JPH10504038A - 薬物依存症に対する保護のための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明により、物質依存症を処置するための医薬の製造のための、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物依存症に対する保護のための組成物及び方法 本発明は、物質依存症に対する処置に関する。 物質依存症は、それを患っている個人、そして広く一般社会の両者にとって重 大な問題である。個人的なレベルおいて、その状態は、反復的な、そして多くの 場合、増加する物質の服用の必要によって特徴づけられる。社会的なレベルにお いては、その状態は、幾つかの物質の場合には、患者達がその物質の提供を求め るが故の窃盗及び暴行罪を含む犯罪の増加と関連する。 物質依存の個人は、たとえそれが自分に有害な影響をもたらすとしても、その 物質を服用し続けねばならないことに気付いている。彼らは、その物質に対して 耐性となり得る。それは、同じ効果を達成するために、服用に必要な量が非常に 増加する、例えば、初めに服用していた量の１０倍となるということを意味する 。その物質の禁断は、その物質に対する懇願、不安及びいらいらを含む、様々な 望ましくない行動上及び生理学上の変化を引き起こす。 哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は、送信（sending ）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（receiving）ニューロ ン上の表面レセプターとの相互作用によって制御されており、この受容ニューロ ンの興奮を引き起こす。 ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、哺乳類に おける主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。 グルタミン酸に反応するレセプターは、興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセ プター）と呼ばれている。Watkins及びEvans，Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol., 21，165，（1981）；Monaghan，Bridges，及びCotman，Ann．Rev．Pharmacol．T oxicol.，29，365，（1989）；Watkins，Krogsgaard-Larsen，及びHonore，Tran s．Pharm．Sci.，11，25，（1990）を参照されたい。興奮性アミノ酸は、生理学 的に極めて重要であり、長期の増強作用（potentiation）（学習及び記憶）、シ ナプス適応性（plasticity）、運動調節、呼吸、心臓血管系の制御、感情の状態 及び知覚認識などの様々な生理学的過程において重要な役割を担っている。 興奮性アミノ酸レセプターは、２つの一般的タイプに分類される。ニューロン の細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接共役するレセプターは、「イオン チャンネル型（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、少なく とも３つのサブタイプにさらに分類され、それらは、選択的アンタゴニストであ るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸 （ＫＡ）の脱分極化作用により定義される。レセプターの第２の一般的タイプは 、Ｇタンパク質又は第二メッセンジャー連動型（second messenger-linked）“ 代謝調節型（metabotropic）”興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタ イプは、複数の第二メッセンジャー系と共役し、ホスホイノシチド加水分解の増 強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加又は減少、そしてチャンネ ル機能の変化をもたらす。Schoepp及びConn，Trends in Pharmacol．Sci.，14， 13（1993）を参照されたい。両タイプのレセプターは、興奮経路を介する通常の シナプス伝達を媒介するだけでなく、発生時及び一生を通じてシナプスの連結の 修飾においても関与しているようである。Schoepp，Bockaert及びSladeczek，Tr ends in Pharmacol．Sci.，11，508（1990）；McDonald及びJohnson，Brain Res earch Reviews，15，41（1990）を参照されたい。 代謝調節型グルタミン酸レセプターは、複数の第二メッセンジャー経路と連動 するグルタミン酸レセプターの極めて異種性のファミリーである。一般的に、こ れらのレセプターは、グルタミン酸のシナプス前放出、及びグルタミン酸興奮に 対する神経細胞のシナプス後感受性を調節するように作用している。代謝調節型 グルタミン酸レセプター（ｍＧluＲ）は、薬学上２つのサブタイプに分けられて いる。レセプターの１つのグループは、細胞のホスホイノシチド（ＰＩ）の加水 分解をもたらすホスホリパーゼＣと正に共役する。この第一のグループは、ＰＩ 連動代謝調節型グルタミン酸レセプターと呼ばれる。レセプターの第二のグルー プは、環状アデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性蓄積を抑制す るアデニル酸シクラーゼと負に共役する。Schoepp及びConn，Trends Pharmacol. Sci.，14，13（1993）を参照されたい。この第二のグループに属するレセプター は、ｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターと呼ばれている。 個人が依存するようになる多くの様々な物質がある。これらには、阿片剤、ベ ンゾジアゼピン、ニコチン、コカイン及びエタノールが含まれる。 喫煙によって誘発されるニコチン依存は、世界中で数億人の人々に影響する。 多くの場合、それは人々に病気や早過ぎる死をもたらす。喫煙を止めること（喫 煙中止）は、懇願、憂うつ、不安、集中困難及び体重増加を含む、一定範囲の症 状を依存症の個人に引き起こす。 喫煙中止のために、カウンセリング、催眠、嫌悪条件付け、リラクゼーション トレーニング、はり、及びニコチン置換療法を含む様々な処置が利用可能である 。