JP2003176254A - セロトニンの伝達抑制物質 - Google Patents

セロトニンの伝達抑制物質

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）による
伝達に障害をもつ患者を治療する方法の提供。 【解決手段】アミン基を欠くトロパン化合物のセロトニ
ンの再取り込み抑制量をＳＥＲＴ関連障害を持つ患者に
投与する。 【効果】哺乳類におけるＳＥＲＴの５−ヒドロキシトリ
ブタミン（５−ＨＴ）の再取り込みの抑制が薬学的に許
容可能な担体に製剤した非アミントロパンの５−ＨＴ抑
制量を哺乳類に投与することにより実現される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の属する技術分野）本発明は、５−
ヒドロキシトリプタミンの再摂取を抑制する化合物と、
それら化合物を５HT受容体により媒介される病気に使用
することに関する。そのような抑制を可能とする化合物
は、例えば治療用抗うつ薬として有効となり得る。
【０００２】（発明の背景）セロトニン（５−ヒドロキ
シトリプタミン）の神経伝達は、セロトニントランスポ
ータ（SERT）による活発な伝達により調整され終了す
る。SERTは、生体アミン及びその他の生物学的に活性な
基質を細胞の内部に運び込むナトリウム/塩化物依存ト
ランスポータの大きな上科（superfamily）の成員であ
る（Amara SG, Kuhar MJ. １９９３. １６:７３−９３;
Blakely RD, 他, １９９４. 雑誌“実験生物学（J Exp
Biol）” １９６: ２６３−２８１）。ドーパミン及び
ノルエピネフリントランスポータに構造的に関連し（Ne
lson N. １９９８. 雑誌“神経化学 （J Neurochem）”
７１:１７８５−１８０３）、SERTは、イミプラミン及
びアミトリプチリンのような三環化合物から、シタロプ
ラム、フルオキセチン及びセルトラリンのようなセロト
ニン選択的再摂取抑制物質（SSRI）に至る範囲の種々の
抗うつ薬の主作用点である。
【０００３】抗うつ薬は、セロトニンの伝達を遮断する
ことによりシナプスからの細胞外セロトニンの除去を遅
らせ、それにより、セロトニン受容体の活動期間を延長
する。セロトニンの利用率が高まることにより、神経適
応プロセスのカスケード（cascade）を惹起し、２週間
から４週間後に症状を軽減させる。現在知られている抗
うつ薬は、又、特定の副作用を生じ、うつ病に特有な症
状を選択的に軽減できる（Nestler EJ. １９９８. 生物
精神医学（Biol Psychiatry）４４:５２６−５３３）。
かように、新しい抗うつ薬の開発が望まれている。うつ
病又は強迫神経症を治療するために臨床的に承認されて
いる大半の薬物は、高い親和性を有したセロトニン及び
/又はノルピネフリンの伝達抑制物質である。これらト
ランスポータの抑制物質は、いずれもトロパン類似体で
はなく、ドーパミントランスポータに低い親和性を示
し、すべて構造式に１個のアミン窒素を含んでいる。
【０００４】過去１０年の間に、コカイン薬物治療の開
発プログラムに従い、モノアミントランスポータに対し
高い親和性を有する広範囲な一連のトロパン類似体が合
成された（Madras B.K, 他, １９９０. 薬理生化学的行
動（Pharmacol Biochem Behav） ３５: ９４９−９５
３; Madras BK, 他, １９９６. シナプス（Synapse）２
４: ３４０−３４８; Carroll FI, 他, １９９２. 雑誌
“医化学（J Med Chem）” ３５: ２４９７−２５００;
Meltzer PC, 他, １９９４. 雑誌“医化学”３７: ２
００１−２０１０; Kozikowski AP, 他, １９９５. 雑
誌“医化学” ３８: ３０８６−３０９３; Lomenzo SA,
他, １９９７. 雑誌“医化学” ４０:４４０６−４４
１４; Davies HM, 他, １９９４. 雑誌“医化学” ３
７; １２６２−１２６８）。これらの化合物の大多数
は、ドーパミントランスポータを目標とし、刺激又は乱
用の傾向が高いので、うつ病の治療薬候補としては考慮
されなかった（Reith ME, 他, １９８６. 生化学的薬理
学（Biochem Pharmacol） ３５: １１２３−１１２９;
Ritz MC, 他, １９８７. 科学（Science） ２３７: １
２１９−１２２３; Madras BK, 他, １９８９. 雑誌
“薬物実験治療（J Pharmacol Exp Ther）” ２５１:
１３１−１４１; Bergman J, 他, １９８９. 雑誌“薬
物実験治療”.２５１: １５０−１５５）。ドーパミン
トランスポータよりもセロトニンを選択するトロパン類
似体が報告されている（Blough BE, 他, １９９６. 雑
誌“医化学” ３９: ４０２７−４０３５; Blough BE,
他, １９９７.雑誌“医化学” ４０: ３８６１−３８６
４; Smith MP, 他, １９９８. 米国化学会誌（J Am Che
m Soc） １２０１: ９０７２−９０７５; Davies, HM,
他, １９９６. 雑誌“医化学” ３９: ２５５４−２５
５８）。
【０００５】抗うつ薬を含む精神治療薬はすべて構造式
に１個のアミン窒素を含む。事実、現在使用されている
抗うつ薬は、１つ(又は複数)の芳香族環及び１個のアミ
ン窒素を有している。芳香族環は、生体アミン受容体又
はトランスポータに作用する殆どの薬物に不可欠な成分
であるが、我々は以前に、アミン窒素は、化合物がドー
パミントランスポータと結合又はそれを遮断するのに必
要ではないことを証明した（Madras BK, 他, １９９６.
シナプス ２４: ３４０−３４８; Meltzer PC, 他, １
９９７. 雑誌“医化学” ４０: ２６６１−２６７３; M
eltzer PC, 他,１９９９. 生物器官医化学論文（Bioorg
Med Chem Lett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC,
２０００. 雑誌“医化学” ４３: ２９８２−２９９
１）。これら化合物の生物学的活性度は、アミン窒素が
１個の酸素（oxa）原子又は１個の炭素（carba）原子で
置換された場合でも維持された（Madras BK, 他, １９
９６. シナプス ２４: ３４０−３４８; Madras BK,
他, １９９８, 神経科学要約（Soc For Neurosci Abs
t） ２４: １１３.１１,２７８頁; Madras BK, 他, し
癖生物学（Addiction Biology） ５, ３５１−３５９;
２０００; Meltzer PC, ２０００, 雑誌“医化学” ４
３: ２９８２−２９９１）。セロトニントランスポータ
に選択的な高親和性の非アミンとセロトニンの伝達を抑
制する化合物が望まれている。
【０００６】（発明の要約）本発明は、アミン基を欠く
トロパン化合物がセロトニンの伝達が関係する特定の神
経精神障害の治療に驚くべき効果を示すという発見に関
する。本発明の方法における治療薬として有効な化合物
は、下記の一般構造式により表現される非アミントロパ
ン化合物を含む。 構造式
【０００７】
【式１３】
【０００８】式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR3から選択できる６
α,６β, ７α又は７β置換基であり；Xは、CH2、CHY、
CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成員であ
るC,O又はS原子付きCX1Yであり；X1は、NR3、CH2、CH
Y、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
(CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
ラセニル−R5、フェナントレニル−R5、又はジフェニル
メトキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、
CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、CO
CH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４
−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diO
CH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
３、４又は５である。
【０００９】好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT
/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約
８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少
なくとも約５０の選択比を有する。
【００１０】本発明は、約５００ nMより小さい、好ま
しくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又
はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適
な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小
さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましく
は約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。特に好
ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有
し、約５００ nMより小さいSERTにおけるIC50値を有す
る。
【００１１】環の２及び３の位置における置換基は、α
又はβであり得る。かように、この化合物は、船形及び
椅子形の化合物を含んでいる。２の位置にR1が図示され
ているが、４の位置の置換も含まれ、この位置はトロパ
ン環の番号付けに依存することに注意すべきである。本
発明の化合物は、ラセミ体で、純粋なR−鏡像異性体又
は純粋なS−鏡像異性体であり得る。かように、図示の
構造式は図示化合物の各鏡像異性体とジアステレオマー
を表現するものである。
【００１２】本明細書に使用する用語“低アルキル”
は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−
ブチル、(CH2)nCH3, C(CH3)3等のように１個から約８個
の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素を
含有する、脂肪族飽和枝分かれ鎖又は直鎖の炭化水素の
一価置換基を意味する。用語“低アルコキシ”は、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ等のように１個から８
個の炭素原子を、さらに好ましくは１個から４個の炭素
原子を含む低アルコキシ置換基を意味する。
【００１３】本明細書に使用する用語“低アルケニル”
は、アリル等のように２個から８個の炭素原子を含む、
さらに好ましくは２個から４個の炭素原子を含む、脂肪
族飽和枝分かれ鎖又は直鎖のビニル炭化水素置換基を意
味する。用語“低アルキニル”は、２個から８個の炭素
原子を、さらに好ましくは、例えばプロピン、ブチン等
のように２個から４個の炭素原子を含む低アルキニル置
換基を意味する。
【００１４】本明細書に使用する用語“置換低アルキ
ル”、“置換低アルコキシ”、“置換低アルケニル”及
び“置換アルキニル”は、例えば−CH2OH, −CH2CH2COO
H, −CH2CONH2, −OCH2CH2OH, −OCH2COOH, −OCH2CH2C
ONH2等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボン酸
又はカルボキサミド基により置換された各々対応するア
ルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を含
む。本明細書に使用する用語“低アルキル”、“低アル
コキシ”、“低アルケニル”及び“低アルキニル”は、
上記のように実際に置換された基を含むものとする。X
が環の構成要素として１個の炭素原子を含む場合、Xは
