JP4071012B2 - セロトニンの伝達抑制物質 - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミンの再摂取を抑制する化合物と、それら化合物を５HT受容体により媒介される病気に使用することに関する。そのような抑制を可能とする化合物は、例えば治療用抗うつ薬として有効となり得る。
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）の神経伝達は、セロトニントランスポータ（SERT）による活発な伝達により調整され終了する。SERTは、生体アミン及びその他の生物学的に活性な基質を細胞の内部に運び込むナトリウム/塩化物依存トランスポータの大きな上科（superfamily）の成員である（Amara SG, Kuhar MJ. １９９３. １６:７３−９３; Blakely RD, 他, １９９４. 雑誌“実験生物学（J Exp Biol）” １９６: ２６３−２８１）。ドーパミン及びノルエピネフリントランスポータに構造的に関連し（Nelson N. １９９８. 雑誌“神経化学 （J Neurochem）” ７１:１７８５−１８０３）、SERTは、イミプラミン及びアミトリプチリンのような三環化合物から、シタロプラム、フルオキセチン及びセルトラリンのようなセロトニン選択的再摂取抑制物質（SSRI）に至る範囲の種々の抗うつ薬の主作用点である。
【０００３】
抗うつ薬は、セロトニンの伝達を遮断することによりシナプスからの細胞外セロトニンの除去を遅らせ、それにより、セロトニン受容体の活動期間を延長する。セロトニンの利用率が高まることにより、神経適応プロセスのカスケード（cascade）を惹起し、２週間から４週間後に症状を軽減させる。現在知られている抗うつ薬は、又、特定の副作用を生じ、うつ病に特有な症状を選択的に軽減できる（Nestler EJ. １９９８. 生物精神医学（Biol Psychiatry）４４:５２６−５３３）。かように、新しい抗うつ薬の開発が望まれている。うつ病又は強迫神経症を治療するために臨床的に承認されている大半の薬物は、高い親和性を有したセロトニン及び/又はノルピネフリンの伝達抑制物質である。これらトランスポータの抑制物質は、いずれもトロパン類似体ではなく、ドーパミントランスポータに低い親和性を示し、すべて構造式に１個のアミン窒素を含んでいる。
【０００４】
過去１０年の間に、コカイン薬物治療の開発プログラムに従い、モノアミントランスポータに対し高い親和性を有する広範囲な一連のトロパン類似体が合成された（Madras B.K, 他, １９９０. 薬理生化学的行動（Pharmacol Biochem Behav） ３５: ９４９−９５３; Madras BK, 他, １９９６. シナプス（Synapse） ２４: ３４０−３４８; Carroll FI, 他, １９９２. 雑誌“医化学（J Med Chem）” ３５: ２４９７−２５００; Meltzer PC, 他, １９９４. 雑誌“医化学” ３７: ２００１−２０１０; Kozikowski AP, 他, １９９５. 雑誌“医化学” ３８: ３０８６−３０９３; Lomenzo SA, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ４４０６−４４１４; Davies HM, 他, １９９４. 雑誌“医化学” ３７; １２６２−１２６８）。これらの化合物の大多数は、ドーパミントランスポータを目標とし、刺激又は乱用の傾向が高いので、うつ病の治療薬候補としては考慮されなかった（Reith ME, 他, １９８６. 生化学的薬理学（Biochem Pharmacol） ３５: １１２３−１１２９; Ritz MC, 他, １９８７. 科学（Science） ２３７: １２１９−１２２３; Madras BK, 他, １９８９. 雑誌“薬物実験治療（J Pharmacol Exp Ther）” ２５１: １３１−１４１; Bergman J, 他, １９８９. 雑誌“薬物実験治療”.２５１: １５０−１５５）。ドーパミントランスポータよりもセロトニンを選択するトロパン類似体が報告されている（Blough BE, 他, １９９６. 雑誌“医化学” ３９: ４０２７−４０３５; Blough BE, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ３８６１−３８６４; Smith MP, 他, １９９８. 米国化学会誌（J Am Chem Soc） １２０１: ９０７２−９０７５; Davies, HM, 他, １９９６. 雑誌“医化学” ３９: ２５５４−２５５８）。
【０００５】
抗うつ薬を含む精神治療薬はすべて構造式に１個のアミン窒素を含む。事実、現在使用されている抗うつ薬は、１つ(又は複数)の芳香族環及び１個のアミン窒素を有している。芳香族環は、生体アミン受容体又はトランスポータに作用する殆どの薬物に不可欠な成分であるが、我々は以前に、アミン窒素は、化合物がドーパミントランスポータと結合又はそれを遮断するのに必要ではないことを証明した（Madras BK, 他, １９９６. シナプス ２４: ３４０−３４８; Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ２６６１−２６７３; Meltzer PC, 他,１９９９. 生物器官医化学論文（Bioorg Med Chem Lett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC, ２０００. 雑誌“医化学” ４３: ２９８２−２９９１）。これら化合物の生物学的活性度は、アミン窒素が１個の酸素（oxa）原子又は１個の炭素（carba）原子で置換された場合でも維持された（Madras BK, 他, １９９６. シナプス ２４: ３４０−３４８; Madras BK, 他, １９９８, 神経科学要約（Soc For Neurosci Abst） ２４: １１３.１１,２７８頁; Madras BK, 他, し癖生物学（Addiction Biology） ５, ３５１−３５９; ２０００; Meltzer PC, ２０００, 雑誌“医化学” ４３: ２９８２−２９９１）。
セロトニントランスポータに選択的な高親和性の非アミンとセロトニンの伝達を抑制する化合物が望まれている。
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、アミン基を欠くトロパン化合物がセロトニンの伝達が関係する特定の神経精神障害の治療に驚くべき効果を示すという発見に関する。
本発明の方法における治療薬として有効な化合物は、下記の一般構造式により表現される非アミントロパン化合物を含む。
構造式
【０００７】
【式１３】
【０００８】
式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；
R2はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR3から選択できる６α,６β, ７α又は７β置換基であり；
Xは、CH2、CHY、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成員であるC,O又はS原子付きCX1Yであり；
X1は、NR3、CH2、CHY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；
R3はH、(CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY1は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；
R4はCH3、CH2CH3又はCH3SO2であり；
R6はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アントラセニル−R5、フェナントレニル−R5、又はジフェニルメトキシ−R5であり；
R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)であり；
mは０又は１であり；
nは０、１、２、３、４又は５である。
【０００９】
好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少なくとも約５０の選択比を有する。
【００１０】
本発明は、約５００ nMより小さい、好ましくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましくは約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。
特に好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有し、約５００ nMより小さいSERTにおけるIC50値を有する。
【００１１】
環の２及び３の位置における置換基は、α又はβであり得る。かように、この化合物は、船形及び椅子形の化合物を含んでいる。２の位置にR1が図示されているが、４の位置の置換も含まれ、この位置はトロパン環の番号付けに依存することに注意すべきである。本発明の化合物は、ラセミ体で、純粋なR−鏡像異性体又は純粋なS−鏡像異性体であり得る。かように、図示の構造式は図示化合物の各鏡像異性体とジアステレオマーを表現するものである。
【００１２】
本明細書に使用する用語“低アルキル”は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、(CH2)nCH3, C(CH3)3等のように１個から約８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素を含有する、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖の炭化水素の一価置換基を意味する。用語“低アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等のように１個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素原子を含む低アルコキシ置換基を意味する。
【００１３】
本明細書に使用する用語“低アルケニル”は、アリル等のように２個から８個の炭素原子を含む、さらに好ましくは２個から４個の炭素原子を含む、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖のビニル炭化水素置換基を意味する。用語“低アルキニル”は、２個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは、例えばプロピン、ブチン等のように２個から４個の炭素原子を含む低アルキニル置換基を意味する。
【００１４】
本明細書に使用する用語“置換低アルキル”、“置換低アルコキシ”、“置換低アルケニル”及び“置換アルキニル”は、例えば−CH2OH, −CH2CH2COOH, −CH2CONH2, −OCH2CH2OH, −OCH2COOH, −OCH2CH2CONH2等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸又はカルボキサミド基により置換された各々対応するアルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含む。
本明細書に使用する用語“低アルキル”、“低アルコキシ”、“低アルケニル”及び“低アルキニル”は、上記のように実際に置換された基を含むものとする。
Xが環の構成要素として１個の炭素原子を含む場合、Xは炭素基として参照されることもある。かように、Xは、炭素基であり、その意味で使用する際は、１炭素原子はX位置（即ち、８の位置）における１つの環構成要素であることを意味する。
【００１５】
本発明は、又、非アミントロパン類似体の治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、患者に非アミン化合物のセロトニンの再取り込み抑制量を投与することを含む、SERT関連障害を持つ患者の治療方法に関する。かような病気は、例えば、うつ病、不安、摂食障害及び強迫神経症他を含むが、但しそれらに限定されるものではない。治療方法は、特にうつ病の治療法を含む。
さらに詳細には、本発明は、これらの病気を治療するために、以下に詳述するような非アミントロパン化合物の使用に関する。特に好適な化合物は、図１に示し、明細書に記述する化合物を含む。
【００１６】
本発明は、本方法に用いるために薬学的に許容可能な担体(carrier)に製剤された化合物を含んで成る薬物治療組成を提供する。
さらに本発明は、モノアミントランスポータを非アミントロパン化合物の５−ヒドロキシ−トリプタミンの再取り込み抑制（５−HT抑制）量と接触させることにより、モノアミントランスポータの５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の再取り込みを抑制するする方法を提供する。哺乳類におけるセロトニントランスポータの５−ヒドロキシトリプタミン再取り込みの抑制は、本発明に従い、薬学的に許容可能な担体(carrier)に製剤した非アミントロパンの５−HT抑制量を哺乳類に投与することにより実現される。
【００１７】
（発明の詳細な記述）
本発明は、構造式にアミン窒素を含んでいない非アミン指定の高親和性セロトニン伝達抑制物質の使用に関する。アミン窒素を１個の酸素(oxa)原子又は炭素(carba)原子で置き換えたこれらのトロパン類似体（Madras BK, 他, １９９６. シナプス（Synapse） ２４： ３４０−３４８; Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医化学（J Med Chem）” ４０: ２６６１−２６７３ Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医科学" ４０: ２６６１−２６７３; Meltzer PC, 他, １９９９. 生物器官医化学論文（Bioorg Med Chem Lett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC, ２０００. 雑誌“医化学" ４３: ２９８２−２９９１）は、１９９９年９月７日に発給された米国特許No.５,９４８,９３３に全体的に記述されている。
【００１８】
本発明は、神経精神障害の治療のためにSERTと結合する特異な化合物の使用に関係し、その化合物は非アミンでセロトニンの伝達を遮断する。特定の好適な化合物は、本明細書に記載するSERT対DATの高い選択性を有している。
本発明の方法において使用される化合物は、セロトニンの再取り込みを抑制し、下記の構造式を有している。
本発明の方法において治療薬として有効な化合物は、下記の一般構造式により表現される化合物を含んでいる。
【００１９】
【式１４】
【００２０】
式中、R１はCOOCH３、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４又はCOR６であり；
R２はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR３から選択可能な６α、６β、７α又は７βの置換基であり；
X は− CH ２ −、− CH （ Y ）−、− C （ Y ）（ Y １ ）、− C （ O ）−、− O −、− S −，− S （ O ）−、 SO ２ 又は− C （＝ CX 1 Y ）−であり；
X１はNR３、CH２、CHY、CYY１CO、O、S；SO、SO２又はNSO２R３であり；
R３はH、(CH２)nC６H４Y、C６H４Y、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３又はC(CH３)３であり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３、C(CH３)３（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)のうちの１以上であり、少なくとも１つのＲ ５ は、低アルケニルまたは低アルキルであり、
mは０又は１であり;
nは０、１、２、３、４又は５である。
【００２１】
好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少なくとも約５０の選択比を有する。
【００２２】
本発明は、約５００ nMより小さい、好ましくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましくは約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。
特に好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有し、約５００ nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)を有する。
【００２３】
本発明の他の好適な実施例において、好ましい８−オキサトロパン及び８−カルバトロパンは、SERTにおける有効性を強化するために特に２−COOCH3の３−アリル環上にアルケニル及びアルキニル基を有するトロパンを含む。かような化合物の特に好適な例は、下記の構造式を有する。
【００２４】
【式１５】
【００２５】
式中、
Xは、例えばCH2、CHY、CYY1、CO又はC=CX1Y (ここで、X1, Y 及びY1は前記の通り)のような酸素又は炭素基であり, R7 は約２個から約８個までの炭素原子を有する低アルケニル又は低アルキニル基である。特に好ましい低アルケニル基と低アルキニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル及びメチルプロピニルである。R8は、H又はBr、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3(n=０〜６)である。
【００２６】
これらの化合物は、ラセミ化合物及び個別の鏡像異性体として作製される。これら化合物は、遊離塩基又は、水酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸（disulfonate）塩等のような薬理学的に活性な塩類として調製できる。特定の化合物において、R2がHでない、即ち、６又は７置換化合物であれば、１Sの配座を有する。他の好適な化合物の場合、R2がHであれば、好ましくはRの配座を有する。
【００２７】
図１は、トロパンバックボーンを共用する全てのアミンと非アミンの化学構造式を示している。ジクロロフェニル置換非アミンは、アミン窒素を１個の酸素（oxa, O−１０７２）又は１個の炭素(carba, O−１３９１)で置換した１個のアミン（aza, O−４０１）から誘導される。ナフチル置換非アミンは、アミン窒素を１個の炭素(carba, O−１６６９, O−１６７０)で置換したジアステレオマーアミン（aza, O−１２２９, O−１２２８）から誘導される。O−１５８５及びO−１５７７は、プロピニルフェニル誘導体であり、O−１７３８及びO−１７３９はトロパンのイソプロペニルフェニル類似体である。
【００２８】
本発明の方法において使用する好適な化合物を限定ではなく例示すると次の通りである。
O−１２２９: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−(２'−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン; O−１２２８: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３−(２'−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン; O−１０７２: ２−β−カルボメトキシ−３−β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１３９１: ２−β−カルボメトキシ−３−β−(３,４−ジクロロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１５７７: ２β−カルボメトキシ−３β−(４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１５８５: ２β−カルボメトキシ−３α−(４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１６６９: ２β−カルボメトキシ−３β−(２−ナフチル)−８−ビシクロ[３.２.１]オクタン；O−１６７０: ２β−カルボメトキシ−３α−(２−ナフチル)−８−ビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１７３８: ２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１７３９: ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１８０９: ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン。これらの化合物及び他の化合物の合成については、図２〜４に図示してあり、以下にそれらの例につき説明する。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、非常に高い親和性をもってSERTに結合する化合物を含む広範な分子配列を提供する。SERT対DATの抑制選択性は、SERT関連障害治療用薬剤の開発に多大に関連するトロパンのもう１つの特性である。本発明の方法にとって好ましい化合物は、所望の目標：非目標（SERT:DAT）の特異性を示す。セロトニントランスポータは、線条、ド−パミン神経細胞の密度が高い脳領域及び線条を囲む脳領域内で検出可能である。これらの候補化合物はドーパミントランスポータよりもセロトニンにより有効であるかを決定することが必要である。より選択的（例えば、＞１０倍）であれば、化合物はSERTに関する有効な治療法を提供する。したがって、セロトニン伝達のプローブ（probe）の親和性の測定を、ドーパミントランスポータの分析との平行分析によって実施する。下述の通り、(3H)シタロプラムを使用し、セロトニントランスポータ上の結合部位を放射線で標識し、IC50値を生成するために種々の濃度における候補化合物で競合研究を実施した。
【００３０】
本発明のオキサ又はカルバベースの非アミンは[3H]シタロプラム標識部位に結合し、低いナノモル範囲において[3H]セロトニンの伝達を遮断した。これらの結果は、幾つかの従来の抗うつ薬の効果に匹敵するかそれ以上である。例えば、O−１８０９はドーパミントランスポータよりもセロトニントランスポータに対し、９９倍選択的である。
【００３１】
本研究のために選択した非アミンは、サルの脳組織内で測定したように変化する親和性とセロトニン：ドーパミントランスポータの選択性を有していた（表２）。本発明の方法において使用する好ましい化合物は、前述のように、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有している。他の実施例は、少なくとも約８のSERT/DAT選択比を有し、他の好ましい実施例は少なくとも約５０のSERT/DAT選択比を有している。セロトニントランスポータを選択する非アミンの好適例は、O−１８０９, O−１７３９, O−１５７７, O−１７３８及びO−１５８５を含む。
【００３２】
親和性、即ち、SERTへの結合が、有用な化合物を選択するのに有効なもう１つの特性である。O−４０１のオキサ(O−１０７２)又はカルバ(O−１３９１)類似体は、SERTよりドーパミンに対し比較的に非選択的な高親和性アミンであり、ドーパミンンとSERTにも同様な高い親和性と非選択的な結合を示した。本発明の化合物は、約５００ nMより小さい、好ましくは５０ nMより小さい、SERTにおける有効性として知られている親和性IC50値又はKi値を有している。特定の好ましい実施例の場合、化合物は、好ましくは約２５ nMより小さい、さらに好ましくは約１５ nMより小さいSERTにおけるKi値を有している。
【００３３】
例えば、非アミンO−１０７２, O−１３９１, O−１８０９, O−１６６９及びO−１７３９は、従来のアミン抗うつ薬イミプラミン、フルオキセチン及びアミトリプチリンの有効性に匹敵する低いナノモル範囲において[3H]セロトニンの伝達を遮断した（表１−４）。アミン抗うつ薬は、[3H]シタロプラム標識部位への結合力よりも低いセロトニンの伝達遮断力を示した。１９９７年に最初に報告されたように（Owens MJ, 他, １９９７. 雑誌“薬物実験治療（J Pharmacol Exp Ther）” ２８３: １３０５−１３２２）、薬物の結合力とセロトニン伝達の遮断力間のこの矛盾は、[125I]RTI−５５をセロトニントランスポータの標識に使用した場合は観察されなかった（Eshleman AJ, 他, １９９９. 雑誌“薬物実験治療” ２８９: ８７７−８８５）が、しかし、セロトニントランスポータ用プローブとして[3H]パロキセチン（paroxetine）を用いるとより顕著に観察された（Kuhar MJ, 他, １９９９. 薬物/アルコール依存症（Drug Alcohol Depend） ５６: ９−１５）。セロトニントランスポータを遮断する非アミンの有効性は、従来の広く使用されているアミンベースの抗うつ薬に匹敵する。
【００３４】
これらの化合物の選択性（SERT/DAT選択比）と有効性（IC50）の情報をを組み合わせて用いれば、当業者は、所望の用途、例えば、SERT関連障害の治療のために適した化合物を容易に選択することができる。
非アミンの芳香族環上の置換基は、SERT親和性を１０〜１,０００倍強化した。この増加は、対応するモノアミンで観察された増加より大きかった。本発明において使用する特定の好ましい化合物は、位置３に置換した芳香族環を有する非アミンである。
【００３５】
本発明の化合物と製薬剤は、セロトニントランスポータによるセロトニンの再取り込みを抑制するために使用できる。製薬組成は、好ましくは本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体（carrier）に入れたものを含む。薬学的に許容可能な担体は、当業者には公知のものである。製薬組成の例は、薬学的に許容可能で適合（両立）性のある担体に任意に含ませた本発明の治療的に有効な量の化合物である。ここで使用する用語“薬学的に許容可能で適合性のある担体”とは、さらに詳細に云えば、人間又は他の動物に投与するのに適した１つ以上の適合性のある固形又は液状の充填希釈又はカプセル化物質である。投与経路は、種々で有り得るが、主として、静脈内、鼻腔及び経口から選択する。非経口的投与の場合、例えば、代表的には、生理食塩水のような薬学的に許容可能な非経口担体と共に無菌の溶液又は非水溶液、懸濁液又は乳濁液に注入される。
【００３６】
用語“治療的に有効な量”とは、治療中の特定の症状に所望の結果を生じるか又は所望の影響を与える本製薬組成の量である。治療を受ける患者の年齢、症状の激しさ、治療期間及び投与方式の違いにあわせて同一構成要素を含む調剤においても種々の濃度が使用可能である。化合物の有効な投与量を生体外で測定したIC50値に基づいて患者に投与する。投与経路は種々であり得るが、主として、静脈内、鼻腔及び経口から選択する。有効投与量は、当業者に公知である投与方式に依って変更できる。
ここに使用されている用語“適合性（両立性）”は、製薬組成が、本発明の化合物と混合することができ、また、所望の治療的効力を実質的に弱める相互作用が全くないような方法で、互いに混合できることを意味する。
