, 120.2, 122.4, 122.8, 123.4, 124.4, 126.3, 127.7, 129.6, 132.1, 133.6, 137.0, 141.1, 144.4, 148.8, 162.9, 184.7 ppm.
[ 합성예 3] ( E )-3-((4-(3-(3- 아미노페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-2-이도-6-메톡시페녹시)메틸) 벤즈아마이드 ( E )-3-((4-(3-(3- Aminophenyl )-3- oxoprop -1-en-1-yl)-2-iodo-6-methoxyphenoxy)methyl) benzamide (A22)
화합물 17(150 mg, 0.36 mmol) 및 3-아미노아셉토페논(49 mg, 0.36 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:디클로로메탄 = 4:1)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 2(A21)을 수득하였다(13 mg, 6.8%).
Rf 0.38 (에틸 아세테이트:디클로로메탄 = 4:1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (br s, 2H);
[ 합성예 4] ( E )-3-(3-(4-((3- 카르바모일벤질 ) 옥시 )-3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )아크릴로일) 벤즈아마이드 (( E )-3-(3-(4-((3- Carbamoylbenzyl )oxy)-3- chloro -5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A23))
화합물 15(100 mg, 0.31 mmol) 및 3-카르바모일아셉토페논(51 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 4(A23)을 수득하였다(60 mg, 41.3%).
Rf 0.50 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 74.0, 112.5, 122.1, 122.6, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.2, 128.9, 131.1, 131.2, 131.6, 132.0, 134.3, 134.9, 136.9, 137.5, 143.0, 145.0, 153.8, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
[ 합성예 5] ( E )-3-(3-(3- 브로모 -4-((3- 카르바모일벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )아크릴로일) 벤즈아마이드 (( E )-3-(3-(3- Bromo -4-((3- carbamoylbenzyl )oxy)-5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A24))
화합물 16(100 mg, 0.27 mmol) 및 3-카르바모일아세토페논(45 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 5(A24)을 수득하였다(40 mg, 28.5%).
Rf 0.50 (methanol:dichloromethane = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 73.9, 113.1, 117.5, 122.6, 125.0, 127.1, 127.4, 127.6, 128.2, 128.9, 131.1, 131.2, 132.0, 132.3, 134.3, 134.9, 136.9, 137.6, 142.9, 146.1, 153.6, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
[ 합성예 6] ( E )-3-(3-(4-((3- 카르바모일벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시페닐 )아크릴로일) 벤즈아마이드 (( E )-3-(3-(4-((3- Carbamoylbenzyl )oxy)-3- iodo -5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A25))
화합물 17(100 mg, 0.24 mmol) 및 3-카르바모일아셉토페논(40 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 6(A25)을 수득하였다(35 mg, 25.9%).
Rf 0.50 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 73.6, 93.7, 113.8, 122.3, 127.1, 127.3, 127.6, 128.2, 128.9, 130.8, 131.1, 131.2, 132.0, 133.1, 134.3, 134.8, 136.9, 137.6, 142.8, 148.7, 152.4, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
[ 합성예 7] ( E )-3-((2- 클로로 -4-(3-(3- 히드록시페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-6-메톡시페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((2- Chloro -4-(3-(3-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-6-methoxyphenoxy) methyl)benzamide (A26))
화합물 15(200 mg, 0.63 mmol) 및 1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-1온(138 mg, 0.63 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:디클로로메탄 = 4:1)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 7(A26)을 수득하였다(35 mg, 12.8%).
Rf 0.45 (에틸 아세테이트:디클로로메탄 = 4:1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.96 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H),7.47 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 74.0, 112.0, 114.7, 119.7, 120.4, 122.3, 122.8, 127.1, 127.5, 127.6, 128.2, 129.8, 131.1, 131.7, 134.3, 136.9, 138.9, 142.4, 144.9, 153.8, 157.7, 167.7, 189.0 ppm.
[ 합성예 8] ( E )-3-((2- 브로모 -4-(3-(3- 히드록시페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-6-메톡시페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((2- Bromo -4-(3-(3-hydroxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-6-methoxyphenoxy) methyl)benzamide (A27))
화합물 16(100 mg, 0.27 mmol) 및 1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-1온(60 mg, 0.27 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 8(A27)을 수득하였다(38 mg, 28.9%).
Rf 0.56 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.96 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.07 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 73.9, 112.6, 114.7, 117.4, 119.7, 120.3, 122.8, 125.1, 127.1, 127.6, 128.2, 129.8, 131.1, 132.4, 134.3, 136.9, 138.9, 142.3, 145.9, 153.6, 157.7, 167.7, 188.9 ppm.