炭素基として参照されることもある。かように、Xは、
炭素基であり、その意味で使用する際は、１炭素原子は
X位置（即ち、８の位置）における１つの環構成要素で
あることを意味する。
【００１５】本発明は、又、非アミントロパン類似体の
治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、患者に
非アミン化合物のセロトニンの再取り込み抑制量を投与
することを含む、SERT関連障害を持つ患者の治療方法に
関する。かような病気は、例えば、うつ病、不安、摂食
障害及び強迫神経症他を含むが、但しそれらに限定され
るものではない。治療方法は、特にうつ病の治療法を含
む。さらに詳細には、本発明は、これらの病気を治療す
るために、以下に詳述するような非アミントロパン化合
物の使用に関する。特に好適な化合物は、図１に示し、
明細書に記述する化合物を含む。
【００１６】本発明は、本方法に用いるために薬学的に
許容可能な担体(carrier)に製剤された化合物を含んで
成る薬物治療組成を提供する。さらに本発明は、モノア
ミントランスポータを非アミントロパン化合物の５−ヒ
ドロキシ−トリプタミンの再取り込み抑制（５−HT抑
制）量と接触させることにより、モノアミントランスポ
ータの５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の再
取り込みを抑制するする方法を提供する。哺乳類におけ
るセロトニントランスポータの５−ヒドロキシトリプタ
ミン再取り込みの抑制は、本発明に従い、薬学的に許容
可能な担体(carrier)に製剤した非アミントロパンの５
−HT抑制量を哺乳類に投与することにより実現される。
【００１７】（発明の詳細な記述）本発明は、構造式に
アミン窒素を含んでいない非アミン指定の高親和性セロ
トニン伝達抑制物質の使用に関する。アミン窒素を１個
の酸素(oxa)原子又は炭素(carba)原子で置き換えたこれ
らのトロパン類似体（Madras BK, 他, １９９６.シナプ
ス（Synapse） ２４： ３４０−３４８; Meltzer PC,
他, １９９７. 雑誌“医化学（J Med Chem）” ４０:
２６６１−２６７３ Meltzer PC, 他, １９９７. 雑誌
“医科学" ４０: ２６６１−２６７３; Meltzer PC,
他, １９９９.生物器官医化学論文（Bioorg Med Chem L
ett） ９: ８５７−８６２; Meltzer PC, ２０００. 雑
誌“医化学" ４３: ２９８２−２９９１）は、１９９９
年９月７日に発給された米国特許No.５,９４８,９３３
に全体的に記述されている。
【００１８】本発明は、神経精神障害の治療のためにSE
RTと結合する特異な化合物の使用に関係し、その化合物
は非アミンでセロトニンの伝達を遮断する。特定の好適
な化合物は、本明細書に記載するSERT対DATの高い選択
性を有している。本発明の方法において使用される化合
物は、セロトニンの再取り込みを抑制し、下記の構造式
を有している。本発明の方法において治療薬として有効
な化合物は、下記の一般構造式により表現される化合物
を含んでいる。
【００１９】
【式１４】
【００２０】式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択できる６α,
６β, ７α又は７β置換基であり；Xは、CH2、CHY、CYY
1、CO、O、S；SO、SO2、又はCで、Cは環の構成要素であ
るC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、CHY、
CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、(C
H2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニル
又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、I、
F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3) 2、
(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2CH3
又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジニル
であり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アントラセ
ニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメトキ
シ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF3、N
O2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH3、C
(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−I、２
−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,４−d
iCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOCH3、３
−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−OH、３−F
−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アルケニル、
低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アルコキシ)で
あり；mは０又は１であり；nは０、１、２、３、４又は
５である。
【００２１】好ましい化合物は、少なくとも約３のSERT
/DATの選択比を有する。他の実施例では、少なくとも約
８のSERT/DATの選択比を有し、他の好ましい化合物は少
なくとも約５０の選択比を有する。
【００２２】本発明は、約５００ nMより小さい、好ま
しくは約１００nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)又
はIC50 を有する上記の化合物にも関する。特定の好適
な実施例において、これらの化合物は、約５０nMより小
さく、好ましくは約２５nMより小さく、さらに好ましく
は約１５nMより小さいSERTにおけるKiを有する。特に好
ましい化合物は、少なくとも約３のSERT/DAT選択比を有
し、約５００ nMより小さいSERTにおける有効性(Ki)を
有する。
【００２３】本発明の他の好適な実施例において、好ま
しい８−オキサトロパン及び８−カルバトロパンは、SE
RTにおける有効性を強化するために特に２−COOCH3の３
−アリル環上にアルケニル及びアルキニル基を有するト
ロパンを含む。かような化合物の特に好適な例は、下記
の構造式を有する。
【００２４】
【式１５】
【００２５】式中、Xは、例えばCH2、CHY、CYY1、CO又
はC=CX1Y (ここで、X1, Y 及びY1は前記の通り)のよう
な酸素又は炭素基であり, R7 は約２個から約８個まで
の炭素原子を有する低アルケニル又は低アルキニル基で
ある。特に好ましい低アルケニル基と低アルキニル基
は、エテニル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ブ
チニル及びメチルプロピニルである。R8は、H又はBr、C
l、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(C
H3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3(n=０〜６)である。
【００２６】これらの化合物は、ラセミ化合物及び個別
の鏡像異性体として作製される。これら化合物は、遊離
塩基又は、水酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタレン−
１,５−ジスルホン酸（disulfonate）塩等のような薬理
学的に活性な塩類として調製できる。特定の化合物にお
いて、R2がHでない、即ち、６又は７置換化合物であれ
ば、１Sの配座を有する。他の好適な化合物の場合、R2
がHであれば、好ましくはRの配座を有する。
【００２７】図１は、トロパンバックボーンを共用する
全てのアミンと非アミンの化学構造式を示している。ジ
クロロフェニル置換非アミンは、アミン窒素を１個の酸
素（oxa, O−１０７２）又は１個の炭素(carba, O−１
３９１)で置換した１個のアミン（aza, O−４０１）か
ら誘導される。ナフチル置換非アミンは、アミン窒素を
１個の炭素(carba, O−１６６９, O−１６７０)で置換
したジアステレオマーアミン（aza, O−１２２９, O−
１２２８）から誘導される。O−１５８５及びO−１５７
７は、プロピニルフェニル誘導体であり、O−１７３８
及びO−１７３９はトロパンのイソプロペニルフェニル
類似体である。
【００２８】本発明の方法において使用する好適な化合
物を限定ではなく例示すると次の通りである。O−１２
２９: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３β−(２'
−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン; O
−１２２８: N−メチル−２β−カルボメトキシ−３−
(２'−ナフチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタ
ン; O−１０７２: ２−β−カルボメトキシ−３−β−
(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン； O−１３９１: ２−β−カルボメトキ
シ−３−β−(３,４−ジクロロフェニル)ビシクロ[３.
２.１]オクタン； O−１５７７: ２β−カルボメトキシ
−３β−(４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシ
クロ[３.２.１]オクタン； O−１５８５: ２β−カルボ
メトキシ−３α−(４'−プロピニルフェニル)−８−オ
キサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１６６９: ２β
−カルボメトキシ−３β−(２−ナフチル)−８−ビシク
ロ[３.２.１]オクタン；O−１６７０: ２β−カルボメ
トキシ−３α−(２−ナフチル)−８−ビシクロ[３.２.
１]オクタン； O−１７３８: ２β−カルボメトキシ−
３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシ
クロ[３.２.１]オクタン； O−１７３９: ２β−カルボ
メトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェニル)−８−
オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； O−１８０９: ２
β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニルフェ
ニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン。これ
らの化合物及び他の化合物の合成については、図２〜４
に図示してあり、以下にそれらの例につき説明する。
【００２９】本明細書に記載の化合物は、非常に高い親
和性をもってSERTに結合する化合物を含む広範な分子配
列を提供する。SERT対DATの抑制選択性は、SERT関連障
害治療用薬剤の開発に多大に関連するトロパンのもう１
つの特性である。本発明の方法にとって好ましい化合物
は、所望の目標：非目標（SERT:DAT）の特異性を示す。
セロトニントランスポータは、線条、ド−パミン神経細
胞の密度が高い脳領域及び線条を囲む脳領域内で検出可
能である。これらの候補化合物はドーパミントランスポ
ータよりもセロトニンにより有効であるかを決定するこ
とが必要である。より選択的（例えば、＞１０倍）であ
れば、化合物はSERTに関する有効な治療法を提供する。
したがって、セロトニン伝達のプローブ（probe）の親
和性の測定を、ドーパミントランスポータの分析との平
行分析によって実施する。下述の通り、(3H)シタロプラ
ムを使用し、セロトニントランスポータ上の結合部位を
