CN1638762A - 作为nmda、5ht3和神经元烟碱性受体拮抗剂的氨基环己烷的氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物 - Google Patents

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W·达尼兹
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V·考斯
A·吉尔根森斯
M·勾德
M·瓦尼耶弗斯
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Abstract

具有作为NMDA、5HT3和烟碱性受体拮抗剂的全身活性的式I(N、Y、Z、R、R1－R5如权利要求定义)的氨基环己烷的氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物，含有所述化合物的药用组合物，其制备方法，以及治疗涉及谷氨酸能、5－羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍、治疗免疫调节障碍以及抗疟疾、抗锥虫、抗博纳病病毒、抗HSV和抗丙型肝炎病毒活性的方法。

Description

作为NMDA、5HT3和神经元烟碱性受体拮抗剂的 氨基环己烷的氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物
1.发明领域
具有作为NMDA、5HT3和烟碱性受体拮抗剂的全身活性的氨基环己烷的氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物，含有所述化合物的药用组合物，其制备方法，以及治疗涉及谷氨酸能、5-羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍、治疗免疫调节障碍以及治疗感染性疾病的方法。
2.现有技术
NMDA拮抗剂
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体的拮抗作用具有潜在广泛的治疗应用[19]。对NMDA受体的功能性抑制可通过在不同识别位点例如主要递质位点、士的宁-不敏感甘氨酸位点(甘氨酸B)、多胺位点和阳离子通道内的苯环己哌啶位点的作用而实现。NMDA受体通道阻滞剂以非竞争性“使用依赖性”方式作用，这表明它们通常只阻滞开放状态的通道。许多人认为这种使用依赖性意味着受体的较强激活应导致更大程度的拮抗作用。这种作用方式还被理解为意味着当NMDA受体过度活化可预计到时，例如在癫痫、局部缺血和创伤中，这类拮抗剂可能特别有效。然而，用选择性、高亲和力、强使用依赖性非竞争性NMDA受体拮抗剂(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐((+)-MK-801)进行的初期临床试验的结果令人失望。也就是说，对癫痫的治疗效果很差，同时在治疗剂量下有一些精神副作用明显。这些观察结果，以及苯环己哌啶滥用者经历相似精神症状这一事实，使得人们得出了这样的结论，即NMDA受体的非竞争性拮抗作用可能不是有希望的治疗途径。
然而，使用更精细的电生理学方法表明，不同的非竞争性拮抗剂并不一样，因为例如受体阻滞速度(开闭动力学)和这种作用的电压依赖性等因素可能也决定了其体内药效学特征，即治疗安全性。反常的是，具有低到中等而不是高亲合力的药剂可能是可取的。这些发现使得人们在药物开发中重新考虑NMDA受体非竞争性拮抗作用的构思[19、22]。满足上述标准的非竞争性NMDA受体拮抗剂例如金刚烷胺和美金刚胺在临床上分别用于治疗帕金森氏病和痴呆已有数年，并且在用于治疗各自适应症的治疗剂量下确实很少产生副作用。
由于上述证据，我们已经开发了一系列基于氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环氨基环己烷结构的新的非竞争性NMDA受体拮抗剂。
5-HT3受体拮抗剂
5-HT3受体是阳离子可透过的配体门控离子化受体。在人体内5-HT3受体在胃肠粘膜内的肠嗜铬细胞上显示密度最高，其受迷走传入神经和脑干的最后区支配，后者形成化学受体触发区。
由于5-HT3受体不仅在最后区具有高密度，而且在边缘系统的海马和扁桃体区具有高密度，因此已提出5-HT3选择性拮抗剂可以具有亲精神作用(Greenshaw&Silverstone，1997)。
事实上，早期的动物研究暗示，5-HT3受体拮抗剂，除了其公认的抗吐用途之外，在临床上可能在许多领域非常有用。它们包括焦虑障碍、精神分裂症、药品和酒精滥用障碍、抑郁障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、小脑震颤、帕金森氏病治疗相关的精神病、疼痛(偏头痛和过敏性肠综合征)和食欲障碍。
神经元烟碱性受体拮抗剂
目前，已知烟碱性受体的10个α亚基(α1-10)和4个β亚基(β1-4)。α4β2受体在CNS内，特别是在海马和纹状体内可能是最普遍的。它们形成具有慢且不完全脱敏电流(II型)的非选择性阳离子通道。同聚的α7受体既是突触前的又是突触后的并且发现于海马、运动皮层和边缘系统以及周围自主神经系统。这些受体的特征是它们的高的Ca2+渗透性和快且强的脱敏反应(1A型)。在许多疾病中涉及烟碱性受体的变化。它们包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用和疼痛。
基于观察到烟碱性激动剂烟碱自身似乎具有有益作用，迄今为止药物开发旨在发现选择性烟碱性激动剂。
另一方面，烟碱性激动剂在例如图雷特氏综合征和精神分裂症中的效力是否归因于神经元烟碱性受体的活化或失活/脱敏还不清楚。
激动剂对神经元烟碱性受体的作用强烈地依赖于其接触时间。快速可逆的脱敏在几毫秒内发生，在几秒钟内下降停止(rundown)，含有α4β2和α7的受体的不可逆失活在几小时内发生，并且它们的上调在几天内发生。
换句话说：烟碱性“激动剂”的作用事实上可能是由于神经元烟碱性受体的部分激动、失活和/或脱敏。依次，适当浓度的神经元烟碱性受体通道阻滞剂可能产生如报道烟碱性激动剂在上述适应症中相同的效果。
本发明
现在已发现，氨基环己烷的某些氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物具有显著且不可预料的NMDA、5HT3和烟碱性受体拮抗活性。由于具有上述特征，这些物质适于治疗多种涉及谷氨酸能、5-羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍，具有免疫调节效力和抗感染性疾病性能。这些化合物优选与一种或多种药用可接受的稀释剂、载体、或赋形剂一起形成其药用组合物。
发明目的
本发明的目的是提供新的药用化合物-氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环氨基环己烷NMDA、5HT3和烟碱性受体拮抗剂及其药用组合物。本发明的另一目的是，通过使用本发明化合物或含有本发明化合物的药用组合物，提供一种治疗、消除、减轻、缓和或改善涉及谷氨酸能、5-羟色胺能、烟碱性传递失调的不期望的CNS障碍、用于治疗免疫调节障碍和用于治疗感染性疾病的新方法。本发明的另一目的是提供一种生产氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环氨基环己烷活性成分的方法。本发明的其它目的在下文中可清楚看出，而且其它目的对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
我们认为包含在本发明范围内的内容可尤其用下述文字概括：
选自式I的化合物，它的光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐，
其中R和R1-R5各自独立地选自直链或支链C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)、直链或支链C2-6链烯基(例如乙烯基或丙烯基)，直链或支链C2-6炔基(例如乙炔基或丙炔基)、C6-12芳基(例如苯基或萘基)、取代的C6-12芳基(例如携带一个或多个选自以下的取代基：C1-6烷基例如甲基或乙基，C1-6烷氧基例如甲氧基或乙氧基，羟基和卤素例如氯或溴)、C6-12芳基-C1-4烷基(例如苄基或苯乙基)，且对于R和R2-R5，可为氢原子；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
且条件是R2和R3中至少一个不为氢以及R4和R5中至少一个不为氢；
或者那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2表示的结构，
Figure A0380449000091
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或者那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3表示的基本结构，
Figure A0380449000092
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解病症的方法，其中对化合物选择其免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、或抗丙型肝炎、抗锥虫和抗HSV效力，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
其中R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C6亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构，
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000102
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解可被NMDA拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自如下组：兴奋毒性，它选自中风期间的局部缺血、创伤、缺氧、低血糖、青光眼和肝性脑病，
慢性神经变性疾病，它选自阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化，AIDS-神经变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科萨科夫综合征、和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，
其它涉及中枢神经系统内长期可塑变化的障碍，它选自慢性疼痛、药物耐受性、依赖性和成瘾(例如类阿片、可卡因、苯并二氮_类、烟碱和酒精)，和
癫痫、迟发性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、精神分裂症、焦虑、抑郁、急性疼痛、痉挛状态和耳鸣，
包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
其中
R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构、
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000122
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解可被5HT3受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
其中R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构，
Figure A0380449000131
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000132
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
Figure A0380449000141
其中
R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X、导致式2代表的结构，
Figure A0380449000142
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000151
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解可被5HT3拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自焦虑障碍、抑郁障碍、精神分裂症和治疗相关的精神病、药品和酒精滥用障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、小脑震颤、偏头痛、食欲障碍、炎性肠综合征(IBS)和呕吐，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
Figure A0380449000152
其中
R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构，
Figure A0380449000161
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000162
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自图雷特氏综合征、焦虑障碍、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用、可卡因滥用、运动障碍(亨延顿氏疾病，L-DOPA-诱导的)、注意涣散多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和疼痛，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：
Figure A0380449000171
其中
R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构、
Figure A0380449000172
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000181
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键；和
一种药用组合物，含有选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物，与一种或多种药用可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体相组合：
其中
R选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R1选自直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
R2至R5独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、直链或支链链烯基(C2-C6)、直链或支链炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳基烷基；
Z为CH2；
N＝0或1；
Y＝CH；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，导致式2代表的结构，
Figure A0380449000191
其中X＝CH2；
m＝0、1、2；
或那些化合物：其中R和R1结合形成C3-C5亚烷基或亚烯基桥U-V-W-X，且环成员N和Y不连接形成桥，导致式3代表的基本结构，
Figure A0380449000192
其中环成员N是饱和的，而环成员Y是饱和的或者可以与R5结合在一起形成与它所连的环碳的碳-氢键。
发明详述
下面的详细描述以及详述的实施例仅是举例说明，不应理解为是限制性的。
6-氮杂二环[3.2.1]辛烷(属于概述的式1的结构)的总体合成方案和表格：
方案1
Figure A0380449000201
表1 6-氮杂二环[3.2.1]辛烷1-1至1-8
    MRZ号   合成描述中的编号   R   R1   R2   R3   R4   R5   Y     n
    2011   1-1   H   Me   Me   H   Me   H   CH     0
    2023   1-2   H   Et   Me   H   Me   H   CH     0
    2007   1-3   H   Me   Et   H   Me   H   CH     0
    2/1010   1-4   H   Me   Me   Me   Me   H   CH     0
    2/1003   1-5   Me   Me   Me   Me   Me   H   CH     0
    2022   1-6   H   Et   Me   Me   Me   H   CH     0
    2029   1-7   H   Me   Me   H   Me   Me   CH     0
    2028   1-8   H   Me   Me   H   Me   Ph   CH     0
实施例1.
