KR20090010133A - 세로토닌 운반 억제제 - Google Patents

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KR20090010133A
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베르타 칼리폰 마드라스
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
오가닉스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신경정신병 질환을 치료하기 위하여 SERT에 결합하는 비아민 트로판 유사체의 치료적 용도에 관한 것이다.
신경정신병 질환, SERT, 비아민 트로판 유사체

Description

세로토닌 운반 억제제{Serotonin transport inhibitors}
본 발명은 5-하이드록시트립트아민 재흡수를 억제시키는 화합물 및 5HT 수용체에 의해 매개된 질병에 대한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러한 억제를 제공하는 화합물은 예를 들면 치료학적 항우울제로서 유용하다.
세로토닌(5-하이드록시트립트아민) 신경전달은 세로토닌 운반체(SERT)를 통해 능동 운반에 의해 조절되고 종료된다. SERT는 생체아민 및 다른 생물학적 활성 물질을 세포 내부로 운반하는 나트륨/염소 의존 운반체 거대 슈퍼패밀리의 구성원이다(Amara SG, Kuhar MJ. 1993. 16:73-93; Blakely RD, et al., 1994. J Exp Biol 196:263-281). 구조적으로 도파민 및 노르에피네프린 운반체와 관련된(Nelson N. 1998. J Neurochem 71:1785-1803) SERT는 이미프라민 및 아미프립티린과 같은 트리사이클릭 내지 시타로프람, 플루옥세틴 및 세르트라린과 같은 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRT's) 범위에 이르는 다양한 항우울제의 주작용 부위이다.
항우울제는 세로토닌의 운반을 차단하여 시냅스로부터 세포외 세로토닌의 제거를 지연시켜, 세로토닌 수용체 활성의 지속 기간을 연장시킨다. 세로토닌의 증가된 유효성은 신경적응 과정의 캐스캐이드를 유발하여, 2 내지 4주후 증상을 완화시 킨다. 현재 공지되어 있는 항우울제는 또한 특정한 부작용을 일으키고 선택적으로 우울증의 특정 증상을 완화시킬 수 있다(Nestler EJ. 1998. Biol Psychiatry 44:526-533). 따라서, 신규한 항우울제를 개발하는 것이 바람직할 수 있다. 우울증 또는 강박성 장애를 치료하기 위한 대다수의 임상적으로 인정받은 약물은 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 운반의 높은 친화성의 억제제이다. 이들 운반체 억제제중, 어느 것도 트로판 유사체가 아니고, 이는 도파민 운반체에 대하여 낮은 친화성을 나타내고, 이들 모두는 그들 구조내 아민 질소를 포함한다.
과거 10여년 동안, 모노아민 운반체에 대하여 높은 친화성을 갖는 다량의 트로판 유사체는 코카인 약물요법을 개발하는 프로그램에서 합성되었다(Madras BK, et al., 1990. Pharmacol Biochem Behav 35:949-953; Madras BK, et al., 1996. Synapse 24:340-348; Carroll FI, et al., 1992. J Med Chem 35:2497-2500; Meltzer PC, et al., 1994. J Med Chem 37:2001-2010; Kozikowski AP, et al., 1995. J Med Chem 38:3086-3093; Lomenzo SA, et al., 1997. J Med Chem 40:4406-4414; Davies HM, et al., 1994. J Med Chem 37:1262-1268). 대다수의 이들 화합물은 도파민 운반체를 표적하고 흥분제 또는 약물 남용의 우려 때문에 우울증에 대한 후보자 약물로서 고려되지 않았다(Reith ME, et al., 1986. Biochem Pharmacol 35:1123-1129; Ritz MC, et al., 1987. Science 237:1219-1223; Madras BK, et al., 1989. J Pharmacol Exp Ther 251:131-141; Bergman J, et al., 1989. J Pharmacol Exp Ther 251:150-155). 도파민 운반체에 비하여 세로토닌에 대하여 선택적인 트로판 유사체가 보고되었다(Blough BE, et al., 1996. J Med Chem 39:4027-4035; Blough BE, et al., 1997. J Med Chem 40:3861-3864; Smith MP, et al., 1998. J Am Chem Soc 1201:9072-9075; Davis, HM, et al., 1996, J Med Chem 39:2554-2558).
항우울제를 포함하는 정신치료제 모두 구조내 아민 질소를 포함한다. 실제, 현재 사용되고 있는 항우울제는 방향족 환(들) 및 아민 질소를 갖는다. 방향족 환이 생체아민 수용체 또는 운반체에 작용하는 대부분 약물의 필수적인 성분이지만, 본 발명자는 앞서 화합물에 대하여 아민 질소가 도파민 수용체에 결합하거나 도파민 수용체를 차단하기에 필수적인 것이 아님을 입증하였다(Madras BK, et al., 1996. Synapse 24:340-348; Meltzer PC, et al., 1997. J Med Chem 40:2661-2673; Meltzer PC, et al., 1999. Bioorg Med Chem Lett 9:857-862; Meltzer PC, 2000. J Med Chem 43:2982-2991). 아민 질소를 산소(옥사) 원자 또는 탄소(카바) 원자에 의해 치환시킨 경우 이들 화합물의 생물학적 활성이 유지되었다(Madras BK, et al., 1996. Synapse 24:340-348; Madras BK, et al., 1998. Soc for Neurosci Abst 24:113.11, 278p; Madras BK, et al., Addiction Biology 5:351-359, 2000; Meltzer PC, 2000. J Med Chem 43:2982-2991).
세로토닌 운반체에 대하여 선택성을 갖는 높은 친황성의 비아민 및 세로토닌의 운반을 억제하는 화합물을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 아민 그룹이 결여된 트로판 화합물이 세로토닌 운반과 관련된 특정 신경정신병 질환을 치료함에 있어 놀랍게도 유효한 결과를 나타내었다는 발견에 관한 것이며, 본 발명의 방법에서 치료제로서 유용한 화합물을 하기 화학식 I, II, 또는 III의 비아민 트로판 화합물을 포함한다:
Figure 112009001384953-PAT00001
상기 식에서,
R1은 COOCH3, COR3, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CONHR4, 또는 COR6 이고;
R2는 H, OH, OR3, F, Cl, Br, 및 NHR3으로부터 선택될 수 있는 6α, 6β, 7α 또는 7β치환체이며;
X는 CH2, CHY, CYY1, CO, O, S; SO, SO2, 또는 C, O 또는 S 원자가 환의 구성원인 C=CX1Y이고;
X1는 NR3, CH2, CHY, CYY1 CO, O, S; SO, SO2, 또는 NSO2R3이며;
R3은 H,(CH2)nC6H4Y, C6H4Y, CHCH2, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
Y 및 Y1은 H, Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3, COCH3, 또는 C(CH3)3이며;
R4는 CH3, CH2CH3, 또는 CH3SO2이고;
R6은 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며;
Ar은 페닐-R5, 나프틸-R5, 안트라세닐-R5, 페난트레닐-R5, 또는 디페닐메톡시-R5이고;
R5은 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3(여기에서, n은 0 내지 6이다), COCH3, C(CH3)3, 4-F, 4-Cl, 4-I, 2- F, 2-Cl, 2-I, 3-F, 3-Cl, 3-I, 3,4-디Cl, 3,4-디OH, 3,4-디OAc, 3,4-디OCH3, 3-OH-4-Cl, 3-OH-4-F, 3-Cl-4-OH, 3-F-4-OH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CO(저급 알킬), 또는 CO(저급 알콕시)이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 비아민 트로판 화합물은 세로토닌 운반과 관련된 특정 신경정신병 질환을 치료에 유효한 효과를 갖는다.
본 발명의 방법에서 치료제로서 유용한 화합물은 하기 화학식 I, II, 또는 III의 비아민 트로판 화합물을 포함한다:
Figure 112009001384953-PAT00002
상기 식에서,
R1은 COOCH3, COR3, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CONHR4, 또는 COR6이고;
R2는 H, OH, OR3, F, Cl, Br, 및 NHR3으로부터 선택될 수 있는 6α, 6β, 7α 또는 7β치환체이며;
X는 CH2, CHY, CYY1, CO, O, S; SO, SO2, 또는 C, O 또는 S 원자가 환의 구성원인 C=CX1Y이고;
X1는 NR3, CH2, CHY, CYY1 CO, O, S; SO, SO2, 또는 NSO2R3이며;
R3은 H,(CH2)nC6H4Y, C6H4Y, CHCH2, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
Y 및 Y1은 H, Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3, COCH3, 또는 C(CH3)3이며;
R4는 CH3, CH2CH3, 또는 CH3SO2이고;
R6은 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며;
Ar은 페닐-R5, 나프틸-R5, 안트라세닐-R5, 페난트레닐-R5, 또는 디페닐메톡시-R5이고;
R5은 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3(여기에서, n은 0 내지 6이다), COCH3, C(CH3)3, 4-F, 4-Cl, 4-I, 2-F, 2-Cl, 2-I, 3-F, 3-Cl, 3-I, 3,4-디Cl, 3,4-디OH, 3,4-디OAc, 3,4-디OCH3, 3-OH-4-Cl, 3-OH-4-F, 3-Cl-4-OH, 3-F-4-OH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CO(저급 알킬), 또는 CO(저급 알콕시)이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
*바람직한 화합물은 적어도 약 3의 SERT/DAT 선택비를 갖는다. 다른 구체예는 적어도 8의 SERT/DAT 선택비를 갖고 다른 바람직한 것은 적어도 약 50의 것을 갖는다.
본 발명은 또한 SERT에서 적어도 약 500nM 미만, 바람직하게 약 100nM 미만의 효능(Ki), 또는 IC50을 갖는 상기에 나타낸 화합물에 관한 것이다. 특정의 바람직한 구체예에서, 화합물은 SERT에서 약 50nm 미만, 바람직하게 약 25nM 미만 및 더욱 바람직하게 약 15nM 미만의 Ki를 갖는다.
특히 바람직한 화합물은 적어도 약 3의 SERT/DAT 선택비를 갖고, SERT에서 약 500nM 미만의 IC50를 갖는다.
환중 2 및 3번 위치의 치환체들은 α- 또는 β-일 수 있다. 따라서, 화합물 은 보트형 및 의자형 화합물을 포함한다. R1이 2번 위치에 표시되어 있지만, 4번 위치에 치환체 또한 포함되고 상기 위치는 트로판 환의 번호 매김에 따라 달라진다는 것을 인지하여야 한다. 본 발명의 화합물은 라세미체, 순수 R-에난티오머, 또는 순수 S-에난티오머일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나타낸 구조식은 기술된된 화합물의 각 에난티오머 및 디아스테레오머를 나타내고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸,(CH2)nCH3, C(CH3)3 등과 같이 1 내지 약 8개, 더욱 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 포화 분지 또는 직쇄 탄화수소 1가 치환체를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등과 같이 1 내지 약 8개, 더욱 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알콕시 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알케닐"은 알릴 등과 같이 2 내지 약 8개, 더욱 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 불포화 분지 또는 직쇄 비닐 탄화수소를 지칭한다. 용어 "저급 알키닐"는 프로핀, 부틴 등과 같이 2 내지 약 8개, 더욱 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알키닐 치환체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 치환된 저급 알케닐 및 치환된 저급 알키닐은 예를 들면, -CH2OH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -OCH2CH2OH, -OCH2COOH, -OCH2CH2CONH2 등과 같이 할라이드, 하이드록시로 치환된 상응하는 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 또는 카복스아미드 그룹을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 상기 기재된 바와 같이 실제 치환된 그룹을 포함하는 것을 의미한다.