放射線で標識し、IC50値を生成するために種々の濃度に
おける候補化合物で競合研究を実施した。
【００３０】本発明のオキサ又はカルバベースの非アミ
ンは[3H]シタロプラム標識部位に結合し、低いナノモル
範囲において[3H]セロトニンの伝達を遮断した。これら
の結果は、幾つかの従来の抗うつ薬の効果に匹敵するか
それ以上である。例えば、O−１８０９はドーパミント
ランスポータよりもセロトニントランスポータに対し、
９９倍選択的である。
【００３１】本研究のために選択した非アミンは、サル
の脳組織内で測定したように変化する親和性とセロトニ
ン：ドーパミントランスポータの選択性を有していた
（表２）。本発明の方法において使用する好ましい化合
物は、前述のように、少なくとも約３のSERT/DAT選択比
を有している。他の実施例は、少なくとも約８のSERT/D
AT選択比を有し、他の好ましい実施例は少なくとも約５
０のSERT/DAT選択比を有している。セロトニントランス
ポータを選択する非アミンの好適例は、O−１８０９, O
−１７３９, O−１５７７, O−１７３８及びO−１５８
５を含む。
【００３２】親和性、即ち、SERTへの結合が、有用な化
合物を選択するのに有効なもう１つの特性である。O−
４０１のオキサ(O−１０７２)又はカルバ(O−１３９１)
類似体は、SERTよりドーパミンに対し比較的に非選択的
な高親和性アミンであり、ドーパミンンとSERTにも同様
な高い親和性と非選択的な結合を示した。本発明の化合
物は、約５００ nMより小さい、好ましくは５０ nMより
小さい、SERTにおける有効性として知られている親和性
IC50値又はKi値を有している。特定の好ましい実施例の
場合、化合物は、好ましくは約２５ nMより小さい、さ
らに好ましくは約１５ nMより小さいSERTにおけるKi値
を有している。
【００３３】例えば、非アミンO−１０７２, O−１３９
１, O−１８０９, O−１６６９及びO−１７３９は、従
来のアミン抗うつ薬イミプラミン、フルオキセチン及び
アミトリプチリンの有効性に匹敵する低いナノモル範囲
において[3H]セロトニンの伝達を遮断した（表１−
４）。アミン抗うつ薬は、[3H]シタロプラム標識部位へ
の結合力よりも低いセロトニンの伝達遮断力を示した。
１９９７年に最初に報告されたように（Owens MJ, 他,
１９９７. 雑誌“薬物実験治療（J Pharmacol ExpThe
r）” ２８３: １３０５−１３２２）、薬物の結合力と
セロトニン伝達の遮断力間のこの矛盾は、[125I]RTI−
５５をセロトニントランスポータの標識に使用した場合
は観察されなかった（Eshleman AJ, 他, １９９９. 雑
誌“薬物実験治療” ２８９: ８７７−８８５）が、し
かし、セロトニントランスポータ用プローブとして[3H]
パロキセチン（paroxetine）を用いるとより顕著に観察
された（Kuhar MJ, 他, １９９９. 薬物/アルコール依
存症（Drug Alcohol Depend）５６: ９−１５）。セロ
トニントランスポータを遮断する非アミンの有効性は、
従来の広く使用されているアミンベースの抗うつ薬に匹
敵する。
【００３４】これらの化合物の選択性（SERT/DAT選択
比）と有効性（IC50）の情報をを組み合わせて用いれ
ば、当業者は、所望の用途、例えば、SERT関連障害の治
療のために適した化合物を容易に選択することができ
る。非アミンの芳香族環上の置換基は、SERT親和性を１
０〜１,０００倍強化した。この増加は、対応するモノ
アミンで観察された増加より大きかった。本発明におい
て使用する特定の好ましい化合物は、位置３に置換した
芳香族環を有する非アミンである。
【００３５】本発明の化合物と製薬剤は、セロトニント
ランスポータによるセロトニンの再取り込みを抑制する
ために使用できる。製薬組成は、好ましくは本発明の化
合物を薬学的に許容可能な担体（carrier）に入れたも
のを含む。薬学的に許容可能な担体は、当業者には公知
のものである。製薬組成の例は、薬学的に許容可能で適
合（両立）性のある担体に任意に含ませた本発明の治療
的に有効な量の化合物である。ここで使用する用語“薬
学的に許容可能で適合性のある担体”とは、さらに詳細
に云えば、人間又は他の動物に投与するのに適した１つ
以上の適合性のある固形又は液状の充填希釈又はカプセ
ル化物質である。投与経路は、種々で有り得るが、主と
して、静脈内、鼻腔及び経口から選択する。非経口的投
与の場合、例えば、代表的には、生理食塩水のような薬
学的に許容可能な非経口担体と共に無菌の溶液又は非水
溶液、懸濁液又は乳濁液に注入される。
【００３６】用語“治療的に有効な量”とは、治療中の
特定の症状に所望の結果を生じるか又は所望の影響を与
える本製薬組成の量である。治療を受ける患者の年齢、
症状の激しさ、治療期間及び投与方式の違いにあわせて
同一構成要素を含む調剤においても種々の濃度が使用可
能である。化合物の有効な投与量を生体外で測定したIC
50値に基づいて患者に投与する。投与経路は種々であり
得るが、主として、静脈内、鼻腔及び経口から選択す
る。有効投与量は、当業者に公知である投与方式に依っ
て変更できる。ここに使用されている用語“適合性（両
立性）”は、製薬組成が、本発明の化合物と混合するこ
とができ、また、所望の治療的効力を実質的に弱める相
互作用が全くないような方法で、互いに混合できること
を意味する。
【００３７】本発明の薬剤の投与量は、被験者と特定の
投与経路により異なる。又、薬剤は、種々の良好に特性
づけされたプロトコルに従って被験者に投与することが
できる。好適な実施例において、薬剤は、非発熱性で無
菌の容器又は小びんに入れた液状薬剤である。容器は単
位投与量又は倍数量容器であってよい。
【００３８】本発明は、次例によりさらに詳述する。こ
れらの諸例は、特許請求する本発明の範囲を如何なる意
味でも制限するものではない。実施例は本発明の化合物
を調製するのに適した方法を提供する。しかしながら、
当業者ならば、本発明の化合物を他の適した手段で作成
することができよう。当業者には良く知られているよう
に、反応物質を適切に変更することにより、説明する化
合物のために他の置換基を提供することができる。
【００３９】（実施例） （材料）下記の薬物を列記のソースから取得した。(−)
コカイン塩酸塩(メリーランド州, Bethesda, 薬物乱用
国立研究所（Nation Institute on Drug Abuse）)；マ
チンドールベース(ニュジャージ州, イーストハノーバ
ー, Sandoz Inc.)；シタロプラム臭化水素及びタルスプ
ラム(talsupram)塩酸塩(デンマーク, コペンハーゲン,
Lundbeck A/S)；ドーパミン塩酸塩、(−)−ノルエピネ
フリン酒石酸水素塩及びセロトニンクレアチニン硫酸塩
(ミズーリ州, セントルイス, Sigma Chemical Co.)；RT
I−５５メチルエステル酒石酸塩(ノースカロライナ州,
リサーチトライアングルパーク, F.Ivy Carroll, Resea
rch Triangle Institute)；イミプラミン（ニュージャ
ージ州, サミット, Ciba Pharmaceuticals）；セルトラ
リン(ニュージャージ州, Raritan, McNeil Pharmaceuti
cal)；フルオキセチン塩酸塩(インディアナ州, インデ
ィアナポリス, Eli Lilly社及びマサチューセッツ州,Na
tick, Sigma/Reasearch Biochemicals)；アミトリプチ
リン及びデシプラミン(ニュージャージ州, Rahway, Mer
ck Sharp and Dohme)。アミン及び非アミン薬物でO−の
接頭字がついているものは、特許No.５,９４８,９３
３、Meltzer, 他,雑誌“医化学” ４０, ２６６１−２
６７３, １９９７及び参考文献：Meltzer他, 雑誌“医
化学” ４３, ２９８２−２９９１, ２０００に記載さ
れている方法に従って、Organix Inc.(マサチューセッ
ツ州, Worburn)が合成したものである。好ましい構造式
の例を図１に示す。
【００４０】（化学合成） A. ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ[３.２.
１]オクタンの合成 スキーム１(図２)は、２−カルボメトキシ−３−アリル
ビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示している。全て
の化合物は、ラセミ化合物(１R/１S)である。JEOL製３
００型核磁気共鳴吸収（NMR）装置を1Hに関し３００.５
３MHz、13Cに関し７５.５８MHzの共鳴周波数で運転し、
CDCl3におけるNMRスペクトルを記録した。TMSを内部基
準として使用した。溶融温度は補正せず、Gallenkamp社
製融点装置で測定した。薄膜クロマトグラフィ（TLC）
をBaker Si２５０F型プレート上で実施した。画像化
は、紫外線露光又はリンモリブデン酸（PMA）で処理し
て実現した。フラッシュクロマトグラフィーはBaker社
製シリカゲル４０mMを用い実施した。元素分析は、Atra
ntic Microlab (ジョージア州, アトランタ)において実
施された。全ての反応は、不活性ガス（N2）雰囲気中で
行われた。[3H]WIN ３５,４２８(２β−カルボメトキシ
−３β−(４−フルオロフェニル)−N−[3H]メチルトロ
パン, ７９.４−８７.０ Ci/mmol)及び[3H]シタロプラ
ム(８６.８ Ci/mmol)は、DuPont−New−England Nuclea
r社（マサチューセッツ州, ボストン）より購入した。B
eckman社製１８０１型シンチレーション・カウンタをシ
ンチレーションの分光測定に使用した。ウシの血清アル
ブミン(０.１%)はSigma Chemicals社より購入した。薬
理学的研究用(R)−(−)−コカイン塩酸塩は、国立薬物
乱用研究所（NIDA）より寄贈された。
【００４１】２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.２.１]
オクタン−３−one(３) THF (７５mL)に溶かしたビシクロ[３.２.１]オクタン−
３−one, ２27(６.４２ g, ５１.７ mmol)に、THF (１
２５mL)に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド(３１
mL, ６２mmol)を−７８℃の温度で滴下して加えた。こ
の混合液を−７８℃の温度で１時間攪拌して、メチルシ
アノホルム酸塩(４.９mL, ６２mmol)を加えた。冷却浴
を除去し、室温に温まるまで反応させた。２時間攪拌
後、NaClの飽和水溶液(３２mL)を加え、THFの約半分を
回転式蒸発機で除去した。残存溶媒をエーテル(３x１５
０mL)で抽出し、乾燥した（Na2SO4）エーテル層を乾燥
状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８
５グラム(８３%)の化合物３を無色油として生成した：R
f０.５６(１０% EtOAc/へキサン);1H−NMR(２−en−３
−ol, ２−α, ２−β−カルボメトキシ−３−ケト互変
異性体の７５:１５:１０の混合物)δ１１.８７(s,１H),
３.７３(s,３H), ３.７０(s,０.６H), ３.６９(s,０.
４H), ３.４２(m,０.２H), ３.１９(m,０.１３H), ２.
９３(m,１H), ２.８１(m,０.１３H), ２.７１(m,０.２
H), ２.６５(ddd,０.１３H,J=１８, ４,２Hz), ２.５５
(ddd, １.２H, J=１８, ４, ２Hz), ２.４１(m,１H),
２.３４(m,０.２H), ２.２９(m,０.１３H), ２.０３(d
d,１H, J=１８, ２Hz), １.６５−１.９５ (m,４.４H),
１.３０−１.５５(m, ３.６H)。13C−NMR(２−en−３
−ol互変異性体に相当する信号のみ)δ１７２.００, １
７１.１９, １０５.３８, ５１.３３, ４０.１９, ３
５.９２, ３５.５８, ３２.９１(２C), ２９.９０。
【００４２】２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオ
ロメチル)スルホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン(octene)(４). THF (１２０mL)中の２−カルボメトキシ−ビシクロ[３.
