CN106999459B - 用于预防和治疗骨质疏松症的苯基酮羧酸盐化合物和药物组合物 - Google Patents
用于预防和治疗骨质疏松症的苯基酮羧酸盐化合物和药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明关于化合物在受试者中的诸多用途：用于预防和/或治疗骨质疏松症、用于刺激骨形成、用于刺激骨母细胞分化和矿化或用于抑制骨再吸收。已发现由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐具有这些新颖用途，其中：R1和R2独立地等于H、F或OH；当B为H时，A为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或Y‑CH(COOH)‑(CH2)p‑CH3；或当A为H时，B为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或Y‑CH(COOH)‑(CH2)p‑CH3；或A与B共价键结以形成经COOH取代的五(5)、六(6)或七(7)元环烷基；其中：Y为O、S、HN或CH2；W为O、S或NH；m为0至2；且p为3至7；D为CO(CH2)nCH3或CHOH(CH2)nCH3或O(CH2)nCH3，其中n为2至6；且E为H或F。
Description
发明领域
本发明涉及医学领域。本发明的特定方面涉及用于预防或治疗骨质疏松症的化合物、药物组合物及其用途。
发明背景
骨骼为一种高度动态性组织，其通过被称为骨重塑的过程得以不断地更换和置换。骨重塑能力确保老骨或已损伤组织得以更新且骨骼架构可最有效地适应力学需求。骨重塑起始于在持续数周的再吸收阶段中由破骨细胞移除老骨。骨母细胞随后移行至侵蚀腔且在三或四个月内沉积新骨。在正常骨骼中，骨重塑偶合破骨细胞与骨母细胞的活性，使得所铺设的新骨的量等于所移除的骨，从而维持健康骨质量。然而，如果骨再吸收超过骨形成，则存在净骨损失。所造成的病状骨质疏松症的特征在于过度骨再吸收和随后的低骨质量与增加的易骨折性。
骨质疏松症为用于以每单位体积的骨质量减至充分力学支撑所需水平以下的水平为特征的具有多样化病因的骨病的通用术语(Krane,S.M.等人,“Metabolic BoneDisease”,Harrison’s Principles of Internal Medicine,第1889页,第11版(1987))。骨质疏松症的一种形式为老年性骨质疏松症，其造成医疗保健经费中有一大部分花费在老年群体上(Resnick,N.M.等人,“Senile Osteoporosis Reconsidered”,JAMA 261,1025-1029(1989))。骨质疏松症的另两种最常见形式为绝经前或绝经后骨质疏松症和皮质类固醇诱导的骨质疏松症。患有慢性肾病(CKD)的患者可产生骨病，骨病可包括由于矿质代谢变化和随后的骨结构变化所致的骨质疏松症。这些变化最通常随肾功能的渐进性丧失而恶化。实际上，且如以下段落中所概括，可发生许多病理学病状，由此增加产生骨质疏松症的概率。骨软化样骨质疏松症具有骨质疏松症的许多症状，诸如钙损失。骨量减少是指低于正常骨密度但未低达骨质疏松症中所观测的骨密度。其被视为骨质疏松症的前兆。成骨不全症为以倾向于骨折的骨脆弱为特征的先天性骨病症。骨硬化病为罕见遗传性疾病，由此骨骼硬化但比正常骨骼更脆弱。骨坏死为由于对骨骼的血液供应损失而造成骨死亡和萎陷的疾病。佩吉特氏骨病(Paget’s disease of bone)是由骨骼过度降解和形成随后扰乱骨重塑而造成。
众所周知，多种疾病和病状可能造成骨质疏松症：自身免疫疾病，其包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化；肠胃病症，其包括乳糜泻、发炎性肠病、胃切除术和胃肠道旁通术；内分泌/激素病症，其包括糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺毒症和库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)；血液学病症，其包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、镰状细胞病贫血(骨髓病症)和地中海贫血；癌症，其包括乳腺癌和前列腺癌；神经系统病症，其包括抑郁、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和脊髓损伤；器官病，其包括肺病(COPD、肺气肿)、肝病和慢性肾病；强直性脊柱炎；AIDS/HIV；骨折；不良饮食，其包括进食障碍和营养不良；和绝经(绝经前和绝经后)。
以往，骨母细胞被视为控制破骨细胞发育且因此控制骨再吸收的母细胞。现今，免疫系统的细胞与骨细胞之间的相互作用已重新定义关于骨再吸收调节的考虑因素。对破骨细胞及其在骨破坏方面的作用的鉴定允许靶向疗法来降低其再吸收能力。此类疗法包括使用可干扰NFκB受体活化因子配体(RANKL)的药剂，该因子为促进破骨细胞分化的关键细胞因子之一。此可通过使用Amgen正在开发的重组Fc骨保护素(Fc-OPG)或人源化抗RANKL抗体(地诺单抗(Denosumab))来实现。两种产品均在骨损失的临床前模型中显示出效力，其中地诺单抗正在进行临床试验；Fc-OPG由于免疫副作用而退出临床试验。破骨细胞活性的其它抑制剂包括双膦酸盐、c-src抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂和氯离子通道CLC7抑制剂(Gillespie,M.T.(2007)Arthritis Research&Therapy,第9卷,第2期,第103-105页)。值得注意的是，双膦酸盐已成功用于限制关节炎啮齿动物模型中的骨损失，但应注意，含氮双膦酸盐(其包括阿伦膦酸盐(aldronate)、伊班膦酸盐(ibandronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)和唑来膦酸盐(zoledronate))增强γ/δT淋巴细胞的增殖，而非含氮双膦酸盐(例如氯屈膦酸盐(clondronate))则不然(Gillespie,M.T.(2007)Arthritis Research&Therapy,第9卷,第2期,第103-105页)。
大部分当前治疗策略试图减少骨骼钙损失以延迟骨质疏松症发作(Dawson-Hughes,B.等人,“A controlled trial of the effect of calcium supplementation onbone density in postmenopausal women”NEJM 323,878-883(1990))。因而，最常用于治疗骨质疏松症的化合物属于双膦酸盐药物类别。其竭力与骨结合且由破骨细胞内化从而抑制骨再吸收。双膦酸盐可通过口服或静脉内途径施用。阿伦膦酸盐(Alendronate)(FosmaxTM，口服)为最常用于治疗绝经后骨质疏松症的处方药。其它US FDA批准的双膦酸盐为利塞膦酸盐(Risedronate)(ActonelTM，口服)、依替膦酸盐(Etidronate)(DidronelTM，口服)、唑来膦酸盐(AclastaTM，输注)和帕米膦酸盐(AredialTM,输注)。口服双膦酸盐与胃肠副作用相关。与双膦酸盐相关的副作用一般包括股骨(大腿骨)中而非该骨的头部(最常见骨折部位)的罕见骨折。然而，当与跟骨质疏松症相关的常见髋部骨折的频率相比时，与长期使用双膦酸盐相关的这些骨折为罕见的。尽管如此，仍存在长期双膦酸盐使用可能导致过度抑制骨更换与随后骨中的微裂缝难以痊愈、这些裂缝蔓延和最终造成非典型骨折的问题。另外，食道癌风险增加与长期使用口服双膦酸盐相关。此外已报导双膦酸盐使用(特定而言，唑来膦酸盐和阿伦膦酸盐)为心房颤动的风险因素。最后，静脉内施用双膦酸盐用于治疗癌症与颌部骨坏死相关。
甲状旁腺激素(1-84PTH)在钙体内平衡方面起重要作用且在间歇性施用后对骨重塑具有合成代谢作用。经US FDA批准的特立帕肽(Teriparatide)(Forteo)为PTH的一部分(氨基酸1-34)的重组形式，其用于治疗处在高骨折风险下的男性和绝经后女性的骨质疏松症。一定程度上其可在标示外用于加速骨折痊愈。特立帕肽增强骨母细胞形成且防止骨母细胞凋亡。然而，尽管特立帕肽对骨骼具有合成代谢作用，用于治疗骨质疏松症的用途已由于在动物模型中的相关高骨肉瘤发病率而有所保留。因此，不推荐特立帕肽用于具有增加的骨肿瘤风险的患者。
由于长期激素替代疗法具有潜在不利作用(心血管病症、子宫和癌等)，不再推荐其用于预防骨质疏松症。因而，通过引入选择性雌激素受体调节剂(SERM)类别的药物(例如他莫西芬(Tamoxifen)和雷洛昔芬(Raloxifene))在一定程度上替代此药物。US FDA批准雷洛昔芬盐酸盐(Evista)用于在绝经后女性中预防骨质疏松症。事实上，与每日口服阿伦膦酸盐(双膦酸盐)的直接比较显示每日口服雷洛昔芬在降低骨折风险方面同样有效。然而，雷洛昔芬的副作用包括致命性中风和静脉血栓栓塞的风险增加。其它不利作用包括腿肿胀、呼吸困难和视力变化。
地诺单抗为用于治疗骨质疏松症、治疗诱导的骨损失、骨转移、多发性骨髓瘤和骨巨细胞瘤的完全人类单株抗体。US FDA已批准地诺单抗(Prolia)用于在绝经后女性中预防骨质疏松症和(Xgeva)用于在实体肿瘤骨转移患者中预防骨骼相关事件。此抗体结合并抑制RANKL(RANK配体)，其为在许多骨损失病状中充当骨移除的主要信号的蛋白质。破骨细胞前驱物体(前驱物破骨细胞)表达RANK受体。随后的RANKL结合诱导所述受体活化和前驱物破骨细胞成熟为破骨细胞。然而，地诺单抗的副作用包括尿道和呼吸道感染、白内障、便秘、皮疹和关节疼痛。
如从上文可见，多种选择可用于预防及/或治疗骨质疏松症，但此选择隐含不存在可用于预防及/或治疗骨质疏松症之通用药物的事实。如从上文还显而易见，所提及的治疗选择各自伴有多种副作用。实际上，科学文献中充分记录以上批准供人使用的药物和副作用。举例来说，关于骨质疏松症受试者和当前疗法及其副作用的相对近期综述性论文为“Osteoporosis-a current view of pharmacological prevention and treatment”Das,S.Crockett,J.C.Drug Design,Development and Therapy 7,435-448(2013)。因而，需要用于预防和/或治疗骨质疏松症的更通用、更安全(尤其是考虑到增加寿命且因此增加药物施用的持续时间)的药物。因此，需要新的治疗方法。
颁予AstraZeneca AB的美国专利第6,372,728号(2002)描述一种改良的双膦酸盐口服制剂，例如阿伦膦酸盐。根据此专利，许多双膦酸盐的口服生物利用度在膳食之间为1％至10％。该改进的制剂采用中链甘油酯吸收增强剂。颁予宾夕法尼亚大学的美国专利第5,070,108号(1991)要求用诸如依曲替酯(etretinate)的类视色素治疗骨质疏松症。尽管最初由FDA批准用于治疗银屑病，但依曲替酯已由于高出生缺陷风险而撤出北美市场。奥当卡替(odanacatib)为一种正在临床开发中用于治疗骨质疏松症和骨转移的新颖药物，其为酶组织蛋白酶K的抑制剂。
本发明旨在解决受或易受骨质疏松症困扰的患者对新治疗方法、化合物和药物组合物的需要。
根据对本文中的论述、图和发明说明的回顾，本发明的其它特征将显而易见。
发明概要
