JP2019526589A - リシルオキシダーゼ様２阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

ＬＯＸＬ２活性に関する、疾病、疾患、または障害の処置あるいは予防におけるＬＯＸＬ２阻害剤の使用が本明細書に記載される。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１６年９月７日に出願された「ＵＳＥＳ ＯＦ Ａ ＬＹＳＹＬ ＯＸＩＤＡＳＥ−ＬＩＫＥ ２ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ」と題される米国仮特許出願第６２／３８４，５４２号、および２０１７年５月２２日に出願された「ＵＳＥＳ ＯＦ Ａ ＬＹＳＹＬ ＯＸＩＤＡＳＥ−ＬＩＫＥ ２ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ」と題される米国仮特許出願第６２／５０９，４６０号の利益を主張し、その各々は、全体として参照により組み込まれる。

本明細書に記載されるのは、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または病気の処置あるいは予防において、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤を使用するための方法である。

リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は、細胞外マトリックスタンパク質の架橋を触媒するアミンオキシターゼ酵素である。ＬＯＸＬ２も、細胞の上皮間葉転換を媒介するような細胞内のプロセスにも関与する。ＬＯＸＬ２シグナル伝達は例えば、線維性疾患および癌に関係している。線維性疾患および癌を有する患者に利益を提供することができる療法に対する、満たされていない医学的ニーズが存在する。

本明細書に記載されるのは、ＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を受けることになる哺乳動物の疾患または疾病の処置における小分子ＬＯＸＬ２阻害剤の使用であって、ここで、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合により選択的である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合に少なくとも１０倍選択的である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合に、少なくとも１０倍、少なくとも２０度、少なくとも３０倍、少なくとも４０度、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、または１００倍よりも多く選択的である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合に少なくとも１００倍選択的である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害に、少なくとも１００倍、少なくとも１２０度、少なくとも１４０倍、少なくとも１６０倍、少なくとも１８０倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも３００倍、少なくとも３５０倍、または少なくとも４００倍よりも多く選択的である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害に少なくとも４００倍選択的である。

一態様では、疾患または疾病は、肺疾患、肝疾患、腎臓病、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症、癌、自己免疫性の疾患または疾病、炎症性の疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである。

１つの態様では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはその混合物である。いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として使用される。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として使用される。

いくつかの実施形態では、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される。いくつかの実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として使用される。いくつかの実施形態では、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として使用される。

本明細書で記載されるのは、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその混合物である。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物か、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物は、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または病気の処置あるいは予防において使用される。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物か、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはその混合物は、本明細書に記載される疾病あるいは疾患の処置または予防において使用される。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはその混合物の塩酸塩が使用される。いくつかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはその混合物のメシル酸塩が使用される。

化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病または疾患の処置あるいは予防において使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、本明細書に記載される疾病または疾患の処置あるいは予防において使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの塩酸塩が使用される（つまり化合物１）。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのメシル酸が使用される（つまり化合物２）。

１つの態様では、本明細書に記載されるのは、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺疾患を処置または予防するための方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩（化合物２）またはその溶媒和物として哺乳動物に投与される。

いくつかの実施形態では、肺疾患は肺線維症である。いくつかの実施形態では、肺疾患は間質性肺疾患（ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、肺疾患は、特発性間質性肺炎、結合組織病に関連する間質性肺疾患（ＣＴＤ−ＩＬＤ）、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎／線維症（薬剤性ＩＬＤ、放射線障害）、エオシン好性のＩＬＤ（例えば好酸球性肺炎）、職業性肺疾患、家族性肺線維症、ヘヘルマンスキー・パドラック症候群、または肺性のランゲルハンス細胞組織球症である。いくつかの実施形態では、肺疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性の間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、呼吸の毛細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）またはリンパ球様間質性肺炎（ＬＩＰ）である。いくつかの実施形態では、肺疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態では、化合物は、哺乳動物中の血清ＬＯＸＬ２（ｓＬＯＸＬ２）のレベルを低下させる。いくつかの実施形態では、化合物は、肺機能の低下を遅らせるか、肺疾患の増悪の頻度を減らすか、肺疾患を有する哺乳動物の生存を改善するか、またはこれらの組み合わせを行う。

肺疾患の処置または予防のいくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、肺炎のワクチン接種、咳抑制薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ピルフェニドン、ニンテダニブ、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。

いくつかの実施形態では、肺疾患は肺胞たんぱく症（ＰＡＰ）である。肺疾患（例えばＰＡＰ）の予防または処置のいくつかの実施形態では、方法は、全肺洗浄、少なくとも１つの追加の治療薬の投与、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、コルチコステロイド、粘液溶解剤、またはプロティナーゼ阻害剤である。

肺疾患の予防または処置のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される。肺疾患の予防または処置のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈内に投与される。肺疾患の予防または処置のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口溶液、経口懸濁液、粉体、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形で哺乳動物に投与される。肺疾患の予防または処置のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に肺に直接投与される。

肺疾患の予防または処置のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、噴霧器、定量噴霧式吸入器、または乾燥粉末吸入器を用いて哺乳動物の肺に直接投与される。

１つの態様では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肝疾患を処置または予防するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩（化合物２）またはその溶媒和物として哺乳動物に投与される。

いくつかの実施形態では、肝疾患は線維性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、肝線維症、α１抗トリプシン欠乏症疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＨＩＶに関連する脂肪性肝炎および肝硬変、ならびに慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性の脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変などの関連する疾病に起因する線維性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎感染、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性の脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変、または硬化性胆管炎に起因する線維性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に起因するヒト線維性肝疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ウイルス性肝炎の疾患または疾病に起因するヒト線維性肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物はＮＡＳＨと診断されたヒトである。いくつかの実施形態では、肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物は原発性硬化性胆管炎と診断されたヒトである。いくつかの実施形態では、肝疾患はＮＡＳＨによる肝硬変である。

肺疾患の処置または予防のいくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＰＡＲアゴニスト、インクレチン、Ｇｌｕｔ２−Ｉ、ＦＸＲアゴニスト、抗酸化剤、ＧＬＰ−１モジュレーター、ＳＧＬＴ−２阻害剤、胆汁酸、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、合成脂肪酸／胆汁酸抱合体、二重のＣＣＲ２／ＣＣ５アンタゴニスト、免疫調節薬、サーチュイン刺激薬、脂肪酸阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＣＤ３抗原、ＰＤＥ−４モジュレーター、ＡＭＰＫ刺激剤、ＲＯＣＫ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＨＲベータアゴニスト、カテプシンＢ阻害剤、ガレクチン−３モジュレーター、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

肺疾患の処置または予防のいくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口溶液、経口懸濁液、粉体、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形で哺乳動物に投与される。

１つの態様では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における腎臓の線維症、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症を処置または予防するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩（化合物２）またはその溶媒和物として哺乳動物に投与される。

いくつかの実施形態では、骨髄線維症は、原発性の骨髄線維症または続発性の骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、骨髄線維症は原発性の、真性多血症後または本態性血小板血後の骨髄線維症である。骨髄線維症の処置または予防のいくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ルキソリチニブである。

いくつかの実施形態では、強皮症は、限局性全身性硬化症またはびまん性全身性硬化症である。

いくつかの実施形態では、眼の線維症は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、角膜、網膜、またはこれらの組み合わせの線維症を含む。

いくつかの実施形態では、眼の線維症は、眼の手術の結果である。

いくつかの実施形態では、哺乳動物は、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、角膜変性、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜潰瘍、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、翼状片、白内障、網膜浮腫および新血管新生を伴う糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、黄斑浮腫と診断される。

線維性疾患の処置または予防のいくつかの実施形態では、少なくとも１つの治療薬を哺乳動物に投与する。

いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される。

１つの態様では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置または予防するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩（化合物２）またはその溶媒和物として哺乳動物に投与される。

いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、黒色腫、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌である。

癌の処置または予防のいくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は抗癌剤である。

いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される。

１つの態様では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の自己免疫性の疾患または疾病あるいは炎症性の疾患または疾病を処置または予防するための方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、化合物（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩（化合物２）またはその溶媒和物として哺乳動物に投与される。

幾つかの実施形態において、自己免疫性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患及びを、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、または外陰部痛である。いくつかの実施形態では、自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症または強直性脊椎炎である。

いくつかの実施形態では、炎症性の疾患または疾病は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である。

自己免疫性の疾患または疾病の処置または予防のいくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される。いくつかの実施形態では、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口溶液、経口懸濁液、粉体、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態で哺乳動物に投与される。

１つの態様において、本明細書に記載されるのは、化合物Ｉ、または薬学的に可能なまたは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与、皮下投与、または経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。

１つの態様において、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）活性の阻害または減少から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法であって、必要としている哺乳動物に、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む方法が本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、線維症または癌である。いくつかの実施形態において、線維症は、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心線維症、腹膜線維症、目の線維症、耳の線維症、または皮膚の線維症を含む。いくつかの実施形態において、線維症は骨髄線維症である。

１つの態様において、治療上有効な量の化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患あるいは疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が本明細書に記載される。

１つの態様おいて、治療上有効な量の化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書に記載される。他の実施形態では、線維症はＬＯＸＬ２阻害剤を用いる処置に適用可能である。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症である。いくつかの実施形態では、方法は、化合物Ｉ、あるいは薬学的に可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物へ第２の治療薬を投与する工程をさらに含む。

前述の態様のいずれかにおいて、本明細書にされる化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物の有効な量が：（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）吸入によって投与される、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にまたは局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

前述の態様のいずれかにおいて、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量の一回投与を含むさらなる実施形態であり、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、哺乳動物に１日に１回投与されるか、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、哺乳動物に１日にわたって複数回投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、連続的な服薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

ＰＧＤ２の疾患または疾病の処置に関する上述の任意の態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与することに加え、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施状態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順で投与される。

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、人間に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口で投与される。いくつかの実施形態では、経口投与は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む錠剤の使用によって遂行される。

包装材料と、包装材料内部の本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩と、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な溶媒和物がＬＯＸＬ２の活性の阻害のため、またはＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明および特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

トリクローム染色肺切片の組織病理学分析に由来するＡｓｈｃｒｏｆｔスコア（Ａｓｈｃｒｏｆｔ ｓｃｏｒｅｓ）を示し、それは、肺線維症のブレオマイシン誘発マウスモデルにおける、Ｒａｃ−１の予防的な１４日間の用量反応試験での肺線維症を反映する（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ ｐ＜０．００１）。データは、Ｒａｃ−１が用量に関連して線維症を軽減したこと、および、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤが最大の抗線維性の有効性を達成するための最小量であることを示す。 肺線維症のブレオマイシン誘発マウスモデルにおける、トリクローム染色肺切片の組織病理学分析に由来するＡｓｈｃｒｏｆｔスコアが示される。化合物１、Ｒａｃ−１、およびＥｎｔ−１は、予防的な形態（Ｐｒｏ）と治療的な形態（Ｔｈｅｒ）の両方の形態で６０ｍｐｋのＱＤで投与された（＊ｐ＜０．０５、および、＊＊ｐ＜０．０１、および、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。 ２８日間の回復試験における肺線維症を反映する、組織病理学分析由来のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示しており、ここで、ブレオマイシン投与後１４日目で６０ｍｇ／ｋｇのＱＤで化合物１を投与した。 肺線維症のブレオマイシン誘発マウスモデルにおける、化合物Ｒａｃ−１の６０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、６０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ、および６０ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｄでの投与について比較する、１４日間の予防的な試験での肺線維症を反映する組織病理学分析由来のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す（＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１）。 ６０ｍｇ／ｋｇのＱＤの化合物１とＬＯＸＬ２の抗体である３０ｍｇ／ｋｇのｒＡＢ００２３とを比較する、１４日間の予防的な試験における肺線維症を反映する組織病理学分析由来のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す。 アルポート症候群および慢性腎臓病のＣｏｌ４Ａ３欠損マウスモデルにおける腎線維症を反映する、糸球体硬化（左）および間質性線維症（右）のスコアを示す。２週齢または５週齢で３０ｍｇ／ｋｇのＱＤで化合物１を経口投与した後、サンプルは７週齢で採取された（＊＊ ｐ＜０．０１）。 ヌードマウスの乳房脂肪体に移植されたＭＤＡ−ＭＢ−４３５−ＧＦＰ細胞を有する同所性ヒト乳癌モデルにおける腫瘍体積を示す。腫瘍体積は、４週の試験の間、毎週測定された（＊＊＊ ｐ＜０．００１、および、＊＊＊＊ ｐ＜０．０００１）。 ピクロシリウスレッド正の肝臓染色のパーセントによって測定されるような、Ｍｄｒ２ＫＯマウスにおけるコラーゲン面積率（ａｒｅａ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を示す。マウスは、６週齢で０または６０ｍｇ／ｋｇのＱＤの化合物１で経口的に処置された。サンプルは１２週齢で採取された。 マウスにおけるチオアセトイミド（ＴＡＡ）誘発肝線維症モデルにおけるコラーゲン面積率を示す。マウスは、ＴＡＡ開始後３週または６週で、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤの化合物１で経口的に処置された。サンプルはＴＡＡ開始後、１２週で採取された。 ビオチン標識されたＬＯＸＬ２阻害剤、および所有者のＥｒｅｎｎａ（登録商標）ベースのアッセイを用いて測定された健康な男女と強皮症患者（ｎ＝それぞれ１０）との被験体において測定された血漿ＬＯＸＬ２の濃度を示す（＊ ＳＳｃ（女性）ｖｓ．健康（女性）のｐ＝０．０４の独立ｔ検定）。

リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）はリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）ファミリーのメンバーであり、これはＣｕ２＋およびリジンチロシルキノン（ＬＴＱ）依存性のアミンオキシターゼを含む。このファミリーは５つの遺伝子を含む：ｌｏｘ（ＬＯＸ）、ｌｏｘｌ１（リシルオキシダーゼ様１、ＬＯＸＬ１）、ｌｏｘｌ２（ＬＯＸＬ２）、ｌｏｘｌ３（リシルオキシダーゼ様３、ＬＯＸＬ３）、およびｌｏｘｌ４（リシルオキシダーゼ様４、ＬＯＸＬ４）。ＬＯＸファミリーは、コラーゲンおよびエラスチン中のリジンとヒドロキシリシンのε−アミノ基の酸化的脱アミノを触媒して、これらの分子の架橋を促すことで知られている。コラーゲンおよびエラスチンの架橋は、細胞外マトリックスの引っ張り強さの維持にとって不可欠である。

病理学的ストロマの開発は、疾患における重要な役割を果たす。病理学的のストロマは、活性化されたストロマ細胞、コラーゲンマトリックス、成長因子、および血管新生の構造からなる。線維形成などの病的状態の間は、線維芽細胞は動員および活性化され、これは、線維症の開発に結びつく細胞外マトリックスタンパク質の増加した合成および沈着を促進する微小環境の生成をもたらす。

線維性疾患および癌における疾患関連の線維芽細胞の活性化は、細胞外マトリックスのリモデリングをもたらし、それは、コラーゲンＩおよびＩＩ、増加した架橋、新しく体積されたコラーゲン、および増強された組織剛性を含む、過度の細胞外マトリックスタンパク質の沈着に最終的につながる。加えて、活性化された線維芽細胞は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、ストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの多数の血管新生促進性、血管原性促進性、増殖性促進性の成長因子、およびサイトカインを発現し、それによって、疾患の進行におけるパラクリン・シグナル伝達において重要な役割を果たす。線維芽細胞の活性化および動員、および／またはそれらのシグナル伝達経路の阻害することで、この病理学的ストロマの開発を妨害することは、線維性疾患における新規な治療方針を示す。

類似の触媒能力にもかかわらず、各リシルオキシダーゼ酵素は、特有の発現および機能的な活性を有すると報告されている。ＬＯＸＬ２は、病理学的部位に対して線維芽細胞を活性化するか動員することによって、線維性疾患の病理学的ストロマの開発において主要な役割を果たす。

ＬＯＸＬ２は細胞外マトリックスのリモデリングにおけるその役割に加えて、細胞内機能を有することが実証されている。ＬＯＸＬ２は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）トランスデューサー（Ｓｎａｉｌ１）の安定性と機能的な活性を促進することにより、Ｓｎａｉｌ１を正に調節する。ＬＯＸＬ２は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）シグナル伝達経路の活性化に正に寄与し、接着斑複合体の組織化に関与する。ＬＯＸＬ２遺伝子のサイレンシングにより上皮細胞極性が再獲得され、乳腺細胞株の移動および侵襲能力が減少する。細胞接着および細胞極性の調節は、細胞内のＬＯＸＬ２によって媒介することが報告されている。ＬＯＸＬ２は、Ｓｎａｉｌ１依存性のメカニズムとＳｎａｉｌ１非依存性メカニズムによって、密着結合と細胞極性の遺伝子と同様に、転写的にＥ−カドヘリンを抑制する。ＬＯＸＬ２は最近では染色質に関連付けられると説明されており、ＬＯＸＬ２の触媒性ドメインに依存する機能であるヒストンＨ３トリメチル脱アミノに関与することが報告されている。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外の（分泌された）ＬＯＸＬ２を阻害する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は細胞外および細胞内のＬＯＸＬ２を阻害する方法である。

繊維症
ＬＯＸＬ２は、線維症のプロセスに関連する。線維形成プロセスは、コラーゲンのような細胞外マトリックス成分の過剰な沈着を含み、これは、不完全な臓器機能と臓器不全をもたらす身体的、生化学的、および生体力学的なマトリックス特性を変える。組織線維症もまた、細胞形質転および転移を直接的に促すことによって癌の進行に関係している。腫瘍は一般に正常組織より堅く、腫瘍の硬さは腫瘍の転移に影響を及ぼす。

過剰なＬＯＸＬ２酵素活性は、腫瘍の硬さの増大に関与している。高いＬＯＸＬ２は、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、およびＮＡＳＨに苦しむ患者の肝臓由来の線維症の病変にも関与している。さらに、ＬＯＸＬ２に特異的なモノクローナル抗体ＡＢ００２３の投与は、線維症のモデルにおいて疾患を減少させるのに効果的であった。ＡＢ００２３は成長因子および架橋コラーゲンマトリックスとＴＧＦベータのシグナル伝達の産生を阻害することが示された。

ＬＯＸＬ２は、Ｉ型のコラーゲン架橋を促進し、かつ様々な病因および様々な器官の線維形成のコア制御因子である。循環ＬＯＸＬ２のレベルは、線維症の段階と相関する。ＬＯＸＬ２は、線維性疾患における中心の経路標的である。Ｍｅｈａｌ ｅｔ ａｌ． “Ｅｘｐｒｅｓｓｗａｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｒｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，” Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１１． １７： ５５２−５５３．

健康な成人の組織においてＬＯＸＬ２発現はほとんどなく、正常な（例えば無病）状態では、循環ＬＯＸＬ２の量は低い。特定の疾患状態では、循環ＬＯＸＬ２が増加する。例えば、ＬＯＸＬ２は、肺線維症および慢性肝炎を患う患者の血清において、例えば慢性Ｃ型肝炎患者において増加し得、線維症を患う患者におけるそのレベルが高いほど、線維症はより進行している。循環ＬＯＸＬ２の検出は、個人が、循環ＬＯＸＬ２のレベルの上昇をもたらす疾患を患っているかどうか判断するために有用である。そのような疾患は、線維症および癌を含む。

循環ＬＯＸＬ２のレベルは、線維症の段階と関連することが発見されている。また、循環ＬＯＸＬ２のレベルは、線維症を有する個人が線維症の処置を受けられるか否かに関する指標を提供し、かつ処置に対する疾患の結果または応答性といった、特定のエンドポイント、結果、または事象の可能性、疾患に関する他の予後および予測的な情報を提供し得ることもわかっている。

いくつかの実施形態では、哺乳動物の線維症の処置または予防における化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書に開示される。

「線維症」は、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、および異常増殖に続いて生じる、細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。

いくつかの実施形態において、線維症の細胞または組織を、線維症を減少させるか阻害するのに十分な量の本明細書に開示される化合物に接触させる工程を含む、組織中の線維症を減少させる方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、線維症は線維性疾患を含む。

幾つかの実施形態では、線維症は、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、腹膜線維症、眼の線維症または皮膚線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は心線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は腹膜線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は目の線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は皮膚の線維症を含む。

いくつかの実施形態では、線維症の低減、または線維性の疾病の処置は、以下の１つ以上を低減または阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前線維症性の細胞タイプの数（例えば、線維芽細胞または免疫細胞の数）；線維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；線維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連する線維症の減少。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は肝臓の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は心臓の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は腎臓の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は皮膚の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は目の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は胃腸管の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は骨髄の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は耳の線維性疾患である。

いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性または癌の疾患、および／または、結合性疾患）；毒素；発作（例えば、環境ハザード（例えば、アスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連付けられる（例えば、これらに続発する）。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の線維症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の肺機能を改善する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の特発性肺線維症を処置する方法が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中の強皮症の処置または予防のための方法が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における望ましくないまたは異常な皮膚の肥厚を減らすための方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、皮膚の肥厚は強皮症に関連付けられる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲン、または増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化を制御する方法である。いくつかの実施形態では、真皮組織中の細胞、フィブロネクチン、コラーゲンあるいは増大した線維芽細胞動員の異常な蓄積または活性化は、線維症を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＸＬ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、線維症を患う哺乳動物の組織中のヒドロキシプロリン含有物を減少させる方法が本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、哺乳動物の線維症、または線維性の疾患か疾病の処置または予防における化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書に開示される。ある場合には、疾患または疾病は線異形成に関連する。線維症は、例えば、肉体的な怪我、炎症、感染、毒素への曝露、および他の原因に起因する損傷組織における、例えば創傷治癒プロセスの一部として生じ得る線維組織の異常な蓄積を含み得る。線維症の例としては、皮膚の瘢痕形成、ケロイド、肝線維症、肺線維症、腎線維症、糸球体硬化、尿細管間質性線維症、および強皮症が挙げられる。

一態様では、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、あるいは障害の予防および／または処置のために、化合物Ｉ、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を使用する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本明細書に記載される疾患、疾病、または障害を患う被験体への、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、本明細書に記載される疾患、疾患、または障害を有するか発症している疑いのある被験体への、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与を含む。

１つの態様において、本明細書に記載される疾病、疾患、あるいは障害に起因する被験体の１つ以上の兆候、症状あるいは合併症の処置または予防のための方法が本明細書で提供され、該方法は、被験体への化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与を含む。

１つの態様において、ＬＯＸＬ２活性に関連した疾病、疾患、あるいは障害の予防のための方法が本明細書に提供され、該方法は、別の予防的治療と組み合わせて化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む本明細書で提供される。

１つの態様において、ＬＯＸＬ２活性に関連した疾病、疾患、あるいは障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、別の治療と組み合わせて化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

１つの態様において、ＬＯＸＬ２活性に関連した疾病、疾患、あるいは障害の兆候、症状、あるいは合併症の減弱、回復、および／または阻害のための方法が本明細書で提供され、該方法は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む、方法が本明細書で提供される。

１つの態様において、ＬＯＸＬ２活性に関連した疾病、疾患、あるいは障害の兆候、症状、あるいは合併症の減弱、回復、および／または停止のための方法が本明細書で提供され、該方法は、１つ以上の追加の治療と組み合わせて化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与、または、本明細書に記載される化合物Ｉ塩あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物の投与は、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の治療上有効な量での投与を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は約０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの間である。例えば、治療量は、約１ｍｇ−約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ−約４０００ｍｇ、約５０ｍｇ−約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇ−約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇ−約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ−約１０００ｍｇ、あるいは前述の値の間の任意の整数である。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は継続的に投与される。いくつかの実施では、治療上有効な量は、１日当たり４回、１日当たり３回、１日当たり２回、１日に一度、１週当たり６回、１週当たり５回、１週当たり４回、１週当たり３回、１週当たり２回、１週当たり１回、あるいはそれより少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、本明細書に記載される方法のいずれかにおける治療上有効な時間で投与される。いくつかの例では、治療上有効な時間とは、本明細書に記載される疾病、疾患あるいは障害の１つ以上の徴候あるいは症状を減少させるか取り除くためにかかる時間である。例えば、治療上有効な時間は１日−１年の間である。前述の治療量の例は制限的なものではない。追加の治療レジメンがさらに本明細書に別記される。

