JP5608143B2 - 合成トリテルペノイドおよび疾患の治療における使用方法 - Google Patents
合成トリテルペノイドおよび疾患の治療における使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、概して、生物学および医薬(medicine)の分野に関する。より特に、腎/腎臓疾患(RKD)、インスリン抵抗性、糖尿病、内皮機能不全、脂肪肝疾患および心臓血管疾患(CVD)を治療および/または予防するための組成物および方法に関する。
II. 関連技術の説明
血液からの代謝老廃物の不十分な排泄、および血液中の電解質の異常濃度の原因となる腎不全は、世界全体での、特に先進国における重大な医学的問題である。慢性腎臓疾患(CKD)としても公知である慢性腎不全の最も重要な原因には、糖尿病および高血圧があるが、例えば狼瘡または全身性心臓血管疾患等の他の状態も伴う。血管内皮の機能不全は、通常、このような状態で生じ、慢性腎臓疾患の発症における主な要因であると考えられている。急性腎不全は、ある特定の薬物(例えば、アセトアミノフェン)もしくは有毒化学物質への暴露によって、またはショックもしくは例えば移植等の外科的処置に伴う虚血-再かん流傷害によって起こる場合があり、最終的にCKDを招く場合がある。多くの患者において、CKDは、患者が生存し続けるために腎臓移植または定期的な透析が必要である、末期腎疾患(ESRD)に進行する。これらの処置のいずれも、侵襲性が高く、重大な副作用および生活の質の問題を伴う。腎不全のいくつかの合併症、例えば、副甲状腺機能亢進症および高リン血症等に有効な治療があるが、腎不全の根本的な進行を停止または好転させることが可能であると示された治療はない。従って、腎機能障害(compromised renal function)を改善できる薬剤は、腎不全の治療における重大な進歩を意味すると考えられる。
式中、R1は、-CN、またはC1-C15-アシルもしくはC1-C15-アルキルであって、これらの基のどちらも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
式中、Yは、-H、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、またはC1-C14-アルコキシ、C2-C14-アルケニルオキシ、C2-C14-アルキニルオキシ、C1-C14-アリールオキシ、C2-C14-アラルコキシ、C1-C14-アルキルアミノ、C2-C14-アルケニルアミノ、C2-C14-アルキニルアミノ、C1-C14-アリールアミノ、C3-C10-アリールもしくはC2-C14-アラルキルアミノであって、これらの基のいずれも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
式中、Y'は、ヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換のC1-C14-アリールである。
[請求項1001]
対象における腎/腎臓疾患(RKD)、インスリン抵抗性、糖尿病、内皮機能不全、脂肪肝疾患または心臓血管疾患(CVD)を治療するための方法であって、該対象に、下記の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の薬学的有効量を投与する段階を含む方法:
式中、R1は、
-CN、または
C1-C15-アシルもしくはC1-C15-アルキルであって、これらの基のどちらも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
[請求項1002]
対象が、RKDを患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
RKDが、糖尿病性腎症(DN)である、請求項1002記載の方法。
[請求項1004]
RKDが、毒性損傷(toxic insult)に起因する、請求項1002記載の方法。
[請求項1005]
毒性損傷が、画像診断剤(imaging agent)、または薬物に起因する、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
薬物が、化学療法剤である、請求項1005記載の方法。
[請求項1007]
RKDが、虚血/再かん流傷害に起因する、請求項1002記載の方法。
[請求項1008]
RKDが、糖尿病または高血圧に起因する、請求項1002記載の方法。
[請求項1009]
RKDが、自己免疫疾患に起因する、請求項1002記載の方法。
[請求項1010]
RKDが、慢性RKDである、請求項1002記載の方法。
[請求項1011]
RKDが、急性RKDである、請求項1002記載の方法。
[請求項1012]
対象が、透析を受けていたか、または透析を受けている、請求項1001記載の方法。
[請求項1013]
対象が、腎臓移植を受けたか、または腎臓移植を受ける候補である、請求項1001記載の方法。
[請求項1014]
対象が、RKDおよびインスリン抵抗性を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1015]
対象が、RKD、インスリン抵抗性および内皮機能不全を患っている、請求項1014記載の方法。
[請求項1016]
対象が、RKDおよび糖尿病を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1017]
対象が、インスリン抵抗性を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1018]
対象が、糖尿病を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1019]
化合物の薬学的有効量が、糖尿病に伴う1つまたは複数の合併症も有効に治療する、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
合併症が、肥満、高血圧、アテローム硬化、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、筋壊死、網膜症、および代謝症候群(X症候群)からなる群より選択される、請求項1019記載の方法
[請求項1021]
合併症が、代謝症候群(X症候群)である、請求項1020記載の方法。
[請求項1022]
糖尿病が、インスリン抵抗性に起因する、請求項1018記載の方法。
[請求項1023]
対象が、RKDおよび内皮機能不全を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1024]