【００３７】
本発明の薬剤の投与量は、被験者と特定の投与経路により異なる。又、薬剤は、種々の良好に特性づけされたプロトコルに従って被験者に投与することができる。好適な実施例において、薬剤は、非発熱性で無菌の容器又は小びんに入れた液状薬剤である。容器は単位投与量又は倍数量容器であってよい。
【００３８】
本発明は、次例によりさらに詳述する。これらの諸例は、特許請求する本発明の範囲を如何なる意味でも制限するものではない。実施例は本発明の化合物を調製するのに適した方法を提供する。しかしながら、当業者ならば、本発明の化合物を他の適した手段で作成することができよう。当業者には良く知られているように、反応物質を適切に変更することにより、説明する化合物のために他の置換基を提供することができる。
【００３９】
（実施例）
（材料）
下記の薬物を列記のソースから取得した。(−)コカイン塩酸塩(メリーランド州, Bethesda, 薬物乱用国立研究所（Nation Institute on Drug Abuse）)；マチンドールベース(ニュジャージ州, イーストハノーバー, Sandoz Inc.)；シタロプラム臭化水素及びタルスプラム(talsupram)塩酸塩(デンマーク, コペンハーゲン, Lundbeck A/S)；ドーパミン塩酸塩、(−)−ノルエピネフリン酒石酸水素塩及びセロトニンクレアチニン硫酸塩(ミズーリ州, セントルイス, Sigma Chemical Co.)；RTI−５５メチルエステル酒石酸塩(ノースカロライナ州, リサーチトライアングルパーク, F.Ivy Carroll, Research Triangle Institute)；イミプラミン（ニュージャージ州, サミット, Ciba Pharmaceuticals）；セルトラリン(ニュージャージ州, Raritan, McNeil Pharmaceutical)；フルオキセチン塩酸塩(インディアナ州, インディアナポリス, Eli Lilly社及びマサチューセッツ州, Natick, Sigma/Reasearch Biochemicals)；アミトリプチリン及びデシプラミン(ニュージャージ州, Rahway, Merck Sharp and Dohme)。アミン及び非アミン薬物でO−の接頭字がついているものは、特許No.５,９４８,９３３、Meltzer, 他, 雑誌“医化学” ４０, ２６６１−２６７３, １９９７及び参考文献：Meltzer他, 雑誌“医化学” ４３, ２９８２−２９９１, ２０００に記載されている方法に従って、Organix Inc.(マサチューセッツ州, Worburn)が合成したものである。好ましい構造式の例を図１に示す。
【００４０】
（化学合成）
A. ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成
スキーム１(図２)は、２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示している。全ての化合物は、ラセミ化合物(１R/１S)である。JEOL製３００型核磁気共鳴吸収（NMR）装置を1Hに関し３００.５３MHz、13Cに関し７５.５８MHzの共鳴周波数で運転し、CDCl3におけるNMRスペクトルを記録した。TMSを内部基準として使用した。溶融温度は補正せず、Gallenkamp社製融点装置で測定した。薄膜クロマトグラフィ（TLC）をBaker Si２５０F型プレート上で実施した。画像化は、紫外線露光又はリンモリブデン酸（PMA）で処理して実現した。フラッシュクロマトグラフィーはBaker社製シリカゲル４０mMを用い実施した。元素分析は、Atrantic Microlab (ジョージア州, アトランタ)において実施された。全ての反応は、不活性ガス（N2）雰囲気中で行われた。[3H]WIN ３５,４２８(２β−カルボメトキシ−３β−(４−フルオロフェニル)−N−[3H]メチルトロパン, ７９.４−８７.０ Ci/mmol)及び[3H]シタロプラム(８６.８ Ci/mmol)は、DuPont−New−England Nuclear社（マサチューセッツ州, ボストン）より購入した。Beckman社製１８０１型シンチレーション・カウンタをシンチレーションの分光測定に使用した。ウシの血清アルブミン(０.１%)はSigma Chemicals社より購入した。薬理学的研究用(R)−(−)−コカイン塩酸塩は、国立薬物乱用研究所（NIDA）より寄贈された。
【００４１】
２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one(３)
THF (７５mL)に溶かしたビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one, ２27(６.４２ g, ５１.７ mmol)に、THF (１２５mL)に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド(３１ mL, ６２mmol)を−７８℃の温度で滴下して加えた。この混合液を−７８℃の温度で１時間攪拌して、メチルシアノホルム酸塩(４.９mL, ６２mmol)を加えた。冷却浴を除去し、室温に温まるまで反応させた。２時間攪拌後、NaClの飽和水溶液(３２mL)を加え、THFの約半分を回転式蒸発機で除去した。残存溶媒をエーテル(３x１５０mL)で抽出し、乾燥した（Na2SO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８５グラム(８３%)の化合物３を無色油として生成した：Rf０.５６(１０% EtOAc/へキサン);1H−NMR(２−en−３−ol, ２−α, ２−β−カルボメトキシ−３−ケト互変異性体の７５:１５:１０の混合物)δ１１.８７(s,１H), ３.７３(s,３H), ３.７０(s,０.６H), ３.６９(s,０.４H), ３.４２(m,０.２H), ３.１９(m,０.１３H), ２.９３(m,１H), ２.８１(m,０.１３H), ２.７１(m,０.２H), ２.６５(ddd,０.１３H,J=１８, ４,２Hz), ２.５５(ddd, １.２H, J=１８, ４, ２Hz), ２.４１(m,１H), ２.３４(m,０.２H), ２.２９(m,０.１３H), ２.０３(dd,１H, J=１８, ２Hz), １.６５−１.９５ (m,４.４H), １.３０−１.５５(m, ３.６H)。13C−NMR(２−en−３−ol互変異性体に相当する信号のみ)δ１７２.００, １７１.１９, １０５.３８, ５１.３３, ４０.１９, ３５.９２, ３５.５８, ３２.９１(２C), ２９.９０。
【００４２】
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(octene)(４).
THF (１２０mL)中の２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one, ３(６.０ g, ３.２９ mmol)に、ナトリウム=ビス（トリメチルシリル）アミド(TMF中の１.０M溶液、４９.４mL)を−７８℃の温度で滴下して加えた。３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１７.６g, ４.９４mmol)を１度に加えた。１０分後に冷却浴を除去し、反応混合液を一晩中攪拌した。この反応混合液に水(１００mL)を加え、ジエチルエーテル(３x１５０mL)で抽出した。乾燥（Na2SO4）エーテル層を回転式蒸発機で乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８グラム(７５%)の化合物４を無色油として生成した：Rf０.５６(２０% EtOAc/へキサン);1H−NMRδ３.７９(s,３H), ３.１０(m,１H), ２.７１(dd,１H, J=１８.５Hz), ２.５２(m,１H), ２.１７(dd, １H, J=１８, ２Hz), １.７５−２.０５(m,３H), １.４５−１.７０(m,３H)。13C−NMRは、δ１６４.４４, １５１.０２, １２９.０４, １１８.２３ (q,J=３２０Hz), ５２.０５, ３９.６８ (d, J=１Hz), ３６.６１, ３５.３４, ３４.５１, ３３.３１, ３０.０１。
【００４３】
２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５a).
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン, ４ (２.０g, ６３.６mmol), ３,４−ジクロロフェニルホウ酸(１.５８g, ８２.７mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.２９g, ０.３２mmol)、Na2CO3 (２M溶液, ６.４mL)及びジエトキシメタン(３２mL)を一緒にして、９５℃の温度で４時間還流させた。トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(０)(１.４５g)を次に５回に分け等量づつ４時間間隔で加えた。この反応混合液を室温まで冷却し、シーライトでろ過してエーテル(２００mL)で洗浄した。このエーテル溶液を 次にNaClの飽和水溶液(１００ mL)で洗浄した。乾燥したNa2S０4のエーテル層を回転式蒸発機で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)で精製して１.３８グラム(６９%)の化合物５aを、無色油として生成した:Rf ０.５０ (１０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMRδ ７.３４(d, １H, J=８Hz), ７.１７ (d, １H, J=２Hz), ６.９０(dd, １H, J=８,２Hz), ３.４９ (s, ３H), ３.００ (bt, １H, J=５Hz), ２.６４ (ddd, １H, J=１９, ４, ２Hz), ２.４４ (m, １H), ２.１４ (dd, １H, J=１９,１Hz), １.７５−２.０５ (m, ３H), １.４５−１.７０ (m, ３H)。13C−NMRδ１６８.５４, １４２.６０, １４２.１３, １３５.５５, １３２.０７, １３０.９５, １３０.００, １２８.８０, １２６.４５, ５１.４８, ４４.５２, ３７.１３, ３５.６５, ３４.８６, ３３.２４, ３０.７６。分析：(C16H16O2Cl2)C,H,Cl。
【００４４】
２−カルボメトキシ−３−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５b).
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(４)(０.５０g, １.６０mmol), ２−ナフタリンホウ酸(０.３６g, ２.０８mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０７g, ０.０８ mmol)Na2CO3(２M溶液, １.６mL)及びジエトキシメタン(８mL)を一緒にして、９５℃の温度で一晩還流させた。この反応混合液を室温まで冷却し、シーライトでろ過してエーテル(１００ml)で洗浄した。このエーテル溶液を NaClの飽和水溶液(５０mL)で抽出した。乾燥した(Na2S０4)エーテル層を回転式蒸発機で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)で精製して０.２５グラム(５４%)の化合物５bを、無色油として生成した：Rf ０.４１ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H−NMRδ ７.８３(m,３H), ７.６２ (d, １H, J=１Hz), ７.４８(m, ２H), ７.２８ (dd, １H, J=９,２Hz), ３.４４ (s, ３H), ３.１４ (bt, １H, J=５Hz), ２.８４ (ddd, １H, J=１９,４,１Hz), ２.５３ (m, １H), ２.３８ (bd, １H, J=１９Hz), １.８０−２.２０ (m, ４H), １.６−１.７５(m, ２H)。13C−NMRδ１６９.１７, １４３.８３, １３９.８５ １３４.５５, １３３.０４, １３２.３３, １２７.７６,１２７.７６, １２７.４７, １２７.２１, １２５.８３, １２５.５４(２), １２４.８６, ５１.０４, ４４.３５, ３７.１６, ３５.５４, ３４.８２, ３３.２１, ３０.６０。分析：(C20H20O2)C,H。
【００４５】
２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５c).
化合物５cを、４−フルオロフェニルホウ酸を用い化合物５aに対し記述したようにして生成し、無色油(７３%)を得た： Rf ０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H −NMRδ ６.９５−７.１０(m, ４H), ３.４６ (s, ３H), ３.００ (t, １H, J=５), ２.６７ (dd, １H, J=１９,４Hz), ２.４６ (m, １H), ２.２０(bd, １H, J=１９Hz), １.５０−２.０５ (m, ６H)。13C−NMRδ１６９.１０, １６１.８６ (d, J=２４５ Hz), １４３.０５, １３８.３２, １３４.６９, １２８.３０(d, J=８Hz), １１４.８１(d, J=２１Hz), ５１.１８, ４４.５５, ３７.１５, ３５.５５, ３４.８６, ３３.２１, ３０.６５。分析：(C16H17O2F)C,H。
【００４６】
２−カルボメトキシ−３−フェニル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５d).
化合物５dを、フェニルホウ酸を用い化合物５aに関し記述したようにして作製し、無色油(７５%)を得た： Rf ０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H−NMRδ７.２７(m, ３H), ７.０８ (m, ２H), ３.４３(s, ３H), ３.００ (bt, １H, J=５), ２.７０ (ddd, １H, J=１９,４,１Hz), ２.４６ (m, １H), ２.２３(bd, １H, J=１９Hz) １.８０−２.０５ (m, ３H), １.７３(d, １H, J=１１Hz), １.５０−１.６５(m, ２H)。13C−NMRδ１６９.３１, １４４.０３, １４２.４６, １３４.２８, １２７.８８, １２６.９５, １２６.６１, ５１.１１, ４４.３７, ３７.１７, ３５.６０, ３４.９０, ３３.２６, ３０.６６であった。分析：(C16H18O2)C,H。
【００４７】
２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−(４−フルオロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン (６c).
マグネシウム(４７mg, １.９０mmol)をメタノール(２mL)中の２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５c(５０mg, ０.１９mmol)に加えた。１時間後、追加のマグネシウム(４７mg, １.９０mmol)を加えて、４時間攪拌した。１N HCl(４mL)を滴下して加え、１時間攪拌した。この反応混合液をエーテル(３x２０ml)で抽出、Na2SO4を乾燥し、エーテル層を回転式蒸発機で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、４２mg(８４%)の化合物６cを無色油として生成した：Rf０.４２(１０% EtOAc/へキサン)。分析：(C16H19FO2)C,H。
【００４８】
２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−フェニルビシクロ[３.２.１]オクタン (６d).
化合物６dを化合物５dからマグネシウムを用い化合物６cにつき記述したようにして作製した。無色油(４８%)を得た： Rf ０.４２ (１０% EtOAc/ヘキサン);分析： (C16H20O2)C,H。
【００４９】
２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (７a),
２α−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (８a),
２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (９a)及び
２α−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０a).
−７８℃のメタノール(５０mL)中の２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５a(１.３８g, ４.４３mmol)に、SmI2 (THF中で０.１M, ２３７mL)を添加漏斗(addition funnel)を介して滴下して加えた。添加終了後、緑色混合液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エーテル(６０mL)に入れたTFA(２０mL)で反応を終了さた。H2O(５０mL)を加えエーテル(３x２００mL)で抽出した。乾燥(Na2SO4)エーテル層を乾燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０% EtOAc/へキサン）で精製し、異性体混合物６a(１g, ７２%)を生成した。異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０−５０%トルエン/へキサン）で分離し、６５mgの化合物７aを白色固形物(溶融温度(mp)８１.１−８１.４℃)として、２８０mgの化合物８aを白色固形物(溶融温度６５.３−６５.６℃)として、５８mgの化合物９aを白色固形物(溶融温度８２.８−８３.３℃)として、４２mgの化合物１０aを白色固形物(溶融温度８３.２−８３.８℃)として生成した。
【００５０】
７a:1H−NMRδ７.３１(d, １H, J=２Hz), ７.３０ (d,１H, J=８Hz), ７.０８(ddd, １H, J=８,２,１Hz), ３.４４ (s, ３H), ２.９８ (ddd, １H, J=１３,６,６Hz), ２.８４ (dd, １H, J=６,６Hz), ２.５３(m, １H), ２.４２ (m, １H), ２.３１(ddd, １H, J=１３,１３,２Hz), １.４５−２.００(m, ５H), １.８５(bd, １H, J=１２Hz), １.２８(ddd, １H, J=１２,６,６Hz)。13C−NMRδ１７３.２４, １４４.０３, １３１.８６, １２９.７７, １２９.７５, １２９.６３, １２６.９５, ５２.１５, ５１.０５, ３８.３７, ３５.９１, ３４.５４, ３３.２４, ３２.９５, ２９.５９, ２８.０３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 ８a:1H−NMRは、δ７.３１(d, １H, J=８Hz), ７.３０ (d,１H, J=２Hz), ７.０６(dd, １H, J=８,２Hz), ３.５１(s, ３H), ３.１０ (ddd, １H, J=１２,１２,６Hz), ２.６６ (dd, １H, J=１２,２Hz), ２.４８ (m, １H), ２.３２(m, １H), １.８７ (m, １H), １.４５−１.８０(m, ７H)であり、13C−NMRは、δ１７３.９４, １４４.９４, １３２.１１, １３０.１８, １２９.９５, １２９.６１, １２７.１８, ５２,８２, ５１.４０, ４０.８３, ３９.２６, ３８.７０, ３８.２８, ３４.９５, ２８.６０, ２５.１４であった。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。
【００５１】
９a:1H−NMRδ７.３０(d, １H, J=８Hz), ７.２５ (d,１H, J=２Hz), ７.０１(dd, １H, J=８,２Hz), ３.５４(s, ３H), ３.０３ (ddd, １H, J=１２,１２,８Hz), ２.３６ (d, １H, J=１２Hz), ２.３０−２.４０(m, ２H), ２.２４ (ddd,１H, J=１２,８,８Hz), １.９４(m, １H), １.９２(bd, １H, J=１２Hz), １.７４(m, １H), １.５６(m, １H), １.４４(m, １H), １.２０ (dd, １H, J=１２,１２Hz), １.１０(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７５.６８, １４５.１９, １３２.１４, １３０.１８, １３０.０５, １２９.７０, １２７.３０, ５５,９３, ５１.６０, ３８.９２, ３６.９９, ３６.７０, ３３.４４, ３２.８９, ３１.７６, ２９.８３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 １０a:1H−NMRδ７.３１(dd, １H, J=２,１Hz), ７.２８ (d, １H, J=８Hz), ７.０７(ddd, １H, J=８,２,１Hz), ３.４５(s, ３H), ３.３１ (dd, １H, J=６,６Hz), ３.１１(ddd, １H, J=１２,６,６Hz), ２.６４(m, １H), ２.３７(m, １H), ２.１６(ddd,１H, J=１２,６,６Hz), １.９５(bdd, １H, J=１２, １２Hz), １.８２(bd, １H, J=１２Hz), １.７３(m, １H), １.５０−１.６５ (m, ２H), １.４２(m, １H), １.２８(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７３.７０, １４４.１８, １３１.７６, １２９.８８, １２９.６１, １２９.４８, １２７.０４, ５０,８９, ５０.１１, ３５.２３, ３４.４９, ３４.４７, ３３.５４, ３２.３１, ３２.０２, ２７.０２。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。
【００５２】
２β−カルボメトキシ−３β−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (７b),
２α−カルボメトキシ−３β−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (８b),２β−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (９b)及び２α−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０b).
−７８℃のメタノール(３０mL)中の２−カルボメトキシ−３−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５b(０.７５g, ２.５７mmol)に、SmI2 (THF中で０.１M, ２００mL)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加終了後、緑色混合液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エーテル(３０mL)に入れたTFA(１０mL)で反応を止めた。H2O(２５mL)を加えエーテル(３x１００mL)で抽出する。乾燥(Na2SO4)エーテル層を乾燥状態にまで濃縮する。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、異性体混合物６b(０.４８g, ６４%)を生成した。異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：４０−８０%トルエン/へキサン）で分離し、２０mgの化合物７bを白色固形物(溶融温度７８.８−７９.１℃)として、３０mgの化合物８bを白色固形物(溶融温度７１.３−７１.７℃)として、５０mgの化合物９bを白色固形物(溶融温度７１.１−７１.４℃)として、化合物１０bを白色固形物(溶融温度９１.１−９１.３℃)として生成した。
【００５３】
７b:1H−NMRδ７.７７(m, ２H), ７.７３(d, １H, J=９Hz), ７.６８(bs, １H), ７.４１ (m, ３H), ３.３２ (s, ３H), ３.２２(ddd, １H, J=１２,６,６Hz), ３.００(dd, １H, J=６,４Hz), ２.５６(m, １H), ２.５４ (m, １H), ２.４８(m, １H), ２.００(bd, １H, J=１２Hz), １.９２(m, １H), １.５５−１.８５(m, ４H), １.３２(ddd, １H, J=１２,６,６Hz)。13C−NMRδ１７３.７６, １４１.１０, １３３.４９, １３２.１６, １２７.９０, １２７.５２, １２７.４２, １２６.４５, １２５.９８, １２５.７５, １２５.２６, ５２,５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８３, ３４.８５, ３３.５８, ３３.１６, ２９.９２, ２８.２９。分析：(C20H22O2)C,H。 ８b:1H−NMRδ７.７６(m, ３H), ７.６６ (bd,１H, J=２Hz), ７.４０(m, ３H), ３.４３(s, ３H), ３.３１(ddd, １H, J=１２,１２,６Hz), ２.８８ (dd, １H, J=１２,２Hz), ２.５１(m, １H), ２.３５(m, １H), ２.００ (m, １H), １.５０−１.８５(m, ７H)。13C−NMRδ１７４.５６, １４２.１３, １３３.６６, １３２.４１, １２７.９９, １２７.７７, １２７.６１, １２６.４４, １２６.１２, １２５.８５, １２５.３２, ５３,１４, ５１.４１, ４１.２７, ３９.６０, ３９.１８, ３９.００, ３５.３３, ２８.９３, ２５.３９。分析：(C20H22O2)C,H。 ９b:1H−NMRは、δ７.７７(m, ３H), ７.６３ (bs,１H), ７.４４(m, ２H), ７.３４(dd, １H, J=９,２Hz), ３.４８(s, ３H), ３.２６ (ddd, １H, J=１１,１１,７Hz), ２.５８ (d, １H, J=１１Hz), ２.３５−２.４５(m, ２H), ２.３２(ddd, １H, J=１２,７,７Hz), ２.０５(bd, １H, J=１２Hz), １.９６(m, １H), １.７８(m, １H), １.６６(m, １H), １.５２(m, １H), １.４０ (dd, １H, J=１２,１２Hz), １.１５(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７６.３４, １４２.２４, １３３.５５, １３２.３２, １２８.０３, １２７.７１, １２７.６１, １２６.３５, １２６.２６, １２５.９０, １２５.３５, ５６,１０, ５１.５８, ３９.２４, ３７.５９, ３７.２５, ３３.６５, ３３.０８, ３２.０７, ３０.０９であった。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５４】
２α−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０b).