２.１]オクタン−３−one, ３(６.０ g, ３.２９ mmol)
に、ナトリウム=ビス（トリメチルシリル）アミド(TMF
中の１.０M溶液、４９.４mL)を−７８℃の温度で滴下し
て加えた。３０分間攪拌後、N−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンイミド(１７.６g, ４.９４mmol)を１度
に加えた。１０分後に冷却浴を除去し、反応混合液を一
晩中攪拌した。この反応混合液に水(１００mL)を加え、
ジエチルエーテル(３x１５０mL)で抽出した。乾燥（Na2
SO4）エーテル層を回転式蒸発機で乾燥状態まで濃縮し
た。残分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２
０% EtOAc/へキサン）で精製し、７.８グラム(７５%)の
化合物４を無色油として生成した：Rf０.５６(２０% Et
OAc/へキサン);1H−NMRδ３.７９(s,３H), ３.１０(m,
１H), ２.７１(dd,１H, J=１８.５Hz), ２.５２(m,１
H), ２.１７(dd, １H, J=１８, ２Hz), １.７５−２.０
５(m,３H), １.４５−１.７０(m,３H)。13C−NMRは、δ
１６４.４４, １５１.０２, １２９.０４, １１８.２３
(q,J=３２０Hz), ５２.０５, ３９.６８(d, J=１Hz),
３６.６１, ３５.３４, ３４.５１, ３３.３１, ３０.
０１。
【００４３】２−カルボメトキシ−３−(３,４−ジクロ
ロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５
a). ２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スル
ホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,
４ (２.０g, ６３.６mmol), ３,４−ジクロロフェニル
ホウ酸(１.５８g, ８２.７mmol)、トリス(ジベンジリデ
ンアセトン)ジパラジウム(０)(０.２９g, ０.３２mmo
l)、Na2CO3 (２M溶液, ６.４mL)及びジエトキシメタン
(３２mL)を一緒にして、９５℃の温度で４時間還流させ
た。トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム
(０)(１.４５g)を次に５回に分け等量づつ４時間間隔で
加えた。この反応混合液を室温まで冷却し、シーライト
でろ過してエーテル(２００mL)で洗浄した。このエーテ
ル溶液を 次にNaClの飽和水溶液(１００ mL)で洗浄し
た。乾燥したNa2S０4のエーテル層を回転式蒸発機で除
去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離
液：１０% EtOAc/ヘキサン)で精製して１.３８グラム
(６９%)の化合物５aを、無色油として生成した:Rf ０.
５０ (１０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMRδ ７.３４(d,
１H, J=８Hz), ７.１７(d, １H, J=２Hz), ６.９０(d
d, １H, J=８,２Hz), ３.４９ (s, ３H), ３.００ (bt,
１H, J=５Hz), ２.６４ (ddd, １H, J=１９, ４, ２H
z), ２.４４ (m,１H), ２.１４ (dd, １H, J=１９,１H
z), １.７５−２.０５ (m, ３H), １.４５−１.７０
(m, ３H)。13C−NMRδ１６８.５４, １４２.６０, １４
２.１３, １３５.５５, １３２.０７, １３０.９５, １
３０.００, １２８.８０, １２６.４５, ５１.４８, ４
４.５２, ３７.１３, ３５.６５, ３４.８６, ３３.２
４, ３０.７６。分析：(C16H16O2Cl2)C,H,Cl。
【００４４】２−カルボメトキシ−３−ナフチル−ビシ
クロ[３.２.１]−２−オクテン (５b). ２−カルボメトキシ−３−[[(トリフルオロメチル)スル
ホニル]オキシ]−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン
(４)(０.５０g, １.６０mmol), ２−ナフタリンホウ酸
(０.３６g, ２.０８mmol), トリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウム(０)(０.０７g, ０.０８ mmol)Na2CO
3(２M溶液, １.６mL)及びジエトキシメタン(８mL)を一
緒にして、９５℃の温度で一晩還流させた。この反応混
合液を室温まで冷却し、シーライトでろ過してエーテル
(１００ml)で洗浄した。このエーテル溶液を NaClの飽
和水溶液(５０mL)で抽出した。乾燥した(Na2S０4)エー
テル層を回転式蒸発機で除去した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)で
精製して０.２５グラム(５４%)の化合物５bを、無色油
として生成した：Rf ０.４１ (１０% EtOAc/ヘキサ
ン)； 1H−NMRδ ７.８３(m,３H), ７.６２ (d, １H, J
=１Hz), ７.４８(m, ２H), ７.２８ (dd, １H, J=９,２
Hz), ３.４４ (s, ３H), ３.１４ (bt, １H, J=５Hz),
２.８４ (ddd, １H,J=１９,４,１Hz), ２.５３ (m, １
H), ２.３８ (bd, １H, J=１９Hz), １.８０−２.２０
(m, ４H), １.６−１.７５(m, ２H)。13C−NMRδ１６
９.１７, １４３.８３, １３９.８５ １３４.５５, １
３３.０４, １３２.３３, １２７.７６,１２７.７６,
１２７.４７, １２７.２１, １２５.８３, １２５.５４
(２), １２４.８６, ５１.０４, ４４.３５, ３７.１
６, ３５.５４, ３４.８２, ３３.２１, ３０.６０。分
析：(C20H20O2)C,H。
【００４５】２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロ
フェニル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン (５c). 化合物５cを、４−フルオロフェニルホウ酸を用い化合
物５aに対し記述したようにして生成し、無色油(７３%)
を得た： Rf ０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H −NMR
δ ６.９５−７.１０(m, ４H), ３.４６ (s, ３H), ３.
００ (t, １H,J=５), ２.６７ (dd, １H, J=１９,４H
z), ２.４６ (m, １H), ２.２０(bd, １H, J=１９Hz),
１.５０−２.０５ (m, ６H)。13C−NMRδ１６９.１０,
１６１.８６ (d, J=２４５ Hz), １４３.０５, １３８.
３２, １３４.６９, １２８.３０(d, J=８Hz), １１４.
８１(d, J=２１Hz), ５１.１８, ４４.５５, ３７.１
５,３５.５５, ３４.８６, ３３.２１, ３０.６５。分
析：(C16H17O2F)C,H。
【００４６】２−カルボメトキシ−３−フェニル−ビシ
クロ[３.２.１]−２−オクテン (５d). 化合物５dを、フェニルホウ酸を用い化合物５aに関し記
述したようにして作製し、無色油(７５%)を得た： Rf
０.５ (１０% EtOAc/ヘキサン)； 1H−NMRδ７.２７(m,
３H), ７.０８ (m, ２H), ３.４３(s, ３H), ３.００
(bt, １H, J=５), ２.７０ (ddd, １H, J=１９,４,１H
z), ２.４６ (m, １H), ２.２３(bd, １H,J=１９Hz)
１.８０−２.０５ (m, ３H), １.７３(d, １H, J=１１H
z), １.５０−１.６５(m, ２H)。13C−NMRδ１６９.３
１, １４４.０３, １４２.４６, １３４.２８, １２７.
８８, １２６.９５, １２６.６１, ５１.１１, ４４.３
７, ３７.１７, ３５.６０, ３４.９０, ３３.２６, ３
０.６６であった。分析：(C16H 18O2)C,H。
【００４７】２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−
(４−フルオロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン
(６c). マグネシウム(４７mg, １.９０mmol)をメタノール(２m
L)中の２−カルボメトキシ−３−(４−フルオロフェニ
ル)−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,５c(５０mg,
０.１９mmol)に加えた。１時間後、追加のマグネシウム
(４７mg, １.９０mmol)を加えて、４時間攪拌した。１N
HCl(４mL)を滴下して加え、１時間攪拌した。この反応
混合液をエーテル(３x２０ml)で抽出、Na2SO4を乾燥
し、エーテル層を回転式蒸発機で除去した。残分をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% EtOAc/へキ
サン）で精製し、４２mg(８４%)の化合物６cを無色油と
して生成した：Rf０.４２(１０% EtOAc/へキサン)。分
析：(C16H19FO2)C,H。
【００４８】２(α,β)−カルボメトキシ−３(α,β)−
フェニルビシクロ[３.２.１]オクタン (６d). 化合物６dを化合物５dからマグネシウムを用い化合物６
cにつき記述したようにして作製した。無色油(４８%)を
得た： Rf ０.４２ (１０% EtOAc/ヘキサン);分析： (C
16H20O2)C,H。
【００４９】２β−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジ
クロロフェニル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (７a),
２α−カルボメトキシ−３β−(３,４−ジクロロフェニ
ル)−ビシクロ[３.２.１]オクタン (８a),２β−カルボ
メトキシ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシク
ロ[３.２.１]オクタン (９a)及び２α−カルボメトキシ
−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.
１]オクタン (１０a). −７８℃のメタノール(５０mL)中の２−カルボメトキシ
−３−(３,４−ジクロロフェニル)−ビシクロ[３.２.
１]−２−オクテン,５a(１.３８g, ４.４３mmol)に、Sm
I2 (THF中で０.１M, ２３７mL)を添加漏斗(addition fu
nnel)を介して滴下して加えた。添加終了後、緑色混合
液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エーテル(６０mL)
に入れたTFA(２０mL)で反応を終了さた。H2O(５０mL)を
加えエーテル(３x２００mL)で抽出した。乾燥(Na2SO4)
エーテル層を乾燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液：２０% EtOAc/へキサ
ン）で精製し、異性体混合物６a(１g, ７２%)を生成し
た。異性体を重力カラムクロマトグラフィー（溶離液：
１０−５０%トルエン/へキサン）で分離し、６５mgの化
合物７aを白色固形物(溶融温度(mp)８１.１−８１.４
℃)として、２８０mgの化合物８aを白色固形物(溶融温
度６５.３−６５.６℃)として、５８mgの化合物９aを白
色固形物(溶融温度８２.８−８３.３℃)として、４２mg
の化合物１０aを白色固形物(溶融温度８３.２−８３.８
℃)として生成した。
【００５０】７a:1H−NMRδ７.３１(d, １H, J=２Hz),
７.３０ (d,１H, J=８Hz), ７.０８(ddd, １H, J=８,
２,１Hz), ３.４４ (s, ３H), ２.９８ (ddd, １H, J=
１３,６,６Hz), ２.８４ (dd, １H, J=６,６Hz), ２.５
３(m, １H), ２.４２ (m, １H), ２.３１(ddd, １H, J=
１３,１３,２Hz), １.４５−２.００(m, ５H), １.８５
(bd, １H, J=１２Hz), １.２８(ddd, １H, J=１２,６,
６Hz)。13C−NMRδ１７３.２４, １４４.０３, １３１.