肺線維症
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、肺に制限される原因不明の慢性、進行性、線維化性の間質性肺炎の特定形態である。１００をはるかに超える様々な形態の間質性肺疾患（ＩＬＤ）が記載される。これらのびまん性間質性肺疾患は、炎症および変化した肺間質の存在によって特徴付けられる。ＩＬＤを患う患者の肺における組織病理学的変化は、サルコイドーシスを患う患者における実質線維症を伴わない肉芽腫性炎症から、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を患う患者における構造的な乱れを伴う広範な肺線維症にまで及ぶ。ＩＬＤのいくつかの形態が特異的な遺伝的異常（例えばヘルマンスキー−プドゥラック症候群、家族性の肺線維症）と関連付けられ、あるいは、多くの遺伝子変異体がＩＰＦ、サルコイドーシスまたは慢性ベリリウム疾患（ＣＢＤ）などのＩＬＤ障害を発症するリスクの増加と関連する。

間質性肺疾患はさらに、結合組織異常（ＣＴＤ）を併発することがあり、肺の組織病理学的変化は、ＣＴＤ関連のＩＬＤにおける通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）または非特異性の間質性肺炎（ＮＳＩＰ）パターンの特徴を有することがある。

いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）としては、以下に限定されないが、特発性間質性肺炎、強皮症関連ＩＬＤ、結合組織病関連間質性肺疾患（ＣＴＤ−ＩＬＤ）、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎／線維症（薬剤性ＩＬＤ、放射性障害）、好酸球性ＩＬＤ（例えば好酸球性肺炎）、職業性肺疾患、遺伝性の障害（例えば家族性の肺線維症、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群）、および原発性疾患（例えば肺性のランゲルハンス細胞組織球症）が挙げられる。いくつかの実施形態では、特発性間質性肺炎としては、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性の間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、呼吸性毛細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、リンパ球様間質性肺炎（ＬＩＰ）が挙げられる。

特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、気道上皮細胞の損害、線維芽細胞の活性化および増殖、ならびに過度のコラーゲンおよび他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分の沈着を伴う、進行性かつ最終的に致命的な肺疾患である。ＥＣＭ組成物および組織のこれらの修飾は、肺実質の生体力学の特質を変え、局所的な張力を増加させ、これはＩＰＦの発病において重要な意味を持つ。

マトリックス張力１つの重要なドライバーは、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）、線維性コラーゲンを含むＥＣＭ分子の共有結合の架橋を触媒する酵素である。ＬＯＸＬ２タンパク質発現は、病的なＩＰＦ肺組織の線維芽細胞の病巣およびコラーゲン性領域で観察されるが、健康な肺組織では比較的発現が少ない（Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１０； １６： １００９−１０１７）。ＬＯＸＬ２もまた、肝線維症の活発な疾患界面に局在化されており、線維症におけるコアドライバー（ｃｏｒｅ ｄｒｉｖｅｒ）であると考えられる（Ｍｅｈａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１１；１７：５５２−５５３）。ＬＯＸＬ２は、患部組織における活発な線維形成の領域と関連する。

ＩＰＦは、原因不明の慢性、進行性、線維化性の間質性肺炎の特定形態であり、主に高齢者に発症し、肺に制限され、かつＵＩＰの組織病理学的および／または放射線学的パターンと関連する。それは、呼吸困難および肺機能の進行性悪化によって臨床的に、および任意の既知の誘発がない場合は肺内の瘢痕組織の形成によって病理学的に特徴付けられる疾患である。患者は、通常、４０歳から７０歳の間にＩＰＦの症状を示し、症状の年齢中位数は６６歳である。

ＩＰＦは、経時的な肺機能の低下によって特徴づけられる。ＩＰＦの最も顕著な症状は、患者の日常活動を妨害する運動誘発性の呼吸困難および慢性の乾性咳である。肺機能における拘束性障害は別に、ＩＰＦの他の頻繁な臨床的特徴として、両肺底部の吸気性クラックルおよび低酸素血症誘発性撥指形成が挙げられる。遡及研究は、症状が６ヶ月から２年の期間でＩＰＦ診断に先行することを示唆する。症状の発症はゆっくりではあるが、数か月から数年の期間にわたって症状は悪化して肺機能は徐々に低下し、低酸素症および最終的には呼吸不全による死に結びつく。ＩＰＦの３つの潜在的臨床経過がある：ａ）呼吸困難の重症度の悪化を伴うゆっくりとした生理的悪化（最も一般的である）；ｂ）急速な悪化および死亡への進行；または、ｃ）呼吸不全のための入院治療によってしばしば顕在化する、急性の呼吸低下の期間に干渉された比較的安定した期間。ＩＰＦの生存期間中央値は、診断時から２年から５年の間であると推定される。

ＩＰＦは、定義上、未知の病因の障害である考えられるが、多くの潜在的リスク因子が確認されている。たばこの喫煙は、ＩＰＦに強く関連する。加えて、金属ダスト、木材粉塵、農業、理髪、石材の切断／研磨、家畜、および野菜ダスト／動物ダストへの様々な他の環境的および職業性の曝露は、ＩＰＦの発症リスクの増加に関係している。

通常型間質性肺炎は、ＩＰＦに関連する組織的パターン／放射線パターンである。ＵＩＰの組織的パターンは、密な線維組織のパッチと交互に出る正常な肺からなる。

ハンマン−リッチ症候群もまた、急性間質性肺炎（すなわちＡＩＰ）として知られており、急速な臨床経過（数日から数週間）、高い死亡率、および生検における特殊な組織病理学的外観を有する；主な組織病理学的の特徴は、びまん性肺胞障害（ＤＡＤ）である。公表された症例におけるＡＩＰの年齢中位数は、５０年である。免疫抑制療法の使用は、通常、高用量静脈内コルチコステロイドの形態で、ＡＩＰ／ＤＡＤを患う患者の管理において行われることが多い。これに対して、免疫抑制療法はＩＰＦの維持療法として効果がないと知られている。

ＩＬＤは、小児の間質性肺疾患（ｃｈＩＬＤ）として知られ、１８歳未満の患者における診断され得る。ＩＬＤを患う免疫適格の小児は、ある種の免疫抑制療法、最も一般的にはコルチコステロイドで、典型的に治療される。線維症は、持続炎症の結果として生じると考えられる。一般的に、ｃｈＩＬＤは２つの主なカテゴリー分けられる：それは、出生直後に現れる疾患および２歳以降に発症する疾患である。２歳以降に現れる疾患は、抗炎症療法、中でもとりわけ、コルチコステロイドで治療される傾向がある。これに対して、２歳未満の疾患は、間質性線維症（つまり成人のＩＬＤに類似しない）に関連する気腔充填疾患（ａｉｒｓｐａｃｅ−ｆｉｌｌｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ）である傾向があり、かつｃｈＩＬＤを患う年長児と比べて予後不良である傾向がある。ｃｈＩＬＤを患う２歳未満の患者には、ＡＴＰ結合カセット輸送体Ａ３（ＡＢＣＡ３）およびサーファクタントタンパクＣの突然変異を有する幼児の部分集合が含まれる。多くのサーファクタントの変異が急性新生児呼吸不全による死亡ヘとつながる一方で、それほど重症型でない変異を有する患者は、標準的治療への抵抗性がある慢性の間質性肺疾患を発症する。

いくつかの実施形態では、哺乳動物における肺線維症を処置する方法が本明細書に記載され、選択的ＬＯＸＬ２阻害剤をそれを必要としている哺乳動物へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、選択的ＬＯＸＬ２阻害剤は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物でる。いくつかの実施形態では、選択的ＬＯＸＬ２阻害剤は、化合物Ｉ、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、選択的ＬＯＸＬ２阻害剤は、化合物Ｉ、メシル酸塩である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症に関連する疾患または疾病の処置あるいは予防において使用される。肺の線維症は多くの症候群および疾患を含んでいる。例示的な疾患としては、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、特発性間質性肺炎、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられる。肺線維症としては、限定されないが、特発性線維化性肺胞隔炎、慢性線維化性間質性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、および、びまん性実質性肺疾患（ＤＰＬＤ）がさらに挙げられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物は、肺線維症の処置あるいは予防において使用される。

前述の疾患を含むほとんどの肺繊維症の病因は、十分に理解されていないが、すべては炎症細胞の流入、ならびにそれに続くコラーゲンに富む細胞外マトリックスの合成および沈着の増加によって特徴付けられる。

ＩＰＦは、肺組織の炎症、および最終的には線維症、によって特徴付けられる；しかし、これらの２つの症状もまた、別個のものとして考えられる。ＩＰＦの原因は不明である；それは自己免疫疾患から、または感染の結果として生じるかもしれない。ＩＰＦの症状としては、乾性咳、および疾患が進行するにつれて主要症状になる呼吸困難（つまり息切れ）が挙げられる。死亡は、低酸素血症、右心不全、心臓発作、肺塞栓症、脳卒中、または肺感染症に起因し得、それらの全ては該疾患によってもたらされ得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物は、肺の線維性疾患の処置あるいは予防において使用される。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、肺の線維症は、疾患、毒素、発作、医学的処置、またはこれらの組み合わせの二次的なものである。いくつかの実施形態では、肺の線維症は、以下の１つ以上に関連する：アスベスト肺と珪肺症のような疾患プロセス；職業上の危険；環境汚染物；たばこの煙；自己免疫性の結合組織障害（例えば、関節リウマチ、強皮症、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））；サルコイドーシスなどの結合組織障害；感染症、例えば感染、とりわけ、慢性感染症；限定されないが、放射線療法と薬物療法、例えば、化学療法を含む医学的処置（例えば、ブレオマイシン、メトトレキセート、アミオダロン、ブスルファン、および／またはニトロフラントインによる処置）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の線維性疾患は、癌治療、例えば、癌（例えば、扁平上皮癌、精巣癌、ブレオマイシンを伴うホジキン病）の処置に関連する（例えば、二次的なものである）。

ＩＰＦを患うヒトの中で、より高い血清ＬＯＸＬ２（ｓＬＯＸＬ２）レベルは、ＩＰＦ疾患進行のリスクの増加に関連する（Ｃｈｉｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２０１４； ４３： １４３０−１４３８）。いくつかの実施形態では、ｓＬＯＸＬ２レベルは、選択的ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば化合物Ｉ、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）を用いる標的療法に対するＩＰＦ患者の反応の予測するものである。高いベースラインのＬＯＸＬ２レベルを有する患者は、ＩＰＦ予後不良のリスクが高い。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、人間の線維症の疾患または疾病を処置するために使用され、それは線維症の疾患または疾病を患っていない人間のｓＬＯＸＬ２レベルの少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも６倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高いｓＬＯＸＬ２レベルを有する。いくつかの実施形態では、線維症の疾患または疾病は肺線維症である。いくつかの実施形態では、線維症の疾患または疾病はＩＰＦである。

いくつかの実施形態では、特発性肺線維症の重症度は、症状、肺機能検査、運動能力、ＣＴスキャンを使用した肺構造、およびセント・ジョージ呼吸器アンケート（ＳＧＲＱ）の使用を評価することによって査定される。

肺機能検査（ＰＦＴ）はＩＰＦの重症度を評価するのに重要なツールである。実施するのに最も容易な検査は肺活量測定であり、マウスピースを介した最大の呼気に続く、最大の吸気を含む。結果は、強制肺活量（ＦＶＣ）である。これは、最大の吸入から吐き出される空気の量である。結果は年齢、性別、および人種が一致する正常値と比較される。結果は、予測されたパーセントと同様に空気量として表示される。正常値は、予測されたＦＶＣの約８０％かそれ以上である。ＦＶＣによるＩＰＦのステージ分類のカットオフについて同意されているものは何もないが、多くの臨床医が以下を使用する：軽度のＩＰＦは、約＞７５％の予測されたＦＶＣであり、中程度のＩＰＦは約５０−７５％の予測されたＦＶＣであり、重度のＩＰＦは約２５−４９％の予測されたＦＶＣであり、非常に重度のＩＰＦは約＜２５％の予測されたＦＶＣである。ＦＶＣの特定値より重要なのは、ＦＶＣの経時的な変化である。ＦＶＣの＞５−１０％の減少は、死亡のリスクの増加に関連する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を肺線維症を患う人間に投与すること、人間のＦＶＣを増加させる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間のＦＶＣを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、または１００％より多く増加させる。

拡散能は、別のタイプの肺機能検査である。それは、肺にわたってガスを交換する方法の測定である。予測されたパーセントとして、結果が報告される。より低い値は、より進行した疾患を示す。４０％より少ない値は、生存率の悪化と関連する。拡散量の減少もまた、より悪い結果と関連している。一酸化炭素（ＤＬＣＯ）に対する肺の拡散量は、肺の肺胞から血流への酸素の移動量を決定する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を肺線維症を患う人間に投与することは、ＤＬＣＯを増加させる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間のＤＬＣＯを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、または１００％より多く増加させる。

６分間の歩行テストは、運動能力（歩行距離、運動中の酸素飽和度、ならびに心拍数および血圧）を測定する。

高分解能ＣＴスキャンは、線維症の構造的範囲の評価−どれだけの線維症が存在するか−を提供する。より進行したＸ線撮影の線維症は、より悪い結果に関連している。線維症の経時的に増加した範囲もまた、あまり良好でない結果と関連している。

より悪い予後に関連付けられる他の因子としては、高齢、性別、過去の多量のタバコ歴、体重不足、肺高血圧症の進行および基礎疾患の増悪が挙げられる。ＩＰＦ患者もまた、肺癌を発症するリスクが高くなり、それは予後に強力な影響を与える。

セント・ジョージ呼吸器のアンケート（ＳＧＲＱ）は、慣性的な気流制限を有する患者における健康関連の健康状態（ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅａｌｔｈ）を測定し定量化することを設計された指標である。それは、症状レベル、疾患活動性、および身体障害の確立している測定によく相関することが示されている（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ １９９１；８５（ｓｕｐｐｌ Ｂ）：２５３１；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｅｌｆ−ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｉｒｆｌｏｗ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ １９９２；１４５；１３２１−１３２７；Ｂａｒｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ， ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ． Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ． ２０００ Ｓｅｐ，２２（９）：１１２１−４５）。

ＳＧＲＱは自分で行う。ＳＧＲＱの第１の部分（「症状」）は、咳の頻度、痰の生成、喘鳴、息切れ、および息切れまたは喘鳴の発作の持続時間と頻度を含む総体症状を評価する。評価は１、３、または１２ヶ月のリコールで繰り返される。第２の部分は、２つの構成要素；「活性」および「影響」を有する。「活性」部分では、息切れを引き起こす、または息切れのために制限された活動を取り扱う。「影響」部分では、雇用への影響、健康管理、パニック、標徴存在、薬剤の必要性、処方された療法の副作用、健康への期待、および日常生活の妨害を含む様々な要因をカバーする。

スコアは０−１００の範囲であり、より高いスコアはより多くの制限を示す。経験的データおよび患者へのインタビューに基づいて、４単位の平均の変化スコアは、わずかに効果的な処置に関連し、８単位は適度に効果的な変化に関連し、および１２単位は非常に効果的な処置に関連する（Ｊｏｎｅｓ ＰＷ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ １９９４，７：５５−６２；Ｊｏｎｅｓ ＰＷ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００２ Ｍａｒ，１９（３）：３９８−４０４）。

いくつかの実施形態では、肺線維症を患う人間への記載の化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与は、ＳＧＲＱスコアにおける低下をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＧＲＱスコアは、少なくとも１単位、少なくとも２単位、少なくとも３単位、少なくとも４単位、少なくとも５単位、少なくとも６単位、少なくとも７単位、少なくとも８単位、少なくとも９単位、少なくとも１０単位、少なくとも１１単位、少なくとも１２単位、または１２単位よりも多く低下する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間における肺機能の低下を遅らせるために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間における疾患増悪の頻度を減らすために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間における生存を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う人間における肺機能の低下を遅らせるため、増悪の頻度を減らすため、および生存を改善するために使用される。

正常な肺が瘢痕組織によって置き換えられると、ガスを交換して血液中に酸素を運ぶ肺の能力が損なわれる。十分な肺が関与する場合、これは血液中の低酸素濃度をもたらす。これは、低酸素血症または低酸素症と呼ばれる。血中酸素濃度は２つの方法で測定される。

非侵襲性酸素測定はパルスオキシメータを用いて行われる。パルスオキシメータは、酸素を運んでいるヘモグロビンの割合を測定する飽和度を読み取る。正常値は、９６−１００％の間である。

血液中の酸素量を測定するためのより正確な方法は、動脈血ガスを用いる。これは、手首の動脈に針を刺して数ミリリットルの血液を取り除く必要がある。その後、酸素分圧は直接測定される。

いくつかの実施形態では、安静時、活動時、または睡眠時のいずれかに飽和度が８８−８９％より低い場合、酸素が人間に投与される。安静時の酸素飽和度は、運動時の酸素飽和度より一般に高い。睡眠時の酸素飽和は通常その間である。

酸素は鼻カニューレを介して、タンクまたは濃縮器から運ばれる。通常の流量は、毎分２リットルで始まり、必要に応じて増加することができる。オキシマイザーペンダント（ｏｘｉｍｉｚｅｒ ｐｅｎｄａｎｔｓ）などの高度なデリバリーシステムは、高流量を必要とする患者への酸素供給を改善することができる。

いくつかの実施形態では、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）はＩＰＦの発症進行において役割を果たす。いくつかの実施形態では、酸抑制治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。酸抑制療法としては、制限されないが、Ｈ２遮断薬（例えば、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン、チオチジン）およびプロトンポンプ阻害薬（例えばオメプラゾール）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、肺炎のワクチン接種は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。適切なワクチンとしては、限定されないが、多糖類ワクチンおよび結合型ワクチンが挙げられる。今日最も一般に使用される多糖類ワクチン（ニューモバックス）は、２３血清型（１、２、３、４、５、６ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ｆ、１９Ａ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ）からの精製多糖類からなる。結合型ワクチンはジフテリアトキソイドＣＲＭ１９７に共有結合した莢膜多糖類からなる。結合型ワクチンの一例は、プレブナー１３である。ニューモバックスは、少なくとも５年隔てられた、およびプレブナーの投与から少なくとも１年隔てられた２回の投与として与えられる。プレブナーは１回の投与として与えられる。

いくつかの実施形態では、肺リハビリテーションは、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与と組み合わせて行なわれる。肺リハビリテーションは、有酸素トレーニングおよび筋力トレーニングの両方に焦点を当てた構造化された運動プログラムである。

いくつかの実施形態では、１つ以上の鎮咳薬が、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。咳は、ＩＰＦの最も厄介な症状の１つであり得る。咳の処置としては、限定されないが、去痰薬、鎮咳剤または咳止め薬、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、ステロイド、ベンゾナテート、サリドマイド、カンナビノイド、ハチミツ、およびシュガーシロップ。

去痰薬としては、限定されないが、アセチルシステインおよびグアイフェネシンが挙げられる。

鎮咳剤、または咳止め薬は、限定されないが、コデイン、フォルコジン、デキストロメトルファン、ノスカピン、およびブタミラートが挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、限定されないが、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジンが挙げられる。

うっ血除去薬は、限定されないが、エフェドリンを含む。

ステロイドとしては、限定されないが、ベータメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールが挙げられる。

カンナビノイドとしては、限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ハチミツまたはシュガーシロップ は咳嗽を和らげる。

本明細書に記載されるさらに別の実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、呼吸器の疾病の処置において使用される少なくとも１つの薬剤と同時投与される。呼吸器の疾病の処置において使用される薬剤としては、限定されないが、気管支拡張剤（例えば交感神経刺激剤およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエンモジュレーター、抗鼻閉薬、呼吸酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン剤（例えばメピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解薬、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰薬、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモテロール（ｆｏｍｏｔｅｒｏｌ）、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン（ｅｎｒａｓｅｎｔａｎ）、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、ニンテダニブ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＦＬＡＰモジュレーター、および５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。

特定の実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、少なくとも１つの抗炎症薬と同時投与される。ある実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾物質（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、肥満細胞安定剤、キサンチン、抗コリン作用薬、β−２アゴニスト、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＬＡＰモジュレーター、または５−ＬＯ阻害剤から選択された少なくとも１つの追加の薬剤と同時投与される。β−２アゴニストとしては、限定されないが、短時間作用型のβ−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レブアルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、およびメシア酸ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ ｍｅｓｙｌａｔ））、あるいは長時間作用性のβ−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、およびクレンブテロール）が挙げられる。ＦＬＡＰ阻害剤および／またはＦＬＡＰモジュレーターは、限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、−ＢＡＹ−ｘ１００５、ＭＮ−００１、および米国特許第２００７／０２２５２８５号、米国特許第２００７／０２１９２０６号、米国特許第２００７／０１７３５０８号、米国特許第２００７／０１２３５２２号、ならびに米国特許第２００７／０１０５８６６号（それぞれが参照により本明細書に組み込まれている）に見られる化合物を含むが、これらに限定されない。グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンを含むが、これらに限定されない。抗コリン剤は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。マスト細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルを含むが、これらに限定されない。キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンを含むが、これらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。５−ＬＯ阻害としては、限定されないが、ジロートン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８、あるいは米国特許第２００７／０１４９５７９、国際公開公報２００７／０１６７８４で見られる化合物が挙げられる。

一態様では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、喘息を処置するために使用される１つ以上の薬剤と同時投与され、それは以下のものを含むが、これらに限定されない：組み合わせ吸入器（フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入（例えばアドベア）；吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入器；アルブテロール噴霧器溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入；レブアルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロール・エアロゾル吸入；サルメテロール粉体吸入；テルブタリン吸入器）；吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入器；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉体；モメタゾン吸入粉体；トリアムシノロン経口吸入）；ロイコトリエン修飾薬（モンテルカスト；モンテルカスト；ジロートン）；肥満細胞安定剤（クロモリン吸入器；ネドクロミル経口吸入）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口のベータ−２アゴニスト；（アルブテロール経口用シロップ；アルブテロールの経口用錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）。

一態様では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、アレルギー処置するために使用される１つ以上の薬剤と同時投与され、それは以下のものを含むが、これらに限定されない：抗ヒスタミン剤とうっ血除去薬の組み合わせ（セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリン ＥＲ；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン剤（アゼラスチンの点鼻薬；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミンの経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキスクロルフェニルアミン ＥＲ；デキスクロルフェニルアミンの経口シロップ；ジフェンヒドラミンの経口；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエン修飾薬（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒）；経鼻の抗コリン作用薬（イプラトロピウム）；経鼻のコルチコステロイド；（ベクロメタゾンの鼻腔吸入；ブデソニドの鼻吸入器；フルニソリドの鼻腔吸入；フルチカゾンの鼻腔吸入；モメタゾンの点鼻薬；トリアムシノロンの鼻腔吸入；トリアムシノロンの点鼻薬）；鼻粘膜充血除去薬（フェニレフリン）；経鼻の肥満細胞安定化薬（クロモリンの点鼻薬）。

一態様では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、慢性閉塞性肺疾患 （ＣＯＰＤ）を処置するために使用される１つ以上の薬剤と同時投与され、それは以下のものを含むが、これらに限定されない：抗コリン作用薬−臭化イプラトロピウム経口吸入；組み合わせ吸入器（アルブテロールおよびイプラトロピウム（例えばコンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入（例えばアドベア）；コルチコステロイド（デキサメタゾン錠剤；酢酸フルドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液体；経口のプレドニゾン；経口のトリアムシノロン）吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入器；アルブテロール噴霧器溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入；レブアルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロール・エアロゾル吸入；サルメテロール粉体吸入；テルブタリン吸入器）；吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入器；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉体；トリアムシノロン経口吸入）；粘液溶解薬（グアイフェネシン）；経口のベータ−２アゴニスト；（アルブテロール経口用シロップ；アルブテロールの経口用錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）。

ある実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、吸入コルチコステロイドと同時投与される。

いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。免疫抑制剤としては、限定されないが、プレドニゾンおよびアザチオプリンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、低用量のプレドニゾンは、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。