1，外型-3，5-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-1).
a)1，外型-3，5-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(5-1).
将在无水苯(125ml)中的1，3，3，反式-5-四甲基环己胺(4-1)(3.88g，25mmol)、K2CO3(28g，0.2mol)和乙酸高铅(22.2g，50mmol)的混合物搅拌3小时，同时回流沸腾。然后用冰水冷却并过滤。沉淀用二乙醚洗涤，并减压蒸发滤液。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-异丙醇，20∶1，10∶1)分离油状残留物。收集Rf 0.7(EtOAc)的级分，减压浓缩后得到1.0g(26％)亚胺5-1，为一种琥珀色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.86(3H，d，6Hz，3-CH3)，0.90-1.80(7H，m，环CH)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.34(3H，s，5-CH3)和7.36 ppm(1H，s，HC＝)。
b)1，外型-3，5-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-1).
将在MeOH(2ml)中的亚胺5-1(0.8g，5.3mmol)的溶液滴加到在MeOH(6ml)中的硼氢化钠(0.4g，10.6mmol)的悬浮液。将混合物于室温下搅拌24小时，然后加入10ml 5％NaOH水溶液。用二乙醚萃取混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，并用NaOH小球干燥。用在二乙醚中的无水HCl溶液处理滤液，减压蒸发，并用无水CH3CN将残留物重结晶得到化合物1-1，为一种无色固体(0.33g，35％)。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.96(3H，d，6Hz，3-CH3)，0.95-1.15(1H，m，2-CH)；1.11(3H，s，1-CH3)；1.41(1H，d，12.4 Hz，8-CH)；1.55-1.70(1H，m，2-CH)；1.57(3H，s，5-CH3)；1.70-1.90(2H，m，4-CH和8-CH)；2.00-2.30(2H，m，3-CH和4-CH)；3.00-3.25(2H，m，7-CH2)和9.30-9.85ppm(2H，br s，NH2 +)。
实施例2.
5-乙基-1，外型-3-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-2).
a)1-叠氮基-1-乙基-3，3，反式-5-三甲基环己烷(7).
将冷却的(～0℃)在氯仿(50ml)中的1-乙基-3，3，反式-5-三甲基环己醇(6)(3.3g，18.1mmol)、叠氮化钠(2.36g，36.3mmol)和三氟乙酸(10.7ml)的混合物搅拌24小时。然后通过加入稀氨水溶液使其成碱性。分离有机相，用水洗涤并用K2CO3干燥。过滤并减压蒸发溶剂得到油状残留物，用硅胶快速色谱法分离，用石油醚洗脱得到叠氮化物7(2.0g，56％)，为轻无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.64(1H，d，14Hz，环CH)；0.85-2.15(8H，m，环CH和Et-CH2)；)；0.90(3H，d，7Hz，5-CH3)；0.92(3H，s，3-CH3eq)；0.97(3H，t，7.5Hz，Et-CH3)和1.10ppm(3H，s，3-CH3ax)。
b)1-乙基-3，3，反式-5-三甲基环己胺(4-2).
将在二乙醚(10ml)中的叠氮化物7(1.97g，10mmol)溶液滴加到在二乙醚(30ml)中的氢化锂铝(1.13g，30mmol)悬浮液。将混合物于室温下搅拌20小时。然后小心地用10％NaOH水溶液终止反应。分离有机相，并用二乙醚萃取水相。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，并用NaOH干燥。过滤并减压蒸发溶剂得到胺4-2(1.36g，80％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.55-2.15(9H，m，环CH和Et-CH2)；0.88(3H，s，3-CH3eq)；0.89(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.89(3H，t，7Hz，Et-CH3)和1.12ppm(3H，s，3-CH3ax)。
c)5-乙基-1，外型-3-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-2).
根据实施例1b所述方法由亚胺5-2制备，30％产率。无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.95-1.15(7H，m，环CH，3-CH3和CH3-Et)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.48(1H，d，13.6Hz，8-CH)；1.55-1.76(3H，m，环CH和CH2-Et)；1.84-2.04(2H，m，环CH)和2.04-2.28(2H，m，4，8-CH)；3.14(2H，m，7-CH2)和9.40ppm(2H，br s，NH2 +)。
d)5-乙基-1，外型-3-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(5-2).
根据实施例1a所述方法由胺4-2制备，32％产率。一种油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.82-0.95(1H，m，环CH)；0.91(3H，d，6Hz，3-CH3)，0.94(3H，t，7.5Hz，Et-CH3)；1.15-1.75(6H，m，环CH)；1.15(3H，s，1-CH3)；1.71(2H，q，7.5Hz，Et-CH2)和7.38 ppm(1H，s，HC＝)。
实施例3.
外型-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-3).
a)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(8-1).
往在THF(20ml)中的1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己胺盐酸盐(4-3)(1.54g，7.5mmol)的溶液加入Na2CO3(3.18g，30mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后用冰水冷却，加入二碳酸二叔丁酯(1.7g，7.65mmol)，并继续搅拌20小时。
加入水并用二乙醚将混合物萃取二次。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发。用己烷处理固体残留物，过滤并用己烷洗涤得到氨基甲酸酯8-1。蒸发滤液并用乙腈处理之后分离额外量的8-1。得到的氨基甲酸酯8-1(1.18g，57％)为无色固体，其mp70-71℃。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.65-1.65(7H，m，CH2-Et和环CH)；0.88(3H，t，6.5Hz，CH3-Et)；0.88和0.99(均3H，s，3，3-CH3)；1.42(9H，s，t-Bu)；1.85(1H，dq，13.5和2.5Hz，6-CHeq)；2.24(1H，d，14Hz，2-CHeq)和4.30ppm(1H，br s，NH)。
b)外型-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(9-1).
往在无水苯(35ml)中的氨基甲酸酯8-1(1.05g，3.85mmol)和碘(1.95g，7.7mmol)的混合物一次性加入乙酸高铅(3.92g，8.85mmol)。将混合物搅拌并回流沸腾4小时，然后用冰水冷却并过滤。用二乙醚洗涤沉淀，并小心地用饱和焦亚硫酸钾水溶液洗涤滤液，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥并蒸发。用硅胶快速色谱法(石油醚-乙酸乙酯，20∶1)纯化残留物得到化合物9-1(0.76g，73％)，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.86(3H，t，6.5Hz，CH3-Et)；1.00(3H，s，1-CH3)；1.00-1.80(7H，m，CH2-Et和环CH)；1.46(12H，s，t-Bu和5-CH3)；1.95-2.45(2H，m，环-CH)；3.06和3.36ppm(均1H，d，11Hz，7-CH2)。
c)外型-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-3).
将氨基甲酸酯9-1(0.73g，2.7mmol)加到在二氯甲烷(15ml)中的三氟乙酸(3ml)的溶液，并将混合物于室温下搅拌10小时。将溶液减压蒸发，用10％NaOH水溶液(5ml)处理残余物并用二乙醚萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤萃取物，并用NaOH干燥。用在二乙醚中的无水HCl溶液处理滤液。将溶剂减压蒸发，并用无水乙腈处理残留物得到胺盐酸盐1-3，为无色固体(0.34g，62％)。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.85-2.45(9H，m，2，4，8-CH2，3-CH和CH2-Et)；0.90(3H，t，7Hz，CH3-Et)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.59(3H，s，5-CH3)；3.13(2H，t，6Hz，7-CH2)和9.55ppm(2H，br s，NH2 +)。
实施例4.
1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-4).
a)1，3，3，5，5-五甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(8-2).