８６, １２９.７７, １２９.７５, １２９.６３, １２
６.９５, ５２.１５, ５１.０５, ３８.３７, ３５.９
１, ３４.５４, ３３.２４, ３２.９５, ２９.５９, ２
８.０３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 ８a:1H−NMR
は、δ７.３１(d, １H, J=８Hz), ７.３０ (d,１H, J=
２Hz), ７.０６(dd, １H, J=８,２Hz), ３.５１(s, ３
H), ３.１０ (ddd, １H, J=１２,１２,６Hz), ２.６６
(dd, １H, J=１２,２Hz), ２.４８ (m, １H), ２.３２
(m, １H),１.８７ (m, １H), １.４５−１.８０(m, ７
H)であり、13C−NMRは、δ１７３.９４, １４４.９４,
１３２.１１, １３０.１８, １２９.９５, １２９.６
１,１２７.１８, ５２,８２, ５１.４０, ４０.８３,
３９.２６, ３８.７０, ３８.２８, ３４.９５, ２８.
６０, ２５.１４であった。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,C
l。
【００５１】９a:1H−NMRδ７.３０(d, １H, J=８Hz),
７.２５ (d,１H, J=２Hz), ７.０１(dd, １H, J=８,２H
z), ３.５４(s, ３H), ３.０３ (ddd, １H, J=１２,１
２,８Hz), ２.３６ (d, １H, J=１２Hz), ２.３０−２.
４０(m, ２H), ２.２４ (ddd,１H, J=１２,８,８Hz),
１.９４(m, １H), １.９２(bd, １H, J=１２Hz), １.７
４(m, １H), １.５６(m, １H), １.４４(m, １H), １.
２０ (dd, １H, J=１２,１２Hz), １.１０(ddd, １H, J
=１２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７５.６８, １４５.１
９, １３２.１４, １３０.１８, １３０.０５, １２９.
７０, １２７.３０, ５５,９３, ５１.６０, ３８.９
２, ３６.９９, ３６.７０, ３３.４４, ３２.８９, ３
１.７６, ２９.８３。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。 １
０a:1H−NMRδ７.３１(dd, １H, J=２,１Hz), ７.２８
(d, １H, J=８Hz), ７.０７(ddd, １H,J=８,２,１Hz),
３.４５(s, ３H), ３.３１ (dd, １H, J=６,６Hz), ３.
１１(ddd, １H, J=１２,６,６Hz), ２.６４(m, １H),
２.３７(m, １H), ２.１６(ddd,１H, J=１２,６,６Hz),
１.９５(bdd, １H, J=１２, １２Hz), １.８２(bd, １
H, J=１２Hz), １.７３(m, １H), １.５０−１.６５
(m, ２H), １.４２(m, １H), １.２８(ddd, １H, J=１
２,４,４Hz)。13C−NMRδ１７３.７０, １４４.１８,
１３１.７６, １２９.８８, １２９.６１, １２９.４
８, １２７.０４, ５０,８９, ５０.１１, ３５.２３,
３４.４９, ３４.４７, ３３.５４, ３２.３１,３２.０
２, ２７.０２。分析：(C16H18Cl2O2)C,H,Cl。
【００５２】２β−カルボメトキシ−３β−ナフチル−
ビシクロ[３.２.１]オクタン (７b),２α−カルボメト
キシ−３β−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン
(８b),２β−カルボメトキシ−３α−ナフチル−ビシク
ロ[３.２.１]オクタン (９b)及び２α−カルボメトキシ
−３α−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０
b). −７８℃のメタノール(３０mL)中の２−カルボメトキシ
−３−ナフチル−ビシクロ[３.２.１]−２−オクテン,
５b(０.７５g, ２.５７mmol)に、SmI2 (THF中で０.１M,
２００mL)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加終
了後、緑色混合液を−７８℃の温度で４時間攪拌し、エ
ーテル(３０mL)に入れたTFA(１０mL)で反応を止めた。H
2O(２５mL)を加えエーテル(３x１００mL)で抽出する。
乾燥(Na2SO4)エーテル層を乾燥状態にまで濃縮する。残
分をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０% Et
OAc/へキサン）で精製し、異性体混合物６b(０.４８g,
６４%)を生成した。異性体を重力カラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：４０−８０%トルエン/へキサン）で分離
し、２０mgの化合物７bを白色固形物(溶融温度７８.８
−７９.１℃)として、３０mgの化合物８bを白色固形物
(溶融温度７１.３−７１.７℃)として、５０mgの化合物
９bを白色固形物(溶融温度７１.１−７１.４℃)とし
て、化合物１０bを白色固形物(溶融温度９１.１−９１.
３℃)として生成した。
【００５３】７b:1H−NMRδ７.７７(m, ２H), ７.７３
(d, １H, J=９Hz), ７.６８(bs, １H), ７.４１ (m, ３
H), ３.３２ (s, ３H), ３.２２(ddd, １H, J=１２,
６,６Hz), ３.００(dd, １H, J=６,４Hz), ２.５６(m,
１H), ２.５４ (m, １H), ２.４８(m, １H), ２.００(b
d, １H, J=１２Hz), １.９２(m, １H), １.５５−１.８
５(m, ４H), １.３２(ddd, １H, J=１２,６,６Hz)。13C
−NMRδ１７３.７６,１４１.１０, １３３.４９, １３
２.１６, １２７.９０, １２７.５２, １２７.４２, １
２６.４５, １２５.９８, １２５.７５, １２５.２６,
５２,５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８３, ３４.
８５, ３３.５８, ３３.１６, ２９.９２, ２８.２９。
分析：(C20H22O2)C,H。 ８b:1H−NMRδ７.７６(m, ３
H), ７.６６ (bd,１H, J=２Hz), ７.４０(m, ３H), ３.
４３(s, ３H), ３.３１(ddd, １H,J=１２,１２,６Hz),
２.８８ (dd, １H, J=１２,２Hz), ２.５１(m, １H),
２.３５(m, １H), ２.００ (m, １H), １.５０−１.８
５(m, ７H)。13C−NMRδ１７４.５６, １４２.１３, １
３３.６６, １３２.４１, １２７.９９, １２７.７７,
１２７.６１, １２６.４４, １２６.１２, １２５.８
５, １２５.３２, ５３,１４, ５１.４１, ４１.２７,
３９.６０, ３９.１８, ３９.００, ３５.３３,２８.９
３, ２５.３９。分析：(C20H22O2)C,H。 ９b:1H−NMR
は、δ７.７７(m,３H), ７.６３ (bs,１H), ７.４４(m,
２H), ７.３４(dd, １H, J=９,２Hz), ３.４８(s, ３
H), ３.２６ (ddd, １H, J=１１,１１,７Hz), ２.５８
(d, １H, J=１１Hz), ２.３５−２.４５(m, ２H), ２.
３２(ddd, １H, J=１２,７,７Hz), ２.０５(bd, １H, J
=１２Hz), １.９６(m, １H), １.７８(m, １H), １.６
６(m,１H), １.５２(m, １H), １.４０ (dd, １H, J=１
２,１２Hz), １.１５(ddd, １H, J=１２,４,４Hz)。13C
−NMRδ１７６.３４, １４２.２４, １３３.５５, １３
２.３２, １２８.０３, １２７.７１, １２７.６１, １
２６.３５, １２６.２６, １２５.９０, １２５.３５,
５６,１０, ５１.５８, ３９.２４, ３７.５９, ３７.
２５, ３３.６５, ３３.０８, ３２.０７, ３０.０９で
あった。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５４】２α−カルボメトキシ−３α−ナフチル−
ビシクロ[３.２.１]オクタン (１０b). 化合物５b(２００mg, ０.６８mmol)をメタノール(４０m
L)中にPd−C(１０% w/w １１８mg)が存在し５０psiの圧
力をかけた状態で１晩保持して水素添加させた。得られ
た混合液をシーライトを介してろ過し、メタノールを蒸
発させた。粗残分(１８０mg)は生成混合物を含んでお
り、フラッシュシリカの重量カラムクロマトグラフィー
（溶離液：４０−８%トルエン/へキサン）で精製し、８
５mgの白色固形物を生成した。エタノールからの再結晶
により分析的に純粋な化合物１０b(７０mg),溶融温度９
１.１−９１.３℃を生成した。1H−NMRδ７.７５ (m,
３H),７.７０(bs, １H), ７.４０ (m, ３H), ３.３５−
３.４５(m, ２H), ３.３６ (s, ３H), ２.７０(m, １
H), ２.４０(m, １H), ２.２９(ddd, １H, J=１２,７,
７Hz), ２.２０(ddd, １H, J=１２,１２,２Hz), １.８
９(bd, １H, J=１２Hz),１.５０−１８０ (m, ３H),
１.４５(m, １H), １.３５(ddd, １H, J=１２,４,４H
z)。13C−NMRδ１７４.３５, １４１.３７, １３３.３
６, １３１.８８, １２７.９０, １２７.４５, １２７.
２９, １２６.８７, １２５.７５, １２５.７２, １２
５.２４, ５２.５５, ５０.９６, ３８.６０, ３６.８
３, ３４.８５,３３.５８, ３３.１６,２９.９２, ２
８.２９。分析：(C20H22O2)C,H。
【００５５】B. ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタンの合成 スキーム２及び３（図３及び４）は、３−アリル−８−
オキサビシクロ[３.２.１]オクタンの合成を示す。 (１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオ
ロメチル)スルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクテン(１４). ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF内１.０M
溶液, ４５mL) を、窒素雰囲気下の−７０℃のTHF(１０
０mL)中の２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクタノン（octanone）１３25(７.１２g,
３８.６５mmol)に滴下して加えた。３０分間攪拌後、N
−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１５.１
９g, ４２.５２mmol)を固形物として−７０℃の温度で
加えた。室温に温まるまで反応させ、その後一晩攪拌し
た。揮発分を回転式蒸発機で除去した。残分をCH2Cl
2(２００mL)に溶解し、H2O(１００mL)と食塩水溶液(１
００mL)で洗浄した。乾燥した(MgSO4)CH2CL2層を回転式
蒸発機で乾燥状態にまで濃縮した。この残分をフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶離液:５%−１０% EtOAc/へキ
サン)で精製し、９.６２g(７９%)の化合物１４を淡黄色
油として生成した。1H−NMR(CDCl3, １００MHz)：δ５.