X가 환 구성원으로서 탄소 원자를 포함하는 경우, 본 명세서에서 X를 탄소 그룹으로서 언급한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 어구로서, X가 탄소 그룹인 경우, 이는 탄소 원자가 X 위치에 환 구성원임을 의미한다(즉, 8번 위치).
본 발명은 또한 비아민 트로판 유사체의 치료학적 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 환자에게 세로토닌 재흡수 억제량의 비아민 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SERT 관련 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 제한하는 것은 아니지만, 상기 질환으로서 예를 들면, 우울증, 불안증, 섭식 장애 및 강박성 장애 및 다른 것을 포함한다. 특히 상기 방법은 우울증을 치료하는 치료법을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명은 이들 질환의 치료를 위한 추가로 하기 기재되는 바와 같은 비아민 트로판 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 화합물은 도 1의 화합물 및 본 명세서에 도시화된 화합물을 포함한다.
본 발명은 본 방법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체중 제형화된 화합물을 포함하는 약제학적 치료 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 모노아민 운반체를 5-하이드록시-트립트아민 재흡수 억제(5-HT 억제)량의 비아민 트로판 화합물과 접촉시켜 모노아민 운반체의 5-하이드 록시프립트아민(세로토닌) 재흡수를 억제시키는 방법을 제공한다. 포유동물에게 약제학적으로 허용가능한 담체중 5-HT 억제량의 비아민 트로판 화합물을 투여하여 본 발명에 따라 세로토닌 운반체의 5-하이드록시프립트아민 재흡수의 억제가 제공된다.
본 발명은 그의 구조내 아민 질소를 포함하지 않는, 비아민으로 언급되는, 높은 친화성 세토토닌 운반 억제제의 용도에 관한 것이다. 옥사 또는 카트바 원소에 의해 치환된 트로판 유사체(Madras BK, et al., 1996. Synapse 24:340-348; Meltzer PC, et al., 1997. J Med Chem 40:2661-2673 Meltzer PC, et al., 1997. J Med Chem 40:2661-2673; Meltzer PC, et al., 1999. Bioorg Med Chem Lett 9:857-862; Meltzer PC, 2000. J Med Chem 43:2982-2991)는 1999년 9월 7일에 출원된 미국 특허 제 5,948,933 호에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 화합물이 비아민이고 세로토닌 운반을 억제하는, 신경정신병 질환을 치료하기 위하여 SERT에 결합하는 특이 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 SERT 대 DAT에 대한 높은 선택성을 갖는다.
본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 세로토닌 재흡수를 억제하고 하기 구조식을 갖는다:
본 발명의 방법에서 치료제로서 유용한 화합물은 하기 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함한다:
Figure 112009001384953-PAT00003
상기 식에서,
R1은 COOCH3, COR3, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CONHR4, 또는 COR6이고;
R2는 H, OH, OR3, F, Cl, Br, 및 NHR3으로부터 선택될 수있는 6α, 6β, 7α 또는 7β치환체이며;
X는 CH2, CHY, CYY1, CO, O, S; SO, SO2, 또는 C, O 또는 S 원자가 환의 구성원인 C=CX1Y이고;
X1는 NR3, CH2, CHY, CYY1 CO, O, S; SO, SO2, 또는 NSO2R3이며;
R3은 H,(CH2)nC6H4Y, C6H4Y, CHCH2, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
Y 및 Y1은 H, Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3, COCH3, 또는 C(CH3)3이며;
R4는 CH3, CH2CH3, 또는 CH3SO2이고;
R6은 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며;
Ar은 페닐-R5, 나프틸-R5, 안트라세닐-R5, 페난트레닐-R5, 또는 디페닐메톡시-R5이고;
R5은 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3(여기에서, n은 0 내지 6이다), COCH3, C(CH3)3, 4-F, 4-Cl, 4-I, 2-F, 2-Cl, 2-I, 3-F, 3-Cl, 3-I, 3,4-디Cl, 3,4-디OH, 3,4-디OAc, 3,4-디OCH3, 3-OH-4-Cl, 3-OH-4-F, 3-Cl-4-OH, 3-F-4-OH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, CO(저급 알킬), 또는 CO(저급 알콕시)이며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
바람직한 화합물은 적어도 약 3의 SERT/DAT 선택비를 갖는다. 다른 구체예는 적어도 8의 SERT/DAT 선택비를 갖고 다른 바람직한 것은 적어도 약 50의 것을 갖는다.
본 발명은 또한 SERT에서 적어도 약 500nM 미만, 바람직하게 약 100nM 미만 의 효능(Ki), 또는 IC50을 갖는 상기에 나타낸 화합물에 관한 것이다. 특정의 바람직한 구체예에서, 화합물은 SERT에서 약 50nm 미만, 바람직하게 약 25nM 미만 및 더욱 바람직하게 약 15nM 미만의 Ki를 갖는다.
특히 바람직한 화합물은 적어도 약 3의 SERT/DAT 선택비를 갖고, SERT에서 약 500nM 미만의 IC50를 갖는다.
본 발명의 또다른 바람직한 일례에서, 바람직한 8-옥사트로판 및 8-카바트로판은 SERT의 효능을 증진시키기 위하여 3-아릴 환상에 알케닐 및 알키닐 그룹을 갖는 것, 바람직하게 2-COOCH3 트로판을 포함한다. 특히 바람직한 화합물의 예는 하기 화학식 IV, V, 또는 VI을 갖는다:
Figure 112009001384953-PAT00004
상기 식에서,
X는 산소 또는 탄소 그룹, 예로서, CH2, CHY, CYY1, CO, 또는 C=CX1Y(여기에서, X1, Y 및 Y1는 상기 정의된 바와 같다)이고, R7은 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐 또는 저급 알킬 그룹이다. 특히 바람직한 저급 알케닐 및 저급 알키닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 프로피닐, 부티닐 및 메틸프로피닐이다. R8은 H 또는 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3(여기에서, n은 0 내지 6이다), COCH3, C(CH3)3이다.
화합물은 라세미체 및 개개의 에난티오머로서 제조된다. 이 화합물은 그의 유리 염기 또는 약물학적 활성 염, 예로서 염산염, 타르타르산염, 황산염, 나프탈렌-1,5-디설포네이트 등으로서 제조될 수 있다.
특히 바람직한 화합물에서, R2는 H가 아닌 경우, 즉, 화합물이 6 또는 7 치환된 화합물인 경우, 상기 화합물은 1S 배열(conformation)을 갖는다. 다른 바람직한 화합물은 R2가 H인 경우, 화합물은 바람직하게 R 배열을 갖는다.
도 1은 아민 및 비아민의 화학식을 나타내고, 이 모두는 트로판 골격을 공유한다. 디클로로페닐 치환된 비아민은 아민 질소가 산소(옥사, O-1072) 또는 탄소(카바, O-1391)로 치환된 아민(아자, O-401)으로부터 유도된다. 나프틸 치환된 비아민은 아민 질소가 탄소(카바, O-1669, O-1670)로 치환된 아민(아자, O-1229, O-1228)으로부터 유도된다. 화합물 O-1585 및 O-1577은 프로피닐페닐 유도체이다. O-1738 및 O-1739은 트로판의 이소프로페닐 유사체이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물의 예로, 제한하는 것은 아니지만, O-1229: N-메틸-2β-카보메톡시-3β-(2'-나프틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1228: N-메틸-2β-카보메톡시-3-(2'-나프틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1072: 2-β-카보메톡시-3-β-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1391: 2-β-카보메톡시-3-β-(3,4-디클로로페닐)바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1577: 2β-카보메톡시-3β-(4'-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1585: 2β-카보메톡시-3α-(4'-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1669: 2β-카보메톡시-3β-(2-나프틸)-8-바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1670: 2β-카보메톡시-3α-(2-나프틸)-8-바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1738: 2β-카보메톡시-3α-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄; O-1739: 2β- 카보메톡시-3β-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄;O-1809:2β-카보메톡시-3β-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄을 포함한다. 이 화합물 및 다른 것의 합성을 도 2-4에 나타내고 하기 실시예에서 설명한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 매우 높은 친화성으로 SERT에 결합하는 화합물을 포함하여 폭넓게 배열된 분자를 제공한다. DAT 대 SERT의 억제성에 대한 선택성은 SERT 관련 질환의 치료용 약제 개발과 상당한 관련이 있는 트로판의 또 다른 특성이다. 본 방법에 대한 바람직한 화합물은 바람직한 표적:비표적(DAT:SERT) 특이성을 나타낸다. 세로토닌 운반체는 선조체, 도파민 뉴론이 가장 밀집하는 뇌영역 및 선조체를 둘러싼 뇌영역에서 검출가능하다. 후보자 화합물이 도파민 운반체보다 세로토닌에서 더욱 효능적인지를 결정하는 것이 필요하다. 더 선택적인 경우(> 10배), 상기 화합물은 SERT에 효과적인 치료 양식을 제공할 것이다. 따라서, 세로토닌 운반체의 프로브 친화성에 대한 측정은 도파민 운반체 분석에 필적하는 분석으로 수행된다. 하기 기재되는 바와 같이, 세로토닌 운반체상에 결합부위를 방사표지하기 위하여(3H)시탈로프람을 사용하고, IC50 값을 알아보기 위하여 후보자 화합물에 대해 다양한 농도에서 경쟁 연구를 실시하였다.
옥사 또는 카바에 기초하여, 본 발명의 비아민은 [3H]시탈로프람 표지된 부위에 결합하였고 낮은 나노몰 범위로 [3H] 세로토닌 운반을 차단하였다. 이 결과는 통상의 일부 항우울제의 것에 필적하거나 더욱 우수하다. 예를 들면, O-1809은 도파민 운반체에 비하여 세로토닌 운반체에 대하여 99배 더욱 선택적이다.
원숭이 뇌조직(표 2)에서 측정된 바와 같이, 비아민은 다양한 친화성을 갖고 세로토닌:도파민 운반체 특이성을 가졌다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 적어도 약 3의 SERT/DAT 선택비를 갖는다. 다른 구체예는 적어도 약 8 및 다른 바람직하게 적어도 약 50의 SERT/DAT 선택비를 갖는다. 바람직한 세로토닌 운반체-선택적 비아민의 예로서 O-1809, O-1739, O-1577, O-1738 및 O-1585을 포함한다.
친화성, 즉, SERT에 대한 결합이 유용한 화합물을 선별하기에 유용한 또다른 특성이다. 세로토닌 운반체에 비하여 도파민에 대하여 상대적으로 비선택적인 높은 친화성의 아민인, O-401의 옥사(O-1072) 또는 카바(O-1391) 유사체는 유사하게 높은 친화성 및 도파민 및 세로토닌 운반체에 비선택적 결합을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 SERT에서 약 500 nM 미만 바람직하게 약 50 nM미만의 친화성, 또는 효능으로서 공지된 IC50 또는 Ki을 갖는다. 특히 바람직한 일례에서 화합물은 SERT에서 더욱 바람직하게 약 25nM 미만 더욱 바람직하게 약 15nM 미만의 Ki을 갖는다.
예를 들면, 비아민 O-1072, O-1391, O-1809, O-1669, O-1739은 통상의 아민 항우울제, 이미프라민, 플루옥세틴 및 아미트립티린의 효능에 필적하는, 낮은 나노몰 범위로 [3H]세로토닌을 운반을 차단한다(참조 표 1-4). 아민 항우울제는 [3H]시탈로프람 표지된 부위에 대한 결합보다 세로토닌 운반을 차단하는 것에 대해 더욱 낮은 효능을 나타내었다. 1997년 최초로 보고된(Owens MJ, et al., 1997. J Pharmacol Exp Ther 283:1305-1322), 약물 결합능 및 세로토닌 운반의 차단 사이의 이러한 모순은 [125I]RTI-55을 사용하여 세로토닌 운반체를 표지한 경우에는 관찰되지 않았지만(Eshleman AJ, et al., 1999. J Pharmacol Exp Ther 289:877-885), 세로토닌 운반체에 대한 프로브로서 [3H]파록세틴을 사용한 경우에는 더욱 우수하였다(Kuhar MJ, et al., 1999. Drug Alcohol Depend 56:9-15). 세로토닌 운반체를 차단하는 비아민의 효능은 통상의 광범위하게 사용되는 아민-기초 항우울제에 필적한다.
