ES2875336T3 - Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes - Google Patents

Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes Download PDF

Info

Publication number
ES2875336T3
ES2875336T3 ES15849445T ES15849445T ES2875336T3 ES 2875336 T3 ES2875336 T3 ES 2875336T3 ES 15849445 T ES15849445 T ES 15849445T ES 15849445 T ES15849445 T ES 15849445T ES 2875336 T3 ES2875336 T3 ES 2875336T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diabetes
compound
alkyl
alkenyl
insulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15849445T
Other languages
English (en)
Inventor
Lyne Gagnon
Brigitte Grouix
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liminal Biosciences Ltd
Original Assignee
Liminal Biosciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liminal Biosciences Ltd filed Critical Liminal Biosciences Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2875336T3 publication Critical patent/ES2875336T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/32—Phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes o una afección o trastorno metabólico, en el que el compuesto se administra en una dosis de 0,1 a 5 mg/kg por día, y la Fórmula I es: **(Ver fórmula)** en donde A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; R1 es H, F u OH; R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; R3 es H, F, OH o CH2Ph; R4 es H, F u OH; Q es 1) (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2, 2) CH(CH3)C(O)OH, 3) C(CH3)2C(O)OH, 4) CH(F)-C(O)OH, 5) CF2-C(O)OH, o 6) C(O)-C(O)OH. caracterizado por que dicha diabetes o afección o trastorno metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes tipo III (Alzheimer), diabetes tipo MODY, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), diabetes gestacional, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, aterosclerosis, disfunción sexual y síndrome metabólico.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la medicina. Más particularmente, la invención se refiere a métodos, composiciones y usos para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes y/o trastornos relacionados con la diabetes.
Antecedentes de la invención
La diabetes está provocada por múltiples factores y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglicemia) en el estado de ayuno. Existen dos formas de diabetes reconocidas generalmente: diabetes tipo I, o diabetes insulinodependiente, en la cual los pacientes producen poca insulina o nada de esta y la diabetes tipo II, o diabetes no insulinodependiente, en donde los pacientes producen insulina, mientras que, al mismo tiempo, demuestran hiperglicemia. La diabetes tipo I se trata, típicamente, con insulina exógena administrada mediante inyección. Sin embargo, los diabéticos tipo II suelen presentar "resistencia a la insulina", de modo que el efecto de la insulina sobre la estimulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos en los tejidos sensibles a la insulina principales, a saber músculos, hígado y tejidos adiposos, se disminuye y se produce la hiperglicemia.
La hiperglicemia persistente o no controlada que se produce en la diabetes está asociada con un aumento de la morbilidad y la mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la glucosa también se asocia, de forma directa e indirecta, con la obesidad, la hipertensión y las alteraciones en el metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los diabéticos tipo II presentan un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares como aterosclerosis, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, retinopatía y también neuropatía. Muchos pacientes que presentan resistencia a la insulina, pero que no han desarrollado diabetes tipo II, también presentan riesgo de desarrollar síntomas denominados "síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome metabólico se caracteriza por la resistencia a la insulina, junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, HDL bajo (lipoproteínas de alta densidad) y VLDL bajo (lipoproteínas de muy baja densidad), hipertrigliceridemia e hiperuricemia. Independientemente de que desarrollen diabetes manifiesta, estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares.
Los tratamientos actuales para la diabetes incluyen: insulina, secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, que aumentan la producción de insulina por las células p pancreáticas; efectores reductores de la glucosa, como la metformina, que reducen la producción de glucosa desde el hígado; activadores de receptor-Y activado por el proliferador de peroxisomas (PpAR-y), como las tiazolidinedionas, que aumenta la acción de la insulina; inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que inhiben la degradación de GLP-1 e inhibidores de a-glucuronidasa que interfieren con la producción de glucosa intestinal. Sin embargo, hay algunas deficiencias asociadas con estos tratamientos. Por ejemplo, las sulfonilureas y las inyecciones de insulina pueden estar asociadas con hipoglucemia y aumento de peso. La capacidad de respuesta a las sulfonilureas a menudo se pierde con el tiempo. Se ha relacionado un mayor riesgo relativo de cáncer de páncreas y, en menor medida, de otras neoplasias con el uso de inhibidores de DPP-4. Se observan problemas gastrointestinales con los inhibidores de metformina y a-glucosidasa. Por último, los agonistas de PPAR-y pueden provocar aumento de peso y edema.
La presente invención tiene como fin abordar las necesidades de nuevos métodos de tratamiento, compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes con diabetes y para el tratamiento de pacientes con uno o más trastornos y afecciones asociados con niveles anormales de glucosa, insulina, cuerpos cetónicos, lipoproteína de plasma, triglicéridos y similares.
La publicación PCT internacional WO 2014/138906 es una solicitud de patente presentada anteriormente por el presente solicitante. Ese documento de patente describe compuestos cuya estructura está relacionada con la estructura de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, dicha solicitud de patente anterior se refiere al tratamiento de la fibrosis, no de la diabetes.
El documento WO 2012/097428 A1 desvela compuestos de carboxilato de fenilcetona para su uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes o un trastorno relacionado con la diabetes en un sujeto que lo necesita.
Las características adicionales de la invención serán evidentes a partir de una revisión de la divulgación, las figuras y la descripción de la invención en el presente documento.
Breve resumen de la invención
La invención se refiere al uso farmacéutico de compuestos de acuerdo con la fórmula I como se define en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo la divulgación describe el uso de compuestos y composiciones para la prevención y/o tratamiento de la diabetes o una afección o trastorno metabólico. Determinados aspectos se refieren a compuestos de acuerdo con la fórmula I como se define en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes o una afección o trastorno metabólico, en el que el compuesto se administra en una dosis de 0,1 a 5 mg /kg por día caracterizada porque dicha diabetes o afección o trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes tipo II, diabetes tipo III (Alzheimer), diabetes tipo MODY, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), diabetes gestacional, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, aterosclerosis, disfunción sexual y síndrome metabólico.
En una modalidad particular, la diabetes es diabetes tipo II. En otra modalidad particular, la diabetes es diabetes tipo I.
La divulgación proporciona métodos en donde la administración de fórmula I, como se define en el presente documento, y/o sales farmacéuticamente aceptables de esta, produce una o más de las siguientes actividades biológicas en el sujeto: un aumento de la secreción de insulina; un aumento de la sensibilidad a la insulina; una disminución de la resistencia a la insulina; una disminución del nivel de glucosa en sangre; y una disminución del nivel de triglicéridos en sangre.
La divulgación proporciona un método para modular los niveles de glucosa, insulina y/o triglicéridos en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrarle al sujeto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento. La administración del compuesto puede reducir el nivel de glucosa en sangre. El fin del método puede ser mantener o aumentar el nivel de insulina y la administración del compuesto mantiene o aumenta el nivel de insulina en un sujeto que requiere protección y/o regeneración de los islotes pancreáticos.
La divulgación proporciona un método para aumentar la secreción de insulina y/o aumentar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrarle al sujeto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento. El sujeto puede sufrir hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia y/o pérdida de la función pancreática. El compuesto puede administrarse de forma concomitante con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto para reducir o modular el nivel de glucosa en sangre como la metformina o es una tiazolidinediona).
La divulgación proporciona un método para reducir los triglicéridos en sangre en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrarle al sujeto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento, en donde el compuesto reduce el nivel de triglicéridos en sangre. El sujeto puede sufrir dislipidemia diabética y/o síndrome metabólico.
La divulgación proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar la diabetes.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento, para utilizar en la prevención o el tratamiento de la diabetes en un sujeto que lo necesita.
La divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en el presente documento; y (ii) un segundo agente terapéutico para bajar o modular el nivel de glucosa en sangre. El segundo agente terapéutico puede ser metformina o tiazolidinediona. Preferentemente, la composición está adaptada para una administración oral.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica de barras que muestra que el compuesto I reduce el nivel de glucosa en sangre a un nivel normal en ratones db/db con nefrectomía de un riñón, de acuerdo con el ejemplo 3.
La figura 2 es una gráfica de barras que muestra que el compuesto I revierte la caída de la secreción de insulina en ratones db/db con nefrectomía de un riñón, de acuerdo con el ejemplo 3.
La figura 3 es una gráfica de barras que muestra el efecto del compuesto I sobre la proporción de glucosa/insulina en el día 33 en ratones db/db con nefrectomía de un riñón, de acuerdo con el ejemplo 3.
La figura 4 es una gráfica de barras que muestra el efecto del compuesto I sobre la proporción de glucosa/insulina en el día 105 en ratones db/db con nefrectomía de un riñón, de acuerdo con el ejemplo 3.
Las figuras 5A-5D son paneles con imágenes que muestran la detección de la insulina en islotes pancreáticos de ratones normales (C57BL/6) y de ratones diabéticos (db/db) con y sin el compuesto I (10 o 50 mg/kg), de acuerdo con el ejemplo 3. Figura 5A : grupo C57BL/6 (n=5); figura 5B: grupo db/db Nx (n=5); figura 5C: grupo db/db Nx compuesto I (10 mg/kg) (n=5); figura 5D: grupo db/db Nx compuesto I (50 mg/kg) (n=5).
La figura 6 es una gráfica de puntos que muestra el nivel de triglicéridos en suero de ratones db/db con nefrectomía de un riñón tratados o no con el compuesto I (10 o 50 mg/kg), de acuerdo con el ejemplo 4.
Descripción detallada
La presente describe compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones que comprenden los mismos y usos de estos.
A) Compuestos
La divulgación se refiere a los usos farmacéuticos en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de compuestos representados por la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000004_0001
Fórmula I
en donde
A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o es preferentemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3; o es preferentemente alquilo C6, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 4; o es preferentemente alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo C6; o R2 es preferentemente alquilo C5;
R1 es H, F u OH;
R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o es preferentemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3; o es preferentemente alquilo C6, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 4; o es preferentemente alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6; o es preferentemente alquilo C5 de cadena lineal, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo C6; o R2 es preferentemente alquilo C5;
R3 es H, F, OH o CH2Ph; o es preferentemente H, OH o CH2Ph;
R4 es H, F u OH; o es preferentemente H;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2, o m es preferentemente 1;
2) CH(CH3)C(O)OH;
3) C(CH3)2C(O)OH;
4) CH(F)-C(O)OH;
5) CF2-C(O)OH; o
6) C(O)-C(O)OH.
La divulgación se refiere a los usos farmacéuticos en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de los compuestos representados por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos:
Figure imgf000005_0001
Fórmula I
en donde
A es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o es preferentemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3, en donde n es 3; o es preferentemente alquilo Ca, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3, en donde n es 4; o es preferentemente alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca; ; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo Ca; o R2 es preferentemente alquilo C5;
Ri es H, F u OH;
R2 es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o, preferentemente, es alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3, en donde n es 3; o es preferentemente alquilo Ca, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3, en donde n es 4; o, preferentemente, es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca; o, preferentemente, es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca de cadena lineal, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo Ca; o R2 es preferentemente alquilo C5;
R3 es H, F, OH o CH2Ph; o es preferentemente H, OH o CH2Ph;
R4 es H, F u OH; o es preferentemente H;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2, o m es preferentemente 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
3) CF2-C(O)OH; o
4) C(O)-C(O)OH.
La divulgación se refiere a los usos farmacéuticos para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de compuestos representados por la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de estos:
Figure imgf000005_0002
Fórmula I
en donde
A es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferentemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; o es preferentemente alquilo Ca, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 4; o es preferentemente alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo Ca; o R2 es preferentemente alquilo C5;
R1 es H u OH; o es preferentemente H;
R2 es alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o es preferentemente alquilo C5, alquenilo C5, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3; o es preferentemente alquilo Ca, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 4; o es preferentemente alquilo C5, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca; o es preferentemente alquilo C5 de cadena lineal, alquilo Ca, alquenilo C5, alquenilo Ca, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 donde n es 3 o 4; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es preferentemente alquilo C5 o alquilo Ca; o R2 es preferentemente a I quilo C5;
R3 es H, OH o CH2Ph; o es preferentemente H u OH;
R4 es H u OH; o es preferentemente H;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH en donde m es 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
3) CF2-C(O)OH; o
4) C(O)-C(O)OH.
De acuerdo con una modalidad particular, A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6; o A es preferentemente alquilo C5 o alquenilo C5; o A es preferentemente alquilo C5 o alquilo C6; o A es preferentemente alquilo C5;
De acuerdo con una modalidad particular, R1 es H u OH o R1 es H.
De acuerdo con una modalidad particular, R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6; o R2 es alquilo C5 o alquenilo C5; o R2 es alquilo C5 o alquilo C6; o R2 es alquilo C5.