しかしながら、これらの処置の有効性、そして喫煙の有害な副作用についての 広範な知識にもかかわらず、多くの喫煙者が喫煙を止めることに失敗している。 したがって、喫煙中止のための新たな処置が必要である。 ジアゼパム依存症等のベンゾジアゼピン依存症は、他の疾患を処置するために 医薬としてベンゾジアゼピンを使用することによって起こる。ベンゾジアゼピン の依存誘発特性のために、その薬学的使用が限定される。禁断により、不安、い らいら、不眠症及び集中障害等の症状が引き起こされる。したがって、ベンゾジ アゼピン禁断を処置するための新たな処置が必要である。 ニコチン及びジアゼパム禁断の処置のための動物モデルは、Heltonら，Psycho pharmacology（1993），113：205〜210及びRasmussenら，Neuroreport 5，154〜 156（1993）に記載されている。これらのモデルを使用して、ニコチン又はジア ゼピンの禁断後の動物（ラット）における驚き反応の増加を抑制する、試験化合 物の能力を測定することができる。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに選択的に作用 するアゴニストである化合物は、ニコチンまたはジアゼピンの慢性的暴露の中止 後、ラットの驚き反応を減少させることができることが、ここに見いだされた。 この発見は、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作 用するいずれのアゴニストも、物質禁断の処置に有用であり、実際に物質依存症 に対する保護に有用で有り得るであろうということを予見させるものであると信 じられる。 したがって、一つの態様によれば本発明は、温血哺乳類を物質依存症から保護 するための、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作 用するアゴニストの使用を提供するものである。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに選択的に作用 するアゴニストである新規化合物、（＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘ キサン−２,６−ジカルボン酸は、ニコチン及びジアゼピン禁断に関するラット 驚きモデルにおいて効果的であることが見いだされた。したがって、負に共役す るｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターにアゴニストとして作用する いずれの化合物、特に選択的に作用するいずれのアゴニストも、これらの依存誘 発物質又は他の依存誘発物質の禁断又は中止の処置に有用であろう。さらに、禁 断は、依存又は耐性と密接に関係しているので、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝 調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストは、物質依存症及び耐性の 処置にも有用であろうし、確かに、一般に依存誘発物質に対する依存症から温血 哺乳類を保護すると信じられる。 依存誘発物質には、例えば、阿片剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカイン 又はエタノールが挙げられよう。 別の態様によれば、本発明は、薬物耐性、禁断又は中止の処置のための、負に 共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニスト の用途を提供する。 さらに別の態様によれば、本発明は、喫煙中止の処置のための、負に共役する ｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの用途を 提供する。 投与されるアゴニストの個々の量は、もちろん、投与する個々のアゴニストの 活性、投与経路、治療される個々の状態、及び同様の考慮を含む、症例を取り巻 く個々の状況によって決定される。本アゴニストは、経口、直腸、経皮、皮下、 静脈内、筋肉内、又は鼻内経路を含む様々な経路により投与することができる。 あるいはまた、本アゴニストを連続点滴により投与することができる。典型的な １日の用量には、約０．００１ mg／kg〜約１００ mg／kgの本アゴニストが含ま れる。１日の用量は、好ましくは約０．０５ mg／kg〜約５０ mg／kgであり、よ り好ましくは約０．１ mg／kg〜約２０ mg／kgである。 好ましい態様によれば、本発明は、依存誘発性の医薬、例えばジアゼパム等の ベンゾジアゼピンに対する依存症から温血哺乳類を保護する方法において使用す るための、前記で定義したアゴニストの用途を提供する。この方法においては、 その医薬をはじめて投与する前に、その医薬を投与した後に若しくはその医薬を 禁断した後にアゴニストを投与してもよいし、又はその医薬と同時に投与しても よい。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴ ニストは、以下の実験を用いることによって同定し得る。第１に、代謝調節型グ ルタミン酸レセプターに対する試験化合物の親和性は、ラット脳細胞膜に結合し ている（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸感受 性［³Ｈ］グルタミン酸の選択的置換によって示し得る。［³Ｈ］グルタミン酸（ ［³Ｈ］Ｇlu）の結合は、Schoepp及びTrueの記載のように、ラット前脳の粗製膜 を用いて行う。Schoepp及びTrue，Neuroscience Lett.，145，100−104（1992） ；Wright，McDonald及びSchoepp，J．Neurochem.，63，938−945（1994）。試験 化合物のレセプターに対する親和性は、結合を５０％阻害する試験化合物の濃度 （ＩＣ₅₀）、又は式（Ｉ）の化合物の１０μＭ又は１００μＭの濃度における［³ Ｈ］Ｇlu置換の％として表すことができる。この試験では、（＋）−２−アミ ノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸のＩＣ₅₀は、０.１８μ Ｍであることが分かった。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型レセプターにアゴニストとして作用する 試験化合物の能力は、以下の方法を用いて測定し得る。Schoepp及びJohnsonに記 載の方法を用いて、ラット海馬及びラット大脳皮質においてホルスコリン刺激性 ｃＡＭＰ生成を低下させる能力について、試験化合物を試験する。