TW200306189A

TW200306189A - Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists

Info

Publication number: TW200306189A
Application number: TW092105796A
Authority: TW
Inventors: Christopher Graham Raphael Parsons; Markus Henrich; Wojciech Danysz; Ivars Kalvinsh; Valerjans Kauss; Aigars Jirgensons; Markus R Gold; Maksims Vanejevs
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2002-03-21
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2003-11-16
Also published as: US20040034055A1; US7022729B2; CN1638762A; KR20040091005A; CO5611104A2; UA77778C2; GEP20063954B; CA2474637A1; IL164041A0; AU2003216855A1; US20060019982A1; EP1485086A1; EA200401230A1; JP2005525385A; WO2003080046A1; EA007098B1; ZA200406940B; MXPA04007755A; AR039008A1; AU2003216855B2

Description

200306189 (1) ^ * 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明揭示一種胺基環己烷之氮雜雙環、氮雜三環及氮雜螺環衍生物，其係爲全身活性之NMDA、5ΗΤ3、及菸鹼受體拮抗劑，一種含彼之藥學組成物、其製備方法、及一種治療涉及穀胺酸鹽激導、血淸素激導及菸鹼傳遞失調之CNS疾病、治療免疫調整障礙、及治療感染性疾病之方法。 Φ 【先前技術】 NMDA拮抗劑 N-甲基-D-天冬胺酸鹽（NMDA)型穀胺酸鹽受體的拮抗劑具有可能廣泛之治療應用9]。NMDA受體之功能性抑制可經由不同確認部位諸如主要遞質部位、番木鱉鹼-非敏性甘胺酸部位（甘胺酸b )、多胺部位、及位於陽離子通道內之苯環己哌啶部位達成。該NMDA受體通道阻斷劑依非競爭式”使用-相依性”方式作用，意指其通常僅阻斷開放狀態之通道。此種使用-相依性被許多人解讀爲受體之較強活化應導致較高程度之拮抗。該種作用模式進一步被用以暗示此類拮抗劑可能特別適用於預期NMDA 受體會過度活化時，諸如癲癇、局部絕血、及外傷。然而，使用選擇性、高親和性、強使用相依性非競爭性NMDA 受體拮抗劑（+)-5-甲基-1〇，11-二氫-511-二苯並環庚_-5，1 0 -亞胺順丁烯二酸鹽（（+) - μ K - 8 0 1 )之初次臨床實 -7- 200306189 (2) 驗極令人失望。即，對癲癇之療效差，同時於治療劑量下產生部分精神性副作用。此等發現及苯環己哌啶濫用導致類似之精神病症狀的事實，得到NMDA受體之非競爭性捨ί/L可#並非可能治療方法的結論。然而’使用更耗費心力之電生理方法顯示不同之非競爭性拮抗劑之間並無等式，因爲諸如受體阻斷速度（開-關動力學）及此效應之電壓-相依性之因子可能決定體內藥物動力特性，即治療安全性。可能反常地期望具有低至中度親和性之藥劑，而非高親和性者。該等發現驅使重新思考於藥劑發展中之NMDA受體的非競爭性拮抗觀念 [19,22]。非競爭性NMDA受體拮抗劑，諸如金剛烷胺及米馬汀（memantine )(滿足前述標準），數年來皆臨床個別用於治療帕金森氏症（Parkinson’s disease)及癡呆，於治療劑量下使用於其個別適應症時，確實極少產生副作用。根據前述證據，吾人發展了一系列新穎之非競爭性 NMDA受體拮抗劑，其係以氮雜雙環、氮雜參環及氮雜螺環胺基環己烷結構爲主。 5-HT3受體拮抗劑 5 -HT3受體係爲陽離子可滲透之配位體門控離子移變受體。在男性體內，5-HT3受體於腸胃黏膜之腸親鉻細胞中顯示最高密度，其係由導入迷走神經及腦幹之孔隙後區域所支配，形成化學受體觸發區。 -8 - 200306189 (3) 因爲5-HT3受體不僅於孔隙後區域中具有高密度，於邊緣系統之海馬及杏仁核區中亦然，顯示5·ΗΤ3選擇性拮抗劑可能具有影響精神之效應（Greenshaw & Silverstone， 1997)。實際上，早期動物硏究顯示5-HT3受體拮抗劑除了眾所周知之止吐用途之外，亦可臨床使用於許多領域。包括焦慮疾病、精神分裂症、藥劑及酒精濫用疾病、抑鬱疾病、認知疾病、阿爾兹海默氏症（Alzheimer’s disease)、小腦震顫、與帕金森氏症（Parkinson’s disease)治療有關之精神病、疼痛（偏頭痛及應激性大腸症候群）、及欲望障礙。神經元菸鹼受體拮抗劑目前，已知菸鹼受體有十種α-次單元（α 1-1〇)及四種次單元（；91·4) ‘。α4々2受體可能係爲CNS中最常見者，尤其是海馬體及紋狀體中。其以緩慢、不完全脫敏化電流形成非選擇性陽離子通道（第II型）。同質 α 7受體同時位於突觸前及突觸後，且發現存在於海馬體、運動皮質及邊緣系統中，及存在於末稍自主神經系統中。此等受體之特徵爲其高Ca2 +滲透性及快速、強烈之脫敏化反應（第1A型）。薇驗受體之變化與許多疾病有關。包括阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、托爾特氏症候群（ Tourette’s syndrome)、精神分裂症、藥劑濫用、薛驗濫用、及疼痛。 -9- (4) 200306189 觀察顯示菸鹼促效劑菸鹼本身似乎具有益處，目前之藥劑發展係針對於發現選擇性菸鹼促效劑。另一方面，菸鹼促效劑於例如托爾特氏症候群及精神分裂症中導致神經元菸鹼活化或失活/脫敏化之效果尙未明朗。促效劑對於神經元菸鹼受體之影響與曝露周期有密切關係。迅速可逆之脫敏化需時數毫秒，其失效需時數秒，含有a4yS2及α7之受體的不可逆失活的發生需時數小時，而其向上調節係需時數日。換言之，菸鹼”促效劑”之效果實際上可能導致神經元菸鹼受體之部分促效、失活及/或脫敏化。神經元菸鹼受體通道阻斷劑之適當濃度可產生與前述徵候中之菸鹼促效劑所記錄相同的效果。【發明內容】本發明現在發現特定之胺基環己烷的氮雜雙環、氮雜參環及氮雜螺環衍生物具有強效且無法預測之NMDA、5ΗΤ3、及菸鹼受體拮抗活性。因爲前述性質，該物質適用於治療許多涉及榖胺酸鹽激導、血淸素激導及菸鹼傳遞失調、免疫調節效果、及抗感染疾病性質之CNS疾病。此等化合物以藥學組成物形式爲佳，其中其係與一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、載體、或賦形劑同時存在。 -10- (5) (5)200306189 發明目的本發明之目的係提供一種新穎之藥學化合物，其係爲氮雜雙環、氮雜參環及氮雜螺環胺基環己烷NMDA、5HT3 、及菸鹼受體拮抗劑，及其藥學組成物。本發明另一目的係提供一種新穎之治療方法，其係用以治療、消除、舒緩、減輕或改善不期望之涉及穀胺酸鹽激導、血淸素激導及菸鹼傳遞失調之CNS疾病、治療免疫調節障礙、且用於治療感染性疾病，其係採用本發明化合物或含有該化合物之藥學組成物。本發明另一目的係提供一種製造氮雜雙環、氮雜參環及氮雜螺環胺基環己烷活性主成份之方法。可由下文明瞭其他目的，而熟習此項技術者可明瞭更多目的發明總論因此，相信本發明係包括特別列示於下文者：一種選自通式1者之化合物：

1 其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-C6)、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； -11 - (6) (6)200306189 係選自直鏈或支鏈烷基（C!-C6)、直鏈或支鏈烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（G-C6 )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n=0 或 1 ;

Y = CH 其先決條件爲R2及R3中至少一者非氫，且R4及R5 中至少一者非氣；或下述化合物，其中R及R1結合形成C3-C5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，形成下式2所示之結構，

其中X = CH2或CH ; m = 〇、1 或 2 ; 或下述化合物，其中R及R1係結合形成C 3 - C 5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，且環員N及γ未連接形成橋鍵’產生通式3所示之基本結構 -12- (7) 200306189

3 其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，以與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；

該治療有生命之動物以舒緩症狀之方法一其中該化合物係針對其免疫調節、抗瘧疾、抗伯納病毒、或抗C型肝炎、抗錐蟲、及抗HSV效果而選擇…係包括於該具有生命之動物體內投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1之化合物的步驟

1

其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（CKC6)、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（C^Ce)、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（c!-c6 )、 -13- (8) 200306189 直鏈或支鏈烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n = 0 或 1 ; Y = CH ；或下述化合物，其中R及R 1結合形成C 3 · C 5伸烷基或伸烯基橋鍵u - V · w - X，形成下式2所示之結構，

其中X=CH2; m = 0、1 或 2 ;

或下述化合物，其中R及R 1係結合形成C 3 - C 5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，且環員N及Y未連接形成橋鍵，產生通式3所示之基本結構

其中環員N係飽和，且環員γ係飽和，且可與R5結合以與其所連接之環碳形成碳·氫鍵結； -14- (9) (9)200306189 其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；該治療有生命之動物的方法用以舒緩可藉NMDA拮抗劑治療之症狀係爲刺激毒性，選自中風期間之局部絕血、外傷、缺氧、血糖過低、青光眼、及肝性腦病，慢性神經變性疾病係選自阿爾茲海默氏症、血管性癡呆、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、AIDS-神經變性、橄欖體橋腦小腦萎縮、托爾特氏症候群、運動神經元疾病、粒腺體功能障礙、克沙可弗 (Korsakoff )症候群、及克瑞非得特-傑可（Crentzfeldt-Jakob)疾病，其他有關中樞神經系統之長期成形性變化的疾病係選自慢性疼痛、藥劑容受性、依賴性及成癮性（例如鴉片、古柯鹼、苯並二氮雜簞、菸鹼、及酒精），及癲癇、遲發性運動障礙、L-D0PA-誘發性運動障礙、精神分裂症、焦慮、抑鬱、急性疼痛、痙攣 '及耳鳴，包括於具有生命之動物體內投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1的化合物的步驟，

1 其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-C6)、直鏈或支 -15- (10) 200306189 鏈烯基（C 2 - C 6 )、直鏈或支鏈炔基（C 2 - C 6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R 1係選自直鏈或支鏈烷基（CrCe )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（、直鏈或支鏈烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（C2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; _ n = 0 或 1 ; Y = CH ；或下述化合物，其中R及R1結合形成c3_c5伸;^ _ 或伸烯基橋鍵U-V-W-X，形成下式2所示之結構，

、1 或 2 ;

或下述化合物，其中R及Ri係結合形成C3_c5伸产基或伸烯基橋鍵U-V_w-X，且環員N及Y未連接形成产 _ ’產生通式3所示之基本結構 -16- (11) (11)200306189

3 其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，以與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；該治療具有生命之動物的方法係舒緩可藉5HT3受體拮抗劑治療之症狀，包括於該具有生命之動物體內投予包括於具有生命之動物體內投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1的化合物的步驟，

1 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-q)、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（C!-C6)、直鏈或支鏈烯基（C 2 - C 6 )、直鏈或支鏈炔基（C2 - C 6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-C6 )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（)、 -17- (12) 200306189 芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n=0 或 1 ; Y = CH ; 或下述化合物，其中R及R 1結合形成C 3 - C 5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，形成下式2所示之結構，

其中X=CH2; m = 0、1 或 2 ; 或下述化合物，其中R及R 1係結合形成C 3 - C 5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，且環員N及Y未連接形成橋鍵，產生通式3所示之基本結構

3 其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，以與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；該治療具有生命之動物的方法係舒緩可藉神經元菸鹼 -18- (13) 200306189 受體拮抗劑治療之症狀，包括於該具有生命之動物體內投予包括於具有生命之動物體內投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1的化合物的步驟，

R R5

R1

其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-C6)、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、，键取代之芳基、及芳基烷基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（CrCd 、直鏈或支__ 基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之方基、及芳基院基；