De acuerdo con una modalidad particular, R3 es H, OH o CH2Ph, o R3 es H u OH o R3 es H.
De acuerdo con una modalidad particular, R4 es H.
De acuerdo con una modalidad particular, Q es (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2.
De acuerdo con una modalidad particular, Q es (CH2)mC(O)OH en donde m es 1.
De acuerdo con una modalidad particular, A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6; R1 es H u OH; R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6; R3 es H, OH o CH2Ph; R4 es H; y Q es (CH2)mC(O)OH en donde m es 1.
De acuerdo con una modalidad particular, los compuestos se proporcionan como la sal farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen la cantidad específica de átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, por ejemplo, C1-C8 como en alquilo C1-C8 se define como que incluye grupos que tienen 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 en una disposición lineal o ramificada. Algunos ejemplos del alquilo definidos anteriormente incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. En modalidades preferidas, los grupos alquilo son grupos alquilo lineales.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" significa grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada no saturados que tienen el número especificado de átomos de carbono en ellos, y en los cuales al menos dos de los átomos de carbono están unidos entre sí por un doble enlace y tienen regioquímica E o Z y combinaciones de estos. Por ejemplo, C2-C6 como en alquenilo C2-C6 se define como que incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, al menos dos de los átomos de carbono se encuentran unidos por un enlace doble. Algunos ejemplos de alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1 -butenilo. En modalidades preferidas, los grupos alquenilo son grupos alquenilo lineales.
Los ejemplos de los compuestos de fórmula I incluyen, entre otros, los compuestos enumerados en la tabla 1 a continuación. En una modalidad preferida, el compuesto está representado por la forma ácida o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los siguientes compuestos. En una modalidad particular, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los siguientes compuestos.
T l 1: m l m f rm l I
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0001
continuación
Figure imgf000008_0001
Los solicitantes han descrito en otra parte los compuestos cuya estructura está relacionada con la estructura de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, se hace referencia a los compuestos descritos en la solicitud PCT internacional N.° PCT/CA2014/000236 presentada el 14 de marzo de 2014 (publicada como WO 2014/138906) titulada "Substituted Aromatic Compounds and Related Method for the Treatment of Fibrosis". Por consiguiente, en modalidades específicas, cualquiera o todos los compuestos de 1 a 8 descritos en WO 2014/138906 se excluyen del alcance de la presente invención.
Sales
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa sales de adición de bases. También se describen un ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Se pueden sintetizar las sales farmacéuticamente aceptables a partir del agente madre que contiene una fracción ácida mediante los métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos agentes con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Las sales se pueden preparar in situ, durante el aislamiento o purificación final del agente o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma ácida libre con la base correspondiente deseada y aislando la sal formada de este modo.
La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I se puede seleccionar del grupo que consiste en sales de adición de bases de sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, amonio, manganeso, cinc, hierro o cobre. En modalidades preferidas, la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I puede ser la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio o litio. Más preferentemente, la sal farmacéuticamente aceptable es sodio.
En algunas modalidades, los compuestos son las sales de sodio enumeradas en la tabla 1 anteriormente.-En una modalidad preferida, el compuesto es el compuesto I como se define en el presente documento.
Todas las formas de ácido, sal y otras formas iónicas y no iónicas de los compuestos descritos se incluyen como compuestos de fórmula I. Por ejemplo, si en el presente documento se muestra un compuesto como un ácido, las formas de sal del compuesto también se incluyen. Asimismo, si se muestra un compuesto como una sal, las formas de ácido también se incluyen.
Profármacos
En determinadas modalidades, los compuestos de fórmula I generalizada, en donde dichos compuestos están presentes en forma de ácido carboxílico libre, también pueden incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables, equivalentes isostérico tales como tetrazol y las formas de profármaco de este. Ejemplos del último incluyen los ésteres farmacéuticamente aceptables o amidas obtenidos tras la reacción de alcoholes o aminas, incluso aminoácidos, donde los ácidos libres están definidos por la fórmula I.
Quiralidad
Los compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de estos, pueden contener uno o más centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales y, por lo tanto, pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas y se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-. La presente divulgación incluye todos esos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales, como HPLC de fase inversa. Se pueden preparar las mezclas racémicas y a continuación se pueden separar en isómeros ópticos individuales o se pueden preparar estos isómeros ópticos mediante síntesis quiral. Se pueden resolver los enantiómeros mediante métodos conocidos por los entendidos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisómeras, que se pueden separar posteriormente por cristalización, cromatografía de gas-líquida o líquida, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero. Los entendidos en la técnica también apreciarán que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química a través de una técnica de separación, se requiere una etapa adicional para formar la forma enantiomérica deseada. De manera alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica mediante el uso de sustratos, catalizadores, solventes o reactivos ópticamente activos o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Determinados compuestos de fórmula I pueden existir en forma zwitteriónica y la presente divulgación incluye las formas zwitteriónicas de estos compuestos y mezclas de estas.
Hidratos
Además, los compuestos de fórmula I también pueden existir en formas hidratadas y anhidras. Los hidratos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento están incluidos como compuestos de fórmula I que pueden existir como un monohidrato o en forma de un polihidrato.
B) Métodos de preparación
En general, todos los compuestos de fórmula I se pueden preparar a través de cualquier método convencional, utilizando materiales de partida fácilmente disponibles y/o que se preparan convencionalmente, reactivos y o procedimientos de síntesis convencionales. El trabajo de Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. l.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 12, págs. 1729-1731, es de particular interés.
La sección de ejemplificación en lo sucesivo proporciona esquemas generales y ejemplos específicos, pero no limitativos, para la síntesis de fórmula I. Los entendidos en la técnica también pueden consultar la solicitud PCT WO 2014/138906 publicada por los solicitantes que describe compuestos cuya estructura se relaciona con la estructura de algunos de los compuestos de fórmula I.
C) Aplicaciones farmacéuticas
Como se indicó y como se ejemplifica en el presente documento, los compuestos de fórmula I tienen propiedades farmacéuticas beneficiosas y estos compuestos pueden tener aplicaciones farmacéuticas útiles en la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades y/o afecciones en un sujeto. Las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por los inventores incluyen, entre otros, las enfermedades y afecciones donde los niveles de glucosa en sangre anormales, los niveles de insulina en sangre anormales, los niveles anormales de cuerpos cetónicos en la orina, los niveles anormales de lipoproteína de plasma y/o los niveles de triglicéridos en sangre anormales son un problema. En modalidades particulares, las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por los inventores se refieren a diabetes.
El término "sujeto" incluye organismos vivos en los cuales se pueden producir niveles de glucosa en sangre anormales, niveles de insulina en sangre anormales, niveles anormales de cuerpos cetónicos en la orina, niveles anormales de lipoproteína en plasma y/o niveles de triglicéridos en sangre anormales, o los cuales son susceptibles a dichas afecciones. El término "sujeto" incluye animales como mamíferos o aves. Preferentemente, el sujeto es un mamífero, incluso, entre otros, un ser humano, un caballo, un perro y un gato. El ratón puede excluirse del alcance de un mamífero. Más preferentemente, el sujeto es un ser humano. Más preferentemente, el sujeto es un paciente humano que necesita tratamiento, incluido, entre otros, un paciente de diabetes.
Como se usa en el presente documento, "prevenir" o "prevención" se refiere al menos a una reducción de la probabilidad del riesgo de (o susceptibilidad para) contraer una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no ha experimentado o presentado síntomas de la enfermedad). Se proporcionan aquí los parámetros biológicos y fisiológicos para identificar a dichos pacientes y también son conocidos por los médicos. En modalidades preferidas, "prevenir" o "prevención" se refieren a prevenir la disminución de la secreción de insulina o la resistencia a la insulina, y/o a reducir el riesgo de diabetes o pérdida de la función pancreática.
Las expresiones "tratamiento de" o "tratar a un sujeto" incluyen la aplicación o administración de un compuesto de fórmula I a un sujeto (o la aplicación o administración de un compuesto de fórmula I a una célula o tejido de un sujeto) con el fin de retrasar, estabilizar, curar, cicatrizar, paliar, aliviar, modificar, remediar, detener el empeoramiento, mejorar o afectar la enfermedad o afección, el síntoma de la enfermedad o afección, o el riesgo (o la susceptibilidad) de sufrir la enfermedad o afección. El término "tratar" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo como la supresión; remisión; disminución de la tasa de empeoramiento; disminución de la gravedad de la enfermedad; estabilización, disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el sujeto; ralentizando la tasa de degeneración o disminución; haciendo que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; o mejorando el bienestar físico o mental de un sujeto. En algunas modalidades, el término "tratar" puede incluir aumentar la expectativa de vida del sujeto y/o se requiere un retraso antes de tratamientos adicionales (por ejemplo, cirugía, diálisis 0 trasplante). En modalidades preferidas, "tratamiento" o "tratar" se refieren a mejorar la afección médica de sujetos afectados por la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperglicemia y/o hiperlipidemia.
Diabetes
El abordaje de la "diabetes" y el "trastorno metabólico relacionado con glucosa-lípido" se encuentra entre las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por la presente divulgación. Diabetes mellitus, más comúnmente conocida como diabetes, se caracteriza por un grupo de enfermedades metabólicas en las cuales una persona tiene azúcar en sangre elevada, ya sea debido a que el cuerpo no produce suficiente insulina, o debido a que las células no responden a la insulina que se produce. Como se utiliza en el presente documento, el término "diabetes" o una afección o trastorno metabólico abarca ampliamente diferentes tipos o formas de diabetes y también abarca trastornos y afecciones relacionadas metabólicas, incluso, entre otros, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), diabetes gestacional, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, aterosclerosis disfunción sexual, síndrome metabólico. La presente divulgación puede referirse a métodos, compuestos y composiciones donde el alto nivel de alto en sangre es un problema médico, por ejemplo diabetes tipo 1 y diabetes tipo II. En modalidades preferidas, la presente invención se refiere a métodos, compuestos y composiciones donde la resistencia a la insulina es un problema médico, por ejemplo diabetes tipo I y diabetes tipo II.
Como se conoce, varias enfermedades y afecciones pueden provocar diabetes, y los compuestos de fórmula I pueden ser útiles para prevenir y/o tratar, directa o indirecta, una o más de estas causas: diabetes inducida por fármaco tal como, entre otros, estreptozotocina, aloxana, rodenticida Vacor, teofilina, aspirina, ácido nalidíxico, tiazida, diazóxido vasodilatador antihipertensivo, corticosteroides, bloqueadores beta, niveles bajos de estrógeno, enfermedad tiroidea autoinmune, tirotoxicosis, diabetes inducida por pesticidas. Además, muchas enfermedades pueden ser una causa directa derivadas de la diabetes, la insensibilidad a la insulina o la resistencia a la insulina tales como Alzheimer (diabetes tipo 3).
Sin pretender limitarse a ninguna teoría, los compuestos de fórmula I aumentan la regeneración o evitan la apoptosis de islotes de Langerhans para evitar o mejorar los síntomas de diabetes mellitus. Los compuestos de fórmula I y sus composiciones también pueden: (1) restaurar la función y la masa de las células beta en un individuo que lo necesita; (2) evitar o tratar diabetes tipo I en un individuo que lo necesita; (3) evitar o tratar diabetes tipo II en un individuo que lo necesita; (4) prevenir o tratar diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) en un individuo que lo necesita; (5) tratar diabetes tipo II preservando o aumentando el número de células que producen insulina funcional (por ejemplo, células beta) y/o (6) disminuir la resistencia a la insulina y/o aumentar la sensibilidad a la insulina. La presente divulgación abarca estos y otros mecanismos de acción posibles.
La divulgación se refiere a métodos para afectar positivamente en un sujeto humano lo necesita al menos un parámetro de función pancreática, por ejemplo: (i) tamaño, crecimiento y/o actividad de secreción de islotes de Langerhans; (ii) tamaño, crecimiento y/o actividad de secreción de células beta; (iii) secreción de insulina; (iv) niveles de insulina en sangre y (v) niveles de glucosa en sangre. El método comprende administrar a dicho sujeto humano un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas I descritas en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, por lo cual la administración afecta positivamente en el sujeto humano al menos uno de dichos parámetros de función pancreática.
Preferentemente, la administración de uno o más compuestos de fórmula I proporciona en el sujeto humano al menos uno de los siguientes beneficios: (1) restauración de la función y/o masa de células beta; (2) prevención y/o tratamiento de diabetes tipo I y tipo II; (3) prevención y/o tratamiento de diabetes autoinmune latente; (4) preservación y/o aumento de la cantidad de células que producen insulina funcional; y/o (5) aumento de la resistencia a la insulina y/o aumento de la sensibilidad a la insulina.