Schoepp及びJ ohnson，Neurochem．Int.，22，277−283（1993）］。この試験では、（＋）− ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、次の表Ｉ Ｉに示す結果を与えることがわかった。 温血哺乳類を薬物の禁断又は中止の影響から保護する、負に共役するｃＡＭＰ 連動代謝調節型レセプターアゴニストの能力は、聴覚驚きモデルを用いて証明す ることができる。このモデルでは、動物に薬剤（ニコチンまたはジアゼパム）を 投与した後、投薬を中止する。この投薬の中止によって、聴覚刺激に対する驚き 反応の増大が誘発される。次に、試験化合物を動物に投与し、それらの化合物が 驚き反応の増大を減弱させることができるか否かを測定する。 ロングエバンスラット（２００−４００ｇ；Harlan Sprague Dawley，Columbu s，IN）を、明暗周期が１２時間の管理された環境に１頭ずつ収容し、餌（プリ ナローデントチョウ）と水を自由に摂取させた。ラットをイソフルランで麻酔し 、アルゼット浸透性ポンプ（Alza Corporation）を皮下に移植した。 試験化合物を精製水のビヒクルに溶解し、利用する時に５Ｎ ＮaＯＨで中和し 、ｐＨを７〜８とした。ジアゼパム（Sigma Chemical Company，St．Louis，MO ）を、ＰＥＧ３００ ４０％、ＥtＯＨ １０％、ベンジルアルコール ２％、ツイ ーン８０ １％、及び精製水 ４７％を含むビヒクル中に懸濁した。ニコチン（Re search Biochemicals Inc.，Natick，MA）を生理食塩水に溶解した。対照動物に はそれぞれのビヒクルを投与した。 ニコチン禁断：ポンプに充填してニコチン（６ｍg／ｋg／日 ｓ.ｃ.）、ジアゼ パム（１０ｍg／ｋg／日 ｓ.ｃ.）、試験化合物（０，１，３，１０ｍg／ｋg ｓ ．ｃ.）又はビヒクルを供給した。ポンプの皮下移植から１２日後、ラットをイ ソフルランで麻酔し、ポンプを取り出した。禁断中（ポンプ取り出し後）、サン ・ディエゴ・インスツルメンツ（San Giego Instruments）スタートルチャンバ ー （San Diego，CA）を用いて個々のラットの聴覚驚き反応（ピーク振幅、Ｖmax） を記録した。驚き試験は、バックグラウンドのノイズレベルが７０±２ ｄＢＡ における５分間の順応期間と、その直後に与える８秒間隔で２５回の聴覚刺激（ １２０±２ｄＢＡのノイズ、持続時間５０ｍ秒）から構成した。次に、各試験ご とに２５回すべての刺激のピーク驚き振幅を平均し、本明細書のすべてのデータ は全試験の平均で示している。聴覚驚き反応は、禁断１、２、３、４、または５ 日目において、毎日評価した。驚き反応のベースラインは、１２日目にポンプを 取り出す前に評価した。 聴覚驚き反応は、水を投与した対照ラットに比べて、慢性的なニコチンばく露 の中止後の最初の３日間にわたって有意に増大した。０.０３ ｍg／ｋg、ｉ.ｐ. またはそれ以上の用量でニコチン代替量を投与したラットでは、ニコチンによる 置き換えを行わなかった動物で認められたのと同様の驚き反応の増大は示さなか った。（＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン 酸による前処置でも同様に、驚き反応における禁断誘発性増大の、用量依存的阻 害をもたらした。この化合物の３ ｍg／kｇ，ｐ.ｏ.の投与量では、ニコチン対 照（ＥＤ₅₀＝０.７ ｍg／ｋg ｉ.ｐ.）に比べ、驚きの増大の有意の減弱が認め られた。 ジアゼパム禁断：聴覚驚き反応は、ビヒクルを投与した対照ラットに比べて、慢 性的なジアゼパムばく露の中止後の最初の４日間にわたって有意に増大した。３ 及び１０ ｍg／ｋg，ｉ.ｐ.のジアゼパムの代替用量は、驚き反応の増大を阻害 せず、幾つかの場合には、さらに反応性が増大して耐性を示した。１日１回、驚 き反応を評価する６０分前にジアゼパムの代替用量３０ ｍg／ｋg，ｉ.ｐ.を投 与したラットでは、ジアゼパム対照に比べたとき、ジアゼパム中止後の１日から ４日目において反応性の増大はみられなかった。（＋）−２−アミノビシクロ［ ３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸による前処置は、ジアゼパムばく露 の中止後に予想される驚き反応の増大を阻害した。この化合物の用量０.１及び ０.３ ｍg／ｋg，ｐ.ｏ.では、対照の反応（ＥＤ₅₀＝０.１ ｍg／ｋg，ｐ.ｏ.） に比べて驚きの増大が有意に減弱した。 （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は 、 カルベトキシメチルジメチルスルホニウムブロミドを２−シクロペンテン−１− オンと、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン等の塩基の 存在下で反応させてエチル ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カ ルボキシレートを得ることにより製造し得る。次に、このエステルをシアン化カ リウム又はシアン化ナトリウム、及び炭酸アンモニウムの水溶液と反応させてヒ ダントイン中間体を製造し、（Bucherer−Bergs反応）、次いで水酸化ナトリウ ムを用いて加水分解してジエチル ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン− ２,６−ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物を得る。所望のジアステ レオマーは、シュウ酸で結晶化することによって得ることができる。次いで、（ ＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸と結晶性の塩を形成させ、（−）−ジエ チル ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボキシレートを 回収することにより、このジアステレオマーは再溶解し得る。このジエステルの 水酸化ナトリウム水溶液を用いる加水分解により、（＋）−２−アミノビシクロ ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が生じる。あるいは、２−オキソ ビシクロ［３.1.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを水酸化ナトリウムを用 いて加水分解し、２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸を 得てもよい。