R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（Ci-Ce )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n = 0 或 1 ; Y = CH ；或下述化合物，其中R及R1結合形成c3-c5伸烷_ 或伸烯基橋鍵U - V - W - X，形成下式2所示之結構， -19- (14) (14)200306189

2 其中; m = 〇、1 或 2 ; 或下述化合物’其中R及R1係結合形成C3_c5伸院基或伸烯基橋鍵U-V — W-X，且環員>^及¥未連接形成橋鍵’產生通式3所示之基本結構

3 其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，以與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；該治療具有生命之動物的方法係舒緩可藉5ht3受體拮抗劑治療之症狀，選自焦慮疾病、抑鬱疾病、精神分裂症及治療相關之精神病、藥劑及酒精濫用疾病、認知障礙、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、小腦震顫、偏頭痛、欲望障礙、發炎性大腸症候群（IBS )、及嘔吐，包括於該具有生命之動物體內投予包括於具有生命之動物體內投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1的化合物， -20- (15) 200306189

R2 1 其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（C^Q)、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（Ci-Cs )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6 )、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（CrD 、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n = 0 或 1 ; Y = CH ；或下述化合物，其中R及R1結合形成C3-C5伸烷基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，形成下式2所示之結構，

其中X = CH2 ; 2 (16)200306189 或下述化基或伸烯基橋鍵，產生通式合物，其中R及R1係結合形成C3-C5伸烷鍵U-V_W-X，且環員N及Y未連接形成橋 3所示之基本結構

3 其中環員N係以與其所連接其光學異; 該治療具受體拮抗劑治、精神分裂症障礙（Morbus 型認知障礙（及疼痛，包括命之動物體內化合物，飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，之環碳形成碳-氫鍵結；構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；有生命之動物的方法係舒緩可藉神經元菸鹼療之症狀，選自托爾特氏症候群、焦慮疾病、藥劑濫用、菸鹼濫用、古柯鹼濫用、運動 Huntington、L-DOPA誘發）、注意力缺乏 ADHD )、阿爾兹海默氏症、帕金森氏症、於該具有生命之動物體內投予包括於具有生投予可有效舒緩該症狀之量的選自通式1的

R

R5

R1 其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（C】-C 6 )、直鏈或支 -22- (17) 200306189 鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（C2-C6 )、芳基、經取代之芳基、及芳基院基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（Cl-C6)、直鏈或支鏈燒基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（c2_C6)、芳基、經取代之芳基、及芳基院基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（Cl_C6 )、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（CkC6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； · Z係爲CH2 ; n = 0 或 1 ; Y = CH ；或下述化合物，其中R及R 1結合形成C3 - c 5伸院基或伸;1¾基橋鍵U - V - W - X，形成下式2所示之結構，

2 其中X=CH2; m = 0、1 或 2 ; 或下述化合物，其中R及Rl係結合形成C3-C5伸院基或伸烯基橋鍵U-V-W_x ’且環員N及Y未連接形成橋鍵，產生通式3所示之基本結構 -23- (18) (18)200306189

3 其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合，以與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；一種藥學組成物，其包含選自通式〗的化合物，

1 其中 R係選自氫、直鏈或支鏈烷基（c^cd 、直鏈或$ 鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R1係選自直鏈或支鏈烷基（CrQ )、直鏈或支鏈烯基（c2-c6)、直鏈或支鏈炔基（c2-c6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； R2至R5係個別選自氫、直鏈或支鏈烷基（CrQ )、直鏈或支鏈烯基（C2-C6)、直鏈或支鏈炔基（C2-C6)、芳基、經取代之芳基、及芳基烷基； Z係爲CH2 ; n=0 或 1 ; Y = CH ； -24- (19) (19)200306189 或下述化合物，其中R及R 1結合形成C3 - C 5伸院基或伸烯基橋鍵U-V-W-X，形成下式2所示之結構’

其中X = CH2 ; m = 0、1 或 2 ; 或下述化合物，其中R及R1係結合形成c3-c5伸烷 _或伸烯基橋鍵U-V-W-X，且環員N及Y未連接形成橋 _ ’產生通式3所示之基本結構

其中環員N係飽和，且環員Y係飽和，且可與R5結合， Μ與其所連接之環碳形成碳-氫鍵結；其光學異構物及醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽；結合有一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或戴體。【實施方式】發明詳述以下細節及詳細實例係僅供作說明，而不構成限制。 -25- (20) 200306189 6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（屬於發明內容之通式1結構 )之整體合成流程圖及表列：流程圖1

a

UA1H4, THF 1.LiAIH4, THF ' 2.HCI, Et20

-26- (21) 200306189 表1

實施例1 · 1，掛-3,5-三甲基-6-氮雜雙瓖

# [3·2·1]辛烷鹽酸鹽（1-1). a) 1，掛-3,5·三甲基_6-氮啼雔丁氮雑雙環[3·2·1]辛·6-烯（5-1). ^^反式一-四甲基環己除^ G 肢（4-1 ) ( 3.88 克，25 毫莫耳）、K2C03(28克，0.2毫；甘、立巾夷耳）及四乙酸鉛（2 2 · 2克 ’5〇毫莫耳）於無水苯025毫升）中之混合物於回流下沸騰攪泮3小時。之後使用冰水冷卻且過濾。沉澱物以二乙醚洗滌’濾、液於減壓下黑發。油狀殘留物於砂膠上管柱層析分離（二氯甲烷-異丙醇，20 : i，1〇 : 1)。收集Rf 〇 · 7之部分，於減壓下濃縮之後產生1 · 0克（2 6 °/〇 )亞月安 -27- (22) 200306189 5 -1之琥珀色油。 NMR(CDC13，TMS) 5 : 0.86(3H，d，6Hz，3-CH3)， 0 _ 9 0 - 1 · 8 0 ( 7 H，m，環 C H); 1 . 1 2(3H，s，卜CH3); 1 .34(3H，s，5-CH3)及 7.36ppm(lH，s，HC = ) o

B ) 1，掛-3,5-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽亞胺5-1(0.8克，5.3毫莫耳）於Me〇H(2毫升）

中之溶液逐滴添加於硼氫化鈉（〇 ·4克，1 〇 · 6毫莫耳）於 M e Ο Η ( 6毫升）中之懸浮液中。混合物於室溫下攪拌24 小時，之後添加毫升5%NaOH水溶液。混合物以二乙醚萃取。有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以NaOH九粒乾燥。過濾之溶液以HC1於二乙醚中之無水溶液處理，於減壓下蒸發，殘留物自無水CH3CN再結晶’產生化合物卜1之無色固體（〇 . 3 3克，3 5 % )。 ]H NMR(CDC13 j TMS) δ : 0.96(3H，d，6Hz，3-CH3)， 0.95-1·15(1Η，m，2-CH); 1.11(3H，s，卜CH3); 1.41(1H，d，12.4Hz，8-CH); 1·55-1·7〇(1Η，m’ 2-CH) ；1.57(3H，s，5-CH3); 1·70]·90(2Η，m，4-CH 及 8-CH) ;2·00-2·30(2Η，m，3-CH 及 4-CH); -28- (23) 200306189 3.0 0 - 3.2 5 (2H，m，7-CH2)及 9.3 0 - 9.8 5 ppm(2H，br s NH2 + )。實施例2 · 5-乙基-1，掛-3-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（ 1-2 ) · a)卜疊氮基-1-乙基-3,3,反式-5·三甲基環己烷（7)· 1-乙基-3,3,反式-5-三甲基環己醇（6) (3.3克，18.1 毫莫耳）、疊氮化鈉（2.36克，36.3毫莫耳）及三氟乙酸（1 〇 · 7毫升）於氯仿（5 〇毫升）中之冷卻（〜〇。(：）混合物攪拌24小時。隨之藉著添加稀氨水溶液調鹼。分離有機相，以水洗滌，且以K2C03乾燥。過濾，於減壓下蒸發溶劑，產生油狀殘留物，其於矽膠上快速層析分離，以輕石油醚溶離，產生疊氮化物7 ( 2.0克，56% )之輕質無色油。 NMR(CDC13，TMS) 5 : 0.64(lH，d，14Hz，環 CH); 0·85-2·15(8Η，m，環 CH 及 Et-CH2); 0·90(3Η，d，7Hz，5-CH3) ; 〇·92(3Η，s，3-CH3eq); 0.97(3H，t，7·5Ηζ，Et-CH3)及 l.l〇ppm(3H，s，3-CH3ax) b) 1-乙基-3,3,反式-5-三甲基環己胺（4-2) · 疊氮化物7 ( 1.97克，10毫莫耳）於二乙醚（10毫 -29- (24) 200306189 升）中之溶液逐滴添加於氫化鋰鋁（1 . 1 3克，3 0毫莫耳 )於二乙醚（3 0毫升）中之懸浮液中。混合物於室溫下攪拌20小時。之後使用10% NaOH水溶液謹慎地驟冷。分離有機相，水相以二乙醚萃取。結合之有機相以飽和 NaCl水溶液洗滌，且以NaOH乾燥。過濾且於減壓下蒸發溶劑，產生胺4-2 ( 1 .36克，80% )之油。 ]H NMR(CDC13 > TMS) 5 ：

0·55-2·15(9Η，m，環 CH 及 Et-CH2); 0·88(3Η，s，3-CH3e(1) ; 0·89(3Η，d，6·5Ηζ，5-CH3); 0·89(3Η，t，7Hz，Et-CH3)及 1.12ppm(3H，s，3-CH3ax)。 c) 5·乙基-1，掛-3-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 (1-2)- 根據實施例lb所述之方法，自亞胺5-2製備，產率 3 0 %。無色固體。

JH NMR(CDC13 ^ TMS) (5 ： 0·95-1·15(7Η，m，環 CH，3-CH3 及 CH3-Et); 1·12(3Η，s，1-CH3) ; 1·48(1Η，d，13·6ΗΖ，8-CH); 1 ·55·1 ·76(3Η，m，環 CH 及 CH2-Et); 1·84-2·04(2Η，m，環 CH)及 2 · 0 4 - 2 · 2 8 (2 Η ’ m，4,8 - C Η ) ;3·14(2Η，m，7-CH2)及 9.40ppm(2H，br s，NH2 + )。 d) 5-乙基-1，掛-3-二甲基-6·氮雜二瓌[3·2·1]辛-6-烯（ 5-2 ) -30- (25) 200306189 根據實施例1 a所述之方法自胺4 - 2製備，產率3 2 % 。油。】H NMR(CDC13，TMS) ό : 0·82-0·95(1Η，ηι，環 CH);0.91(3H，d，6HZ,3_CH3); 0·94(3Η，t，7·5Ηζ，Et-CH3); 1.15-1·75(6Η，m，環 CH); 1·15(3Η，s，1-CH3); 1·71(2Η，q，7·5Ηζ，Et-CH〕）及 7.38ppm(lH，s，HC = ) o

實施例3 · 掛-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽（ 1 -3 ) · a)反式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基胺基甲酸第三丁酯（8 -1 ).