Por consiguiente, la divulgación se refiere al uso de compuestos como se define en el presente documento para modular los niveles de glucosa, insulina y/o lípidos en un sujeto, y más específicamente en sujetos que padecen obesidad; hipoglicemia, hiperglicemia, y/o intolerancia a la glucosa; resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia; y dislipidemia (por ejemplo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y/o hipertrigliceridemia).
Otras enfermedades
Como se indicó anteriormente en el presente documento, hiperglucemia crónica que es característica de diabetes y está asociada, tanto directa como indirectamente, con una cantidad de otras enfermedades y resultados poco saludables relacionados al mayor riesgo de enfermedades. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, retinopatía diabética, aterosclerosis, y disfunción sexual. Por lo tanto, un compuesto que puede reducir significativamente la concentración de azúcar en sangre, por ejemplo los compuestos descritos y ejemplificados en el presente documento, pueden proporcionar concebiblemente beneficios terapéuticos para las enfermedades asociadas con la diabetes.
Formulaciones y composiciones farmacéuticas
Como se indicó anteriormente en el presente documento, los compuestos de fórmula I tienen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales. Por lo tanto, la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I descritos en el presente documento y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a la presencia de al menos un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" significan, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente endulzante, diluyente, conservante, tinta/colorante, potenciador del sabor, excipiente, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente, emulsionante, o agente encapsulante, por ejemplo un liposoma, ciclodextrinas, sistemas de administración poliméricos de encapsulación o matriz de polietilenglicol, que es aceptable para su uso en sujetos, preferentemente seres humanos. Preferentemente, se refiere a un compuesto o composición que está aprobado o es aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerada en la farmacopea estadounidense u otra farmacopea reconocida a nivel general para utilizar en animales y más específicamente en seres humanos. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales. Otros ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros: agua para inyección USP; vehículos acuosos como, por ejemplo, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua como, por ejemplo, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como, por ejemplo, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante la adición de agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes como el manitol y el sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ocasionarse mediante la inclusión de un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección específico, es suficiente para lograr dicho tratamiento o prevención de ese trastorno, enfermedad o afección. Las dosis y las cantidades terapéuticamente eficaces pueden variar, por ejemplo, según diversos factores incluida la actividad del agente específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, la hora de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción y cualquier combinación de fármacos, si corresponde, el efecto que el entendido desea que el compuesto tenga en el sujeto y las propiedades de los compuestos (por ejemplo, la hidrofobicidad, la solubilidad, la biodisponibilidad, la estabilidad, la potencia, la toxicidad, etc.) y el trastorno específico que el sujeto sufre. Además, la cantidad terapéuticamente eficaz puede depender de los parámetros sanguíneos del sujeto (por ejemplo, perfil de lípido, niveles de insulina, glicemia), la gravedad del estado de la enfermedad, la función del órgano, o las complicaciones o enfermedad subyacente. Dichas dosis adecuadas se pueden determinar utilizando cualquier ensayo disponible incluidos los ensayos descritos aquí. Cuando uno o más de los compuestos de fórmula I se va a administrar a seres humanos, un médico puede, por ejemplo, recetar una dosis relativamente baja al principio y aumentar posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta adecuada. En general, sin embargo, se prevé que la dosis para los presentes compuestos puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg por día. El intervalo puede encontrarse entre 0,01 y 20 mg/kg por día. El intervalo puede encontrarse entre 0,01 y 10 mg/kg por día. El intervalo puede encontrarse entre 0,1 y 10 mg/kg por día. El intervalo puede encontrarse entre 0,1 y 5 mg/kg por día. El intervalo puede encontrarse entre 1 y 10 mg/kg por día.
Las composiciones de fórmula I pueden comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Un ejemplo de un compuesto preferido es el compuesto I. Como se indicó anteriormente, las composiciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I descrita en el presente documento. Como se indicó anteriormente, las composiciones farmacéuticas de fórmula I pueden ser particularmente útiles para los sujetos que sufren, o que tienen probabilidades de sufrir, diabetes.
La divulgación puede referirse a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I para aumentar la secreción de insulina y/o disminuir la sensibilidad a la insulina en un sujeto que lo necesita.
La divulgación puede referirse a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I para disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto que lo necesita.
La divulgación puede referirse a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I para disminuir la hiperglicemia en un sujeto que lo necesita.
La divulgación puede referirse a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I para reducir los triglicéridos en sangre en un sujeto.
Los compuestos de fórmula I se pueden formular antes de la administración en composiciones farmacéuticas utilizando las técnicas y los procedimientos disponibles. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera adecuada para la administración por vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), depósito im, subcutánea (sc), depósito sc, sublingual, intranasal, tópica intratecal o rectal.
Preferentemente, los compuestos de fórmula I se pueden administrar por vía oral. Las formulaciones se pueden presentar, de forma conveniente, en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos que se conocen en la técnica de la farmacia. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un diluyente inerte o un portador comestible absorbible) y, opcionalmente, uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan mezclando en forma uniforme y a fondo un compuesto de fórmula I con los portadores líquidos o portadores sólidos en partículas finas o ambos, y luego, si resulta necesario, dando forma al producto. La cantidad de agente terapéutico en dichas composiciones útiles desde el punto de vista terapéutico es tal que se obtendrá una dosis adecuada.
Las formulaciones adecuadas para la administración por vía oral se pueden encontrar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsula de gelatina dura o blanda), cápsulas amiláceas, píldoras, comprimidos, pastillas, polvos, gránulos, pellets, grageas, por ejemplo, recubiertas (por ejemplo, gastrorresistentes) o no recubiertas, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas o como enjuagues bucales y similares, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula I como ingrediente activo. Un compuesto de fórmula I también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta, o incorporar directamente en la dieta del sujeto. Además, estos pellets se pueden formular para: (a) proporcionar una liberación del fármaco rápida o instantánea (es decir, sin recubrimiento); (b) pueden estar recubiertos, por ejemplo, para proporcionar una liberación progresiva del fármaco con el tiempo; o (c) pueden estar recubiertos con un recubrimiento gastrorresistente para una mejor tolerabilidad gastrointestinal. El recubrimiento se puede lograr mediante los métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de modo que los compuestos de fórmula I se liberan en las cercanías de la ubicación deseada, o en diferentes momentos para ampliar la acción deseada. Dichas formas de dosificación típicamente incluyen, entre otras, una o más de acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ceras y laca. En las formas de dosificación sólidas para administración oral, un compuesto de fórmula I se puede mezclar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica.
Las composiciones perorales típicamente incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones son conocidos en la técnica. Los componentes típicos de los portadores para los jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, tragacanto y alginato de sodio; los agentes de humectación típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, tales como los endulzantes, los agentes saborizantes y los colorantes desvelados anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles (cuando sea soluble en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe tener una fluidez que permita una fácil administración utilizando una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporación del agente terapéutico en la cantidad necesaria en un disolvente apropiado con un ingrediente o una combinación de los ingredientes mencionados anteriormente, según sea necesario, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del agente terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los mencionados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilizado que dan un polvo del ingrediente activo (o sea, el agente terapéutico) más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución de este filtrada previamente en condiciones estériles.
Algunas formulaciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración como un aerosol, por inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto deseado de fórmula I como se define en el presente documento o varias partículas sólidas de dicho compuesto. Por ejemplo, se espera que las sales metálicas de los compuestos de fórmula I tengan propiedades fisicoquímicas adecuadas para la preparación de las partículas finas del ingrediente farmacéutico activo (API) para la administración mediante inhalación, pero no la forma ácida libre de estos compuestos. La formulación deseada se puede colocar en una cámara pequeña y nebulizar. La nebulización se puede lograr mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar varias gotitas de líquido o partículas sólidas que comprendan los agentes o las sales. Las gotitas de líquido o partículas sólidas deben tener un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrones. Las partículas sólidas se pueden obtener mediante el procesamiento del agente sólido de cualquier compuesto de fórmula I descrito aquí, o sal de este, de cualquier manera adecuada conocida en la técnica, como por micronización. El tamaño de las gotitas o partículas sólidas será, por ejemplo, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 micrones. En este aspecto, existen nebulizadores disponibles en el mercado para lograr este fin. Una formulación farmacéutica adecuada para la administración como un aerosol puede estar en forma de un líquido, la formulación comprenderá un agente soluble en agua de cualquier fórmula descrita aquí, o sal de esta, en un portador que comprende agua. Puede haber un surfactante presente que reduzca la tensión superficial de la formulación lo suficientemente como para provocar la formación de gotitas dentro del intervalo de tamaño deseado cuando se someten a nebulización.
Las composiciones también se pueden administrar por vía tópica a un sujeto, por ejemplo, mediante la colocación directa o esparcimiento de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o por vía transdérmica a través de un "parche". Estas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas pueden comprender una cantidad eficaz, generalmente al menos aproximadamente el 0,1 %, o incluso entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 5 %, de un compuesto de fórmula I. Los portadores adecuados para la administración tópica típicamente permanecen en su lugar en la piel como una película continua y resisten la remoción por el sudor o la inmersión en agua. Generalmente, el portador es orgánico y es capaz de tener al agente terapéutico disperso o disuelto en él. El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes aglutinantes, disolventes farmacéuticamente aceptables y similares.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los agentes objeto pueden incluir formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más de sustancias de relleno solubles como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes divulgados anteriormente.
El compuesto de fórmula I también se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal. Para dichas composiciones, se puede preparar el compuesto de fórmula I en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Coadministración
Aunque el uso de los compuestos definidos en el presente documento como una monoterapia se encuentra dentro del alcance de la divulgación, estos compuestos se pueden utilizar en combinación con otras técnicas (por ejemplo, dieta) y/o en combinación con agentes existentes (por ejemplo, antidiabéticos).
Por consiguiente, el método y las composiciones de la divulgación también pueden incluir la coadministración de al menos un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento, junto con la administración de otro agente terapéuticamente eficaz para la prevención y/o tratamiento de trastornos y afecciones asociadas con niveles anormales de glucosa, insulina, cuerpos cetónicos, lipoproteína de plasma y/o triglicéridos.