次に、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと結晶性の塩を形成させ て、（＋）−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸を回収 することにより、この酸は再溶解し得る。次いでこの酸を、シアン化カリウム又 はシアン化ナトリウム、及び炭酸アンモニウムの水溶液との反応によりヒダント イン中間体を得た（Bucherer−Bergs反応）後、水酸化ナトリウムを用いてこの ヒダントインを加水分解することにより、（＋）−２−アミノビシクロ［３.１. ０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に変換し得る。この方法を、２−オキソビ シクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸の代わりにヒダントインの溶解工 程を行うことにより改変してもよい。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルア ミンが適当な溶解剤であることが分かっている。 本アゴニストは、１又はそれ以上の薬学上許容し得る担体、希釈剤、又は賦形 剤とともに、投与前に製剤化するのが好ましい。本医薬製剤は、よく知られ、容 易に利用できる成分を用いて、既知の方法により製造される。組成物の製造にお いて、通常、活性成分は、担体と混合するか、担体で希釈するか、又はカプセル 、サシェ、紙若しくは他の容器の形状であってよい担体内に封入される。担体を 希釈剤として使用する場合は、担体は、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒質 として作用する固体でも、半固体でも、また液体でもよい。本組成物は錠剤、丸 剤、粉末剤、口中剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液 剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば重量で１０％までの活性化合物を含む軟 膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射用溶液、皮膚貼付剤、皮下 埋め込み剤、および無菌包装粉末などの形状であってよい。 適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、 ソルビトール、マンニトール、でんぷん、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、 アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース 、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、及び鉱油が含まれる。本製剤には、さらに滑沢剤、湿潤剤（界面 活性剤）、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味料、または着香料が含まれる。組成 物は、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、患者に投与した後に活性成分 が、速やかに、持続的に、又は遅れて放出されるように製剤化することができる 。 本組成物は、各用量が好ましくは約１ｍg〜約５００ｍgの、より好ましくは約 ５ｍg〜約２００ｍgの活性成分を含有する単位剤形に製剤化される。用語「単位 剤形」とは、各単位中に、所望の治療効果が得られるように計算によって予め決 定された量の活性物質を、適切な医薬用担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含有 する、ヒト対象および他の哺乳類のための単位用量として、適切な、物理的に分 離した単位をいう。以下に製剤例を例示するが、これらは単に例示であって、何 等、本発明の範囲の限定を意図するものではない。 製剤１ 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する： 成 分 量（ｍg/カプセル） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０ｍg 上記成分を混合し、容量４６０ｍgの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 製剤２ 錠剤は次の成分を用いて製造する： 成 分 量（ｍg/錠剤） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２，６− ジカルボン酸 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。 製剤３ 次の成分を含むエアロゾル溶液を製造する： 成 分 重量％ ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント22（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え 、−３０℃に冷却して充填装置に移す。次いで必要量をステンレススチールの容 器に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取 り付ける。 製剤４ 各製剤中に活性成分６０ｍgを含有する錠剤を次のように製造する： 成 分 用量（ｍg／錠剤） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ６０ デンプン ４５ 微晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 合 計 １５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、 充分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、この粉末と混合し、Ｎo.１４ メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシ ュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナト リウムカルボキシメチル デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆 粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。 