根据实施例3a所述的方法由1，3，3，5，5-五甲基环己胺盐酸盐(4-4)制备，产率70％。硅胶快速色谱法(石油醚-乙酸乙酯，20∶1)纯化。一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.87(6H，s，3，5-CH3eq)；0.90-1.45(4H，m，4-CH2和2，6-CHax)；1.12(6H，s，3，5-CH3ax)；1.27(3H，s，1-CH3)；1.42(9H，s，t-Bu)；2.24(2H，d，15Hz，2，6-CHeq)和4.30ppm(1H，br s，NH).
b)1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(9-2).
根据实施例3b所述的方法由氨基甲酸酯8-2制备，产率48％。一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91，0.94和0.99(总共9H，全部s，1，3，3-CH3)；0.80-1.75(5H，m，环CH)；1.34和1.52(总共3H，均s，5-CH3)；1.41和1.44(总共9H，均s，t-Bu)；1.91和2.09(总共1H，均d，14.5Hz，6-CH)；3.00和3.28(一个旋转异构体)；和3.03和3.33(另一个旋转异构体；总共2H，全部dd，11和2Hz，7-CH2).
c)1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-4).
根据实施例3c所述的方法由氨基甲酸酯9-2制备，产率68％。无色固体。1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.00，1.13和1.29(总共9H，s，1，3，3-CH3)；1.25-1.65(4H，m，2-CH2和4，8-CH)；1.64(3H，s，5-CH3)；1.81(1H，dt，12.4和2.3Hz，4-CH)；2.21(1H，d，14.5Hz，8-CH)；3.10-3.40(2H，m，7-CH2)；9.10和9.90ppm(总共2H，均br s，NH2 +)。
实施例5.
1，3，3，5，6-五甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-5).
a)1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸甲酯(11)
根据实施例3b所述的方法，由1，3，3，5，5-五甲基环己基氨基甲酸甲酯(10)制备，产率50％。一种无色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.87和0.96(总共9H，均s，1，3，3-CH3)；1.00-1.70(4H，m，2-CH2和4，8-CH)；1.33和1.46(总共3H，均s，1-CH3)；1.70-1.20(2H，m，4，8-CH)；3.04和3.34(主要旋转异构体)和3.10和3.39(次要旋转异构体；总共2H，全部dd，11.5和1.5Hz，7-CH2)；3.59(主要)和3.64(总共3H，均s，OCH3).
b)1，3，3，5，6-五甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-5).
将在二乙醚(10ml)中的氨基甲酸酯11(1.0g，4.44mmol)的溶液加到在二乙醚(25ml)中的氢化锂铝(0.34g，9mmol)的悬浮液。将混合物于室温下搅拌20小时。然后用冰水冷却，并小心地用10％NaOH水溶液终止反应。分离有机相，并用二乙醚萃取水相。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，并用NaOH干燥。
用过量的在二乙醚中的无水HCl溶液处理滤液。将溶剂减压蒸发，并用无水乙腈和二乙醚(2∶1)处理残留物，并在冰箱中冷却24小时。将沉淀过滤，并用二乙醚洗涤得到胺盐酸盐1-5(0.25g，26％)，为一种无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.03，1.09，1.16和1.22(总共9H，全部s，1，3，3-CH3)；1.44(3H，s，5-CH3)；1.50-2.50(6H，m，2，4，8-CH2)；2.73(d，5Hz)和2.80(总共3H，d，5.5Hz，N-CH3)；2.55(m)和2.94(总共1H，dd，12和6Hz，7-CH)；3.73(dd，12和8.5Hz)和4.07(总共1H，dd，13和7Hz，7-CH)；9.50和10.80ppm(总共1H，br s，NH+)。
实施例6.
5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-6).
a)5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(5-3).
根据实施例1a所述的方法由1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己胺(4-5)制备，产率28％。一种油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.93(3H，s，3-CH3)；0.94(3H，t，7.4Hz，Et-CH3)；0.98(3H，s，3-CH3)；1.15(3H，s，1-CH3)；1.20-1.50(5H，m，环CH)；1.57(1H，dt，12.4和2Hz，环CH)；1.69(2H，dq，7.5和2.8Hz，Et-CH2)和7.47ppm(1H，s，HC＝).
b)5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-6)
根据实施例1b所述的方法由亚胺5-3制备，产率33％。无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.01(3H，s，3-CH3)；1.03(3H，t，7.5Hz，CH3-Et)；1.13和1.31(均3H，s，1，3-CH3)；1.25-1.35(1H，m，环CH)；1.35-1.65(4H，m，CH2-Et和环CH)；1.69(1H，d，12 Hz，2-CH)；1.92-2.12(2H，m，4，8-CH)；3.05-3.45(2H，m，7-CH2)：9.05和9.65ppm(均1H，br s，NH2 +)。
实施例7.
1，外型-3，5，外型，内型-7-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-7).
a)顺式-3-乙基-1，3，反式-5-三甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(8-3)
根据实施例3a所述的方法由1，3，5-三甲基-顺式-3-乙基环己胺盐酸盐(4-6)制备，产率81％。用硅胶快速色谱法(石油醚-乙酸乙酯，20∶1)纯化。一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.63(1H，d，12.5Hz，环CH)；0.70-0.90(1H，m，环CH)；0.79(3H，t，7.5Hz，CH3-Et)；0.86(3H，d，6.4Hz，5-CH3)；1.28(3H，s，3-CH3)；1.25-1.85(6H，m，环CH和CH2-Et)；1.41(9H，s，t-Bu)；1.52(3H，s，1-CH3)；2.35(1H，d，12.5Hz，2-CH)和4.31ppm(1H，br s，NH)。
1，外型-3，5，外型，内型-7-四甲基6-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(9-3)
根据实施例3b所述的方法由氨基甲酸酯8-3制备，产率57％。一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.60-1.85(6H，m，环CH)；0.85-1.15(6H，m，1，3-CH3)；1.35-1.55(6H，m，5，7-CH3)；1.45(9H，s，t-Bu)；2.06和2.27(总共1H，m，环CH)；3.36和3.51ppm(总共1H，m，7-CH)。
1，外型-3，5，外型，内型-7-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-7)
根据实施例3c所述的方法由氨基甲酸酯9-3制备，产率70％。一种无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.96(3H，d，5.8Hz，3-CH3)；1.00(3H，s，1-CH3)；1.00-1.15(1H，m，2-CH)；1.36(1H，d，12Hz，8-CH)；1.43(3H，d，7.4Hz，7-CH3)；1.55-1.75(2H，m，2-CH和4-CH)；1.62(3H，s，5-CH3)；1.90(1H，d，12.6Hz，8-CH)；2.15-2.35(2H，m，3-CH和4-CH)；3.65(1H，m，7-CH)；9.00和9.95ppm(总共2H，均br s，NH2 +)。
实施例8.
1，外型-3，5-三甲基-外型，内型-7-苯基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-8).
a)3-苄基-3，5-二甲基环己酮(13).
氩气氛下往冷却(-20℃)的在二乙醚(50ml)中的1M苄基镁化溴溶液中加入CuCl(0.52g，5.3mmol)，并将混合物搅拌5分钟。然后滴加在二乙醚(15ml)中的3，5-二甲基-2-环己烯-1-酮(12)(4.4g，35.1mmol)的溶液，保持温度低于-10℃。
将混合物搅拌2小时，用10％乙酸水溶液(40ml)终止反应。分离有机层，用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。过滤并真空浓缩得到油状残留物，用硅胶快速色谱法(石油醚-乙酸乙酯，10∶1)分离。所得的环己酮13(4.0g，53％)为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.92(3H，s，3-CH3)；1.06(3H，d，6Hz，5-CH3)，1.10-2.45(7H，m，环CH)；2.42和2.56(总共2H，均d，13Hz，CH2Ph)和7.05-7.35ppm(5H，m，Ph)。
b)顺式-3-苄基-1，3，反式-5-三甲基环己醇(14).
将在二乙醚(10ml)中的酮13(3.9g，18.1mmol)的溶液滴加到在二乙醚(40ml)中的1M MeMgI。将混合物于室温下搅拌1小时。将进行Grignard反应常规处理后得到的醚萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发得到一种油状残留物，用硅胶快速色谱法(石油醚-乙酸乙酯)纯化。得到环己醇14(3.2g，76％)，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.75(3H，s，3-CH3)；0.95-1.25(3H，m，环CH)；0.92(3H，d，6.6Hz，5-CH3)，1.23(3H，s，1-CH3)；1.45-1.75(3H，m，环CH)；2.05-2.25(1H，m，5-CH)；2.77和3.04(均1H，d，13Hz，CH2Ph)和7.05-7.35ppm(5H，m，芳基CH)。
c)N-(顺式-3-苄基-1，3，反式-5-三甲基环己基)-2-氯乙酰胺(15).