Ejemplos de agentes antidiabéticos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen insulina (inyección, inhalada, de acción corta, de acción prolongada, de acción intermedia, de acción rápida, premezclada), secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitinidas), inhibidores de alfa-glucosidasa, agente de incretina, TZD, inhibidores de DDP-4 y agentes antiobesidad.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con al menos un segundo agente terapéutico para disminuir o controlar el nivel de glucosa en sangre, donde el segundo agente terapéutico es un compuesto conocido que se utiliza en la actualidad o que se encuentra en desarrollo para prevenir y/o tratar diabetes. Ejemplos de dichos compuestos conocidos incluyen, entre otros, fármacos antidiabéticos comunes tales como sulfonilureas (por ejemplo, glicazida, glipizida), metformina, glitazonas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agentes de liberación de glucosa prandiales (por ejemplo, repaglinida, nateglinida) y acarbosa. Una lista más detallada pero no limitativa de compuestos o agentes antidiabéticos útiles que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen insulina, biguanidas, tales como, por ejemplo metformina (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company, EUA; Stagid®, Lipha Sante, Europa); sulfonilureas, tales como, por ejemplo, gliclazida (Diamicron®), glibenclamida, gilpizida (Glucotrot® y Glucotrol XL®, Pfizer), glimepirida (Amaryl®, Aventis), clorpropamida (por ejemplo, Diabinese®, Pfizer), tolbutamida y gliburida (por ejemplo, Micronase®, Glynase® y Diabeta®); glinidas, tales como, por ejemplo, repaglinida (Prandin® o NovoNorm®; Novo Nordisk), ormitiglinida, nateglinida (Starlix®), senaglinida y BTS-67582; inhibidores de DPP-4- tales como vildagliptina y sitagliptina; agentes sensibilizantes a la insulina, tal como, por ejemplo, glitazonas, una tiazolidindiona tal como maleato de rosiglitazona (Avandia®, Glaxo SmithKline), pioglitazona (Actos®, Eli Lilly, Takeda), troglitazona, ciglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona; agonistas del receptor de péptido I tipo glucagón (GLP-1), tal como, por ejemplo, Exendin-4 (1-39) (Ex-4), Byetta™ (Amylin Pharmaceuticals Inc.), CJC-1 131 (Conjuchem Inc.), NN-221 I (Scios Inc.), agonistas de GLP-1 como los descritos enWO 98/08871; agentes que ralentiza la absorción de carbohidratos, tales como, por ejemplo, inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol, voglibosa y emiglltato); agentes que inhiben vaciado gástrico, tales como, por ejemplo, péptido 1 tipo glucagón, colecistoquinina, amilina y pramlintida; antagonistas de glucagón, tales como, por ejemplo, derivados de quinoxalina (por ejemplo, 2-stiril-3-[3-(dimetilamino)propilmetilamino1-6, 7-dicloroquinoxalina, Collins et al., Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9):91 5-91 8, 1992), skyrin y análogos de skyrin (por ejemplo, los descritos en WO 94/14426), derivados de 1 -fenilpirazol (por ejemplo, los descritos en la patente estadounidense N.° 4.359.474), disllaciclohexanos sustituidos (por ejemplo, los descritos en la patente estadounidense N.° 4.374.130), piridinas y bifenilos sustituidos (por ejemplo, los descritos en WO 98/04528), pirroles de piridilo sustituidos (por ejemplo, los descritos en la patente estadounidense N.° 5.776.954), 2,4-diaril-5-piridilimidazoles (por ejemplo, los descritos en WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 y la patente estadounidense N.° 5.880.139), pirroles de arilo 2,5-sustituidos (por ejemplo, los descritos en WO 97/1 6442 y la patente estadounidense N.° 5.837.719), compuestos de , piridona y pirimidina sustituidos (por ejemplo, los descritos en WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 y WO 99/32448), 2-(bencirnidazol-2-iltio)-1-(3,4-dihidroxifenil)-1-etanonas (véase Madsen et al., J. Med. Chem. 41:5151-5157, 1998), hidrazidas de alquilideno (por ejemplo, las descritas en WO 99/01423 y WO 00/39088), activadores de glucoquinasa, tales como, por ejemplo, los descritos en WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706 y WO 01/85707 y otros compuestos, por ejemplo activadores de canales K+ sensibles a ADP selectivos (por ejemplo, diazoxida), hormonas (por ejemplo, colecistoquinina, GRP-bombesina y gastrina más ligandos del receptor EGF; véase Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 2005 2(3): 165-176); agonista del receptor gamma (PPAR-gamma) activado por el proliferador de peroxisoma (por ejemplo, pioglitazona; véase Ishida et al., Metabolism, 2004, 53(4), 488-94); antioxidantes (por ejemplo, 1-bis-o-hidroxicinnamoilmetano, bis-demetoxicurcumina curcuminoide; véase Srivivasan et al., J Pharm Sci. 2003, 6(3): 327-33), WO 00/69810, WO 02/00612, WO 02/40444, WO 02/40445, WO 02140446, y los compuestos descritos en WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 98/45292, WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/23415, WO 00/23416, WO 00/23417, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451, WO 00/41121, WO 00/50414, WO 00/63153, WO 00/63189, WO 00/63190, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/63196, WO 00/63209, US 6.967.019, US 7.101.845, US 7.074.433, US 6.992.060, US RE39.062, WO 2006/131836; WO 2006/120574, WO 2004/1076276, WO 2004/041266, WO 2005/086661; EP 1630 152, EP 1559 422, U.S. N.° 2004/0038126, US N.° 2006/004012, WO 2010/127440 U.S. N.° 2007/0066647; y los compuestos a los que se hace referencia en el dominio público como T-174, GI-262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940 y GW-501516.
Ejemplos adicionales de agentes que se pueden coadministrar con los compuestos de fórmula I son los compuestos para estimular neogénesis de células beta pancreáticas y/o la regeneración de islotes. Ejemplos de compuestos utilizados en la actualidad o que se encuentran en desarrollo que tienen un efecto positivo en el número de islotes (es decir, células beta) incluyen Byetta™ (inhibidor exendin-4), vildagliptina (Galvus™, inhibidor de dipeptidilpeptidasa), Januvia™ (fosfato de sitagliptina) y extractos de la hoja Gymnema sylvestrae (Pharma Terra). Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar con biomoléculas relacionadas a la regeneración de células tales como pcelulina, extractos de plana de Beta vulgaris o Ephedra herba, y nicotinamida (véase Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 20052(3): 165-176).
Los compuestos o agentes adicionales que se pueden utilizar de acuerdo con los principios de la presente divulgación son los capaces de inducir el crecimiento de células beta pancreáticas o el crecimiento de células que producen insulina y/o la producción de insulina. Dichos compuestos incluyen, entre otros: péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) y sus análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV de acción prolongada, agonistas del receptor GLP-1, péptido inhibidor gástrico (GIP) y análogos de este (por ejemplo, los que se describen en la publicación de patente estadounidense N.° 2005/0233969), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas parecidos a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la reabsorción de glucosa renal, agonistas del receptor p3 adrenérgico, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de glicación avanzada, inhibidores de glucógeno sintasa quinasa-3, inhibidores de glucógeno fosforilasa, agentes hipolipemiantes, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, agentes antihipertensivos, agentes de mejora de la circulación periférica, antioxidantes, agentes terapéuticos de la neuropatía diabética, y similares.
Ejemplos adicionales de agentes que se pueden coadministrar con los compuestos de fórmula I son agentes antiobesidad y reductores del apetito. Ejemplos de agentes antiobesidad que se pueden utilizar con los compuestos de fórmula I incluyen Xenical™ (Roche), Meridia™ (Abbott), Acomplia™ (Sanofi-Aventis) y fentermina simpaticomimética. Una lista no limitativa de agentes antiobesidad conocidos y emergentes potencialmente útiles se establece en la tabla 2 de WO 2006/131836.
Adicionalmente, los métodos de la divulgación también pueden incluir la coadministración de al menos otro agente terapéutico para el tratamiento de otra enfermedad directa o indirectamente relacionada con diabetes y/o complicaciones del trastorno renal, incluso, entre otros: dislipidemia, hipertensión, obesidad, neuropatía, inflamación y/o retinopatía, etc. Ejemplos adicionales de agentes que se pueden coadministrar con los compuestos de fórmula I son corticosteroides; medicamentos inmunosupresores; antibióticos; antihipertensivo (por ejemplo inhibidores de ACE); medicamentos diuréticos; agentes reductores de lípidos tales como resinas secuestrantes biliares, colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, y más específicamente fármacos y medicamentos utilizados para reducir el colesterol y los triglicéridos (pe. j., fibratos (por ejemplo, Gemfibrozil®) e inhibidoes de HMG-CoA tales como Lovastatin®, Atorvastatin®, Fluvastatin®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol®, Pravastatin®, Simvastatin®, Zocor®, Cerivastatin®, etc.); compuestos que inhiben la absorción intestinal de lípidos (por ejemplo, ezetiminda); ácido nicotínico; y vitamina D.
Ejemplos adicionales de agentes que se pueden coadministrar con los compuestos de fórmula I son agentes inmunomoduladores o inmunosupresores tales como los utilizados por diabéticos tipo 1 que han recibido un trasplante de órgano.
Por lo tanto, la divulgación también se refiere a métodos de tratamiento terapéutico concomitante de un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un primer agente y un segundo agente, en donde el primer agente es tal como se define en la fórmula I, y el segundo agente es para la prevención o tratamiento de cualquiera de los trastornos o enfermedades indicadas anteriormente. Como se utiliza en el presente documento, el término "concomitante" o "de forma concomitante" como en las frases "tratamiento terapéutico concomitante" o "de forma concomitante con" incluyen administrar un primer agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los cuales se coadministra el primer agente, el segundo agente, el tercer agente o agentes adicionales. Un método de tratamiento terapéutico concomitante también incluye métodos en los cuales el primer agente o agentes adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, en donde el segundo agente o agentes adicionales, por ejemplo, pueden haberse administrado anteriormente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante puede ser ejecutado por etapas a través de diferentes actores. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y como un segundo actor puede administrar al sujeto un segundo agente y las etapas de administración se pueden ejecutar al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo, o en momentos lejanos, siempre que el primer agente (y/o agentes adicionales) sea después de la administración en presencia del segundo agente (y/o agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, un ser humano).
Por consiguiente, la divulgación también se refiere a un método para prevenir, reducir o eliminar un síntoma o una complicación de una de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, diabetes, etc.). El método comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, de una primera composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos adicionales, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad o afección que se va a tratar. En un aspecto, la administración de la primera y la segunda composición farmacéutica está separada en el tiempo por al menos aproximadamente dos minutos. Preferentemente, el primer agente es un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, sal de sodio. El segundo agente se puede seleccionar de la lista de compuestos proporcionada anteriormente.
Kits
Los compuestos de fórmula I se pueden empaquetar como parte de un kit, opcionalmente con un recipiente (por ejemplo, embalaje, una caja, un frasco, etc.). El kit se puede utilizar comercialmente de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento y puede incluir instrucciones para su uso en un método descrito en el presente documento. Algunos componentes de kit adicionales pueden incluir ácidos, bases, agentes amortiguadores, sales inorgánicas, disolventes, antioxidantes, conservantes, o quelantes metálicos. Los componentes de kit adicionales no están presentes como composiciones puras, o como soluciones acuosas u orgánicas que incorporan uno o más componentes de kit adicionales. Cualquiera o todos los componentes del kit, opcionalmente, comprenden además amortiguadores.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar o no a un paciente en el mismo momento o por la misma vía de administración. Por lo tanto, los métodos de la divulgación abarcan kits que, cuando los utiliza el médico tratante, pueden simplificar la administración de cantidades adecuadas de dos o más ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico comprende una forma de dosificación unitaria de al menos un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento y una forma de dosificación unitaria de al menos un ingrediente activo adicional. Ejemplos de ingredientes activos adicionales que se pueden utilizar junto con los compuestos de fórmula I incluyen, entre otros, cualquiera de los compuestos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de fórmula I tal como se indicó anteriormente en la sección "Coadministración".
Los kits además pueden incluir vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de particulados que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables se proporcionaron anteriormente.
Evaluación de la función del páncreas y los perfiles de lípidos
La evaluación cuantitativa de la función pancreática y los parámetros de las enfermedades pancreáticas, disfunciones pancreáticas o insuficiencias pancreáticas también son conocidos en la técnica. Ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción del páncreas incluyen la evaluación de al menos una función pancreática según lo evaluado utilizando parámetros biológicos y/o fisiológicos tales como islotes de tamaño de Langerhans, crecimiento y/o actividad de secreción, tamaño de células beta, crecimiento y/o actividad de secreción; secreción de insulina y niveles de sangre circulante, niveles de glucosa en sangre, imagenología del páncreas, y biopsia del páncreas. Por ejemplo, los ejemplos en la patente estadounidense 5.424.286 describen métodos para realizar pruebas de la estimulación de un compuesto de la secreción de insulina pancreática, para evaluar la actividad insulinotrópica de un compuesto o para evaluar la actividad en glicemia de un compuesto. Briscoe et al. (British Journal of Pharmacology, 2006, 148:619-628) describe un ensayo de secreción de insulina utilizando células de MIN6.
Los niveles normales de glucosa, insulina, plasma lipoproteína y/o triglicéridos en sujetos humanos son conocidos en la técnica y la evaluación cuantitativa de estos parámetros biológicos también puede ser útil para identificar sujetos que necesitan tratamientos. Las técnicas conocidas utilizadas comúnmente por los expertos incluyen la medición del nivel de glucosa en plasma en ayunas y de los niveles de glucosa en plasma en una prueba de la tolerancia a la glucosa, la cuantificación de la resistencia a la insulina utilizando la técnica de "pinzamiento hiperinsulinémicoeuglucémico", la evaluación de niveles de triglicéridos en el torrente sanguíneo después de un ayuno de entre 8 y 12 h, etc.
Selección y monitorización de paciente con diabetes
Típicamente, una tasa de filtración glomerular normal (GFR) en seres humanos es entre aproximadamente 100 y aproximadamente 140 ml/min. El sujeto puede ser un paciente humano que tiene nefropatía avanzada (es decir, una GFR inferior a 75 ml/min). El sujeto puede ser un paciente humano que tiene enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) (es decir, GFR inferior a 10 ml/min). Los métodos, compuestos o composiciones de la divulgación pueden ser eficaces para aumentar el valor de GFR de los pacientes por al menos 1, 5, 10, 15, 20 o 25 ml/min o más.
El sujeto puede tener riesgo o ha sido diagnosticado con diabetes (por ejemplo diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes tipo 1, tipo 2, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o diabetes gestacional). Los compuestos o composiciones se administran en las etapas tempranas del inicio de síntomas clínicos de diabetes.