本发明的一般方面涉及如本文中所定义的根据式I的化合物及其药学上可接受的盐的药学用途。
本发明的特定方面涉及化合物和组合物用于预防和/或治疗骨质疏松症的用途。某些方面涉及如本文中所定义的根据式I的化合物及其药学上可接受的盐，其是作为针对受试者中各种形式的骨质疏松症的预防有效和/或治疗有效的药剂。根据特定实施方案，所述受试者受或易受骨损失、骨折和类似病状困扰。
根据特定实施方案，本发明的化合物和组合物适用于刺激骨形成和/或刺激骨重塑和/或刺激骨母细胞分化和矿化和/或抑制骨再吸收。
本发明的一个特定方面涉及一种用于预防和/或治疗骨质疏松症的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，骨质疏松症选自由绝经后骨质疏松症(原发性1型)、原发性2型骨质疏松症、继发性骨质疏松症、异常高破骨细胞生成、骨软化样骨质疏松症、骨量减少、成骨不全症、骨硬化病、骨坏死、佩吉特氏骨病、低磷酸盐血症及其组合组成的组。在特定实施方案中，骨质疏松症为绝经后骨质疏松症(原发性1型)、原发性2型骨质疏松症或继发性骨质疏松症。在更特定实施方案中，骨质疏松症为绝经后骨质疏松症(原发性1型)。
本发明还涉及治疗方法，其中本发明化合物在受试者中展现以下生物活性中的一种或多种：抑制破骨细胞生成；由受刺激的破骨细胞前驱物细胞刺激介白素-12(IL-12)产生；降低骨细胞中的酸性磷酸酶活性(显示破骨细胞生成减少)；降低骨中的NF-κB受体活化因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)比率(RANKL/PG比率)，其指示破骨细胞生成减少；和增加骨中的胶原蛋白含量。
根据另一方面，本发明的方面涉及一种用于预防和/或减少骨损失的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一个实施方案中，施用所述化合物减少钙损失。在一个实施方案中，所述受试者受或易受骨质疏松症困扰。在一个实施方案中，所述受试者为经绝后女性。
根据另一方面，本发明涉及一种用于抑制破骨细胞生成的方法，其包括使破骨细胞前驱物细胞与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中所述化合物抑制所述前驱物细胞分化成破骨细胞。
根据另一方面，本发明涉及一种通过受刺激的破骨细胞前驱物细胞刺激介白素-12(IL-12)产生的方法，其包括使所述受刺激的破骨细胞前驱物细胞与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中在所述化合物存在下可测量到增加的IL-12产生。
根据另一方面，本发明涉及一种用于降低骨细胞中的酸性磷酸酶活性的方法，其包括使所述骨细胞与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触，其中在所述化合物存在下可测量到降低的磷酸酶活性。
根据另一方面，本发明涉及一种用于降低骨细胞中的NF-κB受体活化因子配体/骨保护素表达和/或活性比率(RANKL/OPG比率)的方法，其包括使所述骨细胞与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触。
根据另一方面，本发明涉及一种用于增加骨中的胶原蛋白含量的方法，其包括使所述骨与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触。
根据另一方面，本发明涉及一种用于刺激骨形成和/或用于刺激骨重塑和/或用于刺激骨母细胞分化和矿化和/或用于抑制骨再吸收的方法，其包括使所述骨中的骨母细胞与如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明的其它方面涉及上文所提及的方法，其还包括伴随施用选自由以下各项组成的组的药物的步骤：双膦酸盐、奥当卡替、阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、特立帕肽、他莫西芬、雷洛昔芬和地诺单抗。
本发明的另一相关方面涉及包含式I化合物的药物组合物，其用于制造药物，例如用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物。一个特定实例为用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含如本文中所定义的由式I表示的化合物和药学上可接受的载体。另一特定实例为用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含如表1中所定义的化合物，且更具体而言，包含化合物I的药物组合物。相关方面涉及用于预防和/或治疗骨质疏松症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本文中所定义的药物组合物。
根据另一方面，本发明涉及一种如本文中所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物，其用于预防和/或治疗骨质疏松症。
根据以下说明、权利要求书和本文中的概括，本发明的其它方面对于本领域技术人员将显而易见。
附图简述
图1为根据实施例3说明化合物I对卵巢切除(OVX)的大鼠的体重的效应的线形图。
图2为根据实施例4说明化合物I对卵巢切除(OVX)的大鼠的尿液中钙的效应的一组条形图。
图3为根据实施例4说明化合物I对卵巢切除(OVX)的大鼠的血清中酸性磷酸酶活性的效应的一组条形图。
图4为根据实施例4说明化合物I对卵巢切除(OVX)的大鼠的胫骨中破骨细胞标记的RANKL/OPG mRNA表达的效应的条形图。
图5为根据实施例4说明化合物I对大鼠股骨干骺端中的胶原蛋白含量的效应的条形图。
图6为根据实施例4说明化合物I对大鼠股骨干骺端中的胶原蛋白含量的效应的一组图片。
图7为对应于图6的各图的一组放大图。
发明详述
本发明公开了式I化合物、其药学上可接受的盐、包含其的组合物及其用途。本发明的各种实施方案包括：
A)本发明化合物
根据一个方面，本发明关于由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的药学用途：
其中：
R1和R2独立地等于H、F或OH；
当B为H时，A为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
或当A为H时，B为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
或
A与B共价键结以形成经COOH取代的五(5)、六(6)或七(7)元环烷基；
其中：
Y为O、S、NH或CH2；
W为O、S或NH；
m为0至2；且
p为3至7；
D为CO(CH2)nCH3或CHOH(CH2)nCH3或O(CH2)nCH3，其中n为2至6；且
E为H或F。
根据一个特定实施方案，当B为H时，A为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
或当A为H时，B为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
且A与B不共价键结在一起以形成经COOH取代的环烷基。
根据一个特定实施方案，当B为H时，A为
或当A为H时，B为
或A与B共价键结在一起以形成经COOH取代的五(5)、六(6)或七(7)元环烷基。
根据一个特定实施方案，n为3至6，或n为4至6，或n为6。
根据一个特定实施方案，R1为H且R2为H。
根据一个特定实施方案，A为H且B为
其中Y为O，且p为5至7，且p优选为7。
根据一个特定实施方案，m为1至2；且m优选为1或m优选为2。
根据一个特定实施方案，E为H；且D为CO(CH2)nCH3或CHOH(CH2)nCH3或O(CH2)nCH3，其中n为2至6，或n为4至6。
根据一个特定实施方案，D为CO(CH2)nCH3，其中n为2至6，或n为4至6。
根据一个特定实施方案，E为H；且D为CO(CH2)nCH3，其中n为2至6，或n为4至6。
根据一个特定实施方案，所述化合物具有式I，其中R1和R2为H；A为H；B为
其中Y为O，且p为5至7；E为H；D为CO(CH2)nCH3或CHOH(CH2)nCH3或O(CH2)nCH3；且n为2至6，或n为4至6。
根据一个特定实施方案，所述化合物具有式I，其中R1和R2为H；A为H；B为
其中Y为O，且p为5至7；E为H；D为CO(CH2)nCH3；且n为2至6，或n为4至6。
根据一个特定实施方案，所述化合物具有式I，其中n为4至6；R1和R2为H；B为H；A为
Y为O；且p为5至7；E为H；D为CO(CH2)nCH3或CHOH(CH2)nCH3或O(CH2)nCH3；且n为2至6，或n为4至6。
如本文中所使用，术语“环烷基”欲意谓其中具有规定数目的碳原子的单环饱和脂族烃基，举例来说，如在C5-C7环烷基中，定义为包括具有呈单环排列的5、6或7个碳的基团。C5-C7环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基和环庚基。
式I化合物的实例包括但不限于下文于表1中所列出的化合物I至化合物VII。在一个优选实施方案中，所述化合物由化合物I至化合物VII中的任一者的酸形式或药学上可接受的盐表示。
申请人已在别处描述结构与一些本发明化合物的结构相关的化合物。参考例如国际PCT申请案WO 2012/055014中所公开的化合物，该申请案以引用的方式整体并入本文中。因此，在特定实施方案中，此PCT所公开的化合物中的任一种或全部均不包括在本发明的范围内。
盐
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”欲意谓碱加成盐。药学上可接受的盐的实例还描述于例如Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中。药学上可接受的盐可通过传统化学方法由含有酸性部分的母体药剂合成。一般来说，此类盐是通过使这些药剂的游离酸形式与化学计算量的适当碱在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可在原地、在最终分离或纯化药剂期间或通过分别使经纯化的本发明化合物以其游离酸形式与所要相应碱反应并分离由此形成的盐来制备。
式I化合物的药学上可接受的盐可选自由钠、钾、钙、镁和锂、铵、锰、锌、铁或铜的碱加成盐组成的组。在优选实施方案中，根据本发明化合物的药学上可接受的盐可为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锂盐。更优选地，药学上可接受的盐为钠盐。
所描述的化合物的所有酸、盐和其它离子和非离子形式均作为本发明化合物包括在内。举例来说，如果化合物显示为本文中的酸，则还包括所述化合物的盐形式。同样，如果化合物显示为盐，则还包括酸形式。
前药
在某些实施方案中，如由通式I表示的本发明化合物(其中所述化合物以游离羧酸形式存在)还可包括所有药学上可接受的盐、等排等效物(诸如四唑)及其前药形式。后者的实例包括在醇或胺(包括氨基酸)与式I所定义的游离酸的反应后所获得的药学上可接受的酯或酰胺。
手性