[ 합성예 9] ( E )-3-((4-(3-(3- 히드록시페닐 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-2-이도-6-메톡시페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((4-(3-(3- Hydroxyphenyl )-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-iodo-6-methoxyphenoxy) methyl)benzamide (A28))
화합물 17(200 mg, 0.49 mmol) 및 1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-1온(107 mg, 0.49 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:20)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 9(A28)을 수득하였다(136 mg, 52.9%).
Rf 0.53 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H)).
[ 합성예 10] ( E )-3-(3- 클로로 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )-1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 프로프 -2-엔-1-온 (( E )-3-(3- Chloro -4-((3-chlorobenzyl)oxy)-5-methoxyphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) prop-2-en-1-one (A29))
화합물 1 (100 mg, 0.32 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(67.4 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 오프 화이트 고체의 합성예 10(A29)을 수득하였다(30 mg, 18.6%).
Rf 0.19 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 56.5, 56.7, 61.2, 74.4, 106.1, 106.5, 111.5, 121.9, 122.4, 126.5, 128.5, 128.6, 129.4, 129.9, 131.9, 133.5, 134.5, 139.0, 143.3, 146.0, 153.4, 154.2, 189.1 ppm.
[ 합성예 11] ( E )-3-(3- 브로모 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )-1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 프로프 -2-엔-1-온 (( E )-3-(3- Bromo -4-((3-chlorobenzyl)oxy)-5-methoxyphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) prop-2-en-1-one (A30))
화합물 2(100 mg, 0.28 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(59 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 11(A30)을 수득하였다(55 mg, 35.8%).
Rf 0.26 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.06 (s, 2H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 56.5, 60.2, 73.2, 106.4, 113.4, 117.4, 122.6, 124.6, 126.7, 127.9, 128.0, 130.2, 132.4, 132.9, 139.3, 142.1, 142.3, 145.7, 152.9, 153.4, 187.9 ppm.
[ 합성예 12] ( E )-3-(4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시페닐 )-1-(3,4,5-트리메톡시페닐) 프로프 -2-엔-1-온 (( E )-3-(4-((3- Chlorobenzyl )oxy)-3-iodo-5-methoxyphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) prop-2-en-1-one (A31))
화합물 3(100 mg, 0.25 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(52 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 12(A31)을 수득하였다(57 mg, 38.7%).
Rf 0.23 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.2, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 56.4, 60.2, 72.9, 93.6, 106.4, 114.0, 122.4, 126.7, 127.9, 130.2, 130.6, 132.8, 132.9, 133.2, 139.3, 142.1, 142.2, 148.4, 152.3, 152.9, 187.9 ppm.
[ 합성예 13] ( E )-3-((2- 클로로 -6- 메톡시 -4-(3-옥소-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )프로프-1-엔-1-일)페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((2- Chloro -6- methoxy -4-(3-oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)phenoxy) methyl) benzamide (A32))
화합물 15(170 mg, 0.53 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(112 mg, 0.53 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 2:1)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 13(A32)을 수득하였다(140 mg, 51.3%).
Rf 0.13 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 2:1); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.0, 56.1, 60.5, 74.1, 105.9, 110.9, 121.5, 122.0, 127.1, 127.4, 128.1, 128.5, 131.2, 131.3, 133.0, 133.6, 136.8, 142.2, 142.6, 145.3, 152.8, 153.7, 168.8, 188.4 ppm.
[ 합성예 14] ( E )-3-((2- 브로모 -6- 메톡시 -4-(3-옥소-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )프로프-1-엔-1-일)페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((2- Bromo -6- methoxy -4-(3-oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)phenoxy)methyl)benzamide (A33))
화합물 16(100 mg, 0.27 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(58 mg, 0.27 mmol)을 사용하여, 연한 노란색 고체의 합성예 14(A33)를 수득하였다(100 mg, 65.4%).
Rf 0.13 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 2:1); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 9H), 5.04 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 55.9, 60.3, 73.8, 105.7, 111.3, 117.7, 121.8, 124.2, 126.8, 127.2, 127.8, 131.0, 131.7, 132.7, 133.4, 136.6, 141.9, 142.2, 146.1, 152.5, 153.3, 168.6, 188.1 ppm.