製剤５ 各製剤中に活性成分８０ｍgを含有するカプセル剤を次のように製造する： 成 分 量（ｍg/カプセル） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ８０ デンプン ５９ 微晶性セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎo.４５ふるいに通し、容量２００ｍgの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 製剤６ 活性成分をそれぞれ２２５ｍg含む坐薬は、次のように製造し得る： 成 分 量 ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ２２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍg 合 計 ２,２２５ｍg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あらかじめ必要最小限に 加熱して融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容 量２ｇの坐薬用の型に入れ、冷却する。 製剤７ 各製剤５ｍL用量当たり、活性成分５０ｍgを含有する懸濁剤を次のように製造 する： 成 分 量 ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香 料及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、水を加えて必 要な体積にする。 製剤８ 静脈内製剤は次のように製造し得る： 成 分 量 ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 １００ｍg マンニトール １００ｍg ５Ｎ 水酸化ナトリウム ２００μL 精製水を加えて５ｍLにする 次の実施例は、（＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６− ジカルボン酸の合成法をさらに示すものである。実施例は本発明の範囲の限定を 何等意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。全ての実験は 、乾燥窒素又はアルゴンの正圧下で行った。全ての溶媒及び試薬は、特に示さな い限り、市販元から購入し、そのまま使用した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）は、使用する前にナトリウム又はソジウムベンゾフェノンケチルから蒸留す ることにより得た。プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００.１ ５ＭＨzにてＧＥ QE−300スペクトロメーター、５００ＭＨzにてBruker AM−500 スペクトロメーター、又は２００ＭＨzにてBruker AC−200Pスペクトロメーター で得た。フリー原子衝撃質量分析法（ＦＡＢＭＳ）は、ＶＧ ZAB−2SE装置で行 った。フィールドディソープション質量分析法（ＦＤＭＳ）は、ＶＧ 70SE又はV arian MAT 731装置のいずれかを使用して行った。旋光度は、Perkin-Elmer 241 旋光計で測定した。Waters Prep 500 LCでのクロマトグラフィー分離は、通常は 本明細書中に示した溶媒のリニア−グラジェントを用いて行った。反応は、通常 、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて完結を監視した。薄層クロマトグ ラフィーは、５cｍ×１０cｍ、厚さ０.２５mmのE．Merck Kieselgel 60 F₂₅₄プ レートを用いて行った。スポットをＵＶ及び化学検出（プレートをセリウム性モ リブデン酸アンモニウム溶液［１０％硫酸水溶液５００ｍL中の７５ｇのモリブ デン酸アンモニウム及び４ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）］中に浸漬した後、ホット プレート上で加熱した）の組み合わせを用いて検出した。フラッシュクロマトグ ラフィーは、Stillら［Still，Kahn，及びMitra，J．Org．Chem.，43，2923（19 78）］によって記載されているように行った。炭素、水素、及び窒素についての 元素分析は、Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzerにより測 定する か、又はUniversidad Complutense Analytical Centre（Facultad de Farmacia ，Madrid，Spain）によって行われた。融点は、開口ガラスキャピラリー中、Gal le 製造法１ カルベトキシメチル ジメチルスルホニウム ブロミド アセトン（５００ｍL）中の、エチルブロモ酢酸（２６５ｇ）とジメチルスル フィド（１１４ｇ）の溶液を室温で撹拌した。３日後、標題の化合物を反応混合 物の濾過によって単離した。融点：８８〜９０℃。 実施例１ （１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）エチル ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン− ６−カルボキシレート トルエン（３５０ｍL）中のカルベトキシメチル ジエチルスルホニウム ブロ ミド（４５.５ｇ）の懸濁液を、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン −７−エン（３０.２ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。１時 間後、反応混合物を２−シクロペンテン−１−オン（１９.５７ｇ）で処理した 。さらに１８時間後、反応混合物を１Ｎ 塩酸／塩化ナトリウム溶液に加えた。 得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残留物を１０％酢酸エチル／ヘ キサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのリニア−グラジェントで溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物２２.８１ｇを得た。 融点：３６〜３８℃。