いくつかの実施形態では、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＩＰＦなどの肺線維症の処置に有用な他の治療薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＩＰＦなどの肺線維症の処置に有用な治療薬は、経時的な肺機能の低下を遅らせる薬を含む。経時的な肺機能の低下を遅らせる治療薬は、限定されないが、ピルフェニドンおよびニンテダニブが挙げられる。さらなる治療薬としては、イマチナブおよび他のチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＢＩ−４０５０、組み換え型ペントラキシン −２／ＳＡＰ （ＰＲＭ−１５１）、エアロゾルＩＦＮ−γ、ＣＴＧＦ活性の阻害剤（ＦＧ−３０１９）、ＬＰＡ受容体アンタゴニスト（ＢＭＳ−９８６０２０、ＳＡＲ１００８４２）、オートタキシン阻害剤（ＧＬＰＧ−１６９０、ＰＡＴ−４０９）、ガレクチン−３阻害剤（ＴＤ １３９）、チペルカスト（Ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１）、インテグリンアンタゴニスト（ＳＴＸ−１００／ＢＧ０００１１、ＧＳＫ３００８３４８）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＧＳＫ２１２６４５８）、ＪＮＫ阻害剤（ＣＣ−９０００１）、ＲＯＣＫ阻害剤（ＫＤ０２５）、抗−ＩＬ−１３化合物（トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＸ−５７６）、ＣＣＬ２アンタゴニスト（ＣＮＴＯ８８８）、ＣＣＲ２アンタゴニスト（セニクリビロク）、抗−ＣＤ２０化合物（リツキシマブ）、抗凝固剤（ダビガトラン）、コラーゲンＶ処置薬（ＩＷ００１）、およびＡＳＫ１阻害剤（ＧＳ４９９７）などが考えられる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ピルフェニドンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ピルフェニドンは、最大１日量２，４０３ｍｇまで、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ピルフェニドンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ニンテダニブは、最大１日量３００ｍｇまで、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時投与される。

そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬製剤または併用医薬製剤で順次にまたは同時に投与される。一実施形態では、個々の化合物は、併用医薬製剤で同時に投与されるだろう。既知の治療薬の適切な用量は、当業者によって理解されるだろう。

本明細書において引用された組み合わせは、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に医薬組成物の形態で使用されるのに都合よく示される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う成人に投与される。いくつかの実施形態において、肺線維症はＩＰＦである。いくつかの実施形態では、成人は＞１８歳、＞２０歳、＞２５歳、＞３０歳、＞３５歳、＞４０歳、＞４５歳、＞５０歳、＞５５歳、＞６０歳、＞６５歳、＞７０歳、＞７５歳、＞８０歳、または＞８５歳である。いくつかの実施形態では、成人は、３０〜８５歳、３５〜８５歳、４０〜８５歳、４５〜８５歳、または４０〜８０歳である。

特発性肺線維症は、成人女性よりも成人男性で発症する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、肺線維症を患う成人男性に投与される。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＩＬＤを患う小児に投与される。小児は≧１８歳である。０歳〜２歳の小児における慢性のＩＬＤは、２〜１８歳の小児に比べて異なる様々な状態を示す。気道に影響を与える遺伝的および発達性の障害は、０〜２歳の小児に起こりやすい。２歳以降、ｃｈＩＬＤ疾患は、成人のＩＰＦに似る傾向がある（つまり、より繊維化する）。幼年期間質性肺疾患を引き起こす劣性のＡＢＣＡ３突然変異を有する幼児の部分集合もある。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、≦１８歳、０〜＜２歳、または≧２〜≦１８歳のＩＬＤを患う小児に投与される。

肺胞タンパク症（ＰＡＰ）
いくつかの実施形態では、肺胞タンパク症（ＰＡＰ）の処置または予防における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書に開示される。肺胞タンパク症（ＰＡＰ）は肺疾患であり、それは肺サーファクタントリン脂質およびタンパク成分の異常蓄積が肺胞で生じ、ガス交換を妨げる。ＰＡＰは、原発性の形態または二次的に、悪性腫瘍（特に骨髄性白血病）、肺感染症、あるいはダストまたは化学物への環境暴露の状況で起こり得る。まれな家族性の形態も認識され、場合によっては遺伝要素を示唆している。

いくつかの実施形態では、ＬＯＸＬ２は、正常な肺組織ではなくＰＡＰ組織で発現される。いくつかの実施形態では、ＬＯＸＬ２は、ＰＡＰの進行の一因となる。

ＰＡＰの２つの形態は、（１）原発性（特発性）および（２）二次性（肺感染症；血液系悪性腫瘍；シリカ、酸化チタン、アルミニウム、および殺虫剤などの鉱物ダストの吸入による）であることが認識される。ＰＡＰの発生率は、血液系悪性腫瘍およびＡＩＤＳを患う患者において増加し、免疫機能障害との関係を示唆する。

ＰＡＰにおける肺胞は、広範囲に分析され、脂質およびサーファクタント関連のプロテインＡ、Ｂ、Ｃ、またＤ（ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｃ、ＳＰ−Ｄ）からなる正常なサーファクタントであると判定されたタンパク様物質で満たされている。サーファクタントの産生、または肺胞マクロファージおよび粘膜毛様体エレベーター（ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ ｅｌｅｖａｔｏｒ）によるクリアランスのいずれかの、恒常性維持機構における欠損の証拠が存在する。ＰＡＰと障害性マクロファージ成熟（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）との間に明瞭な関係が証明されている。

男性の発生率は女性より４倍高い。患者は、発症時、典型的に２０〜５０歳ある。

ＰＡＰを患う患者は、限定されないが、持続的乾性咳（または乏しい痰産生）、進行性呼吸困難、疲労および倦怠感、体重減少、断続的な微熱および／または寝汗、胸膜炎性胸痛、チアノーゼ、あるいは喀血を含む症状の緩やかな発症を典型的に示す。

ＰＡＰの病因は不明である。原因としては、シリカダストの吸入（急性の珪肺蛋白症）、殺虫剤、アルミニウム粉末、二酸化チタン、および他の無機ダストへの曝露、血液系悪性腫瘍、骨髄性障害、リジン尿性蛋白不耐症、ＨＩＶ感染症（ＡＩＤＳ）、レフルノミド−症例報告、ならびに疾患修飾性抗関節リウマチ治療が挙げられる。差異としては、過敏性肺炎、肺癌、非小細胞肺癌、燕麦細胞肺癌（小細胞）、ニューモシスティスカリニ肺炎、肺水腫、および心臓性のサルコイドーシスが挙げられる。

ＰＡＰのための特異的療法は存在しない。連続的な全肺洗浄は、標準治療である。ＰＡＰの管理は、病気の進行、共感染（ｃｏｅｘｉｓｔｉｎｇ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、および生理的障害の程度に依拠する。ＰＡＰのための標準治療は、しばしば繰り返される全肺洗浄によるリポタンパク物質の機械的な除去である。歴史的に、患者は全身性ステロイド剤、粘液溶解薬（エアロゾル）およびプロティナーゼ（エアロゾル）で処置されてきたが、あまり成果を挙げられていない。二次性ＰＡＰでは、根本的な原因の適切な処置も保証される。先天性ＰＡＰは、肺移植に対して好意的に反応する。

肺移植は、先天性ＰＡＰを患う患者および末期の間質性線維症を患う成人患者において選択される処置である。主な合併症は、ノカルジア・アステロイデス、ニューモシスティスカリニ、および／またはマイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレの肺感染症である。肺線維症もまた、ＰＡＰを悪化させることがある。

肝疾患
リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）は、線維症の人間の肝臓組織において発現され、ここで、それはコラーゲンおよび他のマトリックス成分の架橋を実行し、剛性の増加、病理学的線維芽細胞の活性化、ならびにマトリックス・リモデリングおよび線維形成の動的な過程が結果としてもたらされる。ＬＯＸＬ２は、硬化性胆管炎のマウスモデル加えて、Ｃ型肝炎感染症非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変を含む、多様な病因のヒト疾患に起因する線維症の肝臓組織において発現される。

慢性肝炎は、線維症および脂肪過多症などの様々な方法で肝臓組織に影響を与える。

肝臓におけるあらゆる慢性的攻撃は炎症をもたらし、それは肝臓における線維の瘢痕組織を形成へとつながり、肝線維症を引き起こす。したがって、この線維症は損傷を受けた肝細胞を交換する瘢痕化プロセスである。この線維症の程度は様々であり得、それいくつかの数段階で記述される。正常な肝臓は、Ｆ０からＦ１の間の段階である。段階Ｆ２は軽度の線維症であり、Ｆ３は重度の線維症を表す。瘢痕組織が肝臓の全体にわたって存在する場合、「肝硬変」は段階Ｆ４から定義される。

線維症は、肝臓の構造を解剖学的にまたは機能的に乱す。線維症が肝硬変の段階に達する場合、それは、最初は完全に無症候性である；これは、代償性肝硬変の段階（つまり複雑ではない）である。その後、肝硬変は代償不全になり、肝臓合併症が現われる。肝臓合併症としては、限定されないが、肝線維症に続発する門脈圧亢進症（静脈循環を妨害し、門脈における圧力の上昇を引き起こす）、腹水症（腹腔における液体の浸出の形成であって、感染することもある）黄化病（黄疸）、肝臓脳症（肝臓によって分解されない毒素の蓄積による神経異常に相当する）のある、肝臓の初期の癌（最終的な合併症で、さらに肝細胞癌と呼ぶことができる）が挙げられる。

線維症の程度は、重要な予後のパラメータを構成する。線維症の程度は、治療に関する診断および決定、ならびに病気の進行および治療有効性を追跡するための判断基準に影響する要因の１つである。

脂肪肝は、肝臓における脂肪の蓄積であり、「脂肪肝」を作る。それは、肝細胞（肝細胞）における脂質の蓄積（トリグリセリド）に相当し、アルコール中毒または２型糖尿病、肥満症、および脂肪過剰血症（ｄｙｓｌｉｐｅｍｉａ）などの代謝障害を悪化させ得る。そのような脂肪過多症は、純粋な脂肪過多症にして単離することができ、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）にする肝炎に関連付けられる。脂肪過多症およびＮＡＳＨは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を形成する。これらは通常無症候性の疾病であるが、過体重の患者数の増加によって現在ではより一般的になってきている。

場合によっては、脂肪過多症は、肝硬変に結びつく可能性のある線維症へと発展することもある。

いくつかの実施形態では、肝臓の疾患または疾病の処置または予防における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、線維性の肝臓の疾患または疾病、あるいは肝（肝性）線維症など、例えば、根本的な肝疾患にかかわらず、任意の肝線維症。線維症に関連する肝線維症および肝疾患としては、限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、肝線維症、および門脈圧亢進症、さらに原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、自己免疫性肝炎、アルコール性肝硬変、α１抗トリプシン欠乏疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ならびに、脂肪性肝炎および肝硬変に関連するＨＩＶ、および慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、および自己免疫性肝炎などに疾病に関連するＨＩＶが挙げられる。特定の実施形態では、疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、急性か慢性のウイルス性肝炎の疾患あるいは疾病である。典型的な疾患および疾病は、ＨＣＶ感染症またはＨＢＶ感染症−に関連する肝損傷を伴うまたは伴わない、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。したがって、提供される方法のうち、肝疾患を患う患者におけるウイルス性肝炎などの抗繊維化の治療のための方法がある。いくつかの態様では、肝疾患は代償性肝疾患である。他の態様では、それは腹水症に関連する肝疾患、食道静脈瘤、脳症、および／または黄疸などの非代償性肝疾患である。

肝臓（肝性）線維症は多くの肝疾患の病原に関与しており、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞症、毒素への曝露、および代謝異常の合併症として、慢性的な肝臓損傷に対する創傷治癒反応の一部として生じ得る。肝線維症は、正常な肝臓中の細胞外マトリックスの蓄積とは質的に識別可能な細胞外マトリックスの蓄積を特徴とする。未検査のままの肝線維症は進行して肝硬変（被包化小結節の存在により定義される）、肝不全、および死へと至る。寄生虫およびウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＣＶ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、住血吸虫症）を含む源からの肝臓に対する慢性的な侵襲、あるいは、アルコール摂取に由来する長期的なストレスは、典型的には肝臓の再構築を引き起こして、損傷部位を被包するとともに残りの肝臓組織を損傷から防ぐと推測される。（Ｌｉ ａｎｄ Ｆｒｉｅｄｍａｎ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． １４：６１８−６３３，１９９９）。肝線維症は、合計して３−１０倍のコラーゲン含有量の増加と、低密度基底膜の高密度マトリックスとの置き換えを含む細胞外マトリックスの変化を引き起こし、これは、肝細胞、肝星状細胞、および内皮細胞の代謝機能と合成機能を損なう。肝星状細胞（ＨＳＣ）活性化は肝線維症に結びつく主要な事象である。ＨＳＣの活性化は、２つの工程、開始（「前炎症性段階（ｐｒｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）」）と、複数の変化：増殖、走化性、線維形成、収縮性、マトリックス分解、レチノイド欠損、ＷＢＣ化学誘引物質およびサイトカイン放出を含む永続化とを意味する（Ｇｉｒｏｇｅｓｃｕ， Ｍ．， Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ， Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．， １５（２）： １４９−１５９ （２００６））。

肝臓実質組織中のコラーゲンの段階的な蓄積は慢性肝炎の最終共通路である。線維症のこの進行性の蓄積は最終的には肝臓の肝硬変と最終段階の肝疾患を引き起こしかねない。ＬＯＸＬ２発現は病気に罹患した肝臓組織で増える。

肝臓損傷中に、ＨＳＣは、レチノイド豊富な周皮細胞様細胞から筋線維芽細胞様細胞への形質転換（活性化と名付けられたプロセス）を経験する。高度に活性化されたＨＳＣは、筋線維芽細胞と形態学的に判別不能である。

高度に活性化されたＨＳＣはコラーゲンＩを発現し、他の細胞外マトリックス遺伝子は定量的に、線維症の間に蓄積するマトリックスの主要な源である。活性化の間、ＨＳＣは細胞周期に入り、肝臓マトリックス蓄積は、ＨＳＣ遺伝子発現の変化に加えてＨＳＣの数の全体的な増加の結果である。

肝線維症からの回復は、付近の正常な肝臓構造の反発をもたらす、過剰な肝臓マトリックスの再構築に関連付けられる。この回復プロセスの要素は活性化されたＨＳＣのアポトーシスである。

肝線維症の治療方針は、根本的な原因（例えば、毒素または感染因子）の除去、（例えば、コルチコステロイド、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、他の薬剤を用いる）炎症の抑制、（例えば、γインターフェロンまたは抗酸化剤）を用いる星状細胞活性化のダウンレギュレーション、マトリックス分解の促進、あるいは星状細胞アポトーシスの促進を含む。単に炎症を抑えることとは対照的に根本的な生化学的プロセスに取り組む処置が必要とされる。提供された方法の実施形態はこのニーズに対処する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を用いる肝線維症の処置のためのレジメンは、線維症の根本的な原因（既知の場合）の除去、炎症の抑制、星状細胞活性化のダウンレギュレーション、マトリックス分解の促進、星状細胞アポトーシスの促進、あるいはこれらの組み合わせを含む。

肝線維症の程度と重症度の定量的評価をあたえる、多くの標準化されたスコアリングシステムが存在する。これらはＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＩｓｈａｋのスコアリングシステムを含む。肝線維症を抱える個体は、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＩｓｈａｋのスコアリングシステムのいずれかに基づいて、任意の程度あるいは重症度の肝線維症を抱える個体を含む。

ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムは、線維症（門脈線維症、小葉中心付近の線維症（ｃｅｎｔｒｉｌｏｂｕｌａｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、および肝硬変）を含む、肝生検の様々な特徴の分析に基づく；壊死（断片壊死および小葉壊死、好酸性退縮、ならびに気球状変性）；炎症（門脈路炎症、門脈リンパ球凝集体、および門脈の炎症の分布）；胆管変化；および、Ｋｎｏｄｅｌｌインデックス（門脈周囲壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活性のスコア）。ＭＥＴＡＶＩＲシステムでの各段階の定義は以下のとおりである：スコア：０−線維症はない；スコア：１−中隔の形成を伴わない門脈路の星状の拡大；スコア：２−まれに中隔の形成を伴う、門脈路の拡大；スコア：３−肝硬変を伴わない多くの中隔；スコア：４−肝硬変。

組織学活性度指数（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）とも呼ばれるＫｎｏｄｅｌｌのスコアリングシステムは、組織学的な特徴の４つのカテゴリーのスコアに基づいて検体を分類する：Ｉ．門脈周囲壊死および／または架橋壊死；ＩＩ．小葉内変性および巣状壊死；ＩＩＩ．門脈炎症；および、ＩＶ．線維症。Ｋｎｏｄｅｌｌ分類システムでは、スコアが以下のとおりである：スコア：０ 線維症はない；スコア：１ 軽度の線維症（線維性の門脈の拡大）；スコア：２ 中程度の線維症；スコア：３ 重症の線維症（架橋線維症）；スコア：４ 肝硬変。スコアが高ければ高いほど、肝臓の組織損傷は重症である。いくつかの実施形態において、スコアリングはＫｎｏｄｅｌｌ 壊死性炎症性指数、および／または、Ｋｎｏｄｅｌｌ炎症スコアおよび／または壊死スコアなどのその個々の要素を全体的に分析することを含む。

Ｓｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムでは、スコアは以下のとおりである：スコア：０−線維症はない；スコア：１−拡大した線維性の門脈路；スコア：２−門脈周囲の中隔あるいは門脈間の中隔であるが、無傷の構造；スコア：３−構築の乱れを伴う線維症であるが、明らかな肝硬変はない；スコア：４−肝硬変の可能性が高いか、確実である。

Ｉｓｈａｋスコアリングシステムでは、ステージ０−線維症はない；ステージ１−短い線維中隔を伴う、または、伴わない、複数の門脈領域の線維性拡大；ステージ２−短い線維中隔を伴う、または、伴わない、最も門脈側の領域の線維性拡大；ステージ３−しばしば門脈間の（Ｐ−Ｐ）架橋を伴う、最も門脈側領域の線維性拡大；ステージ４−門脈中心部（Ｐ−Ｃ）と同様にマークされた架橋（Ｐ−Ｐ）を伴う門脈領域の線維性拡大；ステージ５−しばしば小結節（不完全な肝硬変）を伴うマークされた架橋（Ｐ−Ｐおよび／またはＰ−Ｃ）；ステージ６−肝硬変の可能性が高いか、確実である。

いくつかの態様では、肝疾患または線維症は末期の肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアのモデルを決定することにより評価される。いくつかの態様では、方法は、個体が特定のＭＥＬＤスコアまたは少なくとも特定のＭＥＬＤスコアを有すること、または個体が特定のＭＥＬＤスコアまたは少なくとも特定のＭＥＬＤスコアを有する可能性を予測または判定する。

いくつかの態様では、肝疾患は代償性または非代償性の肝疾患である。例えば、非代償性肝疾患は、腹水症、食道静脈瘤、脳障害、および／または黄疸に関連付けられることがある。

いくつかの実施形態において、肝線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨを患うヒトの肝線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ＰＳＣを患うヒトの肝線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、ヒトにおいてＮＡＳＨに次ぐ肝線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、ヒトにおいてＮＡＳＨに進行性の肝線維症（だたし、肝硬変ではない）の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、処置は無イベント生存期間（ＥＦＳ）の増大を含む。ＥＦＳは肝硬変までの無増悪期間である。いくつかの実施形態において、肝線維症を患っている大人は肝生検でのＩｓｈａｋスコアによってＮＡＳＨとステージ３−４の線維症による慢性肝炎を抱えている。いくつかの実施形態において、進行性の肝線維症を患っている大人は肝生検でのＩｓｈａｋスコアによってＮＡＳＨとステージ３−４の線維症による慢性肝炎を抱えている。

いくつかの実施形態において、肝線維症の進行の予防における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を患う被験体の肝線維症の進行の予防における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、被験体は慢性的な胆汁鬱滞性肝疾患を抱える大人の被験体（≧１８歳）である。

いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨによる肝硬変の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨによる代償性肝硬変の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、処置は、ＮＡＳＨによる肝硬変の逆転、線維症の退行、肝臓静脈圧グラジエント（ＨＶＰＧ）の減少、および／または、無イベント生存期間（ＥＦＳ）の増大を含む。ＥＦＳは最初の肝臓に関連するイベントまたは死までの時間である。肝臓関連のイベントは以下のいずれかを含む：肝移植、肝移植のための資格（ＭＥＬＤ≧１５）、事象を示す肝臓の代償不全、食道の静脈瘤出血、腹水症、肝性脳症、以前の静脈瘤を抱えていない被験体の新しく診断された静脈瘤。

いくつかの実施形態において、ウイルスに感染したヒトの肝線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、またはＨＩＶ／ＨＣＶ同時感染である。

いくつかの実施形態において、ＮＡＳＨの処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。

肝線維症のモデルにおいて、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を用いる処置は、ピクロシリウスレッド（コラーゲン）陽性染色法領域画分によって評価されるように線維症を有意に減少させ、一方で、ｒＡＢ００２３は減少の傾向を示すだけであった。

いくつかの実施形態において、哺乳動物の肝疾患の処置のための第２の治療剤と組み合わせた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、哺乳動物の肝疾患の処置のための第２の治療剤と組み合わせた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示され、ここで、第２の治療剤は、ＰＰＡＲアゴニスト、インクレチン、Ｇｌｕｔ２−Ｉ、ＦＸＲアゴニスト、抗酸化剤、ＧＬＰ−１モジュレーター、ＳＧＬＴ−２阻害剤、胆汁酸、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、合成脂肪酸／胆汁酸抱合体、デュアルＣＣＲ２／ＣＣ５アンタゴニスト、免疫調節薬、サーチュイン刺激薬、脂肪酸阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＣＤ３抗原、ＰＤＥ−４モジュレーター、ＡＭＰＫ刺激薬、ＲＯＣＫ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＨＲベータアゴニスト、カテプシンＢ阻害剤、ガレクチン−３モジュレーター、抗−ｍｉＲ−２１化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、哺乳動物の肝疾患の処置のための第２の治療剤と組み合わせた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示され、ここで、第２の治療剤は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、サログリタザル、ピオグリタゾンＧＦＴ ５０５）、インクレチン、Ｇｌｕｔ２−Ｉ、ＦＸＲアゴニスト（例えば、フェキサラミン、ＰＸ１０２、ＰＸ １０４ オベチコール酸（ＯＣＡ）、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、ＧＷ４０６４、ＷＡＹ−３６２４５０（ＦＸＲ−４５０あるいはＸＬ３３５）、抗酸化剤（例えば、システイン枯渇剤（ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、ビタミンＥ、ＲＰ１０３、ミトキノン（Ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ）、ＧＬＰ−１モジュレーター（例えば、リラグルチド）、ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、レモグリフロジンエタボン酸エステル（ｒｅｒｎｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、胆汁酸（例えば、ウルソデオキシコール酸）、カスパーゼプロテアーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン（Ｅｍｒｉｃａｓａｎ）イコサペント酸エチル）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＮＤＩ−０１０９７６）、合成脂肪酸／胆汁酸抱合体（例えば、アラリコール（Ａｒａｒｒｉｃｈｏｌ））、デュアルＣＣＲ２／ＣＣ５アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、免疫調節薬（例えば、ＩＭＭ １２４Ｅ）、サーチュイン刺激薬（例えば、ＭＢ １２０６５）、脂肪酸阻害剤（例えば、オルチプラズ）、ＤＧＡＴ１阻害剤（例えば、プラジガスタット（Ｐｒａｄｉｇａｓｔａｔ））、ＣＤ３抗原（例えば、ＴＲＸ ３１８）、ＰＤＥ−４モジュレーター（例えば、ロフルミラスト）、ＡＭＰＫアクチベーター（例えば、ＭＢ １１０５５）、ＲＯＣＫ２阻害剤（例えば、ＫＤ ０２５）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ＳＨＰ ６２６）、ＡＳＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ＴＬＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＪＫＢ−１２１）、ＴＨＲベータアゴニスト（例えば、ＭＧＬ−３１９５）、カテプシンＢ阻害剤（例えば、ＳＨＰ ６２６、ＶＢγ−３７６）、ガレクチン−３モジュレーター（例えば、ＧＲ ＭＤ ０２、ＬＧＰＣ−１０１０）、ＮＣ １０１、ＤＵＲ−９２８、ＤＷＰ−１０２９２、抗−ｍｉＲ−２１化合物（ＲＧ−０１２）、およびこれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態において、哺乳動物の肝疾患の処置のための第２の治療剤と組み合わせた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示され、ここで、第２の治療剤はＰＰＡＲ（α、γ）アゴニストまたはＰＰＡＲ（α、δ）アゴニストである。