El sujeto puede ser hiperglicémico. Los niveles de glucosa en sangre del sujeto son elevados, y los compuestos y/o composiciones pueden administrarse a un paciente para restaurar niveles normales. Los niveles normales de glucosa se exponen en tratados médicos conocidos por los entendidos en la técnica. Típicamente, el nivel de azúcar en sangre se mide por medio de un medidor de glucosa, con el resultado en mg/dl (miligramos por decilitro en EUA) o mmol/l (milimoles por litro en Canadá y Europa) de sangre. Por ejemplo, la persona normal promedio tiene un nivel de glucosa de alrededor de 4,5 a 7,0 mmol/l (entre 80 y 125 mg/dl). En el paciente es diabético un nivel antes de las comidas de <6,1 mmol/l (<110 mg/dl) y un nivel dos horas después del inicio de una comida de <7,8 mmol/l (<140 mg/dl) es aceptable. Los niveles de glucosa en sangre del sujeto pueden ser superiores a 150 mg/dl, 175 mg/dl, 200 mg/dl, 225 mg/dl, superiores a 250 mg/dl, o alrededor de 300 mg/dl.
El sujeto puede ser un paciente humano con diabetes tipo 2. Tal como se conoce, la diabetes tipo 2 se produce de una combinación de resistencia a la insulina y una secreción de insulina dañada, pero en última instancia muchas personas con diabetes tipo 2 muestran función y masa de células beta pancreáticas marcadamente reducida que, a su vez, provoca que los pacientes con diabetes tipo 2 tengan una deficiencia "relativa" de insulina debido a que las células beta pancreáticas producen insuficiente insulina para mostrar adecuadamente glucosa en células para producir energía. La diabetes tipo 2 no controlada produce un exceso de glucosa en la sangre, provocando hiperglicemia o azúcar en sangre elevada. Una persona con diabetes tipo 2 experimenta fatiga, aumento de la sed, micción frecuente, piel seca, picazón, visión borrosa, cicatrización lenta de cortes o llagas, más infecciones de lo habitual, entumecimiento y hormigueo en los pies. Los métodos, compuestos o composiciones de la divulgación pueden ser eficaces para mejorar, curar y/o aliviar uno o más de estos síntomas.
Los compuestos o composiciones pueden administrarse en las etapas tempranas cuando el sujeto comienza a mostrar niveles elevados de glucosa o un aumento de la disfunción de células beta, pero antes de la falla de las células beta completa. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar cuando la pérdida de masa de células beta parece ser reversible.
El sujeto puede ser un paciente humano con diabetes tipo 1. Tal como se conoce, la diabetes tipo 1 se produce cuando el sistema inmune de una persona ataca las células beta que producen insulina en el páncreas y las destruye de tal manera que el páncreas produce poca o ninguna insulina. Los síntomas de la diabetes tipo 1 más comunes incluyen sed excesiva (polidipsia), micción frecuente (poliuria), hambre extrema (polifagia), fatiga extrema y pérdida de peso. Los métodos, compuestos o composiciones de pueden ser eficaces para mejorar, curar y/o aliviar uno o más de estos síntomas. El sujeto puede tener una reacción autoinmune que lleva a la destrucción y/o apoptosis de células beta. Las cetonas pueden estar presentes en la orina del sujeto. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar cuando hay signos tempranos de inflamación (por ejemplo respuesta inmune celular, sobreproducción de citocinas (por ejemplo TNF-alfa, IFN-gamma, IL-1, IL-2 y IL-8). La administración de los compuestos o composiciones se puede iniciar (a) antes de que un sujeto, que tiene riesgo de trastorno relacionado con insulina, muestre síntomas clínicos de un trastorno relacionado con insulina; (b) después de que el sujeto comienza a mostrar signos de un trastorno relacionado con insulina, por ejemplo, niveles elevados de glucosa o falla de células beta (tal como se evidencia, por ejemplo, mediante un aumento o disminución de más del 5, el 10, el 20 o el 30 % en los niveles de glucosa o falla de células beta en comparación con un valor de referencia, por ejemplo, un control, por ejemplo, un control de estado no relacionado con la enfermedad); (c) cuando se diagnostica una enfermedad relacionada con insulina, por ejemplo, diabetes u otro trastorno relacionado con insulina descrito en el presente documento; (d) antes, durante o después de que un tratamiento para un trastorno relacionado con insulina, por ejemplo, diabetes, comienza o comienza a ejercer sus efectos. El período durante el cual se administra el agente (o el período sobre el cual se mantienen los niveles clínicamente eficaces en el sujeto) puede ser a largo plazo, por ejemplo, durante seis meses o más o un año o más, o a corto plazo, por ejemplo, durante menos de un año, seis meses, un mes, dos semanas o menos.
Los compuestos o composiciones pueden administrarse antes de que el sujeto muestra síntomas clínicos de un trastorno pancreático, pero después de una determinación de que el sujeto tiene riesgo de trastorno pancreático, por ejemplo, el sujeto es obeso, o el sujeto tiene un historial familiar de trastornos pancreáticos (por ejemplo, un padre, hermano o abuelo del sujeto tiene un trastorno pancreático tal como diabetes).
Los compuestos o composiciones pueden administrarse como una terapia complementaria para un trastorno pancreático, por ejemplo, el agente se administra en adición a la administración de insulina.
El sujeto puede presentar función pancreática anormal (por ejemplo, el sujeto muestra secreción de insulina anormal, el sujeto muestra signos de resistencia a la insulina, el sujeto tiene hiperinsulinemia o hiperglicemia, etc.).
El método para la prevención y/o tratamiento de diabetes de acuerdo con la presente divulgación puede comprender la etapa de identificar un paciente deseado o población de pacientes, por ejemplo, identificar un paciente que padece o tiene riesgo de diabetes utilizando un marcador inmunitario, un marcador genético, un marcador metabólico, o una combinación de estos. Los pacientes pueden ser identificados antes, durante o después del comienzo del tratamiento.
Dosificación y terapia de combinación
El método de la presente divulgación comprende administrar a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano o animal que lo necesita, una cantidad preventiva o terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La mayoría de los pacientes diabéticos dependientes de insulina requieren inyección de insulina al menos diariamente. Actualmente, se recomienzan múltiples dosis por día de insulina para lograr un control adecuado de la enfermedad, y la administración de insulina es indicada por los resultados de la monitorización de glucosa frecuente, otra actividad que se requiere de un paciente con diabetes para el manejo óptimo de la enfermedad, que se realiza por ejemplo tan a menudo como cinco veces al día. En aun otro aspecto, la invención se refiere a una divulgación para reducir el uso de insulina en un paciente diabético deficiente de insulina, el cual método incluye administrar los compuestos de fórmula I o composiciones de los mismos. Como resultado de esta administración, puede iniciarse la remisión de diabetes, de modo que la dosificación estándar de insulina dada a un paciente diabético antes de la terapia se reduce, según lo determinado por el nivel de glucosa en sangre obtenido por la monitorización, por ejemplo, por la automonitorización del paciente, durante y después del tratamiento. La remisión de diabetes debido al tratamiento exitoso de acuerdo con la divulgación puede estar indicada por una disminución del nivel de glucosa en sangre en ayuno, y por una disminución del nivel y duración de la glucosa en sangre elevada en respuesta a un cambio de la dieta de consumo de azúcar. En aun otro aspecto relacionado, la divulgación se refiere a un método para mejorar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto que necesita insulina, el cual método incluye administrar los compuestos de fórmula I y composiciones de los mismos. Por lo tanto, la administración de insulina después de la administración de los compuestos de fórmula I y composiciones de los mismos puede reducirse a menos de aproximadamente el 75 %, menos de aproximadamente el 50 %, menos de aproximadamente el 10 % o menos de aproximadamente el 1 %, en comparación con el uso en el paciente es diabético antes de la administración de los compuestos de fórmula I y composiciones de los mismos. La administración de insulina puede reducirse, por ejemplo, de cinco inyecciones a dos inyecciones por día; de dos inyecciones a una inyección por día; y de una a ninguna, según lo indicado por los datos obtenidos para monitorizar los niveles de glucosa en sangre.
Los métodos de la divulgación además comprenden la etapa de evaluar el sujeto para conocer uno o más de los siguientes parámetros: (1) niveles de insulina en sangre; (2) niveles de glucosa en sangre; (3) peso corporal. Por ejemplo, el método puede comprender monitorizar el nivel de glucosa en sangre en intervalos de aproximadamente una vez por día o menos de aproximadamente una vez por día; y repetir la administración de la composición al paciente con una dosificación ajustada de acuerdo con el nivel de glucosa en sangre del paciente. El entendido en la técnica de la farmacología, cuando trata un paciente diabético, está familiarizado con el ajuste de la dosis de insulina a niveles de glucosa en sangre después del ayuno y en otras condiciones fisiológicas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos proporcionan métodos ejemplares para la preparación de determinados compuestos representativos comprendidos por la fórmula I. Algunos ejemplos proporcionan usos ejemplares de determinados compuestos representativos de fórmula I. También se proporcionan métodos ejemplares para evaluar los compuestos de fórmula I en cuanto a la eficacia in vitro y/o in vivo.
Equipo:
Todos los cromatogramas de HPLC y los espectros de masa se registraron en un instrumento HP 1100 LC-MS Agilent utilizando una columna de C18 analítica (250 x 4,6 mm, 5 micrones) con un gradiente durante 3 min del 50-99 % CH3CN-H2O con 0,01 % TFA como eluyente seguido de elución isocrática durante 3 min y un flujo de 2 ml/min.
Ejemplo 1: procedimientos experimentales para la preparación de determinados compuestos representativos
Figure imgf000019_0001
Se trató una suspensión de 2-[3,5-dihidroxifenil]acetato de metilo (1,00 g, 5,49 mmol) y N-fenilbis(trifluorometilsulfonil)imida (4,31 g, 12,1 mmol) en diclorometano (20 ml), a 0 °C en nitrógeno, con trietilamina (1,68 ml, 12,1 mmol). Se formó una solución clara. Se agitó la reacción en nitrógeno a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 21 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó la solución con hidróxido de sodio acuoso 0,5 M (2 x 100 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (75 ml); luego se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage™ 40iM (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano 0:1 a 1:9, dio 2-[3,5-bis(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]acetato de metilo
(2,23 g, 91 %) como un aceite pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 5H); RMN 19F (377 MHz, CDCl3): ó -73,20 (s, 3F); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): ó 170,05, 149,48, 139,01, 122,95, 118,87 (q, JCF = 320,5 Hz), 114,42, 52,62, 40,29.
Etapa 2:
Se trató una solución de bis(triflato) de arilo (2,23 g, 4,99 mmol) y éster de pinacol de ácido (E)-1-penten-1-ilborónico (2,45 g, 12,5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) con una solución de carbonato de sodio (1,59 g, 15,0 mmol) en agua (8 ml). Se desoxigenó la solución con nitrógeno y se trató con tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0,58 g, 0,50 mmol). Se calentó la mezcla a 90 °C en un tubo sellado durante 17 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se dividió en acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (150 ml). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % (150 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml); luego se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una columna Biotage™ 40iL (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano 0:1 a 3:97 dio acetato de 2-[3,5-di[(E)-1-pent-1-enil]fenil] de metilo como una mezcla 10:4 inseparable con exceso de éster de pinacol de ácido (E)-1-penten-1-ilborónico (1,12 g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,18 (tdd, J = 6,8, 6,8, 1,0 Hz, 2H), 1,49 (qt, J = 7,4, 7,2 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): ó 172,04, 138,59, 134,47, 131,34, 129,97, 125,57, 122,75, 52,07, 41,32, 35,39, 22,77, 13,97.
Etapa 3:
Se trató una solución del compuesto insaturada (1,12 g, 78,5 % p/p, 3,07 mmol) en acetato de etilo (1 ml) y metanol (1 ml) con paladio sobre carbono (10 % p/p Pd; 0,12 g). Se desgasificó la mezcla con hidrógeno y se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 h. Se filtró la reacción y se evaporó al vacío para dar acetato de 2-[3,5-dipentilfenilo] de metilo como una mezcla 10:4 inseparable con éster de pinacol de ácido pentilborónico (0,86 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 6,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 4H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4:
Se trató una solución del éster de metilo (0,86 g, 79 % p/p, 2,34 mmol) en acetonitrilo (24 ml) con una solución de hidróxido de litio (0,28 g, 11,7 mmol) en agua (6 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 22 h. Se desactivó la reacción con ácido clorhídrico acuoso 1 M (55 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavó el extracto orgánico con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml); se secó con sulfato de sodio; se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en una columna de óxido de silicio SiliaSep™, eluyendo con acetato de etilo/hexano 0:1 a 1:4, dio ácido 2-[3,5-dipentil]fenil]acético como un aceite incoloro (0,55 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 6,99 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64-71 (m, 2H), 1,36-1,44 (m, 4H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): ó 178,96, 143,55, 133,21, 127,93, 127,06, 41,47, 36,13, 31,94, 31,47, 22,86, 14,34.