化合物５b(２００mg, ０.６８mmol)をメタノール(４０mL)中にPd−C(１０% w/w １１８mg)が存在し５０psiの圧力をかけた状態で１晩保持して水素添加させた。得られた混合液をシーライトを介してろ過し、メタノールを蒸発させた。粗残分(１８０mg)は生成混合物を含んでおり、フラッシュシリカの重量カラムクロマトグラフィー（溶離液：４０−８%トルエン/へキサン）で精製し、８５mgの白色固形物を生成した。エタノールからの再結晶により分析的に純粋な化合物１０b(７０mg),溶融温度９１.１−９１.３℃を生成した。1H−NMRδ７.７５ (m, ３H),７.７０(bs, １H), ７.４０ (m, ３H), ３.３５−３.４５(m, ２H), ３.３６ (s, ３H), ２.７０(m, １H), ２.４０(m, １H), ２.２９(ddd, １H, J=１２,７,７Hz), ２.２０(ddd, １H, J=１２,１２,２Hz), １.８９(bd, １H, J=１２Hz), １.５０−１８０ (m, ３H), １.４５(m, １H), １.３５(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７４.３５, １４１.３７, １３３.３６, １３１.８８, １２７.９０, １２７.４５, １２７.２９, １２６.８７, １２５.７５, １２５.７２, １２５.２４, ５２.５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８３, ３４.８５, ３３.５８, ３３.１６,２９.９２, ２８.２９。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５５】
B. ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成
スキーム２及び３（図３及び４）は、３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示す。
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクテン(１４).
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF内１.０M溶液, ４５mL) を、窒素雰囲気下の−７０℃のTHF(１００mL)中の２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタノン（octanone）１３25(７.１２g, ３８.６５mmol)に滴下して加えた。３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１５.１９g, ４２.５２mmol)を固形物として−７０℃の温度で加えた。室温に温まるまで反応させ、その後一晩攪拌した。揮発分を回転式蒸発機で除去した。残分をCH2Cl2(２００mL)に溶解し、H2O(１００mL)と食塩水溶液(１００mL)で洗浄した。乾燥した(MgSO4)CH2CL2層を回転式蒸発機で乾燥状態にまで濃縮した。この残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:５%−１０% EtOAc/へキサン)で精製し、９.６２g(７９%)の化合物１４を淡黄色油として生成した。1H−NMR(CDCl3, １００MHz)：δ５.０−５.１ (m, １H), ４.６−４.８(m, １H), ３.８３(s, ３H), ３.０(dd, １H, J=５,８Hz), １.７−２.３５(m, ５H)。
【００５６】
２−オクテン合成の全般的手順：(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクテン(１５a).
２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１４(２.０g, ６.３２mmol), フェニルホウ酸(１.０２g, ８.３６mmol), ジエトキシメタン (２０mL), LiCl (５７８mg, １３.６mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(０)(２４７mg, ０.２５mmol)及びNa2CO3 (２M, ６.１mL) を一緒にして１時間加熱還流させた。この混合物を室温まで冷やし、シーライトでろ過し、エーテル(１００mL)で洗浄した。混合物をNH4OHで塩基化し、食塩水溶液で洗浄した。乾燥(MgSO4)エーテル層を乾燥状態まで濃縮させた。残分はフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:１０% EtOAc/へキサン)で精製し、１.２８g(８２%)の化合物１５aを淡褐色の粘性油として生成した：Rf０.２６ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): δ７.１−７.５ (m, ５H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分析：(C15H16O3)C,H。
【００５７】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５b).
化合物１５bを化合物１４から４−フルオロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(８８%)を得た：Rf０.１９ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.２ (m, ４H), ４.９５−５.０５ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H15O3F)C,H。
【００５８】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５c).
化合物１５cを化合物１４から４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９２%)を得た：Rf０.２３ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.４ (m, ４H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分析：(C15H15O3Cl)C,H,Cl。
【００５９】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５d).
化合物１５dを化合物１４から４−ブロモフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。透明な粘性油(４１%)を得た：Rf０.３９ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４８ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d, ２H, ９Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４,５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.６５−２.４ (m, ５H)。分析：(C15H15O3Br)C,H,Br。
【００６０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５f).
化合物１５fを化合物１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９７%)を得た：Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４ (d, １H, J=１０Hz), ７.２３ (d, １H, J=２Hz), ６.９５ (dd, １H, J=２, １０Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.６−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H14O3Cl2)C,H,Cl。
【００６１】
(１R)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５g).
化合物１５gを化合物(１R)−１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９４%)を得た：Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)は、上記の化合物１５fと同じであった。
【００６２】
(１S)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５h).
化合物１５hを化合物(１S)−１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。透明色の粘性油(８０%)を得た。Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)は、化合物１５fと同じであった。
【００６３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６a)及び (１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７a)を合成するための全般的手順
N2雰囲気下−７０℃のTHF (１０mL)中の２−カルボメトキシ−３−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５a(１.１７g, ４.８mmol)に、SmI2(THF中で０.１M、２１５mL)を加えた。この混合物を３０分間攪拌後、MeOH(無水,２５mL) を加えた。混合物を−７０℃の温度でさらに２時間攪拌した。混合物にTFA(５mL)とH2O(１００mL)を加え反応を止めた。０℃まで昇温後、 pH１１に達するまでNH4OHを加え、３０分間攪拌した。混合物をシーライトでろ過し、エーテル(４００mL)で洗浄し、Na2S2O3で飽和させた。エーテル層を食塩水溶液で洗浄した。乾燥(MgSO4)エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。 異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で分離し、２７０mg (２３%)の化合物１６aを白色固形物として生成した：溶融温度１０２.５−１０４℃; Rf０.３０ (３０% EtOAc/ヘキサン)；及び７８９mg(６７%)の化合物１７aを白色固形物として生成した：溶融温度９６.５−９８℃; Rf０.３７ (３０% EtOAc/ヘキサン)； (１６a): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (br s, ５H), ４.５５−４.８ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３,２５(ddd, １H, J=５, ５, １４Hz), ２.６−３.０ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H18O3)C,H。(１７a): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (br s, ５H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H), ３,２５(ddd, １H, J=７, １１,１１Hz), ２.５２ (dd, １H, J=２, １１Hz), １.６−２.５ (m, ５H), １.４１ (ddd, １H, J=２, １１, １４Hz)。分析：(C15H18O3)C,H。
【００６４】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６b)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７b).
化合物１６d及び１７bを化合物１５bから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６b(２２%)は白色固形物として得た:溶融温度１１８−１２０.５℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７b(６２%)は白色固形物として得た:溶融温度５８−６０℃; Rf０.３６ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１５−７.２５ (m, ２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.６−４.７ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３.１７ (ddd, １H, J=５, ５, １３Hz), ２.７８ (d, １H, J=５Hz), ２.７３ (ddd, １H, J=４, １３, １３Hz), １.７−２.２ (m, ４H), １.５−１.６５ (m, １H)。分析：(C15H17O3F)C,H。(１７b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１−７.２ (m, ２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.５−４.８ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=７, １１, １１Hz), ２.４４ (dd, １H, J=２, １１Hz), ２.３８ (ddd, １H, J=７, ９, １３Hz), １.９−２.２ (m, ２H), １.７６ (ddd, １H, J=５, ９, １３Hz), １.６−１.７ (m, １H), １.３２ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3F)C,H。
【００６５】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６c)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７c).化合物１６c及び１７cを化合物１５cから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６c(１９%)は白色固形物として得た:溶融温度１１６−１１７℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７c(５１%)は白色固形物として得た:溶融温度８９−９０℃; Rf０.３２ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６c): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.１−７.４ (m, ４H), ４.５５−４.８ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=５, ５, １２Hz), ２.５５−２.９５ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。(１７c): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.１−７.４ (m, ４H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H), ３.０５−３.４５ (m, １H), １.２−２.６ (m, ７H)。分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。
【００６６】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６d)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７d).化合物１６d及び１７dを化合物１５dから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして（但し、反応を止める際にTHAは使用せずに）作製した。化合物１６d(４７%)は白色固形物として得た:溶融温度１１３−１１５℃; Rf０.２９ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７d(３２%)は白色固形物として得た:溶融温度９６−９８℃; Rf０.３８ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６d): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４５ (d, ２H, J=９Hz), ７.１５ (d, ２H, J=９Hz), ４.６−４.８ (m, ２H), ３.５ (s, ３H), ３.０−３.４ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２H), １.５−２.４ (m, ５H)。分析：C15H17O3Br。(１７d): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４５ (d, ２H, J=１０Hz), ７.１ (d, ２H, J=１０Hz), ４.４−４.６ (m, ２H), ３.５３ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=６, １１, １１Hz), １.６−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3Br)C,H,Br。
【００６７】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６f)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７f).
化合物１６f及び１７fを化合物１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６f(１４%)は白色固形物として得た:溶融温度１３２−１３３.５℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７f(５５%)は白色固形物として得た:溶融温度８８.５−９０℃; Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６f): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.５ (m, ３H), ４.５５−４.８５ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=５, ５, １１Hz), ２.５５−２.９５ (m, ２H), １.４５−２.３５ (m, ５H)。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。(１７f): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.５ (m, ３H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２０ (ddd,１H, J=７, １１, １１Hz), １.５−２.５ (m. ６H), １.３０ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００６８】
(１R)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６g)及び(１R)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７g).
化合物１６g及び１７gを化合物(１R)−１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６g(１３%)は白色固形物として得た:溶融温度１２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７g(４５%)は白色固形物として得た:溶融温度１０３.５−１０４.５℃; [α]21 D=−７９°(c=１, MeOH); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６g及び１７g): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):前記の１６f及び１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００６９】
(１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６h)及び(１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７h).C
化合物１６h及び１７hを化合物(１S)−１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６h(１１%)は白色固形物として得た:溶融温度１２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７h(４５%)は白色固形物として得た:溶融温度１０３−１０４℃ ; [α]21 D=+７６°(c=１, MeOH); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６h及び１７h): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): 前記の１６f及び１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００７０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５eの合成:(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン.
トルエン(４mL)中の２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５d(２００mg, ０.６２mmol), テトラキス(トリフェニル水素化リン)パラジウム(０) (１３mg, ０.０１１mmol)及びビス(トリブチルチン)(０.７４mL, １.４６mmol)を、N2ガスで溶液を通し１０分間泡立てて脱気した。この混合液を次に６時間加熱還流させた。CH2CL2(１０mL)を加え、混合液をシーライトでろ過した。ろ液を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：３０% EtOAc/ヘキサン)及び予備用TLC（薄膜液体クロマトグラフィー）(溶離液：５%−１０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物２０６mg(６２%)を透明な粘性油として得た：Rf０.３１(５９% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４３ (d, ２H, J=７Hz), ７.０５ (d, ２H, J=７Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５０ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５, １８Hz), ０.７−２.３ (m, ３２H)。
【００７１】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５e).
THF（無水、５mL）中の２−カルボメトキシ−３−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン（２０６mg, ０.３９mmol）をN2ガスで１０分間泡立てて脱気させた。N−ヨードスクシンイミド(９６mg, ０.４３mmol)を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮した。残分をエーテル(１０mL)に溶かし、NaHCO3飽和液と食塩水溶液で洗浄した。乾燥（MgSO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)及び予備用TLC(溶離液：３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、１２８mg(９０%)の化合物１５eを淡黄色の粘性油として得た：Rf０.４９(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.６８ (d, ２H, J=１０Hz), ６.８５ (d, ２H, J=１０Hz), ４.９５−５.０５ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５４ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５, １８Hz), １.５５−２.４０ (m, ５H)。分析：(C15H15O3I)C,H,I
【００７２】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
標記化合物は、化合物１７dから前述の化合物１５dのスズ酸塩化(stannylation)につき記述したようにして作製した。透明色の粘性油(４１%)を得た：Rf ０.４８ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR(CDCl3, １００MHz): δ７.４ (d, ２H, J=７Hz), ７.２ (d, ２H, J=７Hz), ４.４−４.６ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２５ (ddd, １H, J=６, １０, １０Hz), ０.７−２.６５ (m, ３４H)。
【００７３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン (１７e)
化合物１７eは、前記スタンニル化合物から、２β−カルボメトキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(８５%)からの化合物１５eについて記述されたようにして作製し、白色固形物を得た：溶融温度１２４−１２６℃； Rf ０.３６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.６ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d, ２H, J=９Hz), ４.３５−４.６５ (m, ２H), ３.６ (s, ３H), ３.２ (ddd, １H, J=６, １１, １１Hz), １.５−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3I)C,H,I。
【００７４】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ニトロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
−５℃のCH3CN（無水、５mL）中の２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン,１６a（１１２mg, ０.４５mmol）にNO2BF4(８３mg, ０.６３mmol)加えた。この反応混合液、−５℃の温度で３時間攪拌した。少量の氷を加え、混合液を−２５℃の温度で１５分間攪拌した。CH3CNを除去し、溶解した氷をエーテルで抽出した。エーテル抽出物とCH3CN溶液を結合し、乾燥状態まで濃縮した。残分をエーテル(５０mL)に溶解し、飽和NaHCO3と食塩水溶液で洗浄した。乾燥した（MgSO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０%−２０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、７５.６mg(５７%)の標記の４−ニトロ化合物を得た：Rf０.１９(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ８.２ (d, ２H, J=１０Hz), ７.４２ (d, ２H, J=１０Hz), ４.６−４.８５ (m, ２H), ３.５４ (s, ３H),３.１５−３.４５ (m, １H), ２.６−３.０ (m, ２H), １.７−２.４ (m, ５H)。
【００７５】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
MeOH(２０ml)中の２β−カルボメトキシ−３β−(４−ニトロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(７５.６mg, ０.０２６mmol)を、レーニ−(Raney)Niを触媒として使用して、室温で一晩中水素化した。この反応混合液をシーライトでろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：２０%−３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、４３mg(７５%)の標記の４−アミノ化合物を得た：Rf０.２２(５０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０５ (d, ２H, J=９Hz), ６.６２ (d, ２H, J=９Hz), ４.５５−４.７ (m, ２H), ３.５８ (br s, ２H), ３.５０ (s, ３H), ３.０−３.３ (m, １H), ２.５−２.９ (m, ２H), １.４−２.３ (m, ５H)。
【００７６】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン (１６e).
N2ガスの下でCH2I2(２mL)中の２β−カルボメトキシ−３β−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(２６mg, ０.０９９mmol)に、イソアミル亜硝酸塩(０.１７mL, ０.１２６mmol)を加えた。この反応混合液を室温で１時間、次に、５５℃の温度で３時間攪拌した。減圧してCH2I2を除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０%−３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、１５mg(６０%)の化合物６eを白色固形物として得た：溶融温度１１９−１２０.５℃; Rf０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)δ７.６５ (d, ２H, J=９Hz), ７.００ (d, ２H, J=９Hz), ４.６−４.８ (m,２H), ３.５２ (s, ３H), ３.０５−３.３ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。
【００７７】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (１５i).
化合物１５iは、化合物１４から、４−アセチルフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡黄色の固形物（６４%）が得られた：溶融温度１２０−１２１℃; Rf０.２２(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR δ(CDCl3, ３００MHz):７.９３ (d, ２H), ７.２０ (d, ２H), ５.０２ (d, １H), ４.６６ (t, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.６０ (s, ３H), ２.２９−２.０６ (m, ４H), １.８３−１.７３ (m, １H)。分析：(C17H18O4)C,H.
【００７８】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３−(４−イソピロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (１５j).
化合物１５jは、化合物１４から、４−イソプロピルフェニルホウ酸を用い、化合物１５aについて記述したようにして作製した。淡黄色の固形物(８０%)を得た:Rf ０.４６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１７ (d, ２H), ７.０４ (d, ２H), ４.９９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.５１ (s, ３H), ３.０２−２.８５ (m, ４H), ２.２６−２.０４(m, ４H), １.８３−１.７３ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。分析：(C18H22O3)C,H.
【００７９】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５k).
化合物１５kを化合物１５iから次のようにして生成した。
メチルトリフェニルホスホニウム臭化物(０.３５ g, １.０ mmol)を無水THF(５ mL)にN2ガスの下で溶解し、−７８℃の温度まで冷却した。n−ブチルリチウム(０.４６ mL, THF中で２.５ M, １.１５ mmol)を徐々に加えた。この混合溶液を−７８℃の温度で２０分間攪拌した。THF(２ mL)中の(１R,１S)− ２−カルボメトキシ−３−(４−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５i, ０.２２g, ０.７７ mmol)を０℃まで冷却してカニューレ（canula）を介して加える。得られた混合溶液を室温まで暖め、次に、室温で２３時間攪拌した。水(２５ mL)を加えて反応を止めた。これをエーテル(４０ mL)で抽出した。エーテル抽出物を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１１８ mgの白色固形物(５４%)を得た：Rf０.４５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４３ (d, ２H), ７.０９ (d, ２H), ５.４０ (s, １H), ５.０９ (s, １H), ５.０１ (d, １H), ４.６５ (t, １H), ３.５４ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.２６−２.０５ (m, ７H), １.８３−１.７４ (m,１H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５l)
化合物１５lを化合物１５m及びプロピニルトリブチルチンから次のように生成した。(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５m, ０.５ g, １.５５ mmol)及びプロピニルトリブチルチン(０.６２ g, １.８８mmol)を無水トルエン(４０ mL)に一緒に入れ、N2ガスを通し１０分間泡立てる。この溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(０.１８ g, ０.１６ mmol)を充填しN2ガスの下で保護しフラスコに、カニューレを介して加えた。この得られた溶液を５時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで冷却しエーテル(５０ mL)で希釈した。この溶液をシ−ライトでろ過した。ろ液を乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１８１ mgの灰色固形物(４２%)を得た。この多少不純な生成物(９９ mg)をETOAc/ヘキサンから再結晶させて純な生成物(白色固形物、６２ mg)を得た：溶融温度：９３.５−９４℃; Rf０.４０(３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３３ (d, ２H), ７.０２ (d, ２H), ４.９９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.４８ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.２５−２.０６ (m, ４H), ２.０４ (s, ３H), １.８２−１.７１ (m, １H)。分析：(C18H18O3)C,H.