이러한 화합물에 대한 선택성(SERT/DAT 비) 및 효능(IC50) 정보를 조합하여 당업자들은 목적하는 용도, 예를 들어 SERT 관련 질환의 치료에 적합한 화합물을 용이하게 선택할 수 있다.
비아민의 방향족 환상의 치환체가 10 내지 100배로 SERT 친화성을 증진시켰다. 상기 증가는 상응하는 모노아민으로 관찰한 것보다도 더욱 우수하였다. 본 발발명에서 사용하기 위한 특히 바람직한 화합물은 3번 위치에서 치환된 방향족 환을 갖는 비아민이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 제제를 사용하여 세로토닌 운반체에 의한 세로토닌 재흡수를 억제할 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게 약제학적으로 허용가능한 담체중 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 구체적인 약제학적 조성물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 상용성(compatible) 담체중에 포함된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이다. 본 명세서에서 사용되고, 하기에 더욱 상세히 기술되는 바, 용어 "허용가능한 상용성 담체"는 예를 들면, 인간 또는 다른 동물에게 투여하기 적절한 하나 이상의 적절한 고형 또는 액상 충진체 희석제 또는 캡슐화 물질을 언급한다. 투여경로는 다양할 수 있으나, 주로 정맥내, 비내 및 경구 경로중에서 선택된다. 비경구 투여의 경우, 예를 들어 이것은 전형적으로 생리식염수와 같은 약제학적으로 허용되는 비경구적 담체와 함께, 무균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유제로서 주입된다.
용어 "치료학적 유효량"은 특정 치료 상태에 대해 목적하는 영향을 발휘하거나 목적하는 결과를 제공하는 본 발명의 약제학적 조성물의 양이다. 치료 환자의 연령, 상태 중증도, 치료 기간 및 투여 형태에 따라 달라지도록 동일한 성분을 포함하는 조성물을 제조하는데 다양한 농도가 사용될 수 있다. 화합물의 유효한 투여량은 시험관내에서 결정된 IC50 값에 기초하여 환자에 투여된다. 투여경로는 다양할 수 있으나, 주로 정맥내, 비내 및 경구 경로중에서 선택된다. 유효량은 본 분야에 공지된 바와 같이 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바 용어 "상용성"은 약제학적 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과 상호작용하지 않고 목적하는 약제학적 효능을 실질적으로 제공하는 방식으로 서로 혼합될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 대상 및 이용되는 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 대상체에 이미 특정화된 각종 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 발열물질이 없는 무균 용기 또는 바이알중의 액체 조성물이다. 용기는 단위 투여형 또는 다중투여형일 수 있다.
본 발명은 이후 실시예로 더욱 상세히 설명된다. 이후 실시예는 청구된 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하지 않는다. 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는데 적합한 방법을 제공한다. 그러나, 당업자들은 본 발명의 화합물을 다른 적합한 수단으로 제조할 수도 있다. 당업자들에 알려진 바와 같이, 반응물을 적당히 변형시켜 기술된 화합물에 다른 치환체를 제공할 수 있다.
실시예
재료
하기 약제를 나열된 공급원으로부터 수득하였다:(-)코카인 하이드로클로라이드(National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD); 마진돌 염기(S및oz Inc., East Hanover, NJ); 시타로프람 하이드로브로마이드 및 탈수프람 하이드로클로라이드(Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark); 도파민 하이드로클로라이드,(-)-노르에피네프린 바이타트트레이트 및 세로토닌 설페이트(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO); RTI-55 메틸 에스테르 타르트레이트(F. Ivy Carroll, Research Triangle Institute, Research Triangle Park, NC); 이미프라민(Ciba Pharmaceuticals, Summit, NJ); 세르트라린(McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ); 플록세틴 하이드로클로라이드(Eli Lilly, In디anapolis, IN 및 Sigma/Research Biochemicals, Natick, MA); 이미트립티린 및 데시프라민(Merck Sharp 및 Dohme Ltd., Rahway, NJ). 프리픽스 O-로 지칭되는 아민 및 비아민 약제는 [Patent No. 5,948,933, Meltzer, et al, J. Med. Chem. 40, 2661-2673, 1997 및 Reference: Meltzer et al, J. Med. Chem. 43, 2982-2991, 2000]에 기재된 방법에 따라, Organix Inc.,(Woburn, MA)에 의해 합성되었다. 바람직한 식의 예를 도 1에 나타낸다.
화학적 합성
A. 2-카보메톡시-3-아릴바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
도식 1(도 2)은 2-카보메톡시-3-아릴바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성을 나타낸다. 모든 화합물은 라세미체(1R/1S)이다. NMR 스펙트럼은 CDCl3중에서 1H에 대해 300.53 MHz 및 13C에 대해 75.58 MHz에서 작동하는 JEOL 300 NMR 스텍트로미터상에서 기록되었다. TMS를 내부표준물로 사용하였다. 융점은 보정되지 않았으며,gallenkamp 융점 장치상에서 측정되었다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Baker Si205F 플레이트상에서 수행하였다. UV 노출 또는 포스포몰리브드산(PMA)에 의한 처리로 가시화를 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 Baker Silicagel 40 μM 상에서 수행되었다. 원소분석은 Atlantic Microlab, Atlanta,gA로 수행하였다. 모든 반응은 불활성(N2) 분위기하에서 수행되었다. 3H-WIN 35,428(3H-CFT, 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-3H-메틸트로판, 79.4-87.0 Ci/mmol) 및 3H-시탈로프람(86.8 Ci/mmol)은 Dupont-New Engl및 Nuclear(Boston, MA)로부터 구입하였다. 약물학적 조사를 위한(R)-(-)코카인 하이드로클로라이드는 National Institute on Drug Abuse(NIDA)에서 제공받았다.
2-카보메톡시-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(3)
THF(75㎖)중 바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온, 2 27(6.42g, 51.7mmol)에, THF(125㎖)중 리튬 디이소프로필 아미드(31㎖, 62mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반하고 메틸 시아노포름에이트(4.9㎖, 62mmol)를 가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간동안 교반한 후, NaCl 포화 수용액(32㎖)을 가하고 약 1/2의 THF을 회전식 증발기상에서 제거하였다. 남아있는 용매를 에테르(3 x 150㎖)로 추출하고 건조된(Na2SO4) 에테르 층 을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7.85g(83%)의 무색 오일로서 3을 수득하였다: R f 0.56(10% EtOAc/헥산); 1H-NMR(75:15:10 2-엔-3-올, 2-a, 및 2-b-카보메톡시-3-케토 타우토머의 혼합물) d 11.87(s, 1H); 3.73(s, 3H), 3.70(s, 0.6H), 3.69(s, 0.4H), 3.42(m, 0.2H), 3.19(m, 0.13H), 2.93(m, 1H), 2.81(m, 0.13H), 2.71(m, 0.2H), 2.65(ddd, 0.13H, J = 18, 4, 2 Hz), 2.55(ddd, 1.2H, J = 18, 4, 2 Hz), 2.41(m, 1H), 2.34(m, 0.2H), 2.29(m, 0.13H), 2.03(dd, 1H, J = 18, 2 Hz), 1.65-1.95(m, 4.4H), 1.30-1.55(m, 3.6H). 13C-NMR(2-엔-3-올 타우토머에 상응하는 시그날만 기록됨) d 172.00, 171.19, 105.38, 51.33, 40.19, 35.92, 35.58, 32.91(2C), 29.90.
2-카보메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(4).
THF(120㎖)중 2-카보메톡시-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온, 3(6.0g, 3.29mmol)에 소듐 비스(트리메틸실릴) 아미드(THF중 1.0M 용액, 49.4㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 30분동안 교반한 후, N-페닐트리플루오로메탄 설폰이미드(17.6g, 4.94mmol)를 한꺼번에 가하였다. 10분후 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 물(100㎖) 을 가하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 150㎖)로 추출하였다. 건조된(Na2SO4) 에테르 층을 회전식 증발기상에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무 색 오일로서 7.8g(75%) 의 4를 수득하였다; 1H-NMR d 3.79(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J = 18, 5 Hz), 2.52(m, 1H), 2.17(dd, 1H, J = 18, 2 Hz), 1.75-2.05(m, 3H), 1.45-1.70(m, 3H). 13C-NMR d 164.44, 151.02, 129.04, 118.23(q, J = 320 Hz), 52.05, 39.68(d, J = 1 Hz), 36.61, 35.34, 34.51, 33.31, 30.01.
2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(5a).
2-카보메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 4(2.0g, 63.6mmol), 3, 4-디클로로페닐 붕소산(1.58g, 82.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.29g, 0.32mmol), Na2CO3(2M 용액, 6.4㎖) 및 디에톡시메탄(32㎖)을 합하고 4시간동안 95℃에서 환류시켰다. 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.45g)을 4시간 간격으로 5개의 동량을 가였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 에테르(200㎖)로 세척하였다. 이어서, 에테르 용액을 포화된 수성 NaCl(100㎖)으로 세척하였다. 건조된(Na2SO4) 에테르 층을 회전식 증발기상에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 1.38g(69%)의 5a을 수득하였다: Rf 0.50(10% EtOAc/헥산); 1H-NMR d 7.34(d, 1H, J = 8 Hz), 7.17(d, 1H, J = 2 Hz), 6.90(dd, 1H, J = 8, 2 Hz) 3.49(s, 3H), 3.00(bt, 1H, J = 5 Hz), 2.64(ddd, 1H, J = 19, 4, 2 Hz), 2.44(m, 1H), 2.14(dd, 1H, J = 19, 1 Hz), 1.75-2.05(m, 3H), 1.45-1.70(m, 3H). 13C-NMR d 168.54, 142.60, 142.13, 135.55, 132.07, 130.95, 130.00, 128.80, 126.45, 51.48, 44.52, 37.13, 35.65, 34.86, 33.24, 30.76. 분석치(C16H16O2Cl2) C, H, Cl.
2-카보메톡시-3-나프틸-바이사이클로[3.21]-2-옥텐(5b).
2-카보메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 4(0.50g, 1.60mmol), 2-나프탈렌붕소산(0.36g, 2.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.07g, 0.08mmol) Na2CO3(2M용액, 1.6mL) 및 디에톡시메탄(8㎖)을 합하고 밤새도록 95℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 에테르(100mL)로 세척하였다. 이어서, 에테르 용액을 포화된 수성 NaCl(50mL)으로 세척하였다. 건조된(Na2SO4) 에테르 층을 회전식 증발기상에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 0.25g(54%)의 5b를 수득하였다: R f 0.41(10% EtOAc/헥산); 1H-NMR d 7.83(m, 3H), 7.62(d, 1H, J = 1 Hz), 7.48(m, 2H), 7.28(dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 3.44(s, 3H), 3.14(bt, 1H, J = 5 Hz), 2.84(ddd, 1H, J = 19, 4, 1 Hz), 2.53(m, 1H), 2.38(bd, 1H, J = 19 Hz), 1.80-2.20(m, 4H), 1.60-1.75(m, 2H). 13C-NMR d 169.17, 143.83, 139.85, 134.55, 133.04, 132.33, 127.76, 127.47, 127.21, 125.83, 125.54(2), 124.86, 51.04, 44.35, 37.16, 35.54, 34.82, 33.21, 30.60. 분석치(C20H20O2) C, H.