Etapa 5:
Se trató una solución del ácido (0,48 g, 1,75 mmol) en etanol (12 ml) con una solución de bicarbonato de sodio (0,15 g, 1,75 mmol) en agua (3 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 d. Se evaporó al vacío el etanol y se diluyó el jarabe acuoso residual con agua (50 ml), se filtró (PES, 0,2 |im) y se liofilizó para dar acetato de 2-[3,5-dipentilfenilo] como un sólido blanco (0,52 g, cuantitativo). pf 225-230 °C; r MN 1H (400 m Hz , CD3OD D2O): ó 6,92 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,23-1,33 (m, 4H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD D2O): ó 179,99, 142,66, 137,63, 126,66, 126,16, 45,11,35,61,31,36, 31,19, 22,41, 13,47; LRMS (ESI): m/z 277,5 (w, [M - Na+ 2H+]), 231,1 (100 %, ion de tropilio de pérdida de grupo carboxi); HPLC: 3,0 min.
Compuesto II: sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexilfenil)acético
Se preparó el compuesto anterior a partir de éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico como para el compuesto I. Sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,96 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,54 (d, J = 7,7 Hz, 4H), 1,55­ 1,63 (m, 4H), 1,28-1,36 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): ó 179,68, 142,38, 137,82, 126,55, 126,07, 45,30, 35,87, 31,83, 31,67, 29,02, 22,61, 13,42; LRMS (ESI): m/z 322,0 (100 %, M - Na+ H+ NH4+) y 259,0 (35 %, M - CO2Na); UPLC (sistema A): 8,9 min. Sistema UpLC A: Fase móvil A = 10 mM bicarbonato de amonio acuoso; fase móvil B = acetonitrilo; fase sólida = columna T3 HSS; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto III: sal de sodio de ácido 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético
Figure imgf000020_0001
Etapa 1:
Se trató una solución de 2,4-dibromo-6-(bromometil)fenol (3,5 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (17 ml) con una solución de cianuro de sodio (2,5 g, 50,0 mmol) y se calentó la reacción a 100 °C a reflujo durante 1 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). Se ajustó el pH de 10 a 8 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico acuoso 1 M (250 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (250 ml); se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto. La extracción con acetona; filtración y evaporación al vacío dio 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetonitrilo (2,6 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, d6-acetona): ó 8,75 (s a, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H); RMN 13C (101 MHz, d6-acetona): 6151,31, 134,51, 131,92, 122,80, 117,43, 111,89, 111,53, 18,70.
Etapa 2:
Se trató 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetonitrilo (2,6 g, 9,0 mmol) con una mezcla de ácido sulfúrico (2,5 ml), ácido acético (2,5 ml) y agua (2,5 ml) y se calentó la reacción a 125 °C bajo reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo (50 ml) y agua (50 ml) y después se agitó hasta que se derritió el hielo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (250 ml); y se lavó el extracto con agua (100 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml); se secó con sulfato de sodio; se filtró y se evaporó al vacío para dar el ácido 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acético bruto (3,1 g). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación o caracterización posterior.
Etapa 3:
Se trató una solución de ácido 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acético bruto (3,1 g, 9,0 mmol) en metanol (17 ml) con ácido sulfúrico (0,43 ml, 8,1 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el metanol al vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (270 ml). Se lavó la solución con agua (2 x 200 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (130 ml); se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en un sistema Biotage™ SP1 (cartucho de sílice de 120 g), eluyendo con 0-20 % acetato de etilo en hexanos, dio 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetato de metilo (1,4 g, 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,42 (s a, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6172,06, 150,60, 133,74, 133,50, 123,94, 112,62, 111,77, 52,78, 36,61.
Etapa 4:
Se trató una solución de 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)acetato de metilo (0,5 g, 1,54 mmol) en acetona (5 ml) con carbonato de potasio (0,26 g, 1,86 mmol), yoduro de potasio (0,05 g, 0,32 mmol) y bromuro de bencilo (0,20 ml, 1,7 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la acetona al vacío y se dividió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (50 ml). Se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml); se secó con sulfato de sodio; se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. La purificación en un sistema Biotage™ SP1 (cartucho de sílice de 40 g), eluyendo con 0-10 % acetato de etilo en hexanos, dio 2-(2-(benciloxi)-3,5-dibromofenil)acetato de metilo (0,6 g, 95 %). Rm N 1H (400 MHz, CDCl3): 6 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60 (s, 2H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6 171,26, 153,79, 136,56, 135,38, 133,57, 132,04, 128,82, 128,64, 128,52, 118,69, 117,56, 75,53, 52,50, 35,86.
Etapa 5:
Se combinaron 2-(2-(benciloxi)-3,5-dibromofenil)acetato de metilo (0,3 g, 0,73 mmol) y éster de pinacol de ácido (E)-pent-1-enilborónico (0,4 g, 1,79 mmol) como para el compuesto I, etapa 2, para dar 2-(2-(benciloxi)-3,5-di((E)-pent-1-enil)fenil)acetato de metilo (0,21 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,2, 7.2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 6,22 (dt, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20-2,29 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6 172,49, 153,59, 137,58, 134,35, 132,91, 131,91, 130,84, 129,53, 128,78, 128,32, 128,30, 128,24, 127,26, 125,21, 123,89, 75,89, 52,21, 35,94, 35,74, 35,42, 22,87, 22,77, 14,07, 14,06.
Etapa 6:
Se hidrogenó 2-(2-(benciloxi)-3,5-di((E)-pent-1-enil)fenil)acetato de metilo (0,2 g, 0,53 mmol) como para el compuesto I, etapa 3, para dar 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acetato de metilo (0,12 g, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,37 (s, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,58-1. 66 (m, 4H), 1,31-1,41 (m, 8H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6175,01, 151,27, 135,14, 131,48, 129,92, 128,52, 120,30, 52,95, 38,35, 35,34, 32,15, 31,86, 31,74, 30,61, 30,03, 22,87, 22,83, 14,34, 14,31.
Etapa 7:
Se hidrolizó 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acetato de metilo (0,2 g, 0,53 mmol) como para el compuesto I, etapa 4, para dar el producto en bruto mezclado con material lactonizado. Se purificó una pequeña porción en un sistema Biotage™ SP1 (cartucho de sílice de 120 g), eluyendo con 0-100 % acetato de etilo en hexanos, para dar ácido 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético (13,5 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 10,5 (s a, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6,32 (s a, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,58 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,52-1. 63 (m, 4H), 1,26-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 8 :
Se convirtió ácido 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético (13,5 mg, 0,046 mmol) a la sal de sodio como para el compuesto I, etapa 5, para dar 2-(2-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acetato de sodio (11 mg, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50-1. 61 (m, 4H), 1,25-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): ó 180,33, 151,94, 133,47, 130,37, 128,21, 127,81, 123,99, 42,90, 34,97, 31,81, 31,60, 31,40, 30,25, 29,88, 22,51, 22,45, 13,29, 13,24; LRMS (negativo de ESI): m/z 291,2 (100 %, M -Na+); UPLC (sistema B): 7,7 min. Sistema UPLC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto IV: sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexil-2-hidroxifenil)acético
Se preparó el compuesto anterior como para el compuesto III, utilizando éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50-1. 60 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,80 Hz, 3H); LRMS (negativo de ESI): m/z 319 (100 %, M - Na+); UPLC (sistema B): 8,7 min. Sistema ULC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto V : sal de sodio de ácido 2-(4-hidroxi-3,5-dipentilfenil)acético
Se preparó el compuesto anterior como el compuesto III a partir de ácido 2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)acético. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,87 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,53-1. 61 (m, 4H), 1,31-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6 H); LRMS (negativo de ESI): m/z 291,1 (100 %, M - Na+); UPLC (sistema B): 6,8 min. Sistema UPLC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto V I: sal de sodio de ácido 2-(3,5-dihexil-4-hidroxifenil)acético
Se preparó el compuesto anterior como el compuesto III a partir de ácido 2-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)acético y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LRMS (negativo de ESI): m/z 319,1 (100 %, M - Na+); UPLC (sistema B): 7,6 min. Sistema UPLC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto VII: sal de sodio de ácido 2-(4-fluoro-3,5-dihexilfenil)acético
Se preparó el compuesto anterior como el compuesto III a partir de bromuro de 3,5-dibromo-4-fluorobencilo y éster de pinacol de ácido (E)-hex-1-enilborónico. Se preparó bromuro de 3,5-dibromo-4-fluorobencilo mediante la bromación de 3,5-dibromo-4-fluorotolueno con N-bromosuccinimida y azobisisobutironitrilo en acetonitrilo a 80 °C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,98 (d, JHF = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,54-1,61 (m, 4H), 1,28-1,37 (m, 12H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 6 H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): ó -132,17 (d, JHF = 6,6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): ó 179,44, 158,11 (d, JCF = 239,8 Hz), 133,26 (d, JCF = 3,8 Hz), 128,73 (d, JCF = 5,4 Hz), 128,56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44,52, 31,69, 30,35 (d, JCF = 1,5 Hz), 28,98, 28,97 (d, JCF = 3,1 Hz), 22,51, 13,29; LRMS (negativo de ESI): m/z 321,0 (100 %, M - Na+); Up LC (sistema B): 9,2 min. Sistema UPLC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto VIII: sal de sodio de ácido 2-(4-fluoro-3,5-dipentilfenil)acético
Se preparó el compuesto anterior como el compuesto III a partir de bromuro de 3,5-dibromo-4-fluorobencilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 6,98 (d, JHF = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,28-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): ó -132,34 (d, JHF = 6,6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): ó 179,41, 158,10 (d, JCF = 239,8 Hz), 133,26 (d, JCF = 3,8 Hz), 128,72 (d, JCF = 4,6 Hz), 128,56 (d, JCF = 16.9 Hz), 44,51, 31,54, 30,07, 28,92 (d, JCF = 3,1 Hz), 22,38, 13,22; LRMS (negativo de ESI): m/z 293,0 (100 %, M -Na+); UPLC (sistema B): 8,4 min. Sistema UPLC B: fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS columna T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 minutos.
Compuesto IX: sal de sodio de ácido 2-(2-bencil-3,5-dipentilfenil)acético
Se preparó el compuesto del título del mismo modo que el compuesto I, a partir de 2-(2-bencil-3,5-di((E)-pent-1-enil)fenil)acetato de metilo. Este último se aisló como un producto secundario (1,1 % de rendimiento) a partir del aumento del compuesto I. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 7,17 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 3H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,31-1,45 (m, 6H), 1,21-1,26 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6179,48, 141,46, 141,24, 140,47, 137,46, 133,70, 128,36, 128,05, 127,86, 127,75, 125,42, 43,25, 35,54, 33,90, 33,61,31,86, 31,65, 31,25, 30,96, 22,49, 22,40, 13,31, 13,23; LRMS (negativo de ESI): m/z 365,0 (20 %, M - Na+), 321,1 (100 %, M - CO2Na); UPLC (sistema B): 9 min. (Sistema UPlC B: fase móvil A = 0,1 % fórmico acuoso; fase móvil B = 0,1 % fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 min.
Compuesto X: 2-[3,5-di[(E)-pent-1-enil]fenil]acetato de sodio
Se preparó el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto I, pero con la omisión de la etapa de hidrogenación. pf 226-30 °C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 67,18 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,23 (dt, J = 15,9, 6,7 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,14-2,19 (m, 4H), 1,49 (tq, J = 7,4, 7,4 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6179,41, 138,34, 138,06, 130,30, 130,16, 125,26, 121,60, 45,24, 35,10, 22,55 y 12,98; LRMS (modo negativo): m/z 271 (w, [M - Na+]), 227,2 (100 %, [M - Na+- CO2]); UPLC: 8 min. (UPLC; condiciones de disolvente A = ácido fórmico al 0,1 % en agua; disolvente B = ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; gradiente: 5-100 % B en A durante 10 m a 0,7 ml/min).
Compuesto XI: 3-[3,5-dipentilfenil]propanoato de sodio
Se preparó el compuesto del título utilizando el mismo procedimiento que para el compuesto I, partiendo de ácido 3-[3,5-dibromofenil]propanoico. pf 211-217 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 66,73 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 2,73-2,77 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 1,43-1,51 (m, 4H), 1,19-1,28 (m, 8H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CDCb): 6 182,55, 142,93, 141,85, 125,96, 125,77, 39,80, 36,13, 32,77, 31,99, 31,47, 22,79 y 14,27; LRMS (modo negativo): m/z 289,4 (100 %, [M - Na+]); UPLC: 9 min. (UPLC: condiciones de disolvente A = ácido fórmico al 0,1 % en agua, disolvente B = ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; gradiente: 5-100 % B en A durante 10 min a 0,7 ml/min.