【００８１】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６l)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７l)
化合物１６l及び１７lを化合物１５lより、化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６l(５２%)は白色固形物として得た：溶融温度１４２−１４３℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/ヘキサン)；及び化合物１７l(１３%)は白色固形物として得た：溶融温度９６.５−９７.５℃; Rf０.４０ (３０% EtOAc/ヘキサン)。
(１６l): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３０ (d, ２H), ７.１５ (d, ２H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３.２４−３.１３ (m, １H), ２.８４−２.７０ (m, ２H), ２.２０−１.７４ (m, ４H), ２.０３ (s, ３H), １.６４−１,５７ (m, １H)。分析：(C18H20O3)C,H.(１７l): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３０ (d, ２H), ７.１３ (d, ２H), ４.５４−４.４２ (m, ２H), ３,５６ (s, ３H), ３.３２−３.１６ (m, １H), ２.５０ (d, １H), ２.４５−２.３２ (m, １H), ２.１８−１.９２ (m, ２H), ２.０３ (s, ３H), １.８０−１.５８ (m, ２H), １.４５−１.３１ (m, １H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８２】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６j)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７j)
化合物１６j及び１７jを化合物１５jから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして生成した。化合物１６j(４５%)は淡黄色の油として得た：Rf０.２５(３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７j(８.５%)は淡黄色の油として得た：Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１６j): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１８−７.１５ (m, ４H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.４９ (s, ３H), ３.２３−３.１４ (m, １H), ２.９１−２.７２ (m, ３H), ２.２０−１.７４ (m, ４H), １.６４−１,５７ (m, １H), １.２２ (d, ６h)。分析：(C18H24O3)C,H.(１７j): 1H−NMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１３ (s, ４H), ４.５４−４.４６ (m, ２H), ３,５８ (s, ３H), ３.２９−３.１９ (m, １H), ２.９１−２.８０ (m, １H), ２.５５−２.５１ (m, １H), ２.４７−２.３５ (m, １H), ２.１９−１.６１ (m, ４H), １.４６−１.３７ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。分析：(C18H24O3)C,H.
【００８３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロぺニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６k)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７k).
化合物１６k及び１７kを化合物１５kから化合物１６a及び１７aにつき記述したyようにして作製した。化合物１６k(５４%)は淡黄色の油として得た：溶融温度７２.３−７３.３℃: Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７k(２４%)は灰色の油として得た：溶融温度８７−８８℃: Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１６k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (d, ２H), ７.２１ (d, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０４ (s, １H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.５１ (s, ３H), ３.２６−３.１７ (m, １H), ２.８９−２.７３ (m, ２H), ２.２２−１.７７ (m, ４H), ２.１３ (s, ３H), １.６９−１.６０ (m, １H)。分析：(C18H22O3)C,H.(１７k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (δ, ２H), ７.１９ (s, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０５ (s, １H), ４.５６−４.４７ (m, ２H), ３,６０ (s, ３H), ３.３３−３.２２ (m, １H), ２.５４ (dd,１H), ２.４６−２.３７ (m, １H), ２.２２−１.９４ (m, ２H), ２.１３ (s,３H), １.８３−１.５８ (m, ２H), １.４７−１.３８ (m, １H)。分析：(C18H22O3)C,H.
【００８４】
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ（octa）−２−エン−３−(１'S)−カンファン酸塩[(１R,１'S)−１９]
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３(７.４ g, ４０.１ mmol)を無水THF(２００ mL)に溶解し、−７８℃の温度まで冷却した。この溶液に、ブチルリチウム(１７.６ mLの２.５M溶液,４４.１ mmol)を加えた。溶液は橙色に変色した。１５分後に−７８℃の温度で、(s)−(−)カンファン塩化物（９.６ g, ４４.１ mmol）を一度に加えてから、冷却浴を除去した。５分後、飽和Na2CO3を(３００ mL)加え、エーテルを(３００mL)加えた。層に分離してから、エーテル相を食塩水溶液(１００ mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させた。ろ過とそれに続く蒸発により、粗い反応生成物(１４ g)を得た。カラムクロマトグラフィー（SiO2, ４００g, 溶離液：３０%エチルアセテート/へキサン）による精製を行い、ジアステレオマーの混合物,１８ (８.２９ g, ５７%)を得た。診断用カンファン酸塩メチルの1H−NMR は、δ(１S,１'S)１.０４(s,３H), １.１１(s,３H), １.１４(s,３H);(１R,１'S) １.０６(s,３H) １.１４(s,６H)。この混合物 １８を塩化メチレン/へキサンから８回再結晶させて、純粋な標記化合物(１R,１'S)−１９の白い結晶(２.２５ g, ５４%)を得た：溶融温度１６８.９−１６９℃; Rf０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)δ５.０４ (br. s, １H), ５.５５−５.７５ (m, １H), ３.７１ (s, ３H), ２.９０ (dd, J=５, １８Hz), １.６−２.７ (m, ９H), １.１４ (s, ６H), １.０６ (s, ３H)。分析：(C19H24O7)C,H.
【００８５】
(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)−カンファン酸塩[(１S,１'R)−１９]
標記の化合物を次のようにして得た：前記化合物(１R,１'S)−１９の再結晶から得た残留母液を加水分解（LiOH）して、(１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３の濃縮混合物(１S:６０%ee)を得た。(R)−(+)−カンファン塩化物と反応させ、カンファン塩化物(２.７９ g, ７２%)を得た。塩化メチレン/へキサンによる２回の再結晶により、１.２９グラム(９２%)の純粋な(１S,１'R)−１９ジアステレオマーを得た。この化合物の物理化学的特性は、前記エステル(１R,１'S)−１９と同じであった。分析：(C19H24O7)C,H.
【００８６】
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクタン−３−ワン[(１R)−１３].
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(S)−カンファン酸塩(１R,１'S)−１９ (１.７６ g, ４.８ mmol)をTHF(１５ mL)に溶解し、次に、メタノール(５ mL)と水(５ mL)を加えた。この得られた溶液を氷却浴で冷却し、水酸化リチウム(３２５ mg, ７,７ mmol)を１度に加えた。２０分後、(１R,１'S)−１９は何も残っていなかった。この溶液を１Mの塩酸で中和した。エーテル(２００ mL)を次に加え、エーテル溶液を食塩水溶液で洗浄し、（MgSO4）で乾燥させた。蒸発により、１.３８グラムの粗生成物を得た。この生成物をクロマトグラフィー(SiO2, ５０ g, 溶離液：２０%エーテル/へキサン)で精製し、８３３グラム(９４%)の純粋な標記化合物を得た。1H−NMRとTLCはラセミケトン １３と同じであった。キラルHPLC条件 (キラルセルOCカラム, 溶離液：１０%イソプロパノール/ヘキサン１mL/min.)tR(１S)−１３=６.９９ min(１.７８%);tR(１R)−１３=１０.９２ min(９８.２１%, ee=９６.４%)。
【００８７】
(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン[(１S)−１３]
標記化合物は、(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)カンファン酸塩を前述のように加水分解(LiOH)して得た：０.７８ g, ８６%. 1H−NMR とTLCはラセミケトン １３と同じであった。キラルHPLC条件 (キラルセルOCカラム, 溶離液：１０%イソプロパノール/ヘキサン, １mL/min.)tR(１s)−１３=６.８７ (１００%, ee>９８%);tR(１R)−１３=無し。
【００８８】
（薬理学及び生物学的データ）
実施例１. HEK−２９３細胞中のSERTの安定発現
人間のSERTベクター構造をリポフェクトアミン（Lipofectamine）（メリーランド州, Gaithersburg, Life Technologies ,Inc.）の脂質懸濁液として人間の胚腎細胞（HEK−２９３, メリーランド州, Rockville, 米国代表菌株培養コレクション(American Type Culture Collection)）に形質移入した。細胞は、形質移入前に、１０%のウシの胎児血清と１００ U/mlのペニシリンと１００ μg/mlのストレプトマイシンと１%の非必須アミノ酸（ニューヨーク州, Grand Island, Gibco−BRL）を加えて調整し１００ mmのFalcon組織培養皿（ニュージャジー州, S. Plainfield, VWR）に入れたDulbecco製イーグル育成培地(Modified Eagle growth medium)中で２４時間平板培養した。人間のセロトニントランスポータの相補性DNA (cDNA)(テネシー州, バンデルビルト(Vanderbilt)大学のR.D. Blakely博士の好意により)を、抗生物質抵抗性遺伝子を含んだ(−)pcDNA３.１(カリフォルニア州, サンディエゴ, Invitrogen)にサブクローン化した。このcDNAの発現ベクター構成の符号化SERT(１０μg)を１ mlの無血清培地(Opti−Mem I, メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.)で希釈した。このリポフェクトアミン（Lipofectamine）試薬(３０μl)は、沈殿を避けるためにNDAとは別に、１ mlの無血清培地で希釈した。一緒にした溶液を８ mlの無血清培地に加え、３０分間培養し、DNAのリポソーム(Liposome)複合体を形成させた。約５０%の集密度(confluence)で、細胞を形質移入混合物と共に５時間培養してから培地を替えた。加湿した５%のCO2培養器内で、細胞を３７℃の温度で７２時間培養し、その後、さらに２週間以上かけて６００μg/mlのGeneticin（G４１８, メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.）を用い選別した。抵抗性細胞を分割し、個別のフォーカス（細胞増殖巣）をクローン化リング(ニュージャジー州, Pequannock, Bel−Art Products)とトリプシン(trypsin)(メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.)を使用して収穫した。複数の細胞系を[3H]セロトニンの伝達に関し試験した。最高のセロトニンの伝達を示したクローンを本研究のために選択し、それをSERTと称する。その後、選択抗生物質性ジェネチシン硫酸塩（Geneticin Sulfate）（２５０μg/ml）をセロトニントランスポータ発現細胞の培養に連続して使用した。
【００８９】
[3H]セロトニンの伝達：細胞の作製
１４５ mmの皿(メリーランド州, Bel Air, Greiner Meditech)に８０−９０%の集密度で入れた低い通過番号(<２５通過サイクル)の細胞を用いて、[3H]セロトニンの伝達を測定した。培地を吸引により除去し、パルギリン(１００ μM)を加えた温度２５℃、pH７.４のトリス−へペス(Tris−Hepes)緩衝液（トリスベース(Tris base)：５ mM; ヘペス(Hepes)：８.５ mM; NaCl: １２０ mM; KCl: ５.４ mM; CaCl2: １.２ mM; MgSO4: １.２ mM; グルコース: １０ mM）で細胞を洗浄した。細胞を収穫し、５分間１０００gで遠心分離し、トリス−へペス緩衝液で２回洗浄し、２５０,０００細胞/ml及び１,２５０,０００細胞/mlに希釈し、各々、安定及び過渡状態の細胞系を得た。
【００９０】
実施例２: [3H]セロトニンの伝達：薬理学
全細胞懸濁液(０.２ ml; ５−１６ μgのプロテイン)を各薬物の種々希釈液(０.２ ml; １０-12〜１０-5M)と共に１５分間予備培養した。試験する化合物をエタノール(５０μl)と塩化水素酸（１０μl; ２N）と水に溶解し、１ mMの濃度を達成した。順次希釈液を直接試験緩衝液で調製した。非アミンを３０−５０%のエタノールと緩衝液に溶かし、１ mMの濃度を達成した。使用した第１希釈液(１０-5M)は、１.７５%より少ないエタノールを含有していた。[3H]セロトニンの伝達は、非標識セロトニンで希釈し２０nMの最終濃度を得た[3H]セロトニン(０.２ ml)を加えることで開始した。伝達は２５℃の温度で１０分間進行させ、前述のようにするか、又は、細胞を遠心分離することにより終了させた。非特異性伝達は、１０μMのフルオキセチンが存在する場合の伝達として定義し、これらのデータを総計数から差引いて[3H]セロトニンの特異性蓄積量を得た。薬物を各濃度で３回分析した。各値は、２〜５回の独立した実験での平均±SE値である。プロテイン濃度は、Bradford分析器（カリフォルニア州, リッチモンド, Bio−Rad社製）により測定した。
【００９１】
実施例３: 霊長類の線条又は細胞系における非アミンの親和性とトランスポータ受容体の選択性
非アミンに対する当初スクリーニング処理を霊長類の線条において実施し、薬品スク−ニング用脳トランスポータの標準源及びこの系列のための組成−活性関係を生成した（表１）。[3H]シタロプラムの結合を、サルの脳細胞(４ mg/ml)を用いて研究した。薬物の種々の希釈液(０.２ ml; １０-12〜１０-3M)を、１nM[3H]シタロプラム(０.２ ml;≒８０Ci/mmol;マサチューセッツ州, ボストン, DuPont−NEN)と共に４℃の温度で２時間培養した。結合実験は、前述のように迅速ろ過で終了し、放射能を測定した。非特異的結合は１０μMのフルオキセチンにより決定し、これらのデータを総計数値から差し引いて、特異的な[3H]シタロプラムの結合を決定した。実験は、３回実施し、各値は、２〜５の独立した実験の平均値±S.E.である。[3H]シタロプラム競合試験の分析は、EBDA及びLIGANDコンピュータプログラム(英国, ケンブリッジ, Elsevier−Biosoft)を用いて実施した。
【００９２】
表１は、 サルの線条ホモジネート内の選択的高親和性ドーパミントランスポータリガンドの[3H]CFTと選択的高親和性セロトニントランスポータリガンドの[3H]シタロプラムとに匹敵するアミン(O−４０１, O−１２２８, O−１２２９)及び非アミンの親和性を示している。競合分析は、[3H]シタロプラム(１ nM, SERT)又は[3H]CFT(１ nM, DAT)につき８〜１２種類の濃度の試験非アミンを用いて実施し、材料及び方法の章に記述したように各分析を３回行った。数値は、EBDAコンピュータプログラムにより競合結合の等式にデータを適合させて決定した。データは２回以上の実験の平均値±SDを表わしている。
【００９３】
【表１】
【００９４】
非アミンは、親和性(範囲:４.６６−１５８ nM, 表１)を有する[3H]シタロプラム結合部位と競合し、従来のアミン窒素を含有する抗うつ薬の値に匹敵し得る。２β,３βジクロロフェニル系を含む幾つかの化合物は、ドーパミントランスポータ(O−１０７２, O−１３９１, O−１６６９, O−１６７０)よりもセロトニンに対し相対的に非選択的であり、その他は、５２倍と９９倍選択的(O−１８０９, O−１７３９)又は中程度に選択的であった(O−１７３８, O−１５８５)。ジクロロ系(図１)内で、O−１０７２はO−４０１のオキサ類似体であり、始原アミンO−４０１と比較して、セロトニン(４.６６±１.２４ nM)とドーパミントランスポータ(３.８８±０.９３ nM)に対し高い親和性を保持していた（表１）。８−オキサを８−カルバ(O−１３９１)で置換すると、SERTに対する有効性が７ 分の１、３３.９±１.８５ nMにまで減少する。それにも係わらず、結果は、推定されるアザ駆動(aza−driven)イオン結合又はオキサ駆動(oxa−driven)水素結合は、セロトニントランスポータとの高い親和性結合を必要としないことを示している。
【００９５】
最も有効な新規の試験された化合物は、ナフチルモノアミン(O−１２２８, O−１２２９; 各々５.９５±１.３７及び２.１９±０.１８ nM)であったが、対応するカルバベースの非アミンO−１６６９とO−１６７０は、親モノアミンよりも低い親和性（７２.５±１２.６; ７７.７±１３.５ nM）を示した。４−イソプロペニルフェニル非アミンは、ドーパミントランスポータよりもセロトニンに対して有効((R)−O−１８０９: １０.２±２.１ nM; (RS)−O−１７３９: １９.８±０.７５)で選択的であった。対照的に、オキサジアステレオマープロピニル対のO−１５７７とO−１５８５は、適度の親和性と対応するジクロロアリル又は４'−イソプ４ロペニルフェニル類似体よりも低い、ドーパミントランスポータよりもセロトニンに対する選択性を示した。高脂質親和性非アミンO−１６６９及びO−１６７０を例外とし、サルの線条及び人間のhSERTで形質移入したHEK細胞における[3H]シタロプラムの標識部位を抑制する化合物の親和性は同様であった(表１，２)。
【００９６】
表２は、人間のSERTで安定又は過渡的に形質移入したHEK−２９３細胞内の[3H]セロトニンの伝達及び[3H]シタロプラム結合部位における新規のアミンと非アミンの親和性を示す。非アミンは有効性の順位に従って列記してある。競合分析は、[3H]シタロプラム(１ nM)又は[3H]セロトニン(２０ nM)につき８〜１２種類の濃度の試験非アミンを用いて実施し、各分析は上記のように３回行った。数値は、EBDAコンピュータプログラムにより競合結合の等式にデータを適合させて決定した。データはn回の個別実験の平均値±SEMを表しており、Ki値[Ki = IC50 / (１ + c/Kd 又は Km)]として表現される。
【００９７】
【表２】
【００９８】
hSERT細胞内の[3H]セロトニン伝達に対する非アミンとモノアミンの影響を決定するために、我々は先ず、hSERT細胞内の[3H]セロトニンの伝達を臨床的に関係する抗うつ薬で特徴づけた（上記参照）。[3H]セロトニンの伝達を抑制した化合物は、単位に近いヒル係数を持つ単相性抑制曲線を生成した（データは示していない）。[3H]セロトニンの伝達を抑制するアミンの有効性と[3H]シタロプラム結合部位との競合相関の分析により、低く、有意ではないピアソン（Pearson）係数(ｒ2:０.６３; P=０.２１)を得た。この低い相関は、[3H]シタロプラム結合部位への抗うつ薬とフェニルトロパン類似体の親和性が[3H]セロトニンの伝達抑制の有効性と比較して２〜１７倍高いことに起因していた（データは示していない）。
hSERT細胞において、非アミンの[3H]シタロプラム結合部位と[3H]セロトニンの伝達に対する親和性を測定して、従来のアミン抗うつ薬と比較した。これらの実験において、[3H]シタロプラム結合部位の密度Bmaxは、１,４１９〜２,８００fmol/mgのプロテイン範囲であった（データは示していない）。非アミンは、親和性、鏡像選択性、セロトニン：ドーパミントランスポータの選択性及びアミン対オキサ又はカルバ非アミンを含む幾つかの指定可能な比較に基づき選択された（図１）。
カルバ及びオキサ非アミンは、濃度依存及び飽和可能な方法で安定的にｈSERTを発現するHEK−２９３細胞への[3H]セロトニンの伝達を抑制した。最も有効な非アミンO−１３９１, O−１０７２及びO−１８０９は、セロトニンの伝達を１０〜２０ nMの範囲で阻止した（表２）。
【００９９】
本発明を好適な実施態様を含み詳細説明してきたが、当業者ならば、この明細書を考慮すれば特許請求の範囲に規定された本発明の範囲と精神に反することなく本発明を変更及び/又は改善できることは明らかであろう。
全ての引用文献は、引用により文献全体を組み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 １つのトロパンバックボーンを共用する新しいアミン及び新しい非アミンの化学構造を示す図である。
【図２】 ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成スキーム１の反応を示す図である。
【図３】 ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成スキーム２の反応を示す図である。
【図４】 ケトエステルの分解スキーム３の反応を示す図である。
（発明の属する技術分野）
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミンの再摂取を抑制する化合物と、それら化合物を５HT受容体により媒介される病気に使用することに関する。そのような抑制を可能とする化合物は、例えば治療用抗うつ薬として有効となり得る。
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）の神経伝達は、セロトニントランスポータ（SERT）による活発な伝達により調整され終了する。SERTは、生体アミン及びその他の生物学的に活性な基質を細胞の内部に運び込むナトリウム/塩化物依存トランスポータの大きな上科（superfamily）の成員である（Amara SG, Kuhar MJ. １９９３. １６:７３−９３; Blakely RD, 他, １９９４. 雑誌“実験生物学（J Exp Biol）” １９６: ２６３−２８１）。ドーパミン及びノルエピネフリントランスポータに構造的に関連し（Nelson N. １９９８. 雑誌“神経化学 （J Neurochem）” ７１:１７８５−１８０３）、SERTは、イミプラミン及びアミトリプチリンのような三環化合物から、シタロプラム、フルオキセチン及びセルトラリンのようなセロトニン選択的再摂取抑制物質（SSRI）に至る範囲の種々の抗うつ薬の主作用点である。
【０００３】
抗うつ薬は、セロトニンの伝達を遮断することによりシナプスからの細胞外セロトニンの除去を遅らせ、それにより、セロトニン受容体の活動期間を延長する。セロトニンの利用率が高まることにより、神経適応プロセスのカスケード（cascade）を惹起し、２週間から４週間後に症状を軽減させる。現在知られている抗うつ薬は、又、特定の副作用を生じ、うつ病に特有な症状を選択的に軽減できる（Nestler EJ. １９９８. 生物精神医学（Biol Psychiatry）４４:５２６−５３３）。かように、新しい抗うつ薬の開発が望まれている。うつ病又は強迫神経症を治療するために臨床的に承認されている大半の薬物は、高い親和性を有したセロトニン及び/又はノルピネフリンの伝達抑制物質である。これらトランスポータの抑制物質は、いずれもトロパン類似体ではなく、ドーパミントランスポータに低い親和性を示し、すべて構造式に１個のアミン窒素を含んでいる。
【０００４】
過去１０年の間に、コカイン薬物治療の開発プログラムに従い、モノアミントランスポータに対し高い親和性を有する広範囲な一連のトロパン類似体が合成された（Madras B.K, 他, １９９０. 薬理生化学的行動（Pharmacol Biochem Behav） ３５: ９４９−９５３; Madras BK, 他, １９９６. シナプス（Synapse） ２４: ３４０−３４８; Carroll FI, 他, １９９２. 雑誌“医化学（J Med Chem）” ３５: ２４９７−２５００; Meltzer PC, 他, １９９４. 雑誌“医化学” ３７: ２００１−２０１０; Kozikowski AP, 他, １９９５. 雑誌“医化学” ３８: ３０８６−３０９３; Lomenzo SA, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ４４０６−４４１４; Davies HM, 他, １９９４. 雑誌“医化学” ３７; １２６２−１２６８）。これらの化合物の大多数は、ドーパミントランスポータを目標とし、刺激又は乱用の傾向が高いので、うつ病の治療薬候補としては考慮されなかった（Reith ME, 他, １９８６. 生化学的薬理学（Biochem Pharmacol） ３５: １１２３−１１２９; Ritz MC, 他, １９８７. 科学（Science） ２３７: １２１９−１２２３; Madras BK, 他, １９８９. 雑誌“薬物実験治療（J Pharmacol Exp Ther）” ２５１: １３１−１４１; Bergman J, 他, １９８９. 雑誌“薬物実験治療”.２５１: １５０−１５５）。ドーパミントランスポータよりもセロトニンを選択するトロパン類似体が報告されている（Blough BE, 他, １９９６. 雑誌“医化学” ３９: ４０２７−４０３５; Blough BE, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ３８６１−３８６４; Smith MP, 他, １９９８. 米国化学会誌（J Am Chem Soc） １２０１: ９０７２−９０７５; Davies, HM, 他, １９９６. 雑誌“医化学” ３９: ２５５４−２５５８）。
【０００５】