対象が、RKDおよび心臓血管疾患を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1025]
対象が、CVDを患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1026]
CVDが、内皮機能不全に起因する、請求項1025記載の方法。
[請求項1027]
対象が、内皮機能不全を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1028]
対象が、内皮機能不全およびインスリン抵抗性を患っている、請求項1027記載の方法。
[請求項1029]
対象が、脂肪肝疾患を患っている、請求項1001記載の方法。
[請求項1030]
脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患である、請求項1029記載の方法。
[請求項1031]
脂肪肝疾患が、アルコール性脂肪肝疾患である、請求項1029記載の方法。
[請求項1032]
対象が、脂肪肝疾患および以下の障害の1つまたは複数を患っている、請求項1029記載の方法:腎/腎臓疾患(RKD)、インスリン抵抗性、糖尿病、内皮機能不全、および心臓血管疾患(CVD)。
[請求項1033]
列挙された、疾患、機能不全、抵抗性または障害のいずれかの治療を必要としている対象を特定する段階をさらに含む、請求項1001〜1032のいずれか一項記載の方法。
[請求項1034]
対象が、列挙された、疾患、機能不全、抵抗性または障害のいずれかの家族歴または患者病歴を有する、請求項1001〜1032のいずれか一項記載の方法。
[請求項1035]
対象が、列挙された、疾患、機能不全、抵抗性または障害のいずれかの症状を呈する、請求項1001〜1032のいずれか一項記載の方法。
[請求項1036]
対象における糸球体濾過率またはクレアチニン・クリアランスを改善するための方法であって、該対象に、下記の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の薬学的有効量を投与する段階を含む方法:
式中、R1は、
-CN、または
C1-C15-アシルもしくはC1-C15-アルキルであって、これらの基のどちらも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
[請求項1037]
化合物が、局所投与される、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1038]
化合物が、全身投与される、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1039]
化合物が、経口的に、脂肪内に(intraadiposally)、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜腔内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に(intrathecally)、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、腟内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム的に(liposomally)、局所に(locally)、粘膜に、経口的に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に(topically)、経頬的に(transbuccally)、経皮的に、膣に(vaginally)、クリーム剤で、脂質組成物で、カテーテル経由で、洗浄液経由で(via a lavage)、持続注入経由で、注入経由で、吸入経由で、注射経由で、局所送達経由で、局所かん流経由で、標的細胞を直接浸して、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1040]
化合物が、静脈内に、動脈内にまたは経口的に投与される、請求項1039記載の方法。
[請求項1041]
化合物が、経口投与される、請求項1040記載の方法。
[請求項1042]
化合物が、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、固体分散体、カシェ剤、またはエリキシル剤として製剤化されている、請求項1041記載の方法。
[請求項1043]
化合物が、固体分散体として製剤化されている、請求項1042記載の方法。
[請求項1044]
軟カプセル剤が、ゼラチンカプセル剤である、請求項1042記載の方法。
[請求項1045]
保護被覆剤をさらに含む、請求項1044記載の方法。
[請求項1046]
吸収を遅らせる作用物質をさらに含む、請求項1044記載の方法。
[請求項1047]
溶解性または分散性を向上させる作用物質をさらに含む、請求項1042記載の方法。
[請求項1048]
化合物が、リポソーム剤中、水中油型乳剤中、または油中水型乳剤中に分散されている、請求項1039記載の方法。
[請求項1049]
薬学的有効量が、化合物約0.1 mg〜約500 mgの日用量である、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1050]
日用量が、化合物約1 mg〜約300 mgである、請求項1049記載の方法。
[請求項1051]
日用量が、化合物約10 mg〜約200 mgである、請求項1050記載の方法。
[請求項1052]
日用量が、化合物約25 mgである、請求項1051記載の方法。
[請求項1053]
日用量が、化合物約75 mgである、請求項1051記載の方法。
[請求項1054]
日用量が、化合物約150 mgである、請求項1051記載の方法。
[請求項1055]
日用量が、化合物約0.1 mg〜約30 mgである、請求項1049記載の方法。
[請求項1056]
日用量が、化合物約0.5 mg〜約20 mgである、請求項1055記載の方法。
[請求項1057]
日用量が、化合物約1 mg〜約15 mgである、請求項1056記載の方法。
[請求項1058]
日用量が、化合物約1 mg〜約10 mgである、請求項1057記載の方法。
[請求項1059]
日用量が、化合物約1 mg〜約5 mgである、請求項1058記載の方法。
[請求項1060]
薬学的有効量が、体重1kg当たり化合物0.01〜25 mgの日用量である、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1061]