腎線維症
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は腎線維症であるか、腎線維症に関連付けられる。肝線維症のように、腎線維症は各種疾患や腎臓に対する損傷に由来し得る。こうした疾患および損傷の例としては、慢性腎臓病、メタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、ＩｇＡ腎症、糖尿病（糖尿病性腎症を含む）、アルポート症候群、ＨＩＶ関連腎症、限定されないが、巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎を含む結果として生じた糸球体腎炎（ＧＮ）、メサンギウム毛細管性糸球体腎炎、ならびに、限定されないが、急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性閉塞性腎症、および薬物誘発性線維症後の回復を含む、結果として生じた間質性線維症と尿細管萎縮（ＩＦＴＡ）を含む。

メタボリックシンドロームは、中心性肥満または内臓肥満症や高血圧症と同様に、インスリン抵抗性などの糖尿病の特徴を含む一群の異常であることが認識されるようになった。ほぼすべての場合で、グルコースの調節異常は、サイトカイン放出の刺激および細胞外マトリックス沈着のアップレギュレーションを引き起こす。慢性腎臓病、糖尿病、メタボリックシンドローム、および糸球体腎炎の一員となる追加の因子は、高脂血症、高血圧症、高血糖症、およびタンパク尿を含み、これらはすべて腎臓へのさらなる損傷をもたらし、細胞外マトリックス沈着をさらに刺激する。したがって、根本的な原因にかかわらず、腎臓の損傷は腎線維症と同時に腎臓機能の喪失を引き起こすことがある。（Ｓｃｈｅｎａ， Ｆ． ａｎｄ Ｇｅｓｕａｌｄｏ， Ｌ．， Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．， １６： Ｓ３０−３３ （２００５）； Ｗｈａｌｅｙ−Ｃｏｎｎｅｌｌ， Ａ．， ａｎｄ Ｓｏｗｅｒ， Ｊ．Ｒ．， Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｈｙｐｅｒｔ．， ８（８）： ５４６−４８ （２００６））。

いくつかの実施形態において、哺乳動物の腎臓病の処置のための第２の治療剤と組み合わせた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示され、ここで、第２の治療剤は、限定されないが、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムグルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤／グリフロジン（例えば、エンパグリフロジンまたはカナグリフロジン）、利尿薬（チアシド系利尿薬）、あるいは、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリン）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（アトラセンタン）、アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ）、ステロイドミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、フィネレノン（ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ））、抗ＡＧＥ治療薬（例えば、ＰＹＲ−３１１）、ヤーヌスキナーゼ阻害剤（例えば、バリシチニブ）、ＤＰＰ−４阻害剤（サキサグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、またはシタグリプチンなどのグリプチン）、ＧＬＰ１受容体アンタゴニスト（例えば、リラグルチドまたはデュラグルチド）、ペントキシフィリンなどの抗炎症薬などの糖尿病性腎症において調査中の新規な治療薬を含む降圧薬から選択される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は透析を受けている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は透析を受けていない。

図６ａで示されるように、リシルオキシダーゼ様２はＡｌｐｏｒｔ腎臓病の進行の一員となる。この腎線維症モデルでは、化合物１を用いる処置は糸球体硬化症と同様に両方の尿細管間質性線維症を有意に減少させた。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は腎臓病の処置で使用される。いくつかの実施形態において、腎臓病は腎線維症である。いくつかの実施形態では、腎臓病はＡｌｐｏｒｔ腎臟病である。いくつかの実施形態において、腎臓病は慢性腎臓病である。

骨髄線維症
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は骨髄線維症であるか、骨髄線維症に関連付けられる。原発性骨髄線維症における発病のプロセスは、原発性巨核球加重クローン性骨髄増殖、および骨髄線維症、骨硬化症、血管新生、および髄外造血を含む腫瘍随伴性の間質反応を含む。骨髄反応は、線維性コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質の過剰沈着、低細胞性、骨髄線維芽細胞の活性化および動員、過度のサイトカインおよび増殖因子産生、ならびに造血能力の低下をもたらす他の変化を含む。二次性骨髄線維症は、真性赤血球増加症または本態性血小板増加症から結果として生じ得る。

いくつかの実施形態において、骨髄線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。

いくつかの実施形態において、原発性の、真性多血症後の、または本態性血小板血症後の骨髄線維症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、処置は、骨髄線維症スコアの減少、臨床的改善、部分的な寛解、あるいは完全寛解を含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、単独で、あるいはルキソリチニブと組み合わせて使用される。

強皮症
強皮症または全身性硬化症は、主として現在利用可能な薬理学的な治療に耐性のある進行性の多臓器線維症を特徴とする、未知の病因の潜在的に不治の自己免疫疾患である。全身性硬化症は組織傷害によって始まると考えられており、これに応答する形で、調節不全の創傷治癒プロセスは線維症発生の一員になると考えられている。強皮症患者は健康な被験体と比較して、血漿ＬＯＸＬ２濃度を増大させている（図９）。

いくつかの実施形態において、強皮症の処置における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が本明細書で開示される。２つの主要な形態の強皮症：限局性全身性硬化症（斑状強皮症あるいは皮膚強皮症としても知られている）とびまん性全身性硬化症がある。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は限局性全身性硬化症を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物はびまん性全身性硬化症を処置するために使用される。

場合によっては、強皮症は遺伝である。したがって、いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、家族の無症状のメンバーに予防的に投与され、家族の少なくとも一人のメンバーが強皮症と診断されている。

いくつかの実施形態において、強皮症は別の疾患または疾病の徴候である。別の疾患あるいは症状と診断されているこうした個体において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は強皮症の発症を防ぐために予防的に投与される。

本明細書で使用されるように、「限局性全身性強皮症」とは、過度のコラーゲン沈着の皮膚および皮下組織の肥大と硬化を特徴とする障害を意味する。これにはしばしば以下を伴う：石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、および毛細血管拡張症。さらに、限局性全身性硬化症に苦しむ個体は、肺高血圧症を示すことがある。

本明細書で使用されるように、「びまん性全身性強皮症」とは、過度のコラーゲン沈着の皮膚および皮下組織の肥大と硬化を特徴とする皮膚と内臓の障害を意味する。ある例では、びまん性全身性強皮症にはレイノー現象と石灰沈着症が伴う。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物における以下のいずれか１つの処置または予防で使用される：局所的な皮膚強皮症、局所的な斑状強皮症、斑状強皮症−硬化性萎縮性苔癬の重複、全身性斑状強皮症、パシニ−ピエリニ皮膚萎縮症、ｐａｎｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｍｏｒｐｈｅａ、深在性斑状強皮症（ｍｏｒｐｈｅａ ｐｒｏｆｕｎｄａ）、線状強皮症、全身性強皮症、クレスト症候群、強指症、全身性硬化症、進行性全身性硬化症。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、あるいはデュピュイトラン病を処置または予防するために投与される。デュピュイトラン病は、手のひらの皮下組織が肥厚化および短縮して、指に繋がれた腱を自由に動かすことができない移動することができなくなる疾患である。デュピュイトラン病は手掌筋膜の異常な線維症に起因する。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、被膜拘縮を処置または予防するために哺乳動物に投与される。被膜拘縮は異物に対する免疫系の異常な反応である。豊胸手術、あるいは人工関節義肢などの他の異物も、身体内に置く場合には、身体はそのまわりに内膜を形成する。被膜拘縮は、異物のまわりのコラーゲン線維の被膜の形成を特徴とする。ある例では、被膜拘縮は豊胸手術および人工関節義肢に対する異常な免疫応答に由来する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、豊胸手術の前に、その最中に、あるいは同時に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、人工関節の移植の前に、その最中に、あるいは同時に投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、皮膚の放射線症候群を処置するために使用される。本明細書で使用されるように、「皮膚の放射線症候群」は、有意なレベルのイオン化放射能に対する皮膚と皮膚の付属器の病態生理学的反応を意味する。ある例では、皮膚の放射線症候群を抱える個体は異常な皮膚線維症を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤は皮膚の放射線症候群を処置するために使用され、それを必要とする個体は、望ましくない／異常な皮膚線維症を示す。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、瘢痕を処置するために哺乳動物に投与される。本明細書で使用されているように、瘢痕化は瘢痕の形成を指す。１つの態様では、瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕、または、ざ瘡に由来する瘢痕である。特定の例において、瘢痕は、コラーゲンの過剰生産の結果生じる繊維組織の領域である。特定の例においては、創傷治癒は、損傷の部位への繊維芽細胞の移動を含む。特定の例においては、繊維芽細胞はコラーゲンを沈殿させる。特定の例においては、繊維芽細胞は創傷部位に過剰なコラーゲンを沈殿させ、瘢痕を結果として生じさせる。

いくつかの実施形態において、瘢痕化は外傷（例えば、手術）に起因する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤は手術の前、後、あるいは同時に投与される。

いくつかの実施形態において、瘢痕化はやけどに起因する。いくつかの実施形態において、個体がやけどの処置をされている間に、本明細書に開示される製剤が投与される。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤は、瘢痕形成術の前、後、あるいは同時に投与される。

眼線維症
健康な眼組織では、リシルオキシダーゼ活性は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、および網膜の中に存在する。大半の失明性眼疾患は、血管の漏出および線維症によって引き起こされた眼の組織構造の破壊に関連付けられる（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ Ｍ． Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００７；１１７：５７６−５８６）。進行性の線維症は緑内障の病因にだけ関連付けられるのではなく、ＩＯＰを低下させる外科手術の結果でもあり得る。手術の失敗は、その後の瘢痕化を伴う過度の手術後の創傷治癒反応を特徴とする。

抑制モノクローナル抗体を用いるＬＯＸＬ２の標的化は、緑内障手術のウサギモデルにおいて、病的な血管新生、炎症、および線維症を減少させた。（Ｖａｎ Ｂｅｒｇｅｎ Ｔ， Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｄ， Ｖａｎ ｄｅ Ｖｅｉｒｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＬＯＸ ａｎｄ ＬＯＸＬ２ ｉｎ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｇｌａｕｃｏｍａ ｓｕｒｇｅｒｙ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２０１３；５４：５７８８−５７９６）。同様に、ＬＯＸＬ２を標的とすることで、ＣＮＶ関連ＡＭＤ動物モデルにおいて、線維症に加えて、血管新生と炎症を減少させた（Ｖａｎ Ｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＬＯＸ ａｎｄ ＬＯＸＬ２ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２０１５；５６：５２８０−５２８９）。

いくつかの実施形態において、ＬＯＸＬ２は、眼組織における創傷治癒反応の一因となる。

例によっては、角膜の瘢痕化は角膜に対する損傷（摩耗、裂傷、やけど、あるいは疾患）によって引き起こされる。表面磨耗は透明に治癒し、瘢痕を残さない。より深い摩耗および潰瘍／裂傷は、瘢痕組織にとって変えられる角膜組織の喪失を引き起こす。明瞭な角膜中の新しい血管の増殖は治癒プロセスを助ける。異常な創傷治癒は視覚の喪失を引き起こす。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、眼の線維性疾患、炎症、および／または増殖性障害に関連する線維芽細胞の増殖および／または線維芽細胞のアポトーシスの増加を減少させるか阻害するために、哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、線維症および／または眼組織中の異常な創傷治癒を減少、改善、または阻害する。

他の態様では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜の感度減少、角膜変性によって引き起こされる角膜の感度減少、およびそれにより引き起こされるドライアイの症状を改善するために使用される。

さらに別の態様では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、眼組織（例えば、角膜または網膜）を異常な創傷治癒および／または瘢痕を減少させるか、改善するか、阻害するために使用される。例によっては、瘢痕化は、疾患、例えば、角膜炎（例えば、単純ヘルペスまたは梅毒によって引き起こされた炎症）の結果である。例によっては、例えば、角膜移植（ｃｏｒｎｅａｌ ｇｒａｆｔ， ｃｏｒｎｅａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）、線維柱帯切除術、および／または放射線支援眼手術を含む外科手術は、角膜の瘢痕化を誘発する。ある例では、角膜損傷はレーザーによるインサイチュ角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）による。いくつかの例では、角膜の瘢痕化は角膜潰瘍による。ある例では、後眼部増殖性膜は、断節性の線維組織の沈着と結果として生ずる瘢痕組織の生成を誘発する。例によっては、網膜の菲薄化と瘢痕化は、慢性的な嚢胞様黄斑浮腫（慢性的なＣＭＥ）によって引き起こされた網膜の構造変化による。ある例では、早産の赤ん坊の網膜血管の無秩序な成長が、瘢痕および／または網膜剥離（未熟児網膜症（ＲＯＰ））をもたらす。例によっては、年齢に関連する湿性黄斑変性症（湿性ＡＭＤ）による、異常な血管成長（脈絡膜新生血管）の出血、漏出、および、瘢痕は、処置されないままだと光受容体に対して不可逆的損傷をもたらし、視力喪失を引き起こす。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物で処置される眼組織の異常な創傷治癒および／または瘢痕に関連する障害の例は、緑内障濾過手術後の水疱（線維柱帯切除術）の失敗につながる強膜上線維症（ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、翼状片（手術後の創傷治癒／瘢痕を含む）、白内障（手術後の瘢痕）、角膜瘢痕、眼の瘢痕性類天疱瘡に関連する瘢痕、緑内障濾過手術（線維柱帯切除術）、人工角膜移植術手術に関連する線維症、血管新生および中心窩肥大を伴う年齢に関連する湿性の黄斑変性、網膜浮腫（および血管新生）を用いる糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、光凝固に関連する黄斑の肥大の予防および処置、末熟児網膜症（ＲＯＰ）（原発性）網膜剥離、慢性的な網膜黄斑浮腫、慢性的な嚢胞様黄斑浮腫、手術後の黄斑浮腫、遺伝性の網膜疾患に関連する黄斑浮腫である。

耳の線維症
いくつかの実施形態において、疾患または疾病は耳の線維症であるか、耳の線維症に関連付けられる。肝線維症のように、耳の線維症は各種疾患や耳に対する損傷に由来し得る。線維症は内耳でも中耳でも生じる場合がある。中耳の炎症は中耳管の線維症に引き起こす可能性があり、これは骨外耳道の線維症組織の形成を特徴とする（Ｉｓｈｉｉ， Ｆｌｕｉｄ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｒ， Ａｍ． Ｊ． Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ， １９８５： ６： １９６−１９９）。内耳の線維症は、膜肥厚に由来する線条体（ｓｔｒｉａｌ）機能不全が見られる障害を含む。これらの疾患はアルポート症候群、狼瘡、および糖尿病を含む。ＩＶ型コラーゲン障害（アルポート症候群患者で見られる）は、内耳の結合組織とマイクロメカニクスの構造変化を伴う感音難聴に関連付けられる。基底膜形態の詳細な評価は、血管条の基底膜の明らかな肥大を示すアルポート症候群のマウスモデルで測定された（Ｃｏｓｇｒｏｖｅ， Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ， ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ， ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ−ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ａｌｐｏｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｈｅａｒ Ｒｅｓ １９９８； １２１：８４−９８）。

癌
ＬＯＸＬ２は、癌細胞の増殖、接着、運動、および浸潤に関連してシグナル伝達に関与することが示されている。具体的には、ＬＯＸＬ２は、腫瘍浸潤を促すために細胞の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を引き起こす。ＬＯＸＬ２はさらに、腫瘍細胞の浸潤を増強する低酸素性の腫瘍環境下でアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２は、低酸素性の腫瘍環境下で血管新生を促すことが示されている。

ＬＯＸＬ２発現の増加は、結腸、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮細胞癌、および頭頸部の扁平上皮癌を抱える患者の予後不良に関係している。ＬＯＸＬ２は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫に関与すると提唱されている。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。

本明細書で使用されるように、用語「癌」は、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移する傾向がある細胞の異常な成長を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、疾患または疾病は癌または腫瘍であるか、癌または腫瘍に関連付けられる。したがって、いくつかの実施形態では、被験体はがん患者である。そのような疾患および疾病と癌は、細胞腫、肉腫、良性腫瘍、原発性腫瘍、腫瘍転移、固形腫瘍、非固形腫瘍、血腫、白血病とリンパ腫、および原発性と転移性の腫瘍を含む。

細胞腫は、限定されないが、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の形態）、有棘細胞癌（様々な組織）、移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含む膀胱癌、気管支原生癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、小細胞癌と非小細胞肺癌を含む肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、乳管内上皮内癌または胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、および上咽頭癌などを含む。

肉腫は、限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および他の軟部組織肉腫を含む。

固形腫瘍は、限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫を含む。

白血病は、限定されないが、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多分化能造血幹細胞の腫瘍性疾患）；ｂ）急性骨髄性白血病（多分化能造血幹細胞あるいは系譜の可能性が限定されている造血細胞の腫瘍性形質転換）；ｃ）Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ球白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；免疫学的に未熟でかつ機能的に無能な小リンパ球のクローンの増殖）；および、ｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）を含む。リンパ腫は、限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）；ホジキンリンパ腫などを含む。

良性腫瘍は、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞種、繊維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫を含む。

主要なおよび転移性腫瘍は、例えば、肺癌（限定されないが、肺腺癌、有棘細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳癌（限定されないが、腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液性癌腫を含む）；大腸癌（限定されないが、結腸癌、直腸癌を含む）；肛門癌；膵臓癌（限定されないが、膵臓の腺癌、島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺癌；卵巣癌（限定されないが、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、およびムチン性嚢胞腺癌、性器索間質腫瘍を含む、卵巣上皮癌、または表面上皮間質性腫瘍を含む）；肝臓および胆管癌（限定されないが、肝細胞癌、肝内胆管癌、血管腫を含む）；食道癌（限定されないが、食道の腺癌および有棘細胞癌を含む）；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌（限定されないが、子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫、および平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む）；神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、および他の脳腫瘍；腎癌（限定されないが、腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；頭頸部の癌（限定されないが、扁平細胞細胞腫を含む）；胃癌（限定されないが、胃腺癌、消化管間質腫瘍を含む）；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頚部癌；消化管、乳房、および他の器官の癌；ならびに、印環細胞癌を含む。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、皮膚癌を処置するために投与される。皮膚癌は黒色腫、有棘細胞癌、および基底細胞癌を含む。

１つの態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、癌に関連付けられる細胞増殖および／または繊維症を減少し、改善し、あるいは、阻害する。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、黒色腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、メルケル細胞細胞腫、ヘッドと頚部の細胞腫、日光角化症、転移を伴うまたは伴わない疾患の任意のステージの扁平細胞癌または基底細胞癌を処置するために投与される。

関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）は、身体の免疫系が、関節、および皮膚、眼、肺、ならびに血管などのさらなる臓器を攻撃する、慢性自己免疫疾患である。ＲＡは、浸潤性免疫細胞および常在性滑膜線維芽細胞（ＳＦ）からなる滑膜の過形成を特徴とする慢性の炎症性疾患である。関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）は、ＲＡ滑膜で見られ、関節破壊でのキープレーヤーであり、インビトロとインビボで遊走することができる。浸潤性の免疫細胞の様々なサイトカインは、ＳＦの増殖および活性化を引き起こす。活性化されたＳＦは、慢性炎症を保持するために病原性の間質を生成し、軟骨と骨破壊をもたらす。

ＲＡＳＦはその形態および異常な遺伝子発現パターンによって健康な滑膜線維芽細胞と異なる。ＲＡＳＦは、抗アポトーシス分子の発現、癌原遺伝子、および癌抑制遺伝子の発現の不足を特徴とする。炎症促進性のサイトカインとケモカインを産生するその能力ゆえに、ＲＡＳＦはさらに滑膜に免疫系の炎症細胞を引きつける。加えて、ＲＡＳＦは、軟骨への浸潤と軟骨の破壊を促すマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの酵素を産生する。

ＬＯＸＬ２はＲＡＳＦ中で発現および分泌され、ＴＮＦ−αとＩＬ−１βによってアップレギュレートされる。ＬＯＸＬ２のノックダウンとＬＯＸＬ２に対する抗体は、ＲＡＳＦのコラーゲン沈着を弱めた。さらに、ＬＯＸＬ２ノックダウンはＲＡＳＦの増殖と浸潤を減少させた。例えば、ＬＯＸＬ阻害剤β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）で改善されたコラーゲンは、インビボのＣＩＡマウスモデルで関節炎（ＣＩＡ）を誘導した（Ｔｅｔｓｕｙａ Ｓａｉｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ， ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ ２， ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｎｏｖｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ， Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉａ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ７−１１， ２０１６， ａｂｓｔｒａｃｔ Ｑ３ ３０１４）。

ＬＯＸＬ２はＲＡＳＦの活性化された表現型に関与し、ＲＡの治療用標的を表す。ＲＡＳＦの高悪性度の侵襲性の表現型は、安定した細胞活性化の結果として、ＲＡで初期に現われる。炎症誘発性のサイトカイン、自然免疫、およびマトリックス分解生成物を含むＲＡの病因における複数の主要因はＲＡＳＦの活性化を決定的に増幅する。

いくつかの実施形態において、ＲＡの処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、ＲＡを処置するために使用される１以上の追加の薬剤と組み合わせた、ＲＡの処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。

若年性特発性関節炎
若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）としても知られている若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）は、子どもや若者において最も一般的な関節炎の形態である。この文脈における若年性とは１６歳よりも前の発症を指す。いくつかの実施形態において、ＪＩＡの処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、ＪＩＡを処置するために使用される１以上の追加の薬剤と組み合わせた、ＪＩＡの処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。

変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨と基礎となる骨の破壊に起因する一種の関節病である。ＬＯＸＬ２は、ＯＡ軟骨の損傷領域で高度に発現することがわかっている（Ｔ． Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， Ｖｏｌ． ５４， Ｎｏ． ３， ｐｐ ８０８−８１７ （２００６））。いくつかの実施形態において、変形性関節症の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、変形性関節症を処置するために使用される１以上の追加の薬剤と組み合わせた、変形性関節症の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。

乾癬性関節炎
乾癬性関節炎は、乾癬を抱える人々の最大３０パーセントで発症する炎症性関節炎の一種である。乾癬性関節炎は血清反応陰性脊椎関節炎として分類され、したがって、組織タイプＨＬＡ−Ｂ２７を抱える患者でより一般に生じる。いくつかの実施形態において、乾癬性関節炎の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、乾癬性関節炎を処置するために使用される１以上の追加の薬剤と組み合わせた、乾癬性関節炎の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。

強直性脊椎炎
強直性脊椎炎（ベクテレフ病、マリー−ストリュムペル病、またはＡＳとしても知られている）は、中軸骨格の慢性炎症性疾患である。いくつかの実施形態において、強直性脊椎炎の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤の使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、強直性脊椎炎を処置するために使用される１以上の追加の薬剤と組み合わせた、強直性脊椎炎の処置におけるＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物）の使用が本明細書に記載されている。

（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ）
「化合物Ｉ」あるいは「（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン」あるいは「（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イルメタノン」、あるいは、他の類似の名称は、以下の構造を有する化合物を指す：

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｓ，Ｓ）−異性体を実質的に含まない（つまり、化合物Ｉは、「（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン」、あるいは「（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは他の類似の名称を実質的に含まない）。

エナンチオマーに対して「実質的に含まない」とは、参照されるエナンチオマーが存在していないか、あるいは、参照されるエナンチオマーの５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満であることを意味する。

「化合物Ｅｎｔ−Ｉ」あるいは「（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン」あるいは「（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イルメタノン」、あるいは、他の類似の名称は、以下の構造を有する化合物を指す：

いくつかの実施形態では、ラセミ−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンが化合物Ｉの代わりに用いられる。ラセミ化合物Ｉ（化合物Ｒａｃ−Ｉ）は以下のように描かれる：

化合物Ｉは有力な、メカニズムに基づくＬＯＸＬ２阻害剤である。化合物Ｉは、高親和性であり、選択的であり、不可逆であり、ＬＯＸＬ２の小分子阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉのアミノメチルピリジン部分は酵素活性部位と相互作用することにより、時間依存性の疑似不可逆な抑制的な複合体を形成する。プロファイリング研究によれば、化合物Ｉの２つのエナンチオマー（つまり、（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ））は、薬理学的および薬物動態プロフィールにおいて、互いに、およびラセミ化合物Ｉに非常に類似していることが示唆されている。化合物Ｉは、インビトロのアッセイ中の（Ｓ、Ｓ）−異性体より有力だった。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、インビトロアッセイにおいて（Ｓ，Ｓ）−異性体よりも２倍未満強力であった。