抗うつ薬を含む精神治療薬はすべて構造式に１個のアミン窒素を含む。事実、現在使用されている抗うつ薬は、１つ(又は複数)の芳香族環及び１個のアミン窒素を有している。芳香族環は、生体アミン受容体又はトランスポータに作用する殆どの薬物に不可欠な成分であるが、我々は以前に、アミン窒素は、化合物がドーパミントランスポータと結合又はそれを遮断するのに必要ではないことを証明した（Madras BK, 他, １９９６. シナプス ２４: ３４０−３４８; Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０: ２６６１−２６７３; Meltzer PC, 他,１９９９. 生物器官医化学論文（Bioorg Med Chem Lett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC, ２０００. 雑誌“医化学” ４３: ２９８２−２９９１）。これら化合物の生物学的活性度は、アミン窒素が１個の酸素（oxa）原子又は１個の炭素（carba）原子で置換された場合でも維持された（Madras BK, 他, １９９６. シナプス ２４: ３４０−３４８; Madras BK, 他, １９９８, 神経科学要約（Soc For Neurosci Abst） ２４: １１３.１１,２７８頁; Madras BK, 他, し癖生物学（Addiction Biology） ５, ３５１−３５９; ２０００; Meltzer PC, ２０００, 雑誌“医化学” ４３: ２９８２−２９９１）。
セロトニントランスポータに選択的な高親和性の非アミンとセロトニンの伝達を抑制する化合物が望まれている。
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、アミン基を欠くトロパン化合物がセロトニンの伝達が関係する特定の神経精神障害の治療に驚くべき効果を示すという発見に関する。
本発明の方法における治療薬として有効な化合物は、下記の一般構造式により表現される非アミントロパン化合物を含む。
構造式
【０００７】
【式１３】
式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；
R2はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR3から選択できる６α,６β, ７α又は７β置換基であり；
Xは、CH2、CHY、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成員であるC,O又はS原子付きCX1Yであり；
X1は、NR3、CH2、CHY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；
R3はH、(CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY1は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；
R4はCH3、CH2CH3又はCH3SO2であり；
R6はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アントラセニル−R5、フェナントレニル−R5、又はジフェニルメトキシ−R5であり；
R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)であり；
mは０又は１であり；
nは０、１、２、３、４又は５である。
【０００９】
好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少なくとも約５０の選択比を有する。
【００１０】
本発明は、約５００ nMより小さい、好ましくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましくは約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。
特に好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有し、約５００ nMより小さいSERTにおけるIC50値を有する。
【００１１】
環の２及び３の位置における置換基は、α又はβであり得る。かように、この化合物は、船形及び椅子形の化合物を含んでいる。２の位置にR1が図示されているが、４の位置の置換も含まれ、この位置はトロパン環の番号付けに依存することに注意すべきである。本発明の化合物は、ラセミ体で、純粋なR−鏡像異性体又は純粋なS−鏡像異性体であり得る。かように、図示の構造式は図示化合物の各鏡像異性体とジアステレオマーを表現するものである。
【００１２】
本明細書に使用する用語“低アルキル”は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、(CH2)nCH3, C(CH3)3等のように１個から約８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素を含有する、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖の炭化水素の一価置換基を意味する。用語“低アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等のように１個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素原子を含む低アルコキシ置換基を意味する。
【００１３】
本明細書に使用する用語“低アルケニル”は、アリル等のように２個から８個の炭素原子を含む、さらに好ましくは２個から４個の炭素原子を含む、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖のビニル炭化水素置換基を意味する。用語“低アルキニル”は、２個から８個の炭素原子を、さらに好ましくは、例えばプロピン、ブチン等のように２個から４個の炭素原子を含む低アルキニル置換基を意味する。
【００１４】
本明細書に使用する用語“置換低アルキル”、“置換低アルコキシ”、“置換低アルケニル”及び“置換アルキニル”は、例えば−CH2OH, −CH2CH2COOH, −CH2CONH2, −OCH2CH2OH, −OCH2COOH, −OCH2CH2CONH2等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸又はカルボキサミド基により置換された各々対応するアルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含む。
本明細書に使用する用語“低アルキル”、“低アルコキシ”、“低アルケニル”及び“低アルキニル”は、上記のように実際に置換された基を含むものとする。
Xが環の構成要素として１個の炭素原子を含む場合、Xは炭素基として参照されることもある。かように、Xは、炭素基であり、その意味で使用する際は、１炭素原子はX位置（即ち、８の位置）における１つの環構成要素であることを意味する。
【００１５】
本発明は、又、非アミントロパン類似体の治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、患者に非アミン化合物のセロトニンの再取り込み抑制量を投与することを含む、SERT関連障害を持つ患者の治療方法に関する。かような病気は、例えば、うつ病、不安、摂食障害及び強迫神経症他を含むが、但しそれらに限定されるものではない。治療方法は、特にうつ病の治療法を含む。
さらに詳細には、本発明は、これらの病気を治療するために、以下に詳述するような非アミントロパン化合物の使用に関する。特に好適な化合物は、図１に示し、明細書に記述する化合物を含む。
【００１６】
本発明は、本方法に用いるために薬学的に許容可能な担体(carrier)に製剤された化合物を含んで成る薬物治療組成を提供する。
さらに本発明は、モノアミントランスポータを非アミントロパン化合物の５−ヒドロキシ−トリプタミンの再取り込み抑制（５−HT抑制）量と接触させることにより、モノアミントランスポータの５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の再取り込みを抑制するする方法を提供する。哺乳類におけるセロトニントランスポータの５−ヒドロキシトリプタミン再取り込みの抑制は、本発明に従い、薬学的に許容可能な担体(carrier)に製剤した非アミントロパンの５−HT抑制量を哺乳類に投与することにより実現される。
【００１７】
（発明の詳細な記述）
本発明は、構造式にアミン窒素を含んでいない非アミン指定の高親和性セロトニン伝達抑制物質の使用に関する。アミン窒素を１個の酸素(oxa)原子又は炭素(carba)原子で置き換えたこれらのトロパン類似体（Madras BK, 他, １９９６. シナプス（Synapse） ２４： ３４０−３４８; Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医化学（J Med Chem）” ４０: ２６６１−２６７３ Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌“医科学" ４０: ２６６１−２６７３; Meltzer PC, 他, １９９９. 生物器官医化学論文（Bioorg Med Chem Lett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC, ２０００. 雑誌“医化学" ４３: ２９８２−２９９１）は、１９９９年９月７日に発給された米国特許No.５,９４８,９３３に全体的に記述されている。
【００１８】
本発明は、神経精神障害の治療のためにSERTと結合する特異な化合物の使用に関係し、その化合物は非アミンでセロトニンの伝達を遮断する。特定の好適な化合物は、本明細書に記載するSERT対DATの高い選択性を有している。
本発明の方法において使用される化合物は、セロトニンの再取り込みを抑制し、下記の構造式を有している。
本発明の方法において治療薬として有効な化合物は、下記の一般構造式により表現される化合物を含んでいる。
【００１９】
【式１４】
式中、R１はCOOCH３、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４又はCOR６であり；
R２はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR３から選択可能な６α、６β、７α又は７βの置換基であり；
X は− CH ２ −、− CH （ Y ）−、− C （ Y ）（ Y １ ）、− C （ O ）−、− O −、− S −，− S （ O ）−、 SO ２ 又は− C （＝ CX 1 Y ）−であり；
X１はNR３、CH２、CHY、CYY１CO、O、S；SO、SO２又はNSO２R３であり；
R３はH、(CH２)nC６H４Y、C６H４Y、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３又はC(CH３)３であり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３、C(CH３)３（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)のうちの１以上であり、少なくとも１つのＲ ５ は、低アルケニルまたは低アルキルであり、
mは０又は１であり;
nは０、１、２、３、４又は５である。
【００２１】
好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少なくとも約５０の選択比を有する。
【００２２】
本発明は、約５００ nMより小さい、好ましくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましくは約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。
特に好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有し、約５００ nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)を有する。
【００２３】
本発明の他の好適な実施例において、好ましい８−オキサトロパン及び８−カルバトロパンは、SERTにおける有効性を強化するために特に２−COOCH3の３−アリル環上にアルケニル及びアルキニル基を有するトロパンを含む。かような化合物の特に好適な例は、下記の構造式を有する。
【００２４】
【式１５】
式中、
Xは、例えばCH2、CHY、CYY1、CO又はC=CX1Y (ここで、X1, Y 及びY1は前記の通り)のような酸素又は炭素基であり, R7 は約２個から約８個までの炭素原子を有する低アルケニル又は低アルキニル基である。特に好ましい低アルケニル基と低アルキニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル及びメチルプロピニルである。R8は、H又はBr、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3(n=０〜６)である。
【００２６】
これらの化合物は、ラセミ化合物及び個別の鏡像異性体として作製される。これら化合物は、遊離塩基又は、水酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸（disulfonate）塩等のような薬理学的に活性な塩類として調製できる。特定の化合物において、R2がHでない、即ち、６又は７置換化合物であれば、１Sの配座を有する。他の好適な化合物の場合、R2がHであれば、好ましくはRの配座を有する。
【００２７】
図１は、トロパンバックボーンを共用する全てのアミンと非アミンの化学構造式を示している。ジクロロフェニル置換非アミンは、アミン窒素を１個の酸素（oxa, O−１０７２）又は１個の炭素(carba, O−１３９１)で置換した１個のアミン（aza, O−４０１）から誘導される。ナフチル置換非アミンは、アミン窒素を１個の炭素(carba, O−１６６９, O−１６７０)で置換したジアステレオマーアミン（aza, O−１２２９, O−１２２８）から誘導される。O−１５８５及びO−１５７７は、プロピニルフェニル誘導体であり、O−１７３８及びO−１７３９はトロパンのイソプロペニルフェニル類似体である。
【００２８】
本発明の方法において使用する好適な化合物を限定ではなく例示すると次の通りである。
O−１２２９: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−(２'−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン; O−１２２８: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３−(２'−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン; O−１０７２: ２−β−カルボメトキシ−３−β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１３９１: ２−β−カルボメトキシ−３−β−(３,４−ジクロロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１５７７: ２β−カルボメトキシ−３β−(４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１５８５: ２β−カルボメトキシ−３α−(４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１６６９: ２β−カルボメトキシ−３β−(２−ナフチル)−８−ビシクロ[３.２.１]オクタン；O−１６７０: ２β−カルボメトキシ−３α−(２−ナフチル)−８−ビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１７３８: ２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１７３９: ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１８０９: ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン。これらの化合物及び他の化合物の合成については、図２〜４に図示してあり、以下にそれらの例につき説明する。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、非常に高い親和性をもってSERTに結合する化合物を含む広範な分子配列を提供する。SERT対DATの抑制選択性は、SERT関連障害治療用薬剤の開発に多大に関連するトロパンのもう１つの特性である。本発明の方法にとって好ましい化合物は、所望の目標：非目標（SERT:DAT）の特異性を示す。セロトニントランスポータは、線条、ド−パミン神経細胞の密度が高い脳領域及び線条を囲む脳領域内で検出可能である。これらの候補化合物はドーパミントランスポータよりもセロトニンにより有効であるかを決定することが必要である。より選択的（例えば、＞１０倍）であれば、化合物はSERTに関する有効な治療法を提供する。したがって、セロトニン伝達のプローブ（probe）の親和性の測定を、ドーパミントランスポータの分析との平行分析によって実施する。下述の通り、(3H)シタロプラムを使用し、セロトニントランスポータ上の結合部位を放射線で標識し、IC50値を生成するために種々の濃度における候補化合物で競合研究を実施した。
【００３０】
本発明のオキサ又はカルバベースの非アミンは[3H]シタロプラム標識部位に結合し、低いナノモル範囲において[3H]セロトニンの伝達を遮断した。これらの結果は、幾つかの従来の抗うつ薬の効果に匹敵するかそれ以上である。例えば、O−１８０９はドーパミントランスポータよりもセロトニントランスポータに対し、９９倍選択的である。
【００３１】
本研究のために選択した非アミンは、サルの脳組織内で測定したように変化する親和性とセロトニン：ドーパミントランスポータの選択性を有していた（表２）。本発明の方法において使用する好ましい化合物は、前述のように、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有している。他の実施例は、少なくとも約８のSERT/DAT選択比を有し、他の好ましい実施例は少なくとも約５０のSERT/DAT選択比を有している。セロトニントランスポータを選択する非アミンの好適例は、O−１８０９, O−１７３９, O−１５７７, O−１７３８及びO−１５８５を含む。
【００３２】
親和性、即ち、SERTへの結合が、有用な化合物を選択するのに有効なもう１つの特性である。O−４０１のオキサ(O−１０７２)又はカルバ(O−１３９１)類似体は、SERTよりドーパミンに対し比較的に非選択的な高親和性アミンであり、ドーパミンンとSERTにも同様な高い親和性と非選択的な結合を示した。本発明の化合物は、約５００ nMより小さい、好ましくは５０ nMより小さい、SERTにおける有効性として知られている親和性IC50値又はKi値を有している。特定の好ましい実施例の場合、化合物は、好ましくは約２５ nMより小さい、さらに好ましくは約１５ nMより小さいSERTにおけるKi値を有している。
【００３３】
例えば、非アミンO−１０７２, O−１３９１, O−１８０９, O−１６６９及びO−１７３９は、従来のアミン抗うつ薬イミプラミン、フルオキセチン及びアミトリプチリンの有効性に匹敵する低いナノモル範囲において[3H]セロトニンの伝達を遮断した（表１−４）。アミン抗うつ薬は、[3H]シタロプラム標識部位への結合力よりも低いセロトニンの伝達遮断力を示した。１９９７年に最初に報告されたように（Owens MJ, 他, １９９７. 雑誌“薬物実験治療（J Pharmacol Exp Ther）” ２８３: １３０５−１３２２）、薬物の結合力とセロトニン伝達の遮断力間のこの矛盾は、[125I]RTI−５５をセロトニントランスポータの標識に使用した場合は観察されなかった（Eshleman AJ, 他, １９９９. 雑誌“薬物実験治療” ２８９: ８７７−８８５）が、しかし、セロトニントランスポータ用プローブとして[3H]パロキセチン（paroxetine）を用いるとより顕著に観察された（Kuhar MJ, 他, １９９９. 薬物/アルコール依存症（Drug Alcohol Depend） ５６: ９−１５）。セロトニントランスポータを遮断する非アミンの有効性は、従来の広く使用されているアミンベースの抗うつ薬に匹敵する。
【００３４】
これらの化合物の選択性（SERT/DAT選択比）と有効性（IC50）の情報をを組み合わせて用いれば、当業者は、所望の用途、例えば、SERT関連障害の治療のために適した化合物を容易に選択することができる。
非アミンの芳香族環上の置換基は、SERT親和性を１０〜１,０００倍強化した。この増加は、対応するモノアミンで観察された増加より大きかった。本発明において使用する特定の好ましい化合物は、位置３に置換した芳香族環を有する非アミンである。
【００３５】
本発明の化合物と製薬剤は、セロトニントランスポータによるセロトニンの再取り込みを抑制するために使用できる。製薬組成は、好ましくは本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体（carrier）に入れたものを含む。薬学的に許容可能な担体は、当業者には公知のものである。製薬組成の例は、薬学的に許容可能で適合（両立）性のある担体に任意に含ませた本発明の治療的に有効な量の化合物である。ここで使用する用語“薬学的に許容可能で適合性のある担体”とは、さらに詳細に云えば、人間又は他の動物に投与するのに適した１つ以上の適合性のある固形又は液状の充填希釈又はカプセル化物質である。投与経路は、種々で有り得るが、主として、静脈内、鼻腔及び経口から選択する。非経口的投与の場合、例えば、代表的には、生理食塩水のような薬学的に許容可能な非経口担体と共に無菌の溶液又は非水溶液、懸濁液又は乳濁液に注入される。
【００３６】
用語“治療的に有効な量”とは、治療中の特定の症状に所望の結果を生じるか又は所望の影響を与える本製薬組成の量である。治療を受ける患者の年齢、症状の激しさ、治療期間及び投与方式の違いにあわせて同一構成要素を含む調剤においても種々の濃度が使用可能である。化合物の有効な投与量を生体外で測定したIC50値に基づいて患者に投与する。投与経路は種々であり得るが、主として、静脈内、鼻腔及び経口から選択する。有効投与量は、当業者に公知である投与方式に依って変更できる。
ここに使用されている用語“適合性（両立性）”は、製薬組成が、本発明の化合物と混合することができ、また、所望の治療的効力を実質的に弱める相互作用が全くないような方法で、互いに混合できることを意味する。
【００３７】
本発明の薬剤の投与量は、被験者と特定の投与経路により異なる。又、薬剤は、種々の良好に特性づけされたプロトコルに従って被験者に投与することができる。好適な実施例において、薬剤は、非発熱性で無菌の容器又は小びんに入れた液状薬剤である。容器は単位投与量又は倍数量容器であってよい。
【００３８】
本発明は、次例によりさらに詳述する。これらの諸例は、特許請求する本発明の範囲を如何なる意味でも制限するものではない。実施例は本発明の化合物を調製するのに適した方法を提供する。しかしながら、当業者ならば、本発明の化合物を他の適した手段で作成することができよう。当業者には良く知られているように、反応物質を適切に変更することにより、説明する化合物のために他の置換基を提供することができる。
【００３９】
（実施例）
（材料）
下記の薬物を列記のソースから取得した。(−)コカイン塩酸塩(メリーランド州, Bethesda, 薬物乱用国立研究所（Nation Institute on Drug Abuse）)；マチンドールベース(ニュジャージ州, イーストハノーバー, Sandoz Inc.)；シタロプラム臭化水素及びタルスプラム(talsupram)塩酸塩(デンマーク, コペンハーゲン, Lundbeck A/S)；ドーパミン塩酸塩、(−)−ノルエピネフリン酒石酸水素塩及びセロトニンクレアチニン硫酸塩(ミズーリ州, セントルイス, Sigma Chemical Co.)；RTI−５５メチルエステル酒石酸塩(ノースカロライナ州, リサーチトライアングルパーク, F.Ivy Carroll, Research Triangle Institute)；イミプラミン（ニュージャージ州, サミット, Ciba Pharmaceuticals）；セルトラリン(ニュージャージ州, Raritan, McNeil Pharmaceutical)；フルオキセチン塩酸塩(インディアナ州, インディアナポリス, Eli Lilly社及びマサチューセッツ州, Natick, Sigma/Reasearch Biochemicals)；アミトリプチリン及びデシプラミン(ニュージャージ州, Rahway, Merck Sharp and Dohme)。アミン及び非アミン薬物でO−の接頭字がついているものは、特許No.５,９４８,９３３、Meltzer, 他, 雑誌“医化学” ４０, ２６６１−２６７３, １９９７及び参考文献：Meltzer他, 雑誌“医化学” ４３, ２９８２−２９９１, ２０００に記載されている方法に従って、Organix Inc.(マサチューセッツ州, Worburn)が合成したものである。好ましい構造式の例を図１に示す。
【００４０】
（化学合成）
A. ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成
スキーム１(図２)は、２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示している。全ての化合物は、ラセミ化合物(１R/１S)である。JEOL製３００型核磁気共鳴吸収（NMR）装置を1Hに関し３００.５３MHz、13Cに関し７５.５８MHzの共鳴周波数で運転し、CDCl3におけるNMRスペクトルを記録した。TMSを内部基準として使用した。溶融温度は補正せず、Gallenkamp社製融点装置で測定した。薄膜クロマトグラフィ（TLC）をBaker Si２５０F型プレート上で実施した。画像化は、紫外線露光又はリンモリブデン酸（PMA）で処理して実現した。フラッシュクロマトグラフィーはBaker社製シリカゲル４０mMを用い実施した。元素分析は、Atrantic Microlab (ジョージア州, アトランタ)において実施された。全ての反応は、不活性ガス（N2）雰囲気中で行われた。[3H]WIN ３５,４２８(２β−カルボメトキシ−３β−(４−フルオロフェニル)−N−[3H]メチルトロパン, ７９.４−８７.０ Ci/mmol)及び[3H]シタロプラム(８６.８ Ci/mmol)は、DuPont−New−England Nuclear社（マサチューセッツ州, ボストン）より購入した。Beckman社製１８０１型シンチレーション・カウンタをシンチレーションの分光測定に使用した。ウシの血清アルブミン(０.１%)はSigma Chemicals社より購入した。薬理学的研究用(R)−(−)−コカイン塩酸塩は、国立薬物乱用研究所（NIDA）より寄贈された。
【００４１】
２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one(３)
THF (７５mL)に溶かしたビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one, ２27(６.４２ g, ５１.７ mmol)に、THF (１２５mL)に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド(３１ mL, ６２mmol)を−７８℃の温度で滴下して加えた。この混合液を−７８℃の温度で１時間攪拌して、メチルシアノホルム酸塩(４.９mL, ６２mmol)を加えた。冷却浴を除去し、室温に温まるまで反応させた。２時間攪拌後、NaClの飽和水溶液(３２mL)を加え、THFの約半分を回転式蒸発機で除去した。残存溶媒をエーテル(３x１５０mL)で抽出し、乾燥した（Na2SO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８５グラム(８３%)の化合物３を無色油として生成した：Rf０.５６(１０% EtOAc/へキサン);1H−NMR(２−en−３−ol, ２−α, ２−β−カルボメトキシ−３−ケト互変異性体の７５:１５:１０の混合物)δ１１.８７(s,１H), ３.７３(s,３H), ３.７０(s,０.６H), ３.６９(s,０.４H), ３.４２(m,０.２H), ３.１９(m,０.１３H), ２.９３(m,１H), ２.８１(m,０.１３H), ２.７１(m,０.２H), ２.６５(ddd,０.１３H,J=１８, ４,２Hz), ２.５５(ddd, １.２H, J=１８, ４, ２Hz), ２.４１(m,１H), ２.３４(m,０.２H), ２.２９(m,０.１３H), ２.０３(dd,１H, J=１８, ２Hz), １.６５−１.９５ (m,４.４H), １.３０−１.５５(m, ３.６H)。13C−NMR(２−en−３−ol互変異性体に相当する信号のみ)δ１７２.００, １７１.１９, １０５.３８, ５１.３３, ４０.１９, ３５.９２, ３５.５８, ３２.９１(２C), ２９.９０。
【００４２】
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(octene)(４).