日用量が、体重1kg当たり化合物0.05〜20 mgである、請求項1060記載の方法。
[請求項1062]
日用量が、体重1kg当たり化合物0.1〜10 mgである、請求項1061記載の方法。
[請求項1063]
日用量が、体重1kg当たり化合物0.1〜5 mgである、請求項1062記載の方法。
[請求項1064]
日用量が、体重1kg当たり化合物0.1〜2.5 mgである、請求項1063記載の方法。
[請求項1065]
薬学的有効量が、1日当たり単回で投与される、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1066]
薬学的有効量が、1日当たり2回またはそれ以上の回数で投与される、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1067]
二次療法をさらに含む、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1068]
二次療法が、対象に、第二の薬物の薬学的有効量を投与する段階を含む、請求項1067記載の方法。
[請求項1069]
第二の薬物が、コレステロールを低下させる薬物、抗高脂血症薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗高血圧薬またはHMG-CoA還元酵素阻害剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1070]
第二の薬物が、アムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、またはニトレンジピンである、請求項1069記載の方法。
[請求項1071]
第二の薬物が、アテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロール、またはトラゾリンである、請求項1069記載の方法。
[請求項1072]
第二の薬物が、スタチンである、請求項1068記載の方法。
[請求項1073]
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンである、請求項1072記載の方法。
[請求項1074]
第二の薬物が、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1075]
DPP-4阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、SYR-322、BMS 477118、またはGSK 823093である、請求項1074記載の方法。
[請求項1076]
第二の薬物が、ビグアナイドである、請求項1068記載の方法。
[請求項1077]
ビグアナイドが、メトホルミンである、請求項1076記載の方法。
[請求項1078]
第二の薬物が、チアゾリジンジオン(TZD)である、請求項1068記載の方法。
[請求項1079]
TZDが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはトログリタゾンである、請求項1078記載の方法。
[請求項1080]
第二の薬物が、スルホニル尿素誘導体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1081]
スルホニル尿素誘導体が、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、およびグリクラジドからなる群より選択される、請求項1080記載の方法。
[請求項1082]
第二の薬物が、メグリチニドである、請求項1068記載の方法。
[請求項1083]
メグリチニドが、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドからなる群より選択される、請求項1082記載の方法。
[請求項1084]
第二の薬物が、インスリンである、請求項1068記載の方法。
[請求項1085]
第二の薬物が、α-グルコシダーゼ阻害剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1086]
α-グルコシダーゼ阻害剤が、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースからなる群より選択される、請求項1085記載の方法。
[請求項1087]
第二の薬物が、グルカゴン様ペプチド-1類似体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1088]
グルカゴン様ペプチド-1類似体が、エクセナチドおよびリラグルチドからなる群より選択される、請求項1087記載の方法。
[請求項1089]
第二の薬物が、胃抑制ペプチド類似体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1090]
第二の薬物が、GPR40作動薬である、請求項1068記載の方法。
[請求項1091]
第二の薬物が、GPR119作動薬である、請求項1068記載の方法。
[請求項1092]
第二の薬物が、GPR30作動薬である、請求項1068記載の方法。
[請求項1093]
第二の薬物が、グルコキナーゼ活性化剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1094]
第二の薬物が、グルカゴン受容体拮抗剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1095]
第二の薬物が、アミリン類似体である、請求項1068記載の方法。
[請求項1096]
アミリン類似体が、プラムリンチドである、請求項1095記載の方法。
[請求項1097]
第二の薬物が、IL-1β受容体拮抗剤である、請求項1068記載の方法。
[請求項1098]
IL-1β受容体拮抗剤が、アナキンラである、請求項1097記載の方法。
[請求項1099]
第二の薬物が、内在性カンナビノイド受容体拮抗剤または逆作動薬である、請求項1068記載の方法。
[請求項1100]
内在性カンナビノイド受容体拮抗剤または逆作動薬が、リモナバンである、請求項1099記載の方法。
[請求項1101]
第二の薬物が、オルリスタット(Orlistat)である、請求項1068記載の方法。
[請求項1102]
第二の薬物が、シブトラミン(Sibutramine)である、請求項1068記載の方法。
[請求項1103]