いくつかの実施形態において、化合物ＩはＬＯＸＬ２を特異的に阻害し、および／またはＬＯＸＬ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、任意の他のリシルオキシダーゼを実質的に阻害せず、および／または任意の他のリシルオキシダーゼに実質的に結合しない。他のリシルオキシダーゼはＬＯＸ、ＬＯＸＬｌ、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４を含む。いくつかの実施形態において、化合物ＩはＬＯＸＬ２に特異的である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２の活性を阻害し、ＬＯＸの活性を実質的に阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、ＬＯＸＬ２の活性を阻害し、別のリシルオキシダーゼ様タンパク質の活性を実質的に阻害しない。

本明細書で使用されるように、「選択的なＬＯＸＬ２阻害剤」は、他のリシルオキシダーゼを実質的に阻害しない、および／または他のリシルオキシダーゼに実質的に結合しない、ＬＯＸＬ２の小分子阻害剤を指す。他のリシルオキシダーゼはＬＯＸ、ＬＯＸＬｌ、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４を含む。いくつかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸまたはＬＯＸＬ３を実質的に阻害しない、および／またはＬＯＸまたはＬＯＸＬ３に実質的に結合しない。いくつかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２０倍、少なくとも１４０倍、少なくとも１６０倍、少なくとも１８０倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも３００倍、少なくとも３５０倍、少なくとも４００倍、少なくとも４５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも５５０倍、少なくとも６００倍、少なくとも６５０倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、または少なくとも１０００倍選択的である。いくつかの実施形態では、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対して少なくとも４００倍選択的である。いくつかの実施形態において、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸＬ３よりもＬＯＸＬ２に対して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２０倍、少なくとも１４０倍、少なくとも１６０倍、少なくとも１８０倍、少なくとも２００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも３００倍、少なくとも３５０倍、少なくとも４００倍、少なくとも４５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも５５０倍、少なくとも６００倍、少なくとも６５０倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、または少なくとも１０００倍選択的である。いくつかの実施形態では、選択的なＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸＬ３よりもＬＯＸＬ２に対して少なくとも５倍選択的である。

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は以下と取り替えられる：ａ）低キラル純度の化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；ｂ）“（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン”；あるいは、任意の光学純度の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物；または、ｃ）ラセミ−トランス−３−（（４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

化合物Ｉに関連する用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性をほとんど抑制しない、化合物Ｉの塩を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は、典型的に、非イオン種よりも可溶性であり、胃液および腸液中でより即溶性であり、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

薬学的に許容可能な塩に対する言及はその溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘプタンなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた生成物の生成または分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒和物を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ），”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に定義されている。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。１つの実施形態では、化合物Ｉの溶媒和物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩を調製するプロセスの間に都合よく調製または形成される。加えて、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩は水和される。

化合物Ｉから形成される様々な薬学的に許容可能な塩は、次のものを含む：

化合物Ｉが無機酸を用いて処理される際に形成される塩（つまり、遊離塩基形態）。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。

化合物Ｉが有機酸を用いて処理される際に形成される塩（つまり、遊離塩基形態）。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉあるいはその溶媒和物の塩酸塩が使用される。化合物Ｉ、塩酸塩（つまり化合物１）は以下の構造を有する：

化合物１の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー（化合物Ｅｎｔ−１）は以下の構造を有する：

ラセミ化合物１（化合物Ｒａｃ−１）は以下のように描かれる：

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉのメタンスルホン酸あるいはその溶媒和物が使用される。化合物Ｉメタンスルホン酸塩（化合物２）、あるいは、化合物Ｉメシル酸塩、または任意の他の同様の名称は以下の構造を有する

化合物２の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマー（化合物Ｅｎｔ−２）は以下の構造を有する：

ラセミ化合物２（化合物Ｒａｃ−２）は以下のように描かれる：

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Ｉは、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Ｉは塩酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Ｉはメシル酸塩として調製される。

薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成されるか、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。

本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、非晶質の化合物Ｉが使用される。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、結晶化合物Ｉが使用される。本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、部分結晶化合物Ｉが使用される。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉの活性代謝物あるいはその薬学的に許容可能な塩と取り替えられる。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉのプロドラッグあるいはその薬学的に許容可能な塩と取り替えられる。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて（方法、使用、製剤、併用療法等を含む）、化合物Ｉあるいはその薬学的に許容可能な塩は、化合物Ｉの重水素化アナログあるいはその薬学的に許容可能な塩と取り替えられる。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは同位体標識化され、ここで、１つ以上の原子は、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられる。本発明の化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

追加のあるいはさらなる実施形態では、化合物Ｉが哺乳動物への投与時に代謝されることで代謝産物が生成され、その後、これを用いて所望の治療効果を含む望ましい効果を発揮する。

本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。

特定の用語
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。

本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。

本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは分解剤である。

本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なるときに薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

用語は「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」あるいは「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。

本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。

用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。

用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

用語は「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は医薬組成物へ製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。

いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、あるいはペースト剤として提供される。

経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と随意に混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラジェ・コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を随意に含有し得る。識別のために又は活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤またはドラゼーコーティングに加えられてもよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。

非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。

医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤され得る。

頬側または舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。

医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤塩基を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。

医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与、およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の調剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。

吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合良く送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合において、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを用いることによって測定されてもよい。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、薬剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。

例えば、特に上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。

投薬の方法および処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書にされる化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＬＯＸＬ２活性の阻害あるいは減少から利益を得る哺乳動物の疾患あるいは疾病の治療のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物、活性代謝産物、プロドラッグ含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与する工程を含む。

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増試験及び／又は用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

予防的な用途では、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすいか、そうでなければ危険性がある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義される。この用途では、正確な量は、また、患者の健康状態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。ある態様では、予防処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し且つ現在は寛解状態にある哺乳動物に、化合物Ｉ、あるいは薬学的に可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

患者の症状が改善しない特定の実施形態では、医者の裁量によって、化合物Ｉ、あるいは薬学的に可能な塩または溶媒和物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するため、そうでなければ、それらを制御もしくは制限するために、習慣的に、すなわち、患者の生命が続く期間を含む長時間にわたって行われてもよい。

患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は、一時的に減らされるか、あるいは一定の期間、一時的に止められる（つまり「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％−１００％である。

いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

一態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物による治療を必要とする被験体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、週に２回投与される。

一般的に、ヒトにおける本明細書に記載の疾患または疾病の処置に利用される、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与量は典型的に、１つの投与量あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、または同時に（もしくは短時間にわたり）投与される分割用量で、あるいは適切な間隔（例えば一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位投与量）で、都合よく提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、同時に（または短時間にわたり）１日１回投与される分割用量で都合よく提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、当分量で１日２回投与される分割用量で都合よく提示される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１つの投与量あたり体重１ｋｇにつき約０，１ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量でヒトに経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、連続的な毎日の投薬スケジュールでヒトに投与される。

用語「連続的な投薬スケジュール」は、規則的な間隔での特定の治療薬の投与を指す。いくつかの実施形態において、連続的な投薬スケジュールは、特定の治療薬の休薬期間を含まずに規則的な間隔を置いた特定の治療薬の投与を指す。他のいくつかの実施形態において、連続的な投薬スケジュールは、サイクルでの特定の治療薬の投与を指す。他のいくつかの実施形態において、連続的な投薬スケジュールは、薬物投与の後に特定の治療薬の休薬日（例えば、ウオッシュ・アウト期間、あるいは薬物が投与されない他のそのような時間）といったサイクルでの特定の治療薬の投与を指す。例えば、いくつかの実施形態において、治療薬は、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に７回、一日おき、二日おき、三日おきに投与され、一週間毎日投与され、その後、一週間治療薬を投与されず、二週間毎日投与され、その後一または二週間治療薬を投与されず、三週間毎日投与され、その後一、二、または三週間治療薬を投与されず、四週間毎日投与され、その後一、二、三、または四週間治療薬を投与されず、治療薬を毎週投与され、その後一週間治療薬を投与されず、あるいは、治療薬を隔週で投与され、その後二週間治療薬を投与されない。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日１回ある。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日３回よりも多い。

用語「連続的な毎日の投薬スケジュール」とは、日ごとでほぼ同じ時間に毎日の治療薬の投与を指す。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日１回ある。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。いくつかの実施形態において、毎日の投与は１日３回よりも多い。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、１日１回投与される。他のいくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、１日２回投与される。他のいくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量は、１日３回投与される。

ヒトの疾患または疾病の状況の改善が観察されない特定の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の毎日の投与量が増やされる。いくつかの実施形態において、１日１回の投薬スケジュールが１日２回の投薬スケジュールに変更される。いくつかの実施形態において、１日３回の投薬スケジュールが、投与される化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の量を増やすために用いられる。いくつかの実施形態において、吸入による投与の頻度は、定期的に反復高Ｃｍａｘレベルを与えるために増やされる。いくつかの実施形態において、投与の頻度は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物への一定の（ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ）またはより規則的な曝露をもたらすために増やされる。いくつかの実施形態において、投与の頻度は、定期的に反復高Ｃｍａｘレベルを与えるため、およびあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物への一定の（ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ）またはより規則的な曝露をもたらすために増やされる。

前述の態様の何れかにおいて、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効な量が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、および／または（ｅ）哺乳動物の局所に投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、更なる実施形態がある。

前述の態様の何れにおいても、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効な量の単一投与を含む更なる実施形態があり、そこには、（ｉ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が１日１回投与され；または（ｉｉ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が１日の間隔にわたって複数回哺乳動物に投与される、更なる実施形態も含まれる。

前述の態様の何れにおいても、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態があり、そこには、（ｉ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が連続的または断続的に単回投与として投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が２４時間毎に哺乳動物に対する投与される、更なる実施形態も含まれる。更なるまたは代替的な実施形態において、前記方法は休薬期間を含み、ここで、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与は一時的に中止され、または、投与される化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与量が一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。

一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的に、１日当たり１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、成人のヒトの処置に使用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または１日当たり約１５０ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、または２０００ｍｇの化合物Ｉが、成人のヒトに投与される。いくつかの実施形態において、望ましい投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。

いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の用量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態において、毎日のおよび単位の用量は、多くの変数に依存して変更され、この変数には、限定されないが、処置される疾患または疾病、投与の形態、個々の被験体の要件、処置される疾患または疾病の重症度、ヒトの同一性（例えば体重）、（適用可能な場合に）投与される特定の追加の治療薬、および医師の判断が含まれる。

こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比率として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な毎日の用量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の毎日の用量は、毒性が最小のＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、毎日の用量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。

いくつかの実施形態において、被験体への化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の治療上有効な投与量の投与後、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、体重の１キログラム当たり、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の少なくとも１、１０、２０、５０、１００、５００、または１０００ミリグラム（ｍｐｋ）である。いくつかの例において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与されたラットに対する７日間のＮＯＡＥＬは、少なくとも約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、または２０００ｍｐｋである。いくつかの例において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与されたイヌに対する７日間のＮＯＡＥＬは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００ｍｐｋである。

併用処置
特定の例において、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与することが適切である。

１つの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点は増強される）。または、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加される。

１つの特定の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、治療薬単独の投与より大きな全体的な効果がもたらされる。

どんな場合も、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであり、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。

特定の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の異なる治療上有効な用量は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が、追加の治療上有効な薬物やアジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される時、医薬組成物の処方、および／または処置レジメンにおいて利用される。併用療法レジメンで使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と同様の手段によって決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態において、併用療法レジメンは、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前、間、または後に始められ、および、第２の薬剤での処置の間または第２の薬剤での処置の終了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含している。これはまた、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および併用して使用されている第２の薬剤が、同時にまたは様々な時間に、および／または処置期間の間の減少するまたは増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。

救済が求められる疾病を処置するか、予防するか、改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。従って、いくつかの例において、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書で明記される投薬レジメンとは異なり、およびいくつかの実施形態においては、該投薬レジメンから逸脱している。

本明細書に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の用量は、併用される薬物、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などによって異なる。更なる実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続してのいずれかで投与される。

併用療法において、多数の治療薬（その１つは化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である）は、任意の順序で、または同時にも投与される。投与が同時である場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、または二つの別個の丸剤として）提供される。

併用療法と同様に、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物も、疾患または疾病の発生の前、間、または後に投与され、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与のタイミングは変動する。故に、一実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、症状の発症中、あるいはその後で可能な限り早期に、被験体に投与される。特定の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となって早急に、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の特定のニーズに合わせて調節される。例えば、特異的な実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいは、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年にわたり投与される。

併用療法での使用のための典型的な薬剤
いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。

特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と同時に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物ほど頻繁には投与されない。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物よりも頻繁に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与の前に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１つの追加の治療薬は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与の後に投与される。

ホルモン遮断療法は、エストロゲンの産生を遮断するか、またはエストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、ホルモン遮断療法は、エストロゲン受容体調節因子および／またはアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体調節因子は、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化した誘導体）、およびＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）およびＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンなどを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール、およびレトロゾールなどを含む。

化学療法は、抗癌薬の使用を含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用での使用のための抗癌剤は、以下の１つ以上を含む：アビラテロン；アバレリックス；アブラキサン、アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸塩；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）塩酸塩；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンガル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸塩；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ、デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクソロマプラティン；デクスラゾキサン塩酸塩；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル、ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸塩；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモフォスティン；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラティン；イリノテカン塩酸塩；イキサベピロン；ランレオチドアセタート；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；レウプロリドアセタート；ロイコボリンカルシウム；レウプロリドアセタート；レバミソール；リポソーマルシタラビン；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲスロロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；
ミトスペル；ミトタン；ミトザントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイ；ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸塩；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸塩；ペメトレキセドジナトリウム；プレリキサホル；プララトレキサート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポマリドマイド、ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸塩；ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン；組み換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンガル；サフィンガル塩酸塩；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼーネ；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸塩；トレミフェン；トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）；ゾレドロン酸；およびゾルビシン塩酸塩。

モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）およびリツキシマブ（リツキサン）を含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化したまたはペグ化していない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ）を含む薬物のクラスなどの、白金ベースの化合物、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン、メルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）またはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、そのような治療薬によって引き起こされた徴候または症状を処置するための薬剤から選択される。

一態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与または製剤される。いくつかの実施形態において、１以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン（Ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、およびパクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物も、安定した微小管が原因でＧ２−Ｍ相中で細胞を阻止する能力を有すると示され、これは、随意に、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と組み合わせて癌を処置するのに有用である。

化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用での使用のための抗癌剤の更なる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビン阻害剤、ＰＫＭ２阻害剤、ｃ−ｆｍｓ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む。化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用での使用のための抗癌剤の更なる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール、およびレトロゾールを含む。

化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用での使用のための更に他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）を含む。
代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。

化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用での使用のための天然物の例としては、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。

化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と併用して使用するためのアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）を含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、以下と組み合わせて癌を処置するために使用される：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）。

癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において随意に使用される他の薬剤は、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。

安定した微小管が原因でＧ２−Ｍ相中で細胞を阻止することによって作用する抗癌剤の例は、限定されないが、以下の市場に出ている薬物および開発中の薬物を含む：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ）（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９など）、セマドチン塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロンなど）、オーリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ナルコシン、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、インダノシン・エレウテロビン（Ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）（デスメチルエロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスエチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、およびＺ−エロイテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）など）、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）。

一態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ １０４８と同時投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、抗癌剤および／または放射線療法の使用から結果として生じる、吐き気または嘔吐を処置するために、制吐薬と組み合わせて使用される。

制吐薬は、限定されないが、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または他のもの）、ドーパミン拮抗薬（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド）、抗ヒスタミン薬（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォール）、を含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、貧血症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症を処置する薬剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（エポエチン−αなど）である。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する血液生成の増殖因子を含んでいる。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含んでいる。

一態様において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、１つ以上の免疫抑制薬と組み合わせて投与される。免疫抑制療法は、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応の処置または予防；自己免疫疾患または自己免疫を起源とする可能性が最も高い疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病、および潰瘍性大腸炎）の処置；並びにいくつかの他の非自己免疫性の炎症性疾患（例えば、長期アレルギー性喘息抑制）の処置、および線維性疾患の処置のために臨床的に使用される。免疫抑制薬は、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、および、イムノフィリンに作用する薬物を含んでいる。グルココルチコイドの例としては、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、およびアルドステロンが挙げられる。細胞分裂阻害薬の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、白金化合物などのナイトロジェンマスタード）と代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートなどの葉酸アナログ、アザチオプリンおよびメルカプトプリンなどのプリンアナログ、フルオロウラシル、タンパク合成阻害薬などのピリミジンアナログ）が挙げられる。記載された方法において使用される薬物の例としては、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ミコフェノール酸塩、およびフィンゴリモドが挙げられる。本明細書に記載の方法における、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との同時投与に有用な抗体の例として、以下が挙げられる：抗胸腺細胞グロブリン、１Ｄ０９Ｃ３、アダリムマブ／Ｄ２Ｅ７（Ｈｕｍｉｒａ；Ｔｒｕｄｅｘａ）、アフェリモマブ、アフツズマブ／ＧＡ１０１（タイプＩＩ）、アレムツズマブ／キャンパス−１Ｈ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、アポリズマブ／Ｈｕ１Ｄ１０、アセリズマブ、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（シムレクト）、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）／ＩＭＭＵ−ＬＬ２、ベリムマブ（ベンリスタ、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＢＬ２２／ＣＡＴ−３８８８、ブレンツキシマブ／ｃＡＣ１０／ＳＧＮ−３５、ブリアキヌマブ／ＡＢＴ−８７４、カナキヌマブ／ＡＣＺ８８５（イラリス）、セルトリズマブペゴル／ＣＤＰ８７０（シムジア）、クレノリキシマブ、ダセツズマブ／ＳＧＮ−４０、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ）、エクリズマブ／５Ｇ１．１（Ｓｏｌｉｒｉｓ）、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ、以前は、Ｘａｎｅｌｉｍ）、エプラツズマブ／ｈＬＬ２／ＩＭＭＵ−１０２（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｄｅ（著作権））、フォントリズマブ、フレソリムマブ／ＧＣ−１００８、ガリキシマブ／ＩＤＥＣ−１１４、ガビリモマブ／ＡＢＸ−ＣＢＬ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ／ＣＮＴＯ１４８（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、ＨＬ２４３４Ｐ（ＩＭＭＵ−１１４）、イブリツモマブチウクセタン（ＭＸＤＰＴＡ）／ＩＤＥＣ Ｙ２Ｂ８（Ｚｅｖａｌｉｎ）、インフリキシマブ／キメラＡ２（ｃＡ２）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、イノリモマブ／ＢＴ５６３、イノツズマブ、ケリキシマブ／ＩＤＥＣ ＣＥ９．１、レルデリムマブ／ＣＡＴ−１５２、リンツズマブ／ＨｕＭ１９５（Ｚａｍｙｌ）、ＬＭＢ−２、ロルボツズマブ・メルタンシン、ルミリキシマブ／ＩＤＥＣ−１５２、Ｌｙｍ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ）、ＭＤＸ−０６０、メポリズマブ／ＳＢ−２４０５６３、メテリムマブ／ＣＡＴ−１９２、モガムリズマブ／ＫＷ−０７６１／ＡＭＧ−７６１、モキセツモマブシュードトクス／ＣＡＴ−８０１５／ＨＡ２２、ムロモナブ−ＣＤ３（オルソクローンＯＫＴ３）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ、Ａｎｔｅｇｒｅｎ）、ネレリモマブ／ＣＤＰ５７１、オクレリズマブ／ＰＲＯ７０７６９（タイプＩ）、オズリモマブ、オファツムマブ／２Ｆ２／ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ａｒｚｅｒｒａ）（タイプＩ）、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ）、オテリキシズマブ／ＴＲＸ４、パスコリズマブ／ＳＢ２４０６８３、レスリズマブ／ＳＣＨ５５７００（Ｃｉｎｑｕｉｌ）、リツキシマブ／キメラ２Ｂ８（ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８）（リツキサン、ＭａｂＴｈｅｒａ）（タイプＩ）、ルプリズマブ（Ａｎｔｏｖａ）、ＳＡＲ−３４１９、セクキヌマブ／ＡＩＮ−４５７、ＳＧＮ３０、シプリズマブ／ＭＥＤＩ−５０７、テプリズマブ／ＭＧＡ０３１／ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、トシツモマブ（タイプＩＩ）、ウステキヌマブ／ＣＮＴＯ１２７５（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ／ＭＮＬ−０００２、ベルツズマブ／ＩＭＭＵ−１０６／ｈＡ２０（タイプＩ）、ビジリズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ）、ザノリムマブ／ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、ゾリモマブアリトクス／Ｈ６５、アバタセプト／ＣＴＬＡ４−Ｉｇ／ＢＭＳ−１８８６６７（Ｏｒｅｎｃｉａ）、ベラタセプト／ＬＥＡ２９Ｙ、アタシセプト／ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬ−Ｉｇ、エタネルセプト／ＴＮＦＲ−Ｉｇ（Ｅｎｂｒｅｌ）、ペグスネルセプト／ペグ化ＴＮＦＲ−Ｉｇ、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ）、およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ）。免疫抑制性抗体は、補体依存性タンパク質とインターロイキンを標的とする抗体を含んでいる。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、コルチコステロイドとともに投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、以下の中から選択される治療薬とともに投与される：カルシニューリン阻害剤（限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；細胞増殖阻害薬（限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸など）；コルチコステロイド（限定されないが、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（限定されないが、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗−Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞拮抗薬、リツキシマブ、ナタリズマブ。

本明細書に記載されるような化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物との併用に有用な他の治療薬には、限定されないが以下が挙げられる：シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩（ｇｏｌｄ ｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０の他、ＵＳ７，０６０，６９７にリストされるもの。

一実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わせて投与される。
１つの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＪＮＫキナーゼ阻害剤およびコルチコステロイド（グルココルチコイド）。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは限定されないが以下を含む：ベータメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾール。

一実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。エヌセイドとしては、限定されないが以下が挙げられる：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８を含むが、これらに限定されない）。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、鎮痛剤とともに投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、放射線療法（または放射線治療）と併用して使用される。放射線療法は、イオン化放射線を用いる癌および他の疾患の処置である。放射線療法は、随意に、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、肝臓、子宮および／または頚部の癌などの局所的な固形腫瘍を処置するために使用される。放射線療法は、随意に、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌）を処置するためにも使用される。

癌細胞に放射線を送達するための技術は、腫瘍または体腔に直接、放射性インプラント（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ）を入れる技術である。これは、内部放射線療法（近接照射療法、組織内照射および腔内照射は内部放射線療法の型である）と呼ばれる。内部放射線療法を使用すると、放射線量は小面積で集中され、患者は数日の間病院にとどまる。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸および頚部に頻繁に使用される。

用語「放射線療法」または「イオン化放射線」は、限定されないが、α、β、およびγ放射線と紫外線を含む、放射線の全ての形態を含む。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、血糖降下薬とともに投与される。いくつかの実施形態において、血糖降下薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（ガンマ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ−（ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）アナログ、インスリンまたはインスリンアナログ、インスリン分泌促進物質、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、ヒトアミリンアナログ、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、およびスルホニル尿素の中から選択される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、メトホルミン、シタグリプチン、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｔｐｉｎ）、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、リラグルチド、インスリンスリプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソフェン、およびグルカゴン様ペプチド１、またはそれらの任意の組み合わせとともに投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、脂質降下薬とともに投与される。

いくつかの実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、心血管疾患を処置するために使用される少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、心血管疾患を処置するために使用される治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）、抗凝血薬、スタチン、およびフィブラートの阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせである。

キットおよび製品
本明細書には、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を固体に投与する工程を含む、ＬＯＸＬ２活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置のためのキットが記載される。

本明細書に記載される治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中に記載される。いくつかの実施形態において、そのようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するために区分化される運搬装置、パッケージ、または容器を備えており、容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。

本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬の包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および、選択された製剤に、並びに投与および処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、ＬＯＸＬ２の阻害により利益を受け、または、ＬＯＸＬ２が症状あるいは原因の媒介物質または寄与体である、任意の疾患のための様々な処置であると考慮される。

容器は随意に無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルである）。このようなキットは随意に、本明細書中に記載の方法における使用に関する、同定についての記載、ラベル、または取扱説明書とともに、化合物を含む。