1，3,3-三甲基-反式-5·乙基環己胺鹽酸鹽（4·3 )( 1.54克，7.5毫莫耳）於THF ( 20毫升）中之溶液中添加 Na2C03 ( 3.18克，30毫莫耳），混合物攪拌30分鐘。使用冰水冷卻，添加重碳酸二-第三丁酯（1 .7克，7.65毫莫耳），持續攪拌2 0小時。添加水，混合物以二乙醚萃取兩次。結合之萃取液以飽和NaCl洗滌，以MgS04乾燥，且蒸發。固體殘留物以己烷處理，過濾，以己烷洗滌，產生胺基甲酸酯8-1。濾液蒸發之後，單離額外之8-1，以乙羟處理。得到胺基甲酸酯8-1 ( 1 . 1 8克，5 7% )之無色固體，熔點70-7rc。 NMR(CDC13，TMS) (5 ： -31 - (26) 200306189 0.65-1.65(7H，m，CH2-Et 及環 CH); 0.88(3H，t，6·5Ηζ，CH3-Et); 0.88 及 0.99(兩 3 Η ’ s ’ 3 ’ 3 - CH3); 1 ·42(9Η，s，t-Bu); 1.85(1H，dq，13.5 及 2·5Ηζ ’ 6-CHeci); 2·24(1Η，d，14Hz ’ 2 · C H e q)及 4 · 3 0 p p m (1 H，b r s，N H)。

b)掛-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸第三丁酯（9 -1 )

胺基甲酸酯8-1 (1.05克，3.85毫莫耳）及碘（1.95 克，7.7毫莫耳）於無水苯（35毫升）中之混合物中一次添加四乙酸鉛（3 · 9 2克，8 · 8 5毫莫耳）。混合物於回流沸騰下攪拌4小時’之後以水冷卻且過濾。沉澱物以二乙醚洗滌，濾液謹慎地以飽和偏亞硫酸氫鉀水溶液洗滌’之後以飽和NaHC03水溶液洗滌。有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以Mg S〇4乾燥，且蒸發。殘留物於矽膠上快速層析純化（輕石油醚-乙酸乙酯，20 : 1 )，產生化合物9-1 ( 0.76克，73% )之無色油。 NMR(CDC13，TMS) ά : 0·86(3Η，t，6·5Ηζ，CH3-Et) ; 1·〇〇(3Η，s，1-CH3); 1.00-1 ·80(7Η，m，CH2-Et 及環 CH); 1.46(12H，s，t-Bu 及 5-CH3); 1 ·95-2·45(2Η，m，環-CH); 3.06 及 3.36ppm(兩 1 Η，d，1 1 Η ζ，7 - C Η 2)。 -32- (27) (27)200306189 c ) 掛-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽（1-3 ) 胺基甲酸酯9-1 ( 0.73克，2.7毫莫耳）添加於三氟乙酸（3毫升）於二氯甲烷（1 5毫升）中之溶液中，混合物於室溫下攪拌1 〇小時。該溶液於減壓下蒸發，殘留物以1 0% NaOH水溶液（5毫升）處理，且以二乙醚萃取。萃取液以飽和NaCl洗滌，且以NaOH乾燥。經過濾之溶液以HC1於二乙醚中之無水溶液處理。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以無水乙腈處理，產生胺鹽酸鹽卜3之無色固體 (0.3 4 克，6 2 % )。 !H NMR(CDC13，TMS) (5 : 0·85-2·45(9Η，m，2，4，8-CH2，3-CH 及 CH2-Et); 0.90(3H，t ’ 7Hz，CH3-Et) : 1·12(3Η，s， 1-CH3); 1.59(3H，s，5-CH3) : 3.13(2H，t，6Hz，7-CH2)及 9 · 5 5ppm(2H，br s，NH2 + ) 0 實施例4 1，3,3,5-四甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽（i_4 ) a) 1，3,3,5,5 -五甲基環己基胺基甲酸第三丁酯（8-2 ) 根據實施例3a所述之方法自1，3,3,5,5-五甲基環己胺鹽酸鹽（4-4 )製備，產率70%。於矽膠上快速層析純化 (輕質石油醚-乙酸乙酯，20 : 1 )。無色油。 -33· (28) 200306189 ]H NMR(CDC13 j TMS) δ ： 0.87(6H，s，3，5-CH3ec]) ; 0.90- 1.45 (4H，m，4-CH2 及 2,6-CHax) ; 1 · 1 2(6H，s，3，5-CH3ax); 1.27(3H，s，1 - C H 3) ； 1.4 2(9H，s，t-Bu)； 2·24(2Η，d，15Hz，2，6 - C H e q)及 4 · 3 0 p p m (1 H，b r s，N H)

b ) 1，3,3, 5-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸第三丁酯（9-2 ) 根據實施例3b所述之方法自胺基甲酸酯8-2製備，產率4 8 %。無色之油。 ]H NMR(CDC13 ? TMS) 5 ：

0·91，0.94 及 0.99(總量 9Η，all s，1，3，3-CH3); 0·80-1.75(5Η，m，環 CH); 1.34 及 1.52(總量 3H，兩 s ，5_CH3) ; 1·41 及 1.44(總量 9H，兩 s，t-Bi〇 ; 1.91 及 2.09(總量 1H，兩 d，14.5Hz，6-CH); 3.00 及 3.28(— 幾何異構物）；及3.03及3.33(另一幾何異構物；總量2H， all dd，1 1 及 2Hz，7-CH2)。 c ) 1，3,3,5-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1-4 ) 根據實施例3 c所述方法自胺基甲酸酯9-2製備，產率6 8 %。無色固體。 ]H NMR(CDC13 ? TMS) (5 : -34- (29) 200306189 1 . 0 0，1 · 1 3 及 1 · 2 9 (總量 9 Η，s，1，3，3 - C Η 3); 1.25-1·65(4Η，m，2-CH2 及 4，8-CH); 1 ·64(3Η，s，5-CH3); 1.81(1H，dt，12.4 及 2.3Hz，4-CH); 2·21(1Η，d，14.5Hz，8-CH); 3.10-3·40(2Η，m，7-CH2) ；9.10 及 9.90ppm(總量 2H，兩 br s，NH2 + )。

實施例5 1，3,3,5,6-五甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽（1·5) a) 1，3,3,5-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸甲酯（11 ) 根據實施例3 b描述之方法自1，3，3，5，5 -五甲基環己基胺基甲酸甲酯（1 0 )製備，產率5 0%。無色油。 ]H NMR(CDC13 y TMS) (5 ： 0.87 及 0.96(總量 9H，兩 s，1，3，3-CH3);

1·00-1·70(4Η，m，2-CH2 及 4，8-CH); 1 .33 及 1 .46(總量 3H，兩 s，；l-CH3); 1·70- 1.20(2Η，m，4，8-CH); 3.04 及 3.34(主要幾何異構物）及3.10及 3.3 9 (次要幾何異構物）總量2H，all dd，1 1.5及 1 ·5Ηζ，7-CH2)3.59(主要）及 3.6 4 (總量 3 Η，兩 s，0 C H3) b) 1，3,3,5,6-五甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽（ -35- (30) 200306189 1-5 ) 胺基甲酸酯Π ( 1·〇克，4.44毫莫耳）於二乙醚（ 1 〇毫升）中之溶液添加於氫化鋰鋁（〇. 3 4克，9毫莫耳）於二乙醚（2 5毫升）中之懸浮液中。混合物於室溫下攪拌20小時。以冰水冷卻，謹慎地以NaOH水溶液驟冷。分離有機相’水相以一乙醜卒取。結合之有機相以飽和N a C 1水溶液洗滌，以N a 0 H乾燥。過濾後之溶液以過量H C 1於二乙醚中之無水溶液處理。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以無水乙腈及二乙醚（2 : 1 )處理，於冷凍室中冷卻2 4小時。濾出沉澱物，以二乙醚洗滌，產生胺鹽酸鹽 1-5 (0.25克，26%)之無色固體。 ]H NMR(CDC13 » TMS) (5 : 1·03，1·09，1·16 及 1·22 (總量 9H，a11 s，1，3,3-CH3); 1 ·44 (3H，s，5-CH3); l·50·2·50 (6H，m，2，4，8- CH2); 2.73 (d5 5 Hz)及 2.80 (總量 3H，d，5.5 Hz5 N-CH3); 2.55 (m)及 2.94 (總量1H，dd，12 及 6Hz，7-CH); 3.73 (dd，12 及 8.5 Hz)及 4.07 (總量 1H，dd，13 及 7 Hz5 7-CH); 9.50 及 I0.80ppm (總量 1H, br s，NH + )· 實施例6 5 -乙基-1，3,3 -三甲基-6-氮雜雙環（3.2.1)辛烷鹽酸鹽 (1-6 ) a ) 5·乙基-1，3,3-三甲基·6·氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯 (5_3 ) -36- (31) 200306189 根據實施例la所述之方法，自1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己胺（4-5 )製備，產率28%。油。 1 Η N M R (C D C 13, T M S ) (5 : 0.93 (3H? s? 3-CH3)；〇.94 (3H? t5 7.4 Hz, Et-CH3)； 0.98 (3H, s? 3-CH3)；1.15 (3H? s9 1-CH3)； 1.20-1.50 (5 H, m5環 CH); 1 ·57 (1H, dt，12.4 及 2 Hz，環 CH); 1 .69 (2H5 dq，7.5 及

2.8 Hz，Et-CH2)及 7.47 ppm (1 H，s，HC = )。 b ) 5-乙基-1，3,3-三甲基-6·氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1-6) 根據實施例lb所述方法自亞胺5-3製備，產率33% 無色固體。 ]H NMR (CDC13?TMS) (5 :

1.0 1 (3H，s，3-CH3); 1 ·03 (3H, t，7.5 Hz，CH3-Et); 1.13 及 1.31 (兩 3H，s，1 53-CH3); 1.25-1.35 (1 H, m，環 CH); 1.3 5 - 1.65 (4H5 m，CH2-Et 及環 CH); 1 .69 (1 H，d，12 Hz，2-CH); 1 .92-2.12 (2H5 m? 4?8-CH); 3·05·3·45 (2H，m，7-CH2): 9.05 及 9.65 ppm (兩 1 H5 br s，NH2 + ). -37- (32) 200306189 實施例7 1，掛-3，5,掛，橋-7-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 (1-7 ) 順-3-乙基-1，3,反-5-三甲基環己基胺基甲酸第三丁酯（ 8-3 )

根據實施例3a所述方法，自1,3，5-三甲基-順-3-乙基環己胺鹽酸鹽（4 · 6 )製備，產率8 1 %。於矽膠上快速層析純化（輕石油醚-乙酸乙酯，20 : 1 )。無色油。 ]H NMR (CDC13? TMS) 5 : 0.63 (1H? d? 12.5 Hz,環 CH); 0.70-0.90 (1H，m，環 CH); 0.79 (3H, t，7.5 Hz，CH3-Et); 0.86 (3H，d，6.4 Hz，5-CH3); 1 ·28 (3H，s，3-CH3);

1.2 5 - 1.8 5 (6H, m，環 CH 及 CH2-Et); 1.4 1 (9H，s，t-Bu); 1.52 (3H，s，l-CH3); 2.35 (1H，d，12.5 Hz，2-CH)及 4_31 ppm (1H，br s，NH) o 6·氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸第三丁酯1,掛- 3,5,掛，橋-7-四甲酯（9-3 ) 根據實施例3b所述方法，自胺基甲酸酯8-3製備，產率5 7 %。無色油。 -38- (33) 200306189 1 Η N M R ( C D C 13，T M S ) (5 : 0.6 0 -1 · 8 5 ( 6 Η，m，環 C Η); 0.85-1.15 (6H，m，1，3-CH3); 1 .35-1 .55 (6H5 m? 5?7-CH3)； 1 .45 (9H? s? t-Bu); 2.06 及 2·27 (總量 1 H，m，環 CH);3.36 及 3.51 ppm (總量 1H，m，7-CH).