０−５.１ (m, １H), ４.６−４.８(m, １H), ３.８３
(s, ３H), ３.０(dd, １H, J=５,８Hz), １.７−２.３
５(m, ５H)。
【００５６】２−オクテン合成の全般的手順：(１R,１
S)−２−カルボメトキシ−３−フェニル−８−オキサビ
シクロ[３.２.１]オクテン(１５a). ２−カルボメトキシ−３−｛[(トリフルオロメチル)ス
ルホニル]オキシ｝−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン,１４(２.０g, ６.３２mmol), フェニルホ
ウ酸(１.０２g, ８.３６mmol), ジエトキシメタン (２
０mL), LiCl (５７８mg, １３.６mmol), トリス(ジベン
ジリデンアセトン) ジパラジウム(０)(２４７mg, ０.２
５mmol)及びNa2CO3 (２M, ６.１mL) を一緒にして１時
間加熱還流させた。この混合物を室温まで冷やし、シー
ライトでろ過し、エーテル(１００mL)で洗浄した。混合
物をNH4OHで塩基化し、食塩水溶液で洗浄した。乾燥(Mg
SO4)エーテル層を乾燥状態まで濃縮させた。残分はフラ
ッシュクロマトグラフィー(溶離液:１０% EtOAc/へキサ
ン)で精製し、１.２８g(８２%)の化合物１５aを淡褐色
の粘性油として生成した：Rf０.２６ (２０% EtOAc/へ
キサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): δ７.１−７.
５ (m, ５H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.
７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H,
J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分析：(C15H
16O3)C,H。
【００５７】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]
−２−オクテン(１５b). 化合物１５bを化合物１４から４−フルオロフェニルホ
ウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作
製した。淡褐色の粘性油(８８%)を得た：Rf０.１９ (２
０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ
７.０−７.２ (m, ４H), ４.９５−５.０５ (m, １H),
４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９
５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.３ (m, ５H)。
分析：(C 15H15O3F)C,H。
【００５８】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン(１５c). 化合物１５cを化合物１４から４−クロロフェニルホウ
酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製
した。淡褐色の粘性油(９２%)を得た：Rf０.２３(２０%
EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.
０−７.４ (m,４H), ４.９５−５.１ (m, １H), ４.５
５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９５ (d
d, １H, J=５,１８Hz), １.７−２.２ (m, ５H)。分
析：(C15H15O3Cl)C,H,Cl。
【００５９】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン(１５d). 化合物１５dを化合物１４から４−ブロモフェニルホウ
酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作製
した。透明な粘性油(４１%)を得た：Rf０.３９ (２０%
EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.
４８ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d, ２H, ９Hz), ４.
９５−５.１ (m, １H), ４,５−４.７５ (m, １H), ３.
５２ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.
６５−２.４ (m, ５H)。分析：(C15H15O3Br)C,H,Br。
【００６０】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−
(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]−２−オクテン(１５f). 化合物１５fを化合物１４から３,４−クロロフェニルホ
ウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにして作
製した。淡褐色の粘性油(９７%)を得た：Rf０.４５ (３
０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ
７.４ (d, １H,J=１０Hz), ７.２３ (d, １H, J=２Hz),
６.９５ (dd, １H, J=２, １０Hz),４.９５−５.１
(m, １H), ４.５５−４.７５ (m, １H), ３.５２ (s,
３H), ２.９５ (dd, １H, J=５,１８Hz), １.６−２.３
(m, ５H)。分析：(C15H14O3Cl2)C,H,Cl。
【００６１】(１R)−２−カルボメトキシ−３−(３,４
−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]
−２−オクテン(１５g). 化合物１５gを化合物(１R)−１４から３,４−クロロフ
ェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したよう
にして作製した。淡褐色の粘性油(９４%)を得た：Rf０.
４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １０
０MHz)は、上記の化合物１５fと同じであった。
【００６２】(１S)−２−カルボメトキシ−３−(３,４
−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]
−２−オクテン(１５h). 化合物１５hを化合物(１S)−１４から３,４−クロロフ
ェニルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したよう
にして作製した。透明色の粘性油(８０%)を得た。Rf０.
４５ (３０% EtOAc/へキサン); 1H−NMR (CDCl3, １０
０MHz)は、化合物１５fと同じであった。
【００６３】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン
(１６a)及び (１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α
−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン
(１７a)を合成するための全般的手順 N2雰囲気下−７０℃のTHF (１０mL)中の２−カルボメト
キシ−３−フェニル−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン,１５a(１.１７g, ４.８mmol)に、SmI2(TH
F中で０.１M、２１５mL)を加えた。この混合物を３０分
間攪拌後、MeOH(無水,２５mL) を加えた。混合物を−７
０℃の温度でさらに２時間攪拌した。混合物にTFA(５m
L)とH2O(１００mL)を加え反応を止めた。０℃まで昇温
後、 pH１１に達するまでNH4OHを加え、３０分間攪拌し
た。混合物をシーライトでろ過し、エーテル(４００mL)
で洗浄し、Na2S2O3で飽和させた。エーテル層を食塩水
溶液で洗浄した。乾燥(MgSO4)エーテル層を乾燥状態ま
で濃縮した。 異性体を重力カラムクロマトグラフィー
（溶離液：１０% EtOAc/へキサン）で分離し、２７０mg
(２３%)の化合物１６aを白色固形物として生成した：
溶融温度１０２.５−１０４℃; Rf０.３０ (３０% EtOA
c/ヘキサン)；及び７８９mg(６７%)の化合物１７aを白
色固形物として生成した：溶融温度９６.５−９８℃; R
f０.３７ (３０% EtOAc/ヘキサン)； (１６a): 1H−NMR
(CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (brs, ５H), ４.５５
−４.８ (m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３,２５(ddd,
１H, J=５, ５, １４Hz), ２.６−３.０ (m, ２H), １.
５−２.３ (m, ５H)。分析：(C1 5H18O3)C,H。(１７a):
1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.２５ (br s, ５H),
４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H), ３,２５
(ddd, １H, J=７, １１,１１Hz), ２.５２ (dd, １H, J
=２, １１Hz), １.６−２.５ (m, ５H), １.４１ (ddd,
１H, J=２, １１, １４Hz)。分析：(C15H18O3)C,H。
【００６４】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン(１６b)及び(１R,１S)−２β−カルボメ
トキシ−３α−(４−フルオロフェニル)−８−オキサビ
シクロ[３.２.１]オクタン(１７b). 化合物１６d及び１７bを化合物１５bから化合物１６a及
び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１
６b(２２%)は白色固形物として得た:溶融温度１１８−
１２０.５℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/へキサン)；及
び化合物１７b(６２%)は白色固形物として得た:溶融温
度５８−６０℃; Rf０.３６ (３０% EtOAc/へキサン)。
(１６b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１５−７.
２５ (m,２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.６−４.７
(m, ２H), ３.４８ (s, ３H), ３.１７ (ddd, １H, J=
５, ５, １３Hz), ２.７８ (d, １H, J=５Hz), ２.７３
(ddd, １H, J=４, １３, １３Hz), １.７−２.２ (m,
４H), １.５−１.６５ (m,１H)。分析：(C15H17O3F)C,
H。(１７b): 1H−NMR (CDCl3, ４００MHz):δ７.１−
７.２ (m, ２H), ６.９−７.０ (m, ２H), ４.５−４.
８ (m, ２H), ３.５５(s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J
=７, １１, １１Hz), ２.４４ (dd, １H, J=２, １１H
z), ２.３８ (ddd, １H, J=７, ９, １３Hz), １.９−
２.２ (m, ２H),１.７６ (ddd, １H, J=５, ９, １３H
z), １.６−１.７ (m, １H), １.３２ (ddd, １H, J=
２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3F)C,H。
【００６５】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン(１６c)及び(１R,１S)−２β−カルボメト
キシ−３α−(４−クロロフェニル)−８−オキサビシク
ロ[３.２.１]オクタン(１７c).化合物１６c及び１７cを
化合物１５cから化合物１６a及び１７aにつき記述した
ようにして作製した。化合物１６c(１９%)は白色固形物
として得た:溶融温度１１６−１１７℃; Rf０.２７ (３
０% EtOAc/へキサン)；及び化合物１７c(５１%)は白色
固形物として得た:溶融温度８９−９０℃; Rf０.３２
(３０% EtOAc/へキサン)。(１６c): 1H−NMR (CDCl3,
１００MHz):δ７.１−７.４ (m, ４H), ４.５５−４.８
(m, ２H), ３.５５ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=
５, ５, １２Hz), ２.５５−２.９５ (m, ２H), １.５
−２.３ (m, ５H)。分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。(１７
c): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.１−７.４ (m,
４H),４.４−４.６５ (m, ２H), ３.５８ (s, ３H),
３.０５−３.４５ (m, １H), １.２−２.６ (m, ７H)。
分析：(C15H17O3Cl)C,H,Cl。
【００６６】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α
−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン(１６d)及び(１R,１S)−２β−カルボメト
キシ−３β−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシク
ロ[３.２.１]オクタン(１７d).化合物１６d及び１７dを
化合物１５dから化合物１６a及び１７aにつき記述した
ようにして（但し、反応を止める際にTHAは使用せず
に）作製した。化合物１６d(４７%)は白色固形物として
得た:溶融温度１１３−１１５℃; Rf０.２９ (３０% Et
OAc/へキサン)；及び化合物１７d(３２%)は白色固形物
として得た:溶融温度９６−９８℃; Rf０.３８ (３０%
EtOAc/へキサン)。(１６d): 1H−NMR (CDCl 3, １００MH
z):δ７.４５ (d, ２H, J=９Hz), ７.１５ (d, ２H, J=
９Hz), ４.６−４.８ (m, ２H), ３.５ (s, ３H), ３.