THF (１２０mL)中の２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−one, ３(６.０ g, ３.２９ mmol)に、ナトリウム=ビス（トリメチルシリル）アミド(TMF中の１.０M溶液、４９.４mL)を−７８℃の温度で滴下して加えた。３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１７.６g, ４.９４mmol)を１度に加えた。１０分後に冷却浴を除去し、反応混合液を一晩中攪拌した。この反応混合液に水(１００mL)を加え、ジエチルエーテル(３x１５０mL)で抽出した。乾燥（Na2SO4）エーテル層を回転式蒸発機で乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８グラム(７５%)の化合物４を無色油として生成した：Rf０.５６(２０% EtOAc/へキサン);1H−NMRδ３.７９(s,３H), ３.１０(m,１H), ２.７１(dd,１H, J=１８.５Hz), ２.５２(m,１H), ２.１７(dd, １H, J=１８, ２Hz), １.７５−２.０５(m,３H), １.４５−１.７０(m,３H)。13C−NMRは、δ１６４.４４, １５１.０２, １２９.０４, １１８.２３ (q,J=３２０Hz), ５２.０５, ３９.６８ (d, J=１Hz), ３６.６１, ３５.３４, ３４.５１, ３３.３１, ３０.０１。
【００４３】
２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５a).
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン, ４ (２.０g, ６３.６mmol), ３,４−ジクロロフェニルホウ酸(１.５８g, ８２.７mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.２９g, ０.３２mmol)、Na2CO3 (２M溶液, ６.４mL)及びジエトキシメタン(３２mL)を一緒にして、９５℃の温度で４時間還流させた。トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(０)(１.４５g)を次に５回に分け等量づつ４時間間隔で加えた。この反応混合液を室温まで冷却し、シーライトでろ過してエーテル(２００mL)で洗浄した。このエーテル溶液を 次にNaClの飽和水溶液(１００ mL)で洗浄した。乾燥したNa2S０4のエーテル層を回転式蒸発機で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)で精製して１.３８グラム(６９%)の化合物５aを、無色油として生成した:Rf ０.５０ (１０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMRδ ７.３４(d, １H, J=８Hz), ７.１７ (d, １H, J=２Hz), ６.９０(dd, １H, J=８,２Hz), ３.４９ (s, ３H), ３.００ (bt, １H, J=５Hz), ２.６４ (ddd, １H, J=１９, ４, ２Hz), ２.４４ (m, １H), ２.１４ (dd, １H, J=１９,１Hz), １.７５−２.０５ (m, ３H), １.４５−１.７０ (m, ３H)。13C−NMRδ１６８.５４, １４２.６０, １４２.１３, １３５.５５, １３２.０７, １３０.９５, １３０.００, １２８.８０, １２６.４５, ５１.４８, ４４.５２, ３７.１３, ３５.６５, ３４.８６, ３３.２４, ３０.７６。分析：(C16H16O2Cl2)C,H,Cl。
【００４４】
２−カルボメトキシ−３−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５b).
２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(４)(０.５０g, １.６０mmol), ２−ナフタリンホウ酸(０.３６g, ２.０８mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０７g, ０.０８ mmol)Na2CO3(２M溶液, １.６mL)及びジエトキシメタン(８mL)を一緒にして、９５℃の温度で一晩還流させた。この反応混合液を室温まで冷却し、シーライトでろ過してエーテル(１００ml)で洗浄した。このエーテル溶液を NaClの飽和水溶液(５０mL)で抽出した。乾燥した(Na2S０4)エーテル層を回転式蒸発機で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)で精製して０.２５グラム(５４%)の化合物５bを、無色油として生成した：Rf ０.４１ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H−NMRδ ７.８３(m,３H), ７.６２ (d, １H, J=１Hz), ７.４８(m, ２H), ７.２８ (dd, １H, J=９,２Hz), ３.４４ (s, ３H), ３.１４ (bt, １H, J=５Hz), ２.８４ (ddd, １H, J=１９,４,１Hz), ２.５３ (m, １H), ２.３８ (bd, １H, J=１９Hz), １.８０−２.２０ (m, ４H), １.６−１.７５(m, ２H)。13C−NMRδ１６９.１７, １４３.８３, １３９.８５ １３４.５５, １３３.０４, １３２.３３, １２７.７６,１２７.７６, １２７.４７, １２７.２１, １２５.８３, １２５.５４(２), １２４.８６, ５１.０４, ４４.３５, ３７.１６, ３５.５４, ３４.８２, ３３.２１, ３０.６０。分析：(C20H20O2)C,H。
【００４５】
２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５c).
化合物５cを、４−フルオロフェニルホウ酸を用い化合物５aに対し記述したようにして生成し、無色油(７３%)を得た： Rf ０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H −NMRδ ６.９５−７.１０(m, ４H), ３.４６ (s, ３H), ３.００ (t, １H, J=５), ２.６７ (dd, １H, J=１９,４Hz), ２.４６ (m, １H), ２.２０(bd, １H, J=１９Hz), １.５０−２.０５ (m, ６H)。13C−NMRδ１６９.１０, １６１.８６ (d, J=２４５ Hz), １４３.０５, １３８.３２, １３４.６９, １２８.３０(d, J=８Hz), １１４.８１(d, J=２１Hz), ５１.１８, ４４.５５, ３７.１５, ３５.５５, ３４.８６, ３３.２１, ３０.６５。分析：(C16H17O2F)C,H。
【００４６】
２−カルボメトキシ−３−フェニル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５d).
化合物５dを、フェニルホウ酸を用い化合物５aに関し記述したようにして作製し、無色油(７５%)を得た： Rf ０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H−NMRδ７.２７(m, ３H), ７.０８ (m, ２H), ３.４３(s, ３H), ３.００ (bt, １H, J=５), ２.７０ (ddd, １H, J=１９,４,１Hz), ２.４６ (m, １H), ２.２３(bd, １H, J=１９Hz) １.８０−２.０５ (m, ３H), １.７３(d, １H, J=１１Hz), １.５０−１.６５(m, ２H)。13C−NMRδ１６９.３１, １４４.０３, １４２.４６, １３４.２８, １２７.８８, １２６.９５, １２６.６１, ５１.１１, ４４.３７, ３７.１７, ３５.６０, ３４.９０, ３３.２６, ３０.６６であった。分析：(C16H18O2)C,H。
【００４７】
２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−(４−フルオロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン (６c).
マグネシウム(４７mg, １.９０mmol)をメタノール(２mL)中の２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５c(５０mg, ０.１９mmol)に加えた。１時間後、追加のマグネシウム(４７mg, １.９０mmol)を加えて、４時間攪拌した。１N HCl(４mL)を滴下して加え、１時間攪拌した。この反応混合液をエーテル(３x２０ml)で抽出、Na2SO4を乾燥し、エーテル層を回転式蒸発機で除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、４２mg(８４%)の化合物６cを無色油として生成した：Rf０.４２(１０% EtOAc/へキサン)。分析：(C16H19FO2)C,H。
【００４８】
２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−フェニルビシクロ[３.２.１]オクタン (６d).
化合物６dを化合物５dからマグネシウムを用い化合物６cにつき記述したようにして作製した。無色油(４８%)を得た： Rf ０.４２ (１０% EtOAc/ヘキサン);分析： (C16H20O2)C,H。
【００４９】
２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (７a),
２α−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (８a),
２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (９a)及び
２α−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０a).
−７８℃のメタノール(５０mL)中の２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５a(１.３８g, ４.４３mmol)に、SmI2 (THF中で０.１M, ２３７mL)を添加漏斗(addition funnel)を介して滴下して加えた。添加終了後、緑色混合液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エーテル(６０mL)に入れたTFA(２０mL)で反応を終了さた。H2O(５０mL)を加えエーテル(３x２００mL)で抽出した。乾燥(Na2SO4)エーテル層を乾燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０% EtOAc/へキサン）で精製し、異性体混合物６a(１g, ７２%)を生成した。異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０−５０%トルエン/へキサン）で分離し、６５mgの化合物７aを白色固形物(溶融温度(mp)８１.１−８１.４℃)として、２８０mgの化合物８aを白色固形物(溶融温度６５.３−６５.６℃)として、５８mgの化合物９aを白色固形物(溶融温度８２.８−８３.３℃)として、４２mgの化合物１０aを白色固形物(溶融温度８３.２−８３.８℃)として生成した。
【００５０】
７a:1H−NMRδ７.３１(d, １H, J=２Hz), ７.３０ (d,１H, J=８Hz), ７.０８(ddd, １H, J=８,２,１Hz), ３.４４ (s, ３H), ２.９８ (ddd, １H, J=１３,６,６Hz), ２.８４ (dd, １H, J=６,６Hz), ２.５３(m, １H), ２.４２ (m, １H), ２.３１(ddd, １H, J=１３,１３,２Hz), １.４５−２.００(m, ５H), １.８５(bd, １H, J=１２Hz), １.２８(ddd, １H, J=１２,６,６Hz)。13C−NMRδ１７３.２４, １４４.０３, １３１.８６, １２９.７７, １２９.７５, １２９.６３, １２６.９５, ５２.１５, ５１.０５, ３８.３７, ３５.９１, ３４.５４, ３３.２４, ３２.９５, ２９.５９, ２８.０３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 ８a:1H−NMRは、δ７.３１(d, １H, J=８Hz), ７.３０ (d,１H, J=２Hz), ７.０６(dd, １H, J=８,２Hz), ３.５１(s, ３H), ３.１０ (ddd, １H, J=１２,１２,６Hz), ２.６６ (dd, １H, J=１２,２Hz), ２.４８ (m, １H), ２.３２(m, １H), １.８７ (m, １H), １.４５−１.８０(m, ７H)であり、13C−NMRは、δ１７３.９４, １４４.９４, １３２.１１, １３０.１８, １２９.９５, １２９.６１, １２７.１８, ５２,８２, ５１.４０, ４０.８３, ３９.２６, ３８.７０, ３８.２８, ３４.９５, ２８.６０, ２５.１４であった。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。
【００５１】
９a:1H−NMRδ７.３０(d, １H, J=８Hz), ７.２５ (d,１H, J=２Hz), ７.０１(dd, １H, J=８,２Hz), ３.５４(s, ３H), ３.０３ (ddd, １H, J=１２,１２,８Hz), ２.３６ (d, １H, J=１２Hz), ２.３０−２.４０(m, ２H), ２.２４ (ddd,１H, J=１２,８,８Hz), １.９４(m, １H), １.９２(bd, １H, J=１２Hz), １.７４(m, １H), １.５６(m, １H), １.４４(m, １H), １.２０ (dd, １H, J=１２,１２Hz), １.１０(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７５.６８, １４５.１９, １３２.１４, １３０.１８, １３０.０５, １２９.７０, １２７.３０, ５５,９３, ５１.６０, ３８.９２, ３６.９９, ３６.７０, ３３.４４, ３２.８９, ３１.７６, ２９.８３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 １０a:1H−NMRδ７.３１(dd, １H, J=２,１Hz), ７.２８ (d, １H, J=８Hz), ７.０７(ddd, １H, J=８,２,１Hz), ３.４５(s, ３H), ３.３１ (dd, １H, J=６,６Hz), ３.１１(ddd, １H, J=１２,６,６Hz), ２.６４(m, １H), ２.３７(m, １H), ２.１６(ddd,１H, J=１２,６,６Hz), １.９５(bdd, １H, J=１２, １２Hz), １.８２(bd, １H, J=１２Hz), １.７３(m, １H), １.５０−１.６５ (m, ２H), １.４２(m, １H), １.２８(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７３.７０, １４４.１８, １３１.７６, １２９.８８, １２９.６１, １２９.４８, １２７.０４, ５０,８９, ５０.１１, ３５.２３, ３４.４９, ３４.４７, ３３.５４, ３２.３１, ３２.０２, ２７.０２。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。
【００５２】
２β−カルボメトキシ−３β−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (７b),
２α−カルボメトキシ−３β−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (８b),２β−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (９b)及び２α−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０b).
−７８℃のメタノール(３０mL)中の２−カルボメトキシ−３−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５b(０.７５g, ２.５７mmol)に、SmI2 (THF中で０.１M, ２００mL)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加終了後、緑色混合液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エーテル(３０mL)に入れたTFA(１０mL)で反応を止めた。H2O(２５mL)を加えエーテル(３x１００mL)で抽出する。乾燥(Na2SO4)エーテル層を乾燥状態にまで濃縮する。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、異性体混合物６b(０.４８g, ６４%)を生成した。異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：４０−８０%トルエン/へキサン）で分離し、２０mgの化合物７bを白色固形物(溶融温度７８.８−７９.１℃)として、３０mgの化合物８bを白色固形物(溶融温度７１.３−７１.７℃)として、５０mgの化合物９bを白色固形物(溶融温度７１.１−７１.４℃)として、化合物１０bを白色固形物(溶融温度９１.１−９１.３℃)として生成した。
【００５３】
７b:1H−NMRδ７.７７(m, ２H), ７.７３(d, １H, J=９Hz), ７.６８(bs, １H), ７.４１ (m, ３H), ３.３２ (s, ３H), ３.２２(ddd, １H, J=１２,６,６Hz), ３.００(dd, １H, J=６,４Hz), ２.５６(m, １H), ２.５４ (m, １H), ２.４８(m, １H), ２.００(bd, １H, J=１２Hz), １.９２(m, １H), １.５５−１.８５(m, ４H), １.３２(ddd, １H, J=１２,６,６Hz)。13C−NMRδ１７３.７６, １４１.１０, １３３.４９, １３２.１６, １２７.９０, １２７.５２, １２７.４２, １２６.４５, １２５.９８, １２５.７５, １２５.２６, ５２,５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８３, ３４.８５, ３３.５８, ３３.１６, ２９.９２, ２８.２９。分析：(C20H22O2)C,H。 ８b:1H−NMRδ７.７６(m, ３H), ７.６６ (bd,１H, J=２Hz), ７.４０(m, ３H), ３.４３(s, ３H), ３.３１(ddd, １H, J=１２,１２,６Hz), ２.８８ (dd, １H, J=１２,２Hz), ２.５１(m, １H), ２.３５(m, １H), ２.００ (m, １H), １.５０−１.８５(m, ７H)。13C−NMRδ１７４.５６, １４２.１３, １３３.６６, １３２.４１, １２７.９９, １２７.７７, １２７.６１, １２６.４４, １２６.１２, １２５.８５, １２５.３２, ５３,１４, ５１.４１, ４１.２７, ３９.６０, ３９.１８, ３９.００, ３５.３３, ２８.９３, ２５.３９。分析：(C20H22O2)C,H。 ９b:1H−NMRは、δ７.７７(m, ３H), ７.６３ (bs,１H), ７.４４(m, ２H), ７.３４(dd, １H, J=９,２Hz), ３.４８(s, ３H), ３.２６ (ddd, １H, J=１１,１１,７Hz), ２.５８ (d, １H, J=１１Hz), ２.３５−２.４５(m, ２H), ２.３２(ddd, １H, J=１２,７,７Hz), ２.０５(bd, １H, J=１２Hz), １.９６(m, １H), １.７８(m, １H), １.６６(m, １H), １.５２(m, １H), １.４０ (dd, １H, J=１２,１２Hz), １.１５(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７６.３４, １４２.２４, １３３.５５, １３２.３２, １２８.０３, １２７.７１, １２７.６１, １２６.３５, １２６.２６, １２５.９０, １２５.３５, ５６,１０, ５１.５８, ３９.２４, ３７.５９, ３７.２５, ３３.６５, ３３.０８, ３２.０７, ３０.０９であった。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５４】
２α−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０b).