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋） Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃の分析 計算値：Ｃ,６４.２７；Ｈ,７.１９ 実測値：Ｃ,６４.５４；Ｈ,７.１１ 実施例２ （１ＳＲ,２ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル ２−アミノビシクロ［３.１.０］− ヘキサン−２,６−ジカルボキシレート及び （１ＳＲ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル ２−アミノビシクロ［３.１.０］− ヘキサン−２,６−ジカルボキシレート エタノール（２００ｍL）中の実施例１に記載の通りに製造した化合物（２２. ８１ｇ）の溶液を、水（２００ｍL）中の、シアン化カリウム（９.７１ｇ）と炭 酸アンモニウム（２１.２ｇ）の水溶液で処理した。得られた混合物を約５０℃ に加熱した。約１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（ １６.２ｇ）で処理した。得られた混合物を還流温度に加熱した。約１８時間後 、反応混合物を室温まで冷却した後、０℃に冷却した。冷却した混合物のpＨを 濃塩酸を加えることにより、pＨ１に調整した。この混合物を減圧下で濃縮して 乾燥した。残留物をエタノールに溶解し、０℃に冷却して塩化チオニル（８０. ６ｇ）で処理した。得られた混合物を還流温度に加熱した。約４８時間後、反応 物を減圧下で濃縮して乾燥した。残留物を１Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、得 られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、炭酸カリ ウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物の混合物２４.６ｇを得た 。 実施例３ （１ＳＲ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘ キサン−２,６−ジカルボキシレート 酢酸エチル（２００ｍL）中の実施例２に記載の通りに製造した化合物（２０. ７１ｇ）の溶液を、エタノール（５０ｍL）中のシュウ酸（１５.４６ｇ）の溶液 で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらにエタノール（ ５０ｍL）で反応混合物を処理した。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧 下で蒸発乾固した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、得られた混合物を ジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、炭酸 カリウム上で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。残留物を、塩化メチレン：５％水 酸化アンモニウム／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラ フィーによって精製し、標題の化合物１５.４１ｇを得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ） Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄の分析 計算値：Ｃ,５９.７４；Ｈ,７.９４；Ｎ,５.８１ 実測値：Ｃ,５９.７８；Ｈ,８.１３；Ｎ,５.７７ 実施例４ （−）−ジエチル ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボ キシレート 酢酸エチル（１００ｍL）中の、実施例３に記載の通りに製造した化合物のラ セミ混合物（６.５６ｇ）の溶液を、酢酸エチル（１００ｍL）中の（＋）−ジ− ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１２.０ｇ）の溶液で処理した。室温で１晩静置 した後、濾過により結晶性の固体を分離し、乾燥して１４.７ｇを得た。濾液を ０℃に冷却することにより、結晶性の固体をさらに得た。集めた結晶性の固体を 、完全な溶解に十分な２−プロパノールを含む熱酢酸エチル中に溶解した。０℃ に冷却した後、結晶性の固体を濾過により単離し、９５％以上のエナンチオマー 過剰率を有する固体２.３ｇを得た。重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間 にその塩を分配することにより遊離塩基型を得た。有機相を分離し、炭酸カリウ ム上で乾燥、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物０.７７ｇを得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ −５.１５°（ｃ＝１，ＥtＯＨ） Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄の分析 計算値：Ｃ,５９.７４；Ｈ,７.９４；Ｎ,５.８１ 実測値：Ｃ,５９.６８；Ｈ,８.１３；Ｎ,５.５８ 実施例５ （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 テトラヒドロフラン（１０ｍL）中の実施例４に記載の通り製造した化合物（ ０.６９ｇ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍL）で処理し、得られた混 合物を室温で激しく撹拌した。数日後、５０％酢酸／水で溶出する陰イオン交換 クロマトグラフィー（Bio−Rad AG1−X8）により、標題の化合物０.５３ｇを単 離した。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ ２１.３２°（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣl） Ｃ₈Ｈ₁₁ＮＯ₄・１.２５Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ,４６.２６；Ｈ,６.５５；Ｎ,６.７４ 実測値：Ｃ,４６.６８；Ｈ,６.４７；Ｎ,６.