1，掛- 3,5,掛，橋-7-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 (1-7 ) 根據實施例3 c所述方法，自胺基甲酸酯9-3製備，產率70%。無色固體。 NMR(CDC13，TMS) (5 : 0.96(3H，d，5.8Hz，3-CH3) ； 1·00(3Η，s，1 -CH3)； 1·00-1·15(1Η，m，2-CH) ; 1·36(1Η，d，12Hz，8-CH);

1·43(3Η，d，7.4Hz，7-CH3) ; 1.5 5 - 1.7 5 (2H，m，2-CH 及 4-CH) ; 1 ·62(3Η，s，5-CH3); 1·90(1Η，d，12.6Hz，8-CH) ; 2·15-2·35(2Η，m，3-CH 及 4-CH) ; 3·65(1Η，m，7-CH); 9.00 及 9.95ppm(總量 2H，兩 br s，NH2 + )。實施例8 1，掛-3, 5-三甲基-掛，橋-7-苯基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（1 - 8 ) -39- (34) 200306189 溴化苄基鎂於二乙醚中之1Μ冷卻（-20 °C )溶液 50毫升）於氬下添加CuCl(0.52克，5.3毫莫耳），合物攪拌5分鐘。之後逐滴添加3,5-二甲基-2-環己烯酮（12) (4.4克，35.1毫莫耳）於二乙醚（15毫升）之溶液，溫度保持低於-1 〇 °C。混合物攪拌2小時， 10%乙酸水溶液驟冷（40毫升）。分離有機層，以水、和NaHC03水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04 燥。過濾且於真空中濃縮，產生油狀殘留物，於矽膠上速層析分離（輕石油醚-乙酸乙酯，1 〇 : 1 )。得到無色狀之環己酮1 3 ( 4 · 0克，5 3 % )。 ]H NMR(CDC13? TMS) (5 : 0.92 (3H，s，3-CH3); 1 _06 (3H，d，6 Hz，5-CH3)， 1.10-2.45(7H，m，環 CH);2.42 及 2.56 (總量 2H，兩 d，13 Hz，CH2Ph)及 7.0 5 - 7.3 5 ppm (5 H 5 m? Ph)。 b )順-3-苄基-1，3-反-5·三甲基環己醇（14 ) 酮13 (3.9克，18.1毫莫耳）於二乙醚（10毫升中之溶液逐滴添加於於二乙醚中之IMMeMgl (40毫 )中。混合物於室溫下攪拌1小時。所得之乙醚萃取液習用於G環nard反應之處理之後於Na2S04上乾燥，過且蒸發，產生油狀殘留物，其於矽膠上快速層析純化（石油醚-乙酸乙酯）。得到環己醇1 4 ( 3.2克，7 6 % ) 混 -1 - 中以飽乾快油 ) 升經濾輕之 (35) 200306189 無色油。 ]H NMR (CDC13?TMS) 5 ： 0.75 (3H，s，3-CH3)； 0.95-1.25 (3H，m，環 CH); 0·92(3Η，d，6.6 Hz, 5-CH3)， 1 .23 (3H，s，1 -CH3); 1.45-1.75 (3H，m,環 CH); 2.05 -2.25 ( 1 H, m，5-CH); 2.77 及 ❿ 3.04 (兩 1 H，d，13 Hz，CH2Ph)及 7.05-7.35 PPm (5H，m，芳基 CH)。 c ) N-(順-3-卡基-1，3,反-5-三甲基環S基）-3_氯乙釀胺（1 5 ) 硫酸（2 · 1毫升，3 · 8 3克，3 9毫莫耳）於冰水冷卻下，逐滴添加於環己醇14 ( 3·〇克，13毫吳耳）及氯乙^ (4·〇克，52毫莫耳）於乙酸（U毫升）中之攪拌溶液修。混合物於室溫下攪拌24小時，倒入冰水（1 〇笔升）內。混合物以20% NaOH水溶液中和’以一乙釀（3X15笔升）萃取。結合之有機相以飽和NaC1水溶液洗·，且以 Mgsa4乾燥。萃取液經過濾，蒸發溶劑。殘留物於砂膠上快速層析，以輕石油醚與乙酸乙酯之混合物（10 : 1 )溶離，產生醯胺1 5 ( ；! · 3 2克’ 3 3 % )之無色油。 ]H NMR (CDC13? TMS) (5 ： 0.73 (3H，s，3-CH3); 0·90- 1.4 0 (3 H，m，王哀⑶）； -41 - (36) 200306189 0.98 (3H，d5 6.6 Hz，5-CH3)， 1.42(3H，s，卜CH3);1.63(lH，m，環 CH); 1.80-2.05 (lH?m, 5-CH); 2.12 (1 H5 dq，13.8 及 3 Hz，6-CH); 2.33 (1 H，d，12.7 Hz, CH2Ph); 2.5 1 (1 H，dt，15 及 2.2 Hz，2-CH); 3.17 (1 H，d，12.7 Hz，CH2Ph);

3.95及3.96(總量211,兩55(：112(：0); 6.52 (1 H，br s，NH)及 7.00-7.3 5 ppm (5H，m，芳基 CH)。 d) 順-3-苄基-1，3-反-5-三甲基環己胺鹽酸鹽（4-7 ) 醯胺 15 ( 0.62克，2毫莫耳）及硫脲（0.18克，

2.4毫莫耳）於乙醇（5毫升）與乙酸（1毫升）之混合物中的溶液回流1 0小時。反應混合物冷卻至室溫，於攪拌下添加20毫升10% NaOH水溶液。形成之混合物以二乙醚（3x10毫升）萃取。結合之萃取液以飽和NaCl水溶液洗滌，以NaOH乾燥，過濾且以HC1於二乙醚中之無水溶液處理。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以無水二乙醚處理，產生胺鹽酸鹽4-7(0.33克，35%)之無色固體。 NMR (CDC13?TMS) <5 : 0.68 (3H，d，6.5 Hz，5-CH3); 0.70-1.30 (3H，m，環 CH); 0.73 (3H，s，3-CH3); 1.28 (3H，s5 1-CH3); -42· (37) 200306189 1 .50 (1 H， d? 15.4 Hz 5 環 CH); 1.60-1.85 ( 1H, m，環 CH); 2.05 ( 1H, d? 16 Hz, CH); 2.15-2.50 (1H? m? 5-CH); 2.47 及 3.33 (兩 1 H5 d，12.8 Hz, CH2Ph); 7.00-7.3 5 (5 H，m，芳基 CH)及 8.42 ppm (3H5 br s，NH3 + )。.

e) 1，掛-3, 5-三甲基-7-苯基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯 (5-4 ) 根據實施例la所述方法自游離胺4-7製備，產率 4 0%。油。 WMR (CDC13，TMS) 5 : 0.94 (3H，d, 6.6 Hz，3-CH3); 0·90- 1 . 1 5 (2H，m，環 CH);

1 ·26 (3H5 s，1 -CH3); 1.30-1.90 (5H，m，環 CH); 1.43 (3H，s，5-CH3)及 7.3 0- 7.6 5 ppm (5 H5 m，芳基 CH)。 f ) 1，掛- 3,5-三甲基-掛，橋-7-苯基-6-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷鹽酸鹽（1 - 8 ) 根據實施例lb所述方法自亞胺5-4製備，產率33% 。無色固體。 -43- (38) 200306189 NMR (CDC13，TMS) δ : 0.75-1.95 (4H，m，環 CH); 0.86 (3H? d? 5,8 Hz? 3-CHs)； 1.20 (3H5 s5 1-CH3); 1.56 (3H，s，5-CH3); 1 .99 (1 H，d, 14.4 Hz，8-CH); 2.05-2.15 (lH，m，環 CH); 2.20-2.30 (lH，m，環 CH);

4.57 (1 H，m，7-CH); 7.24 及 7.65 (總量 5H，兩 br s，Ph); 9.15 及 10.40 ppm (總量 2H，兩 brs，NH2 + )。 6 -氮雜雙環[3 · 2.1 ]壬烷（屬於內容之通式1結構）之整體合成流程圖及表列：

-44· 200306189 (39)流程圖2 〇人 R2

PhYHR5MgBr 、R4 〜R4 CuCI cat. R2

〇 R1Mgl Et20 13 12

CICH2CN

h2s〇4 AcOH

Ph\ ,R5 Y NHCOCHXI

H〇〇C\ /R5

Et〇〇C\ /R5

Y NHCOCHXI

EtOH

SOCL

Y NHCOCHXI

TU

AcOH EtOH

pi 2.HCI

-45- (40) 200306189 表2 6-氮雜雙環[3 • 2 . 1 ] ί :院1 -9 MRZ 合成 R R1 R2 R3 R4 R5 Y η 編號描述中之編號 2046 1-9 Η Me Me Η Me Η CH 1 實施例9 1，5,掛-7-三甲基-2-氮雜雙環[3.3·1]壬烷鹽酸鹽（1-9) a ) 2-{順-3-[ ( 2 -氯乙醯基）胺基]-1，3,反-5 -三甲基環己基}乙酸（1 6 ) 1.5克（4.9毫莫耳）N·(順-3-苄基-1，3,反-5-三甲基環己基）-2-氯乙醯胺（在化合物15實施例8c合成之後，分離之Rf 0·7-0·8 (己烷-Et〇Ac，2: 〇提份所得）於乙腈（16毫升）、四氯甲烷（16毫升）及水（23毫升 )之混合物中的溶液中添加過碘酸鈉（1 〇 · 5克，4 9毫莫耳）及二氧化釕（7毫克，0.0 6毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌7 2小時，之後過濾，濾渣以二氯甲烷洗滌。分離濾液之有機相，水相以二氯甲烷萃取。結合之有機相以 CaCl2乾燥，過濾並蒸發。殘留物於矽膠上快速層析，以氯仿溶離，產生酸1 6 ( 〇 . 5 5克’ 4 1 % )之油。 ]H NMR (DMSO-d6?TMS) (5 : 0.8-2.6 (7 Η，ni,環 C Η); 0.84 及 0·85 (總量 3H，d，6 Hz，5-CH3); (41) 200306189 0.92 及 1·01 (總量 3H，s5 1-CH3); 1.21 及 1.22 (總量 3H，s，3-CH3); 2.19 及 2·39 (總量 2Η，兩 d , 1 3 . 5 H z 5 C H 2 C Ο ); 3.97 ppm (2H, s5 CH2C1); 7.57 及 7.70(總量 1 H，兩 brs，NH)及 12.05ppm(l H，brs，COOH)。

b) 2-{順-3-[ ( 2-氯乙醯基）胺基]-1，3,反-5·三甲基環己基}乙酸乙酯（1 7 ) 亞磺醯氯（0.73毫升，10毫莫耳）於冰水冷卻下逐滴添加於酸16 ( 0.55克，1.99毫莫耳）於無水乙醇（5 毫升）中之溶液中。形成之溶液於室溫下攪拌1 5小時，之後於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上快速層析純化，使用輕石油醚及乙酸乙酯（6 : 1 )混合物溶離，產生乙酯17 (0.32 克，54% )之油。

]H NMR (CDC13? TMS) (5 ： 0.7-1.6 (4H，m，環 CH); 0.88-0.94 (3H，m，5-CH3); 1 · 0 4 及 1 · 1 4 (總量 3 Η，s，卜 C Η 3); 1 .25 (2Η，t，7 Ηζ，CH3-乙基）；1 .35 及 1.36 (總量 3H，s，3-CH3);1.6-1.8 (1 H，m，5-CH); 2.0 5 -2.3 5 (2H，m,環 CH); 2.16 及 2·79 (總量 2H，d，13 Hz，CH2CO); 3.92 及 3·95 (總量 2H，s，CH2C1); 4.12 (2H? q? 7 Hz? CH2〇)； - 47- (42) (42)200306189 6.42 及 7 · 2 8 p p m (總量 1 Η，b r s，n Η)。 c) 丨，5,掛-7_二甲基-2-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮（18 ) 乙酯Ϊ7 ( 〇·32克’ 1.07毫莫耳）及硫脲（〇〇98克，1.3毫莫耳）於乙醇（5毫升）與乙酸（1.2毫升）之混合物中的溶液回流2 0小時。反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑。添加1 〇 % N a Ο Η水溶液，混合物使用氯仿（3 X 1 〇毫升）萃取。結合之有機萃取液使用C aC 12乾燥，過瀘並蒸發。殘留物於矽膠上快速層析純化，以輕石油醚與乙酸乙酯（6 : 1，3 : 1 )混合物溶離。收集Rf 〇·4 (己烷-EtOAc，2 : 1 )之提份，產生內醯胺1 8 ( 0.12克，39% ) 之無色固體，熔點176-177 °C。 ]H NMR (CDC135 TMS) 5 : 0.89 (3H，d5 5·8 Hz, 7-CH3); 0.7 5 - 1.0 5 (3 H，m，環 ch); 0.99 (3H? s? 5.CH3)； 1.20 (3H, s? 1-CH3)； 1.24-1.36 (lH，m，環 CH); 1.45-1 ·60 (2H5 m5 環 CH); 1 . 6 0 - 1 . 8 4 ( 1 H，m，7 - C H); 2 · 1 4 (2 H，s，4 - C H 2)及 5.40 ppm (1 H，br s，NH)。 d) 1，5,掛·7-三甲基-2-氮雜雙環[3·3·1]壬烷鹽酸鹽（ (43) 200306189 1 Μ硼烷於四氫呋喃中之溶液（2毫升，2毫莫耳）添加於內醯胺1 8 ( 0.0 7克，〇. 3 8 5毫莫耳）於四氫呋喃（ 2毫升）中之溶液中，回流1 5小時。混合物冷卻至室溫，藉由添加濃HC1水溶液而調酸。於減壓下蒸發溶劑’於殘留物中添加己烷（10毫升）及20% NaOH水溶液（1〇毫升）。分離有機相，水相以己烷萃取（2x5毫升）。結合之有機相以飽和NaCl ( 1 0毫升）洗滌，以NaOH乾燥。萃取液經過濾，添加H C 1於二乙醚中之無水溶液。蒸發溶劑，殘留物以二乙釀（5毫升）處理。於爐、描1上收集沉澱物，產生胺鹽酸鹽1-9(0.02克，25%)之無色固體。】H NMR (CDC13，TMS) (5 : 0.80-1.85 (7H，m，環 CH); 0.88 (3H，d，6.5 Hz，7-CH3); 0.96 (3H，s，5-CH3); 1.50 (3H，s，1-CH3); 2.10-2.40 (2H，m，7-CH 及 8-CH); 3·15·3·35 及 3.3 0-3.5 5 (兩 1 H，m，3-CH2); 9.15 及 9.55 ppm (兩 1 H，b r s，N H 2 +)。 1 -氮雜螺狀化合物（屬於內容部分之通式3結構）的整體合成流程圖及表列。 -49- 200306189 (44)流程圖3

R5\ R5、

NalO. 、丫 NHC〇CH0CI R4 Ru〇2 cat.