第二の薬物が、成長因子である、請求項1068記載の方法。
[請求項1104]
成長因子が、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β1.2、VEGF、インスリン様成長因子IもしくはII、BMP2、BMP4、BMP7、GLP-1類似体、GIP類似体、DPP-IV阻害剤、GPR119作動薬、GPR40作動薬、ガストリン、EGF、ベータセルリン、KGF、NGF、インスリン、成長ホルモン、HGF、FGF、FGF相同体、PDGF、レプチン(Leptin)、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、PTHrP、アクチビン、インヒビン、またはINGAPである、請求項1103記載の方法。
[請求項1105]
成長因子が、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、インターロイキン-6、またはインターロイキン-11である、請求項1103記載の方法。
[請求項1106]
対象が、霊長類である、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1107]
霊長類が、ヒトである、請求項1106記載の方法。
[請求項1108]
対象が、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットである、請求項1001〜1036のいずれか一項記載の方法。
[請求項1109]
化合物が、下記としてさらに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項1001〜1108のいずれか一項記載の方法:
式中、Yは、
-H、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、または
C1-C14-アルコキシ、C2-C14-アルケニルオキシ、C2-C14-アルキニルオキシ、C1-C14-アリールオキシ、C2-C14-アラルコキシ、C1-C14-アルキルアミノ、C2-C14-アルケニルアミノ、C2-C14-アルキニルアミノ、C1-C14-アリールアミノ、C3-C10-アリール、もしくはC2-C14-アラルキルアミノであって、これらの基のいずれも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
[請求項1110]
Yが、ヘテロ原子非置換のC1-C4-アルキルアミノである、請求項1109記載の方法。
[請求項1111]
化合物が、
としてさらに定義される、請求項1110記載の方法。
[請求項1112]
Yが、ヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換のC2-C4-アルキルアミノである、請求項1110記載の方法。
[請求項1113]
化合物が、
としてさらに定義される、請求項1112記載の方法。
[請求項1114]
化合物が、
としてさらに定義される、請求項1112記載の方法。
[請求項1115]
Yが、ヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換のC1-C4-アルコキシである、請求項1109記載の方法。
[請求項1116]
Yが、ヘテロ原子非置換C1-C4-アルコキシである、請求項1115記載の方法。
[請求項1117]
Yが、ヘテロ原子非置換C1-C2-アルコキシである、請求項1116記載の方法。
[請求項1118]
化合物が、
としてさらに定義される、請求項1115記載の方法。
[請求項1119]
請求項1118の化合物の少なくとも一部分が、多形形態として存在し、該多形形態が、約8.8、12.9、13.4、14.2および17.4 °2θに顕著な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形態である、請求項1118記載の方法。
[請求項1120]
X線回折パターン(CuKα)が、図12Aまたは図12Bに実質的に示されるパターンである、請求項1119記載の方法。
[請求項1121]
請求項1118の化合物の少なくとも一部分が、多形形態として存在し、該多形形態が、図12Cに実質的に示される約13.5 °2θにハロピーク(halo peak)を伴うX線回折パターン(CuKα)、およびTgを有する非晶形形態である、請求項1118記載の方法。
[請求項1122]
Tg値が、約120℃〜約135℃の範囲である、請求項1121記載の方法。
[請求項1123]
Tg値が、約125℃〜約130℃の範囲である、請求項1122記載の方法。
[請求項1124]
Yが、ヒドロキシである、請求項1109記載の方法。
[請求項1125]
化合物が、さらに
として定義される、請求項1124記載の方法。
[請求項1126]
化合物が、さらに
として定義される、請求項1001〜1108のいずれか一項記載の方法。
[請求項1127]
化合物が、下記としてさらに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項1001〜1108のいずれか一項記載の方法:
式中、Y'は、ヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換のC1-C14-アリールである。
[請求項1128]
化合物が、さらに
として定義される、請求項1127記載の方法。
[請求項1129]
化合物が、その光学異性体を実質的に含有しない、請求項1001、1036、1109〜1128のいずれか一項記載の方法。
[請求項1130]
化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項1001、1036、1109、1110、1112、1115および1127のいずれか一項記載の方法。
[請求項1131]
化合物が、塩ではない、請求項1001、1036、1109、1110、1112、1115および1127のいずれか一項記載の方法。
[請求項1132]
化合物が、
(i) 化合物の治療的有効量、ならびに
(ii) (A) 糖質、糖質誘導体もしくは糖質高分子、(B) 合成有機高分子、(C) 有機酸塩、(D) タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、または (E) 高分子量多糖類である賦形剤
を含む薬学的組成物として製剤化されている、請求項1001、1036、1109、1110、1112、1115および1127のいずれか一項記載の方法。
[請求項1133]