2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(5c).
5a에 대하여 기재된 바와 같이 4-플루오로페닐붕소산을 사용하여 화합물 5c 를 수득하였다: 무색 오일를 수득하였다(73%): R f 0.5(10% EtOAc/헥산); 1H-NMR d 6.95-7.10(m, 4H), 3.46(s, 3H), 3.00(t, 1H, J = 5 Hz), 2.67(dd, 1H, J = 19, 4 Hz), 2.46(m, 1H), 2.20(bd, 1H, J = 19 Hz), 1.50-2.05(m, 6H). 13C-NMR d 169.10, 161.86(d, J = 245 Hz), 143.05, 138.32, 134.69, 128.30(d, J = 8 Hz), 114.81(d, J = 21 Hz), 51.18, 44.53, 37.15, 35.55, 34.86, 33.21, 30.65. 분석치(C16H17O2F) C, H.
2-카보메톡시-3-페닐-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(5d).
5a에 대하여 기재된 바와 같이 페닐붕소산을 사용하여 화합물 5d를 수득하였다: 무색 오일를 수득하였다(75%): R f 0.5(10% EtOAc/헥산); 1H-NMR d 7.27(m, 3H), 7.08(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.00(bt, 1H, J = 5), 2.70(ddd, 1H, J = 19, 4, 1 Hz), 2.46(m, 1H), 2.23(bd, 1H, J = 19 Hz) 1.80-2.05(m, 3H), 1.73(d, 1H, J = 11 Hz), 1.50-1.65(m, 2H). 13C-NMR d 169.31, 144.03, 142.46, 134.28, 127.88, 126.95, 126.61, 51.11, 44.37, 37.17, 35.60, 34.90, 33.26, 30.66. 분석치(C16H18O2) C, H.
2(α,β)-카보메톡시-3(α,β)-(4-플루오로페닐)바이사이클로[3.2.1]옥탄(6c).
마그네슘(47mg, 1.90mmol)을 메탄올(2㎖)중 2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 5c(50mg, 0.19mmol)에 가하였다.1시간 후, 추가의 마그네슘(47mg, 1.90mmol)을 가하고 4시간동안 교반하였다. 1N HCl(4㎖) 을 적가하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(3 x 20㎖)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조된 에테르 층을 회전식 증발기상에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 42mg(84%)의 6c를 수득하였다: R f 0.42(10% EtOAc/헥산). 분석치(C16H19FO2) C, H.
2(α, β)-카보메톡시-3(α, β)-페닐바이사이클로[3.2.1]옥탄(6d).
*6c에 대하여 기재된 바와 같이 마그네슘을 사용하여 5d로부터 화합물 6d를 수득하였다. 무색 오일을 수득하였다(48%): R f 0.42(10% EtOAc/헥산); 분석치(C16H20O2) C, H.
2β-카보메톡시-3β-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄(7a),
2α-카보메톡시-3β-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄(8a),
2β-카보메톡시-3α-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄(9a), 및
2α-카보메톡시-3α-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄(10a).
-78℃에서 메탄올(50㎖)중 2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-바이사이클 로[3.2.1]-2-옥텐, 5a(1.38g, 4.43mmol)에 SmI2(0.1M in THF, 237㎖)을 추가의 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 녹색의 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하고 에테르(60㎖)중 TFA(20㎖)로 퀸칭시켰다. H2O(50㎖)을 가하고 에테르(3 x 200㎖)로 추출하였다.건조된(Na2SO4) 에테르 층을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이성체의 혼합물, 6a를 수득하였다(1g, 72%). 이성체를 중력 칼럼 크로마토그래피(gravity column chromatography)(용리제: 10-50% toluene/헥산)에 의해 분리하여 백색 고체로서 65mg의 7a(mp 81.1-81.4℃), 백색 고체로서 280mg의 8a(mp 65.3-65.6℃), 백색 고체로서 58mg의 9a(mp 82.8-83.3℃) 및 백색 고체로서 42mg의 10a(mp 83.2-83.8℃)를 수득하였다. 7a: 1H-NMR d 7.31(d, 1H, J = 2 Hz), 7.30(d, 1H, J = 8 Hz), 7.08(ddd, 1H, J = 8, 2, 1 Hz), 3.44(s, 3H), 2.98(ddd, 1H, J = 13, 6, 6 Hz), 2.84(dd, 1H, J = 6, 6 Hz), 2.53(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.31(ddd, 1H, J = 13, 13, 2 Hz), 1.45-2.00(m, 5H), 1.85(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.28(ddd, 1H, J = 12, 6, 6 Hz). 13C-NMR d 173.24, 144.03, 131.86, 129.77, 129.75, 129.63, 126.95, 52.15, 51.05, 38.37, 35.91, 34.54, 33.24, 32.95, 29.59, 28.03 . 분석치(C16H18Cl2O2) C, H, Cl. 8a: 1H-NMR d 7.31(d, 1H, J = 8 Hz), 7.30(d, 1H, J = 2 Hz) 7.06(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 3.51(s, 3H), 3.10(ddd, 1H, J = 12, 12, 6 Hz), 2.66(dd, 1H, J = 12, 2 Hz), 2.48(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.45- 1.80(m, 7H). 13C-NMR d 173.94, 144.94, 132.11, 130.18, 129.95, 129.61, 127.18, 52.82, 51.40, 40.83, 39.26, 38.70, 38.28, 34.95, 28.60, 25.14. 분석치(C16H18Cl2O2) C, H, Cl. 9a: 1H-NMR 7.30(d, 1H, J= 8 Hz), 7.25(d, 1H, J = 2 Hz) 7.01(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 3.54(s, 3H), 3.03(ddd, 1H, J = 12, 12, 8 Hz), 2.36(d, 1H, J = 12 Hz), 2.30-2.40(m, 2H), 2.24(ddd, 1H, J = 12, 8, 8 Hz), 1.94(m, 1H), 1.92(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.74(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.20(dd, 1H, J = 12, 12 Hz), 1.10(ddd, 1H, J = 12, 4, 4 Hz). 13C-NMR d 175.68, 145.19, 132.14, 130.18, 130.05, 129.70, 127.30, 55.93, 51.60, 38.92, 36.99, 36.70, 33.44, 32.89, 31.76, 29.83. 분석치(C16H18Cl2O2) C, H, Cl. 10a: 1H-NMR d 7.31(dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7.28(d, 1H, J = 8 Hz), 7.07(ddd, 1H, J = 8, 2, 1 Hz), 3.45(s, 3H), 3.31(dd, 1H, J = 6, 6 Hz), 3.11(ddd, 1H, J = 12, 6, 6 Hz), 2.64(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.16(ddd, 1H, J = 12, 6, 6 Hz), 1.95(bdd, 1H, J = 12, 12 Hz), 1.82(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.73(m, 1H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.42(m, 1H), 1.28(ddd, 1H, J = 12, 4, 4 Hz). 13C-NMR d 173.70, 144.18, 131.76, 129.88, 129.61, 129.48, 127.04, 50.89, 50.11, 35.23, 34.49, 34.47, 33.54, 32.31, 32.02, 27.02. 분석치(C16H18Cl2O2) C, H, Cl.
2β-카보메톡시-3β-나프틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄(7b),
*2α-카보메톡시-3β-나프틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄(8b),
2β-카보메톡시-3α-나프틸-바이사이클로[3.21]옥탄(9b) 및
2α-카보메톡시-3α-나프틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄(10b).
-78℃에서 메탄올(30㎖)중 2-카보메톡시-3-나프틸-바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 5b(0.75g, 2.57mmol)에 SmI2(THF중 0.1M , 200mL)을 추가의 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 녹색의 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하고 에테르(30㎖)중 TFA(10㎖)로 퀸칭시켰다. H2O(25mL)을 가하고 에테르(3 x 100㎖)로 추출하였다.건조된(Na2SO4) 에테르 층을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이성체의 혼합물, 6b를 수득하였다(0.48mg, 64%). 이성체를 중력 칼럼 크로마토그래피(용리제: 40-80% toluene/헥산)에 의해 분리하여 백색 고체로서 20mg의 7b(mp 78.8-79.1℃), 백색 고체로서 30mg의 8b(mp 71.3-71.7℃), 백색 고체로서 50mg의 9b(mp 71.1-71.4℃) 및 백색 고체로서 10b(mp 91.1-91.3℃)를 수득하였다. 7b: 1H-NMR d 7.77(m, 2H), 7.73(d, 1H, J = 9 Hz), 7.68(bs, 1H), 7.41(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.22(ddd, 1H, J = 12, 6, 6 Hz), 3.00(dd, 1H, J = 6, 4 Hz), 2.56(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.00(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.92(m, 1H), 1.55-1.85(m, 4H), 1.32(ddd, 1H, J = 12, 6, 6 Hz). 13C-NMR d 173.76, 141.10, 133.49, 132.16, 127.90, 127.52, 127.42, 126.45, 125.98, 125.75, 125.26, 52.55, 50.96, 38.60, 36.83, 34.85, 33.58, 33.16, 29.92, 28.29. 분석치(C20H22O2) C, H. 8b: 1H-NMR d 7.76(m, 3H), 7.66(bd, 1H, J = 2 Hz), 7.40(m, 3H), 3.43(s, 3H), 3.31(ddd, 1H, J = 12, 12, 6 Hz), 2.88(dd, 1H, J = 12, 2 Hz), 2.51(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.50-1.85(m, 7H). 13C-NMR d 174.56, 142.13, 133.66, 132.41, 127.99, 127.77, 127.61, 126.44, 126.12, 125.85, 125.32, 53.14, 51.41, 41.27, 39.60, 39.18, 39.00, 35.33, 28.93, 25.39. 분석치(C20H22O2) C, H. 9b: 1H-NMR d 7.77(m, 3H), 7.63(bs, 1H), 7.44(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 3.48(s, 3H), 3.26(ddd, 1H, J = 11, 11, 7 Hz), 2.58(d, 1H, J = 11 Hz) 2.35-2.45(m, 2H), 2.32(ddd, 1H, J = 12, 7, 7 Hz), 2.05(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.96(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.40(dd, 1H, J = 12, 12 Hz), 1.15(ddd, 1H, J = 12, 4, 4 Hz). 13C-NMR d 176.34, 142.24, 133.55, 132.32, 128.03, 127.71, 127.61, 126.35, 126.26, 125.90, 125.35, 56.10, 51.58, 39.24, 37.59, 37.25, 33.65, 33.08, 32.07, 30.09. 분석치(C20H22O2) C, H.
2α-카보메톡시-3α-나프틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄(10b).
화합물 5b(200mg, 0.68mmol)를 메탄올(40㎖)중 Pd-C(10% w/w 118mg)의 존재하에 압력(50 psi)하에서 수소화하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하 고 메탄올을 증발시켰다. 조 잔류물(180mg)은 생산물의 혼합물을 포함하였다. 이를 플래쉬 실리카(용리제: 40 -8-% 톨루엔/헥산)상에서 중력 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 85mg의 백색 고체를 수득하였다. 에탄올로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 10b를 수득하였다:mp 91.1-91.3℃; 1H-NMR d 7.75(m, 3H), 7.70(bs, 1H), 7.40(m, 3H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.29(ddd, 1H, J = 12, 7, 7 Hz), 2.20(ddd, 1H, J = 12, 12, 2 Hz), 1.89(bd, 1H, J = 12 Hz), 1.50-180(m, 3H), 1.45(m, 1H), 1.35(ddd, 1H, J = 12, 4, 4 Hz). 13C-NMR d 174.35, 141.37, 133.36, 131.88, 127.90, 127.45, 127.29, 126.87, 125.75, 125.72, 125.24, 52.55, 50.96, 38.60, 36.83, 34.85, 33.58, 33.16, 29.92, 28.29. 분석치(C20H22O2) C, H.