０−３.４ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２H), １.５
−２.４ (m, ５H)。分析：C15H17O3Br。(１７d): 1H−N
MR(CDCl3, １００MHz):δ７.４５ (d, ２H, J=１０Hz),
７.１ (d, ２H, J=１０Hz), ４.４−４.６ (m, ２H),
３.５３ (s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=６, １１,
１１Hz), １.６−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H,
J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15H17O3Br)C,H,Br。
【００６７】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクタン(１６f)及び(１R,１S)−２β−カル
ボメトキシ−３α−(３,４ジクロロフェニル)−８−オ
キサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７f). 化合物１６f及び１７fを化合物１５fから化合物１６a及
び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物１
６f(１４%)は白色固形物として得た:溶融温度１３２−
１３３.５℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及
び化合物１７f(５５%)は白色固形物として得た:溶融温
度８８.５−９０℃; Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサ
ン)。(１６f): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.０−
７.５ (m,３H), ４.５５−４.８５ (m, ２H), ３.５５
(s, ３H), ３.２０ (ddd, １H, J=５, ５, １１Hz),
２.５５−２.９５ (m, ２H), １.４５−２.３５ (m, ５
H)。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,Cl。(１７f): 1H−NMR (C
DCl3, １００MHz):δ７.０−７.５ (m, ３H), ４.４−
４.６５ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２０ (ddd,
１H, J=７, １１, １１Hz), １.５−２.５ (m. ６H),
１.３０ (ddd, １H, J=２, １１, １３Hz)。分析：(C15
H16O3Cl2)C,H,Cl。
【００６８】(１R)−２β−カルボメトキシ−３β−
(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン(１６g)及び(１R)−２β−カルボメトキ
シ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビ
シクロ[３.２.１]オクタン(１７g). 化合物１６g及び１７gを化合物(１R)−１５fから化合物
１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化
合物１６g(１３%)は白色固形物として得た:溶融温度１
２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；
及び化合物１７g(４５%)は白色固形物として得た:溶融
温度１０３.５−１０４.５℃; [α]21 D=−７９°(c=１,
MeOH); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６g及
び１７g): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):前記の１６f及
び１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,
H,Cl。
【００６９】(１S)−２β−カルボメトキシ−３β−
(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン(１６h)及び(１S)−２β−カルボメトキ
シ−３α−(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビ
シクロ[３.２.１]オクタン(１７h).C 化合物１６h及び１７hを化合物(１S)−１５fから化合物
１６a及び１７aにつき記述したようにして作製した。化
合物１６h(１１%)は白色固形物として得た:溶融温度１
２１−１２２℃; Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；
及び化合物１７h(４５%)は白色固形物として得た:溶融
温度１０３−１０４℃ ; [α]21 D=+７６°(c=１, MeO
H); Rf０.３３ (３０% EtOAc/へキサン)。(１６h及び１
７h): 1H−NMR (CDCl3, １００MHz): 前記の１６f及び
１７fの場合と同じであった。分析：(C15H16O3Cl2)C,H,
Cl。
【００７０】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン,１５eの合成:(１R,１S)−２−カルボメト
キシ−３−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−８−
オキサビシクロ[３.２.１]−２−オクテン. トルエン(４mL)中の２−カルボメトキシ−３−(４−ブ
ロモフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−２−
オクテン,１５d(２００mg, ０.６２mmol), テトラキス
(トリフェニル水素化リン)パラジウム(０) (１３mg,
０.０１１mmol)及びビス(トリブチルチン)(０.７４mL,
１.４６mmol)を、N2ガスで溶液を通し１０分間泡立てて
脱気した。この混合液を次に６時間加熱還流させた。CH
2CL2(１０mL)を加え、混合液をシーライトでろ過した。
ろ液を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロマ
トグラフィー(溶離液：３０% EtOAc/ヘキサン)及び予備
用TLC（薄膜液体クロマトグラフィー）(溶離液：５%−
１０% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物２０６mg
(６２%)を透明な粘性油として得た：Rf０.３１(５９% E
tOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MHz):δ７.４
３ (d, ２H, J=７Hz),７.０５ (d, ２H, J=７Hz), ４.
９５−５.１ (m, １H), ４.５５−４.７５ (m,１H),
３.５０ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H, J=５, １８Hz),
０.７−２.３ (m, ３２H)。
【００７１】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]−
２−オクテン(１５e). THF（無水、５mL）中の２−カルボメトキシ−３−(４−
トリブチルスタンニルフェニル)−８−オキサビシクロ
[３.２.１]−２−オクテン（２０６mg, ０.３９mmol）
をN2ガスで１０分間泡立てて脱気させた。N−ヨードス
クシンイミド(９６mg, ０.４３mmol)を加えた。反応混
合液を室温で１時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮した。残
分をエーテル(１０mL)に溶かし、NaHCO3飽和液と食塩水
溶液で洗浄した。乾燥（MgSO4）エーテル層を乾燥状態
まで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー
(溶離液：１０% EtOAc/ヘキサン)及び予備用TLC(溶離
液：３０%EtOAc/ヘキサン)で精製し、１２８mg(９０%)
の化合物１５eを淡黄色の粘性油として得た：Rf０.４９
(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １００MH
z):δ７.６８ (d, ２H, J=１０Hz), ６.８５ (d, ２H,
J=１０Hz), ４.９５−５.０５(m, １H), ４.５５−４.
７５ (m, １H), ３.５４ (s, ３H), ２.９５ (dd, １H,
J=５, １８Hz), １.５５−２.４０ (m, ５H)。分析：
(C15H15O3I)C,H,I
【００７２】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン(１７e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメ
トキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェニル)−
８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン. 標記化合物は、化合物１７dから前述の化合物１５dのス
ズ酸塩化(stannylation)につき記述したようにして作製
した。透明色の粘性油(４１%)を得た：Rf ０.４８ (３
０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR(CDCl3, １００MHz): δ
７.４ (d, ２H,J=７Hz), ７.２ (d, ２H, J=７Hz), ４.
４−４.６ (m, ２H), ３.６０ (s, ３H), ３.２５ (dd
d, １H, J=６, １０, １０Hz), ０.７−２.６５ (m, ３
４H)。
【００７３】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α
−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン (１７e) 化合物１７eは、前記スタンニル化合物から、２β−カ
ルボメトキシ−３α−(４−トリブチルスタンニルフェ
ニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(８５%)
からの化合物１５eについて記述されたようにして作製
し、白色固形物を得た：溶融温度１２４−１２６℃； R
f ０.３６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3,
１００MHz):δ７.６ (d, ２H, J=９Hz), ６.９７ (d,
２H, J=９Hz), ４.３５−４.６５ (m, ２H), ３.６ (s,
３H), ３.２ (ddd, １H, J=６, １１, １１Hz), １.５
−２.６ (m, ６H), １.３５ (ddd, １H, J=２, １１,
１３Hz)。分析：(C15H17O3I)C,H,I。
【００７４】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン(１６e)の合成:(１R,１S)−２β−カルボメ
トキシ−３β−(４−ニトロフェニル)−８−オキサビシ
クロ[３.２.１]オクタン.−５℃のCH3CN（無水、５mL）
中の２β−カルボメトキシ−３β−フェニル−８−オキ
サビシクロ[３.２.１]オクタン,１６a（１１２mg, ０.
４５mmol）にNO2BF4(８３mg, ０.６３mmol)加えた。こ
の反応混合液、−５℃の温度で３時間攪拌した。少量の
氷を加え、混合液を−２５℃の温度で１５分間攪拌し
た。CH3CNを除去し、溶解した氷をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物とCH3CN溶液を結合し、乾燥状態ま
で濃縮した。残分をエーテル(５０mL)に溶解し、飽和Na
HCO3と食塩水溶液で洗浄した。乾燥した（MgSO4）エー
テル層を乾燥状態まで濃縮した。残分をフラッシュクロ
マトグラフィー(溶離液：１０%−２０% EtOAc/ヘキサ
ン)で精製し、７５.６mg(５７%)の標記の４−ニトロ化
合物を得た：Rf０.１９(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−N
MR (CDCl3, １００MHz):δ８.２ (d, ２H, J=１０Hz),
７.４２ (d, ２H, J=１０Hz), ４.６−４.８５ (m, ２
H), ３.５４ (s, ３H),３.１５−３.４５ (m, １H),
２.６−３.０ (m, ２H), １.７−２.４ (m, ５H)。
【００７５】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン. MeOH(２０ml)中の２β−カルボメトキシ−３β−(４−
ニトロフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オク
タン(７５.６mg, ０.０２６mmol)を、レーニ−(Raney)N
iを触媒として使用して、室温で一晩中水素化した。こ
の反応混合液をシーライトでろ過し、MeOHで洗浄し、乾
燥状態にまで濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離液：２０%−３０% EtOAc/ヘキサン)で精製
し、４３mg(７５%)の標記の４−アミノ化合物を得た：R
f０.２２(５０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １
００MHz):δ７.０５ (d, ２H, J=９Hz), ６.６２ (d,
２H, J=９Hz), ４.５５−４.７ (m, ２H), ３.５８ (br
s, ２H), ３.５０ (s, ３H),３.０−３.３ (m, １H),
２.５−２.９ (m, ２H), １.４−２.３ (m, ５H)。
【００７６】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−ヨードフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]オクタン (１６e). N2ガスの下でCH2I2(２mL)中の２β−カルボメトキシ−
３β−(４−アミノフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン(２６mg, ０.０９９mmol)に、イソアミ
ル亜硝酸塩(０.１７mL, ０.１２６mmol)を加えた。この
反応混合液を室温で１時間、次に、５５℃の温度で３時
間攪拌した。減圧してCH2I2を除去した。残分をフラッ
シュクロマトグラフィー(溶離液：１０%−３０% EtOAc/
ヘキサン)で精製し、１５mg(６０%)の化合物６eを白色
固形物として得た：溶融温度１１９−１２０.５℃; Rf
０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR (CDCl3, １
００MHz)δ７.６５ (d, ２H, J=９Hz), ７.００ (d, ２
H, J=９Hz), ４.６−４.８ (m,２H), ３.５２ (s, ３
H), ３.０５−３.３ (m, １H), ２.５５−２.９ (m, ２
H), １.５−２.３ (m, ５H)。
【００７７】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]
−２−オクテン (１５i). 化合物１５iは、化合物１４から、４−アセチルフェニ
ルホウ酸を用いて化合物１５aにつき記述したようにし
て作製した。淡黄色の固形物（６４%）が得られた：溶
融温度１２０−１２１℃; Rf０.２２(３０% EtOAc/ヘキ
サン); 1H−NMRδ(CDCl3, ３００MHz):７.９３ (d, ２
H), ７.２０ (d, ２H), ５.０２ (d, １H), ４.６６
(t, １H), ３.５２ (s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.