賦形剤が、合成有機高分子である、請求項1132記載の方法。
[請求項1134]
賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ[1-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エチレンもしくはその共重合体、およびメタクリル酸―メタクリル酸メチル共重合体からなる群より選択される、請求項1133記載の方法。
[請求項1135]
賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステルである、請求項1134記載の方法。
[請求項1136]
賦形剤が、PVP/VAである、請求項1134記載の方法。
[請求項1137]
賦形剤が、メタクリル酸―アクリル酸エチル共重合体(1:1)である、請求項1134記載の方法。
[請求項1138]
賦形剤が、コポビドン(copovidone)である、請求項1133記載の方法。
[請求項1139]
対象における糸球体濾過率またはクレアチニン・クリアランスを改善するための方法に使用するための、下記の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物:
式中、R1は、
-CN、または
C1-C15-アシルもしくはC1-C15-アルキルであって、これらの基のどちらも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない。
[請求項1140]
対象が、腎/腎臓疾患(RKD)、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病に伴う合併症、内皮機能不全、脂肪肝疾患、または心臓血管疾患(CVD)の治療を必要としている、請求項1139に記載の使用のための化合物。
[請求項1141]
RKDが、
(a) 糖尿病性腎症(DN)であるか、
(b) 慢性RKDであるか、
(c) 急性RKDであるか、
(d) 虚血/再かん流傷害に起因するか、
(e) 糖尿病または高血圧に起因するか、
(f) 自己免疫疾患に起因するか、または
(g) 毒性損傷、特に、画像診断剤、または化学療法剤等の薬物に起因する毒性損傷に起因する、
請求項1140に記載の使用のための化合物。
[請求項1142]
対象が、透析を受けていたか、もしくは透析を受けているか、または対象が、腎臓移植を受けたか、もしくは腎臓移植を受ける候補である、請求項1139〜1141のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1143]
合併症が、肥満、高血圧、アテローム硬化、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、筋壊死、網膜症、または代謝症候群(X症候群)である、請求項1140に記載の使用のための化合物。
[請求項1144]
糖尿病が、インスリン抵抗性に起因しており、CDVが、内皮機能不全に起因しており、かつ/または脂肪肝疾患が、非アルコール性もしくはアルコール性脂肪肝疾患である、請求項1140に記載の使用のための化合物。
[請求項1145]
局所投与または全身投与される、請求項1139〜1144のいずれか一項記載の使用のための化合物であって、特に、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜腔内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、腟内に、静脈内に、膀胱内に、硝子体内に、リポソーム的に、局所に、粘膜に、経口的に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリーム剤で、脂質組成物で、カテーテル経由で、洗浄液経由で、持続注入経由で、注入経由で、吸入経由で、注射経由で、局所送達経由で、局所かん流経由で、標的細胞を直接浸して、またはそれらの任意の組み合わせで投与される、化合物。
[請求項1146]
経口投与される、請求項1145に記載の使用のための化合物であって、かつ硬カプセル剤、または任意で保護被覆剤もしくは吸収を遅らせる作用物質をさらに含んでいてもよいゼラチンカプセル等の軟カプセル剤として製剤化されているか;錠剤、シロップ剤、懸濁剤、固体分散体、カシェ剤、またはエリキシル剤として製剤化されている、化合物。
[請求項1147]
製剤が、溶解性または分散性を向上させる作用物質さらに含む、請求項1146に記載の使用のための化合物。
[請求項1148]
リポソーム剤中、水中油型乳剤中、または油中水型乳剤中に分散されている、請求項1145に記載の使用のための化合物。
[請求項1149]
日用量が、化合物25 mg〜500 mgで、体重1kg当たり化合物0.01〜25 mg、特に、体重1kg当たり化合物0.05〜20 mg、0.10〜10 mg、または0.1〜5 mgである、請求項1139〜1148のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1150]
1日当たり単回で投与されるか、または1日当たり2回もしくはそれ以上の回数で投与される、請求項1139〜1149のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1151]
化合物での治療が、二次療法との組み合わせであって、特に、二次療法が、コレステロールを低下させる薬物、抗高脂血症薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗高血圧薬、またはHMG-CoA還元酵素阻害剤等の第二の薬物での治療、特に、アムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、あるいはアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを包含するスタチンでの治療を含む、請求項1139〜1150のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1152]