[ 합성예 15] ( E )-3-((2-이도-6- 메톡시 -4-(3-옥소-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )프로프-1-엔-1-일)페녹시) 메틸 ) 벤즈아마이드 (( E )-3-((2- Iodo -6- methoxy -4-(3-oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-1-en-1-yl)phenoxy)methyl)benzamide (A34))
화합물 17(100 mg, 0.24 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아셉토페논(51 mg, 0.24 mmol)을 사용하여, 연한 노란색 고체의 합성예 15(A34)를 수득하였다(75 mg, 51.2%).
Rf 0.13 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 2:1); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 55.6, 55.9, 60.3, 73.6, 92.6, 105.7, 112.3, 121.7, 126.8, 127.3, 127.8, 130.2, 131.1, 132.6, 132.7, 133.5, 136.5, 141.9, 142.1, 148.6, 152.1, 152.5, 168.5, 188.1 ppm.
[ 합성예 16] ( E )-3-(3- 클로로 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )-1-(3-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (( E )-3-(3- Chloro -4-((3- chlorobenzyl )oxy)-5-methoxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (A35))
화합물 1(100 mg, 0.32 mmol) 및 1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온(70.1 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 아이보리색 고체의 합성예 16(A35)을 수득하였다(26 mg, 18.9%).
R f 0.13 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1;3); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.88 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 4H),7.30 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
[ 합성예 17] ( E )-3-(3- 브로모 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )-1-(3-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (( E )-3-(3- Bromo -4-((3- chlorobenzyl )oxy)-5-methoxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (A36))
화합물 2(100 mg, 0.28 mmol) 및 1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온(62 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 아이보리색 고체의 합성예 17(A36)을 수득하였다(62 mg, 46.5%).
R f 0.14 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1;3); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.95 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.57 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 73.2, 112.6, 114.7, 117.3, 119.7, 120.3, 122.8, 125.1, 126.7, 127.9, 128.0, 129.8, 130.2, 132.4, 132.9, 138.9, 139.3, 142.2, 145.8, 153.5, 157.7, 188.9 ppm.
[ 합성예 18] ( E )-3-(4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시페닐 )-1-(3- 히드록시페닐 )프로프-2-엔-1-온 (( E )-3-(4-((3- Chlorobenzyl )oxy)-3- iodo -5-methoxyphenyl)-1-(3-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (A37))
화합물 3(100 mg, 0.25 mmol) 및 1-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온(55 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 18(A37)을 수득하였다(57 mg, 43.8%).
R f 0.15 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1;3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.3, 114.7, 119.7, 120.3, 122.6, 126.7, 127.9, 128.0, 129.8, 130.2, 131.0, 132.9, 133.2, 138.9, 139.3, 142.2, 148.4, 152.3, 157.7, 188.9 ppm.
[ 합성예 19] ( E )-1-(3- 아미노페닐 )-3-(3- 클로로 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (( E )-1-(3- Aminophenyl )-3-(3- chloro -4-((3-chlorobenzyl)oxy)-5-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (A38))
화합물 1(230 mg, 0.74 mmol) 및 3-아미노아세토페논(100 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 오랜지색 고체의 합성예 19(A38)을 수득하였다(60 mg, 18.9%).
Rf 0.06 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 5H), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
[ 합성예 20] ( E )-1-(3- 아미노페닐 )-3-(3- 브로모 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (( E )-1-(3- Aminophenyl )-3-(3- bromo -4-((3-chlorobenzyl)oxy)-5-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (A39))
화합물 2(100 mg, 0.28 mmol) 및 3-아미노아세토페논(38 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 오랜지색 고체의 합성예 20(A39)을 수득하였다(57 mg, 42.9%).
Rf 0.07 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.5, 73.2, 112.5, 112.9, 116.6, 117.3, 118.7, 123.1, 124.9, 126.7, 127.9, 128.0, 129.1, 130.2, 132.5, 132.9, 138.3, 139.3, 141.7, 145.7, 149.1, 153.5, 189.5 ppm.
[ 합성예 21] ( E )-1-(3- 아미노페닐 )-3-(4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시페닐 )프로프-2-엔-1-온 (( E )-1-(3- Aminophenyl )-3-(4-((3- chlorobenzyl )oxy)-3-iodo-5-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (A40))
화합물 3(200 mg, 0.50 mmol) 및 3-아미노아세토페논(67 mg, 0.50 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 추출하여 노란색 고체의 합성예 21(A40)을 수득하였다(64 mg, 42.9%).