キットは典型的に、本明細書中に記載される化合物の使用のための商業的な観点およびユーザの観点から望ましい１以上の様々な材料（例えば、試薬、随意に濃縮形式で、および／またはデバイスで）それぞれとともに、１以上の追加の容器を含む。こうした材料の非限定的な例としては、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルタ、針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアル、および／または、内容物および／または使用の説明書を列挙したチューブラベル、および使用の説明書を含むパッケージインサートが挙げられる。１セットの説明書も典型的に含まれる。

いくつかの実施形態において、ラベルは包装容器の上にある、または包装容器に付随する。ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器自体に結合しているか、成型されているか、あるいは、エッチングされている場合、ラベルは容器の上にあり得る；ラベルは、容器を保持する入れ物または運搬装置内に存在する場合、例えば、添付文書として容器に付けられる。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用することができる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。

特定の実施形態において、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物は、１つ以上の単位投与形態を含有し得るパックまたはディスペンサー装置において提供される。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書を添付することが可能である。パックまたはディスペンサーはまた、薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、この通知は、ヒトまたは動物への投与のため薬物の形態に関する、政府機関による承認を反映する。こうした通知は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入物に関して米国食品医薬品局により承認されたラベルである。適合可能な医薬担体の中で製剤される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。

以下の実施例は説明の目的のためにだけ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。２０１６年３月３日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２０７３２に概説されるように化合物Ｉを調製した。アセトニトリル中のメタンスルホン酸により化合物Ｉを処理することによってメシレート塩を調製した。

実施例Ａ−１：化合物１のカプセル製剤
化合物１を、サイズ９のカプセル（Ｔｏｒｐａｃ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に直接加えた。

実施例Ａ−２：錠剤製剤
２つの異なる錠剤製剤を、５０ｍｇおよび２５０ｍｇの強度で製造した（化合物Ｉの量に基づく）。標準的な錠剤化技術に従って錠剤を製造する。

２つの異なる錠剤強度製剤を、５０ｍｇおよび２５０ｍｇの強度で製造した（化合物Ｉの量に基づく）。標準的な錠剤化技術に従って錠剤を製造し、２０〜２５℃で保管した。錠剤を直接の混合として製剤し、９００ｍｇのカプセル形状の錠剤へと圧縮した。

実施例Ａ−３：経口溶液
水溶液中にクエン酸ナトリウム無水物、クエン酸無水物、ＦＯＮＡの苦味を隠す香味料（ＦＯＮＡ Ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ Ｍａｓｋｉｎｇ Ｆｌａｖｏｒｓ）、およびスクラロースを含有する水性希釈液中に５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物２を有する、化合物２の経口溶液を調製した。

溶液を以下のように調製した。必要な量の水を容器に加える（量については表３を参照）。必要な量のクエン酸ナトリウムおよびクエン酸を計量し、容器に加え、溶解するまで混合する。必要な量の香味剤（ＦＯＮＡの苦味を隠す香味料）を計量し、これを溶液に加え、均質になるまで混合する。必要な量のスクラロースを計量し、溶液にこれを加え、溶解するまで混合する。外観（無色〜僅かに黄色）およびｐＨ（３〜５の範囲内のｐＨ）を測定し、希釈液が確実に規格を満たすようにした。必要な量の化合物２を計量し、希釈液にゆっくり加える。全ての化合物２が溶解するまで混合する（必要ならば、超音波処理するか、温めるか、または撹拌する）。ｐＨは３〜５の範囲内であり、外観は無色〜僅かに黄色である。ガラス容器中の最大８０ｍＬのバルク投与（ｂｕｌｋ ｄｏｓｉｎｇ）溶液を分配する。

ガラス容器中で最大７日間、２℃〜８℃、または２５℃／６０％ＲＨで保管したとき、経口溶液の物理的な外観、効力、純度またはｐＨに著しい変化はなかった。経口溶液の推奨された保管は、ガラス容器中で最大７日間、２℃〜８℃または２０℃〜２５℃の何れかである。

実施例Ａ−４：ラットにおける化合物１または２の薬物動態の研究
化合物１または２を、カプセル中に３０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇの化合物１での溶液においてＰＯ投与した［化合物１をサイズ９のカプセル（Ｔｏｒｐａｃ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）に直接入れた］。

投与の５または１５分前、次いで投与の最大２４時間後の様々な時点で、各ラットから血液サンプルを得た（１つの時点当たりのおよそ０．３ｍＬの全血液）。カリウムＥＤＴＡ（通常の食塩水中のｗ／ｖ； ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を含む管の中の湿った氷の上でサンプルを採取した。全血の遠心分離によって調製された血漿サンプルを、分析前に冷凍保存した（−８０℃）。他の全ての試薬は分析等級であった。

単一のＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステムポンプ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）およびＬＥＡＰ ＰＡＬオートインジェクター（Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ， ＳＣ）から成るＨＰＬＣシステムにインターフェースされたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−４０００Ｑｔタンデム型質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）で構成されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上で、分析を行った。室温でのクロマトグラフィー分離のためにＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム（２．１×５０ｍｍ；５μｍ）を使用して分析を行った。データを表６に記載する。

実施例Ａ−５：イヌにおける化合物１または２の薬物動態の研究
１００または３００ｍｇ／ｋｇの溶液において化合物１または２をＰＯ投与した。１つのカプセルの他、２つの異なる錠剤製剤（製剤ＡまたはＢ）において化合物２をＰＯ投与した。データを表５に記載する。悪阻が全ての投薬群において普及していたが、臨床観察により、経口カプセル剤および場合により錠剤が経口溶液と同等以上に耐用性があると結論付けられた。

投与の５または１５分後、次いで投与の最大２４時間後の様々な時点で、各イヌから血液サンプルを得た（１つの時点当たりおよそ１ｍＬの全血液）。カリウムＥＤＴＡ（通常の食塩水中のｗ／ｖ； ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を含む管の中の湿った氷の上でサンプルを採取した。全血の遠心分離によって調製された血漿サンプルを、分析前に冷凍保存した（−８０℃）。他の全ての試薬は分析等級であった。

単一のＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステムポンプ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）およびＬＥＡＰ ＰＡＬオートインジェクター（Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ， ＳＣ）から成るＨＰＬＣシステムにインターフェースされたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−４０００Ｑｔタンデム型質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）で構成されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム上で、分析を行った。室温でのクロマトグラフィー分離のためにＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム（２．１×５０ｍｍ；５μｍ）を使用して分析を行った。

実施例Ａ−６：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１−１０００ｍｇの化合物（Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水に溶解し、その後、１０ｍＬの０．９％滅菌塩と混合した。適切な緩衝液を随意に加え、同様に随意に酸または塩基を加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与単位の形態で組み込む。

実施例Ａ−７：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、化合物（Ｉ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。

実施例Ｂ−１：濃縮調整培地（ＣＣＭ）の調製
ヒトＬＯＸＬ２／ＣＨＯおよびヒトＬＯＸ／ＨＥＫの安定した細胞株を、細胞が〜８０％のコンフルエントになるまで１５ｃｍの組織培養プレートにおいて標準の成長条件下で培養した。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、その後に２５−３０ｍＬの無血清培地（Ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ−ｆｒｅｅ ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ｍｉｘ ｗ／ｇｌｕｔａｍａｘ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、１０−１００μＭ ＣｕＣｌ２±０．１％ ＢＳＡ）を加えた。細胞を３７℃、５％のＣＯ_２で、無血清培地の中で４０−４８時間インキュベートし、その後に調整培地を取り除き、４℃で５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞／異物をペレット状にした。製造者の指示（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）に従い、１０−３０ ＭＷＣＯセントリプレップカラムを使用して培地を１０−２０倍に濃縮し、その後に分割して−８０℃で保管した。

実施例Ｂ−２：ヒトＬＯＸＬ２ ＣＣＭアッセイ
ヒトＬＯＸＬ２を安定して発現するＣＨＯ細胞からの１０−２０倍濃縮した調整培地（ＢＳＡを含まない）を使用して、ＬＯＸＬ２アミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した５μｌの１０ｍＭ １，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）および１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋１０ｍＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ０．５μｌ＋１μＬの５００Ｕ／ｍｌ ホースラディッシュペルオキシダーゼ）を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。０．５−１時間かけて２分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起＝５４４および発光＝５９０であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル（ＤＭＳＯ）は最大の活性を表わし、０％の阻害に設定され、および、１００μＭのβＡＰＮ（３−アミノプロピオニトリル）を含有するウェルは活性を表わさず、１００％の阻害に設定された。

実施例Ｂ−３：ヒトＬＯＸ ＣＣＭアッセイ
ヒトＬＯＸを安定して発現するＨＥＫ細胞からの１０−２０倍濃縮した調整培地（ＢＳＡを含まない）を使用して、ヒトＬＯＸアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、１０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で２時間、ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物および７３μＬのアッセイ緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）でインキュベートした。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した５μＬの１０ｍＭ １，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）および１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋０．５μｌの１０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ＋１μＬの５００Ｕ／ｍｌ ホースラディッシュペルオキシダーゼ）を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。１時間かけて２分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起＝５４４および発光＝５９０であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル（ＤＭＳＯ）は最大の活性を表わし、０％の阻害に設定され、および、１００μＭのβＡＰＮ（３−アミノプロピオニトリル）を含有するウェルは活性を表わさず、１００％の阻害に設定された。

実施例Ｂ−４：ヒトＬＯＸＬ２の精製された組換え型タンパク質のアッセイ
市販の精製された組み換え型ヒトＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ）を使用してＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによりアミンオキシターゼ活性を評価した。アミンオキシターゼ活性を分析するために、アッセイ緩衝液緩衝液（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）において希釈された、１０μＬの０．０２５μｇ／μＬ 精製組換え型ＬＯＸＬ２を３７℃で２時間、ＤＭＳＯおよび７３μＬのアッセイ緩衝液中の２μＬの試験化合物によりインキュベートした。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した５μｌの１０ｍＭ １，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）および１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋０．５μＬの１０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ＋１μＬの５００Ｕ／ｍｌ ホースラディッシュペルオキシダーゼ）を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置く。０．５−１時間かけて２分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起＝５４４および発光＝５９０であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。ビヒクルを含有するウェル（ＤＭＳＯ）は最大の活性を表わし、０％の阻害に設定され、および、１００μＭのβＡＰＮ（３−アミノプロピオニトリル）を含有するウェルは活性を表わさず、１００％の阻害に設定された。

実施例Ｂ−５：ヒトＬＯＸＬ３の精製された組換え型タンパク質のアッセイ
市販の精製された組み換え型ヒトＬＯＸＬ３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）を使用してＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ蛍光を測定することによりアミンオキシターゼ活性を評価した。アミンオキシターゼ活性を分析するために、アッセイ緩衝液緩衝液（５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８）において希釈された、１０μＬの０．０７５μｇ／μＬ 精製組換え型ＬＯＸＬ３を３７℃で２時間、ＤＭＳＯおよび７３μＬのアッセイ緩衝液中の２μＬの試験化合物によりインキュベートした。２時間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液中で希釈した５μＬの１０ｍＭ １，５−ジアミノペンタン（ＤＡＰ）および１０μｌのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（８．５μｌのアッセイ緩衝液＋０．５μＬの１０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ＋１μＬの５００Ｕ／ｍｌ ホースラディッシュペルオキシダーゼ）を加え、プレートを混合し、その直後に蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。０．５−１時間かけて２分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起＝５４４および発光＝５９０であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル（ＤＭＳＯ）は最大の活性を表わし、０％の阻害に設定され、および、１００μＭのＢＡＰＮ（３−アミノプロピオニトリル）を含有するウェルは活性を表わさず、１００％の阻害に設定された。

実施例Ｂ−６：ＬＯＸＬ２ヒト血液アッセイ
ヒト全血に関するヒトＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄアッセイを使用して測定した。精製されたヒト組換え型ＬＯＸＬ２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ）を、滅菌水を使用して０．２５μｇ／ｍＬに再懸濁し、その後、１６μＬのＬＯＸＬ２を、ヘパリンバキュテーナーチューブにおいて採取された１８２μＬの新鮮なヒト血液に加えた。ＤＭＳＯ中の２μＬの試験化合物（またはＤＭＳＯのみ）を加えて、３７℃で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション後、血液を室温で１５分間、２０００ｘｇで遠心分離にかけ、血漿を分離した。５０μｌの血漿を除去し、２５μｌの４０ｍＭ ＤＡＰ（水中で希釈）および２５μＬのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｍｉｘ（２３．５μｌの５０ｍＭ ホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８＋０．５μＬの１０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ＋１μＬの５００Ｕ／ｍｌ ホースラディッシュペルオキシダーゼ）と混合する。サンプルを混合し、その直後に蛍光測定のためにＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ上に置いた。１時間かけて２分ごとに速度論様式で蛍光を読み取り、励起＝５４４および発光＝５９０であった。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の線形部分の勾配から計算した。ビヒクルを含有するウェル（ＤＭＳＯ）は最大の活性を表わし、０％の阻害に設定され、および、ＬＯＸＬ２でスパイクされていない（ｎｏｔ ｓｐｉｋｅｄ）血液を含有するウェルは活性を表わさず、１００％の阻害に設定された。

実施例Ｂ−７：肺線維症のマウス中咽頭のブレオマイシンモデル
中咽頭滴下を介してブレオマイシン（０．１−４Ｕ／ｋｇ）を投与することによって、肺線維症をＣ５７Ｂｌ／６オスマウスに誘発させた。予防的（ブレオマイシン滴下前１時間〜１日）あるいは治療的（ブレオマイシン滴下後７−１４日）の何れかで、経口、腹腔内、静脈内、または皮下にビヒクルまたは試験化合物を投与することにより、マウスを予め処置した。投薬の経路および頻度は、マウスにおけるＬＯＸＬ２阻害剤に関して以前に判定された薬物動態学的特性に基づいた。ブレオマイシン滴下後に、動物を、屠殺前に１４−２８日間、体重減少および臨床徴候に関して毎日モニタリングした。動物を研究終了時に安楽死させ、計量した。血液（血漿の単離のため）および気管支肺胞洗浄液を集め、後の分析のために冷凍した。肺を除去し、計量し、その後、１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、組織学的検査のために調製するか、あるいはヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン判定のために１ｍＬのＰＢＳ中で均質化した。組織学的検査に関して、線維症の指標としての繊維状コラーゲンおよび判定された肺線維性と炎症性損傷のＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを測定するために、肺切片を、マッソントリクロームまたはピクロシリウスレッド（ｐｉｃｒｏｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ）で染色した。肺ヒドロキシプロリン含有量に関して、０．５ｍｌの肺ホモジネートを除去して、０．５ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌに加え、サンプルを一晩１２０℃で加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μＬの上清を乾燥し、２５μＬの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍＬのクロラミンＴ溶液（６．５ｍｌのｄｄＨ_２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍｌのｎ−プロパノール＋２．５ｍＬの１Ｍ 酢酸ナトリウム）の付加、および室温で２０分間のインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、０．５ｍＬのＥｒｌｉｃｈの溶液（７ｍＬのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋２．８８ｍＬの６０％過塩素酸および０．１２ｍＬのｄｄＨ_２Ｏ）を加え、６５℃で１５分間インキュベートし、その後に５５０ｎｍで吸光度を読み取る。

実施例Ｂ−８：肺線維症における用量応答効果
化合物Ｒａｃ−１を３、１０、３０または６０ｍｇ／ｋｇ／日でブレオマイシンを滴下されたマウスへと予防的に経口投与して、１４日目の組織学的評価のために肺を採取した。図１は、肺線維症のマウスのブレオマイシンに誘導されたモデル中のＲａｃ−１の予防的な１４日の用量応答研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す（^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１）。Ｒａｃ−１は用量相関性の様式で繊維症を減らし、このことは３０ｍｇ／ｋｇが最大の抗繊維症効果を達するための最小量であることを示唆している。

実施例Ｂ−９：肺線維症における予防的ｖｓ治療的効果
化合物１、化合物Ｒａｃ−１、および化合物Ｅｎｔ−１を、２つのパラダイム：予防的（−１日目に投与を開始）および治療的（７日目に投与を開始薬）の下でブレオマイシンを注入されたマウスへと６０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。図２は、肺線維症のブレオマイシンを注入されたマウスモデルにおける予防（Ｐｒｏ）様式および治療（Ｔｈｅｒ）様式療法での、化合物１、Ｒａｃ−１、およびＥｎｔ−１の効果を比較する、肺線維症を反映する組織病理学分析からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す（^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１）。

繊維症の状態を、肺線維症の第１の基準としてＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを使用して、２１日目に組織学的に評価した。３つの化合物は全て、化合物が予防的または治療的に投与されたかどうかにかかわらず、同様の効果で肺線維症のマウスモデル中の繊維症を大幅に軽減した。

実施例Ｂ−１０：確立された肺線維症の逆転：
マウスのブレオマイシンで誘導されたた肺モデルは、最初の１４〜２１日にわたって繊維症を徐々に進行させることがわかっているが、その後、次の数週間にわたり若いマウスにおいては自発的に回復する（Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。ＬＯＸＬ２阻害剤が確立された繊維症の回復を速めることができるかどうか判定するために、ブレオマイシンの後に化合物１の経口投与を１４日目に始めて、２８日目に組織学的分析のために肺を採取した。繊維症の程度は、ビヒクルで処置したマウスにおいて１４〜２８日目まで不変のままであった。化合物１は、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアの７３％の標準化で繊維症を減少させた（図３）。図３は、２８日間の回復研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示し、そこでは化合物１が１４日目から６０ｍｇ／ｋｇで投与される。

実施例Ｂ−１１：肺線維症における投薬頻度の効果
異なる投薬パラダイムを使用して、ブレオマイシンで誘導されたマウスへと、化合物Ｒａｃ−１を６０ｍｇ／ｋｇの投与量で予防的に経口投与した。毎日（ＱＤ）の投薬の効果を、隔日（Ｑ２Ｄ）および３日毎（Ｑ３Ｄ）の投薬の効果と比較して、１４日目に組織学的評価のために肺を採取した。投薬頻度にかかわらず、化合物Ｒａｃ−１は、Ｑ２ＤまたはＱ３Ｄよりもわずかに効果的にＱＤを持つ肺線維症を軽減した（図４）。

図４は、肺線維症のマウスのブレオマイシンに誘導されたモデル中の化合物Ｒａｃ−１のＱＤ、Ｑ２Ｄ、およびＱ３Ｄの投薬を比較する、予防的な１４日の研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す（^＊ｐ＜；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

実施例Ｂ−１２：肺線維症における抗ＬＯＸＬ２抗体での効果の比較：
化合物１の効果を、ｒＡＢ００２３での研究において付き合わせて比較した。ｒＡＢ００２３は、マウスＩｇＧ２ａバックボーンへとクローン化された抗ＬＯＸＬ２の抗体であるＡＢ００２３の重鎖可変領域、およびマウスＩｇＧ２バックボーンへとクローンされたＡＢ００２３の軽鎖可変領域を持つ、組み換えマウスハイブリッド抗体である。ｒＡＢ００２３は、ＡＢ００２３、即ち肺線維症のマウスのブレオマイシンで誘導されたモデルを含む様々なインビボモデルにおける効果を実証した抗体に等しい親和性を持つＬＯＸＬ２に結合する（Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１０ Ｓｅｐ；１６（９）：１００９−１７）。化合物１は、−１日目から６０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で予防的に経口投与され；ｒＡＢ００２３は、−４、−１、１、４、８および１１日目（隔週）に３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）投与され、１４日目に組織学的分析のために肺を採取した。化合物１は、３．１から０．８の平均値からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアの低下によって明示されるように、マウスブレオマイシンモデル中の肺線維症を著しく軽減した。ｒＡＢ００２３抗体は、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコア（３．１〜１．７）を減少させる傾向を示したが、この傾向は統計的に有意ではなかった。結果は、肺線維症のマウスのブレオマイシンで誘導されたモデルにおいてｒＡＢ００２３よりも化合物１に優れた効果があったことを実証する。

図５は、６０ｍｇ／ｋｇの化合物１を３０ｍｇ／ｋｇのｒＡＢ００２３、即ちＬＯＸＬ２の抗体と比較する、１４日間の予防的な研究における肺線維症を反映する組織病理学分析からのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを示す。

実施例Ｂ−１３：肺線維症に関する他の抗繊維症薬剤との組み合わせ
ＬＯＸＬ２阻害剤は、肺線維症に関する他の抗繊維症薬物と組み合わせて使用することができる。ピルフェニドンおよびニンテダニブが、ＩＰＦを持つ患者の肺線維症の処置のために現在承認されている。ＬＯＸＬ２阻害剤を、１４−２８日間の予防的または治療的な投薬モダリティにおいて、単独で、およびピルフェニドンと組み合わせて試験する。ＬＯＸＬ２阻害剤を更に、１４−２８日間の予防的または治療的な投薬モダリティにおいて、単独で、およびニンテダニブと組み合わせて試験する。上述のように、繊維症をＡｓｈｃｒｏｆｔスコアリングまたはヒドロキシプロリン濃度を使用して測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。

実施例Ｂ−１４：腎線維症のマウスアルポートモデル
糸球体基底膜コラーゲン、即ちコラーゲンＩＶ−α３／α４／α５のコラーゲンＩＶ遺伝子の１つに突然変異を有するマウスには、腎臓繊維症の進行を伴う糸球体機能の欠陥がある。これらマウスは腎機能障害を進行させ、腎不全で早くに死亡し、具体的なタイミングは突然変異が存在する菌株バックグラウンドに依存する。１２９／Ｓｖバックグラウンド上のＣｏｌ４Ａ３欠損マウスに、予防的（およそ２−３週齢）または治療的（およそ４−６週齢）のいずれかで、化合物１を経口投与する。マウスを予め決められた時間（７−９週齢）に屠殺するか、あるいは体重の＞１５％を失いその後で１−３日で死亡するまで継続的に投薬する。明確に死亡させられた場合、マウスをＰＢＳで経心的に灌流し、１つの腎臓を腎動脈でクランプし（ｃｌａｍｐｅｄ）、もう１つの腎臓を糸球体の磁気分離のためにＤｙｎａｂｅａｄｓで灌流した。もう１つの腎臓を半分にして、腎皮質の小さなサンプルを透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）解析のために固定し、腎皮質の第２のサンプルをＲＮＡ分離に使用する。二分された腎臓のもう半分を、免疫組織化学的分析のためにＯＣＴに埋め込んだ。糸球体および腎皮質からのＲＮＡを、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＩＬ６、ＭＣＰ−１、ＴＧＦ−ｂ１、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ−２、およびＭＭＰ−９を含む、対象の遺伝子に対するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって分析した。免疫組織化学的分析は、コラーゲン１、ＣＤ４５、フィブロネクチン、平滑筋アクチン、ＷＴ−１、およびインテグリンアルファ８／ラミニンα５に対する染色を含んでいた。コラーゲン１染色を、線維症のスコアリングのために盲検的に分析し、フィブロネクチン染色を糸球体硬化症のスコアリングのために盲検的に分析した。全ての研究に関して、アルブミン尿を毎週評価し、ＢＵＮを組織採取時に評価する。

２週齢から３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与したとき（図６ａ）、即ち腎臓がこのモデルにおいて極めて正常であるときに、化合物１はＣｏｌ４Ａ３を欠いたマウス中の糸球体線維症および間質性線維症の両方を改善した。コラーゲンおよびフィブロネクチンの免疫組織化学的検査の盲検的評価を使用して、線維症を７週齢で評価した。投薬を５週齢で始めたときに化合物１は更に繊維症を改善し、このことは治療的介入と考慮され得る。

図６ａは、アルポート症候群および慢性腎臓病のＣｏｌ４Ａ３を欠いたマウスモデル中の腎臓繊維症を反映する、糸球体硬化症（左）および間質性線維症（右）のスコアを示す。２週齢または５週齢から３０ｍｇ／ｋｇでの化合物１の投与後、サンプルを７週齢で採取した（^＊＊ｐ＜０．０１）。

実施例Ｂ−１５：腎線維症に関する他の抗繊維症薬剤との組み合わせ
ＬＯＸＬ２阻害剤は、アルポート症候群を含む慢性腎臓病に関する他の薬物と組み合わせて使用することができる。アンジオテンシンＩＩ転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、腎臓病患者において頻繁に使用される。ＬＯＸＬ２阻害剤は、２−３週齢から予防薬において単独で、および、ラミプリル（ＡＣＥ阻害剤）またはカンデサルタン（ＡＲＢ）と組み合わせて試験される。予防的投薬の後に効果的な場合、（４−６週齢からの）治療的投薬のモダリティにおける組み合わせの研究が実行される。上述のように組織学的に繊維症を測定し、タンパク尿および／または血清ＢＵＮを使用して腎機能を測定する。生存に対する併用療法の効果も上述のように測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。