Y NHC〇CH2CI C〇〇HEt〇H /C〇〇B

TU

AcOH EtOH SOCIo 23 m=0,1

-50- (45) 200306189 表 3 MRZ 編號合成描述中之編號 R R1 R2 R3 R4 R5 Y n 2/1004 3-1 -(CH2)3 -(m = 0) Me Me Me H ch2 2/1013 3-2 -(CH2)4-(m= 1) Me Me Me H ch2

實施例1 0 7，7,9,9·四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽（3-1) a) 3,3,5,5 -四甲基-1- (2 -苯基乙基）環己醇（20·1) 3,3,5,5-五甲基環己酮（19) (1.54克，10毫莫耳）

於二乙醚（1 〇毫升）中之溶液於冰浴冷卻下添加於溴化苯基乙基鎂於二乙醚中之〇·85 Μ溶液（25毫升，20毫莫耳）中。形成之混合物攪拌0.5小時，充分添加飽和 NH4C1水溶液（30毫升）。分離有機相，水相以二乙醚 (2x20毫升）洗滌。結合之有機相以飽和NaCl水溶液（ 20毫升）洗滌，以MgS04乾燥。過濾且蒸發溶液，產生殘留物，於矽膠上快速層析純化，以輕石油醚及乙酸乙酯 (1〇 ·· 1 )混合物溶離，產生環己醇20-1 ( 2.1克，82% )之油。 ^-NMR (CDC13? TMS) ά : 0·91 (6Η，s5 3,5-CH3); 1·23 (6Η，s, 3,5-CH3); 1.0-1.6 (7H,m，環質子及〇H); -51 - (46) 200306189 1.6- 1.8 (2H? m? PhCH2CH2)； 2.6- 2.8 (2H，m，PhCH2CH2)及 7.0-7.4 ppm. (5H，m，Ph)。 b) 2-氯-『[3,3,5,5-四甲基-1-(2-苯基乙基）環己基] 乙醯胺（2 1 -1 )

根據實施例8c所述之方法自環己醇20-1製備，產率 9 6 %。無色油。】H-NMR(CDC13，TMS)5: 0.93 (6H, s5 3,5-CH3); 1·17 (6H, s，3,5-CH3); 1.0- 1.5 (4Η，m，4-CH2，2,6-CH); 2.0- 2.2 (2H，m，PhCH2CH2); 2.24 (2H，d5 14 Hz，2,6-CH); 2.5-2.6 (2H? m? PhCH2CH2)； 3.90 (2H? s9 CH2C1); 6.60 (1 H，br s，NH)及

7.1- 7.3 ppm (5H，m，Ph) o c ) ( 2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5-四甲基環己基} 丙酸（22-1 ) 根據實施例9a所述方法自醯胺2 ：l -1製備，產率5 3 % 。無色結晶，熔點130-1 3 1°C。 ]H-NMR (CDC13? TMS) δ : 0·92 (6Η，s，3,5-CH3); 1·17 (6Η5 s，3,5-CH3); 1.0-1 ·5(4Η，m，4-CH2, 2,6-CH，）； -52- (47) 200306189 2.0-2.4 (6H，m, OCCH2CH2，2,6-CH); 3.97(2H5s，CH2C1)及 6.6ppm(lH，brs，NH)。 d) 3-{l-[ ( 2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5-四甲基環己基} 丙酸乙酯（23-1 ) 根據實施例9b所述方法自酸22-1製備，產率82%。油。

iH-NMR (CDC13，TMS) 5 : 0.91 (6H5 s? 3?5-CH3)； 1.14 (6H? s? 3?5-CH3)； 1 .25 (3H，t，7 Hz，CH3CH20); 0.8-1.6 (4H?m?4-CH2?2?6-CH); 2.0-2.4 (6H，m，OCCH2CH2,2,6-CH); 3.95 (2H，s，CH2C1); 4.11 (2H5 q，7 Hz，CH3CH20)及 6.50 ppm (1 H，br s，NH) o

e) 757,9,9 -四甲基-卜氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮（24-1 ) 根據實施例9c所述方法自酯23-1製備，產率54%。無色固體，熔點1 5 8 - 1 60 t：。 ^-NMR (CDC13? TMS) ά : 1 ·01 (12H，s5 7,9-CH3); 1 .19 (1 H9 d? 14 Hz? 8-CH); 1 .27(1H? d，14 Hz? 8-CH); 1 ·45 (4H，s5 6，10-CH2); -53- (48) 200306189 2.02 (2H? t? 7.5 Hz9 4-CH2); 2.36 (2H，t，7.5 Hz，3-CH2)及 5.8 ppm (1 H，br s，NH) o f) 7,7,9,9-四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽（3_1) 根據實施例9 d所述方法自螺內醯胺2 4 - 1製備，產率 76%。無色固體。

^-NMR (CDC13? TMS) (5 : 1·01 (6H，s5 7,9-CH3); 1·08 (6H, s，7,9-CH3); 1.23 (1 H，d，14 Hz，8-CH); 1·35 (1 H5 d，14 Hz，8-CH); 1·8 (4H，br s，6，10-CH2); 2.0-2.2 (4H，m，3,4-CH2) ; 3.3 (2H，br s，2-CH2)及 9.4 ppm (2H，br s，NH〗.）。實施例n

8，8,10,10-四甲基-1-氣雜螺[5.5]十_'院鹽酸鹽（3-2) a) 3,3,5,5-四甲基-1-(3-苯基汽基）環己醇（2〇-2) 根據實施例1 〇 a所述方法自_ 1 9製備，產率9 0 %。無色油。 iH-NMR (CDC13, TMS) 5 : 0.86 (6H? s? 3?5-CH3)； 1.19 (6H? s5 3?5-CH3); 1 .0] .8(1 1 H，m，環質子，OH 及 p h C H 2 C H 2 C Η 2); 2 · 6 0 (2H，t，7.5 Hz, PhCH2CH2CH2)及 7 · 1 - 7 · 4 p p m ( 5 H，m，P h) o -54· (49) (49)200306189 b) 2-氯-N-[3,3,5,5-四甲基-1- ( 3-苯基丙基）環己基] 乙醯胺（21-2 ) 根據實施例8c所述方法自環己醇20-2製備，產率 3 7 %。無色固體，熔點8 3 - 8 5 t。 ^-NMR (CDC135 TMS) 5 : 0.89 (6H，s5 3,5-CH3); 1·13 (6H，s5 3,5-CH3); 0.9-1 .9(8H, m，4-CH2，2,6_CH 及 P h C H 2 C H 2 C H 2 ); 2· 1 5 (2H，d，14.5 Hz，2,6-CH); 2.56 (2H, t，8 Hz, PhCH2CH2CH2); 3·93 (2H，s，CH2C1); 6.5 (1 H, br s，NH)及 7.1-7.4 ppm. (5H，m，Ph)。 c ) 4-{l-[ (2-氯乙醯基）胺基]-3,3,5,5-四甲基環己基} 丁酸（22-2 ) 根據實施例9a所述方法自醯胺2 1 -2製備，產率74% 。無色固體，熔點1 4 0 - 1 4 1 °C。 1 H-NMR (CDC13? TMS) (5 : 0·91 (6H，s5 3,5-CHs); 1·15 (6H，s5 3,5-CHs); 0·9-1.8(8Η, m，4-CH2，2,6-CH，OCCH2CH2CH2); 2· 1 7 (2H, d，14.2 Hz，2,6-CH); 2·33 (2H，t，7.2 Hz, OCCH2CH2CH2); 3·97 (2H，s，CH2C1)及 6 · 6 p p m . (1 H , b r s，N H)。 -55- (50) 200306189 d) 4-{1·[ ( 2-氯乙醯基）胺基]·3,3,5,5-四甲基環己基} 丁酸乙酯（23-2 ) 根據實施例9b所述方法自酸22-2製備，產率98%。無色油。 ^-NMR (CDC13? TMS) (5 : 0·91 (6H，s，3,5-CH3);1.14 (6H，s，3,5-CH3); 1.25 (3H，t, 7 Hz, CH3CH20);

0.9-1.8 (4H，m, 4-CHz，2,6-CH，OCCH2CH2CH2); 2.18 (2H? d? 1 5 Hz, 2,6-CH); 2·26 (2H, t，8.4 Hz, OCCH2CH2CH2); 3 ·95 (2H，s5 CH2C1);4.1 3 (2H5 q，7 Hz，CH3CH20)及 6.52 ppm. (1 H，br s，NH) o e) 8,8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮（24-2 )

根據實施例9c所述方法自酯23-2製備，產率76%。無色固體，熔點1 2 6 - 1 2 8 °C。】H-NMR (CDC13，TMS) 5 : 1.01 (6H，s，8，10-CH3); 1.09 (6H，s，8，10-CH3);1.19 及 1 .30 (兩 1H，d，14 Hz，9-CH2); 1.39 及 1.46 (兩 2H，d，14 Hz，7，1 1-CH2); 1.63-1.90(4H，m，4,5-CH2); 、 2.33 (2H，t5 6 Hz，3-CH2)及 5.8 ppm. (1 H，br s5 NH) 0 -56- (51) 200306189 f ) 8,8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5·5]十一烷鹽酸鹽（3- 2 ) 根據實施例9d所述方法自螺內醯胺24-2製備，產率 4 5 %。無色固體。 1 Η N M R ( C D C 13，T M S ) 5 : 1.01 (6H，s，8510-CH3);1.09 (6Η，s5 8，10-CH3);

1.0-2.1 (12H，m, 3,4,5,7,9，11-CH2); 3.1 (2H，br s5 2-CH2)及 9.1 p p m . (2 H 5 b r s 5 N H 2 +)。 6-氮雜參環[6.3.1. 01’6]十二烷（屬於內容所述之通式 2結構）之整體合成流程圖及表列。

-57- 200306189 (52)流程圖4

R3 yO

Ph(X)m+2_B「、R4 Et20

h2s〇420 m=0,1 acOH R2

NHCOCH2CI

R5、

R5\

NHCOCH2CI COOH EtOH^ R4〆yR3 1 / \ a /COOEt

SOCL

•58- (53) 200306189 __ MRZ 合成 R R1 R2 R3 R4 R5 Y n 編號描述中之編號_ 2047 2 -（CH2)4-，（m= 1 ) Me Me Me H CH 0

實施例1 2 8, 10,10-三甲基-6-氮雜參環[6.3.1.01，6]十二烷鹽酸鹽（2 ) a ) 8，10,10 -三甲基-6-氮雜參環[6.3.1.01，6]十二烷-5-酮 (25 ) 根據實施例3b所述方法自螺內醯胺24-2製備，產率 2 0%。油。 W-NMR (CDC13，TMS) 5 :