化合物での治療が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、SYR-322、BMS 477118もしくはGSK 823093等のジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤での治療;メトホルミン等のビグアナイドでの治療、またはピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン等のチアゾリジンジオン(TZD)での治療;トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリドおよびグリクラジド等のスルホニル尿素誘導体での治療;レパグリニド、ミチグリニドおよびナテグリニド等のメグリチニドでの治療;インスリンでの治療;アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース等のα-グルコシダーゼ阻害剤での治療;エクセナチドおよびリラグルチド等のグルカゴン様ペプチド-1類似体での治療;胃抑制ペプチド類似体での治療;GPR40作動薬での治療;GPR119作動薬での治療;GPR30作動薬での治療;グルコキナーゼ活性化剤での治療;グルカゴン受容体拮抗剤での治療;プラムリンチド等のアミリン類似体での治療;アナキンラ等のIL-1β受容体拮抗剤での治療;リモナバン等の内在性カンナビノイド受容体拮抗剤もしくは逆作動薬での治療;オルリスタットでの治療;シブトラミンでの治療;TGF-β1、TGF-β2、TGF-β1.2、VEGF、インスリン様成長因子IもしくはII、BMP2、BMP4、BMP7、GLP-1類似体、GIP類似体、DPP-IV阻害剤、GPR119作動薬、GPR40作動薬、ガストリン、EGF、ベータセルリン、KGF、NGF、インスリン、成長ホルモン、HGF、FGF、FGF相同体、PDGF、レプチン、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、PTHrP、アクチビン、インヒビン、INGAP、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、インターロイキン-6、またはインターロイキン-11等の成長因子での治療を含む二次療法との組み合わせである、請求項1139〜1150のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1153]
対象が霊長類、特に、ヒト、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットである、請求項1139〜1152のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1154]
R1が-C(=O)-Yであり、かつYが
-H、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、または
C1-C14-アルコキシ、C2-C14-アルケニルオキシ、C2-C14-アルキニルオキシ、C1-C14-アリールオキシ、C2-C14-アラルコキシ、C1-C14-アルキルアミノ、C2-C14-アルケニルアミノ、C2-C14-アルキニルアミノ、C1-C14-アリールアミノ、C3-C10-アリールもしくはC2-C14-アラルキルアミノであって、これらの基のいずれも、ヘテロ原子置換されているか、またはヘテロ原子置換されていない、請求項1139〜1153のいずれか一項記載の使用のための化合物であって、特に、Yが下記である、化合物:
(a) -NHCH3等のヘテロ原子非置換C1-C4-アルキルアミノ;
(b) -NHCH2CH3または-NHCH2CF3等のヘテロ原子置換またはヘテロ原子非置換のC2-C4-アルキルアミノ;
(c) -OCH3等のヘテロ原子非置換のC1-C4-アルコキシ;または
(d) ヒドロキシ。
[請求項1155]
R1が-CNである、請求項1139〜1153のいずれか一項記載の使用のための化合物。
[請求項1156]
R1が-C(=O)-Y'であり、かつY'がヘテロ置換またはヘテロ非置換のC1-C14-アリールである、請求項1139〜1153のいずれか一項記載の使用のための化合物であって、特に
である、化合物。
[請求項1157]
実質的に純粋な光学異性体である、請求項1139〜1156のいずれか一項記載の使用のための化合物。
I. 本発明
本発明は、腎疾患、ならびに糖尿病および心臓血管疾患を包含する関連疾患を治療および予防するための新しい方法であって、トリテルペノイドの使用を含む方法に関する。
本明細書で用いられる場合、「アミノ」という用語は、-NH2を意味し、「ニトロ」という用語は、-NO2を意味し、「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを指し、「メルカプト」という用語は、-SHを意味し、「シアノ」という用語は、-CNを意味し、「シリル」という用語は、-SiH3を意味し、「ヒドロキシ」という用語は、-OHを意味する。
スクアレンの環化により植物中で生合成されるトリテルペノイドは、多くのアジア諸国で医薬用途に用いられ、ウルソール酸およびオレアノール酸のようにそのいくつかは、抗炎症性および抗発がん性があることが公知である(Huangら, 1994;Nishinoら, 1988)。しかしながら、これら天然に存在する分子の生物活性は比較的弱く、そのため、それらの効力を増強するための新しい類似体の合成が行われた(Hondaら, 1997;Hondaら, 1998)。その後の研究で、天然に存在するトリテルペノイドと比較して改善された活性を有する、多数の合成化合物が同定されている。
本発明の化合物の多形形態、例えば、CDDO-Meの形態AおよびBは、本発明の方法に従って用いられ得る。形態Bは、形態Aのバイオアベイラビリティよりも驚くほど良好なバイオアベイラビリティを示す(図15)。具体的には、サルが、2種の形態の等価用量(equivalent dosage)をゼラチンカプセルで、経口でうけた場合には、サルにおける形態Bのバイオアベイラビリティは、形態AであるCDDO-Meのバイオアベイラビリティよりも高かった(2008年8月13日に出願される米国特許出願第12/191,176号)。
本発明の化合物および方法は、急性および慢性の適用の両方が包含される腎/腎臓疾患の種々の局面を治療するために用いられ得る。一般に、方法は、対象に本発明の化合物の薬学的有効量を投与する段階を含むと考えられる。
患者への本発明の化合物の投与は、もしあるなら、薬物の毒性を考慮して、医薬品の投与に関する一般的な手順に従うと考えられる。治療周期は、必要に応じて繰り返されると予想される。