実施例Ｂ−１６：マウスの同所性乳癌モデル
化合物１を、ヒト乳癌の同所性のマウスモデルにおいて評価した。ヌードマウスの側腹部に５×１０^６細胞／１００μＬの濃度のＭＤＡ−ＭＢ−４３５−ＧＦＰ細胞を皮下（ｓ．ｃ．）注射することにより腫瘍ストックを作った。皮下腫瘍が５０−１００ｍｍ^３に達すると、腫瘍を採取して１ｍｍ^３断片へと切断した。２つの腫瘍断片を各マウスの乳房の脂肪パッドへと移植した。一旦平均原発性腫瘍体積が１００ｍｍ^３に達すると、化合物１を６０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与した。陽性対照として、４週間かけて週に一回、ドセタキセルを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。式（Ｗ２×Ｌ）Ｘ１／２を使用して垂直方向最小寸法（Ｗ）および最大寸法（Ｌ）の計測値から腫瘍サイズを算出し、ＷとＬはデジタルカリパスを使用して測定された。マウスを４週間後に屠殺した。化合物１は、４週間で体積の統計的に有意な３５％の減少と共に腫瘍増殖を減じた。

図６ｂは、ヌードマウスの乳房の脂肪パッドに移植されたＭＤＡ−ＭＢ−４３５−ＧＦＰ細胞を有する同所性のヒト乳癌モデルにおける腫瘍体積を示す。腫瘍体積は、４週間の研究にわたり毎週測定された（^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

実施例Ｂ−１７：皮膚および肺の線維症のマウスの皮下ブレオマイシンモデル
メスＣ５７Ｂｌ／６マウスにおいて、マウスの背中の１（５０−１００μｇのブレオマイシン／部位）または２つ（５０μｇのブレオマイシン／部位）の部位に、皮下注射を介してブレオマイシンを投与することによって、皮膚および肺の線維症を誘発する。２つの部位のモデルに関して、皮膚および肺の線維症を誘発するために、イソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、ブレオマイシン（１００μｌ、またはＰＢＳ対照）を２８日間毎日同じ部位に注射する。単一の部位のモデルにおいて、マウスを拘束し、消去不可能なマーカーを使用して同定された同じ位置に注入した。ブレオマイシン注射の前（予防的投薬）またはブレオマイシン注射の７−１４日後（治療的投薬）に、マウスを、ビヒクルまたは試験化合物で（１日〜１時間）、経口、腹腔内、静脈内、または皮下にて前処置する。研究終了時に動物を安楽死させ、計量し、血液（血漿の分離用）および気管支肺胞洗浄液を集め、後の分析のために冷凍する。ヒドロキシプロリンアッセイを使用するコラーゲン含有量の判定のために、肺を除去し、計量し、その後ＰＢＳ中で均質化するか、あるいは１０％のホルマリンの滴下によって膨張または固定し、トリクロームまたはピクロシリウスレッド染色による組織学的検査のために調製した。６ｍｍの皮膚パンチ生検（ｄｅｒｍａｌ ｐｕｎｃｈ ｂｉｏｐｓｙ）（Ａｃｕｄｅｒｍ）を使用して、各注射部位から皮膚生検を得る。１つのパンチ生検を、カセット中でスポンジで挟み、ホルマリンに入れ、Ｈ＆Ｅ、トリクロームおよび／またはピクロシリウスレッドの組織学的染色による組織学的検査のために調製する。もう１つのパンチ生検を、０．５ｍｌのＰＢＳに入れ、微細な（ｆｉｎｅ）ハサミを使用して細かく刻む。その後、５００μｌの１２Ｎ ＨＣｌを加え、サンプルを１２０℃で一晩加熱する。酸加水分解後に、２５−１００μＬの上清を乾燥し、２５μＬの水中に再懸濁し、ヒドロキシプロリン含有量を、０．５ｍＬのクロラミンＴ溶液（６．５ｍＬのｄｄＨ_２Ｏ中の１４０ｍｇのクロラミンＴ＋１ｍＬのｎ−プロパノール＋２．５ｍＬの１Ｍ 酢酸ナトリウム）の付加、および室温で２０分間のインキュベーションによって判定する。インキュベーション後、０．５ｍｌのＥｒｌｉｃｈの溶液（７ｍｌのｎ−プロパノール中の１．４８ｇの４−（ジメチルアミノ（ベンズアルデヒド）＋２．８８ｍｌの６０％過塩素酸および０．１２ｍＬのｄｄＨ_２Ｏ）を加え、５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１５分間６５℃でインキュベートする。各皮膚生検におけるヒドロキシプロリンの濃度を、ヒドロキシプロリン（Ｓｉｇｍａから購入した）の標準曲線から判定する。

実施例Ｂ−１８：肝臓線維症のラット／マウスのＣＣｌ_４モデル
マウス（Ｂａｌｂ／ｃまたはＣ５７Ｂｌ／６）において、漸増用量プロトコルを使用して、４−８週間毎週２回、トウモロコシ油中に希釈したＣＣｌ_４（０．５−２ｍｌ／ｋｇ体重）を腹腔内投与することによって、あるいは、毎週２−３回経口投与することによって、肝臓線維症を誘発する（Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ． ２０１１ Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ； １４０（５）： １６４２−１６５２）。ラットにおいて、６−１２週間毎週２回、腹腔内投与（１−２．５ｍｌ／ｋｇ）または油（鉱油、オリーブ油あるいはトウモロコシ油）中の経口投与によって、肝臓線維症を誘発する。最初のＣＣｌ_４投薬の１日から１時間前（予防的投薬）、あるいは最初のＣＣｌ_４投薬の１−４週間後（治療的投薬）に、ＬＯＸＬ２阻害剤を、経口、腹腔内、静脈内、または皮下で送達する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結する。

実施例Ｂ−１９：胆汁線維症のマウスＭｄｒ２ノックアウトモデル
８週齢〜１２週齢の架橋線維症／早期肝硬変を有するＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスモデルにおいて、肝臓病が進行する（Ｉｋｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． ２０１５ Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， １８５： ３２５−３３４）。生後６週目から６週間毎日１回、ＢＡＬＢ／ｃ．Ｍｄｒ２−／−マウスに、化合物１を３０および６０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口送達した。研究の終わりに、正確な気化器を介してイソフルラン（１．５％ｖ／ｖ）によりマウスに麻酔をかけた。開腹術後、高忠実度の圧力カテーテルを門脈に挿入し、５分間圧力信号を測定することによって、門脈圧を直接測定した。肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）および腎臓（クレアチニン）の分析のために、血清を採取した。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による、炎症、壊死、および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定した。色の控除および処理した画像の閾値処理（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｉｎｇ）を介して非特異的染色から赤色染色コラーゲンを分離するアルゴリズムを用いて、ピクロシリウスレッド染色画像からコラーゲン領域分画を測定した。各セットについて同じ閾値を使用して、ランダムな順で切片を分析した。分析後にデータのデコンボリューションを行い、群の割り当てを同定した。ヒドロキシプロリン分析を使用して肝臓組織の一部からコラーゲン含有量を判定した。

６週齢から始まり且つ１２週齢全体にわたり継続する３０または６０ｍｇ／ｋｇのＱＤの投薬時に、ピクロシリウスレッド染色の変化により測定されるように、化合物１は肝臓線維症を軽減した。両方の投与量レベルは、肝臓の繊維症領域における同様の低下を実証した。ｒＡＢ００２３による処置は、繊維症の軽減に向かう傾向を示す一方、統計的に有意な改善をもたらさなかった。図７は、ピクロシリウスレッド染色により染色されるような線維症領域の定量化を示す（一元配置ＡＮＯＶＡ、その後のＤｕｎｎｅｔｔ検定ｖｓビヒクルで処置したマウスを使用して、^＊＊ｐ＜０．０１）。

実施例Ｂ−２０：マウス中の肝臓繊維症のチオアセトアミド（ＴＡＡ）モデル
２００ｍｇ／ｋｇの３ｘ／週の投薬でチオアセトアミド（ＴＡＡ）の腹腔内注入によってオスＣ５７Ｂｌ／６マウスに肝臓線維症を引き起こした。ＴＡＡ投与の開始の後に３または６週間から始まる３０ｍｇ／ｋｇのＱＤの投与量で、化合物１を経口投与した。肝臓繊維症はＴＡＡの開始後に１２週間研究した。研究の終わりに、イソフルランの下で開腹術を行うことによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取した。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ染色およびピクロシリウスレッド染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定した。総コラーゲン含有量の続くヒドロキシプロリン分析、またはｍＲＮＡ分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結した。肝機能の測定のように、肝臓生化学（ＡＬＴ、ＡＳＴＭ、ＡＬＰ、およびビリルビン）の分析のために血清を採取した。

ＴＡＡの開始後に３または６週間で始まる３０ｍｇ／ｋｇ／日での投薬時に、ピクロシリウスレッド染色の変化により測定されるように、化合物１は肝臓繊維症を軽減した。ＴＡＡ処置の１２週間での線維症の減少は、投薬を３週間で始めたときよりも大きく、このことは、より早い段階で繊維症を処置するよりも優れていることを示している。図８は、ピクロシリウスレッド染色によって染色されるような繊維症領域の定量化を示す。（一元配置ＡＮＯＶＡ、その後のＤｕｎｎｅｔｔ検定ｖｓＴＡＡ−ビヒクルで処置したマウスを使用して、それぞれ、^＊＊、^＊＊＊ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１）。

実施例Ｂ−２１：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の食餌誘導モデル
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）表現型を、研究開始前２６−３５週間、および研究期間中に、オスＣ５７Ｂｌ／６ＪマウスにＡＭＬＮ食餌（Ｄ０９１００３０１， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， ＵＳ）（４０％の脂肪（１８％のトランス脂肪）、４０％の炭水化物（２０％のフルクトース）および２％のコレステロール）を与えることで誘発した。マウスを麻酔の下で肝生検にさらし、顕著な脂肪過多症および繊維症を有するマウスを効果の研究へと動員する。１２週間、３０−１００ｍｇ／ｋｇ／日で、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与する。研究の終了時またはその前に、尾静脈を介して血液をサンプリングし、代謝状態の測定値としてＡＬＴ、トリグリセリド、総コレステロール、血糖およびインスリンを測定する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ、トリクローム、およびピクロシリウスレッドの染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析、総コレステロール分析、およびｍＲＮＡ分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結した。

実施例Ｂ−２２：高脂肪含有量を補足したコリン欠乏アミノ酸置換（ｃｈｏｌｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ， ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ ｄｅｆｉｎｅｄ）（ＣＤＡＡ）食を介して引き起こされたＮＡＳＨのマウスモデル
肝臓繊維症を、６週齢からＣ５７Ｂｌ／６マウスに、６０％のｋｃａｌ％の脂肪および０．１％のメチオニン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｃ／Ｎ Ａ０６０７１３０２）を含有するコリン欠乏Ｌ−アミノ酸置換高脂肪食（ＣＤＡＡＨＦＤ）を与えることで誘発した。一旦、４−６週齢の食餌において、マウスを、肝機能を下げるもの、および、ビリルビンレベルの上昇を除外したものについてスクリーニングした。残りのマウスを群に割り当て、投薬を始めた。更に８−１２週間、３０−１００ｍｇ／ｋｇ／日で、ＬＯＸＬ２阻害剤を経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与する。研究の終わりに、イソフルランの下で胸腔を開口することによってマウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によってＥＤＴＡバキュテナーチューブへと抜き、肝臓を採取する。肝臓の一部を、続くＨ＆Ｅ、トリクローム、および／またはピクロシリウスレッドの染色による炎症および線維症の組織病理学的分析のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中に固定する。続く総コラーゲン含有量のヒドロキシプロリン分析、総コレステロール分析、および／またはｍＲＮＡ分析のために、残りの組織を−８０℃で急速凍結した。

実施例Ｂ−２３：肝臓繊維症およびＮＡＳＨにおける組み合わせの研究
ＬＯＸＬ２阻害剤は、肝臓繊維症およびＮＡＳＨに関する他の薬物と組み合わせて使用することができる。ＡＳＫ１阻害剤は、複数の繊維症の指標において医療機関で現在調査中であり、肝臓繊維症のげっ歯動物モデルにおける効果を実証する。ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＴＡＡおよびＣＤＡＡ−ＨＦＤモデルを含む上述の肝臓繊維症のモデルにおいて、単独で、およびＡＳＫ１阻害剤と組み合わせて試験される。ＪＮＫ１は、げっ歯動物モデルにおける抗繊維症の効果を実証する阻害剤である、ＡＳＫ１の下流の繊維症促進性キナーゼである。ＪＮＫ１の阻害剤はＩＰＦについて臨床検査中である。ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＴＡＡおよびＣＤＡＡ−ＨＦＤモデルを含む上述の肝臓繊維症のモデルにおいて、単独で、およびＪＮＫ１阻害剤と組み合わせて試験される。更なる組み合わせは、ＬＯＸＬ２阻害剤を、ＦＸＲアゴニスト（ＯＣＡ）、ＰＰＡＲα／δ／γアゴニストおよびアンタゴニスト（ＧＦＴ５０５）；ＣＣＲ２／５デュアルアンタゴニスト（Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）；ガレクチン−３（ＧＲ−ＭＤ−０２）を標的とする薬物、ＡＣＣ阻害剤（ＮＤＩ−０１０９７６）と組み合わせたものを含む。予防的投与または治療的投与のモダリティ（４−６週齢から開始）のいずれかを使用して効果を評価する。上述のように組織学的に繊維症を測定し、肝酵素を使用して肝機能を測定する。効果が薬剤単独より大きい場合、あるいは何れかの薬物に必要な投与量が減らされ、それにより副作用のプロファイルが改善する場合、併用療法は有利である。

実施例Ｂ−２４：マウスの眼におけるレーザーで誘発された脈絡膜の新血管新生
レーザーで誘発された脈絡膜の新血管新生（ＣＮＶ）は、加齢黄斑変性に関連付けられる繊維症に関する半急性モデルである。ケタミン／キシラジン・カクテルを使用してＣ５７Ｂｌ／６マウスに麻酔をかけ、瞳孔をトロピカミドにより拡大した。スリットランプ送達システムにおいて緑色レーザーを使用して、光ディスクの周囲の多数の位置にレーザー熱傷を引き起こす。潤滑用の目薬を、疼痛および苦痛の兆候についてモニタリングされる各スポットと動物との間に適用する。各動物の片眼はレーザー治療にさらされ、反対の眼は損傷のない対照として使用する。研究の終わり（レーザー治療後１４−４２日）に、マウスをＣＯ_２窒息および頸椎脱臼にさらす。眼を摘出し、１％のパラホルムアルデヒドまたは１０％のホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。組織学的切片を、標準のＨ＆Ｅ染色、トリクロームまたはピクロシリウスレッド染色、および様々な免疫組織化学染色を含む多数のパラメータについて染色する：即ち、血管のための抗ＣＤ３１、グリア細胞のための抗線維性酸性タンパク質、炎症細胞浸潤のための抗ＣＤ４５。いくつかの研究において、血管新生および脈管の完全性を、２分間のＦＩＴＣで標識したデキストランを用いる眼球後潅流を使用して評価し；ＲＰＥ−コロイド（ｃｈｏｉｒｏｉｄ）／強膜の複合体を解剖し、スライドの上に平にして載せ、蛍光および血管の領域を分析する。眼に対しＬＯＸＬ２阻害剤を溶液中で、３０−１００ｍｇ／ｋｇ／日で経口、腹腔内、静脈内、または皮下投与し、あるいは硝子体内または局所的に注入する。

実施例Ｂ−２５：線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬ）侵入に対するＬＯＸＬ２阻害剤の効果
ＬＯＸＬ２阻害剤化合物の効果をＦＬＳ侵入の研究において検査する。ＦＬＳ侵入の研究は２つのチャンバーモデルであり、そこでは細胞がマトリゲルを介して侵入する。このインビトロのアッセイは、インビボの関節損傷に関連する（Ｔｏｌｂｏｏｍ ＴＣ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｊｏｉｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ５２： １９９９−２００２ （２００５））。

簡単に、ＦＬＳ細胞株（ＲＡおよびげっ歯ＦＬＳの細胞株）を上部チャンバーに置く。２４時間の期間にわたり、細胞はマトリゲル層を介して侵入し、その後、上部チャンバーの基部にある孔を通る。上部チャンバーの底部を染色し、細胞を数えた。

実験を繰り返すが、ここでＦＬＳ細胞株を、ＬＯＸＬ２阻害剤化合物の増大する濃度により前処理する。例えば、細胞株を約１−２時間ＬＯＸＬ２阻害剤化合物により前処理して、化合物による効率的な結合を可能にし、その後、マトリゲル層上の上部チャンバーに配する。

実施例Ｂ−２６：コラーゲンで誘発された関節炎（ＣＩＡ）モデル系
ＬＯＸＬ２阻害剤化合物の効果の非限定的な例を後述する。

この実施例では、マウスモデル系におけるコラーゲンで誘発された関節炎の進行に対するＬＯＸＬ２阻害剤の効果を評価する。ＣＩＡに対して非常に影響を受けやすいことからＤＢＡ／１マウス菌株を使用する。０日目と２１日目に、全ての動物は、０．１ｍｌのタイプＩＩコラーゲン／完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）エマルジョン中の２００μｇのコラーゲンを、尾部に皮内注射される。注射の位置は、尾部の基部から１ｃｍの、およその尾部の距離である。

６−７週齢、平均体重＋２０％以内の、オスＤＢＡ／１マウスを、３つの処置群へと無作為に割り当てる。群１はビヒクル対照群である。この群の動物は１６日目から毎日１回、１０ｍｌ／ｋｇのビヒクル（０．５％のメチルセルロース）を経口（ＰＯ）で受ける。群２の動物（陽性対照群）は１６日目から毎日１回、１０ｍｌ／ｋｇ、ＰＯで、０．０５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを受ける。群３の動物は、１６日目から１日１回または２回、０．５−６０ｍｇ／ｋｇのＬＯＸＬ２阻害剤化合物を受ける。研究を３５日目に終了し、残り全ての動物を、イソフルオラン、その後で頸椎脱臼の下、失血するまで出血させる。

０日目と１６日目、その後に研究の結論まで毎日、末梢関節における関節炎誘発性反応の兆候についてマウスを試験する。関節炎の反応を以下の通り、重症度の尺度で各足について等級付ける：
グレード０：反応なし、標準。
グレード１：影響を受けた２つの後足または前足の関節、あるいは軽度の拡散した紅斑および腫れ。
グレード２：影響を受けた３つの後足または前足の関節、あるいは中程度の拡散した紅斑および腫れ。
グレード３：影響を受けた４つの後足または前足の関節、あるいは著しい拡散した紅斑および腫れ。
グレード４：全ての足が影響を受け、重度の拡散した紅斑および重度の腫れ、指を曲げることができない。

臨床検査を、０日目、１６日目、その後毎日行う。観察には、皮膚、毛皮、眼、粘膜、分泌物および排泄物（例えば下痢）の発生、および自律神経性の活性（例えば流涕、流涎、起毛、瞳孔サイズ、および異常な呼吸パターン）における変化が挙げられる。歩行、姿勢、および処理に対する応答の他、奇妙な挙動、震え、痙攣、睡眠、および昏睡の変化も注目される。

０日目、再び１６日目、その後に研究収量まで毎週３回、尾部への注入の直前に動物を計量する。

実験の関節炎の指標として、両後足の厚さを０日目、１６日目、その後に毎日測定する。左足と右足を、ダイヤル・カリパス（Ｋｒｏｅｐｌｉｎ， Ｍｕｎｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、つま先の真上および踵骨の真下で、背腹方向に測定する。

研究の終わりの３５日目に、残り全ての動物の足を取り除き、皮を剥ぎ、１０％の中性緩衝ホルマリンに固定する。炎症、パンヌス形成、軟骨損傷、および骨吸収（ｂｏｎｅ ｒｅｓｐｏｒｐｔｉｏｎ）についてＨ＆Ｅ染色によって薄切片を組織学的に分析する。

観察された効果の有意性を判定するためのデータの評価は主に、ＡＮＯＶＡ、その後にＴｕｋｅｙ事後分析（Ｗｉｎｓａｔ ２００５．１ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ）による関節炎スコア、体重、および足の厚み（全て上述されるようなもの）の測定に関する平均グループ値の比較に基づく。

実施例Ｂ−２７：肺線維症のための臨床試験
ヒトにおける肺線維症の臨床試験の限定しない例を以下に記載する。

目的：この研究の目的は、肺繊維症の患者の処置において、単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効性を評価し、単一の薬剤としてまたは組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。

介入：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日当たり１００−２０００ｍｇの化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する。

詳細な説明：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日に１回または２回、経口で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および任意の副作用の評価を行う。

主要評価項目：死亡していないこと（ｆｒｅｅ ｏｆ ｄｅａｔｈ）または少なくとも１０％のＦＶＣにおけるベースラインからの減少として定義された、無増悪生存。

副次的評価項目：ＩＰＦの急性増悪の数；健康に関連した生活の質；ベースラインからの休息および運動時のＰＯ_２；ベースラインからの休息および運動時のＰ（Ａ−ａ）Ｏ_２；ベースラインからの予測されたＦＥＶ１；ベースラインからのＦＶＣに対する１秒の努力呼気量（ＦＥＶ１）；ベースラインからのプレチスモグラフの肺気量；ベースラインからの一酸化炭素（ＤＬｃｏ）に対する拡散能力；ベースラインからの６分間歩行テスト：休息および６分間のＳＰＯ２、６分間歩行の終わりでの８８％以下への不飽和化の存在または欠如、歩行距離；予め修正したおよび後に修正したＢｏｒｇ呼吸困難スコア；ベースラインからの、２人の独立した胸部放射線科医に従う、ＨＲＣＴに関する肺線維症の範囲のスコア化；副作用の数および重症度。

適格性：４０〜８０歳の男性および女性の被験体。

包含基準：少なくとも３か月間のＩＰＦの臨床症状；予測値の５０％から９０％の間の努力肺活量（ＦＶＣ）；予測値の少なくとも３５％でのＤＬｃｏ；休息時に周囲空気を呼吸する間にＰａＯ２＞５５ｍｍＨｇ；ＩＰＦの明確なまたは推定の基準を示す高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）。

除外基準：既知の線維形成因子（肺線維症を引き起こすと知られる鳥、カビ、アスベスト、放射線および薬物（アミオダロン、ニトロフラントイン、ブレオマイシンなど））への臨床的に有意な曝露；神経線維腫症、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群、代謝性蓄積症などの病歴；熱、体重減少、筋痛、関節痛、皮疹、関節炎の病歴；登録前１週間以内の活動性感染；間質性肺疾患の代替的原因；気管支拡張薬の使用後の０．６未満のＦＶＣに対する１秒の努力呼気量（ＶＥＦ１）の比率；予測値の１２０％を超える残気量（利用可能な場合）；気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）における２０％を超えるリンパ球または好酸球（利用可能な場合）；経気管支または外科生検における肉芽腫、感染あるいは悪性腫瘍（利用可能な場合）；アザチオプリン、プレドニゾロン（少なくとも３か月間、＞０．５ｍｇ／ｋｇ／日以上）、シクロホスファミドまたはバイオ新薬での前の治療；不安定な心血管疾患または神経疾患；抑制されていない糖尿病；妊娠；授乳；翌年以内の研究者によって予測された死亡の可能性；白血球数＜４０００／ｍｍ^３；血小板数＜１０００００／ｍｍ^３；ヘマトクリット＜３０％または＞５９％；正常範囲の上限の３倍を超える肝酵素；クレアチニンレベル＞１．５ｍｇ／ｄＬ；アルブミンレベル＜３ｇ／ｄＬ；患者または保護者によるインフォームド・コンセントへの署名に対する拒否。

実施例Ｂ−２８：肝臓線維症のための臨床試験
ヒトにおける肝臓線維症の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。

目的：この研究の目的は、肝臓繊維症の患者の処置において、単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効性を評価し、単一の薬剤としてまたは組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。

介入：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日当たり１００−２０００ｍｇの化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する。