B. 3-아리-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성.
도식 2 및 3(도 3 및 4)이 3-아리-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄의 합성을 나타낸다.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(14).
질소하에 -70℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중 1.0 M 용액, 45㎖)을 THF(100㎖)중 2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1] 옥타논, 13 25(7.12g, 38.65mmol) 에 가하였다. 30분동안 교반한 후, 고체로서 N-페닐트리플 루오로메탄설폰아미드(15.19g, 42.52mmol)를 -70℃에서 가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 밤새도록 교반하였다. 회전식 증발기상에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 H2O(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 건조된(MgSO4) CH2Cl2 층을 회전식 증발기상에서 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 5%-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 옅은 황색 오일로서 9.62g(79%)의 14를 수득하였다: 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 5.0-5.1(m, 1H), 4.6-4.8(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.0(dd, 1H, J = 5, 8 Hz), 1.7-2.35(m, 5H).
2-옥텐:( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-페닐-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15a)의 일반적인 합성 방법.
2-카복시메톡시-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 14(2.0g, 6.32mmol), 페닐 붕소산(1.02g, 8.36mmol), 디에톡시메탄(20㎖), LiCl(578mg, 13.6mmol), 트리(디벤질리디덴아세톤) 디팔라듐(0)(247mg, 0.25mmol) 및 Na2CO3(2 M 용액, 6.1㎖)을 합하고 1시간동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 에테르(100㎖)로 추출하였다. 혼합물을 NH4OH 로 염기화하고 염수로 세척하였다. 건조된(MgSO4) 에테르 층 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 밝은 갈색의 점성 오일로서 1.28g(82%)의 15a를 수득하였다: R f 0.26(20% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.1-7.5(m, 5H), 4.95-5.1(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.7-2.2(m, 5H). 분석치(C15H16O3) C, H.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-플루오로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15b).
15a에 기재된 바와 같이 4-플루오로페닐 붕소산을 사용하여 14로부터 15b를 제조하였다. 밝은 갈색의 점성 오일(88%)을 수득하였다: R f 0.19(20% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.0-7.2(m, 4H), 4.95-5.05(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.7-2.3(m, 5H). 분석치(C15H15O3F) C, H.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15c).
15a에 기재된 바와 같이 4-클로로페닐붕소산을 사용하여 14로부터 화합물 15c를 수득하였다. 밝은 갈색의 점성 오일(92%): R f 0.23(20% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.0-7.4(m, 4H), 4.95-5.1(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.7-2.2(m, 5H). 분석치(C15H15O3Cl) C, H, Cl.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15d).
15a에 기재된 바와 같이 4-브로모페닐붕소산을 사용하여 14로부터 화합물 15d를 수득하였다. 투명한 점성 오일(41%)를 수득하였다: R f 0.39(20% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.48(d, 2H, J = 9 Hz), 6.97(d, 2H, 9 Hz), 4.95-5.1(m, 1H), 4.5-4.75(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.65-2.4(m, 5H). 분석치(C15H15O3Br) C, H, Br.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15f).
15a에 기재된 바와 같이 3,4-클로로페닐붕소산을 사용하여 14로부터 화합물 15f를 수득하였다. 밝은 갈색의 점성 오일(97%)를 수득하였다: R f 0.45(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.4(d, 1H, J = 10 Hz), 7.23(d, 1H, J = 2 Hz), 6.95(dd, 1H, J= 2, 10 Hz), 4.95-5.1(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.52(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.6-2.3(m, 5H). 분석치(C15H14O3Cl2) C, H, Cl.
( 1R )-2-카복시메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15g).
15a에 기재된 바와 같이 3,4-클로로페닐붕소산을 사용하여( 1R )- 14로부터 화합물 15g를 수득하였다. 밝은 갈색의 점성 오일(94%)를 수득하였다: R f 0.45(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): 상기 5f 동일.
( 1S )-2-카복시메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15h).
15a에 기재된 바와 같이 3,4-클로로페닐붕소산을 사용하여( 1S )- 14로부터 화합물 15h를 수득하였다. 투명한 점성 오일(80%)를 수득하였다: R f 0.45(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): 상기 15f와 동일.
옥탄의 일반적인 합성 방법:( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -페닐-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16a) 및 ( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -페닐-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄(17a).
N2항에 -70℃에서 THF(10㎖)중 2-카복시메톡시-3-페닐-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]-2-옥텐, 15a(1.17g, 4.8mmol)에 SmI2(THF중 0.1M, 215㎖, 21.5mmol)을 가하였다. 30분동안 혼합물을 교반한 후, MeOH(무수물, 25㎖) 를 가하였다. 혼합물을 추가로 2시간도안 -70℃에서 교반하였다. 혼합물을 TFA(5㎖) 및 H2O(100㎖)로 퀸칭하였다. 0℃으로 가온시킨 후, NH4OH을 가하여 pH 11에 이르게 한 후 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에테르(400㎖)로 세척한 후 Na2S2O3로 포화시켰다. 에테르 층을 염수로 세척하였다. 건조된(MgSO4) 에테르 층을 건조시까지 농축시켰다. 이성체를 중력 크로마토 그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 분리하여 백색 고체로서 270mg(23%)의 16a : mp 102.5-104 ℃; R f 0.30(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 789mg(67%)의 17a을 수득하였다: mp 96.5-98 ℃; R f 0.37(30% EtOAc/헥산);(16a): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.25(br s, 5H), 4.55-4.8(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.25(ddd, 1H, J = 5, 5, 14 Hz), 2.6-3.0(m, 2H), 1.5-2.3(m, 5H). 분석치(C15H18O3) C, H.(17a): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.25(br s, 5H), 4.4-4.65(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.25(ddd, 1H, J = 7, 11, 11 Hz), 2.52(dd, 1H, J = 2, 11 Hz), 1.6-2.5(m, 5H), 1.41(ddd, 1H, J = 2, 11, 14 Hz). 분석치(C15H18O3) C, H.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-플루오로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16b) 및( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-플루오로페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄(17b).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15b로부터 화합물 16b 및 17b를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16b(22%): mp 118-120.5 ℃; R f 0.27(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17b(62%)를 수득하였다: mp 58-60 ℃; R f 0.36(30% EtOAc/헥 산).(16b): 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): d 7.15-7.25(m, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 4.6-4.7(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.17(ddd, 1H, J = 5, 5, 13 Hz), 2.78(d, 1H, J = 5 Hz), 2.73(ddd, 1H, J = 4, 13, 13 Hz), 1.7-2.2(m, 4H), 1.5-1.65(m, 1H). 분석치(C15H17O3F) C, H.(17b): 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): d 7.1-7.2(m, 2H), 6.9-7.0(m, 2h), 4.5-4.8(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.20(ddd, 1H, J = 7, 11, 11 Hz), 2.44(dd, 1H, J = 2, 11 Hz), 2.38(ddd, 1H, J = 7, 9, 13 Hz), 1.9-2.2(m, 2H), 1.76(ddd, 1H, J = 5, 9, 13 Hz), 1.6-1.7(m, 1H), 1.32(ddd, 1H, J = 2, 11, 13 Hz). 분석치(C15H17O3F) C, H.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16c) 및 ( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-클로로페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1] 옥탄(17c).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15c로부터 화합물 16c 및 17c를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16c(19%): mp 116-117 ℃; R f 0.27(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17c(51%)를 수득하였다: mp 89-90 ℃; R f 0.32(30% EtOAc/헥산).(16c): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.1-7.4(m, 4H), 4.55-4.8(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.20(ddd, 1H, J = 5, 5, 12 Hz), 2.55-2.95(m, 2H), 1.5-2.3(m, 5H). 분석 치(C15H17O3Cl) C, H, Cl.(17c): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.1-7.4(m, 4H), 4.4-4.65(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.05-3.45(m, 1H), 1.2-2.6(m, 7H). 분석치(C15H17O3Cl) C, H, Cl.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16d) 및 ( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄(17d).
퀸칭시 TFA를 사용하지 않는 것을 제외하고 화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15d로부터 화합물 16d 및 17d를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16d(47%): mp 113-115 ℃; R f 0.29(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17d(32%): mp 96-98 ℃; R f 0.38(30% EtOAc/헥산)를 수득하였다.(16d): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.45(d, 2H, J = 9 Hz), 7.15(d, 2H, J = 9 Hz), 4.6-4.8(m, 2H), 3.5(s, 3H), 3.0-3.4(m, 1H), 2.55-2.9(m, 2H), 1.5-2.4(m, 5H). 분석치 C15H17O3Br.(17d): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.45(d, 2H, J = 10 Hz), 7.1(d, 2H, J = 10 Hz), 4.4-4.6(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.20(ddd, 1H, J = 6, 11, 11 Hz), 1.6-2.6(m, 6H), 1.35(ddd, 1H, J = 2, 11, 13 Hz). 분석치(C15H17O3Br) C, H, Br.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1] 옥탄(16f) 및( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이 클로[3.2.1]옥탄(17f).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15f로부터 화합물 16f 및 17f를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16f(14%): mp. 132-133.5 ℃; R f 0.31(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17f(55%): mp. 88.5-90 ℃; R f 0.33(30% EtOAc/헥산)를 수득하였다.(6f): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.0-7.5(m, 3H), 4.55-4.85(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.20(ddd, 1H, J = 5, 5, 11 Hz), 2.55-2.95(m, 2H), 1.45-2.35(m, 5H). 분석치(C15H16O3Cl2) C, H, Cl.(17f): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.0-7.5(m, 3H), 4.4-4.65(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.20(ddd, 1H, J = 7, 11, 11 Hz), 1.5-2.5(m, 6H), 1.30(ddd, 1H, J = 2, 11, 13 Hz). 분석치(C15H16O3Cl2) C, H, Cl.
( 1R )-2 β -카복시메톡시-3 β -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1] 옥탄(16g) 및 ( 1R )-2 β -카복시메톡시-3 α -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17g).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이( 1R )- 15f부터 화합물 16g 및 17g를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16g(13%): mp 121-122 ℃; R f 0.31(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17g(45%): mp 103.5-104.5 ℃; [a]21 D= -79°(c = 1, MeOH); R f 0.33(30% EtOAc/헥산)을 수득하였다.(16g 및 17g): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): 상기 16f 및 17f와 동일. 분석치(C15H16O3Cl2) C, H, Cl.
( 1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1] 옥탄(16h) 및 ( 1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(3,4-디클로로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17h). C
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이( 1S )- 15f부터 화합물 16h 및 17h를 제조하였다. 백색 고체로서 화합물 16h(11%): mp 121-122 ℃; R f 0.31(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 17h(45%): mp 103-104 ℃; [a]21 D= +76°(c = 1, MeOH); R f 0.33(30% EtOAc/헥산)을 수득하였다.(16h 및 17h): 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): 상기 16f 및 17f와 동일. 분석치(C15H16O3Cl2) C, H, Cl.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐, 15e: ( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-트리부틸스탄닐l페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1.]-2-옥텐.
10분동안 용액을 통해 N2를 버블링하여 톨루엔(4㎖)중 2-카복시메톡시-3-(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로{3.2.1]-2-옥텐, 15d(200mg, 0.62mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13mg, 0.011mmol) 및 비스(트리부틸틴)(0.74㎖, 1.46mmol)을 탈가스화하였다. 이어서 혼합물을 6시간동안 환류에서 가열하였다. CH2Cl2(10㎖)를 가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 건조시까지 농축시켰다. 연속하여 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 30% EtOAc/헥산) 및 분취용 TLC(용리제: 5%-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명한 점성 오일로서 206mg(62%)의 표제 화합물을 수득하였다: R f 0.31(59% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.43(d, 2H, J = 7 Hz), 7.05(d, 2H, J = 7 Hz), 4.95-5.1(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.50(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 0.7-2.3(m, 32H).