Rf 0.08 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.93 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.0, 2.8, 0.8, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 72.9, 93.6, 112.9, 113.3, 116.5, 118.7, 122.9, 126.7, 127.8, 127.9, 129.1, 130.2, 130.7, 132.9, 133.3, 138.3, 139.3, 141.6, 148.3, 149.1, 152.3, 189.4 ppm.
[ 합성예 22] ( E )-3-(3-(3- 클로로 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )acryloyl)benzamide (( E )-3-(3-(3- Chloro -4-((3- chlorobenzyl )oxy)-5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A41))
화합물 1(100 mg, 0.32 mmol) 및 3-카르바모일아세토페논(52 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 22(A41)을 수득하였다(41 mg, 28.2%).
Rf 0.72 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.2, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 8,54 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H).
[ 합성예 23] ( E )-3-(3-(3- 브로모 -4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시페닐 )아크릴로일)벤즈아마이드 (( E )-3-(3-(3- Bromo -4-((3- chlorobenzyl )oxy)-5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A42))
화합물 3(100 mg, 0.25 mmol) 및 3-카르바모일아세토페논(41 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 23(A42)을 수득하였다(51 mg, 37.1%).
Rf 0.53 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.32 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.8, 122.4, 126.7, 127.3, 127.9, 128.0, 128.8, 130.2, 130.8, 131.2, 132.0, 132.9, 133.1, 134.8, 137.6, 139.3, 142.8, 148.5, 152.3, 167.2, 188.8 ppm.
[ 합성예 24] ( E )-3-(3-(4-((3- 클로로벤질 ) 옥시 )-3-이도-5- 메톡시페닐 )아크릴로일)벤즈아마이드 (( E )-3-(3-(4-((3- Chlorobenzyl )oxy)-3- iodo -5-methoxyphenyl)acryloyl)benzamide (A43))
화합물 3(100 mg, 0.25 mmol) 및 3-카르바모일아세토페논(41 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 합성하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일루젼: 메탄올:디클로로메탄 = 1:10)로 추출하여 연한 노란색 고체의 합성예 24(A43)을 수득하였다(51 mg, 37.1%).
Rf 0.53 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9); 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.32 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.8, 122.4, 126.7, 127.3, 127.9, 128.0, 128.8, 130.2, 130.8, 131.2, 132.0, 132.9, 133.1, 134.8, 137.6, 139.3, 142.8, 148.5, 152.3, 167.2, 188.8 ppm.
[실시예 4] 합성예 1 내지 24의 HAT 억제 정도 확인
상기 합성예 1 내지 24를 100 μM로 희석한 뒤, 상기 [2-1]과 동일한 방법으로 HAT p300의 활성 억제 정도를 확인하여, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 여기서, 대조군으로 상기 합성예 1 내지 24를 대신하여, C646 및 후보물질 12(HAT-12)를 처리하였다.
도 9에서 보는 바와 같이, 합성예 1 내지 24(A20 내지 A43)의 HAT 활성 억제 효율은 90% 이상으로, 대조군에 해당하는 C646 및 후보물질 12와 비교하여 현저하게 높은 수준으로 HAT p300의 활성을 억제하는 것을 확인하였다. 나아가, 합성예 6(A25) 및 합성예 8(A27)의 경우에는 HAT 활성을 거의 100%로 억제하였다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 신규한 합성 화합물에 해당하는 합성예 1 내지 24는 HAT p300 활성 억제 정도가 매우 뛰어남을 알 수 있고, 이를 통해 HAT p300과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료에 매우 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 5] 합성예 6 및 8의 HAT p300 억제 정도 확인
상기 실시예 4에서 HAT p300 억제 효과가 매우 뛰어난 합성예 6 및 8을 0.5 μM, 1 μM, 10 μM 또는 100 μM으로 희석한 뒤, 상기 [2-1]과 동일한 방법으로 각각의 농도에서 HAT p300 활성 억제 정도를 확인하고 이를 통해 IC50 값을 도출하여, 그 결과를 도 10 및 하기 표 4에 나타내었다.