Compuesto XII: sal de sodio de ácido 2-(3,5-Di((E)-hex-1-enil)fenil)acético
Se preparó el compuesto del título del mismo modo que el compuesto II, pero con la omisión de la etapa de hidrogenación. Sólido blancuzco: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 67,17 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,33 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 6,22 (dt, J = 15,8, 6,7 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,16-2,21 (m, 4H), 1,34-1,46 (m, 8H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6 179,44, 138,34, 138,07, 130,37, 130,13, 125,27, 121,60, 45,26, 32,70, 31,67, 22,19, 13,27; LRMS (modo negativo de ESI): m/z 299,2 (m, M - Na+) y 255,2 (100 %, M - Na+ - CO2); UPLC: 8,7 min. (UPLC, condiciones de disolvente A = 0,1 % ácido fórmico en agua; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 min).
Figure imgf000024_0001
Etapa 1:
Se acopló 2-amino-3,5-dibromobenzoato de metilo (10,0 g, 32,4 mmol) con éster de pinacol de ácido (E)-1-penten-1-ilborónico (15,2 g, 77,7) utilizando el método descrito para el compuesto I para dar 2-amino-3,5-di[(E)-pent-1-enil]benzoato de metilo (6,00 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,08 (dt, J = 15,6, 7,0 Hz, 1H), 6,06 (dt, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 5,5­ 6,5 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,19-2,25 (m, 2H), 2,13-2,18 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 8H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 2:
Se hidrogenó 2-amino-3,5-di[(E)-pent-1-enil]benzoato de metilo (5,7 g, 19,9 mmol) como se describió para el compuesto I para dar 2-amino-3,5-dipentilbenzoato de metilo (5,50 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,5-6,1 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,45-1,58 (m, 4H), 1,20­ 1,32 (m, 8H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3:
Se trató 2-amino-3,5-dipentilbenzoato de metilo (4,5 g, 15,4 mmol) con ácido tetrafluorobórico acuoso (5,5 M, 3,7 ml, 20 mmol) y ácido clorhídrico acuoso (8,5 M, 3,3 ml, 28 mmol). Se enfrió la mezcla a 0 °C y se trató por goteo con una solución acuosa de nitrito de sodio (2,1 M, 8,8 ml, 18,5 mmol) durante 2 minutos. Después de 60 minutos a 0 °C, se extrajo la mezcla de reacción con xilenos (30 ml). Se secó el extracto de xilenos sobre sulfato de sodio y se calentó de 60 °C a 120 °C durante 55 minutos. La filtración y la evaporación de los xilenos al vacío dio el compuesto bruto, que se purificó sobre una columna SiO2 SiliaSep, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-5 %) para dar 2-fluoro-3,5-dipentilbenzoato de metilo (3,1 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,50 (dd, JHF = 6,5 Hz, JHH = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, JHF = 6,5 Hz, JHH = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,62 (td, JHH = 7,7 Hz, JHF = 1,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,55-1,63 (m, 4H), 1,26-1,37 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H); RMN 19F (377 MHz, CDCI3): 6 -121,31 (dd, JHF = 6,6, 6,6 Hz, 1F).
Etapa 4:
Se enfrió una solución de 2-fluoro-3,5-dipentilbenzoato de metilo (3,1 g, 10,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a -78 °C y se trató, lentamente, con hidruro de litio y aluminio (0.5 g, 13.8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 25 minutos, luego a 0 °C durante 30 minutos. Se inactivó la reacción mediante el añadido de acetato de etilo. Se lavó la mezcla con solución acuosa de potasio, sodio y tartrato (1 M, 100 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml); y después se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto bruto. La purificación sobre una columna SiO2 SiliaSep, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (3­ 20 %) dio alcohol 2-fluoro-3,5-dipentilbencílico (1,8 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,02 (dd, JHF = 6,8 Hz, JHH = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, JHF = 7,1 Hz, JHH = 2,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,59 (td, JHH = 7,6 Hz, JHF = 1,2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,25-1,36 (m, 8H) , 0,894 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,890 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CDCl3): 6 -131,25 (dd, JHF = 6,7, 6,6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6157,41 (d, JCF = 242,9 Hz), 138,48 (d, JCF = 4,3 Hz), 130,07 (d, JCF = 5,4 Hz), 129,33 (d, JCF = 16,2 Hz), 127,33 (d, JCF = 15.6 Hz), 126,67 (d, JCF = 4,6 Hz), 59,84 (d, JCF = 5,4 Hz), 35,50, 31,86, 31,77, 31,62, 30,21,29,21 (d, JCF = 2,4 Hz), 22,80, 22,74, 14,28 (2C).
Etapa 5:
Se enfrió una solución de alcohol 2-fluoro-3,5-dipentilbencílico (1,4 g, 5,3 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml) a 0 °C y se trató por goteo con cloruro de metansulfonilo (0,5 ml, 5,8 mmol) durante 10 minutos. Se agitó la reacción a 0 °C durante 20 minutos y se inactivó mediante el añadido de agua helada (35 ml). Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 35 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (35 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (35 ml); se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el metanosulfonato de 2-fluoro-3,5-dipentilbencilo bruto (1,7 g, 93 %). Este material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,02-7,05 (m, 2H), 5,26 (d, JHF = 1,0 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 8H) , 0,892 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,888 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 6:
Se ajustó el pH de una solución de cianuro de sodio (0,4 g, 7,4 mmol) en agua (5 ml) a pH 10 con ácido clorhídrico acuoso 6 M. Se añadió una solución de metanosulfonato de 2-fluoro-3,5-dipentilbencilo (1,7 g, 4,9 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y se calentó la reacción a 60 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a 15 ml al vacío y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavó el extracto orgánico con agua (100 ml) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml); y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto bruto. La purificación sobre una columna SiO2 SiliaSep, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1­ 10 %) dio 2-[2-fluoro-3,5-dipentilfenil]acetonitrilo (0,7 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,04 (dd, JHF = 6,9 Hz, JHH = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, JHF = 7,1 Hz, JHH = 2,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,59 (td, JHH = 7,7 Hz, JHF = 0,9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,27-1,37 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H); RMN 19F (377 MHz, CDCl3): 6 -131,25 (ddd, JHF = 7,0, 7,0, 0,8 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CDCl3): 6157,02 (d, JCF = 244,5 Hz), 139,16 (d, JCF = 4,7 Hz), 130,84 (d, JCF = 4,6 Hz), 129,93 (d, JCF = 16,1 Hz), 126,97 (d, JCF = 3,1 Hz), 117,52, 116,79 (d, JCF = 16,2 Hz), 35,38, 31,74, 31,66, 31,54, 30,06, 29,16 (d, JCF = 2,4 Hz), 22,74, 22,68, 17,90 (d, JCF = 6,1 Hz), 14,26, 14,23.
Etapa 7:
Se trató una mezcla de 2-[2-fluoro-3,5-dipentilfenil]acetonitrilo (0,7 g, 2,7 mmol), ácido acético (4 ml) y agua (4ml) por goteo con ácido sulfúrico concentrado (4 ml); y se calentó la mezcla a 125 °C durante 3,5 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se inactivó mediante el añadido de hielo (40 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml) y se lavó el extracto orgánico con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (40 ml); se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar ácido 2-[2-fluoro-3,5-dipentilfenil]acético (537 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 66,84 (dd, JHF = 7,0 Hz, JHH = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, JHF = 6,8 Hz, JHH = 2,2 Hz, 1H), 3,59 (d, JHF = 1,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,46-1,55 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 8H) , 0,80-0,84 (m, 6H).
Etapa 8:
se convirtió ácido 2-[2-fluoro-3,5-dipentilfenil]acético (537 mg, 1,8 mmol) en la sal de sodio como se describió para el compuesto I para dar 2-[2-fluoro-3,5-dipentilfenil]acetato de sodio (465 mg, 81 %) como un sólido pegajoso marrón pálido: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 66,94 (dd, JHF = 6,9 Hz, JHH = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, JHF = 7,0 Hz, JHH = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (d, JHF = 1,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54-1,62 (m, 4H), 1,28-1,38 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (377 MHz, CD3OD): 6 -130,71 (dd, JHF = 6,6, 6.6 Hz, 1F); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6178,31, 157,95 (d, JCF = 240,6 Hz), 137,64 (d, JCF = 3,8 Hz), 128,72 (d, JCF = 4,6 Hz), 128,42 (d, JCF = 17,7 Hz), 128,21 (d, JCF = 5,4 Hz), 124. 50 (d, JCF = 17,7 Hz), 37,94 (d, JCF = 3,1 Hz), 35,05, 31,52, 31,45, 31,37, 30,00, 28,96 (d, JCF = 2,3 Hz), 22,43, 22,38, 13,23, 13,21; LRMS (modo negativo de ESI): m/z 293 (w, M - Na+) y 249,1 (100 %, M - Na+ - CO2); UPLC: 8,4 min (UPLC, condiciones de fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico en agua; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 min).
Compuesto XIV: sal de sodio de ácido 2-(3,5-dipentilfenil)-2-metilpropanoico
Se preparó el compuesto anterior del mismo modo que el compuesto I, con la etapa adicional de la alquilación del intermedio 2-[3,5-dipentilfenil]acetato de metilo con hidruro de sodio y yoduro de sodio; y con la temperatura de la etapa de hidrólisis del éster que se elevó a 100 °C. Sólido blancuzco: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,04 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 2,54 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 1,55-1,63 (m, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,27-1,38 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H); RMN 13C (101 MHz, CD3OD): 6184,58, 148,51, 141,98, 125,57, 123,46, 36,02, 48,26, 31,59, 31,42, 27,57, 22,47, 13,29; LRMS (modo negativo de ESI): m/z 303,1 (100 %, M - Na+); UPLC: 8,9 min (UPLC, condiciones de fase móvil A = 0,1 % ácido fórmico en agua; fase móvil B = 0,1 % ácido fórmico en acetonitrilo; fase sólida = HSS T3; gradiente = 5-100 % B en A durante 10 min).
Ejemplo 2: efecto in vitro de los compuestos sobre la producción de insulina en células beta (células p-TC-6)
Se utilizaron células p-TC-6 para determinar si los compuestos de fórmula I fueron capaces de inducir la producción de insulina con o sin estimulación con glucosa. En resumen, se incubaron células p-TC-6 (200.000 células/ml) en medio DMEM y 15 % de suero inactivado con calor en presencia o ausencia de glucosa (0,8 M) con/sin el compuesto I durante 30 minutos y se incubaron adicionalmente durante 2 horas con una solución de Krebs que contenía 2,5, 11 y 25 mM de glucosa. Se recogieron los sobrenadantes y se utilizaron para la detección de insulina (ELISA) realizada según lo recomendado por el proveedor.
Como se muestra en la tabla 1, la producción de insulina inducida por glucosa en células p-TC-6 aumenta con el compuesto I en presencia de glucosa solamente.
Como se muestra en la tabla 2 , los compuestos de fórmula I aumentan la producción de insulina inducida por glucosa en una p-TC-6 con estimulación de 11 mM de glucosa en comparación con el control.
Tabla 1: efecto del compuesto I sobre la secreción inducida por glucosa por células ^p-TC-6 Glucosa Compuesto I % de control Promedio Desviación estándar
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0002
Tabla 2 : Efe v ri m n l r i n in lin in i r l r lulas p-TC-6
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 3: efecto in vivo del compuesto I sobre la concentración de glucosa en ratones db/db diabéticos
Se midió una demostración del efecto in vivo del compuesto I en el modelo de ratón diabético (db/db) utilizando el siguiente procedimiento. Se utilizaron ratones macho Lepr db (db/db) y ratones de control de la misma edad y sexo con los mismos antecedentes genéticos (C57BL/6). Se aleatorizaron los animales utilizando medición de azúcar en sangre (5 horas de ayuno) en la semana 6 y se realizó nefrectomía de un riñón (remoción del riñón derecho). Se sometieron animales falsos (C57BL/6) a exposición del riñón derecho. Los animales que se sometieron a la operación simulada recibieron vehículo (solución salina) y se utilizaron como controles negativos. Los ratones C57BL/6 que se sometieron a nefrectomía de un riñón recibieron vehículo y se utilizaron como controles positivos. Se trataron ratones db/db con administración oral de compuesto I a 10 y 50 mg/kg por día durante 105 días. Se midió la glucosa en suero cada dos a cuatro semanas.