0.95 (3H，s，10-CH3); 1 .00 (3H? s，10-CH3); 1.08 (3H? s? 8-CH3)； 1.20 (1 H? d? 12 Hz)及 1.2 5 - 1.7 0 (5 H, m5 9,11,12 CH2)； 1.75 - 1.90 (4H? m? 2?3-CH2)； 2.25-2.40 (2H，m，4-CH2); 3.14 及 3.43 ppm (兩 1 H，d5 12.0 Hz，7-CH2)。 b ) 8，10,10-三甲基-6·氮雜參環[6.3.1.01，6]十二烷鹽酸鹽（2 ) -59- (54) 200306189 根據實施例9 d所述方法自內醯胺2 5製備，產率3 6 % 。無色固體。 W-NMRCCDClhTMS) (5 : 0.85-2.45 (12H，m，2，3,4,9,11，12-CH2); 0.99 (3H? s? 10-CH3); 1.05 (3H, s? 10-CH3); 1·19 (3H，s, 8_CH3); 3·12 (2H，m，5-CH2); 3.20-3.75 (2H，ni57-CH2)及 9.05 ppm· (1 H，br s5 NH + )。 ❿ 藥學組成物本發明活性成份與一或多種習用佐劑、載體、或稀釋劑可一起放置成藥學組成物及其單元劑量形式，該形式可採用固體，諸如經塗覆或未經塗覆之錠劑或充塡膠囊，或液體’諸如溶液、懸浮液、乳液、酊劑、或充塡彼者之膠囊’前述者皆係經口使用；直腸投藥使用之栓劑或膠囊形式或非經腸（包括靜脈內或皮下）使用之無菌注射溶液形式。該藥學組成物及其單元劑型可包含習用或特別比例之習用或新穎成份，含有或不含附加活性化合物或主成份，且該單元劑型可含有相當於所需日劑量範圍之任何適當的有效量活性成份。因此，每錠含有二十（20 )至一百（ 100 )毫克活性成份或更廣範圍之十（10 )至兩百五十（ 2 5 0 )毫克之錠劑係爲適當之代表性單元劑型。治療方法 -60- (55) (55)200306189 因爲其高度活性及其低毒性共同顯示了最有利之治療指數，所以本發明活性主成份可於有效量下投藥於有需要之受藥者例如具有生命之動物（包括人類）體內，用於治療、舒緩或減輕、改善或消除所患之適應症或症狀，或前文所列之適應症或症狀，較佳係結合、同時或一起使用〜或多種醫藥上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑，尤其且較佳係其藥學組成物形式，使用經口、直腸、或非經腸（包括靜脈內及皮下）或部分情況下係局部路徑。適當之劑量範圍係爲1-1000毫克每日，以10-500毫克每日爲佳，尤其是 5 0-500毫克每日，視實際投藥模式、投藥形式、欲投藥之適應症、有關受藥者及受藥者體重、及醫師或獸醫之偏好及經驗而定。代表性藥學組成物之實施例借助一般使用之溶劑、輔劑及載體，該反應產物可加工成爲錠劑、塗錠、膠囊、滴劑溶液、栓劑、注射及輸液配製劑、及其類者，且可藉經口、直腸、非經腸、及附加路徑用以治療。代表性藥學組成物如下。含有活性成份而適於經口投藥之錠劑係藉習用製錠技術製備。栓劑可採用任何一般栓劑基質’以藉一般方法摻入活性成份，諸如聚乙二醇，其於正常室溫下係爲固體’但於體溫或接近體溫時熔化。非經腸（包括靜脈內及皮下）無菌溶液’同時採用一 -61 - (56) 200306189 般用量之活性成份與習用成份，諸如例如氯化鈉及適量之二次蒸餾水，使用習用方法，諸如過濾、無菌充塡於安瓿或Ϊ V -滴瓶中，高壓加熱以進行滅菌。熟習此項技術者可立即明瞭其他適當之藥學組成物。下列實施例仍僅供例示，而不構成限制。實施例1 錠劑調配物含有1 0毫克活性成份之錠劑的適當調配物如下：

毫克活性成份 10 乳糖 63 微晶纖維素 2 1 滑石 4 硬脂酸鎂 1 膠態二氧化矽 1 -62- (57) 200306189 實施例2 錠劑調配物含有1 〇〇毫克活性成份之錠劑的適當調配物如下：毫克活性成份 100 馬鈴薯粉 20 聚乙烯基吡咯烷酮 10 薄膜塗覆及著色薄膜塗覆材料由下列物質組成：乳糖 1 00 微晶纖維素 80 明膠 10 聚乙烯基毗咯烷酮，交聯 10 滑石 10 硬脂酸鎂 2 膠態二氧化矽 3 著色顏料 5

-63- (58) 200306189 實施例3 膠囊調配物

含有5 0毫克活性成份之膠囊的適當調配物如下I 毫克活性成份 50 玉米粉 20 磷酸鈣 50 滑石 2 膠態二氧化矽 2 裝塡於明膠膠囊中。實施例4 注射用溶液含有一百分比活性成份之注射溶液的適當調配物如下活性成份 1 2毫克氯化鈉 8毫克無菌水，調至 1毫升 -64- (59) 200306189 實施例5 經口液體調配物 1公升於一毫升混合物中含有2毫克活性成份之液體混合物的適當調配物如下：

克活性成份 2 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨糖醇 150 有機調味劑 10 Sunset yellow 調至總量1 〇〇〇毫升的純水

-65- (60) 200306189 實施例6 經口液體調配物 1公升於一毫升混合物中含有20毫克活性成份之另一種液體混合物的適當調配物如下：

克活性成份 20.00 黃蓍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 甲基對氧苯甲酸酯 0.50 丙基對氧苯甲酸酯 0.05 黑栗調味劑（Black currant-flavor) 10.00 可溶性紅色 0.02 調至總量1〇〇〇毫升的純水

-66 - (61) 200306189 實施例7 經口液體調配物 1公升於一毫升混合物中含有2毫克活性成份之液體混合物的另一種適當調配物如下：克活性成份 2 蔗糖 400 苦橙皮酊劑 20 甜橙皮酊劑 15 調至總量1 0 0 0毫升的純水實施例8 氣溶膠調配物 1 8 0克氣溶膠溶液含有：克活性成份 10 油酸 5 乙醇 8 1 純水 9 四氟乙烷 75

1 5毫升溶液裝塡於鋁製氣溶膠罐中，蓋上計量閥， -67- (62) 200306189 以3.0巴沖洗。實施例9 TDS調配物 1 〇〇克溶液含有：克活性成份 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 的甲基亞硕 5.0 羥乙基纖維素 0.4 純水 19.6

1 .8毫升溶液放置於纖維網上，覆上黏著劑背襯薄箔。該系統係藉一保護性襯層封閉，此襯層於使用前去除。 -68- (63) 200306189 實施例1 〇奈米粒子調配物 10克聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒子含有：克活性成份 1.00 聚羥亞烴（Poloxamer) 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露糖醇 0.10 氯化鈉 0.05 聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒子係藉著於作爲聚合介質之水/0.1 N HC1/乙醇混合物中進行乳化聚合而製備。懸浮液中之奈米粒子最後於真空下冷凍乾燥。藥理學-摘要本發明活性主成份及其藥學組成物及治療方法之特徵係爲獨特之優勢及意外性質’使得所申請之”整體標的”並非顯而易見。該化合物及其藥學組成物於可接受之可信試驗方法中具有下列有價値之性質及特徵：其係全身活性、非競爭性NMDA受體拮抗劑’具有迅速阻斷/解阻斷動力學及高度電壓相依性’因此’可藉由施加或投藥於具有生命之動物宿主體內而用於治療 '消除、舒緩、減輕或改善個別症狀’以治療廣泛涉及穀胺酸 -69- (64) 200306189 鹽激導傳遞障礙之CNS疾病。此等化合物亦爲全身活性、非競爭性5 HT3及神經元菸鹼受體拮抗劑，因此可藉由施加或投藥於具有生命之動物宿主體內而用於治療、消除、舒緩、減輕或改善個別症狀，以治療廣泛涉及血淸素或菸鹼傳遞障礙之CNS疾病方法受體鍵結硏究

Sprague-Dawley雄鼠（ 200-25 0克）接受斷頭術，迅速取出腦部。切下皮質，於2 0份體積之冰冷0.3 2 Μ蔗糖中，使用玻璃-鐵弗龍（Teflon )均質器均質化。該均質物於lOOOxg下離心10分鐘。丟棄下沉渣粒，上淸液於 20，000xg下離心20分鐘。形成之下沉渣粒再懸浮於20份體積之蒸餾水中，於800 Oxg下離心20分鐘。上淸液及上塊黃層於50 mM Tris-HCl，pH 8.0存在下於48,000xg下離心 20分鐘。下沉渣粒再次懸浮，於50 mM Tris-HCl， pH 8.0存在下，再於48,000xg下離心20分鐘兩次至三次。所有離心步驟分於下進行。再懸浮於5份體積之50 mM Tris-HCl，pH 8.0中之後，膜懸浮液迅速於- 8(TC下冷凍。於檢定日將該膜解凍，藉著再懸浮於50 mM Tris-HCl, pH 8.0中且於48，0〇〇xg下離心20分鐘四次而進行洗滌。最終膜配製劑中之蛋白質量（2 5 0- 5 00微克/毫升）係根據 -70- (65) 200306189

Lowry等人（1951 )之方法測定。藉著添加[3 Η]- ( + )-MK- 8 0 1 ( 23 ·9 Ci/mmol，5nM，Dupont NEN )於裝有甘胺

酸（10//M)、榖胺酸鹽（10//M)、及125-250微克蛋白質（總體積0.5毫升）與各種不同濃度之試驗藥劑（雙份1 〇種濃度）之管瓶中，以開始培育。連續於室溫下培育1 2 0分鐘（於所用條件下達到平衡）。藉添加未標記之 (+ ) -MK_801 ( 10 // Μ )而定義非專一性鍵結。使用 M i 11 i ρ 〇 r e過濾系統終止培育。試樣以4毫升冰冷檢定緩衝劑以玻璃纖維濾器（Schleicher & Schuell )於固定真空度下淋洗兩次。分離且淋洗之後，濾器置入閃爍計數液（

5毫升；Ultima Gold)中，以習用液態閃爍計數器（ Hewlett Packard，Liquid Scintillation Analysis)測定濾器上所保留之放射性。藉 Scatchard分析測定 4.6 nM之 [3H]- ( + ) -MK-80 1 的 Kd，根據 Cheng Prussoff 關係式用以計算置換物之親和性的Kd値。大部分拮抗劑皆於3至 7個個別實驗中進行測試。 NMDA及神經元菸鹼受體於爪蟾卵母細胞（Xenopus Oocytes )中之亞型表現

Xenopus laevis雌性成蟾於手術之前，於 0.2% T r i c a i n e中於冰上麻醉1 5分鐘。取出卵母細胞，於室溫下於2毫升/毫升膠原酶（第II型）於無Ca2 +卵母細胞環 er 溶液（82.5 mM NaCl，2m M KC1，2mM MgCl2，5mM HEPES，pH 7.5)中培育 30 分鐘，以 OR-2 ( 100 mM NaCl， -71 - (66) 200306189

2 mM KC1，1 mM MgCh，2 mM CaCl2，5 mM HEPES，pH 7 · 5 )充分洗滌。以小鑷子手動移除濾泡細胞層，卵母細胞保持於OR-2中。該RNA溶解於經DEPC處理之無菌蒸餾水中。NMDA NRla次單元之RNA係與1: 1之NR2A 次單元RNA混合。相同地，神經元菸鹼a 4 RNA係與1 ’· 1 /3 2次單元 RNA混合。使用奈升注射器（World

Precision Instruments)將五十至100奈升之各RNA混合物注射於卵母細胞之細胞質中。該卵母細胞係於1 9 °C下於OR-2中培育3至6日。在注射後2至6日，使用標準雙電極電壓-鉗夾法（GeneClamp 5 00放大器）得到電生理反應。該電極具有介於〇 · 2及0.4 Μ Ω之間的電阻，且裝塡有3 M KC1。於習用槽中進行記錄，使用2至3秒交換時間。該浸浴溶液係製備成不含Ca2+，以避免Ca2 +誘發 cr電流（1 00 mM NaCl，2 mM KC1，5 mM HEPES，2 mM BaCl2? pH 7.35 ) 。N M D A受體係每2至3分鐘藉由