詳細な説明：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日に１回または２回、経口で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および任意の副作用の評価を行う。

主要評価項目：肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）、肝生検

副次的評価項目：薬力学的マーカーは、以下を含み得る：ｍＲＮＡ発現による組織ＰＤマーカー、オートタキシン、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸ、他のＬＯＸＬタンパク質、αＳＭＡ、コラーゲン１Ａ１、ＮＦ−κＢ１、カスパーゼ１、ＳＭＡＤ、およびＮＯＤ；血清および血漿のＰＤマーカーは、以下を含む：ＡＳＴ−血小板指数（ＡＰＲＩ）、オートタキシン活性、ＬＯＸＬ２の濃度、オステオポンチン、ヒアルロン酸、ＣＸＣＬ９、１０、および１１、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＴＩＭＰ１、ＣＤ４０Ｌ、ＴＧＦ−β１、ＥＴ−１、ＶＥＧＦ、ＧＡＬ３、ＩＬ−６／ＩＬ−８／ＴＮＦα／ＩＦＮγ、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ＰＩＮＰ、ＰＩＩＩＮＰ、ＰＶＣＰ−１２３０、ＰＤＧＦ；肝臓構造および線維症マーカーに対する慢性投与の効果の評価；化合物の複数回投与に起因する有害事象の発生率。

適格性：１８歳〜６０歳の男性および女性の被験体。

包含基準：肝生検に関するＭｅｔａｖｉｒスコアによる段階１−３の線維症；肥満指数＜３６ｋｇ／ｍ２。

除外基準：過去あるいは現在の肝臓の代償不全の証拠；アンフェタミン、コカイン、オピエート、またはアルコールを現在乱用する被験体；臨床的に有意な心臓病；スクリーニング前の５年以内での非黒色腫皮膚癌以外の癌の病歴；抑制されていない、全身性の菌類、細菌、ウイルス、または他の感染症；前処置段階から２８日以内の全身性の免疫抑制薬の使用；前処置段階から２８日以内のＣ型肝炎ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルスに対する公認済の治療の使用；妊娠または授乳；研究の１日目から６か月以内の出血性素因の病歴。

実施例Ｂ−２９：脂肪肝疾患／脂肪変性（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）のための臨床試験
ヒトにおける脂肪肝疾患／脂肪変性の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。

目的：この研究の目的は、肝細胞癌の患者の処置において、単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効性を評価し、単一の薬剤としてまたは組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。

介入：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日当たり１０−２０００ｍｇの化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する。

詳細な説明：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日に１回または２回、経口で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および任意の副作用の評価を行う。

適格性：２１歳〜８０歳の男性および女性の被験体。

包含基準：非アルコール性脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎の臨床的に確証された診断を受けた患者；無作為化前９０日以内に得た肝生検および４以上の非アルコール性脂肪肝疾患の活動性スコア（ＮＡＳ）に基づいた、明確なまたは推定の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の組織学的証拠。

除外基準：著しいアルコール摂取、無作為化の前年における２週間以上の非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に履歴的に関連した薬物（アミオダロン、メトトレキセート、全身性のグルココルチコイド、テトラサイクリン、タモキシフェン、ホルモン置換に使用されたものよりも多い投与量でのエストロゲン、アナボリックステロイド、バルプロ酸、および他の既知のヘパトトキシン）の使用、以前のまたは（研究期間中に）計画された肥満外科手術（例えば、胃形成術、ルーワイ胃バイパス術）、登録前６０日以内にヘモグロビンＡ１ｃ ９．５％以上として定義された抑制されていない糖尿病、肝生検に関する肝硬変の存在、１００，０００／ｍｍ^３より下の血小板数、の現状あるいはその履歴；次の異常のいずれかの存在によって定義されるような肝臓の代償不全の臨床上の証拠：３．２グラム／デシリットル（ｇ／ｄＬ）未満の血清アルブミン、１．３を超えるＩＮＲ（国際正常化比）、１デシリットル当たり１．３ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）を超える直接ビリルビン、食道静脈瘤、腹水症、または肝性脳症の履歴；慢性肝疾患の他の形態の証拠：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の存在によって定義されるようなＢ型肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）リボ核酸（ＲＮＡ）または陽性Ｃ型肝炎抗体（抗ＨＣＶ）の存在によって定義されるようなＣ型肝炎、適合性のある肝臓組織学的検査によって定義されるような進行中の自己免疫性肝臓病の証拠、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ウィルソン病、α１−アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）欠乏症、血色素症または鉄過剰の病歴、典型的な曝露と履歴に基づいて定義されるような薬剤誘発性肝疾患、既知の胆管閉塞、疑いのあるまたは証明された肝臓癌、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）以外の他のタイプの肝臓病；１リットル当たり３００ユニット（Ｕ／Ｌ）を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；２．０ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニン；登録前９０日以内のウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｉｏｌ、Ｕｒｓｏ）の使用；肝生検を安全に得ることができない、胆汁分流の履歴、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染に対する既知の陽性；妊娠、計画された妊娠、妊娠の可能性、および試験の間に効果的な避妊を行おうとしない、授乳中

主要評価項目：肝機能検査、肝生検、ＮＡＳスコア。

副次的評価項目：線維症バイオマーカー、肝イメージング（超音波、ＭＲＩ）、ＨＯＭＡ−ＩＲによる尺度としてのインスリン耐性、脂質パネル。

実施例Ｂ−３０：膵癌のための臨床試験
ヒトにおける膵癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。

目的：この研究の目的は、膵臓癌の患者の処置において、単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効性を評価し、単一の薬剤としてまたは組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。

介入：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日当たり１００−２０００ｍｇの化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する。

詳細な説明：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日に１回または２回、経口で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および任意の副作用の評価を行う。

適格性：進行した膵癌を患う２１歳〜８０歳の男性および女性の被験体。

包含基準：測定可能な進行した膵癌（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ期）のＸ線検査または臨床上の証拠。被験体は、直径で少なくとも２ｃｍの測定可能な疾患を有していなければならない。０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。

除外基準：１年以上にわたり被験体が悪性腫瘍を患っていない場合の悪性腫瘍の前の病歴（胸部の基底細胞癌または扁平上皮癌あるいは上皮内癌を除く）。中程度または重度の心臓病；活動性感染；妊娠していないまたは授乳していない；陰性妊娠検査；妊娠可能な患者は、研究処置の終了後３か月間、および３か月以上、有効な避妊を行わなければならない；経口の薬剤を呑み込むことができる；皮膚の上皮内癌または基底細胞癌あるいは扁平上皮癌を除いて過去５年以内に他の悪性腫瘍がない；スタチンに対する過敏性または不耐性がない；ロスバスタチン投与または延長されたフォローアップを妨げる他の非悪性の全身性疾患がない。

主要評価項目：無増悪生存、全生存、疼痛の悪化、疼痛の発症

副次的評価項目：腫瘍サイズ／反応（ＲＥＣＩＳＴ）

実施例Ｂ−３１：肝細胞癌（ＨＣＣ）のための臨床試験
ヒトにおける肝細胞癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。

目的：この研究の目的は、肝細胞癌の患者の処置において、単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効性を評価し、単一の薬剤としてまたは組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としてのまたは組み合わせでの化合物の薬物動態学的特性を評価することである。

介入：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日当たり１００−２０００ｍｇの化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、患者に投与する。

詳細な説明：単一の薬剤としてまたは組み合わせで、１日に１回または２回、経口で、化合物Ｉ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査および任意の副作用の評価を行う。

適格性：２１歳〜８０歳の男性および女性の被験体。

包含基準：肝細胞癌の組織病理学的または臨床的に確証された診断を受けた患者；標準的治療に反応がないまたは標準的治療への耐性がない、あるいは適切な治療がない；０−２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア。

除外基準：原発性悪性腫瘍の患者；肝移植の病歴；脳転移；インフォームド・コンセントの獲得または試験の実施が困難となりかねない精神障害；妊娠していないまたは授乳していない；妊娠可能な患者は、研究処置の終了後３か月間、および３か月以上、有効な避妊を行わなければならない；皮膚の上皮内癌または基底細胞癌あるいは扁平上皮癌を除いて過去５年以内に他の悪性腫瘍がない；スタチンに対する過敏性または不耐性がない；ロスバスタチン投与または延長されたフォローアップを妨げる他の非悪性の全身性疾患がない。

主要評価項目：腫瘍増殖停止時間、無増悪生存、総合効果（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＲＥＣＩＳＴ）

副次的評価項目：肝機能検査、腫瘍バイオマーカー

本明細書中に記載される例および実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に提示される様々な改良または変更が、本出願の、および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲の中に包含される。

Claims (131)

1. ＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物において疾患または疾病を処置するための方法であって、ここで、該方法は小分子ＬＯＸＬ２阻害剤を、それを必要とする哺乳動物へ投与する工程を含み、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤はＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合に少なくとも１０倍選択的である方法。
2. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対して少なくとも１００倍選択的である、請求項１に記載の方法。
3. 疾患または疾病は、肺疾患、肝疾患、腎臓病、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症、癌、自己免疫性の疾患または疾病、炎症性の疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項２に記載の方法。
4. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項３に記載の方法。
5. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその混合物である、請求項４に記載の方法。
6. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項３に記載の方法。
7. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求６に記載の方法。
8. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項６または７に記載の方法。
9. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項６または７に記載の方法。
10. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項６または７に記載の方法。
11. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項５に記載の方法。
12. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項１１に記載の方法。
13. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項１１または１２に記載の方法。
14. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
15. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
16. 肺疾患は肺線維症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
17. 肺疾患は間質性肺疾患（ＩＬＤ）である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
18. 肺疾患は、特発性間質性肺炎、結合組織病関連の間質性肺疾患（ＣＴＤ−ＩＬＤ）、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎／線維症（薬剤性ＩＬＤ、放射線障害）、エオシン好性のＩＬＤ（例えば好酸球性肺炎）、職業性肺疾患、家族性肺線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、または肺性のランゲルハンス細胞組織球症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
19. 肺疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性の間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、呼吸の毛細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、またはリンパ球様間質性肺炎（ＬＩＰ）である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
20. 肺疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
21. 化合物は、哺乳動物中の血清ＬＯＸＬ２（ｓＬＯＸＬ２）のレベルを低下させる、請求項３から２０のいずれか１つに記載の方法。
22. 化合物は肺機能の低下を遅らせるか、肺疾患の増悪の頻度を減らすか、肺疾患を患う哺乳動物の生存を改善するか、またはこれらの組み合わせを行う、請求項３から２１のいずれか１つに記載の方法。
23. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与するさらに工程を含む、請求項３から２２のいずれか１つに記載の方法。
24. 少なくとも１つの追加の治療薬は、肺炎のワクチン接種、咳抑制薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、抗線維化治療薬、またはこれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
25. 少なくとも１つの追加の治療薬は、Ｎ−アセチルシステイン、コルチコステロイド、免疫抑制薬、ピルフェニドン、ニンテダニブ、イマチナブ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＢＩ−４０５０、組み換え体ペントラキシン−２／ＳＡＰ（ＰＲＭ−１５１）、エアロゾルＩＦＮ−γ、ＣＴＧＦ活性の阻害剤、ＬＰＡ受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、チペルカスト、インテグリンアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、抗−ＩＬ−１３化合物、ＣＣＬ２アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、抗ＣＤ２０化合物、抗凝固剤、コラーゲンＶ処置薬、ＡＳＫ１阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
26. 哺乳動物はヒトである、請求項３から２５のいずれか１つに記載の方法。
27. ヒトは成人である、請求項２６に記載の方法。
28. 肺疾患は肺胞タンパク症（ＰＡＰ）である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
29. 全肺洗浄、少なくとも１つの追加の治療薬を投与する工程、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
30. 少なくとも１つの追加の治療薬は、コルチコステロイド、粘液溶解剤、またはプロティナーゼ阻害剤である、請求項２９に記載の方法。
31. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される、請求項３から３０のいずれか１つに記載の方法。
32. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される、請求項３から３０のいずれか１つに記載の方法。
33. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口溶液、経口懸濁液、粉体、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態で哺乳動物に投与される、請求項３２に記載の方法。
34. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物の肺に直接投与される、請求項３から３０のいずれか１つに記載の方法。
35. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、噴霧器、定量噴霧式吸入器、または乾燥粉末吸入器を用いて哺乳動物の肺に直接投与される、請求項３４に記載の方法。
36. 肝疾患は線維性肝疾患である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
37. 肝疾患は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、肝線維症、α１抗トリプシン欠乏症疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＨＩＶに関連する脂肪性肝炎および肝硬変、ならびに慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または胆汁性肝硬変などの関連疾病に起因する線維性の肝疾患である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
38. 肝疾患は、Ｃ型肝炎感染、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変、または硬化性胆管炎に起因する線維性の肝疾患である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
39. 肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
40. 肝疾患は、ウイルス性肝炎の疾患または疾病に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
41. 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物はＮＡＳＨと診断されたヒトである、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
42. 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）と診断されたヒトである、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
43. 肝疾患はＮＡＳＨによる肝硬変である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
44. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項３６から４３のいずれか１つに記載の方法。
45. 少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＰＡＲアゴニスト、インクレチン、Ｇｌｕｔ２−Ｉ、ＦＸＲアゴニスト、抗酸化剤、ＧＬＰ−１モジュレーター、ＳＧＬＴ−２阻害剤、胆汁酸、カスパーゼ・プロテアーゼ阻害剤、合成脂肪酸／胆汁酸抱合体、二重のＣＣＲ２／ＣＣ５アンタゴニスト、免疫調節薬、サーチュイン刺激薬、脂肪酸阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＣＤ３抗原、ＰＤＥ−４モジュレーター、ＡＭＰＫ刺激剤、ＲＯＣＫ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＨＲベータアゴニスト、カテプシンＢ阻害剤、ガレクチン−３モジュレーター、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
46. 腎臓病は腎臓の線維症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
47. 腎臓病は慢性腎臓病である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
48. 腎臓病は、尿細管間質性の腎線維症、ＩｇＡ腎症、糖尿病腎症、アルポート症候群、ＨＩＶ関連の腎症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、間質性線維症、尿細管萎縮（ＩＦＴＡ）、急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性閉塞性腎症および薬物誘発性線維症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
49. 腎臓病はメタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、または糖尿病に関連する、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
50. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項４６から４９のいずれか１つに記載の方法。
51. 少なくとも１つの追加の治療薬は、限定されないが、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリフロジン、利尿薬、ＰＫＣ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アロプリノール、ステロイドミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗ＡＧＥ治療薬、ＪＮＫ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＧＬＰ１受容体アンタゴニストおよび抗炎症薬を含む、降圧薬からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
52. 骨髄線維症は原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
53. 骨髄線維症は原発性の、真性多血症後または本態性血小板血後の骨髄線維症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
54. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項５２から５３のいずれか１つに記載の方法。
55. 少なくとも１つの追加の治療薬はルキソリチニブである、請求項５４に記載の方法。
56. 強皮症は、限局性全身性硬化症またはびまん性全身性硬化症である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
57. 眼の線維症は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、角膜、網膜、またはこれらの組み合わせの線維症を含む、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
58. 眼の線維症は、眼の手術の結果である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
59. 哺乳動物は、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、角膜変性、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜潰瘍、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、翼状片、白内障、網膜浮腫および新血管新生を伴う糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、黄斑浮腫と診断される、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
60. 癌は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、黒色腫、またはこれらの組み合わせである、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
61. 癌は、結腸癌、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
62. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程を含む、請求項６０から６１のいずれか１つに記載の方法。
63. 少なくとも１つの追加の治療薬は抗癌剤である、請求項６２に記載の方法。
64. 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、または外陰部痛である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
65. 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症または強直性脊椎炎である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
66. 炎症性の疾患または疾病は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である、請求項３から１５のいずれか１つに記載の方法。
67. 少なくとも１つの追加の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、請求項６４から６６のいずれか１つに記載の方法。
68. 哺乳動物はヒトである、請求項２８から６７のいずれか１つに記載の方法。
69. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に全身的に投与される、請求項３６から６８のいずれか１つに記載の方法。
70. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、哺乳動物に経口的に、注入によってまたは静脈に投与される、請求項３６から６８のいずれか１つに記載の方法。
71. 化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、経口溶液、経口懸濁液、粉体、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態で哺乳動物に投与される、請求項７０に記載の方法。
72. ＬＯＸＬ２活性の阻害または減少から利益を受ける哺乳動物の疾患または疾病の治療における小分子ＬＯＸＬ２阻害剤の使用であって、ここで、小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対する阻害または結合に少なくとも１０倍選択的である使用。
73. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、ＬＯＸよりもＬＯＸＬ２に対して少なくとも１００倍選択的である、請求項７２に記載の使用。
74. 疾患または疾病は、肺疾患、肝疾患、腎臓病、心臓の線維症、眼の線維症、耳の線維症、骨髄線維症、強皮症、癌、自己免疫性の疾患または疾病、炎症性の疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項７２または７３に記載の使用。
75. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項７４に記載の使用。
76. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその混合物である、請求項７４に記載の使用。
77. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項７４に記載の使用。
78. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項７７に記載の使用。
79. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項７７または７８に記載の使用。
80. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項７７または７８に記載の使用。
81. （Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項７７または７８に記載の使用。
82. 小分子ＬＯＸＬ２阻害剤は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である、請求項７４に記載の使用。
83. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、（Ｒ，Ｒ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を実質的に含まない、請求項８２に記載の使用。
84. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、および、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタリン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；フマル酸モノメチル；ナフタリン−１，５−ジスルホン酸 ；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；ならびに、ウンデシレン酸からなる群から選択される酸から形成される、請求項８２または８３に記載の使用。
85. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩として哺乳動物に投与される、請求項８２または８３に記載の使用。
86. （Ｓ，Ｓ）−トランス−（３−（（４―（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）（３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンは、メシル酸塩として哺乳動物に投与される、請求項８２または８３に記載の使用。
87. 肺疾患は肺線維症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
88. 肺疾患は間質性肺疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
89. 肺疾患は、特発性間質性肺炎、結合組織病関連の間質性肺疾患、サルコイドーシス、過敏性肺炎、医原性の肺炎／線維症薬剤性ＩＬＤ、放射線障害、エオシン好性のＩＬＤ、職業性肺疾患、家族性肺線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、または肺性のランゲルハンス細胞組織球症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
90. 肺疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性の間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、呼吸の毛細気管支炎間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、またはリンパ球様間質性肺炎（ＬＩＰ）である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
91. 肺疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
92. 化合物は、哺乳動物中の血清ＬＯＸＬ２（ｓＬＯＸＬ２）のレベルを低下させる、請求項７２から９１のいずれか１つに記載の使用。
93. 化合物は、肺機能の低下を遅らせるか、肺疾患の増悪の頻度を減らすか、肺疾患を有する哺乳動物の生存を改善するか、またはこれらの組み合わせを行う、請求項７２から９２のいずれか１つに記載の使用。
94. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項７２から９３のいずれか１つに記載の使用。
95. 少なくとも１つの追加の治療薬は、肺炎のワクチン接種、咳抑制薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、抗線維化治療薬、またはこれらの組み合わせである、請求項９４に記載の使用。
96. 少なくとも１つの追加の治療薬は、Ｎ−アセチルシステイン、コルチコステロイド、免疫抑制薬、ピルフェニドン、ニンテダニブ、イマチナブ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＢＩ−４０５０、組み換え体ペントラキシン−２／ＳＡＰ（ＰＲＭ−１５１）、エアロゾルＩＦＮ−γ、ＣＴＧＦ活性の阻害剤、ＬＰＡ受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、チペルカスト、インテグリンアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、抗−ＩＬ−１３化合物、ＣＣＬ２アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、抗ＣＤ２０化合物、抗凝固剤、コラーゲンＶ処置薬、ＡＳＫ１阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項９４に記載の使用。
97. 肺疾患は肺胞タンパク症（ＰＡＰ）である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
98. 全肺洗浄、少なくとも１つの追加の治療薬の投与、またはこれらの組み合わせを組み合わせた、請求項９７に記載の使用。
99. 少なくとも１つの追加の治療薬は、コルチコステロイド、粘液溶解剤、またはプロティナーゼ阻害剤である、請求項９８に記載の使用。
100. 肝疾患は線維性肝疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
101. 肝疾患は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、肝線維症、α１抗トリプシン欠乏症疾患、遺伝性ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＨＩＶに関連する脂肪性肝炎および肝硬変、ならびに慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または胆汁性肝硬変などの関連疾病に起因する線維性の肝疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
102. 肝疾患は、Ｃ型肝炎感染、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、および原発性胆汁性肝硬変、または硬化性胆管炎に起因する線維性の肝疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
103. 肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に起因するヒト線維性肝疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
104. 肝疾患は、ウイルス性肝炎の疾患または疾病に起因する線維症のヒト肝疾患である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
105. 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物はＮＡＳＨと診断されたヒトである、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
106. 肝疾患は肝線維症であり、哺乳動物は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）と診断されたヒトである、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
107. 肝疾患はＮＡＳＨによる肝硬変である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
108. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項１００から１０７のいずれか１つに記載の使用。
109. 少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＰＡＲアゴニスト、インクレチン、Ｇｌｕｔ２−Ｉ、ＦＸＲアゴニスト、抗酸化剤、ＧＬＰ−１モジュレーター、ＳＧＬＴ−２阻害剤、胆汁酸、カスパーゼ・プロテアーゼ阻害剤、合成脂肪酸／胆汁酸抱合体、二重のＣＣＲ２／ＣＣ５アンタゴニスト、免疫調節薬、サーチュイン刺激薬、脂肪酸阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＣＤ３抗原、ＰＤＥ−４モジュレーター、ＡＭＰＫ刺激剤、ＲＯＣＫ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＨＲベータアゴニスト、カテプシンＢ阻害剤、ガレクチン−３モジュレーター、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０８に記載の使用。
110. 腎臓病は腎臓の線維症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
111. 腎臓病は慢性腎臓病である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
112. 腎臓病は、尿細管間質性の腎線維症、ＩｇＡ腎症、糖尿病腎症、アルポート症候群、ＨＩＶ関連の腎症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、間質性線維症、尿細管萎縮（ＩＦＴＡ）、急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性閉塞性腎症および薬物誘発性線維症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
113. 腎臓病はメタボリックシンドローム、膀胱尿管逆流、または糖尿病に関連する、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
114. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項１１０から１１３のいずれか１つに記載の使用。
115. 少なくとも１つの追加の治療薬は、限定されないが、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリフロジン、利尿薬、ＰＫＣ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アロプリノール、ステロイドミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗ＡＧＥ治療薬、ＪＮＫ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＧＬＰ１受容体アンタゴニスト、および抗炎症薬を含む、降圧薬からなる群から選択される、請求項１１４に記載の使用。
116. 骨髄線維症は原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
117. 骨髄線維症は原発性の、真性多血症後または本態性血小板血後の骨髄線維症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
118. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項１１６から５２のいずれか１つに記載の使用。
119. 少なくとも１つの追加の治療薬はルキソリチニブである、請求項１１８に記載の使用。
120. 強皮症は、限局性全身性硬化症またはびまん性全身性硬化症である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
121. 眼の線維症は、硝子体、虹彩、毛様体、レンズ、脈絡膜、網膜色素上皮、角膜、網膜、またはこれらの組み合わせの線維症を含む、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
122. 眼の線維症は、眼の手術の結果である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
123. 哺乳動物は、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、角膜変性、ドライアイ症候群、角膜炎、角膜潰瘍、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、翼状片、白内障、網膜浮腫および新血管新生を伴う糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜剥離、黄斑浮腫と診断される、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
124. 癌は、乳癌、結腸癌、胃癌、頭頚部癌、肺癌、黒色腫、またはこれらの組み合わせである、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
125. 癌は、結腸癌、食道腫瘍、口の扁平上皮細胞癌、喉頭の扁平上皮癌、および頭頸部の扁平上皮癌である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
126. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項１２４から１２５のいずれか１つに記載の使用。
127. 少なくとも１つの追加の治療薬は抗癌剤である、請求項１２６に記載の使用。
128. 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、または外陰部痛である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
129. 自己免疫性の疾患または疾病は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、または強直性脊椎炎である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
130. 炎症性の疾患または疾病は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である、請求項７２から８６のいずれか１つに記載の使用。
131. 哺乳動物に対する少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせた、請求項１２８から１３０のいずれか１つに記載の使用。