将硫酸(2.1ml，3.83g，39mmol)滴加到搅拌的在乙酸(2.1ml)中的环己醇14(3.0g，13mmol)和氯乙腈(4.0g，52mmo1)的溶液，同时用冰水冷却。将混合物在室温下搅拌24小时，然后将其倾入冰水(10ml)。用20％NaOH水溶液中和混合物，并用二乙醚(3×15ml)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。
将萃取物过滤，并蒸发溶剂。用硅胶快速色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗脱得到酰胺15(1.32g，33％)，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.73(3H，s，3-CH3)；0.90-1.40(3H，m，环CH)；0.98(3H，d，6.6Hz，5-CH3)，1.42(3H，s，1-CH3)；1.63(1H，m，环CH)；1.80-2.05(1H，m，5-CH)；2.12(1H，dq，13.8和3Hz，6-CH)；2.33(1H，d，12.7Hz，CH2Ph)；2.51(1H，dt，15和2.2Hz，2-CH)；3.17(1H，d，12.7Hz，CH2Ph)；3.95和3.96(总共2H，均s，CH2CO)；6.52(1H，br s，NH)和7.00-7.35ppm(5H，m，芳基CH).
d)顺式-3-苄基-1，3，反式-5-三甲基环己胺盐酸盐(4-7).
将在乙醇(5ml)和乙酸(1ml)的混合物中的酰胺15(0.62g，2mmol)和硫脲(0.18g，2-4mmol)的溶液回流10小时。将反应混合物冷却至室温，加入20ml 10％NaOH水溶液并搅拌。用二乙醚(3×10ml)萃取所得的混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，用NaOH干燥，过滤并用在二乙醚中的无水HCl溶液处理。将溶剂减压蒸发，并用无水二乙醚处理残留物得到胺盐酸盐4-7(0.33g，35％)，为一种无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.68(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.70-1.30(3H，m，环CH)；0.73(3H，s，3-CH3)；1.28(3H，s，1-CH3)；1.50(1H，d，15.4Hz，环CH)；1.60-1.85(1H，m，环CH)；2.05(1H，d，16Hz，环CH)；2.15-2.50(1H，m，5-CH)；2.47和3.33(均1H，d，12.8Hz，CH2Ph)；7.00-7.35(5H，m，芳基CH)和8.42ppm(3H，br s，NH3 +).
e)1，外型-3，5-三甲基-7-苯基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(5-4).
根据实施例1a所述的方法由游离胺4-7制备，产率40％。一种油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.94(3H，d，6.6Hz，3-CH3)；0.90-1.15(2H，m，环CH)；1.26(3H，s，1-CH3)；1.30-1.90(5H，m，环CH)；1.43(3H，s，5-CH3)和7.30-7.65ppm(5H，m，芳基CH).
f)1，外型-3，5-三甲基-外型，内型-7-苯基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1-8).
根据实施例1b所述的方法由亚胺5-4制备，产率33％。无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.75-1.95(4H，m，环CH)；0.86(3H，d，5，8Hz，3-CH3)；1.20(3H，s，1-CH3)；1.56(3H，s，5-CH3)；1.99(1H，d，14.4 Hz，8-CH)；2.05-2.15(1H，m，环CH)；2.20-2.30(1H，m，环CH)；4.57(1H，m，7-CH)；7.24和7.65(总共5H，均br s，Ph)；9.15和10.40ppm(总共2H，均br s，NH2 +)。
关于6-氮杂二环[3.2.1]壬烷(属于概述的式1的结构)的总体合成方案和表格。
方案2
表2 6-氮杂二环[3.2.1]壬烷1-9
    MRZ号   合成描述中的编号   R   R1   R2   R3   R4  R5  Y   n
    2046   1-9   H   Me   Me   H   Me  H  CH   1
实施例9.
1，5，外型-7-三甲基-2-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐(1-9).
a)2-{顺式-3-[(2-氯乙酰基)氨基]-1，3，反式-5-三甲基环己基}乙酸(16).
往在乙腈(16ml)、四氯甲烷(16ml)和水(23ml)的混合物中的1.5g(4.9mmol)N-(顺式-3-苄基-1，3，反式-5-三甲基环己基)-2-氯乙酰胺(在实施例8c合成化合物15后分离，由Rf 0.7-0.8(己烷-EtOAc，2∶1)的级分得到)的溶液加入高碘酸钠(10.5g，49mmol)和二氧化钌(7mg，0.06mmol)。将混合物于室温下搅拌72小时，然后将其过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼。分离滤液的有机相，并用二氯甲烷萃取水相。
用CaCl2干燥合并的有机相，过滤并蒸发。用硅胶快速色谱法纯化残留物，用氯仿洗脱得到酸16(0.55g，41％)，为一种油。
1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：0.8-2.6(7H，m，环CH)，0.84和0.85(总共3H，d，6Hz，5-CH3)，0.92和1.01(总共3H，s，1-CH3)，1.21和1.22(总共3H，s，3-CH3)，2.19和2.39(总共2H，均d，13.5Hz，CH2CO)，3.97ppm(2H，s，CH2Cl)，7.57和7.70(总共1H，均br s，NH)和12.05ppm(1H，br s，COOH)。
b)2-{顺式-3-[(2-氯乙酰基)氨基]-1，3，反式-5-三甲基环己基}乙酸乙酯(17).
将亚硫酰氯(0.73ml，10mmol)滴加到在无水乙醇中的酸16(0.55g，1.99mmol)的溶液，同时用冰水冷却。将所得的溶液在室温下搅拌15小时，然后减压蒸发。用硅胶快速色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(6∶1)洗脱，得到乙酯17(0.32g，54％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.7-1.6(4H，m，环CH)；0.88-0.94(3H，m，5-CH3)；1.04和1.14(总共3H，s，1-CH3)；1.25(2H，t，7Hz，CH3-乙基)；1.35和1.36(总共3H，s，3-CH3)；1.6-1.8(1H，m，5-CH)；2.05-2.35(2H，m，环CH)；2.16和2.79(总共2H，d，13Hz，CH2CO)；3.92和3.95(总共2H，s，CH2Cl)；4.12(2H，q，7Hz，CH2O)；6.42和7.28ppm(总共1H，br s，NH).
c)1，5，外型-7-三甲基-2-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-酮(18).
将在乙醇(5ml)和乙酸(1.2ml)的混合物中的乙酯17(0.32g，1.07mmol)和硫脲(0.098g，1.3mmol)的溶液回流20小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。加入10％NaOH水溶液，并用氯仿(3×10ml)萃取混合物。用CaCl2干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。用硅胶快速色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(6∶1，3∶1)洗脱。收集Rf 0.4(己烷-EtOAc，2∶1)的级分得到内酰胺18(0.12g，39％)，为一种无色固体，mp 176-177℃。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.89(3H，d，5.8Hz，7-CH3)；0.75-1.05(3H，m，环CH)；0.99(3H，s，5-CH3)；1.20(3H，s，1-CH3)；1.24-1.36(1H，m，环CH)；1.45-1.60(2H，m，环CH)；1.60-1.84(1H，m，7-CH)；2.14(2H，s，4-CH2)和5.40ppm(1H，br s，NH).
d)1，5，7-三甲基-2-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐(1-9).
将在四氢呋喃(2ml，2mmol)中的1 M硼烷溶液加到在四氢呋喃(2ml)中的内酰胺18(0.07g，0.385mmol)的溶液，并回流15小时。将混合物冷却至室温，并加入浓HCl水溶液使其成酸性。将溶剂减压蒸发，并将己烷(10ml)和20％NaOH水溶液(10ml)加到残留物。分离有机相，并用己烷(2×5ml)萃取水相。用饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤合并的有机相，并用NaOH干燥。将萃取物过滤，并加入在二乙醚中的无水HCl溶液。将溶剂蒸发，并用二乙醚(5ml)处理残留物。用过滤器收集沉淀得到胺盐酸盐1-9(0.02g，25％)，为一种无色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.80-1.85(7H，m，环CH)；0.88(3H，d，6.5Hz，7-CH3)；0.96(3H，s，5-CH3)；1.50(3H，s，1-CH3)；2.10-2.40(2H，m，7-CH和8-CH)；3.15-3.35和3.30-3.55(均1H，m，3-CH2)；9.15和9.55ppm(均1H，br s，NH2 +)。
1-氮杂螺化合物(属于概述的式3的结构)的总体合成方案和表格
方案3
Figure A0380449000341
表3
  MRZ号   合成描述中的编号   R     R1 R2  R3  R4   R5  Y   n
  2/1004   3-1 -(CH2)3-，(m＝0) Me  Me  Me   H  CH2   -
  2/1013   3-2 -(CH2)4-，(m＝1) Me  Me  Me   H  CH2   -
实施例10.
7，7，9，9-四甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3-1).
a)3，3，5，5-四甲基-1-(2-苯基乙基)环己醇(20-1).