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15e).
10분동안 N2를 버블링하여 THF(무수물, 5㎖)중 상기로부터 2-카복시메톡시-3-(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로{3.2.1]-2-옥텐(206mg, 0.39mmol)을 탈가스화하였다. N-요오도숙신아미드(96mg, 0.43mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 에테르(10㎖)중에 용해시키고 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조된(MgSO4) 에테르 층을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산) 및 분취용 TLC(용리제: 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 옅은 황색의 점성 오일로서 128mg(90%)의 15e를 수득하였다: R f 0.49(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.68(d, 2H, J = 10 Hz), 6.85(d, 2H, J = 10 Hz), 4.95-5.05(m, 1H), 4.55-4.75(m, 1H), 3.54(s, 3H), 2.95(dd, 1H, J = 5, 18 Hz), 1.55-2.40(m, 5H). 분석치(C15H15O3I) C, H, I.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17e):( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-트리부틸스탄닐l페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1] 옥탄의 합성.
상기 15d의 스탄닐화에 기재된 바와 같이 17d로부터 표제 화합물을 제조하였다. 투명한 점성 오일(41%)을 수득하였다: R f 0.48(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.4(d, 2H, J = 7 Hz), 7.2(d, 2H, J = 7 Hz), 4.4-4.6(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.25(ddd, 1H, J = 6, 10, 10 Hz), 0.7-2.65(m, 34H).
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 α -(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17e).
상기 2β-카복시메톡시-3α- (4-트리부틸스탄닐l페닐) -8-옥사바이사이클로 [3.2.1] 옥탄(85%)로부터의 15e에 기재된 바와 같이 상기 스탄닐 화합물로부터 17e를 제조하였다. 백색 고체를 수득하였다: mp 124-126 ℃; R f 0.36(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz): d 7.6(d, 2H, J = 9 Hz), 6.97(d, 2H, J = 9 Hz), 4.35-4.65(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.2(ddd, 1H, J = 6, 11, 11 Hz), 1.5-2.6(m, 6H), 1.35(ddd, 1H, J = 2, 11, 13 Hz). 분석치(C15H17O3I) C, H, I.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16e):( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-니트로페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성.
-5℃에서 CH3CN(무수물, 5㎖)중 2β-카복시메톡시-3β-페닐-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄, 16a(112mg, 0.45mmol)에 NO2BF4(83mg, 0.63mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 소량의 얼음을 가하고 혼합물을 15분동안 -25 ℃에서 교반하였다. CH3CN을 제거하고, 융해된 얼음을 에테르로 추출하였다. 합해진 에테르 추출액 및 CH3CN 용액을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 에테르(50㎖)에 용해시키고 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조된(MgSO4) 에테르 층을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10%-20% EtOAc/헥산)에 의해 정세하여 75.6mg(57%)의 표제 4-니트로-화합물을 수득하였다: R f 0.19(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz) d 8.2(d, 2H, J = 10 Hz), 7.42(d, 2H, J = 10 Hz), 4.6-4.85(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.15-3.45(m, 1H), 2.6-3.0(m, 2H), 1.7-2.4(m, 5H).
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-아미노페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄.
MeOH(20㎖)중 2β-카복시메톡시-3β-(4-니트로페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄(75.6mg, 0.026mmol)을 촉매로서 Raney Ni(50%)을 사용하여 실온에서 밤새도록 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 20%-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 43mg(75%)의 표제 4-아미노-화합물: R f 0.22(50% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz) d 7.05(d, 2H, J = 9 Hz), 6.62(d, 2H, J = 9 Hz), 4.55-4.7(m, 2H), 3.58(br s, 2H), 3.50(s, 3H), 3.0-3.3(m, 1H), 2.5-2.9(m, 2H), 1.4-2.3(m, 5H)을 수득하였다.
( 1R,1S )-2 β -카복시메톡시-3 β -(4-요오도페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16e).
*N2 하에 CH2I2(2㎖)중 2β-카복시메톡시-3β-(4-아미노페닐) -8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(26mg, 0.099mmol) 을 이소아밀 니트라이트(0.17㎖, 0.126mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온 이어서 3시간동안 55℃에서 교반하였다. CH2I2을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: 10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 15mg(60%)의 6e을 수득하였다: mp 119-120.5 ℃; R f 0.25(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz) d 7.65(d, 2H, J = 9 Hz), 7.00(d, 2H, J = 9 Hz), 4.6-4.8(m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.05-3.3(m 1H), 2.55-2.9(m, 2H), 1.5-2.3(m, 5H).
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-아세틸페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15i).
15a에 기재된 바와 4-아세틸페닐붕소산을 사용하여 14로부터 15i를 제조하였 다. 옅은 황색 고체(64%): m.p. 120-121 ℃; Rf 0.22(30% EtOAc/헥산)를 수득하였다; 1HNMR d(CDCl3, 300 MHz): 7.93(d, 2H), 7.20(d, 2H), 5.02(d, 1H), 4.66(t, 1H), 3.52(s, 3H), 2.96(dd, 1H), 2.60(s, 3H), 2.29-2.06(m, 4H), 1.83-1.73(m, 1H). 분석치(C17H18O4) C, H.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-이소프로필페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15j).
15a에 기재된 바와 같이 4-이소프로필페닐붕소산을 사용하여 14로부터 15j를 제조하였다. 여튼 황색 고체(80%)를 수득하였다: Rf 0.46(30% EtOAc/헥산); 1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.17(d, 2H), 7.04(d, 2H), 4.99(d, 1H), 4.63(t, 1H), 3.51(s, 3H), 3.02-2.85(m, 2H), 2.26-2.04(m, 4H), 1.83-1.73(m, 1H), 1.23(d, 6H). 분석치(C18H22O3) C, H.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15k).
하기와 같이 15i로부터 15k를 제조하였다: 페닐트리페닐포스포늄 브로마이드(0.35g, 1.0mmol)를 N2하에 무수 THF(5㎖)에 용해시키고 -78℃으로 냉각시켰다. . n-부틸리튬(0.46㎖, THF중 2.5 M, 1.15mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 20분동안 -78℃에서 교반하였다. 0 ℃으로 냉각된 THF(2㎖) 중(1R, 1S)-2-카복시메 톡시-3-(4-아세틸페닐) -8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(5i, 0.22g, 0.77mmol)을 캐뉼라에 의해 가하엿다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 23시간동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(25㎖)에 의해 퀸칭시켰다. 이것을 에테르(40㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 118mg의 백색 고체(54%)를 수득하였다: Rf 0.45(30% EtOAc/헥산); 1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.43(d, 2H), 7.09(d, 2H), 5.40(s, 1H), 5.09(s, 1H), 5.01(d, 1H), 4.65(t, 1H), 3.54(s, 3H), 2.96(dd, 1H), 2.26-2.05(m, 7H), 1.83-1.74(m, 1H). 분석치(C18H20O3) C, H.
( 1R,1S )-2-카복시메톡시-3-(4-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15l).
하기와 같이 15m으로부터 화합물 15l를 제조하였다:(1R, 1S)-2-카복시메톡시-3-(4-브로모페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]-2-옥텐(15m, 0.5g, 1.55mmol) 및 프로피닐트리부틸틴(0.62g, 1.88mmol)을 무수 톨루엔(40㎖)중에서 합하고 10분동안 N2을 버블링하였다. N2하에 보호된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(0.18g, 0.16mmol)으로 채워진 플라스크에 카눌라를 통해 이 용액을 가하였다. 생성된 용액을 5시간동안 환류에서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 에테르(50㎖)로 용해시켰다. 이것을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 여액을 건조시까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 181mg의 회백색 고 체(42%)를 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 약간의 불순물(99mg)을 재결정하여 순순한 생성물(백색 고체, 62mg)을 수득하였다: m.p. 93.5-94 ℃; Rf 0.40(30% EtOAc/헥산); 1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.33(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.99(d, 1H), 4.63(t, 1H), 3.48(s, 3H), 2.96(dd, 1H), 2.25-2.06(m, 4H), 2.04(s, 3H), 1.82-1.71(m, 1H). 분석치(C18H18O3) C, H.
( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3β-(4-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16l) 및( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3α-(4-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17l).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15l로부터 화합물 16l 및 17l을 제조하였다.백색 고체로서 화합물 16l(52%): m.p. 142-143 ℃; Rf 0.27(30% EtOAc/헥산); 및 백색 고체로서 화합물 17l(13%): m.p. 96.5-97.5 ℃; Rf 0.40(30% EtOAc/헥산)을 수득하였다.(16l):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.30(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.70-4.62(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.24-3.13(m, 1H), 2.84-2.70(m, 2H), 2.20-1.74(m, 4H), 2.03(s, 3H), 1.64-1.57(m, 1H). 분석치(C18H20O3) C, H.(17l):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.30(d, 2H), 7.13(d, 2H), 4.54-4.42(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.32-3.16(m, 1H), 2.50(d, 1H), 2.45-2.32(m, 1H), 2.18-1.92(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.80-1.58(m, 2H), 1.45-1.31(m, 1H). 분석치(C18H20O3) C, H.
( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3β-(4-이소프로필페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16j) 및 ( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3α-(4-이소프로필페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17j).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15j로부터 화합물 16j 및 17j를 제조하였다.옅은 황색 오일로서 화합물 16j(45%): Rf 0.25(30% EtOAc/헥산); 및 옅은 황색 오일로서 화합물 17j(8.5%): Rf 0.40(30% EtOAc/헥산)을 수득하였다.(16j):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.18-7.15(m, 4H), 4.70-4.62(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.23-3.14(m, 1H), 2.91-2.72(m, 3H), 2.20-1.74(m, 4H), 1.64-1.57(m, 1H), 1.22(d, 6H). 분석치(C18H24O3) C, H.(17j):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.13(s, 4H), 4.54-4.46(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.29-3.19(m, 1H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.55-2.51(m, 1H), 2.47-2.35(m, 1H), 2.19-1.61(m, 4H), 1.46-1.37(m, 1H), 1.23(d, 6H). 분석치(C18H24O3) C, H.
( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3β-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(16k) 및 ( 1R,1S )-2β-카복시메톡시-3α-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄(17k).
화합물 16a 및 17a에 기재된 바와 같이 15k로부터 화합물 16k 및 17k를 제조 하였다. 옅은 황색 고체로서 화합물 16k(54%): m.p. 72.3-73.3 ℃; Rf 0.31(30% EtOAc/헥산); 및 회백색 고체로서 화합물 17k(24%): m.p. 87-88℃; Rf 0.40(30% EtOAc/헥산)를 수득하였다.(16k):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.40(d, 2H), 7.21(d, 2H), 5.35(s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.70-4.62(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.26-3.17(m, 1H), 2.89-2.73(m, 2H), 2.22-1.77(m, 4H), 2.13(s, 3H), 1.69-1.60(m, 1H). 분석치(C18H22O3) C, H.(17k):1HNMR(CDCl3, 300 MHz): d 7.40(d, 2H), 7.19(s, 2H), 5.35(s, 1H), 5.05(s, 1H), 4.56-4.47(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.33-3.22(m, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 2.22-1.94(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.83-1.58(m, 2H), 1.47-1.38(m, 1H). 분석치(C18H22O3) C, H.
( 1R )-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-2-ene-3-( 1'S )-캄파네이트 [( 1R,1'S )- 19].