４９ 実施例６ ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸 （１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）エチル ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン −６−カルボキシレート６０ｇと１Ｎ水酸化ナトリウム３００ｍLの混合物を２ ５〜３０℃で撹拌した。２時間半後、濃塩酸を加えてpＨを０.８〜１.２に調整 した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、濃縮して粗製物４９.１ｇ（９８％）を得た。酢酸エチル１００ ｍLから再結晶し、融点１２３.５〜１２８℃の標題の化合物を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１４０（Ｍ＋） Ｃ₇Ｈ₈Ｏ₃の分析 計算値：Ｃ,６０.００；Ｈ,５.７５ 実測値：Ｃ,６０.１４；Ｈ,５.７９ 実施例７ ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸の（Ｓ）−１−フェ ニルエチルアミンとの塩 酢酸エチル中の２５％エタノール１４０ｍL中の実施例６において製造した化 合物１４ｇの溶液を、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１当量）と混合した 。１晩撹拌した後、沈殿した塩を濾過により単離し、乾燥して所望の塩１１.８ ７ｇ（４５.４％）を得た。この塩を、実施例８の方法により、部分的に溶解し た２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸へと変換し、分析 によってこの塩が６８％のエナンチオマー過剰率であることが示された。エナン チオマー過剰率は、ジアゾメタンでメチルエステルへ変換した後、１０％イソプ ロパノール／９０％ヘキサンを１ｍL／minにて溶出、２１０ｎｍで検出する４０ ℃でのChiralpak ＡＳカラムによるキラルＨＰＬＣにより測定した。 実施例８ （＋）−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸 実施例７の生成物１.３１ｇと１Ｎ塩酸１０ｍLの混合物を５分間撹拌し、酢酸 エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して融点 １１０〜１１５℃の標題の化合物０.６１ｇを得た。生成物は、キラルＨＰＬＣ （実施例７の方法）によりエナンチオマー過剰率６８％と決定された。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝４９.８５° 実施例９ （−）−２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６− カルボン酸 実施例８に記載の通りに製造した化合物（エナンチオマー過剰率６８％、１当 量）の溶液、シアン化カリウム（１.２５当量）、及び炭酸アンモニウム（２.５ 当量）を混合し、２５℃にてエタノール／水中で４０時間撹拌した。この混合物 を６Ｎ塩酸で酸性化し、濃縮し、水で希釈し、濾過して収率７９％、融点２８６ 〜２９０℃のジアステレオマーの９０：１０混合物を得た。このジアステレオマ ー混合物をイソプロパノール／水から再結晶し、ジアステレオマー純度１００％ 、エナンチオマー純度１００％の標題の化合物を収率４８％で得た（エナンチオ マーの比率は、４０℃にて、１５％イソプロパノール／８５％ヘキサン１ｍL／m inにて溶出、２２０ｎｍで検出する、４.６×１５０mmのChiralcel ＯＤ−Ｈカ ラムによるキラルＨＰＬＣにより測定し、ジアステレオマー比率測定は、４０℃ にて、９０：１０の緩衝液／アセトニトリル２ｍL／minにて溶出、２２０ｎｍで 検出する、Zorbax ＳＢ−フェニルカラムによるＨＰＬＣにより測定した［緩衝 液：リン酸でpＨ２.１に調整した０.１Ｍ 二塩基性リン酸ナトリウム一水和物］ 。）。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ −２５.９８° Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.７９；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.３８；Ｈ,４.８０；Ｎ,１３.２６ 実施例１０ エチル ２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カ ルボキシレート エチル ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボキシレート ５ .０５ｇ、シアン化カリウム２.１５ｇ、炭酸アンモニウム５.７７ｇ、２Ｂ−３ エタノール３０ｍL、及び水１２ｍLの混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完結する まで３５℃で撹拌した。１５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水３３ｍLを この混合物に加えた。０℃で２時間後、沈殿を濾過により単離し、乾燥して融点 ２１７〜２２０℃の標題の化合物５.２３ｇ（７３％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２３８.１（Ｍ＋） Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５５.４６；Ｈ,５.９２；Ｎ,１１.７６ 実測値：Ｃ,５５.７４；Ｈ,５.８８；Ｎ,１１.５０ 実施例１１ ２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン 酸 実施例１０の生成物１６.３２ｇと２Ｎ水酸化ナトリウム１３７ｍLの混合物を ２５℃で撹拌した。１時間後、濃塩酸を加えてpＨを１.０に調整した。得られた 沈殿を濾過により単離し、乾燥して融点２７７〜２７９℃の標題の化合物１３. ７０ｇ（９５％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋） Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.７９；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.７０；Ｈ,４.９３；Ｎ,１３.４３ 実施例１２ ２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン 酸（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩 実施例１１の生成物１.