将在二乙醚(10ml)中的3，3，5，5-五甲基环己酮(19)(1.54g，10mmol)的溶液加到在二乙醚(25ml，20mmol)中的0.85M苯基乙基溴化镁的溶液，同时用冰浴冷却。将所得的混合物搅拌0.5小时，并彻底地加入饱和NH4Cl水溶液(30ml)。分离有机相，并用二乙醚(2×20ml)洗涤水相。用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶液得到残留物，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗脱得到环己醇20-1(2.1g，82％)，为一种油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.23(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.6(7H，m，环质子和OH)；1.6-1.8(2H，m，PhCH2CH2)；2.6-2.8(2H，m，PhCH2CH2)和7.0-7.4ppm.(5H，m，Ph)。
b)2-氯-N-[3，3，5，5-四甲基-1-(2-苯基乙基)环己基]乙酰胺(21-1)。
根据实施例8c所述的方法由环己醇20-1制备，产率96％。一种无色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.93(6H，s，3，5-CH3)；1.17(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.5(4H，m，4-CH2，2，6-CH)；2.0-2.2(2H，m，PhCH2CH2)；2.24(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.5-2.6(2H，m，PhCH2CH2)；3.90(2H，s，CH2Cl)；6.60(1H，br s，NH)和7.1-7.3 ppm(5H，m，Ph).
c)3-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基环己基}丙酸(22-1).
根据实施例9a所述的方法由酰胺21-1制备，产率53％。一种无色晶体，mp 130-131℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.92(6H，s，3，5-CH3)；1.17(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.5(4H，m，4-CH2，2，6-CH，)；2.0-2.4(6H，m，OCCH2CH2，2，6-CH)；3.97(2H，s，CH2Cl)和6.6ppm(1H，br s，NH)；
d)3-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基环己基}丙酸乙酯(23-1).
根据实施例9b所述的方法由酸22-1制备，产率82％。一种油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.14(6H，s，3，5-CH3)；1.25(3H，t，7Hz，CH3CH2O)；0.8-1.6(4H，m，4-CH2，2，6-CH)；2.0-2.4(6H，m，OCCH2CH2，2，6-CH)；3.95(2H，s，CH2Cl)；4.11(2H，q，7Hz，CH3CH2O)和6.50ppm(1H，br s，NH)。
e)7，7，9，9-四甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(24-1).
根据实施例9c所述的方法由酯23-1制备，产率54％。无色固体，mp 158-160℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：1.01(12H，s，7，9-CH3)；1.19(1H，d，14Hz，8-CH)；1.27(1H，d，14Hz，8-CH)；1.45(4H，s，6，10-CH2)；2.02(2H，t，7.5 Hz，4-CH2)；2.36(2H，t，7.5Hz，3-CH2)和5.8ppm(1H，br s，NH).
f)7，7，9，9-四甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3-1).
根据实施例9d所述的方法由螺内酰胺24-1制备，产率76％。无色固体.
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：1.01(6H，s，7，9-CH3)；1.08(6H，s，7，9-CH3)；1.23(1H，d，14Hz，8-CH)；1.35(1H，d，14Hz，8-CH)；1.8(4H，br s，6，10-CH2)；2.0-2.2(4H，m，3，4-CH2)；3.3(2H，br s，2-CH2)和9.4ppm(2H，br s，NH2 +)。
实施例11.
8，8，10，10-四甲基-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(3-2).
a)3，3，5，5-四甲基-1-(3-苯基丙基)环己醇(20-2).
根据实施例10a所述的方法由酮19制备，产率90％。无色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.86(6H，s，3，5-CH3)；1.19(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.8(11H，m，环质子，OH和PhCH2CH2CH2)；2.60(2H，t，7.5Hz，PhCH2CH2CH2)和7.1-7.4ppm(5H，m，Ph)。
b)2-氯-N-[3，3，5，5-四甲基-1-(3-苯基丙基)环己基]乙酰胺(21-2).
根据实施例8c所述的方法由环己醇20-2制备，产率37％。无色固体，mp 83-85℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.89(6H，s，3，5-CH3)；1.13(6H，s，3，5-CH3)；0.9-1.9(8H，m，4-CH2，2，6-CH和PhCH2CH2CH2)；2.15(2H，d，14.5 Hz，2，6-CH)；2.56(2H，t，8Hz，PhCH2CH2CH2)；3.93(2H，s，CH2Cl)；6.5(1H，br s，NH)和7.1-7.4ppm.(5H，m，Ph)。
c)4-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基环己基}丁酸(22-2).
根据实施例9a所述的方法由酰胺21-2制备，产率74％。无色固体，mp 140-141℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.15(6H，s，3，5-CH3)；0.9-1.8(8H，m，4-CH2，2，6-CH，OCCH2CH2CH2)；2.17(2H，d，14.2 Hz，2，6-CH)；2.33(2H，t，7.2Hz，OCCH2CH2CH2)；3.97(2H，s，CH2Cl)和6.6ppm.(1H，br s，NH)。
d)4-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基环己基}丁酸乙酯(23-2).
根据实施例9b所述的方法由酸22-2制备，产率98％。一种无色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.14(6H，s，3，5-CH3)；1.25(3H，t，7Hz，CH3CH2O)；0.9-1.8(4H，m，4-CH2，2，6-CH，OCCH2CH2CH2)；2.18(2H，d，15Hz，2，6-CH)；2.26(2H，t，8.4Hz，OCCH2CH2CH2)；3.95(2H，s，CH2Cl)；4.13(2H，q，7Hz，CH3CH2O)和6.52ppm.(1H，br s，NH).
e)8，8，10，10-四甲基-1-氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(24-2).
根据实施例9c所述的方法由酯23-2制备，产率76％。无色固体，mp 126-128℃。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：1.01(6H，s，8，10-CH3)；1.09(6H，s，8，10-CH3)；1.19和1.30(均1H，d，14Hz，9-CH2)；1.39和1.46(均2H，d，14Hz，7，11-CH2)；1.63-1.90(4H，m，4，5-CH2)；2.33(2H，t，6Hz，3-CH2)和5.8ppm.(1H，br s，NH).
f)8，8，10，10-四甲基-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(3-2).
根据实施例9d所述的方法由螺内酰胺24-2制备，产率45％。一种无色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：1.01(6H，s，8，10-CH3)；1.09(6H，s，8，10-CH3)；1.0-2.1(12H，m，3，4，5，7，9，11-CH2)；3.1(2H，br s，2-CH2)和9.1ppm.(2H，br s，NH2 +)。
6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷(属于概述的式2的结构)的总体合成方案和表格。
方案4
Figure A0380449000381
表4
MRZ号   合成描述中的编号  R            R1   R2  R3 R4 R5  Y    n
2047    2                 -(CH2)4-，(m＝1) Me   Me  Me   H    CH   0
实施例12
8，10，10-三甲基-6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷盐酸盐(2).
a)8，10，10-三甲基-6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷-5-酮(25).
根据实施例3b所述的方法由螺内酰胺24-2制备，产率20％。一种油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.95(3H，s，10-CH3)；1.00(3H，s，10-CH3)；1.08(3H，s，8-CH3)；1.20(1H，d，12Hz)和1.25-1.70(5H，m，9，11，12CH2)；1.75-1.90(4H，m，2，3-CH2)；2.25-2.40(2H，m，4-CH2)；3.14和3.43ppm(均1H，d，12.0Hz，7-CH2)。
b)8，10，10-三甲基-6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷盐酸盐(2).