本发明化合物或、其药学上可接受的盐或前药可含有一个或多个不对称中心、手性轴和手性面，且因而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，且可依据绝对立体化学加以定义，诸如(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有此类可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用诸如反相HPLC的传统技术来拆分。可制备外消旋混合物且此后分离成个别光学异构体，或可通过手性合成来制备这些光学异构体。对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法加以拆分，例如通过形成可通过结晶、气-液或液相色谱法、一种对映异构体与对映异构体专用试剂的选择性反应加以分离的非对映异构盐。本领域技术人员还应了解，在通过分离技术将所要对映异构体转化成另一化学实体的情况下，随后需要额外步骤来形成所要对映异构形式。或者，可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过以不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成特定对映异构体。
本发明的某些化合物可以两性离子形式存在，且本发明包括这些化合物的两性离子形式及其混合物。
水合物
另外，本发明化合物还可以水合形式和无水形式存在。本文中所描述的各式中的任一者的水合物均作为本发明化合物包括在内，其可作为单水合物或呈多水合物形式存在。
B)制备方法
一般来说，所有本发明化合物均可通过任何传统方法，使用容易获得和/或可按惯例制备的起始物质、试剂和传统合成程序来制备。尤其受关注者是Hundertmark,T.；Littke,A.F.；Buchwald,S.L.；Fu,G.C.Org.Lett.12,1729-1731(2000)的研究。
下文的例示部分提供用于合成化合物I至化合物VII的一般流程和特定但非限制性实施例。
C)药学应用
如本文中所指示和例示，本发明化合物具有有益药学性质，且这些化合物可在受试者中具有适用药学应用。发明者所涵盖的医学和药学应用包括但不限于预防和/或治疗各种形式的骨质疏松症。如本文中所使用，术语“骨质疏松症”是指以骨质量和密度下降为特征的渐进性骨病，其可能导致骨折风险增加。术语“骨质疏松症”涵盖原发性1型骨质疏松症或绝经后骨质疏松症(最常见于绝经之后的女性中)、原发性2型骨质疏松症(发生于女性和男性中，一般在75岁之后)和继发性骨质疏松症(其可出现在任何年龄，此形式是由慢性素因性医学问题或疾病或者长期使用诸如糖皮质激素的药物治疗引起(该疾病则可称为类固醇或糖皮质激素诱导的骨质疏松症))。如本文中所使用，“骨质疏松症”还包括涉及骨质量和/或密度损失的骨病症，诸如异常高破骨细胞生成、骨软化样骨质疏松症、骨量减少、成骨不全症、骨硬化病、骨坏死、佩吉特氏骨病、低磷酸盐血症及其组合。
目前已知，多种疾病和病状可能造成骨质疏松症，且本发明可适用于预防和/或治疗与这些病因中的一种或多种直接或间接相关的骨质疏松症：
·自身免疫疾病，其包括类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化；
·肠胃病症，其包括乳糜泻、发炎性肠病、胃切除术和胃肠道旁通术；
·内分泌/激素病症，其包括糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺毒症和库欣氏综合征；
·血液学病症，其包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、镰状细胞病贫血(骨髓病症)和地中海贫血；
·癌症，其包括乳腺癌和前列腺癌；
·神经系统病症，其包括抑郁、帕金森氏病和脊髓损伤；
·器官病，其包括肺病(COPD、肺气肿)、肝病和慢性肾病(CKD)；
·强直性脊椎炎；
·AIDS/HIV；
·不良饮食，其包括进食障碍和营养不良；和
·绝经前和绝经后骨质疏松症和皮质类固醇诱导的骨质疏松症。
在一个实施方案中，骨质疏松症为原发性1型骨质疏松症或绝经后骨质疏松症。在另一实施方案中，骨质疏松症为原发性2型骨质疏松症。
术语“受试者”包括可能发生骨质疏松症或易感染此类疾病的活生物体。术语“受试者”包括动物，诸如哺乳动物或鸟类。受试者优选为哺乳动物。受试者更优选为人。受试者更优选为需要治疗的人类患者。在优选实施方案中，受试者为具有以下状况中的任一种或受其困扰的人士：原发性1型骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、绝经期(绝经前和绝经后)、原发性2型骨质疏松症、75岁以上、骨折、骨质疏松症、慢性素因性医学问题或疾病、长期使用诸如糖皮质激素的药物治疗、异常高破骨细胞生成、骨软化样骨质疏松症、骨量减少、成骨不全症、骨硬化病、骨坏死、佩吉特氏骨病、低磷酸盐血症及其组合。在一个优选实施方案中，受试者为绝经后女性。
如本文中所使用，“预防(preventing/prevention)”意欲指至少降低罹患疾病或病症的风险(或易感性)的可能性(即，使得可能暴露于或倾向于所述疾病但尚未经历或显示所述疾病的症状的患者中不产生所述疾病的至少一种临床症状)。用于鉴别此类患者的生物学和生理学参数提供于本文中且同样为主治医师所熟知的。在优选实施方案中，“预防(preventing/prevention)”是指预防骨质量和/或骨密度降低，和/或降低骨折风险。
术语“治疗(treatment/treating)”受试者包括在延迟、稳定、治愈、痊愈、缓解、减轻、改变、医治、减少恶化、改善、改良或影响疾病或病状、疾病或病状的症状或疾病或病状的风险(或易感性)的目的下向受试者应用或施用本发明化合物(或向得自受试者的细胞或组织应用或施用本发明化合物)。术语“治疗”是指对损伤、病理或病状的成功治疗或改善的任何指示，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减轻恶化速率；减轻疾病严重程度；稳定、削弱症状或使损伤、病理或病状对受试者更可耐受；减缓退化或衰弱速率；使退化终点不太虚弱；或改良受试者的身体或精神健康。在一些实施方案中，术语“治疗”可包括增加需要额外治疗之前的受试者寿命预期和/或延迟。在优选实施方案中，“治疗(treatment/treating)”是指增加骨质量和/或骨密度，和/或加快骨折痊愈。
此外，在一些实施方案中，本发明化合物用于单一疗法以便预防和/或治疗骨质疏松症。在其它实施方案中，本发明化合物与已批准的药物组合使用，包括但不限于用于治疗骨质疏松症的药物。可与本发明化合物组合使用的已知骨质疏松症相关药剂的实例包括但不限于双膦酸盐、奥当卡替、阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、特立帕肽、他莫西芬、雷洛昔芬和地诺单抗。
因此，根据本发明的治疗方法还可包括共同施用至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，连同施用另一治疗有效药剂。因此，本发明的另一方面涉及伴随治疗性治疗受试者的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂如式I中所定义，且所述第二药剂是用于预防或治疗如上文所定义的病症或疾病中的任一种。如本文中所使用，如词组“伴随治疗性治疗”或“伴随一起”中的术语“伴随(concomitant/concomitantly)”包括在第二药剂存在下施用第一药剂。伴随治疗性治疗方法包括共同施用第一药剂、第二药剂、第三药剂或额外药剂的方法。伴随治疗性治疗方法还包括在第二药剂或额外药剂存在下施用第一药剂或额外药剂的方法，其中所述第二药剂或额外药剂例如可能在先前施用。伴随治疗性治疗方法可由不同的行动者逐步执行。举例来说，一名行动者可向受试者施用第一药剂，且同样第二名行动者可向所述受试者施用第二药剂且所述施用步骤可同时或几乎同时或相隔一定时间执行，只要所述第一药剂(和/或额外药剂)在施用所述第二药剂(和/或额外药剂)之后施用即可。行动者和受试者可为同一实体(例如，人)。
因此，本发明还涉及一种用于预防、减少或消除上述疾病或病状中任一种的症状或并发症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用包含至少一种本发明化合物的第一药物组合物和包含一种或多种额外活性成分的第二药物组合物，其中所有活性成分均以足以抑制、减少或消除欲治疗的疾病或病状的一种或多种症状或并发症的量施用。在一个方面中，所述第一药物组合物和所述第二药物组合物的施用短暂间隔至少约两分钟。所述第一药剂优选为如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，例如钠盐。所述第二药剂可选自上文所提供的化合物清单(例如，用于预防和/或治疗骨质疏松症的药剂或药物)。
抑制破骨细胞生成
破骨细胞为一种可再吸收骨组织的骨细胞类型。破骨细胞通过分泌酸和胶原蛋白酶在分子层级上分解骨骼。此过程称为骨再吸收。破骨细胞生成是指破骨细胞前驱物体分化成破骨细胞。在预防和/或治疗骨质疏松症时，需要减少破骨细胞生成。
骨母细胞为一种可合成骨骼的细胞类型。骨母细胞由间质干细胞产生。在预防和/或治疗骨质疏松症时，需要刺激骨母细胞分化。
如下文于实施例中所示，本发明化合物能够抑制和/或减少破骨细胞生成。此是由例如以下各项证明：受LPS刺激的RAW264.7细胞中的IL-12产生的强诱导(实施例3，表1)；体内钙损失减少(实施例4；图2)；体内酸性磷酸酶活性降低(实施例4；图3)；体内RANKL/OPG的mRNA表达减少(实施例4；图4)；和体内胶原蛋白含量增加(实施例4；图5、图6和图7)。
这些结果表明本发明化合物能够经由抑制和/或降低破骨细胞活性而预防/治疗骨质疏松症。
结果还显示本发明化合物能够预防和/或减少骨损失，包括但不限于钙损失。因此，这些结果进一步表明本发明化合物能够经由刺激骨母细胞分化而预防/治疗骨质疏松症。
刺激介白素-12(IL-12)产生
如下文于实施例中所示，本发明化合物在LPS存在下诱导IL-12产生。这些结果表明，这些化合物由于诱导IL-12而能够预防和/或治疗骨质疏松症。此结果受到科学文献支持，所述科学文献教示IL-12对破骨细胞生成具有直接抑制效应。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于刺激介白素-12(IL-12)产生，包括但不限于由受刺激的破骨细胞前驱物细胞产生。
降低酸性磷酸酶活性
如下文于实施例中所示，本发明化合物降低酶酸性磷酸酶活性，如在卵巢切除大鼠的血清中所测量。这些结果表明，这些化合物由于降低酶酸性磷酸酶活性而能够预防和/或治疗骨质疏松症。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于降低骨细胞中的酸性磷酸酶活性。
减少NF-κB受体活化因子配体(RANKL)的表达
如下文于实施例中所示，本发明化合物减少RANKL的mRNA表达，如在卵巢切除大鼠的胫骨中所测量。这些结果表明，这些化合物由于降低RANKL表达和/或生物活性而能够预防和/或治疗骨质疏松症。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于降低骨细胞中的RANKL表达和/或活性。
增加胶原蛋白含量
如下文于实施例中所示，本发明化合物增加骨中的胶原蛋白含量，如在卵巢切除大鼠的股骨干骺端中所测量。这些结果表明，这些化合物能够预防和/或治疗骨质疏松症，如骨中的胶原蛋白含量增加所证明。