本発明の化合物は、単独療法として用いられることに加え、併用療法における使用も見いだし得る。有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単独の組成物もしくは薬理学的製剤で達成してもよいし、または一方の組成物は本発明の化合物を含み、かつ他方の組成物は第二の薬剤を含む、同時に投与される2つの異なる組成物もしくは製剤で達成してもよい。あるいは、該療法は、数分から数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤治療に先行してもよいし、後に続いてもよい。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために挙げられる。以下に続く実施例において開示される技術は、本発明の実践において良好に機能するように本発明者により発見された技術を表しており、従って、その実践の好ましい様式を構成するものと見なすことができることが、当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者は本発明の開示に照らして、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、開示された具体的態様において多くの変更を行うことができ、それでもなお同様または類似の結果を得ることができることを理解するべきである。
化学物質 トリテルペノイドを、Hondaら(1998)、Honda ら(2000b)、Hondaら(2002)、およびYatesら(2007)で既に記載されたように合成し、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。
虚血性急性腎不全のマウスモデルにおいて、腎動脈を約20分間クランプする。この後、クランプをはずし、腎臓を血液で再かん流させる。虚血-再かん流は、腎障害、および腎機能の低下を招き、これは、腎障害に続いて上昇する血液尿素窒素(BUN)レベルで評価することができる。図1a〜dに示すように、外科的に誘導した虚血-再かん流は、BUNレベルを約2倍まで増加させた。しかしながら、手術の2日前に開始して、経口で1日に1回、2 mg/kg RTA 402で処置した動物において、媒体処置した動物と比べてBUNレベルは有意に低減され(p<0.01)、疑似手術を受けた動物におけるレベルとほぼ同等であった(図1a〜c)。腎臓障害および炎症の組織学的評価も、RTA 402での処置により有意に改善された(図1d)。これらのデータは、RTA 402が、虚血-再かん流で誘導される組織障害を防護することを示唆している。
急性腎傷害の別のモデルにおいて、ラットに、抗腫瘍剤シスプラチンを静脈注射した。腎毒性は、ヒトにおけるシスプラチン治療の用量規制副作用である。シスプラチンで誘導される近位細管への障害は、炎症、酸化ストレスおよびアポトーシスの増加により媒介されると考えられる(Yaoら, 2007)。シスプラチン6 mg/kgの単回投与で処置したラットでは、クレアチニンおよびBUNの血中レベルの増加で評価される腎機能不全(renal insufficiency)を発症した。シスプラチンでの処置の1日前に開始し、毎日継続した強制経口による10 mg/kg RTA 402での処置は、クレアチニンおよびBUNの血中レベルを、有意に低減した(図2a〜b)。腎臓の組織学的評価は、媒体処置した動物と比較して、RTA 402処置した動物における近位細管の障害範囲の改善を実証した(図2c)。
毒性試験の間に、RTA 402で処置した数種類の動物種で、血清クレアチニンを評価した。ベースラインレベルまたは対照動物におけるレベルと比べて、血清クレアチニンレベルの有意な低減が、カニクイザル、ビーグル犬、およびSprague-Dawleyラットにおいて認められた(図3a〜d)。この効果は、RTA 402の結晶形および非晶形を用いたラットにおいて認められた。
RTA 402の第一相臨床試験に登録したがん患者においても、血清クレアチニンを評価した。これらの患者は、28日ごとに計21日間、1日に1回、5〜1,300 mg/日の用量でRTA 402を受けた。15%を上回る血清クレアチニンの減少は、早くも治療開始後8日で認められ、周期の終わりまで持続した(図4A)。この減少は、6周期またはそれ以上の周期のRTA 402での治療を受けた患者で維持された。既往の腎障害患者の亜集団(subset)(少なくとも1.5 mg/dlのベースライン血清クレアチニンレベル)でも、RTA 402での治療後の血清クレアチニンレベルが、有意に低減された。これらの患者において、21日目のレベルがベースラインレベルよりも約25%低かったというように、周期全体にわたって血清クレアチニンレベルが次第に低減された(図4A)。これらの結果は、下記の表に示すように要約することができる。
血清クレアチニンを、RTA 402の非盲検第二相臨床試験に登録した慢性腎臓疾患(CKD)患者でも評価した。これらの患者は、計28日間、1日1回、3種のレベル、すなわち、25 mg、75 mgおよび150 mgでRTA 402を受けた。
1神経障害および網膜症を包含する。
全ての値は平均値を表す;n=10;試験を終えた最初の10人の患者
1) クランプ手技の前8〜10時間は絶食。
2) クランプの朝は、生命徴候および体重を測定。
3) 試料採取のために、1.25インチ、18〜20ゲージのカテーテルを用いて、片手に逆ライン(retrograde line)を開設(Start)。
4) 2個の三方コックおよびj-ループエクステンションチューブを備えたIVチューブを準備。チューブを0.9% NaClの1リットルバッグに固定して、手技の開始までKVO(静脈確保、約10 cc/時間)で作動。
5) 加温パッドが対象の手から隔離されているパッドを備えた、枕カバーで覆われた加温パッドを利用(静脈カテーテル法でバイパス形成して動脈血化した血液の収集を可能にする)。
6) クランプの前およびクランプの間中、加温パッドにより生じた温度(約150°F/65℃)を監視し、動脈血化を維持。
7) 注入ラインのために、1.25インチ、18〜20ゲージのカテーテルを用いて、前腕遠位で採取側と反対に別のラインを開設。2個の三方コックを備えたIVチューブを準備。
8) 20%デキストロースの500 mlバッグをつるし、注入側にポート(port)を取り付け。
9) 以下のようにインスリン注入剤を調製:
a. 0.9% NaClの500 ccバッグから生理的食塩水53 cc(過充填の50 cc)を取り除き、廃棄。
b. 無菌技術を用いて対象から血液8 ccを採取し、タイガー・トップ・チューブ(tiger top tube)中に注射。
c. タイガー・トップ・チューブを遠心分離。血清2 ccを抜き取り、0.9% NaClの500 ccバッグ中に注射。
d. 100単位のインスリンを血清入りのバッグに添加し、よく混合(0.2 Uインスリン/ml)。