手動共同施加1 mM榖胺酸鹽及1 0 // Μ甘胺酸於鉗夾於-7 0 mV之卵母細胞歷經2 0至3 0秒而活化。神經元菸鹼受體係每2至3分鐘藉由施加1 0 0 // Μ乙醯膽鹼於鉗夾於-7 0 mV之卵母細胞歷經2 0至3 0秒而活化。得到穩定之對照反應之後，藉由於log 3間隔下預先培育6-7個不同濃度而得到拮抗劑之全濃度反應曲線。最終分析中僅接受來自穩定細胞的結果，即，顯示在移除試驗拮抗劑之後，回復至少50%對NMDA之反應。儘管如此，藥劑作用之復原度並非始終爲1 〇〇%，因爲部 -72- (67) (67)200306189 分細胞疲乏或過度激活。發生此情況時，藉著將各濃度之拮抗％放置於對照組及復原組以作爲基點，且假設此疲乏爲線性時間過程，以作爲補償。所有拮抗劑皆於穩態阻斷下使用6至7種濃度於至少4個細胞上進行評估。於1至 3次促效劑施加內達到平衡阻斷，視拮抗劑濃度而定。於縠胺酸鹽（100 // Μ及甘胺酸10 μ Μ )連續存在90 至1 80秒下，藉由施加各種濃度之不飽和胺基-烷基-環己烷（一般於log3投藥時程中爲5種）於表現NRla/2A受體之爪蟾（Xenopus )卵母細胞中10至20秒，以進行動力實驗。此等實驗所使用之灌流系統係爲氫修飾之卵母細胞旋轉木馬系統，可迅速洗入及洗出促效劑，變換時間少於一秒。使用視窗系統之TIDA程式進行指數配適，大部分反應皆與單一指數完全適配。相同系統用於評估阻斷相依性，但該浸浴溶液含有氟芬那酸（flufenamic acid ) (100// Μ)，阻斷內部電壓-活化及Ca2 +活化Cl·電流。而且，Ba2+ ( 2mM )被低濃度Ca2+ ( 0.2 mM )所置換。使用高濃度拮抗劑（一般約爲1C 5〇之10倍）平衡阻斷之後，使用兩秒自-70毫伏特至+30毫伏特驅動五個升高曲線。於浸浴溶液及不含掊抗劑之榖胺酸鹽中驅動相同升高曲線，施加拮抗劑之前及反應復原之後皆進行。自榖胺酸鹽與縠胺酸鹽加拮抗劑曲線扣除不含榖胺酸鹽下之漏流。藉由比較榖胺酸鹽與穀胺酸鹽加拮抗劑曲線，而決定電壓-相依性。 -73- (68) 200306189 NMDA及菸鹼使用之貼夾

海馬體係得自老鼠胚胎（E20至E21 )，之後移入放置於冰上而不含鈣及鎂之Hank氏緩衝鹽溶液（Gibe〇 )。細胞使用 0.66°/。胰蛋白酶/0.1% DNA酶（Sigma)預先培育 8分鐘之後，於 0.05% DNA酶/0.3%類卵黏蛋白（ Sigma)中解離。經解離之細胞於18xg下離心10分鐘，再懸浮於最低必要培養基（Gibco )中，於 1 5 0,000細胞厘米^密度下種於預先塗覆有聚-離胺酸（Sigma)之塑料培養皿（Falcon )上。細胞以補充有5%牛胎兒血淸及5% 馬血淸（Gibco)而經NaHC03/HEPES-緩衝之最低必要培養基供給養分，於37它下使用5%(：02及95%濕度培育。於體外約7日之後，使用胞嘧啶--D-阿糖呋喃糖苷（20 Μ S i gma )抑制進一步神經膠質細胞有絲分裂之後，完全更換培養基。之後，每週部分更換該培養基兩次。

貼夾記錄係於室溫（20-22°C )下，借助EPC-7放大器（List )，於完整細胞模式下，使用經拋光之玻璃電極 (4-6米），自此等神經元進行。試驗物質藉傳統製造之快速灌流系統之開關通道，使用一般流出（1 0-20毫秒交換時間）施加。胞內溶液之內容物如下：C s C1 ( 1 2 0 )， TEAC1 ( 20 )，EGTA (10)，M g C12 ( 1 ) 5 C a C12 ( 0.2 )，葡萄糖（10)，ATP(2)，cAMP(〇.25) ; pH 係使用 CsOH 或HC1調至7.3。該胞外溶液具有下列基本組成（mM ) :NaCl (140)，KC1 (3)，CaC12 (0.2)，葡萄糖（ 10)，HEPES (10)，蔗糖（4.5)，河豚毒（ΤΤΧ 3*1(Γ4 -74- (69) (69)200306189 )。甘胺酸（1 Μ )存在於所有溶液中：濃度足以使甘胺酸b受體有約80-8 5 %活化。最終分析僅接受來自穩定細胞之結果，即，在其對NMDA之反應復原至少被試驗拮抗劑抑制之7 5 %。 5-HT3之貝占夾 N1E-115細胞係購自細胞培養之歐洲收集處（ECACC， Salishury，UK)且使用前係儲存於-80°C。細胞於1 00,000 細胞厘米_2之密度下種於塑料Petri培養皿（Falcon)上，使用補充有 1 5 %牛胎兒血淸（G i b c 〇 ) 而經 NaHC03/HEPES-緩衝之最低必要培養基供給養分，於37 °C下使用5%C02及95%濕度培育。培養基係每天完全更換。每三天一次地在使用胰蛋白酶-EDTA (於PBS中 1%)處理，懸浮於MEM中，且於1〇〇〇 rpm下離心四分鐘之後，將細胞再種植於新Petri培養皿上。於-70毫伏特之貼夾記錄係自提高之細胞進行，在接種2-3日後，於室溫（20-22 °C )下，借助EPC-7放大器 (List )，於完整細胞模式下，使用經拋光之玻璃電極（ 4-6M Ω )。胞內溶液之內容物如下：CsCl ( 130 ), HEPES ( 10)，EGTA ( 10)，MgCl2 ( 2)，CaCl2 ( 2 )，Κ-ΑΤΡ (2)，Tris-GTP ( 〇 · 2 )，D -葡萄糖（10 ) ;pH係使用CsOH或HC1調至7.3。胞外溶液具有下列基本組成：NaCl (124)，KC1 (2.8)，HEPES (10)，使用NaOH或HC1調至pH 7.3。 (70) (70)200306189 建立完全細胞結構後，細胞自玻璃基板提高，使用快速灌流裝置施加各種濃度之血淸素（1 〇 V Μ )、米馬汀（ memantine )及不飽和胺基-烷基環己烷衍生物。使用壓力傳感益-驅動之雙槽式施加吸量管（p i e z 〇 t r a n s 1 a t 〇 r -driven double-barrelled application pipette)將升高之細胞曝露於不含血淸素或含血淸素之溶液。每6 0秒輸送一個兩秒鐘血淸素脈衝。推論之拮抗劑溶解於重蒸餾水中，以浸浴溶液稀釋至所需濃度。最終分析僅接受來自穩定細胞之結果，即，在移除化合物後，至少復原5 〇 %對血淸素之反應。儘管如此，藥劑作用之復原度並非始終爲1 〇〇 % ，因爲部分細胞疲乏（1 0分鐘<=1 0 % )。發生此情況時，藉著將各濃度之拮抗％放置於對照組及復原組以作爲基點，且假設此疲乏爲線性時間過程而作爲補償。所有拮抗劑皆於穩態阻斷下使用3至6種濃度於至少五個細胞上進行評估。於2至5次促效劑施加內達到平衡阻斷，視拮抗劑濃度而定。活體內抗驚厥活性使用每籠飼養5隻之NMR雌鼠（18-28克）進行最大電休克（Μ E S )及運動損壞試驗。所有動物皆無限制地供應水及食物，使用12小時亮·暗周期（6 a.m•變亮）及控制溫度（20 ±0.51 )。所有實驗皆於10 a.m•及5 p.m 之間進行。若無特別陳述（參照下文），則試驗藥劑係於 -76- (71) 200306189 誘發驚厥之則3 0分鐘進彳了腹膜內注射。所有化合物皆溶解於0 · 9 %鹽水中。該MES試驗係與肌肉鬆弛作用（牽引反射）及運動協調（旋桿）試驗一起進行。牽引反射試驗中，老鼠前掌放置於水平桿上，被要求在.1 0秒鐘內將四個腳掌皆放置於鐵線上。共濟失調（運動協調）試驗中，老鼠放置於加速旋桿上，要求於該桿上停留1分鐘。每個試驗重複三次，僅有未達標準之老鼠個別被視爲具有肌肉鬆弛或共濟失調。此等試驗之後接著經由角膜電極施加Μ E S ( 1 0 0赫茲 ’ 〇 · 5秒休克周期，5 0毫安休克強度，〇 · 9毫秒脈衝時間，U g ο B a s i 1 e )。記錄強直性驚厥之存在性（後掌之強直性拉伸與身體之最小角度係爲9 0 )。目的係使用定性劑量反應之Litchfield Wilcoxon試驗記錄之所有參數（抗驚厥活性及運動副作用）得到ED 5 〇。副作用（共濟失調或肌容鬆弛）之E D 5 〇除以電休克驚厥之拮抗性的E D 5 〇，得到治療指數（TI)。統計分析貼夾及鍵結硏究中之1C 50係根據四參數初步數字計算式使用 Grafie 電腦程式（Erithacus Software，England )計算。鍵結硏究之K i値係根據C h e n g a n d P r u s o f f決定。所表示之鍵結値係爲平均値± 3 -5個測定値之SEM (各進行兩次）。於各個體內試驗測試4 - 7個劑量之拮抗劑（每個劑量 -77- (72) 200306189 5 - 8隻動物），以根據槪率單兀分析（L i t c h f i e 1 d a η d Wilcox on )計算分階之ED5 GS，校正 0%至100%效果。 EDws係於95%可信限度（Cl )下表示。使用皮爾森（ Pearson)積差相關分析（Sigma Stat5 Jandel Scientific) 比較體外效果與體內抗驚厥活性。結果 MRZ編號使用MRZ編號代表化學名稱。該MRZ編號及其個別化學名稱係出示於”MRZ表列”中，且係與實施例前後參照。 -78- 200306189 (73) MRZ表列 MRZ 化學名稱 2/1013 8,8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 2/1004 7,7,9,9-四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽 2/1003 1，3, 3, 5,6-五甲基-6·氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷鹽酸鹽 2/1010 1，3,3,5-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 2007 掛-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛烷鹽酸鹽 20 11 1，掛-3 ,5-三甲基-6·氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 2022 5-乙基-1,3 ,3-三甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 2023 5-乙基-1，掛-3-二甲基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 23 2 8 1，掛-3，5-三甲基掛，橋-7-苯基-6-氮雜雙環 [3.2.1]辛烷鹽酸鹽 2029 1，掛-3, 5,掛，橋-7-四甲基-6-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷鹽酸鹽 2046 1，5,掛-7-三甲基-2-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽 2047 8,10510-三甲基-6-氮雜參環[6.3.1.01，6]十二烷鹽酸鹽 (74) (74)200306189 鍵結Μ K - 8 0 1 所有化合物置換之[3Η]-(+) -ΜΚ-801皆具有介於及83 y Μ間之Ki値（參照表1 )。表1 MRZ 分組 [3h]mk- 801 Ki SEM η NMDA ΙΟ50(μΜ) SEM Ν 2/1004 雙環 10.46 1.05 3 2/1013 雙環 3.64 0.22 3 4.72 0.05 6 2/1003 橋連579 7.40 0.52 3 2/1010 橋連579 2.59 0.17 3 0.76 0.12 6 2007 橋連579 5.46 0.22 3 6.77 0.36 6 20 11 橋連579 15.82 0.94 3 2022 橋連579 14.42 1.94 3 13.87 0.30 6 2023 橋連579 23.32 2.52 3 16.11 3.29 6 2028 橋連579 3.2 1 0.08 3 10.33 0.42 6 2029 橋連579 13.22 1.28 3 36.11 1.6 1 6 2046 2047 代表性化合物之結果係記錄於圖1中。表現於爪蟾卵母細胞（XenoPus 〇ocytes)中之 NMDA受 -80- (75) 200306189 體亞型被MRZ 2/1010阻斷之NMDA受體係於連續存在穀胺酸鹽（100//M)及甘胺酸（ΙΟ/iM)下，於表現NRla/2A 受體之爪蟾卵母細胞（Xenopus Oocytes )中施加_7〇毫伏特1 00秒之情況下，藉施加各種濃度（於log 3投藥時程中爲〇·3至30//M)歷經10秒而決定（圖2’左方）。 MRZ 2/1010 ( IC 5 0 = 0.76 β Μ » Hill 0.63)之效果係藉著針對於捨ί几劑濃度繪製阻斷百分比，且根據初步數子計算式適配曲線而決定（圖2，右方）。活體內抗驚厥活性 ME S及肌肉鬆弛作用結果係列於表2中。