０５ｇとアセトン：水の１.６：１溶液 １６.６ｍLの 混合物にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン１.５３ｇを加えつつ、２５℃ で撹拌した。この混合物を室温で２時間撹拌した。結晶を濾過し、アセトンで洗 浄し、乾燥して融点２０５〜２１２℃の標題の化合物０.７４ｇ（４５％）を得 た。 旋光度：α_D＝ −３１.８８°（ｃ＝１，メタノール） 実施例１３ （−）−２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６− カルボン酸 実施例１２の生成物０.７４ｇと水１０ｍLの混合物を、１Ｎ塩酸を用いてpＨ を６.８１から１.０に調整しつつ、２５℃で撹拌した。この反応混合物を１時間 撹拌し、生成物を濾過により集め、乾燥して標題の化合物０.３５ｇ（７５％） を得た。融点３１０℃（分解）。 ＦＤＭＳ： ２１０.１（Ｍ＋） 旋光度：α_D＝ −２４.２２°（ｃ＝１，メタノール） Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.８０；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.６７；Ｈ,４.８７；Ｎ,１３.６１ 実施例１４ （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （−）−２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６ −カルボン酸１８４ｇ及び３Ｎ水酸化ナトリウム１７５０ｍLの溶液を、ＨＰＬ Ｃにより反応が完結するまで還流温度に加熱した。２８時間後、この溶液を室温 に冷却し、ガラスペーパーで濾過して微量の不溶性物質を除去した。溶液のpＨ を濃ＨＣlを用いて３.０に調整した。反応混合物を室温で１時間、０℃で２時間 撹拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、冷却水１７０ｍLで洗浄し、乾燥 して標題の化合物１５２.５ｇ（８６％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１８６.１（Ｍ＋１） 旋光度：α_D＝２３.１８°（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣl）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／４９６，６４２ (32)優先日 1995年６月29日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モン，ジェイムズ・アレン アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、アレンウッド・コート 7518番 (72)発明者 スコープ，ダリル・ダーウィン アメリカ合衆国46143インディアナ州 イ ンディアナポリス、ワーブラー・ウェイ 7722番 (72)発明者 ティザノ・ジョゼフ・パトリック アメリカ合衆国46163インディアナ州ニュ ー・パレスタイン、ウエスト・スウィー ト・クリーク・ドライブ6682番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．温血哺乳類を物質依存症から保護するための医薬の製造のための、負に共役 するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使 用。 ２．該物質が、阿片剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカイン又はエタノール である、請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．該物質が薬物である、請求の範囲第１項に記載の使用。 ４．該薬物をはじめて投与する前に該アゴニストが投与されるものである、請求 の範囲第３項に記載の使用。 ５．該薬物が投与された後に該アゴニストが投与されるものである、請求の範囲 第３項に記載の使用。 ６．該薬物を禁断した後に該アゴニストが投与されるものである、請求の範囲第 ５項に記載の使用。 ７．該アゴニストが該薬物と同時に投与されるものである、請求の範囲第３項に 記載の使用。 ８．該薬物がベンゾジアゼピンである、請求の範囲第３項に記載の使用。 ９．該ベンゾジアゼピンがジアゼパムである、請求の範囲第８項に記載の使用。 １０．該物質がニコチンである、請求の範囲第２項に記載の使用。 １１．該哺乳類が喫煙を中止している、請求の範囲第１０項に記載の使用。 １２．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第１項に記載の使用。 １３．薬物の耐性、禁断又は中止を処置するための医薬の製造のための、負に共 役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの 使用。 １４．該薬物が阿片剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカイン又はエタノール である、請求の範囲第１３項に記載の使用。 １５．薬物がベンゾジアゼピンである請求の範囲第１４項に記載の使用。 １６．ベンゾジアゼピンがジアゼパムである、請求の範囲第１５項に記載の使用 。 １７．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第１３項に記載の使用。 １８．喫煙中止を処置するための医薬の製造のための、負に共役するｃＡＭＰ連 動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用。 １９．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第１８項に記載の使用。 ２０．温血哺乳類を依存誘発性物質に対する依存症から保護するための、負に共 役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの 使用。 ２１．温血哺乳類を依存誘発性物質に対する依存症から保護するのに使用するた めの、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用する アゴニストを含有する医薬組成物。 ２２．負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用する アゴニスト及び依存誘発性の薬物を含有する医薬組成物。