化合物５b(２００mg, ０.６８mmol)をメタノール(４０mL)中にPd−C(１０% w/w １１８mg)が存在し５０psiの圧力をかけた状態で１晩保持して水素添加させた。得られた混合液をシーライトを介してろ過し、メタノールを蒸発させた。粗残分(１８０mg)は生成混合物を含んでおり、フラッシュシリカの重量カラムクロマトグラフィー（溶離液：４０−８%トルエン/へキサン）で精製し、８５mgの白色固形物を生成した。エタノールからの再結晶により分析的に純粋な化合物１０b(７０mg),溶融温度９１.１−９１.３℃を生成した。1H−NMRδ７.７５ (m, ３H),７.７０(bs, １H), ７.４０ (m, ３H), ３.３５−３.４５(m, ２H), ３.３６ (s, ３H), ２.７０(m, １H), ２.４０(m, １H), ２.２９(ddd, １H, J=１２,７,７Hz), ２.２０(ddd, １H, J=１２,１２,２Hz), １.８９(bd, １H, J=１２Hz), １.５０−１８０ (m, ３H), １.４５(m, １H), １.３５(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７４.３５, １４１.３７, １３３.３６, １３１.８８, １２７.９０, １２７.４５, １２７.２９, １２６.８７, １２５.７５, １２５.７２, １２５.２４, ５２.５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８３, ３４.８５, ３３.５８, ３３.１６,２９.９２, ２８.２９。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５５】
B. ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成
スキーム２及び３（図３及び４）は、３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示す。
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクテン(１４).
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF内１.０M溶液, ４５mL) を、窒素雰囲気下の−７０℃のTHF(１００mL)中の２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタノン（octanone）１３25(７.１２g, ３８.６５mmol)に滴下して加えた。３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１５.１９g, ４２.５２mmol)を固形物として−７０℃の温度で加えた。室温に温まるまで反応させ、その後一晩攪拌した。揮発分を回転式蒸発機で除去した。残分をCH2Cl2(２００mL)に溶解し、H2O(１００mL)と食塩水溶液(１００mL)で洗浄した。乾燥した(MgSO4)CH2CL2層を回転式蒸発機で乾燥状態にまで濃縮した。この残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:５%−１０% EtOAc/へキサン)で精製し、９.６２g(７９%)の化合物１４を淡黄色油として生成した。1H−NMR(CDCl3, １００MHz)：δ５.０−５.１ (m, １H), ４.６−４.８(m, １H), ３.８３(s, ３H), ３.０(dd, １H, J=５,８Hz), １.７−２.３５(m, ５H)。
【００５６】
２−オクテン合成の全般的手順：(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクテン(１５a).
２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１４(２.０g, ６.３２mmol), フェニルホウ酸(１.０２g, ８.３６mmol), ジエトキシメタン (２０mL), LiCl (５７８mg, １３.６mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(０)(２４７mg, ０.２５mmol)及びNa2CO3 (２M, ６.１mL) を一緒にして１時間加熱還流させた。この混合物を室温まで冷やし、シーライトでろ過し、エーテル(１００mL)で洗浄した。混合物をNH4OHで塩基化し、食塩水溶液で洗浄した。乾燥(MgSO4)エーテル層を乾燥状態まで濃縮させた。残分はフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:１０% EtOAc/へキサン)で精製し、１.２８g(８２%)の化合物１５aを淡褐色の粘性油として生成した：Rf０.２６ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): δ７.１−７.５ (m, ５H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分析：(C15H16O3)C,H。
【００５７】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５b).
化合物１５bを化合物１４から４−フルオロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(８８%)を得た：Rf０.１９ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.２ (m, ４H), ４.９５−５.０５ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H15O3F)C,H。
【００５８】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５c).
化合物１５cを化合物１４から４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９２%)を得た：Rf０.２３ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.４ (m, ４H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分析：(C15H15O3Cl)C,H,Cl。
【００５９】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５d).
化合物１５dを化合物１４から４−ブロモフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。透明な粘性油(４１%)を得た：Rf０.３９ (２０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４８ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d, ２H, ９Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４,５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.６５−２.４ (m, ５H)。分析：(C15H15O3Br)C,H,Br。
【００６０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５f).
化合物１５fを化合物１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９７%)を得た：Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４ (d, １H, J=１０Hz), ７.２３ (d, １H, J=２Hz), ６.９５ (dd, １H, J=２, １０Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.６−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H14O3Cl2)C,H,Cl。
【００６１】
(１R)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５g).
化合物１５gを化合物(１R)−１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡褐色の粘性油(９４%)を得た：Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)は、上記の化合物１５fと同じであった。
【００６２】
(１S)−２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５h).
化合物１５hを化合物(１S)−１４から３,４−クロロフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。透明色の粘性油(８０%)を得た。Rf０.４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)は、化合物１５fと同じであった。
【００６３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６a)及び (１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７a)を合成するための全般的手順
N2雰囲気下−７０℃のTHF (１０mL)中の２−カルボメトキシ−３−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５a(１.１７g, ４.８mmol)に、SmI2(THF中で０.１M、２１５mL)を加えた。この混合物を３０分間攪拌後、MeOH(無水,２５mL) を加えた。混合物を−７０℃の温度でさらに２時間攪拌した。混合物にTFA(５mL)とH2O(１００mL)を加え反応を止めた。０℃まで昇温後、 pH１１に達するまでNH4OHを加え、３０分間攪拌した。混合物をシーライトでろ過し、エーテル(４００mL)で洗浄し、Na2S2O3で飽和させた。エーテル層を食塩水溶液で洗浄した。乾燥(MgSO4)エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。 異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で分離し、２７０mg (２３%)の化合物１６aを白色固形物として生成した：溶融温度１０２.５−１０４℃; Rf０.３０ (３０% EtOAc/ヘキサン)；及び７８９mg(６７%)の化合物１７aを白色固形物として生成した：溶融温度９６.５−９８℃; Rf０.３７ (３０% EtOAc/ヘキサン)； (１６a): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (br s, ５H), ４.５５−４.８ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３,２５(ddd, １H, J=５, ５, １４Hz), ２.６−３.０ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H18O3)C,H。(１７a): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (br s, ５H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H), ３,２５(ddd, １H, J=７, １１,１１Hz), ２.５２ (dd, １H, J=２, １１Hz), １.６−２.５ (m, ５H), １.４１ (ddd, １H, J=２, １１, １４Hz)。分析：(C15H18O3)C,H。
【００６４】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６b)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７b).
化合物１６d及び１７bを化合物１５bから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６b(２２%)は白色固形物として得た:溶融温度１１８−１２０.５℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７b(６２%)は白色固形物として得た:溶融温度５８−６０℃; Rf０.３６ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１５−７.２５ (m, ２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.６−４.７ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３.１７ (ddd, １H, J=５, ５, １３Hz), ２.７８ (d, １H, J=５Hz), ２.７３ (ddd, １H, J=４, １３, １３Hz), １.７−２.２ (m, ４H), １.５−１.６５ (m, １H)。分析：(C15H17O3F)C,H。(１７b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１−７.２ (m, ２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.５−４.８ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=７, １１, １１Hz), ２.４４ (dd, １H, J=２, １１Hz), ２.３８ (ddd, １H, J=７, ９, １３Hz), １.９−２.２ (m, ２H), １.７６ (ddd, １H, J=５, ９, １３Hz), １.６−１.７ (m, １H), １.３２ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3F)C,H。
【００６５】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６c)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７c).化合物１６c及び１７cを化合物１５cから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６c(１９%)は白色固形物として得た:溶融温度１１６−１１７℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７c(５１%)は白色固形物として得た:溶融温度８９−９０℃; Rf０.３２ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６c): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.１−７.４ (m, ４H), ４.５５−４.８ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=５, ５, １２Hz), ２.５５−２.９５ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。(１７c): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.１−７.４ (m, ４H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H), ３.０５−３.４５ (m, １H), １.２−２.６ (m, ７H)。分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。
【００６６】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６d)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７d).化合物１６d及び１７dを化合物１５dから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして（但し、反応を止める際にTHAは使用せずに）作製した。化合物１６d(４７%)は白色固形物として得た:溶融温度１１３−１１５℃; Rf０.２９ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７d(３２%)は白色固形物として得た:溶融温度９６−９８℃; Rf０.３８ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６d): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４５ (d, ２H, J=９Hz), ７.１５ (d, ２H, J=９Hz), ４.６−４.８ (m, ２H), ３.５ (s, ３H), ３.０−３.４ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２H), １.５−２.４ (m, ５H)。分析：C15H17O3Br。(１７d): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４５ (d, ２H, J=１０Hz), ７.１ (d, ２H, J=１０Hz), ４.４−４.６ (m, ２H), ３.５３ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=６, １１, １１Hz), １.６−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3Br)C,H,Br。
【００６７】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６f)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７f).
化合物１６f及び１７fを化合物１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６f(１４%)は白色固形物として得た:溶融温度１３２−１３３.５℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７f(５５%)は白色固形物として得た:溶融温度８８.５−９０℃; Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６f): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.５ (m, ３H), ４.５５−４.８５ (m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=５, ５, １１Hz), ２.５５−２.９５ (m, ２H), １.４５−２.３５ (m, ５H)。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。(１７f): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−７.５ (m, ３H), ４.４−４.６５ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２０ (ddd,１H, J=７, １１, １１Hz), １.５−２.５ (m. ６H), １.３０ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００６８】
(１R)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６g)及び(１R)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７g).
化合物１６g及び１７gを化合物(１R)−１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６g(１３%)は白色固形物として得た:溶融温度１２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７g(４５%)は白色固形物として得た:溶融温度１０３.５−１０４.５℃; [α]21 D=−７９°(c=１, MeOH); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６g及び１７g): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):前記の１６f及び１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００６９】
(１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６h)及び(１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７h).C
化合物１６h及び１７hを化合物(１S)−１５fから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６h(１１%)は白色固形物として得た:溶融温度１２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７h(４５%)は白色固形物として得た:溶融温度１０３−１０４℃ ; [α]21 D=+７６°(c=１, MeOH); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６h及び１７h): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): 前記の１６f及び１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００７０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５eの合成:(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン.
トルエン(４mL)中の２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,１５d(２００mg, ０.６２mmol), テトラキス(トリフェニル水素化リン)パラジウム(０) (１３mg, ０.０１１mmol)及びビス(トリブチルチン)(０.７４mL, １.４６mmol)を、N2ガスで溶液を通し１０分間泡立てて脱気した。この混合液を次に６時間加熱還流させた。CH2CL2(１０mL)を加え、混合液をシーライトでろ過した。ろ液を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：３０% EtOAc/ヘキサン)及び予備用TLC（薄膜液体クロマトグラフィー）(溶離液：５%−１０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物２０６mg(６２%)を透明な粘性油として得た：Rf０.３１(５９% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４３ (d, ２H, J=７Hz), ７.０５ (d, ２H, J=７Hz), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５０ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５, １８Hz), ０.７−２.３ (m, ３２H)。
【００７１】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５e).
THF（無水、５mL）中の２−カルボメトキシ−３−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン（２０６mg, ０.３９mmol）をN2ガスで１０分間泡立てて脱気させた。N−ヨードスクシンイミド(９６mg, ０.４３mmol)を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮した。残分をエーテル(１０mL)に溶かし、NaHCO3飽和液と食塩水溶液で洗浄した。乾燥（MgSO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)及び予備用TLC(溶離液：３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、１２８mg(９０%)の化合物１５eを淡黄色の粘性油として得た：Rf０.４９(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.６８ (d, ２H, J=１０Hz), ６.８５ (d, ２H, J=１０Hz), ４.９５−５.０５ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５４ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５, １８Hz), １.５５−２.４０ (m, ５H)。分析：(C15H15O3I)C,H,I
【００７２】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
標記化合物は、化合物１７dから前述の化合物１５dのスズ酸塩化(stannylation)につき記述したようにして作製した。透明色の粘性油(４１%)を得た：Rf ０.４８ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR(CDCl3, １００MHz): δ７.４ (d, ２H, J=７Hz), ７.２ (d, ２H, J=７Hz), ４.４−４.６ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２５ (ddd, １H, J=６, １０, １０Hz), ０.７−２.６５ (m, ３４H)。
【００７３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン (１７e)
化合物１７eは、前記スタンニル化合物から、２β−カルボメトキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(８５%)からの化合物１５eについて記述されたようにして作製し、白色固形物を得た：溶融温度１２４−１２６℃； Rf ０.３６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.６ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d, ２H, J=９Hz), ４.３５−４.６５ (m, ２H), ３.６ (s, ３H), ３.２ (ddd, １H, J=６, １１, １１Hz), １.５−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3I)C,H,I。
【００７４】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ニトロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
−５℃のCH3CN（無水、５mL）中の２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン,１６a（１１２mg, ０.４５mmol）にNO2BF4(８３mg, ０.６３mmol)加えた。この反応混合液、−５℃の温度で３時間攪拌した。少量の氷を加え、混合液を−２５℃の温度で１５分間攪拌した。CH3CNを除去し、溶解した氷をエーテルで抽出した。エーテル抽出物とCH3CN溶液を結合し、乾燥状態まで濃縮した。残分をエーテル(５０mL)に溶解し、飽和NaHCO3と食塩水溶液で洗浄した。乾燥した（MgSO4）エーテル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０%−２０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、７５.６mg(５７%)の標記の４−ニトロ化合物を得た：Rf０.１９(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ８.２ (d, ２H, J=１０Hz), ７.４２ (d, ２H, J=１０Hz), ４.６−４.８５ (m, ２H), ３.５４ (s, ３H),３.１５−３.４５ (m, １H), ２.６−３.０ (m, ２H), １.７−２.４ (m, ５H)。
【００７５】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン.
MeOH(２０ml)中の２β−カルボメトキシ−３β−(４−ニトロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(７５.６mg, ０.０２６mmol)を、レーニ−(Raney)Niを触媒として使用して、室温で一晩中水素化した。この反応混合液をシーライトでろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：２０%−３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、４３mg(７５%)の標記の４−アミノ化合物を得た：Rf０.２２(５０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０５ (d, ２H, J=９Hz), ６.６２ (d, ２H, J=９Hz), ４.５５−４.７ (m, ２H), ３.５８ (br s, ２H), ３.５０ (s, ３H), ３.０−３.３ (m, １H), ２.５−２.９ (m, ２H), １.４−２.３ (m, ５H)。
【００７６】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン (１６e).
N2ガスの下でCH2I2(２mL)中の２β−カルボメトキシ−３β−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(２６mg, ０.０９９mmol)に、イソアミル亜硝酸塩(０.１７mL, ０.１２６mmol)を加えた。この反応混合液を室温で１時間、次に、５５℃の温度で３時間攪拌した。減圧してCH2I2を除去した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：１０%−３０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、１５mg(６０%)の化合物６eを白色固形物として得た：溶融温度１１９−１２０.５℃; Rf０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)δ７.６５ (d, ２H, J=９Hz), ７.００ (d, ２H, J=９Hz), ４.６−４.８ (m,２H), ３.５２ (s, ３H), ３.０５−３.３ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２H), １.５−２.３ (m, ５H)。
【００７７】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (１５i).
化合物１５iは、化合物１４から、４−アセチルフェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製した。淡黄色の固形物（６４%）が得られた：溶融温度１２０−１２１℃; Rf０.２２(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR δ(CDCl3, ３００MHz):７.９３ (d, ２H), ７.２０ (d, ２H), ５.０２ (d, １H), ４.６６ (t, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.６０ (s, ３H), ２.２９−２.０６ (m, ４H), １.８３−１.７３ (m, １H)。分析：(C17H18O4)C,H.
【００７８】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３−(４−イソピロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (１５j).
化合物１５jは、化合物１４から、４−イソプロピルフェニルホウ酸を用い、化合物１５aについて記述したようにして作製した。淡黄色の固形物(８０%)を得た:Rf ０.４６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１７ (d, ２H), ７.０４ (d, ２H), ４.９９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.５１ (s, ３H), ３.０２−２.８５ (m, ４H), ２.２６−２.０４(m, ４H), １.８３−１.７３ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。分析：(C18H22O3)C,H.
【００７９】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５k).
化合物１５kを化合物１５iから次のようにして生成した。
メチルトリフェニルホスホニウム臭化物(０.３５ g, １.０ mmol)を無水THF(５ mL)にN2ガスの下で溶解し、−７８℃の温度まで冷却した。n−ブチルリチウム(０.４６ mL, THF中で２.５ M, １.１５ mmol)を徐々に加えた。この混合溶液を−７８℃の温度で２０分間攪拌した。THF(２ mL)中の(１R,１S)− ２−カルボメトキシ−３−(４−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５i, ０.２２g, ０.７７ mmol)を０℃まで冷却してカニューレ（canula）を介して加える。得られた混合溶液を室温まで暖め、次に、室温で２３時間攪拌した。水(２５ mL)を加えて反応を止めた。これをエーテル(４０ mL)で抽出した。エーテル抽出物を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１１８ mgの白色固形物(５４%)を得た：Rf０.４５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４３ (d, ２H), ７.０９ (d, ２H), ５.４０ (s, １H), ５.０９ (s, １H), ５.０１ (d, １H), ４.６５ (t, １H), ３.５４ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.２６−２.０５ (m, ７H), １.８３−１.７４ (m,１H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８０】
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５l)
化合物１５lを化合物１５m及びプロピニルトリブチルチンから次のように生成した。(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン(１５m, ０.５ g, １.５５ mmol)及びプロピニルトリブチルチン(０.６２ g, １.８８mmol)を無水トルエン(４０ mL)に一緒に入れ、N2ガスを通し１０分間泡立てる。この溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(０.１８ g, ０.１６ mmol)を充填しN2ガスの下で保護しフラスコに、カニューレを介して加えた。この得られた溶液を５時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで冷却しエーテル(５０ mL)で希釈した。この溶液をシ−ライトでろ過した。ろ液を乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１８１ mgの灰色固形物(４２%)を得た。この多少不純な生成物(９９ mg)をETOAc/ヘキサンから再結晶させて純な生成物(白色固形物、６２ mg)を得た：溶融温度：９３.５−９４℃; Rf０.４０(３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３３ (d, ２H), ７.０２ (d, ２H), ４.９９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.４８ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.２５−２.０６ (m, ４H), ２.０４ (s, ３H), １.８２−１.７１ (m, １H)。分析：(C18H18O3)C,H.
【００８１】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６l)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７l)
化合物１６l及び１７lを化合物１５lより、化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１６l(５２%)は白色固形物として得た：溶融温度１４２−１４３℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/ヘキサン)；及び化合物１７l(１３%)は白色固形物として得た：溶融温度９６.５−９７.５℃; Rf０.４０ (３０% EtOAc/ヘキサン)。
(１６l): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３０ (d, ２H), ７.１５ (d, ２H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３.２４−３.１３ (m, １H), ２.８４−２.７０ (m, ２H), ２.２０−１.７４ (m, ４H), ２.０３ (s, ３H), １.６４−１,５７ (m, １H)。分析：(C18H20O3)C,H.(１７l): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３０ (d, ２H), ７.１３ (d, ２H), ４.５４−４.４２ (m, ２H), ３,５６ (s, ３H), ３.３２−３.１６ (m, １H), ２.５０ (d, １H), ２.４５−２.３２ (m, １H), ２.１８−１.９２ (m, ２H), ２.０３ (s, ３H), １.８０−１.５８ (m, ２H), １.４５−１.３１ (m, １H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８２】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６j)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７j)
化合物１６j及び１７jを化合物１５jから化合物１６a及び１７aにつき記述したようにして生成した。化合物１６j(４５%)は淡黄色の油として得た：Rf０.２５(３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７j(８.５%)は淡黄色の油として得た：Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１６j): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１８−７.１５ (m, ４H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.４９ (s, ３H), ３.２３−３.１４ (m, １H), ２.９１−２.７２ (m, ３H), ２.２０−１.７４ (m, ４H), １.６４−１,５７ (m, １H), １.２２ (d, ６h)。分析：(C18H24O3)C,H.(１７j): 1H−NMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１３ (s, ４H), ４.５４−４.４６ (m, ２H), ３,５８ (s, ３H), ３.２９−３.１９ (m, １H), ２.９１−２.８０ (m, １H), ２.５５−２.５１ (m, １H), ２.４７−２.３５ (m, １H), ２.１９−１.６１ (m, ４H), １.４６−１.３７ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。分析：(C18H24O3)C,H.