因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于增加活骨中的胶原蛋白含量。
刺激骨形成
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于刺激骨形成和/或刺激骨重塑和/或刺激骨母细胞分化和矿化和/或抑制骨再吸收。
D)药物组合物和制剂
本发明的一个相关方面涉及包含治疗有效量的本文中所描述的一种或多种本发明化合物(例如式I化合物)的药物组合物。如上文所指示，本发明的药物组合物可适用于：预防和/或治疗骨质疏松症；抑制破骨细胞生成；刺激受刺激的破骨细胞前驱物细胞的介白素-12(IL-12)产生；降低骨细胞中的酸性磷酸酶活性；降低骨细胞中的NF-κB受体活化因子配体(RANKL)的表达；增加活骨中的胶原蛋白含量；刺激骨形成；刺激骨重塑；刺激骨矿化；和/或抑制骨再吸收。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”意谓当施用受试者以治疗或预防特定病症、疾病或病状时足以对所述病症、疾病或病状实现此种治疗或预防的化合物用量。剂量和治疗有效量可例如视多种因素而变化，包括所采用的特定药剂的活性、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、排泄率和任何药物组合，适当时，医学从业者需要化合物对受试者具有的效应(例如，如所多种因素，包括骨质量和/或骨密度增加(其减少或降低)、骨折风险降低等所证明的总体或部分反应)、化合物的性质(例如生物利用度、稳定性、效力、毒性等)以及受试者所患有的特定病症。另外，治疗有效量可视受试者的血液参数(例如钙水平、脂质分布、胰岛素水平、血糖)、疾病状态的严重程度、器官功能或者潜在疾病或并发症而定。此类适当剂量可使用任何可用测定来确定，包括本文中所描述的测定。当对人施用一种或多种本发明化合物时，主治医师可例如首先开具相对较低剂量的处方，随后增加剂量直至获得适当反应。欲施用的剂量最终将由肿瘤学家裁量。然而，一般来说，预见本发明化合物的剂量在人中可在每天约1至约50mg/kg的范围内。在所选实施方案中，所述范围在人中可在每天1至30mg/kg之间。在所选实施方案中，所述范围在人中可在每天1至20mg/kg之间。在所选实施方案中，所述范围在人中可在每天5至18mg/kg之间。在所选实施方案中，所述范围在人中可在每天1至18mg/kg之间。
如本文中所使用，术语“药物组合物”是指存在至少一种如本文中所定义的根据式I的本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。如本文中所使用，术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”欲意谓而不限于可接受用于受试者(优选为人)的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、界面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或囊封剂，诸如脂质体、环糊精、囊封聚合物递送系统或聚乙二醇基质。其优选是指由或可由联邦政府或州政府的管理机构批准或者美国药典或其它一般认可的药典中列出的供用于动物且更具体而言用于人的化合物或组合物。药学上可接受的媒介物可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。药学上可接受的媒介物的其它实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以和乳酸盐化林格氏注射液；水可混溶性媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。预防微生物活动可通过添加抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞和类似物)来实现。在许多情况下，组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇，诸如甘露醇和山梨醇。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)来延长可注射组合物的吸收。
本发明组合物可包含一种或多种如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的衍生物、盐、前药、类似物和异构体或对映异构体。可制备活性化合物的制剂以提供呈适合于经肠、粘膜(包括舌下、肺和直肠)、非经肠(包括肌肉内、皮内、皮下和静脉内)或局部(包括软膏、乳膏或洗液)施用的形式的药物组合物。制剂在适当时宜以离散剂量单位形式存在且可通过药物制剂领域中熟知的任何方法来制备。所有方法均包括使活性药物成分与液体载体或细粉状固体载体或两者(视需要而定)放在一起的步骤。适当时，可改适上述制剂以便提供活性药物成分的持续释放。此项技术中所熟知的持续释放制剂包括使用推注、连续输注、生物相容性聚合物或脂质体。
E)试剂盒
本发明化合物可包装为试剂盒的一部分，任选包括容器(例如包装、盒、小瓶等)。所述试剂盒可根据本文中所描述的方法在商业上使用，且可包括用于本发明方法的说明书。其它试剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。其它试剂盒组分是作为纯组合物或作为掺入一种或多种其它试剂盒组分的水溶液或有机溶液存在。任何或所有试剂盒组分任选还包含缓冲液。
本发明化合物可能或可能不同时或通过相同施用途径施用至患者。因此，本发明的方法涵盖当由医学从业者使用时可使向患者施用适量的两种或更多种活性成分得以简化的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含至少一种如由本文中所定义的式I所定义的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型和至少一种额外活性成分的单位剂型。可与本发明化合物联合使用的其它活性成分的实例包括但不限于上文所指示的可与本发明化合物组合使用的药物(例如，用于治疗骨质疏松症的药物)中的任一种。
本发明的试剂盒可还包含可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。举例来说，如果活性成分以必须经复原以用于非经肠施用的固体形式提供，则试剂盒可包含活性成分可溶解于其中以形成适合于非经肠施用的无颗粒无菌溶液的适合媒介物的密封容器。上文提供了药学上可接受的媒介物的实例。
实施例
以下实施例进一步说明本发明的实施，但不欲对其具有限制性。
实施例1：用于制备某些代表性化合物的实验程序
所有HPLC色谱图和质谱均在HP 1100 LC-MS AgilentTM仪器上使用分析型C18柱(250×4.6mm，5微米)经5min 15％至99％CH3CN-H2O+0.01％TFA(作为洗脱剂)的梯度和2mL/min的流速下记录。
化合物I：(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠
将1-[4-羟基苯基]辛-1-酮(10.0g，45.4mmol)、K2CO3(9.4g，68.1mmol)和碘(1.5g，9.1mmol)于丙酮(100mL)中的混合物用2-溴癸酸乙酯(13.9g，49.9mmol)处理，且在室温下在氮气下搅拌反应物隔夜。在真空中蒸发溶剂，且使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发。在硅胶垫上纯化粗物质，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈无色油状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸乙酯(11.9g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.90-2.03(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.24-1.37(m,18H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.85-0.89(m,6H)。将乙酯(11.9g，28.3mmol)于四氢呋喃(360mL)、甲醇(90mL)和水(90mL)的混合物中的溶液用单水合氢氧化锂(5.9g，141.5mmol)处理，且在室温下将混合物搅拌20h。添加第二份单水合氢氧化锂(2.3g，54.8mmol)且在室温下将反应物再搅拌3h。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。在硅胶垫上纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱；且从己烷中再结晶，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸(9.46g，86％)。熔点45℃至47℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),4.72(dd,J＝6.8,5.7Hz,1H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.98-2.04(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,18H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。将该酸(9.4g，24.1mmol)于乙醇(200mL)中的溶液用碳酸氢钠(2.0g，24.1mmol)于水(50mL)中的溶液处理，且在室温下将反应物搅拌5h。在真空中浓缩溶剂，且用水(950mL)稀释该溶液，过滤(0.2μm)并冻干，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠(8.8g，88％)。熔点275℃至280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.72(dd,J＝6.2,5.9Hz,1H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.28-1.40(m,18H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.72,177.83,163.37,130.20,129.61,114.70,79.55,37.94,33.19,31.87,31.76,29.45,29.38,29.24,29.22,29.16,25.74,24.85,22.57,22.52,13.29,13.28；LRMS(ESI):m/z 391(M-Na++2H+)；HPLC:6min。
通过手性酯助剂拆分化合物I：
相同的程序重复用于(S)异构体
(R)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠盐和(S)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸钠盐
1.形成和分离(S)-乳酰胺酯：