根据实施例9d给出的方法由内酰胺25制备，产率36％。一种无色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ：0.85-2.45(12H，m，2，3，4，9，11，12-CH2)；0.99(3H，s，10-CH3)；1.05(3H，s，10-CH3)；1.19(3H，s，8-CH3)；3.12(2H，m，5-CH2)；3.20-3.75(2H，m，7-CH2)和9.05ppm.(1H，br s，NH+)。
药用组合物
可将本发明的活性成分与一种或多种常规辅料、载体、或稀释剂一起制成药用组合物形式及其单位剂量，并且以这种形式可用作为：固体，例如包衣片剂或未包衣片剂或填充的胶囊，或液体，例如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、或填充有上述液体的胶囊，均口服使用；用于直肠给药的栓剂或胶囊形式，或用于非肠道(包括静脉内或皮下)使用的无菌注射溶液形式。所述药用组合物和其单位剂型可以含有以常用或特定比例存在的常用或新成分，以及含有或不含有其它活性化合物或成分，并且所述单位剂型可以含有与将要采用的预期日剂量范围相称的任意适当有效量的活性成分。每片含有二十(20)-一百(100)毫克活性成分，或者更宽些，十(10)-二百五十(250)毫克活性成分的片剂是合适的代表性单位剂型。
治疗方法
因为其高度活性和其低毒性，这两者在一起呈现出极为有利的治疗指数，因此可将有效量的本发明活性成分，优选与一种或多种药用可接受的赋形剂、载体、或稀释剂相伴、同时或一起，特别并优选以其药用组合物形式，通过口服、直肠给药、或非肠道给药(包括静脉内和皮下给药)或在一些情况下甚至是局部给药途径，对有此需要的个体，例如活体动物(包括人)体给药，来治疗、减轻、或改善、缓和、或消除对本发明活性成分敏感的适应症或病症、或代表性地为本申请列举的适应症或病症。通常根据准确的给药方式、给药剂型、给药所针对的适应症、欲治疗个体和欲治疗个体的体重、以及主管医师或兽医师的偏好和经验，合适的剂量范围为每天1-1000毫克，优选每天10-500毫克，尤其是每天50-500毫克。
代表性药用组合物的实例
借助于常用溶剂、辅料和载体，可将反应产物加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂和输注剂等，并可通过口服、直肠给药、非肠道给药以及其它给药途径来进行治疗应用。代表性的药用组合物如下。
(a)适于口服给药的含有活性成分的片剂可通过常规制片技术制得。
(b)对于栓剂，可将任何常规栓剂基质通过常规方法掺入活性成分中，例如在正常室温下为固体，但是在体温或大约体温时会熔化的聚乙二醇。
(c)对于非肠道给药(包括静脉内和皮下给药)的无菌溶液，可根据常规技术例如过滤，将活性成分与常用量的常规组分例如氯化钠和适量的双蒸水无菌填充到安瓿或IV-滴瓶中，并进行高压灭菌。
其它合适的药用组合物对本领域技术人员来说是显而易见的。
下述实施例也仅是举例说明，而不应理解为对本发明的限制。
实施例1
片剂
含有10毫克活性成分的片剂的适当配方如下：
 毫克
活性成分乳糖微晶纤维素滑石硬脂酸镁胶体二氧化硅  106321411
实施例2
片剂
含有100mg活性成分的片剂的另一适当配方如下：
 毫克
活性成分马铃薯淀粉聚乙烯吡咯烷酮薄膜包衣和着色膜包衣材料的构成：乳糖微晶纤维素明胶交联聚乙烯吡咯烷酮滑石硬脂酸镁胶体二氧化硅色素  100201010080101010235
实施例3
胶囊制剂
含有50毫克活性成分的胶囊的适当配方如下：
 毫克
活性成分玉米淀粉磷酸氢钙滑石胶体二氧化硅  50205022
将上述组分填充到明胶胶囊中。
实施例4
注射液
含有1％活性成分的注射液的适当配方如下：
活性成分    mg氯化钠      mg无菌水加至  ml  1281
实施例5
液体口服制剂
每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的适当配方如下：
 克
活性成分蔗糖葡萄糖山梨糖醇橙调味剂日落黄  225030015010
纯化水加至共 1000毫升
实施例6
液体口服制剂
每毫升混合物中含有20毫克活性成分的1升液体混合物的另一合适配方如下：
                          克
活性成分                  20.00
黄蓍胶                    7.00
甘油                      50.00
蔗糖                      400.00
对羟苯甲酸甲酯            0.50
对羟苯甲酸丙酯            0.05
红醋栗调味剂              10.00
可溶性红色素              0.02
纯化水加至共              1000毫升
实施例7
液体口服制剂
每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的另一合适配方如下：
                          克
活性成分                  2
蔗糖                      400
苦橙皮酊                  20
甜橙皮酊                  15
纯化水加至共              1000毫克
实施例8
气雾剂
180g气雾剂溶液含有：
                         克
活性成分                 10
油酸                     5
乙醇                     81
纯化水                   9
四氟乙烷                 75
将15ml该溶液装到铝气雾剂罐中，用定量阀盖上，加以3.0bar压力。
实施例9
TDS制剂
100克溶液含有：
                          克
活性成分                  10.0
乙醇                      57.5
丙二醇                    7.5
二甲亚砜                  5.0
羟乙基纤维素              0.4
纯化水                    19.6
将1.8ml该溶液置于用粘性背衬覆盖的绒织物上。该系统通过在使用前除去的保护衬垫封闭。
实施例10
纳米颗粒(nanoparticle)制剂
10g聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒含有：
                          克
活性成分                   1.00
泊洛沙姆                   0.10
氰基丙烯酸丁酯             8.75
甘露糖醇                   0.10
氯化钠                     0.05
聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒通过在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇混合物中乳液聚合制得。最后在真空中将悬浮液中的纳米颗粒冷冻干燥。
药理学-概述
本发明活性成分及其药用组合物和治疗方法的特征在于，具有独特的有利的且不可预测的特性，使本文所要求保护的“主题作为一个整体”非显而易见。在标准公认的可靠测试中，本发明化合物及其药用组合物已表现出下述有价值的性能和特性：
它们是全身活性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有快速的阻滞/去阻滞(unblocking)动力学，和很强的电压依赖性，因此能用于治疗、消除、减轻、缓和和改善对其有反应的病症，通过应用或给予活体动物宿主可治疗涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍。
这些化合物也是全身活性、非竞争性5HT3和神经元烟碱性受体拮抗剂，因此能用于治疗、消除、减轻、缓和和改善对其有反应的病症，通过应用或给予活体动物宿主可治疗涉及5-羟色胺或烟碱性传递失调的多种CNS障碍。
方法
受体结合研究
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)断头处死，并迅速取出其脑。解剖皮层，在20体积冰冷的0.32 M蔗糖溶液中用玻璃-聚四氟乙烯匀化器将其匀浆化。将所得组织匀浆液在1000xg下离心10分钟。弃去沉淀物，将上清液在20,000xg下离心20分钟。然后将所得沉淀物重悬于20体积的蒸馏水中，在8000xg下离心20分钟。然后将上清液和血沉棕黄层在pH为8.0的50mM Tris-HCl存在下于48,000xg离心20分钟。然后将沉淀重悬并在pH为8.0的50mM Tris-HCl存在下再离心2-3次(48,000xg，20分钟)。所有离心步骤都是在4℃进行。在5体积的pH为8.0的50mM Tris-HCl中重悬后，将膜悬液迅速冷冻在-80℃。
在分析当天，将膜融化，通过在pH为8.0的50mM Tris-HCl中重悬并且在48,000xg下离心20分钟将其洗涤4次，并且最后重悬于pH为7.4的50mM Tris-HCl中。依据Lowry等人(1951)的方法，测定最终膜制品中蛋白的量(250-500μg/ml)。将[3H]-(+)-MK-801(23.9Ci/mmol，5nM，Dupont NEN)与甘氨酸(10μM)、谷氨酸(10μM)、和125-250μg蛋白(总体积为0.5ml)以及不同浓度的被测试活性剂(10种浓度一式两份)加到小瓶中来开始温育。温育在室温下持续120分钟(在所用条件下达到平衡)。加入未标记的(+)-MK-801(10μM)来定义非特异性结合。用微孔过滤器系统终止温育。用4ml冰冷的分析缓冲液在玻璃纤维过滤器(Schleicher&Schuell)上于恒定真空条件下将样品冲洗2次。分离和冲洗之后，将过滤器置于闪烁液(5ml；Ultima Gold)中，用常规液体闪烁计数器(Hewlett Packard，Liquid ScintillationAnalyser)测定过滤器上保留的放射性。4.6nM的[3H]-(+)-MK-801的Kd是通过Scatchard分析测定的并根据Cheng Prussoff关系用于计算置换剂的亲和力作为Kd值。大多数拮抗剂在3-7个单独试验中进行测定。
非洲爪蟾卵母细胞中NMDA和神经元烟碱性受体亚型表达
将成熟的雌性有爪蟾蜍(Xenopus laevis)以0.2％三卡因在冰上麻醉15分钟，之后手术。取出卵母细胞并在2mg/ml胶原酶(II型)中在无Ca2+的卵母细胞林格氏溶液(82.5mM NaCl，2mM KCl，2mMMgCl2，5mM HEPES，pH 7.5)中于室温下培养30分钟，并用OR-2(100mM NaCl，2mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mM HEPES，pH 7.5)充分洗涤。用小镊子手工去除剩余的卵泡细胞层，并将这些卵母细胞保持在OR-2中。将RNA溶解在DEPC-处理过的无菌蒸馏水中。将NMDA NR1a亚基的RNA以1∶1与NR2A亚基的RNA混合。同样，将神经元烟碱性α4 RNA以1∶1与β2亚基的RNA混合。使用Nanoliter Iniector(World Precision Instruments)将50-100毫微升的每一RNA混合物注入该卵母细胞的细胞质内。将这些卵母细胞于19℃在OR-2中培养接下来的3-6天。