(1R,1S)-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온, 13(7.4g, 40.1mmol) 을 무수 THF(200㎖)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 부틸 리튬(17.6㎖ 2.5 M 용액, 44.1mmol)을 가하고; 색이 황- 오렌지색으로 변하였다. 15분후, -78 ℃에서 (S)-(-)-캄판 클로라이드(9.6g, 44.1mmol)를 한꺼번에 가한 후 냉각 배쓰를 제거하였다. 5분후 포화된 Na2CO3(300㎖) 및 에테르(300㎖)를 가하였다. 층을 분리하고 에테르 상을 염수(100㎖)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여 과 후 증발시켜 조 반응 생성물을(14g)을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 400g, 용리제: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 디아스테레오머성 혼합물, 18(8.29g, 57%)을 수득하였다. 진단용 캄파네이트 메틸의 1H-NMR이 d(1S,1'S) 1.04(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.14(s, 3H);(1R,1'S) 1.06(s, 3H) 1.14(s, 6H)이었다. 이 혼합물, 18을, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 8회 재결정하고 백색 결정의 순수한 표제 화합물( 1R,1'S )- 19(2.25g, 54%)을 수득하였다: mp 168.9-169 ℃; R f 0.25(30% EtOAc/헥산); 1H-NMR(CDCl3, 100 MHz) d 5.04(br. s, 1H), 5.55-5.75(m, 1H), 3.71(s, 3H), 2.90(dd, J = 5, 18 Hz), 1.6-2.7(m, 9 H), 1.14(s, 6 H), 1.06(s, 3H). 분석치(C19H24O7) C, H.
( 1S )-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-2-엔-3-( 1'R )-캄파네이트 [( 1S,1'R )- 19].
하기와 같이 표제 화합물을 수득하였다: 상기( 1R,1'S )- 19의 재결정으로부터 수득된 잔류성 모 액체를 가수분해(LiOH)하여(1R,1S)-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온, 13의 풍부한 혼합물(1S: 60% ee)을 수득하였다. 이어서(R)-(+)-캄판 클로라이드와의 반응에 의해 캄파네이트(2.79g, 72%)를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/헥산로부터 2회 재결정하여 1.29g(92%)의 순수한( 1S,1'R )- 19 디아스테레오머를 수득하였다. 이것은 상기 에스테르( 1R,1'S )- 19와 동일한 물질화학적 성질을 갖는다. 분석치(C19H24O7) C, H.
( 1R )-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 [( 1R )- 13].
(1R)-2-카복시메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-2-엔-3-(S)-캄파네이트,( 1R, 1'S )- 19(1.76g, 4.8mmol)를 THF(15㎖)에 용해시킨 후 메탄올(5㎖) 및 물(5㎖)을 가하였다. 생성된 용액을 얼음 배쓰중에서 냉각시키고 수산화리튬(325mg, 7.7mmol)을 한꺼번에 가하였다. 20분 후,( 1R, 1'S )- 19는 남아있지 않았다. 용액을 1 M 염산으로 중성화하였다. 이어서 에테르(200㎖)을 가하고 에테르 용액을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 건조시켜 1.38g의 조 반응 산물을 수득하였다. 이것을 크로마토그래피(SiO2, 50g, 용리제: 헥산중 20% 에테르)에 의해 정제하여 833mg(94%)의 순수항 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR 및 TLC가 라세미성 케톤 13과 일치하였다. 키랄 HPLC 조건(Chiralcel OC 칼럼, 용리제: 헥산중 10% 이소프로판올 1㎖/min.) tR( 1S )- 13 = 6.99 min(1.78 %)하; tR( 1R )- 13 = 10.92 min(98.21 %, ee = 96.4%).
( 1S )-2-카보메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 [( 1S )- 13].
상기 기재된 바와 같이(1S)-2-카보메톡시-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타-2-엔-3-(1'R)-캄파네이트로부터 LiOH 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 0.78g, 86%. 1H-NMR 및 TLC이 라세미성 케톤 13과 일치하였다. 키랄 HPLC 조건(Chiralcel OC column, 용리제: 헥산중 10% 이소프로판올, 1㎖/min)하 tR( 1S )- 13 = 6.87(100 %, ee > 98%); tR( 1R )- 13 =존재하지 않음.
약물학적 및 생물학적 데이타
실시예 1: HEK-293 세포내 SERT의 안정된 발현
리포펙트아민(Life Technologies, Inc.,gaithersburg, MD)을 함유하는 액상 현탁액으로서 인간 세로토닌 운반체 벡터 작제물을 인간 배아 신장 세포(HEK-293, American Type Culture Collection, Rockville, MD)내로 형질감염시켰다. 형질감염에 앞서, 세포를 100mm Falcon 조직 배양 디쉬(VWR, S. Plainfield, NJ)중 10% 우태아 혈청, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1% 비필수 아미노산(Gibco-BRL,grand Island, NY)으로 보충된 Dulbecco's Modified Eagle 성장 배지중에 24시간동안 플레이팅시켰다. 인간 세로토닌 운반체 cDNA(courtesy of Dr. R.D. Blakely, Vanderbilt University, TN)를 항생성 내성 유전자를 포함하는(-)pcDNA3.1(Invitrogen, San Diego, CA)내로 서브클로닝하였다. SERT를 코딩하는 cDNA 발현 벡터 작제물(10㎍)을 1㎖ 무혈청 배지(Opti-Mem I, Life Technologies, Inc. Rockville, MD)로 희석시켰다. 침전을 막기 위하여 DNA로부터 분리된 1㎖ 무혈청 배지중에 리포펙트아민제(30ml)를 희석시켰다. 합해진 용액을 8㎖의 무혈청 배지에 가하고 30분동안 배양하여 DNA-리포좀 복합체를 형성시켰다. 약 50% 융합시에 세포를 형질감염 혼합물과 5시간동안 배양하고 배지를 교환하였다. 세포를 72시간동안 37℃에 습윤화된 5% CO2 인큐베이터내에서 인큐베이션시킨 후 2주 이상동안 600㎍/㎖ 제네티신(G418, Life Technologies, Inc., Rockville, MD)으로 선별하였다. 내성의 세포를 분류하고 클로닝 링(cloning rings)(Bel-Art Products, Pequannock, NJ) 및 트립신(Life Technologies, Inc., Rockville, MD)을 사용하여 각 포커스(foci)를 회수하였다. [3H]세로토닌 운반에 대하여 다중 세포주를 시험하였다. 가장 높은 세로토신 운반을 나타낸 클론을 이 연구를 위해 선택하고 SERT로 지정하였다. 이후, 선별 항생성 제네티신 설페이트(250 ㎍/ml)를 사용하여 세로토닌 운반체를 발현하는 세포의 배양을 위해 계속하여 사용하였다.
[ 3 H]세포토닌 운반체: 세포 작제
145mm 디쉬(Greiner Meditech, Bel Air, MD)중 80-90% 융합에 저계대 세포(<25 계대 사이클)를 사용하여 [3H]세로토닌 운반을 측정하였다. 배지를 흡인(aspiration)에 의해 제거하고 세포를 25℃에서 파르기린(100 mM)으로 보충된 Tris-Hepes 완충액, pH 7.4(Tris base: 5 mM; Hepes: 8.5 mM; NaCl: 120 mM; KCl: 5.4 mM; CaCl2:1.2 mM;MGSO4: 1.2 mM; 및 글루코오스: 10 mM)로 세척하였다. 세포를 회수하고 5분동안 1000g에서 원심분리하고 Tris-Hepes 완충액으로 2회 세척하고 안정, 및 일시 세포주 각각에 대하여 250,000 내지1,250,000 세포/㎖로 희석시켰다.
실시예 2: [ 3 H]세로토닌 운반: 약물학
총-세포 현탁액(0.2㎖; 5-16㎍ 단백질)을 15분동안 각 약물의 다양한 희석액(0.2㎖; 10-12 내지 10-5M)과 프리-인큐베이션시켰다. 시험하고자 하는 화합물을 에탄올(50㎖), 염산(10㎖; 2N) 및 물에 용해시켜 1mM 농도를 얻었다. 일련의 희석액을 분석 완충액에서 직접 제조하였다. 비아민을 30% 내지 50% 에탄올 및 완충액 에 용해시켜 1mM 농도를 얻었다. 사용된 첫번째 희석액(10-5 M)은 1.75% 미만의 에탄올을 함유하였다. 비표지된 세로토닌으로 희석된 [3H]세로토닌(0.2㎖)을 가하여 [3H]세로토닌 운반을 개시하여 세로토닌의 최종 농도 20nM을 얻었다. 10분동안 25℃에서 세포의 원심분리에 의해 또는 앞서 기재된 바와 같이 수행된 운반을 종결시켰다. 비선택적 운반을 10μM 플루옥세틴의 존재하에 운반으로서 정의하고, 이 데이타를 총 카운트로부터 감산하여 [3H]세로토닌의 선택적 누적을 수득하였다. 약물의 각 농도를 삼중으로 분석하고 각 값은 2 내지 5개의 독립 시험의 평균±S.E.이다. 단백질 농도를 Bradford 분석(Bio-Rad, Richmond, CA)에 의해 측정하였다.
실시예 3: 영장류 선조체에서 비아민 친화성 및 운반체 선택성
약물을 선별하고 이 시리즈에 대한 구조-활성간의 관계를 알아보기 위하여 뇌 운반체의 표준 공급원인 영장류 선조체에서 비아민에 대한 초기 선별 방법을 우행하였다. [3H]시탈로프람 결합 연구를 원숭이 뇌 조직(4mg/㎖)를 사용하여 수행하였다. 2시간동안 4℃에서 약물의 다양한 희석액(0.2㎖; 10-12 내지 10-3M)을 1 nM [3H]시탈로프람(0.2㎖; ∼80 Ci/mmol; DuPont-NEN, Boston, MA)과 인큐베이션시켰다. 신속하게 여과하여 결합 시험을 종결하고 상기 기재한 바와 같이 방사능을 측정하였다. 비선택적 결합을 10μM 플루옥세틴에 의해 정의하고, 이 데이타를 총 카운트로부터 감산하여 [3H]세로토닌의 선택적 결합을 수득하였다. 시험을 삼중으로 수행하고 각 값은 2 내지 5개의 독립 시험의 평균±S.E.이다. [3H]시탈로프람 경쟁 분석을 EBDA 및 리간드 컴퓨터 프로그램(Elsevier-Biosoft, Cambridge, U.K.)으로 수행하였다.
표 1은 원숭이 선조체 균질액중, 선택성의 고친화성 세로토닌 운반체 리간드, [3H]시탈로프람, 및 선택성의 고친화성 도파민 운반체 리간드, [3H]CFT와 경쟁하는 아민(O-401, O-1228, O-1229) 및 비아민을 나타낸다. 경쟁 분석을 [3H]시탈로프람(1 nM, SERT) 또는 [3H]CFT(1 nM, DAT) 및 8-12 농도의 시험 비아민으로 수행하고, 각각은 재료 및 방법에 기술된 바와 같이 삼중으로 수행하였다. 값은 EBDA 컴퓨터 프로그램으로 경쟁 결합에 대한 식에 데이타를 피팅하여 판단하였다. 데이타는 두개 이상의 시험의 평균 ±S.D.을 나타낸다.
표 1.