La figura 1 representa el porcentaje de aumento del nivel de glucosa en sangre de los ratones C57BL/6, db/db sometidos a nefrectomía de un riñón (NX) y con tratamiento con el compuesto I en comparación con los ratones falsos C57BL/6 (control negativo, 100 %). Los ratones db/db tenían un nivel alto creciente de azúcar en sangre en comparación con los C57BL/6 sometidos a nefrectomía de un riñón o falsos. El tratamiento con el compuesto I en una concentración de 10 mg/kg reduce la glucosa en sangre en comparación con NX db/db, pero permanece estable en el tiempo, sin embargo, con 50 mg/kg, el compuesto I induce una disminución significativa de la glucosa en sangre a un nivel normal.
La figura 2 representa la hiperinsulenemia de los ratones db/db (NX) sometidos a nefrectomía de un riñón comparada con el nivel de insulina normal de los ratones C57BL/6. De hecho, el nivel de insulina es alto en los ratones db/db jóvenes y con el tiempo, este nivel de insulina disminuye con un nivel de glucosa en sangre alto (figura 1), seguido de la muerte. El tratamiento con el compuesto I a 10 mg/kg mantiene un nivel de insulina alto (estabilización en comparación con el día 0) y una disminución en el nivel de glucosa en sangre (figura 1) en comparación con NX db/db. Además, con una concentración más alta (50 mg/kg), el compuesto I reduce el nivel de insulina hasta un nivel casi normal. Además, en estos animales tratados con 50 mg/kg del compuesto I, el azúcar en sangre se encuentra a un nivel normal (figura 1).
La proporción de glucosa/insulina se utiliza para demostrar la resistencia a la insulina. Las figuras 3 y 4 representan el efecto del compuesto 1 (efecto temprano y tardío-progresivo, día 33 y 55 respectivamente) sobre la resistencia a la insulina. Se reconoce que los ratones db/db tienen resistencia a la insulina alta como lo demuestra una alta proporción de glucosa/insulina. El tratamiento con el compuesto 1 reduce la proporción de glucosa/insulina, en el día 33 y el día 105, lo que indica una reducción en la resistencia a la insulina.
Las imágenes de las figuras 5A-5D muestran la histoinmunotinción de insulina (marrón oscuro) en los islotes pancreáticos. Como se demuestra, se observa una fuerte reducción en la detección de la insulina en los islotes pancreáticos de los ratones db/db diabéticos (figura 5B) en comparación con los islotes normales de los ratones C57BL/6 (figura 5A; ratones no diabéticos normales). El tratamiento con el compuesto 1, en ambas concentraciones, revierte la pérdida de la detección de insulina, lo que indica que el compuesto 1 protege y/o regenera los islotes pancreáticos (figura 5C y figura 5D).
Ejemplo 4: efecto in vivo del compuesto I sobre los niveles de triglicéridos en sangre
Se sabe que los triglicéridos en sangre se suelen asociar con la diabetes. Los niveles altos de triglicéridos en la sangre tienden a coexistir con los niveles bajos de colesterol HDL ("bueno"), lo que contribuye con una afección denominada dislipidemia diabética. También se sabe que una combinación de triglicéridos altos, HDL bajo y obesidad central son las características distintivas del síndrome metabólico, lo que ocurre en la mayoría de las personas con diabetes tipo 2. La figura 6 ilustra que el compuesto I redujo el nivel de triglicéridos en sangre en el suero de los ratones db/db con nefrectomía de un riñón. Estos resultados sugieren un rol positivo de los compuestos de fórmula I para reducir los niveles de triglicéridos en sangre in vivo y sugieren un rol positivo en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades o afecciones relacionadas con triglicéridos como la dislipidemia diabética y el síndrome metabólico.
Los títulos se incluyen en el presente documento como referencia y para ayudar a localizar determinadas secciones. Estos títulos no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos en el presente documento y estos conceptos pueden tener aplicabilidad en otras secciones dentro de la memoria descriptiva completa.
Las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales correspondientes, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Cada parámetro numérico debe considerarse al menos a la luz de los enfoques del número de dígitos significativos informados y mediante la aplicación de técnicas de redondeo ordinario. Los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene de forma inherente ciertos errores derivados de las variaciones en los experimentos, las mediciones de las pruebas, los análisis estadísticos, etc.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes o una afección o trastorno metabólico, en el que el compuesto se administra en una dosis de 0,1 a 5 mg/kg por día, y la Fórmula I es:
Figure imgf000030_0001
Fórmula I
en donde
A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en R1 es H, F u OH;
R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5, alquenilo C6, C(O)-(CH2)n-CH3 o CH(OH)-(CH2)n-CH3 en donde n es 3 o 4;
R3 es H, F, OH o CH2Ph;
R4 es H, F u OH;
Q es
1) (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2,
2) CH(CH3)C(O)OH,
3) C(CH3)2C(O)OH,
4) CH(F)-C(O)OH,
5) CF2-C(O)OH, o
6) C(O)-C(O)OH.
caracterizado por que dicha diabetes o afección o trastorno metabólico se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes tipo III (Alzheimer), diabetes tipo MODY, diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), diabetes gestacional, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, aterosclerosis, disfunción sexual y síndrome metabólico.
2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
- A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6;
- R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6;
- R3 es H, OH o CH2Ph;
- R4 es H; y/o
- Q es (CH2)mC(O)OH, y en donde m es 1 o 2.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde:
A es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6;
R1 es H u OH;
R2 es alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C5 o alquenilo C6;
R3 es H, OH o CH2Ph;
R4 es H; y
Q es (CH2)mC(O)OH en donde m es 1 o 2.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde dicho compuesto está representado por una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y está preferentemente representada por la siguiente estructura:
Figure imgf000031_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de base que comprende un contraión metálico seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, amonio, manganeso, cinc, hierro, o cobre, y preferentemente sodio.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicha diabetes es diabetes de tipo II o diabetes de tipo I.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la administración de dicho compuesto produce una o más de las siguientes actividades biológicas en el sujeto:
- un aumento en la secreción de insulina;
- un aumento en la sensibilidad a la insulina;
- una disminución en la resistencia a la insulina;
- una disminución en el nivel de glucosa en sangre; y
- una disminución del nivel de triglicéridos en sangre.
8. Un compuesto para usar en la modulación de los niveles de glucosa, insulina y/o triglicéridos en un sujeto que lo necesita dicho compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y que se administra en una dosis de 0,1 a 5 mg/kg por día.
9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es para uso en:
- reducir el nivel de glucosa en sangre; y/o
- mantener o aumentar el nivel de insulina y el sujeto requiere protección y/o regeneración de los islotes pancreáticos.
10. Un compuesto para usar para aumentar la secreción de insulina y/o aumentar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir la resistencia a la insulina en un sujeto que lo necesite, dicho compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y estando para la administración a una dosis de 0,1 a 5 mg/kg por día.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el sujeto padece hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia y/o pérdida de la función pancreática.
12. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o tratamiento de la diabetes o una afección o trastorno metabólico, en donde dicha diabetes o afección o trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes tipo III ( Alzheimer), diabetes joven de inicio en la madurez, diabetes autoinmune latente de adultos (LADA), diabetes gestacional, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, aterosclerosis, disfunción sexual y síndrome metabólico, la composición comprende un compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y es para administración a una dosis de 0,1 a 5 mg/kg por día, y además comprende un segundo agente terapéutico, preferentemente en donde el segundo agente terapéutico es un compuesto para reducir o modular el nivel de glucosa en sangre, más preferentemente en donde el segundo agente terapéutico es metformina o es una tiazolidindiona.
13. Un compuesto para su uso en la reducción de triglicéridos en sangre en un sujeto que lo necesite, dicho compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y que se administra en una dosis de 0,1 a 5 mg kg por día.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el sujeto padece dislipidemia diabética y/o síndrome metabólico.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición es para administración oral.
ES15849445T 2014-10-10 2015-10-08 Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes Active ES2875336T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462062526P 2014-10-10 2014-10-10
PCT/CA2015/000531 WO2016054726A1 (en) 2014-10-10 2015-10-08 Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2875336T3 true ES2875336T3 (es) 2021-11-10

Family

ID=55652427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15849445T Active ES2875336T3 (es) 2014-10-10 2015-10-08 Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10105331B2 (es)
EP (1) EP3203998B1 (es)
JP (1) JP6676629B2 (es)
KR (1) KR20170066614A (es)
CN (1) CN106999458B (es)
AR (1) AR102248A1 (es)
AU (1) AU2015330643B2 (es)
BR (1) BR112017007420A2 (es)
CA (1) CA2963276A1 (es)
DK (1) DK3203998T3 (es)
ES (1) ES2875336T3 (es)
IL (1) IL251392B (es)
MX (1) MX2017004738A (es)
PH (1) PH12017500662A1 (es)
PL (1) PL3203998T3 (es)
PT (1) PT3203998T (es)
RU (1) RU2723486C2 (es)
SG (1) SG11201702812PA (es)
TW (1) TWI699201B (es)
UY (1) UY36354A (es)
WO (1) WO2016054726A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3203998T3 (da) * 2014-10-10 2021-05-31 Liminal Biosciences Ltd Substituerede aromatiske forbindelser og farmaceutiske sammensætninger til forebyggelse og behandling af diabetes
KR20170072352A (ko) 2014-11-12 2017-06-26 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 조직 자가-회복 및 재생을 위한 치환된 방향족 화합물 및 약제학적 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635532A (en) * 1991-10-21 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia
EP1601251B1 (en) * 2003-02-13 2014-11-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CA2580370A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Gokhan S. Hotamisligil Reducing er stress in the treatment of obesity and diabetes
AT509045B1 (de) * 2010-01-29 2011-06-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges M B H Verbindungen zur behandlung von asthma bronchiale
JP2012072136A (ja) * 2010-09-03 2012-04-12 Erina Co Inc 細胞内代謝促進用組成物、その組成物を含有する糖代謝又は脂質代謝疾患の予防及び／又は治療用医薬製剤、機能性食品及び健康食品
TW201305098A (zh) 2010-10-27 2013-02-01 Prometic Biosciences Inc 用於糖尿病的化合物和藥物組合物
TWI689490B (zh) * 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療纖維化之經取代之芳族化合物及相關方法
DK3203998T3 (da) * 2014-10-10 2021-05-31 Liminal Biosciences Ltd Substituerede aromatiske forbindelser og farmaceutiske sammensætninger til forebyggelse og behandling af diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015330643A1 (en) 2017-05-04
IL251392A0 (en) 2017-05-29
TW201618763A (zh) 2016-06-01
CA2963276A1 (en) 2016-04-14
AR102248A1 (es) 2017-02-15
RU2017116106A3 (es) 2019-02-13
DK3203998T3 (da) 2021-05-31
CN106999458A (zh) 2017-08-01
US20170209399A1 (en) 2017-07-27
WO2016054726A1 (en) 2016-04-14
KR20170066614A (ko) 2017-06-14
IL251392B (en) 2020-11-30
US10105331B2 (en) 2018-10-23
EP3203998A1 (en) 2017-08-16
MX2017004738A (es) 2017-08-10
PH12017500662A1 (en) 2017-10-02
CN106999458B (zh) 2021-04-13
UY36354A (es) 2016-06-01
PL3203998T3 (pl) 2021-09-27
AU2015330643B2 (en) 2020-05-14
TWI699201B (zh) 2020-07-21
JP2017530182A (ja) 2017-10-12
EP3203998B1 (en) 2021-03-10
SG11201702812PA (en) 2017-05-30
RU2723486C2 (ru) 2020-06-11
PT3203998T (pt) 2021-06-07
BR112017007420A2 (pt) 2018-01-16
EP3203998A4 (en) 2018-06-20
JP6676629B2 (ja) 2020-04-08
RU2017116106A (ru) 2018-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011356584B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for uses in diabetes
EP2275108B1 (en) Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form
EP2829271A2 (en) Pharmaceutical compositions with (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol and a further antidiabetic agent
US20080262088A1 (en) Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes
Kshirsagar et al. DPP IV inhibitors: successes, failures and future prospects
WO2012090225A2 (en) Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
ES2875336T3 (es) Compuestos aromáticos sustituidos y composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la diabetes
EP2945618B1 (en) Combinations of a glp1r agonist and metformin and use thereof for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
JP6412241B2 (ja) 肝機能改善法
WO2008118948A1 (en) Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2011002011A1 (ja) Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
WO2012101292A1 (es) Derivados de 1,2,4-oxadiazol como fármacos moduladores del receptor para el péptido glp-1
Prabavathy et al. Linagliptin-a novel DPP-IV inhibitor
AU2014221222B2 (en) Pharmaceutical compositions
WO2015134357A1 (en) Modulators of insulin receptor
AU2016202866A1 (en) Pharmaceutical compositions