在注射后2-6天使用标准双电极电压钳方法(GeneClamp 500放大器)获得电生理学反应。这些电极具有0.2-0.4MΩ的电阻并填充有3MKCl。在定制室内以2-3秒钟交换时间进行记录。制备无Ca2+的浴液，以避免Ca2+诱导的Cl-电流(100mM NaCl，2mM KCl，5mM HEPES，2mM BaCl2，pH 7.35)。通过对-70mV下钳夹的卵母细胞每2-3分钟手工共同施用30-40秒钟的1mM谷氨酸和10μM甘氨酸而将NMDA受体激活。通过对-70mV下钳夹的卵母细胞每2-3分钟应用20-30秒钟的100μM乙酰胆碱而将神经元烟碱性受体激活。获得稳定的对照反应之后，通过预培养以log 3间隔的6-7种不同浓度而获得拮抗剂的完全的浓度-反应曲线。
仅仅接受来自稳定细胞的结果以包括在最终分析中，即除去测定的拮抗剂之后显示对NMDA的反应至少50％恢复。尽管这样，从药品作用的恢复不总是100％，这是由于在一些细胞中有较小的降低(rundown)或升高(runup)。当存在时，这总是通过将每一浓度的％拮抗作用基于对照和恢复两者并假定该降低是线性时间过程来补偿的。所有拮抗剂是以6-7种浓度对至少4个细胞于稳态阻滞来评价的。在1-3次激动剂应用内实现平衡阻滞，这取决于拮抗剂浓度。
在表达NR1a/2A受体的非洲爪蟾卵母细胞中在谷氨酸(100μM和甘氨酸10μM)持续存在90-180秒的情况下通过将不同浓度的不饱和的氨基-烷基-环己烷(正常为5种，以log 3剂量方案)施加10-20秒钟进行动力学试验。用于这些试验的灌注系统是一改进的卵母细胞传送系统，它能够实现快速洗入和洗出激动剂和拮抗剂，变化时间小于1秒。使用windows的程序TIDA进行指数拟合，并且大多数反应都通过单一指数很好地拟合。使用这种相同系统获取阻滞的电压依赖性，但是该浴液含有氟芬那酸(100μM)以阻滞内源电压激活和Ca2+激活的Cl-电流。而且，Ba2+(2mM)被低浓度的Ca2+(0.2mM)替换。被较高浓度的拮抗剂(通常为约10倍的IC50)平衡阻滞之后，在2秒钟内从-70mV到+30mV产生5个斜坡(ramp)。在浴液中并且在没有拮抗剂下对谷氨酸，在应用拮抗剂之前以及恢复反应之后，产生类似的斜坡。从谷氨酸和谷氨酸+拮抗剂曲线中减去没有谷氨酸的情况下的漏流。然后通过比较谷氨酸和谷氨酸+拮抗剂曲线来确定电压-依赖性。
NMDA和烟碱的膜片钳
从大鼠胚胎(E20-E21)中获取海马，然后将其转移到放在冰上的无钙和镁的Hank＇s缓冲盐溶液(Gibco)。用0.66％胰蛋白酶/0.1％DNA酶(Sigma)预培养8分钟后，将细胞在0.05％DNA酶/0.3％卵类粘蛋白(Sigma)中机械解离。然后将解离的细胞在18×g下离心10分钟，重悬在极限必需培养基(Gibco)中，以150,000个细胞/cm2的密度铺在用聚-L-赖氨酸(Sigma)预包被的塑料陪替氏培养皿(Falcon)上。用以NaHCO3/HEPES缓冲的、补充有5％胎牛血清和5％马血清(Gibco)的极限必需培养基滋养细胞，在37℃、5％CO2和95％湿度下温育。体外培养约7天后，用胞嘧啶-D-阿拉伯呋喃糖苷(20M Sigma)抑制进一步神经胶质有丝分裂，然后将培养基完全替换。之后，每周将培养基部分替换两次。
在室温(20-22℃)下，借助于EPC-7放大器(List)，以整个细胞模式用磨光玻璃电极(4-6m)从这些神经元中进行膜片钳记录。通过转换定做的具有公用流出口的快速超灌注系统的通道(10-20ms交换时间)，施加测试物质。细胞内溶液的内容如下(mM)：CsCl(120)、TEACl(20)、EGTA(10)、MgCl2(1)、CaCl2(0.2)、葡萄糖(10)、ATP(2)、cAMP(0.25)；用CsOH或HCl将pH调至7.3。细胞外溶液具有下述基本组成(mM)：NaCl(140)、KCl(3)、CaCl2(0.2)、葡萄糖(10)、HEPES(10)、蔗糖(4.5)、河豚毒素(TTX 3*10-4)。甘氨酸(1M)存在于所有溶液中：其浓度足以使约80-85％甘氨酸B受体活化。对于最终的分析，只有稳定细胞产生的结果才被接受包括在内，即其对NMDA的反应在被测试拮抗剂所致阻抑之后至少有75％可以恢复。
5-HT 3的膜片钳
N1E-115细胞购自欧洲细胞培养收藏中心(ECACC，Salisbury，UK)并贮藏在-80℃直到进一步使用。将这些细胞以100,000个细胞/cm2的密度铺在塑料陪替氏培养皿(Falcon)上，并用以NaHCO3/HEPES缓冲的、补充有15％胎牛血清(Gibco)的极限必需培养基(MEM)滋养，并在37℃、5％CO2和95％湿度下温育。每天将培养基完全替换。每三天一次，细胞用胰蛋白酶-EDTA(1％在PBS中)处理，重悬于MEM中并在1000rpm下离心4分钟之后，将其重新接种于新鲜的陪替氏培养皿上。
在室温(20-22℃)下，借助于EPC-7放大器(List)，以整个细胞模式用磨光玻璃电极(2-6MΩ)在接种之后2-3天，从提升的(lifted)细胞于-70mV下进行膜片钳记录。细胞内溶液的内容如下(mM)：CsCl(130)、HEPES(10)、EGTA(10)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、K-ATP(2)、Tris-GTP(0.2)、D-葡萄糖(10)；用CsOH或HCl将pH调至7.3。细胞外溶液具有下述基本组成(mM)：NaCl(124)、KCl(2.8)、HEPES(10)，用NaOH或HCl将pH调至7.3。
整个细胞构型建立之后，将细胞从玻璃基质提升并使用快速超灌注设备以不同浓度施加5-羟色胺(10μM)、美金刚胺和不饱和的氨基-烷基-环己烷衍生物。使用压电转换器驱动的双桶状施用吸移管将这些提升的细胞与无5-羟色胺或含5-羟色胺的溶液接触。每60秒钟递送一个2秒钟的5-羟色胺脉冲。将推定的拮抗剂溶解在aqua-bidest中并用浴液稀释至所需浓度。对于最终的分析，只有稳定细胞产生的结果才被接受以包括在内，即其对5-羟色胺的反应在化合物除去之后至少50％恢复。尽管如此，由于某些细胞中的降低(10分钟内＜＝10％)，因此由药物作用的恢复不是总为100％。当存在时，这总是通过将每一浓度的％拮抗作用基于对照和恢复两者并假定该降低是线性时间过程来补偿的。所有拮抗剂是以3-6种浓度对至少5个细胞于稳态阻滞来评价的。在施加2-5次激动剂内获得平衡阻滞，这取决于拮抗剂浓度。
体内
抗惊厥活性
将每个笼子饲养5只的NMR雌性小鼠(18-28g)用于进行最大电休克(MES)和运动损伤试验。在12小时的光-暗周期(在早晨6点亮灯)以及控制温度下(20±0.5℃)，使所有小鼠都能随意地得到水和食物。所有试验都是在早晨10点到下午5点之间进行的。如果不具体指出，测试活性剂都是在诱导惊厥前30分钟腹膜内注射给药(见下文)。所有化合物都溶解在0.9％生理盐水中。
MES测试与肌肉松弛药作用(牵引反射)测试以及运动协调(旋转杆)测试一起进行。对于牵引反射测试，将小鼠前爪置于水平杆上，并要求其在10秒内将所有4只爪子置于金属线上。为了测试运动失调(运动协调)，将小鼠置于加速的旋转杆上，并要求其在杆上停留1分钟。只有在每种测试的所有三次重复测试中都没有达到标准的小鼠才被认为分别表现出肌肉松弛或运动失调。进行完这些测试后，通过角膜电极实行MES(100Hz，0.5秒休克持续时间，50mA休克强度，0.9ms脉冲持续时间，Ugo Basile)。给存在的强直性惊厥打分(后爪的强直伸展，与身体之间的最小角度是90)。目的是通过用来量化剂量反应的Litchfield Wilcoxon测试法获得所有所记下参数(抗惊厥活性和运动副作用)的ED50。把副作用(运动失调或肌松弛)的ED50除以拮抗电休克惊厥的ED50作为治疗指数(TI)。
统计学分析
依据四参数对数方程用Grafit计算机程序(Erithacus Software，England)计算膜片钳和结合研究中的IC50。然后依据Cheng和Prusoff的方法确定结合研究的Ki值。结合值以3-5次测试(每次进行一式两份)的平均值±SEM给出。
在每一体内测试中，都测试4-7个剂量的拮抗剂(每个剂量用5-8只动物)，以能依据概率分析(Litchfield和Wilcoxon)计算分级(graded)ED50，并对0％-100％效应进行修正。ED50以95％置信限(Cl)给出。采用Pearson积矩相关分析(Sigma Stat，Jandel Scientific)比较体外效能和体内抗惊厥活性。
结果
MRZ号
使用MRZ号代表化学名称。这些MRZ号及其各自分别代表的化学名称示于“MRZ LIST”，并在实施例中被交叉引用。
MRZ LIST
MRZ 化学名称
2/1013 8，8，10，10-四甲基-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
2/1004 7，7，9，9-四甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
2/1003 1，3，3，5，6-五甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2/1010 1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2007 外型-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2011 1，外型-3，5-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2022 5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2023 5-乙基-1，外型-3-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2028 1，外型-3，5-三甲基-外型，内型-7-苯基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2029 1，外型-3，5，外型，内型-7-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
2046 1，5，外型-7-三甲基-2-氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐
2047 8，10，10-三甲基-6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷盐酸盐
结合MK-801
所有化合物都替换了[3H]-(+)-MK-801，Ki值在1-83μM之间(参见表1)。
表1
 MRZ 组     [3H]MK-801Ki  SEM  n     NMDA IC50(μM)  SEM  N
 2/1004 二环     10.46  1.05  3
 2/1013 二环     3.64  0.22  3     4.72  0.05  6
 2/1003 桥接的579     7.40  0.52  3
 2/1010 桥接的579     2.59  0.17  3     0.76  0.12  6
 2007 桥接的579     5.46  0.22  3     6.77  0.36  6
 2011 桥接的579     15.82  0.94  3