【００８３】
(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロぺニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１６k)及び(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７k).
化合物１６k及び１７kを化合物１５kから化合物１６a及び１７aにつき記述したyようにして作製した。化合物１６k(５４%)は淡黄色の油として得た：溶融温度７２.３−７３.３℃: Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７k(２４%)は灰色の油として得た：溶融温度８７−８８℃: Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１６k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (d, ２H), ７.２１ (d, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０４ (s, １H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.５１ (s, ３H), ３.２６−３.１７ (m, １H), ２.８９−２.７３ (m, ２H), ２.２２−１.７７ (m, ４H), ２.１３ (s, ３H), １.６９−１.６０ (m, １H)。分析：(C18H22O3)C,H.(１７k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (δ, ２H), ７.１９ (s, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０５ (s, １H), ４.５６−４.４７ (m, ２H), ３,６０ (s, ３H), ３.３３−３.２２ (m, １H), ２.５４ (dd,１H), ２.４６−２.３７ (m, １H), ２.２２−１.９４ (m, ２H), ２.１３ (s,３H), １.８３−１.５８ (m, ２H), １.４７−１.３８ (m, １H)。分析：(C18H22O3)C,H.
【００８４】
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ（octa）−２−エン−３−(１'S)−カンファン酸塩[(１R,１'S)−１９]
(１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３(７.４ g, ４０.１ mmol)を無水THF(２００ mL)に溶解し、−７８℃の温度まで冷却した。この溶液に、ブチルリチウム(１７.６ mLの２.５M溶液,４４.１ mmol)を加えた。溶液は橙色に変色した。１５分後に−７８℃の温度で、(s)−(−)カンファン塩化物（９.６ g, ４４.１ mmol）を一度に加えてから、冷却浴を除去した。５分後、飽和Na2CO3を(３００ mL)加え、エーテルを(３００mL)加えた。層に分離してから、エーテル相を食塩水溶液(１００ mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させた。ろ過とそれに続く蒸発により、粗い反応生成物(１４ g)を得た。カラムクロマトグラフィー（SiO2, ４００g, 溶離液：３０%エチルアセテート/へキサン）による精製を行い、ジアステレオマーの混合物,１８ (８.２９ g, ５７%)を得た。診断用カンファン酸塩メチルの1H−NMR は、δ(１S,１'S)１.０４(s,３H), １.１１(s,３H), １.１４(s,３H);(１R,１'S) １.０６(s,３H) １.１４(s,６H)。この混合物 １８を塩化メチレン/へキサンから８回再結晶させて、純粋な標記化合物(１R,１'S)−１９の白い結晶(２.２５ g, ５４%)を得た：溶融温度１６８.９−１６９℃; Rf０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz)δ５.０４ (br. s, １H), ５.５５−５.７５ (m, １H), ３.７１ (s, ３H), ２.９０ (dd, J=５, １８Hz), １.６−２.７ (m, ９H), １.１４ (s, ６H), １.０６ (s, ３H)。分析：(C19H24O7)C,H.
【００８５】
(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)−カンファン酸塩[(１S,１'R)−１９]
標記の化合物を次のようにして得た：前記化合物(１R,１'S)−１９の再結晶から得た残留母液を加水分解（LiOH）して、(１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３の濃縮混合物(１S:６０%ee)を得た。(R)−(+)−カンファン塩化物と反応させ、カンファン塩化物(２.７９ g, ７２%)を得た。塩化メチレン/へキサンによる２回の再結晶により、１.２９グラム(９２%)の純粋な(１S,１'R)−１９ジアステレオマーを得た。この化合物の物理化学的特性は、前記エステル(１R,１'S)−１９と同じであった。分析：(C19H24O7)C,H.
【００８６】
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクタン−３−ワン[(１R)−１３].
(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(S)−カンファン酸塩(１R,１'S)−１９ (１.７６ g, ４.８ mmol)をTHF(１５ mL)に溶解し、次に、メタノール(５ mL)と水(５ mL)を加えた。この得られた溶液を氷却浴で冷却し、水酸化リチウム(３２５ mg, ７,７ mmol)を１度に加えた。２０分後、(１R,１'S)−１９は何も残っていなかった。この溶液を１Mの塩酸で中和した。エーテル(２００ mL)を次に加え、エーテル溶液を食塩水溶液で洗浄し、（MgSO4）で乾燥させた。蒸発により、１.３８グラムの粗生成物を得た。この生成物をクロマトグラフィー(SiO2, ５０ g, 溶離液：２０%エーテル/へキサン)で精製し、８３３グラム(９４%)の純粋な標記化合物を得た。1H−NMRとTLCはラセミケトン １３と同じであった。キラルHPLC条件 (キラルセルOCカラム, 溶離液：１０%イソプロパノール/ヘキサン１mL/min.)tR(１S)−１３=６.９９ min(１.７８%);tR(１R)−１３=１０.９２ min(９８.２１%, ee=９６.４%)。
【００８７】
(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン[(１S)−１３]
標記化合物は、(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)カンファン酸塩を前述のように加水分解(LiOH)して得た：０.７８ g, ８６%. 1H−NMR とTLCはラセミケトン １３と同じであった。キラルHPLC条件 (キラルセルOCカラム, 溶離液：１０%イソプロパノール/ヘキサン, １mL/min.)tR(１s)−１３=６.８７ (１００%, ee>９８%);tR(１R)−１３=無し。
【００８８】
（薬理学及び生物学的データ）
実施例１. HEK−２９３細胞中のSERTの安定発現
人間のSERTベクター構造をリポフェクトアミン（Lipofectamine）（メリーランド州, Gaithersburg, Life Technologies ,Inc.）の脂質懸濁液として人間の胚腎細胞（HEK−２９３, メリーランド州, Rockville, 米国代表菌株培養コレクション(American Type Culture Collection)）に形質移入した。細胞は、形質移入前に、１０%のウシの胎児血清と１００ U/mlのペニシリンと１００ μg/mlのストレプトマイシンと１%の非必須アミノ酸（ニューヨーク州, Grand Island, Gibco−BRL）を加えて調整し１００ mmのFalcon組織培養皿（ニュージャジー州, S. Plainfield, VWR）に入れたDulbecco製イーグル育成培地(Modified Eagle growth medium)中で２４時間平板培養した。人間のセロトニントランスポータの相補性DNA (cDNA)(テネシー州, バンデルビルト(Vanderbilt)大学のR.D. Blakely博士の好意により)を、抗生物質抵抗性遺伝子を含んだ(−)pcDNA３.１(カリフォルニア州, サンディエゴ, Invitrogen)にサブクローン化した。このcDNAの発現ベクター構成の符号化SERT(１０μg)を１ mlの無血清培地(Opti−Mem I, メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.)で希釈した。このリポフェクトアミン（Lipofectamine）試薬(３０μl)は、沈殿を避けるためにNDAとは別に、１ mlの無血清培地で希釈した。一緒にした溶液を８ mlの無血清培地に加え、３０分間培養し、DNAのリポソーム(Liposome)複合体を形成させた。約５０%の集密度(confluence)で、細胞を形質移入混合物と共に５時間培養してから培地を替えた。加湿した５%のCO2培養器内で、細胞を３７℃の温度で７２時間培養し、その後、さらに２週間以上かけて６００μg/mlのGeneticin（G４１８, メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.）を用い選別した。抵抗性細胞を分割し、個別のフォーカス（細胞増殖巣）をクローン化リング(ニュージャジー州, Pequannock, Bel−Art Products)とトリプシン(trypsin)(メリーランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.)を使用して収穫した。複数の細胞系を[3H]セロトニンの伝達に関し試験した。最高のセロトニンの伝達を示したクローンを本研究のために選択し、それをSERTと称する。その後、選択抗生物質性ジェネチシン硫酸塩（Geneticin Sulfate）（２５０μg/ml）をセロトニントランスポータ発現細胞の培養に連続して使用した。
【００８９】
[3H]セロトニンの伝達：細胞の作製
１４５ mmの皿(メリーランド州, Bel Air, Greiner Meditech)に８０−９０%の集密度で入れた低い通過番号(<２５通過サイクル)の細胞を用いて、[3H]セロトニンの伝達を測定した。培地を吸引により除去し、パルギリン(１００ μM)を加えた温度２５℃、pH７.４のトリス−へペス(Tris−Hepes)緩衝液（トリスベース(Tris base)：５ mM; ヘペス(Hepes)：８.５ mM; NaCl: １２０ mM; KCl: ５.４ mM; CaCl2: １.２ mM; MgSO4: １.２ mM; グルコース: １０ mM）で細胞を洗浄した。細胞を収穫し、５分間１０００gで遠心分離し、トリス−へペス緩衝液で２回洗浄し、２５０,０００細胞/ml及び１,２５０,０００細胞/mlに希釈し、各々、安定及び過渡状態の細胞系を得た。
【００９０】
実施例２: [3H]セロトニンの伝達：薬理学
全細胞懸濁液(０.２ ml; ５−１６ μgのプロテイン)を各薬物の種々希釈液(０.２ ml; １０-12〜１０-5M)と共に１５分間予備培養した。試験する化合物をエタノール(５０μl)と塩化水素酸（１０μl; ２N）と水に溶解し、１ mMの濃度を達成した。順次希釈液を直接試験緩衝液で調製した。非アミンを３０−５０%のエタノールと緩衝液に溶かし、１ mMの濃度を達成した。使用した第１希釈液(１０-5M)は、１.７５%より少ないエタノールを含有していた。[3H]セロトニンの伝達は、非標識セロトニンで希釈し２０nMの最終濃度を得た[3H]セロトニン(０.２ ml)を加えることで開始した。伝達は２５℃の温度で１０分間進行させ、前述のようにするか、又は、細胞を遠心分離することにより終了させた。非特異性伝達は、１０μMのフルオキセチンが存在する場合の伝達として定義し、これらのデータを総計数から差引いて[3H]セロトニンの特異性蓄積量を得た。薬物を各濃度で３回分析した。各値は、２〜５回の独立した実験での平均±SE値である。プロテイン濃度は、Bradford分析器（カリフォルニア州, リッチモンド, Bio−Rad社製）により測定した。
【００９１】
実施例３: 霊長類の線条又は細胞系における非アミンの親和性とトランスポータ受容体の選択性
非アミンに対する当初スクリーニング処理を霊長類の線条において実施し、薬品スク−ニング用脳トランスポータの標準源及びこの系列のための組成−活性関係を生成した（表１）。[3H]シタロプラムの結合を、サルの脳細胞(４ mg/ml)を用いて研究した。薬物の種々の希釈液(０.２ ml; １０-12〜１０-3M)を、１nM[3H]シタロプラム(０.２ ml;≒８０Ci/mmol;マサチューセッツ州, ボストン, DuPont−NEN)と共に４℃の温度で２時間培養した。結合実験は、前述のように迅速ろ過で終了し、放射能を測定した。非特異的結合は１０μMのフルオキセチンにより決定し、これらのデータを総計数値から差し引いて、特異的な[3H]シタロプラムの結合を決定した。実験は、３回実施し、各値は、２〜５の独立した実験の平均値±S.E.である。[3H]シタロプラム競合試験の分析は、EBDA及びLIGANDコンピュータプログラム(英国, ケンブリッジ, Elsevier−Biosoft)を用いて実施した。
【００９２】
表１は、 サルの線条ホモジネート内の選択的高親和性ドーパミントランスポータリガンドの[3H]CFTと選択的高親和性セロトニントランスポータリガンドの[3H]シタロプラムとに匹敵するアミン(O−４０１, O−１２２８, O−１２２９)及び非アミンの親和性を示している。競合分析は、[3H]シタロプラム(１ nM, SERT)又は[3H]CFT(１ nM, DAT)につき８〜１２種類の濃度の試験非アミンを用いて実施し、材料及び方法の章に記述したように各分析を３回行った。数値は、EBDAコンピュータプログラムにより競合結合の等式にデータを適合させて決定した。データは２回以上の実験の平均値±SDを表わしている。
【００９３】
【表１】
非アミンは、親和性(範囲:４.６６−１５８ nM, 表１)を有する[3H]シタロプラム結合部位と競合し、従来のアミン窒素を含有する抗うつ薬の値に匹敵し得る。２β,３βジクロロフェニル系を含む幾つかの化合物は、ドーパミントランスポータ(O−１０７２, O−１３９１, O−１６６９, O−１６７０)よりもセロトニンに対し相対的に非選択的であり、その他は、５２倍と９９倍選択的(O−１８０９, O−１７３９)又は中程度に選択的であった(O−１７３８, O−１５８５)。ジクロロ系(図１)内で、O−１０７２はO−４０１のオキサ類似体であり、始原アミンO−４０１と比較して、セロトニン(４.６６±１.２４ nM)とドーパミントランスポータ(３.８８±０.９３ nM)に対し高い親和性を保持していた（表１）。８−オキサを８−カルバ(O−１３９１)で置換すると、SERTに対する有効性が７ 分の１、３３.９±１.８５ nMにまで減少する。それにも係わらず、結果は、推定されるアザ駆動(aza−driven)イオン結合又はオキサ駆動(oxa−driven)水素結合は、セロトニントランスポータとの高い親和性結合を必要としないことを示している。
【００９５】
最も有効な新規の試験された化合物は、ナフチルモノアミン(O−１２２８, O−１２２９; 各々５.９５±１.３７及び２.１９±０.１８ nM)であったが、対応するカルバベースの非アミンO−１６６９とO−１６７０は、親モノアミンよりも低い親和性（７２.５±１２.６; ７７.７±１３.５ nM）を示した。４−イソプロペニルフェニル非アミンは、ドーパミントランスポータよりもセロトニンに対して有効((R)−O−１８０９: １０.２±２.１ nM; (RS)−O−１７３９: １９.８±０.７５)で選択的であった。対照的に、オキサジアステレオマープロピニル対のO−１５７７とO−１５８５は、適度の親和性と対応するジクロロアリル又は４'−イソプ４ロペニルフェニル類似体よりも低い、ドーパミントランスポータよりもセロトニンに対する選択性を示した。高脂質親和性非アミンO−１６６９及びO−１６７０を例外とし、サルの線条及び人間のhSERTで形質移入したHEK細胞における[3H]シタロプラムの標識部位を抑制する化合物の親和性は同様であった(表１，２)。
【００９６】
表２は、人間のSERTで安定又は過渡的に形質移入したHEK−２９３細胞内の[3H]セロトニンの伝達及び[3H]シタロプラム結合部位における新規のアミンと非アミンの親和性を示す。非アミンは有効性の順位に従って列記してある。競合分析は、[3H]シタロプラム(１ nM)又は[3H]セロトニン(２０ nM)につき８〜１２種類の濃度の試験非アミンを用いて実施し、各分析は上記のように３回行った。数値は、EBDAコンピュータプログラムにより競合結合の等式にデータを適合させて決定した。データはn回の個別実験の平均値±SEMを表しており、Ki値[Ki = IC50 / (１ + c/Kd 又は Km)]として表現される。
【００９７】
【表２】
hSERT細胞内の[3H]セロトニン伝達に対する非アミンとモノアミンの影響を決定するために、我々は先ず、hSERT細胞内の[3H]セロトニンの伝達を臨床的に関係する抗うつ薬で特徴づけた（上記参照）。[3H]セロトニンの伝達を抑制した化合物は、単位に近いヒル係数を持つ単相性抑制曲線を生成した（データは示していない）。[3H]セロトニンの伝達を抑制するアミンの有効性と[3H]シタロプラム結合部位との競合相関の分析により、低く、有意ではないピアソン（Pearson）係数(ｒ2:０.６３; P=０.２１)を得た。この低い相関は、[3H]シタロプラム結合部位への抗うつ薬とフェニルトロパン類似体の親和性が[3H]セロトニンの伝達抑制の有効性と比較して２〜１７倍高いことに起因していた（データは示していない）。
hSERT細胞において、非アミンの[3H]シタロプラム結合部位と[3H]セロトニンの伝達に対する親和性を測定して、従来のアミン抗うつ薬と比較した。これらの実験において、[3H]シタロプラム結合部位の密度Bmaxは、１,４１９〜２,８００fmol/mgのプロテイン範囲であった（データは示していない）。非アミンは、親和性、鏡像選択性、セロトニン：ドーパミントランスポータの選択性及びアミン対オキサ又はカルバ非アミンを含む幾つかの指定可能な比較に基づき選択された（図１）。
カルバ及びオキサ非アミンは、濃度依存及び飽和可能な方法で安定的にｈSERTを発現するHEK−２９３細胞への[3H]セロトニンの伝達を抑制した。最も有効な非アミンO−１３９１, O−１０７２及びO−１８０９は、セロトニンの伝達を１０〜２０ nMの範囲で阻止した（表２）。
【００９９】
本発明を好適な実施態様を含み詳細説明してきたが、当業者ならば、この明細書を考慮すれば特許請求の範囲に規定された本発明の範囲と精神に反することなく本発明を変更及び/又は改善できることは明らかであろう。
全ての引用文献は、引用により文献全体を組み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 １つのトロパンバックボーンを共用する新しいアミン及び新しい非アミンの化学構造を示す図である。
【図２】 ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.１]オクタンの合成スキーム１の反応を示す図である。
【図３】 ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成スキーム２の反応を示す図である。
【図４】 ケトエステルの分解スキーム３の反応を示す図である。
Claims (7)
- 構造式
【式１】
を有し、上記式中、
R１はCOOCH３、COR３、低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、CONHR４又はCOR６であり；
R２はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR３から選択可能な６α、６β、７α又は７βの置換基であり；
Xは−CH２−、−CH（Y）−、−C（Y）（Y１）、−C（O）−、−O−、−S−，−S（O）−、SO２又は−C（＝CX1Y）−であり；
X１はNR３、CH２、CHY、CYY１CO、O、S；SO、SO２又はNSO２R３であり；
R３はH、(CH２)nC６H４Y、C６H４Y、低アルキル、低アルケニル又は低アルキニルであり；
Y及びY１は、H、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３又はC(CH３)３であり；
R４はCH３、CH２CH３又はCH３SO２であり；
R６はモルホリニル又はピペリジニルであり；
Arはフェニル−R５、ナフチル−R５、アントラセニル−R５、フェナントレニル−R５又はジフェニルメトキシ−R５であり；
R５は、Br、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３、C(CH３)３（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH３、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)のうちの１以上であり、少なくとも１つのＲ５は、低アルケニルまたは低アルキニルであり、
mは０又は１であり;
nは０、１、２、３、４又は５、であることを特徴とする化合物。 - 位置３におけるCに付加された置換分は、α配座にあることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- 位置３におけるCに付加された置換分は、α配座にあることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
- a. ２β−カルボメトキシ−３β−(４’−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン；
b. (１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４’−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン；
c. ２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン；
d. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１] オクタン；
e. ２β−カルボメトキシ−３α−(４’−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１] オクタン
を含んで成る群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 構造式
【式３】
を有し、上記式中、
XはO、CH２、CHY、CYY１、CO又はC=CX１Yであり；
R７は約２個から約８個の炭素原子を有する低アルケニル又は低アルキニル基であり；
R８はH又はBr、Cl、I、F、OH、OCH３、CF３、NO２、NH２、CN、NHCOCH３、N(CH３)２、(CH２)nCH３、COCH３、C(CH３)３（ここでn=０−６）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - R７をエテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブチニル及びメチルプロピニルより選択することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物の有効な量と薬学的に許容可能な担体（carrier）の治療的に有効な量を含むことを特徴とする製薬組成。
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