将(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]癸酸(0.95g，2.4mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液用草酰氯(0.26mL，3.1mmol)逐滴处理，且在室温下将反应物搅拌1小时。添加三乙胺(0.51mL，3.7mmol)，随后添加(S)-乳酰胺(0.54g，6.1mmol)，且在室温下将反应物搅拌20小时。随后用乙酸乙酯(100mL)稀释溶液，且用1M HCl水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，随后经硫酸钠干燥且在真空中蒸发。在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上分离这两种非对映异构体，用乙醚/己烷1:4至1:1、随后用乙酸乙酯/己烷1:4至1:1洗脱。由此得到单独的纯非对映异构体。
第一种非对映异构体(0.51g，45％)呈白色蜡状固体状：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(br s,1H),5.54(br s,1H),5.22(q,J＝6.8Hz,1H),4.77(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.92-2.08(m,2H),1.69,(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.46-1.56(m,2H),1.47,(d,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.38(m,18H),0.86(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.15,172.34,170.09,161.35,131.47,130.82,114.56,76.70,71.16,38.59,32.90,32.00,31.93,29.57,29.52,29.35(3C),25.26,24.68,22.84(2C),17.85,14.29(2C)。
第二种非对映异构体(0.47g，42％)呈粘性无色油状：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.25(br s,1H),6.15(br s,1H),5.20(q,J＝6.9Hz,1H),4.79(dd,J＝6.6,5.9Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.68,(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.47-1.55(m,2H),1.39,(d,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.37(m,18H),0.86(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.43,172.71,170.29,161.52,131.31,130.60,114.84,76.48,71.13,38.59,32.80,32.00,31.93,29.58,29.53,29.36(3C),25.36,24.76,22.84,17.69,14.29(2C)。
2.将非对映异构体转化成相应钠盐：
通用程序：
将非对映异构酯(1.73g，3.7mmol)于乙腈(72mL)中的溶液用氢氧化锂(0.45g，18.7mmol)于水(18mL)中的溶液处理，且在室温下将反应物搅拌17小时。通过添加1M HCl水溶液(150mL)淬灭反应物，且随后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用水(150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤所合并的萃取物；随后经硫酸钠干燥、过滤且在真空中蒸发，得到粗制酸。
第一种对映异构体(较高Rf，硅胶)：在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上纯化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3洗脱，得到呈白色固体状的经纯化酸对映异构体(1.28g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.50(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.71(dd,J＝6.4,5.9Hz,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.59(m,2H),1.21-1.38(m,18H),0.862(t,J＝7.0Hz,3H),0.859(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.20,176.59,161.76,131.00,130.77,114.83,76.15,38.59,32.80,32.03,31.93,29.59,29.53,29.39,29.37(2C),25.38,24.91,22.89(2C),14.30(2C)。
将该酸(1.28g，3.2mmol)于乙醇(20mL)中的溶液用碳酸氢钠(0.27g，3.2mmol)于水(5mL)中的溶液处理，且在室温下将反应物搅拌3天。在真空中蒸发溶剂，得到呈白色蜡状固体状的粗制盐。将此物质溶解于水(130mL)中，过滤(0.2微米；尼龙)并冻干，得到呈白色固体状的纯对映异构体(1.1g，97％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.46(t,J＝6.2Hz,1H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J＝6.7Hz,3H),0.882(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.66,177.83,163.37,130.24,129.64,114.73,79.59,37.96,33.20,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29；其它数据有待收集。
第二种对映异构体(较低Rf，硅胶)：在BiotageTM40L柱(二氧化硅)上纯化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3洗脱，得到呈白色固体状的经纯化酸对映异构体(1.10g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.71(dd,J＝6.6,5.9Hz,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.58(m,2H),1.21-1.37(m,18H),0.862(t,J＝7.0Hz,3H),0.858(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.16,176.47,161.77,131.03,130.76,114.84,76.18,38.58,32.79,32.02,31.93,29.58,29.52,29.37,29.36(2C),25.36,24.91,22.84(2C),14.35,14.28。
将该酸(1.1g，2.7mmol)于乙醇(16mL)中的溶液用碳酸氢钠(0.23g，2.7mmol)于水(4mL)中的溶液处理，且在环境温度下将反应物搅拌18h。在真空中蒸发溶剂，得到呈澄清无色糖浆状的粗制盐。将此物质溶解于水(100mL)中，过滤(0.2微米；尼龙)并冻干，得到呈白色固体状的纯对映异构体(1.12g，99％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.46(t,J＝6.2Hz,1H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.45-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J＝6.8Hz,3H),0.881(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.65,177.82,163.37,130.20,129.65,114.74,79.58,37.96,33.19,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29。
化合物II：(RS)-2-[3-氟-4-辛酰基苯氧基]癸酸钠
使用与化合物I相同的程序，以3-氟-4-辛酰基苯酚(由3-氟苯酚的弗瑞德-克莱福特酰化反应来制备)为起始物来制备标题化合物。熔点220℃至226℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78(dd,JHH＝8.8Hz,JHF＝8.8Hz,1H),6.79(dd,JHH＝8.8Hz,2.3Hz,1H),6.67(dd,JHF＝13.7Hz,JHH＝2.3Hz,1H),4.44(t,J＝6.3Hz,1H),2.89(td,JHH＝7.3Hz,JHF＝2.7Hz,2H),1.89-1.94(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.24-1.38(m,18H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ198.20(d,JCF＝4.6Hz),177.23,164.63(d,JCF＝12.3Hz),163.62(d,JCF＝253.7Hz),131.60(d,JCF＝4.6Hz),117.92(d,JCF＝13.1Hz),111.72,102.50(d,JCF＝27.7Hz),80.03,42.82,42.75,33.04,31.86,31.73,29.44,29.35,29.21,29.13,25.65,24.26,22.56,22.52,13.29&13.27；19F NMR(377MHz,CD3OD):δ-108.77(dd,JHF＝13.3Hz,9.3Hz,1F)；LRMS(ESI):m/z 409.6(100％,M-Na++2H+)；HPLC:3.7min。
化合物III：(RS)-4-辛酰基茚烷-2-甲酸钠