 2022 桥接的579     14.42  1.94  3     13.87  2.30  6
 2023 桥接的579     23.32  2.52  3     16.11  3.29  6
 2028 桥接的579     3.21  0.08  3     10.33  0.42  6
 2029 桥接的579     13.22  1.28  3     36.11  1.61  6
 2046
 2047
代表性化合物的结果报道于图1。
非洲爪蟾卵母细胞中的NMDA受体亚型表达
在连续存在谷氨酸(100μM)和甘氨酸10μM)下通过将不同浓度(0.3-30μM，以log 3剂量方案)施加10秒钟，在表达NR1a/2A受体的非洲爪蟾卵母细胞中在-70mV持续100秒钟，测定MRZ 2/1010对NMDA受体的阻滞(图2，左边)。通过绘制相对拮抗剂浓度的百分比阻滞，然后按照对数方程拟合该曲线(图2，右边)，测定MRZ 2/1010的效力(IC50＝0.76μM，Hill 0.63)。
体内
抗惊厥活性
MES和肌肉松驰药作用结果示于表2。
表2
    MRZ     MESED50     MESCL     肌肉松弛ED50     肌肉松驰Cl     运动失调ED50     运动失调Cl     TI肌肉松弛   TI运动失调
    2/1003     16.25     9-29,4     16.77     11-25,5     20.60     14,6-29,1     1.03   1.27
    2/1004     24.07     7,3-79     27.52     24,5-30,9     24.03     16,5-34,9     1.14   1.00
    2/1010     5.91     3,4-10,3     10.62     8,1-13,9     24.86     15,5-39,8     1.80   4.21
    2/1013     9.39     2,6-33,8     34.49     21,9-54,2     37.24     30,5-45,5     3.67   3.97
    2007     ＞50     ＞50     50.00
    2011
    2022
    2023     ＞30     ＞30     ＞30
    2028
    2029     ＞50     ＞50     ＞50
    2046
    2047
综上所述，从前面内容可以清楚地看到，本发明提供了本发明化合物(本发明化合物包括本发明的活性成分)的新的、有价值的并且出人意料的应用和用途，及其新的药用组合物、制备方法以及使用它们的治疗方法，这些都具有前面更具体列举的特征和优点。
本发明活性剂及其组合物的如报道的试验结果所证实的高活性表明其具有基于其在人类以及较低等动物中有价值活性的应用。然而，在人中进行的临床评价还没有完成。应当清楚理解，任一落在本发明范围内的用于人类的化合物或组合物的销售和上市必须预先获得负责及授权通过这种决定的政府机构例如美国联邦食品药品管理局的批准。
总结
本发明的氨基环己烷的氮杂二环、氮杂三环和氮杂螺环衍生物代表一类新的全身活性的、非竞争性NMDA受体拮抗剂，其具有快速的阻滞/去阻滞动力学以及很强的电压依赖性。由于其适中的效力和相关的快速动力学，它们将成为对涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍的有用治疗剂。
因此发现本发明化合物可用于治疗活体动物体尤其是人的以下障碍。1.兴奋毒性，例如中风期间的局部缺血、创伤、低氧症、低血糖、青光眼和肝性脑病。2.慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、AIDS-神经变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科萨科夫综合征、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病。3.其它与中枢神经系统长期塑变有关的障碍，选自慢性疼痛、药物耐受性、依赖性和成瘾(例如类阿片、可卡因、苯并二氮_类、烟碱和乙醇)。4.癫痫、迟发性运动障碍、精神分裂症、焦虑、抑郁、急性疼痛、痉挛状态和耳鸣。
而且，发现这些化合物也是神经元烟碱性受体和5HT3受体拮抗剂。因此本发明的化合物发现可用于治疗活体动物体尤其是人的障碍，在烟碱性和5HT3受体介导的适应症中用于症状和神经保护目的(例如呕吐、烟碱滥用、精神分裂症、小脑震颤、IBS、偏头痛、抑郁障碍、认知障碍、帕金森氏病治疗有关的精神病和食欲障碍)。
此外，正如所指出的那样，至少部分由于其胺取代基的缘故，本发明化合物在与上述作用机制不相关的适应症中也有效，表现出免疫调节活性、抗疟疾和抗锥虫效力、抗博纳病病毒、抗-HSV和抗丙型肝炎病毒的活性。
用本发明化合物治疗活体动物体的方法，用于抑制本文所选疾病的进展或缓和这些疾病，正如前面所述的，是通过任意正常接受的药用途径，使用有效地缓和所需缓和的具体疾病的所选剂量进行的。
本发明化合物在制备治疗活体动物以抑制所选疾病或病症的进展或缓和这些疾病或病症，特别是对用NMDA受体拮抗剂、神经元烟碱性受体拮抗剂、5HT3拮抗剂、或者具有免疫调节活性、抗疟疾和抗锥虫效力、抗博纳病病毒和抗HSV和抗丙型肝炎病毒活性的化合物治疗敏感的疾病或病症的药物中的用途，是以常规方式实施的，它包括步骤：将有效量的本发明化合物与药用可接受的稀释剂、赋形剂、或载体混合，以及治疗方法、药用组合物、和本发明化合物在制备药物中的用途。
通过将活性成分与适宜的药用可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合制备的代表性药用组合物包括片剂、胶囊、注射液、液体口服制剂、气雾剂、TDS制剂和纳米颗粒制剂，由此根据前述制得口服、可注射、或皮肤使用的药物。
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Claims (8)

1.式(1)的化合物及其光学异构体和药用可接受的酸和碱加成盐：
Figure A038044900002C1
其中R和R1-R5各自独立地选自C1-C6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-12芳基-C1-4烷基、任选被取代的C6-12芳基，且对于R和R2-R5可为氢原子，条件是R2和R3中至少一个以及R4和R5中至少一个不为氢，或者R和R1一起代表C3-5亚烷基或亚烯基，R2-R5如以上定义；
Y为CH；和
Z代表价键或亚甲基，或者在R和R1一起代表所述亚烷基或亚烯基的情况下，Z还可以代表分别与Y和N连接的氢原子。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为：
1，外型-3，5-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
5-乙基-1，外型-3-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
外型-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
1，3，3，5-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
1，3，3，5，6-五甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
1，外型-3，5，外型，内型-7-四甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
1，外型-3，5-三甲基-外型，内型-7-苯基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷及其盐酸盐；
1，5，外型-7-三甲基-2-氮杂二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐；
7，7，9，9-四甲基-1-氮杂螺[4.5]癸烷及其盐酸盐；
8，8，10，10-四甲基-1-氮杂螺[5.5]十一烷及其盐酸盐；和
8，10，10-三甲基-6-氮杂三环[6.3.1.01，6]十二烷及其盐酸盐。
3.一种药用组合物，包含如权利要求1或权利要求2所述的化合物，与一种或多种药用可接受的稀释剂、赋形剂或载体相组合。
4.如权利要求1定义但不受R2和R3中至少一个以及R4和R5中至少一个不为氢的条件限制的化合物作为以下药物或者在制备以下药物中的应用：免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、抗丙型肝炎、抗锥虫或抗HSV药物或者缓解可被NMDA、5HT3或神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的药物。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述可被NMDA受体拮抗剂治疗的病症是：兴奋毒性，选自中风期间的局部缺血、创伤、低氧症、低血糖、青光眼和肝性脑病；慢性神经变性疾病，选自阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化，AIDS-神经变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科萨科夫综合征和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病；涉及中枢神经系统内长期可塑变化的障碍，选自慢性疼痛、药物耐受、药物依赖和药物成瘾；癫痫；迟发性运动障碍；L-DOPA-诱导的运动障碍；精神分裂症；焦虑；抑郁；急性疼痛；痉挛状态或耳鸣。
6.如权利要求4所述的应用，其中所述可被5HT3受体拮抗剂治疗的病症选自焦虑障碍、抑郁障碍、精神分裂症和治疗相关的精神病、药品和酒精滥用障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、小脑震颤、偏头痛、食欲障碍、炎性肠综合征和呕吐。
7.如权利要求4所述的应用，其中所述可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症选自图雷特氏综合征、焦虑障碍、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用、可卡因滥用、亨延顿氏疾病性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、注意涣散多动症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和疼痛。
8.一种治疗活体人或非人动物对象以用于免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、抗丙型肝炎、抗锥虫或抗HSV目的或者缓解可被NMDA、5HT3或神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1定义但不受R2和R3中至少一个以及R4和R5中至少一个不为氢的条件限制的化合物对该对象给药的步骤。
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