합성예 6(A25) 합성예 8(A27)
IC50 (μM) 0.87 ± 0.15 1.06 ± 0.16
도 10 및 상기 표 4에서 보는 바와 같이, 합성예 6 및 8은 IC50 값이 각각 0.87 μM 및 1.06 μM으로 매우 효과적으로 HAT p300의 활성을 억제하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 신규한 합성 화합물은 HAT p300의 R1410, T1411, W1466, Y1467과 추가적인 수소 결합이 일어날 수 있도록 개선됨으로써, HAT p300의 활성을 더욱 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 6] 후보물질 6(A25) 및 8(A27)의 구조 분석
상기 실시예 5에서 가장 HAT 억제 효과가 좋았던 후보물질 6(A25) 및 후보물질 8(A27)에 대하여, 상기 실시예 3에서와 동일한 방법으로 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하여, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에서 보는 바와 같이, 합성예 6(A25)의 경우 상기 실시예 3에서 확인된 후보물질 12(HAT-12)에서 확인되었던 HAT p300의 S1400과의 수소 결합과 더불어, R1410, T1411 및 W1466과의 수소결합이 추가적으로 예측되었으며, 전체적인 도킹 양상 또한 Lys-CoA와 매우 유사한 것을 알 수 있었다. 이와 같은 구조에 따라 상기 합성예 6의 HAT p300 저해 활성이 현저하게 증가될 수 있는 것임을 예측하였다(IC50 = 0.87 ± 0.15 (μM)). 나아가, 합성예 8(A27)의 경우 R1410 및 T1411과의 수소결합이 추가적으로 예측되었으며, 이와 같은 구조에 따라 상기 합성예 8의 HAT p300 저해 활성이 증가될 수 있는 것임을 예측하였다(IC50 = 1.06 ± 0.16 (μM)).
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 합성예 6 및 합성예 8은 HAT p300의 R1410, T1411 및 W1466; 또는 R1410 및 T1411과의 추가적인 수소결합을 통해 HAT p300 도메인과 매우 높은 수준으로 상호작용하여 HAT p300의 활성을 매우 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00031

    상기 화학식 1에서,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    r은 1 내지 4의 정수이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
    R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기(-NH2), 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    상기 r은 1 또는 2의 정수이며;
    상기 m 및 n은 1 또는 2의 정수인 것인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2))인 것인, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R4는 아민기, 카르바모일기 또는 히드록시기 중 어느 하나인 것인, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물:
    Figure pat00032
    ,
    Figure pat00033
    ,
    Figure pat00034
    ,
    Figure pat00035
    ,
    Figure pat00036
    ,
    Figure pat00037
    ,
    Figure pat00038
    ,
    Figure pat00039
    ,
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    ,
    Figure pat00042
    ,
    Figure pat00043
    ,
    Figure pat00044
    ,
    Figure pat00045
    ,
    Figure pat00046
    ,
    Figure pat00047
    ,
    Figure pat00048
    ,
    Figure pat00049
    ,
    Figure pat00050
    ,
    Figure pat00051
    ,
    Figure pat00052
    ,
    Figure pat00053
    ,
    Figure pat00054
    ,
    Figure pat00055
    .
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00056

    상기 화학식 1에서,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    r은 1 내지 4의 정수이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
    R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기, 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00057

    상기 화학식 1에서,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    r은 1 내지 4의 정수이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
    R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기(-NH2), 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환은 섬유증인 것인, 약학 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 섬유증은 폐섬유증(Pulmonary fibrosis), 자궁근종, 골수섬유증(Myelofibrosis), 간섬유증(Liver fibrosis), 심장섬유증(Heart fibrosis), 다발성 경화증, 신장섬유증(Kidney fibrosis), 낭포성섬유증(Cystic fibrosis), 호중구감소증, 골격근섬유증, 피부 경화증, 피부근염, 종격동 섬유증(Mediastinal fibrosis) 및 겸상 적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis), 비특이성 간질성 폐렴(Nonspecific Interstitial Pneumonia), 급성간질성 폐렴 (Acute Interstitial Pneumonia), 특발성 기질화 폐렴(Cryptogenic Organizing Pneumonia), 호흡계기관지염 관련성 간질설 폐질환(Respiratory Bronchiolitisassociated Interstitial Lung), 박리성 간질성 폐렴(Desquamative Interstitial Pneumonia), 임파구성 간질성 폐렴(Lymphoid Interstitial Pneumonia), 간질성 폐섬유증 및 미만성 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00058

    상기 화학식 1에서,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    r은 1 내지 4의 정수이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
    R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기(-NH2), 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00059

    상기 화학식 1에서,
    p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    r은 1 내지 4의 정수이며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이나, m + n이 4를 초과하지 않고;
    R1은 카르바모일기(-C(=O)(NH2)) 또는 할로겐이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1~C6 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 R2 및 R3 각각이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R4는 C1~C6 알콕시기, 아민기(-NH2), 카르바모일기 및 히드록시기(-OH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R4가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
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