(RS)-4-辛酰基-2-甲酸甲酯(71mg，4％)是在制备其异构体(RS)-5-辛酰基-2-甲酸甲酯时分离为副产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(ABX的A,J＝18.0,9.4Hz,1H),3.48(ABX的B,J＝18.1,7.3Hz,1H),3.13-3.34(m,3H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),1.68(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ203.01,176.79,144.82,143.67,134.73,129.30,128.35,127.83,52.91,44.06,40.82,38.71,36.44,32.73,30.34,30.19,25.36,23.64,15.10。根据标准方案将(RS)-4-辛酰基-2-甲酸甲酯(71mg，0.24mmol)皂化，得到呈灰白色固体状的(RS)-4-辛酰基-2-甲酸(66mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.67(ABX的A,J＝18.0,9.0Hz,1H),3.56(ABX的B,J＝18.0,6.9Hz,1H),3.19-3.39(m,3H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.70(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。根据标准方案将(RS)-4-辛酰基-2-甲酸(66mg，0.23mmol)转化成钠盐，得到呈灰白色固体状的(RS)-4-辛酰基-2-甲酸钠(70mg，99％)。熔点106℃至110℃，1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.37-3.56(m,2H),3.10-3.21(m,3H),2.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.66(tt,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ203.56,182.93,145.34,143.96,133.93,128.26,126.97,126.42,47.62,39.89,38.69,36.70,31.76,29.21,29.17,24.55,22.52,13.28；LRMS(ESI):m/z 577.6(强,2M-2Na++3H+),289.2(100％,M-Na++2H+)；HPLC:3.43min。
化合物IV：(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸钠
根据用于制备化合物I的程序，使1-[4-羟基苯基]-1-辛酮(440mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴辛酸乙酯(552mg，2.2mmol)反应，得到(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸乙酯(605mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(dd,J＝5.1,7.4Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),1.88-2.02(m,2H),1.70(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.41-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,14H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.41,171.48,161.81,131.01,130.54(2C),114.77(2C),76.75,61.62,38.56,32.90,31.94,31.78,29.60,29.38,29.07,25.33,24.80,22.85,22.75,14.39,14.31,14.26。根据用于制备化合物I的程序，用氢氧化锂(186mg，7.8mmol)将所得酯(605mg，1.6mmol)皂化，得到(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸(487mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(br s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.69(dd,J＝5.9,6.6Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.67(tt,J＝7.2,7.2Hz,2H),1.43-1.58(m,2H),1.24-1.37(m,14H),0.851(t,J＝6.8Hz,3H),0.849(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.38,176.08,161.84,130.85,130.78(2C),114.83(2C),76.20,38.56,32.79,31.93,31.76,29.57,29.35,29.05,25.34,24.92,22.84,22.74,14.29,14.23。随后根据用于制备化合物I的程序将该酸(500mg，1.4mmol)转化成钠盐，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯氧基]辛酸钠(404mg，76％)。熔点165℃至170℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.58(dd,J＝6.1,6.3Hz,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.91-1.96(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.25-1.39(m,14H),0.87-0.90(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.50,176.40,162.96,130.28(2C),129.94,114.71(2C),78.38,38.00,32.98,31.79,31.74,29.27,29.20,29.05,25.50,24.79,22.56,22.51,13.36,13.34；LRMS(ESI):m/z 769(M2H+),748(2M-Na++2H+),363(M-Na++2H+)；HPLC:3min。
化合物V：(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸钠
根据用于制备化合物IV的程序，使1-[4-羟基苯基]-1-丁酮(328mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg，2.2mmol)反应，得到呈澄清无色油状的(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸(616mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.64(dd,J＝5.7,6.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.85-1.99(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.44(m,2H),1.22-1.34(m,10H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.04,171.39,161.80,130.98,130.48(2C),114.74(2C),76.68,61.55,40.37,32.85,32.01,29.53,29.37(2C),25.33,22.84,18.11,14.34,14.29,14.10。根据用于制备化合物IV的程序，用氢氧化锂(203mg，8.5mmol)将所得酯(616mg，1.70mmol)皂化，得到(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸(166mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(br s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.70(dd,J＝5.9,6.4Hz,1H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),1.96-2.02(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,10H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.95,176.56,161.74,131.03,130.73(2C),114.82(2C),76.16,40.47,32.79,32.03,29.53,29.39,29.37,25.38,22.86,18.26,14.31,14.12。随后根据用于制备化合物IV的程序将该酸(166mg，0.5mmol)转化成钠盐，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-丁酰基苯氧基]癸酸钠(149mg，85％)。熔点262℃至278℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.70(dd,J＝6.1,6.5Hz,1H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.93(m,2H),1.67(tq,J＝7.4,7.4Hz,2H),1.41-1.57(m,2H),1.20-1.35(m,10H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CD3OD):δ201.82,178.07,163.36,130.53(2C),129.54,114.83(2C),79.46,39.99,33.11,31.80,29.40,29.27,29.15,25.72,22.54,18.30,14.46,14.15；LRMS(ESI):m/z 713(M2H+),669(2M-2Na++3H+),335(M-Na++2H+)；HPLC:3min。
化合物VI：(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸钠
根据用于制备化合物IV的程序，使1-[4-羟基苯基]-1-己酮(384mg，2.0mmol)与(RS)-2-溴癸酸乙酯(614mg，2.2mmol)反应，得到(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸乙酯(628mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.60-4.65(m,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.86-1.97(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.20-1.34(m,14H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.87(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ199.17,171.36,161.78,130.95,130.46(2C),114.72(2C),76.66,61.51,38.41,32.84,32.00,31.76,29.52,29.35(2C),25.31,24.41,22.83,22.74,14.33,14.26,14.14。根据用于制备化合物IV的程序，用氢氧化锂(193mg，8.0mmol)将所得酯(628mg，1.6mmol)皂化，得到(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸(468mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),5.77(br s,1H),4.70(dd,J＝5.8,6.6Hz,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.23-1.37(m,14H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3):δ199.76,176.29,161.56,131.20,130.70(2C),114.81(2C),76.12,38.56,32.78,32.03,31.80,29.53,29.40,29.36,25.36,24.51,22.87,22.76,14.33,14.20。随后根据用于制备化合物IV的程序将该酸(468mg，1.3mmol)转化成钠盐，得到呈白色固体状的(RS)-2-[4-己酰基苯氧基]癸酸钠(459mg，93％)。熔点275℃至280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.44-4.48(m,1H),2.89-2.96(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.38(m,14H),0.84-0.93(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ200.89,177.86,163.36,130.27(2C),129.60,114.75(2C),79.54,37.94,33.18,31.86,31.49,29.44,29.38,29.21,25.73,24.55,22.58,22.45,13.36,13.23；LRMS(ESI):m/z 769.8(M2H+),747.8(2M-Na++2H+),363.2(M-Na++2H+)；HPLC:3.min。
化合物VII：(RS)-2-[4-辛酰基苯甲基]癸酸钠
步骤1
在氮气下将二异丙胺(1.5mL，10.5mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至0℃，且用正丁基锂于己烷中的溶液(2.3M；4.4mL，10.0mmol)处理。5min之后添加3-苯基丙酸(1.5g，10.0mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液，得到白色悬浮液。在0℃下20min之后，将反应物冷却至-10℃且添加第二份正丁基锂于己烷中的溶液(2.3M；4.80mL，11.0mmol)。在-10℃下搅拌10min，随后在室温下搅拌40min，得到澄清浅棕色溶液。将该溶液冷却至0℃且用1-溴辛烷(1.8mL，10.5mmol)处理。在0℃下将反应物搅拌20min，且随后在室温下搅拌3h。添加饱和氯化铵水溶液(100mL)；用盐酸水溶液(6M)将pH值调节至1；且用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。用水(100mL)且用饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤有机萃取物；随后经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。在BiotageTM40L滤筒(二氧化硅)上纯化，用0至20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈草色油状的(RS)-2-苯甲基癸酸(1.9g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.51(br s,1H),7.14-7.35(m,5H),3.00(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),2.77(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.65-2.72(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.20-1.42(m,12H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2
将该羧酸化合物(1.9g，7.3mmol)于甲醇(13mL)中的溶液用硫酸(0.35mL，6.6mmol)处理且在室温下将反应物搅拌隔夜。随后用乙酸乙酯(175mL)稀释反应物，且用氢氧化钠(0.5M)水溶液(175mL)、用水(175mL)和用饱和氯化钠溶液(135mL)洗涤该溶液；随后经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到呈金黄色油状的(RS)-2-苯甲基癸酸甲酯(2.0g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.29(m,5H),3.60(s,3H),2.93(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),2.74(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),2.62-2.69(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.45-1.55(m,1H),1.22-1.37(m,12H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3
在氮气下将该甲酯化合物(1.5g，5.5mmol)和辛酰氯(1.4mL，8.3mmol)于无水二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却至0℃，且经160min用氯化铝颗粒(2.2g，16.6mmol)分小份进行处理。在0℃下将反应物搅拌150min且随后通过倾入冰(150mL)与水(150mL)的混合物中进行淬灭。将该混合物搅拌10min且随后用乙酸乙酯(150mL)萃取。用氢氧化钠水溶液(0.5M，200mL)且用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤有机萃取物；且随后经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到粗化合物。在BiotageTM40L滤筒(二氧化硅)上纯化，用0至3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈黄色油状的(RS)-2-[4-辛酰基苯甲基]癸酸甲酯(157mg，7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.93(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),2.60-2.68(m,1H),1.58-1.71(m,3H),1.42-1.50(m,1H),1.18-1.35(m,20H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ200.21,175.88,145.12,135.58,129.19,128.43,51.57,47.51,38.69,38.59,32.47,32.02,31.92,29.63,29.57,29.55,29.40,29.37,27.46,24.58,22.84,22.83,14.28&14.26。
步骤4
将该甲酯化合物(156mg，0.3mmol)于乙腈(4mL)中的溶液用氢氧化锂(46mg，1.9mmol)于水(1mL)中的溶液处理且在室温下将反应物搅拌3天、在60℃下搅拌20h且随后在室温下再搅拌4天。使反应混合物分配在乙酸乙酯(20mL)与盐酸水溶液(1M，20mL)之间。用水(20mL)且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机相；随后经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到甲酯与羧酸的部分水解混合物。在BiotageTM12M滤筒(二氧化硅)上纯化，用0至30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈无色油状的(RS)-2-[4-辛酰基苯甲基]癸酸(46mg，31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),3.01(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),2.65-2.72(m,1H),1.61-1.75(m,3H),1.46-1.55(m,1H),1.23-1.40(m,20H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)。
步骤5
将碳酸氢钠(10mg，0.12mmol)于水(0.25mL)中的溶液用该羧酸(46mg，0.12mmol)于乙醇(1.0mL)中的溶液处理，且在室温下将反应物搅拌隔夜。在真空中蒸发溶剂，且将残余物溶解于水(4mL)中，过滤(0.2微米，PES)并冻干，得到胶状物。从丙酮溶液中蒸发，得到呈灰白色固体状的(RS)-2-[4-辛酰基苯甲基]癸酸钠(45mg，93％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),2.94-3.00(m,3H),2.69(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.46-2.53(m,1H),1.54-1.70(m,3H),1.23-1.40(m,21H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD):δ201.60,182.80,147.71,134.81,129.26,128.04,51.14,39.54,38.24,33.04,31.92,31.77,29.76,29.52,29.27,29.23,29.18,27.78,24.62,22.57,22.54,13.33&13.31；LRMS(ESI):m/z 389.7(100％,[M–Na++2H+])；HPLC:3.2min。
实施例2：化合物对受LPS刺激的RAW264.7细胞(破骨细胞祖先)的效应。
细菌来源的细胞壁产物LPS已长期被认为骨损失产生中的关键因素。LPS在骨再吸收中起重要作用，该过程包括募集炎性细胞、合成细胞因子(诸如介白素-6(IL-6)、IL-12和肿瘤坏死因子-a(TNF-a))以及活化破骨细胞形成和分化。