세로토닌 운반체 (SERT) 도파민 운반체 (DAT) SERT/DAT 선택성
리간드 IC 50 (nM) IC 50 (nM)
O-401 O-1229 2.47 ±0.14 2.19 ±0.18 1.09 ±0.02 0.49 ±0.04 0.4 0.2
O-1072 4.66 ±1.24 3.88 ±0.93 0.8
O-1228 5.95 ±1.37 0.57 ±0.34 0.1
(R) O-1809 a 10.2 ±2.1 1,010 ±246 99
(RS) O-1739 19.8 ±0.75 1,020 ±42 52
O-1391 33.9 ±1.85 13.5 ±0.9 0.4
O-1577 72.4b 545 ±76 8
O-1669 72.5 ±12.6 27.1 ±0.1 0.4
O-1670 77.7 ±13.5 21.2 ±4.1 0.3
O-1585 152 ±26.5 446 ±94 3
O-1738 158 ±23 912 ±100 6
aO-1809는 O-1739의 활성 에난티오머이다.
bn은 1이다.
비아민은 통상의 아민 질소-함유 항우울제에 필적하는 친화성(범위: 4.66-158 nM, 표 1)로 [3H]시탈로프람 결합 부위와 경쟁하였다. 2β,3β 디클로로페닐 시리즈를 포함하는 일부의 화합물은 도파민 운반체(O-1072, O-1391, O-1669, O-1670)에 비하여 세로토닌에 대하여 상대적으로 비선택적인인 반면, 다른 것들은 52-, 99-배(O-1809, O-1739) 더 선택적이거나 적절하게(O-1738, O-1585) 선택적이었다. 디클로로 시리즈중(도 1), O-401의 옥사 유사체인 O-1072은 프로제니터 아민 O-401과 비교하여 세로토닌(4.66 ±1.24 nM) 및 도파민 운반체(3.88 ±0.93 nM)에 대하여 높은 친화성을 유지하였다(표 1). 8-옥사를 8-카바로 치환함으로써 7배 내지 33.9 ±1.85 nM까지 SERT에 대하여 효능이 감소하였다. 그럼에도 불구하고, 결과는 예측의 아자-유도 이온성 결합 또는 옥사-유도 수소 결합이 세로토닌 운반체에 대한 높은 결합에 필요하지 않음을 나타낸다.
시험된 것중 가장 강력한 신규의 화합물은 나프틸 모노아민(O-1228, O-1229; 5.95 ±1.37 및 2.19 ±0.18 nM, 각각)이었지만 상응하는 카바-기초 비아민 O-1669 및 O-1670은 모(pararent) 모노아민보다 낮은 친화성(72.5 ±12.6; 77.7 ±13.5 nM)을 나타내었다. 4-이소프로페니페닐 비아민은 강력하고((R)-O-1809: 10.2 ±2.1 nM;(RS)-O-1739: 19.8 ±0.75) 도파민 운반체에 비하여 세로토닌에 대하여 선택적이다. 대조적으로 옥사 디아스테레오머 프로피닐 쌍 O-1577 및 O-1585은 상응하는 디클로로아릴 또는 4'-이소프로페닐페닐 유사체보다 낮은, 도파민 운반체에 비하여 세로토닌에 대하여 보통의 친화성 및 선택성을 나타내었다. 고도로 친유성인 비아민 O-1669 및 O-1670을 제외하고, 원숭이 선조체 및 인간 hSERT로 형질감염된 HEK 세포에서 [3H]시탈로프람 표지 부위를 억제시키는 화합물의 친화성은 유사하였다(Tables 1,2).
표 2는 인간 SERT에 의해 안정하게 또는 일시적으로 형질감염된 HEK-293 세포에서 [3H]시탈로프람 결합 부위에 대한 신규한 아민 및 비아민의 친화성 및 [3H]세로토닌 운반을 나타낸다. 비아민을 효능의 랭크순서에 따라 나열한다. 경쟁 분석을 [3H]시탈로프람(1 nM) 또는 [3H]세로토닌(20 nM) 및 8-12 농도의 시험하고자 하는 비아민으로 수행하고 각각은 상기 기재된 바와 같이 삼중으로 수행하였다. EBDA 컴퓨터 프로그램으로 경쟁 결합에 대한 식에 데이타를 피팅하여 값을 결정하였다. 데이타는 n 독립 시험의 평균 ±S.E.M.을 나타내고 Ki 값 [Ki =IC50/(1+c/ Kd or Km)]으로서 나타낸다.
*표 2.
[ 3 H]시탈로프람 결합 [ 3 H]세로토닌 운반
리간드 K i (nM) K i (nM)
O-1229 1.42 ±0.78 0.14 ±0.07
O-1228 3.26 ±0.26 4.57±0.37
O-1809 9.6±1.3 16±4
O-1391 10.0 ±4.30 11.1 ±7.44
O-1739 17.7 ±6.3 33 ±2
O-1577 32.6±7.88 63.0±16.8
O-1585 76.1±10.5 56.7 ±10.4
O-1738 218±45.1 376±4
O-1669 289 ±50 28 ±2
O-1670 303±8.7 425 ±332
[3H]세로토닌 운반에 대한 비아민 및 모노아민의 효능을 측정하기 위하여, 본 발명자는 hSERT 세포에서 임상적으로 관련된 항우울제로 [3H]세로토닌 운반을 설명하였다(상기 참조). [3H]세로토닌 운반을 억제하는 화합물은 Hill 계수를 갖는 거의 일치하는 단일상의 억제 곡선을 나타내었다(나타내지 않음). [3H]세로토닌 운반의 억제 및 [3H]시탈로프람 결합 부위와의 경쟁에 대한 아민의 효능의 상관 관계를 분석하여 낮고 중요치 않은 Pearson 상관 계수(r2: 0.63; p: 0.21)를 얻었다. 이 낮은 상관성은 [3H]세로토닌 운반을 억제하는 그의 효능과 비교하여 [3H]시탈로프람 결합 부위에 대한 항우울제 및 페닐트로판 유사체의 2 내지 17배 더욱 높은 친화성 때문이었다.
hSERT 세포에서, [3H]시탈로프람 결합 부위에 대한 비아민의 친화성 및 [3H]세로토닌 운반을 측정하고 통상의 아민 항우울제와 비교하였다. 이 시험에서 [3H]시탈로프람 결합 부위의 밀도, Bmax 는 단백질의 1419 내지 2800 fmol/mg 범위였다(나타내지 않음). 친화성, 에난티오특이성(enantioselectivity), 세로토닌: 도파민 운반체 특이성 및 아민(아자) 대 옥사 또는 카바 비아민(도 1)을 포함하는 수개의 어드레스할 수 있는(addressable) 비교에 기초하여 비아민을 선택하였다.
농도-의존 및 포화 방식으로 hSERT를 안정적으로 발현시키는 HEK-293 세포에 서 카바-또는 옥사 비아민이 [3H]세로토닌 운반을 억제시켰다. 가장 강력한 비아민, O-1391, O-1072, O-1809이 10-20nM 범위로 세로토닌 운반을 차단하였다(표 2).
본 발명이 그의 바람직한 구체예를 포함하여 상세히 기술되었다. 그러나, 당업자들은 본 발명의 설명을 고려하여 본 발명을 변형 및/또는 개선시킬 수 있을 것이며, 이는 여전히 이후 청구범위에 기술된 본 발명의 영역 및 정신에 포함됨을 인지할 것이다.
인용된 모든 문헌은 그의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되었다.
도 1은 신규한 아민 및 신규한 비아민의 화학식을 나타내고, 이 모두는 트로판 골격을 공유한다.
도 2는 2-카보메톡시-3-아릴바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성에 대한 반응 도식 1을 나타낸다.
도 3은 3-아릴-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성에 대한 반응 도식 2를 나타낸다.
도 4는 케토 에스테르의 분할에 대한 반응 도식 3을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물:
    Figure 112009001384953-PAT00005
    상기 식에서,
    R1은 COOCH3, COR3, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, CONHR4, 또는 COR6이고;
    R2는 H, OH, OR3, F, Cl, Br, 및 NHR3으로부터 선택될 수 있는 6α, 6β, 7α 또는 7β치환체이며;
    X는 -CH2-, -CH(Y)-, -C(Y)(Y1)-, -C(O)-, -O-, -S-; -S(O)-, SO2, 또는 -C=(CX1Y)-이고;
    X1는 NR3, CH2, CHY, CYY1CO, O, S; SO, SO2, 또는 NSO2R3이며;
    R3은 H,(CH2)nC6H4Y, C6H4Y, C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐이고;
    Y 및 Y1은 H, Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3, COCH3, 또는 C(CH3)3이며;
    R4는 CH3, CH2CH3, 또는 CH3SO2이고;
    R6은 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며;
    Ar은 페닐-R5, 나프틸-R5, 안트라세닐-R5, 페난트레닐-R5, 또는 디페닐메톡시-R5이고;
    R5은 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3(여기에서, n은 0 내지 6이다), COCH3, C(CH3)3, 4-F, 4-Cl, 4-I, 2-F, 2-Cl, 2-I, 3-F, 3-Cl, 3-I, 3,4-디Cl, 3,4-디OH, 3,4-디OAc, 3,4-디OCH3, 3-OH-4-Cl, 3-OH-4-F, 3-Cl-4-OH, 3-F-4-OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, CO(C1-8 알킬), 또는 CO(C1-8 알콕시) 중의 1 이상이며, 최소 한 개의 R5는 C2-8 알케닐, 또는 C2-8 알키닐이고;
    m은 0 또는 1이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, 세로토닌 운반체/도파민 운반체 (SERT/DAT) 선택비가 3 이상인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 세로토닌 운반체/도파민 운반체 (SERT/DAT) 선택비가 8 이상인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 세로토닌 운반체/도파민 운반체 (SERT/DAT) 선택비가 50 이상인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 3번 위치의 C에 부가된 치환기가 α배열(conformation)위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 500nM 미만의 세로토닌 운반체(SERT)에 대한 친화도(Ki)를 갖는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 세로토닌 운반체 (SERT)에서 50nM 미만의 IC50를 갖는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 세로토닌 운반체 (SERT)에서 25nM 미만의 IC50를 갖는 화합 물.
  9. 제5항에 있어서, 세로토닌 운반체 (SERT)에서 15nM 미만의 IC50를 갖는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 3번 위치의 C에 부가된 치환기가 α배열 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    a. 2β-카보메톡시-3β-(4'-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    b. (1R, 1S)-2β-카보메톡시-3α-(4'-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로 [3.2.1]옥탄;
    c. 2β-카보메톡시-3α-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    d. 2β-카보메톡시-3β-(4-이소프로페닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    e. 2β-카보메톡시-3α-(4'-프로피닐페닐)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV, V 또는 VI를 갖는 화합물:
    Figure 112009001384953-PAT00006
    상기 식에서,
    X는 O, CH2, CHY, CYY1, CO, 또는 C=CX1Y이고;
    R7은 C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 그룹이며;
    R8은 H 또는 Br, Cl, I, F, OH, OCH3, CF3, NO2, NH2, CN, NHCOCH3, N(CH3)2,(CH2)nCH3, COCH3, C(CH3)3이다(여기에서, n은 0 내지 6이다).
  13. 제12항에 있어서, R7이 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 프로피닐, 부티닐 및 메틸프로피닐로부터 선택되는 화합물.
  14. 치료학적 유효량의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 제1항의 화합 물을 함유하는, 우울증, 불안증, 섭식 장애 또는 강박성 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제1항의 화합물은 3 이상의 세로토닌 운반체/도파민 운반체 (SERT/DAT) 선택비를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 제1항의 화합물은 세로토닌 운반체(SERT)에서 50 nM 미만의 IC50를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 세로토닌 재흡수를 억제하는 양의 제1항의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 우울증, 불안증, 섭식 장애 또는 강박성 장애를 치료하기 위한 약제.
  18. 세로토닌 재흡수를 억제하는 양의 제6항의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 우울증, 불안증, 섭식 장애 또는 강박성 장애를 치료하기 위한 약제.
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