e. デュオ-ベント・スパイク(duo-vent spike)を備えたIVチューブを0.9% NaClバッグに連結。
f. Baxterポンプに設置。
10) 時間を記録し、全ての基礎血液試料(ベースライン絶食時血糖値(baseline fasting blood glucose)は、インスリン刺激の開始前に得られる)を採取。
11) 準備用量および60 mU/m2インスリン注入に関して、インスリン注入率の算出を実施。このバックグラウンド・インスリン(background insulin)は、内因性肝糖産生を抑えるためのものである。脂肪の少ない対象は、40 mU/m2で抑えることができ、肥満でインスリン抵抗性の対象では、80 mU/m2が必要である。60 mU/m2は、27〜40 kg/m2のBMIをもつ、推奨される試験対象母集団を抑えるために十分でのはずである。BMIが修正される場合には、推奨される60 mU/m2インスリン注入を、調整する必要があるかもしれない。
12) 0.5 mL試料を5分ごとに採取し、YSI 血糖分析装置(YSI Blood Glucose Analyzer)からの測定値を、グルコース注入率(mg/kg/分)を定量/調整するために用いる。治験実施計画書により要求される任意の追加の臨床検査は、血液量に追加があると考えられる。インスリン感受性を決定するために十分な持続期間であると考えられる120分間、クランプを持続させる。
13) 元の文書に関する全てのYSI印字出力を、ラベル標示して保存。
14) 正常血糖クランプの最後の30分間のグルコース注入率は、空間補正を用いて調整される。これは、対象のインスリンへの感受性を表すグルコース代謝率(M mg/kg/分)を決定するために用いられると考えられる。
Claims (26)
- 該対象が、2型糖尿病に罹患している、請求項1に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、糖尿病性腎症(DN)に罹患しているかまたはDNの1若しくは複数の症状を示す、請求項1または2に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、低下した推定糸球体濾過率(eGFR)を有する、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、上昇した血清クレアチニンレベルを有する、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、上昇した血液尿素窒素(BUN)レベルを有する、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、上昇した血中アディポネクチンレベルを有する、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、上昇した血中アンジオテンシンIIレベルを有する、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、インスリン抵抗性を有するか、またはインスリン抵抗性の1若しくは複数の症状を示す、請求項1に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、上昇したヘモグロビンA1cレベルを有する、請求項9に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、高インスリン正常血糖クランプ検査で検査した場合に低下したインスリン感受性を有する、請求項9または10に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、低下したグルコース処理率(GDR)レベルを有する、請求項9乃至11のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、心臓血管疾患(CVD)を有するか、またはCVDの1若しくは複数の症状を示す、請求項1に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、増加した血中の循環血管内皮細胞(CEC)数を有する、請求項13に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該CECが、iNOS陽性循環血管内皮細胞である、請求項14に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該対象が、ヒトである、請求項1乃至15のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該化合物の一部が、約8.8、12.9、13.4、14.2および17.4° 2θに顕著な回折ピークを含むX線回折パターン(CuKα)を有する結晶形態で存在する、請求項1乃至16のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該Tgが、約125℃〜約130℃である、請求項19に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 経口的に、動脈内に、または静脈内に投与されるように製剤化されている、請求項1乃至20のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 硬カプセル剤または軟カプセル剤として製剤化されている、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 高分子分散体として製剤化されている、請求項1乃至22のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 該化合物が、賦形剤としてのメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とともに製剤化されている、請求項1に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 1日あたり約10 mg〜約200 mgの用量の該化合物が対象に対して投与されるように用いられることを特徴とする請求項1乃至24のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
- 1日あたり約0.1 mg〜約30 mgの用量の該化合物が対象に対して投与されるように用いられることを特徴とする請求項1乃至24のいずれか一項に記載の慢性腎臓疾患進行抑制剤。
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