RAW264细胞为破骨细胞前驱物体且可由若干因子分化，包括NF-κB受体活化因子配体(RANKL)或脂多糖(LPS)。破骨细胞的特征在于高表达或酒石酸盐抗性酸性磷酸酶(TRACP)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，其可用作破骨细胞标记物。已显示在癸酸存在下培育的RAW264.7细胞中IL-12产生增加且磷酸酶(TRAP)阳性细胞减少(TRAP表达，一种破骨细胞分化标记)(Wang等人,J.Biol.Chem.(2006),第281卷,第45期,第34457-64页)。此外，LPS强烈上调可诱导一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA水平和一氧化氮(NO)产生，而癸酸则对其进行抑制。另外，癸酸还抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)mRNA表达。
式I化合物对TRAP(破骨细胞标记物)和IL-12的效应可在鼠类破骨细胞前驱物细胞系RAW264.7细胞中进行。通过在存在或不存在癸酸(正对照)或测试化合物的情况下与LPS(1μg/ml)一起培育使RAW264.7细胞分化。在第3天至第5天，使用酒石酸盐抗性酸性磷酸酶(TRAP)染色来评估破骨细胞形成。
LPS在RAW264.7细胞中的破骨细胞生成效应由高TRAP表达(深色染色)所显示。如果当与测试化合物接触时可观测到无或较少TRAP细胞，则此指示所述细胞在破骨细胞中未分化，表明测试化合物抑制破骨细胞生成。
另外已报导癸酸在受LPS刺激的RAW264.7中增加IL-12的产生(Wang等人,J.Biol.Chem.(2006),第281卷,第45号,第34457-64页)。由于癸酸也是已知的破骨细胞生成抑制剂，故可进行实验以确定化合物I是否能够促进IL-12产生增加。相应地，在存在或不存在所述化合物的情况下，在37℃下在具有95％空气-5％二氧化碳的湿润氛围中将RAW264.7细胞与100ng/mL LPS一起培养21h。使用IL-12ELISA，根据制造商(BDBiosciences)推荐方案来测量培养基中的IL-12浓度。在存在不同浓度的测试化合物的情况下在受LPS刺激的RAW264.7细胞中对IL-12产生的强诱导将证实所述化合物能够促进IL-12产生增加。
实施例3：式I化合物在受LPS刺激的RAW264.7细胞(破骨细胞祖先)中对IL-12产生的效应。
还报导了IL-12抑制破骨细胞形成(Horwood等人,2001,J.of Immunology,第166卷,第8号,第4915-4921页)。如实施例1中所提及，在化合物I存在下加以培育的受LPS刺激的RAW264.7可增加IL-12且减少破骨细胞生成(TRAP)。相应地，使用体外IL-12产生测定来筛选潜在破骨细胞生成抑制剂。表1表示代表性式I化合物对IL-12产生的效应。所有测试化合物均诱导IL-12产生显著增加。
表1：代表性式I化合物对IL-12产生的效应
这些结果显示测试化合物在LPS存在下诱导IL-12产生。能够刺激IL-12产生意谓本发明由于诱导IL-12而可能适用于预防和/或治疗骨质疏松症。此受到实施例2中所提及的参考文献支持，这些参考文献教示IL-12对破骨细胞生成具有直接抑制效应。
实施例4：化合物I在卵巢切除大鼠模型中对骨质疏松症减轻的效应
尽管与人相比，大鼠的骨骼质量在其寿命跨度期间仍稳定较长时期，但可对大鼠进行卵巢切除以使其性激素缺乏，且刺激绝经后女性中发生的加速骨损失。卵巢切除术在大鼠中诱导骨损失且绝经后骨损失具有许多类似的特征。这些特征包括：骨更换率增加伴随再吸收超过形成；初始快速骨损失阶段随后为慢得多的阶段；海绵骨损失大于皮质骨；钙肠吸收减少；一定程度上防止由于肥胖所致的骨损失；和对利用雌激素、他莫西芬、双膦酸盐、甲状旁腺激素、降血钙素和锻炼的疗法的类似骨骼反应。这些广泛类似性为卵巢切除大鼠骨损失模型适用于研究与绝经后骨损失相关的问题的强有力证据。
在第0天对SD大鼠(250g)进行卵巢切除(OVX)。从第14天至第68天，通过口服管饲法用化合物I(10mg/kg)治疗大鼠。在第68天对不同的参数(体重、钙损失、破骨细胞标记(RANKL和TRAP mRNA表达)、胶原蛋白含量和组织学)进行评估。
图1说明卵巢切除大鼠的体重增加的增加(类似于“绝经后肥胖”)。化合物I减轻卵巢切除诱导的肥胖。
图2表示化合物I对卵巢切除大鼠中的钙损失的效应。从第28天至第56天在得自卵巢切除大鼠的尿液中检测到钙损失。化合物I显著减轻卵巢切除大鼠中的钙损失。
此外，已知血清中的酸性磷酸酶活性为破骨细胞生成的指示(Park等人,(2011)PLOS One第6卷,第11期,第1-8页)。测量血清酸性磷酸酶活性且此活性在卵巢切除大鼠中从第28天至第56天显著增加(图3)。然而，化合物I降低卵巢切除大鼠的血清中的酸性磷酸酶活性(图3)；降低指示成功减少破骨细胞生成。
图4表示化合物I在第68天在大鼠胫骨中对RANKL/OPG mRNA表达比率的效应。如所示，RANKL/OPG mRNA表达在产生骨质疏松症的大鼠中有所增加，而其在用化合物I治疗的情况下降低，降低指示成功减少破骨细胞生成。
作为骨损失的结果，胶原蛋白含量降低。在卵巢切除大鼠中观测到此结果。化合物I增加卵巢切除大鼠股骨干骺端中的胶原蛋白含量，表明骨损失减少(图5)。
图6和图7显示股骨干骺端的组织骨切片的代表性图片。化合物I减少股骨干骺端部分中的骨损失。
***
本文中包括标题以供参考和辅助定位某些部分。这些标题不欲限制其中所描述的原理的范围，且这些原理可在整个说明书中的其它部分中具有适用性。因而，本发明不欲受限于本文中所示的实施方案，而是应符合与本文中所公开的原理和新颖特征一致的最宽范围。
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括相应复数参考物。
除非另外指示，否则本说明书和权利要求书中用于表述成分用量、反应条件、浓度、性质等的所有数字均应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。至少，各数值参数至少应按照所报导的有效数字的数值且通过应用一般舍入技术来理解。因此，除非有相反指示，否则本说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为可视设法获得的性质而变化的近似值。尽管阐述所述实施方案的广泛范围的数值范围和参数为近似值，但尽可能精确地报导特定实施例中所阐述的数值。然而，任何数值均固有地含有由实验、试验测量、统计分析等方面的变化而产生的某些误差。
应理解，本文中所描述的实施例和实施方案仅出于说明目的且根据其进行的各种修改或变化将建议给本领域技术人员并且包括在本发明和所附权利要求书的范围内。
Claims (22)
1.一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防和/或治疗骨质疏松症的药物，其中式I为：
其中：
R1和R2独立地等于H、F或OH；
A为H、(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
且B为H、(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
限制条件是当B为H时，A为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
且当A为H时，B为(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
或
A与B共价键结以形成经COOH取代的五(5)、六(6)或七(7)元环烷基；
其中：
Y为O、S、NH或CH2；
W为O、S或NH；
m为0至2；且
p为3至7；
D为C(O)-(CH2)n-CH3或CH(OH)-(CH2)n-CH3或O-(CH2)n-CH3，其中n为2至6；且
E为H或F。
2.如权利要求1所述的用途，其中R1为H且R2为H。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中E为H。
4.如权利要求1或3中任一项所述的用途，其中m为1或2。
5.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中A为H且B为
其中Y为O，且p为5至7。
6.如权利要求1所述的用途，其中R1和R2为H；B为H；A为
其中p为5至7；Y为O；且E为H。
7.如权利要求1所述的用途，其中R1和R2为H；A为H；B为
其中p为5至7；Y为O；且E为H。
8.如权利要求1至7中任一项所述的用途，其中D为C(O)-(CH2)n-CH3。
9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其中n为4至6。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自由以下结构表示的化合物组成的组：
及其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物由以下结构表示：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐为包含选自由钠、钾、钙、镁、锂、铵、锰、锌、铁或铜组成的组的金属抗衡离子的碱加成盐。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述骨质疏松症选自由原发性1型骨质疏松症、原发性2型骨质疏松症、继发性骨质疏松症、异常高破骨细胞生成、骨软化样骨质疏松症、骨量减少、成骨不全症、骨硬化病、骨坏死、佩吉特氏骨病、低磷酸盐血症及其组合组成的组。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述骨质疏松症为绝经后骨质疏松症、原发性2型骨质疏松症或继发性骨质疏松症。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述骨质疏松症为绝经后骨质疏松症。
17.一种如权利要求1至13中任一项所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以在有需要的受试者中预防和/或减少骨损失的药物。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述化合物减少钙损失。
19.如权利要求17或18所述的用途，其中所述受试者受或易受骨质疏松症困扰。
20.如权利要求17至19中任一项所述的用途，其中所述受试者为绝经后女性。
21.一种如权利要求1至13中任一项所定义的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以在有需要的受试者中刺激骨形成和/或刺激骨重塑和/或抑制骨再吸收的药物。
22.如权利要求1至21中任一项所述的用途，其中所述化合物与选自由以下各项组成的组的药物联用：双膦酸盐、奥当卡替、阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、特立帕肽、他莫西芬、雷洛昔芬和地诺单抗。
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