-81 - (76)200306189 1111Π 铤 o r-H (N ON r—( 寸· ro pH 勰 s 寸 § v〇 r-H T-H r-H cn KH HH σ^\ 〇〇 m Hh! Hun. oT 寸' aC 水 ίΛ) 寸' v〇" o' CO S Eh! linn 水 s v〇〇〇 ο >30 >50 m 1 铤 ΦΚ 〇 (N cT ΓΌ 麟 CN ▼-H r-H in 1 r-H oo" r-H Cn Q W 16.77 27.52 10.62 34.49 >50 >30 >50 气 On rn o' 00。 rn ω Η S u On <N CTN 1 rn r^T cn <N MES ED50 16.25 卜 OS >50 >30 >50 I to MRZ 2/1003 2/1004 2/1010 2/1013 2007 2011 2022 2023 2028 2029 I 2046 2047

-82 - (77) (77)200306189 前文得到結論是本發明提供本發明化合物之新穎、有價値、且超出預期的應用及用法，該化合物係包含本發明活性主成份，及其新穎藥學組成物，及其製備方法及其治療方法，前文皆用以列舉特徵及優點。本發明活性劑及其組成物之高度活性，如同所記錄之試驗所示，顯示基於其於人類及低等動物體內之有價値活性的應用。但人類體內之臨床評估尙未完成。在負責審核該種問題之政府機關諸如美國食品藥物管理局（U. S . Federal Food and Drug Administration)批淮之前，即可預期本發明範圍所涵蓋之任何化合物或組成物於人體內使用之分配及販售。結論本發明胺基環己烷之氮雜雙環、氮雜參得及氮雜螺環衍生物表示一種新穎之全身活性、非競爭性NMDA受體掊抗劑，其具有迅速阻斷/解阻斷動力學及高度之電壓-相依性。就其適當之效果及所伴生之迅速動力學而言，可用於治療廣泛與穀胺酸鹽傳遞之障礙有關的CNS疾病。此等化合物因此可用於具有生命之動物尤其人類體內治療下列疾病。1 ·刺激毒性，諸如中風期間之局部絕血、外傷、缺氧、血糖過低、青光眼、及肝性腦病。2 ·慢性神經變性疾病，諸如阿爾茲海默氏症、血管性癡呆、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、 -83- (78) 200306189 AIDS-神經變性、橄欖體橋腦小腦萎縮、托爾特氏症候群、運動神經元疾病、粒腺體功能障礙、克沙可弗（ Korsakoff )症候群、及克瑞非得特-傑可（Creutzfeldt_

Jakob )疾病。3 ·其他有關中樞神經系統之長期成形性變化的疾病，諸如慢性疼痛、藥劑容受性、依賴性及成癮性 (例如鴉片、古柯鹼、苯並二氮雜莳、菸鹼、及酒精）。 4 ·癲癇、遲發性運動障礙、l - D Ο P A -誘發性運動障礙、精神分裂症、焦慮、抑鬱、急性疼痛、痙攣、及耳鳴。此外’發現此等化合物係爲神經元菸鹼受體及5 HT3 受體拮抗劑。本發明化合物因此可用於具有生命之動物尤其是人類體內治療與菸鹼及5HT3受體有關之適應症，同時達到緩解症狀及神經保護之目的（例如嘔吐、菸鹼濫用、精神分裂症、小腦震顫、IB S、偏頭痛、抑鬱疾病、認知障礙、與帕金森氏症治療有關之精神病及欲望障礙）。此外，如前文所述，至少部分因爲其胺取代基，本發明化合物亦可使用於與前述作用機制無關之適應症，具有免疫調節活性、抗瘧疾及抗錐蟲效果、抗伯納病毒、抗 HSV及抗C型肝炎病毒活性。使用本發明化合物治療具有生命之動物體以抑制特定疾病進展或使之舒緩的方法係如前文所述使用任何一般可接受之藥學路徑，採用可舒緩特定需舒緩疾病之劑量。本發明化合物於製造用以治療具有生命之動物體的醫藥，以抑制特定疾病或症狀…尤其是可使用NMDA受體拮抗劑、神經元菸鹼受體拮抗劑、5 HT3拮抗劑、或具有免 -84- (79) (79)200306189 疫調節活性、抗瘧疾及抗錐蟲效果、抗伯納病毒、及抗 H S V及抗C型肝炎病毒活性之化合物治療之疾病或症狀一進展或使之舒緩的應用係依一般方式進行，包括摻合有效量之本發明化合物與醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載體之步驟，及治療方法、藥學組成物、及本發明化合物用於製造醫藥之應用。代表性藥學組成物亦係根據前文藉由摻合該活性成份與適當之醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載體而製備，包括錠劑、膠囊、注射溶液、液體經口調配物、氣溶膠調配物、TDS調配物、及奈米粒子調配物，製得供經口、注射、或經皮使用之醫藥。

-85- 200306189 (80) 參考資料 1. R.L. Frank, H.K. Hall (1950) J. Am. Chem. Soc. 72:1645-1648. 2. G.A. Hiegel, P. Burk. (1973) J. Org. Chem. 38:3637-3639. 3. N.F. Firrell, P.W. Hickmott. (1970) J. Chem. Soc. C:716-719. 4. G.H. Posner, L.L. Frye. (1984) Isr. J. Chem. 24:88-92. 5. G.L. Lemiere, T.A. van Osselaer, F.C. Anderweireldt. (1978) Bull. Soc. Chim. Belg. 87:771-782. 6. H.O. House, vJ.M. Wilkins· (1976)丄〇rg. Chem· 11··(25} 4031-4033. 7. A.R. Greenaway, W.B. Whalley. (1976) J. Chem. Soc. P.T. 1. :1385-1389. 8. S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, E. Nakamura, I. Kuwajima. (1989) Tetrahedron 45:(2) 349-362. 9. H.O. House, W.F. Fischer. (1968) J. Org. Chem. 33:(3) 949-956. 10. Chiurdoglu, G.f Maquestiau, A. (1954) Bull. Soc. Chim. Belg. 63: 357-378. 11. Zaidlewicz, M., Uzarewicz A., Zacharewicz, W. (1964) Roczniki Chem. 38: 591-597. 12. Crossley, A.W., Gilling, C. (1910)丄 Chem. Soc. 2218. 13. Zaidlewicz, M·, Uzarewicz, A. (1971) Roczniki Chem. 45: 1187-11 94. 14. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1981) Spectrochim. Acta, A. 38A: 283. -86- (81) 200306189 1 5. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1981) Spectrochim. Acta, A. 37A: 129-134. 16. Ramalingam K., Balasubramanian, M., Baliah, V. (1972) Indian J. Chem. IQ: 366-369. 17. Hamlin, K.E., Freifelder, M. (1953)丄 Am. Chem. Soc. 75: 369-373. 1 8. Hassner, A·, Fibinger, R., Andisik, D. (1 984) J_ 〇rg· Chem. 49: 4237-4244.

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-87-

Claims

200306189 ⑴ 拾、申請專利範圍 1 · 一種如下式（1 )所示之化合物

R2 1 R和R^R5分別選自C】-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、c6-c12芳基-c】_c4烷基、任意取代的c6-c】2芳基、及氫原子（對R和R2-R5而言），其先決條件是R2和 R3中至少一者和R4和R5中至少一者不是氫，或R和R1 一起形成C3_C5伸烷基或伸烯基，其中r2-R5係如上所定義； Y是CH ;及 Z是一共價鍵或一伸甲基，或當r和Ri 一起形成伸院基伸烯基時，Z可另外爲分別與γ和N相連結之氫原子；及其光學異構物和藥學上可接受之酸和鹼加成鹽。 2 ' —種治療具有生命之動物用以舒緩其中化合物的選用係針對其免疫調節、抗瘧疾、抗伯納病毒、或抗C型肝炎、抗錐蟲、及抗HSV效果之症狀或用以舒緩可藉 NMDA、5HT3或神經元菸鹼受體拮抗劑治療之症狀的方法 ’其包括於該具有生命之動物體內投予可有效量之如下式 (1 )所示之化合物 -88- (2) 200306189

R

R1 其中 R和R]-R5分別選自CrCs烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C6-C12芳基-Ci-C4垸基、任意取代的C6_Ci2芳基、及氫原子（對R和r2-R5而言），其先決條件是R2和 R3中至少一者和R4和R5中至少一者不是氫，或R和r1 一起形成c3-c5伸烷基或伸烯基，其中R2-R5係如上所定義； Y是CH ;及 Z是一共價鍵或一伸甲基，或當R和R1 —起形成伸烷基伸烯基時，Z可另外爲分別與Y和N相連結之氫原子；及其光學異構物和藥學上可接受之酸和鹼加成鹽。 3、如申請專利範圍第 2項之方法，其中該可藉 NMDA拮抗劑治療之症狀係選自刺激毒性，選自中風期間之局部絕血、外傷、缺氧、血糖過低、青光眼、及肝性腦病，慢性神經變性疾病選自阿爾茲海默氏症、血管性癡呆、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、AIDS-神經變性、橄欖體橋腦小腦萎縮、托爾特氏症候群、運動神經元疾病、粒腺體功能障礙、克沙可弗（ (3) 200306189 Korsakoff )症候群、及克瑞非得特-傑可（Creutzfeldt-J akob )疾病，其他有關中樞神經系統之長期成形性變化的疾病選自慢性疼痛、藥劑容受性、依賴性及成癮性（例如鴉片、古柯鹼、苯並二氮雜簞、菸鹼、及酒精），及癲癇、遲發性運動障礙、L - D Ο P A -誘發性運動障礙、精神分裂症、焦慮、抑鬱、急性疼痛、痙攣、及耳鳴。 4、如申請專利範圍第2項之方法，其中該可藉5HT3 受體拮抗劑治療之症狀係選自焦慮疾病、抑鬱疾病、精神分裂症及治療相關之精神病、藥劑及酒精濫用疾病、認知障礙、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、小腦震顫、偏頭痛、欲望障礙、發炎性大腸症候群（IB S )、及嘔吐。 5、如申請專利範圍第2項之方法，其中該可藉神經元菸鹼受體拮抗劑治療之症狀係選自托爾特氏症候群、焦慮疾病、精神分裂症、藥劑濫用、菸鹼濫用、古柯鹼濫用、運動障礙（Morbus Huntington、L-D0PA 誘發）、注意力缺乏型認知障礙（ADHD )、阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、及疼痛。 6、一種藥學組成物，其包含一種如下式（1 )所示之化合物

R2 -90- 1 200306189 (4) ' 其中 R和R】-R5分別選自C】-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C6-C12芳基-CkQ烷基、任意取代的C6-C12芳基、及氫原子（對R和r2-r5而言），其先決條件是r2和 R3中至少一者和R4和R5中至少一者不是氫，或R和R1 一起形成C3-C5伸烷基或伸烯基，其中R2-R5係如上所定義； Y是CH;及 $ Z是一共價鍵或一伸甲基，或當R和R1 —起形成伸烷基伸烯基時，Z可另外爲分別與γ和n相連結之氫原子；及其光學異構物和藥學上可接受之酸和鹼加成鹽；以及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體。 -91 -