６０ (s, ３H), ２.２９−２.０６ (m, ４H), １.８３
−１.７３ (m, １H)。分析：(C17H18O 4)C,H.
【００７８】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３−
(４−イソピロピルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]−２−オクテン (１５j). 化合物１５jは、化合物１４から、４−イソプロピルフ
ェニルホウ酸を用い、化合物１５aについて記述したよ
うにして作製した。淡黄色の固形物(８０%)を得た:Rf
０.４６ (３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CDCl3, ３０
０MHz):δ７.１７(d, ２H), ７.０４ (d, ２H), ４.９
９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.５１(s, ３H),
３.０２−２.８５ (m, ４H), ２.２６−２.０４(m, ４
H), １.８３−１.７３ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。
分析：(C18H22O3)C,H.
【００７９】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−イソプロペニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]−２−オクテン(１５k). 化合物１５kを化合物１５iから次のようにして生成し
た。メチルトリフェニルホスホニウム臭化物(０.３５
g, １.０ mmol)を無水THF(５ mL)にN2ガスの下で溶解
し、−７８℃の温度まで冷却した。n−ブチルリチウム
(０.４６ mL, THF中で２.５ M, １.１５ mmol)を徐々に
加えた。この混合溶液を−７８℃の温度で２０分間攪拌
した。THF(２ mL)中の(１R,１S)− ２−カルボメトキシ
−３−(４−アセチルフェニル)−８−オキサビシクロ
[３.２.１]−２−オクテン(１５i, ０.２２g, ０.７７
mmol)を０℃まで冷却してカニューレ（canula）を介し
て加える。得られた混合溶液を室温まで暖め、次に、室
温で２３時間攪拌した。水(２５ mL)を加えて反応を止
めた。これをエーテル(４０ mL)で抽出した。エーテル
抽出物を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、１１８ mgの白色固形物
(５４%)を得た：Rf０.４５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H
NMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４３ (d, ２H), ７.０９
(d, ２H), ５.４０ (s,１H), ５.０９ (s, １H), ５.
０１ (d, １H), ４.６５ (t, １H), ３.５４ (s,３H),
２.９６ (dd, １H), ２.２６−２.０５ (m, ７H), １.
８３−１.７４ (m,１H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８０】(１R,１S)−２−カルボメトキシ−３−(４
−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.
１]−２−オクテン(１５l) 化合物１５lを化合物１５m及びプロピニルトリブチルチ
ンから次のように生成した。(１R,１S)−２−カルボメ
トキシ−３−(４−ブロモフェニル)−８−オキサビシク
ロ[３.２.１]−２−オクテン(１５m, ０.５ g, １.５５
mmol)及びプロピニルトリブチルチン(０.６２ g, １.
８８mmol)を無水トルエン(４０ mL)に一緒に入れ、N2ガ
スを通し１０分間泡立てる。この溶液を、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(０.１８ g,
０.１６ mmol)を充填しN2ガスの下で保護しフラスコ
に、カニューレを介して加えた。この得られた溶液を５
時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで冷却しエーテ
ル(５０ mL)で希釈した。この溶液をシ−ライトでろ過
した。ろ液を乾燥状態になるまで蒸発させた。残分をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１８１ m
gの灰色固形物(４２%)を得た。この多少不純な生成物
(９９ mg)をETOAc/ヘキサンから再結晶させて純な生成
物(白色固形物、６２ mg)を得た：溶融温度：９３.５−
９４℃; Rf０.４０(３０% EtOAc/ヘキサン); 1HNMR (CD
Cl3, ３００MHz):δ７.３３ (d, ２H), ７.０２ (d, ２
H), ４.９９ (d, １H), ４.６３ (t, １H), ３.４８
(s, ３H), ２.９６ (dd, １H), ２.２５−２.０６ (m,
４H), ２.０４ (s, ３H), １.８２−１.７１ (m, １
H)。分析：(C18H18O3)C,H.
【００８１】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタン(１６l)及び(１R,１S)−２β−カルボメ
トキシ−３α−(４−プロピニルフェニル)−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]オクタン(１７l) 化合物１６l及び１７lを化合物１５lより、化合物１６a
及び１７aにつき記述したようにして作製した。化合物
１６l(５２%)は白色固形物として得た：溶融温度１４２
−１４３℃; Rf０.２７ (３０% EtOAc/ヘキサン)；及び
化合物１７l(１３%)は白色固形物として得た：溶融温度
９６.５−９７.５℃; Rf０.４０ (３０%EtOAc/ヘキサ
ン)。(１６l): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.３０
(d, ２H), ７.１５ (d, ２H), ４.７０−４.６２ (m,
２H), ３.４８ (s, ３H), ３.２４−３.１３ (m, １H),
２.８４−２.７０ (m, ２H), ２.２０−１.７４ (m,
４H), ２.０３ (s, ３H), １.６４−１,５７ (m, １
H)。分析：(C18H20O3)C,H.(１７l): 1HNMR (CDCl3,３０
０MHz):δ７.３０ (d, ２H), ７.１３ (d, ２H), ４.５
４−４.４２ (m, ２H), ３,５６ (s, ３H), ３.３２−
３.１６ (m, １H), ２.５０ (d, １H), ２.４５−２.３
２ (m, １H), ２.１８−１.９２ (m, ２H), ２.０３
(s, ３H), １.８０−１.５８ (m, ２H), １.４５−１.
３１ (m, １H)。分析：(C18H20O3)C,H.
【００８２】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−イソプロピルフェニル)−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクタン(１６j)及び(１R,１S)−２β−カル
ボメトキシ−３α−(４−イソプロピルフェニル)−８−
オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７j) 化合物１６j及び１７jを化合物１５jから化合物１６a及
び１７aにつき記述したようにして生成した。化合物１
６j(４５%)は淡黄色の油として得た：Rf０.２５(３０%
EtOAc/へキサン)；及び化合物１７j(８.５%)は淡黄色の
油として得た：Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１
６j): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１８−７.１５
(m, ４H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.４９ (s,
３H),３.２３−３.１４ (m, １H), ２.９１−２.７２
(m, ３H), ２.２０−１.７４ (m, ４H), １.６４−１,
５７ (m, １H), １.２２ (d, ６h)。分析：(C18H24O3)
C,H.(１７j): 1H−NMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.１３
(s, ４H), ４.５４−４.４６ (m, ２H), ３,５８ (s,
３H), ３.２９−３.１９ (m, １H), ２.９１−２.８０
(m, １H), ２.５５−２.５１ (m, １H), ２.４７−２.
３５ (m, １H), ２.１９−１.６１ (m, ４H), １.４６
−１.３７ (m, １H), １.２３ (d, ６H)。分析：(C18H
24O3)C,H.
【００８３】(１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３β
−(４−イソプロぺニルフェニル)−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクタン(１６k)及び(１R,１S)−２β−カル
ボメトキシ−３α−(４−イソプロペニルフェニル)−８
−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン(１７k). 化合物１６k及び１７kを化合物１５kから化合物１６a及
び１７aにつき記述したyようにして作製した。化合物１
６k(５４%)は淡黄色の油として得た：溶融温度７２.３
−７３.３℃: Rf０.３１ (３０% EtOAc/へキサン)；及
び化合物１７k(２４%)は灰色の油として得た：溶融温度
８７−８８℃: Rf０.４０(３０% EtOAc/へキサン)。(１
６k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (d, ２H),
７.２１(d, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０４ (s, １
H), ４.７０−４.６２ (m, ２H), ３.５１ (s, ３H),
３.２６−３.１７ (m, １H), ２.８９−２.７３ (m, ２
H), ２.２２−１.７７ (m, ４H), ２.１３ (s, ３H),
１.６９−１.６０ (m, １H)。分析：(C18H22O3)C,H.(１
７k): 1HNMR (CDCl3, ３００MHz):δ７.４０ (δ,２H),
７.１９ (s, ２H), ５.３５ (s, １H), ５.０５ (s,
１H), ４.５６−４.４７ (m, ２H), ３,６０ (s, ３H),
３.３３−３.２２ (m, １H), ２.５４ (dd,１H), ２.
４６−２.３７ (m, １H), ２.２２−１.９４ (m, ２H),
２.１３ (s,３H), １.８３−１.５８ (m, ２H), １.４
７−１.３８ (m, １H)。分析：(C18H 22O3)C,H.
【００８４】(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]オクタ（octa）−２−エン−３−
(１'S)−カンファン酸塩[(１R,１'S)−１９] (１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ
[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３(７.４ g, ４０.１
mmol)を無水THF(２００ mL)に溶解し、−７８℃の温度
まで冷却した。この溶液に、ブチルリチウム(１７.６ m
Lの２.５M溶液,４４.１ mmol)を加えた。溶液は橙色に
変色した。１５分後に−７８℃の温度で、(s)−(−)カ
ンファン塩化物（９.６ g, ４４.１ mmol）を一度に加
えてから、冷却浴を除去した。５分後、飽和Na2CO3を
(３００ mL)加え、エーテルを(３００mL)加えた。層に
分離してから、エーテル相を食塩水溶液(１００ mL)で
洗浄し、(MgSO4で)乾燥させた。ろ過とそれに続く蒸発
により、粗い反応生成物(１４ g)を得た。カラムクロマ
トグラフィー（SiO2, ４００g, 溶離液：３０%エチルア
セテート/へキサン）による精製を行い、ジアステレオ
マーの混合物,１８ (８.２９ g, ５７%)を得た。診断用
カンファン酸塩メチルの1H−NMR は、δ(１S,１'S)１.
０４(s,３H), １.１１(s,３H), １.１４(s,３H);(１R,
１'S) １.０６(s,３H) １.１４(s,６H)。この混合物 １
８を塩化メチレン/へキサンから８回再結晶させて、純
粋な標記化合物(１R,１'S)−１９の白い結晶(２.２５
g, ５４%)を得た：溶融温度１６８.９−１６９℃; R
f０.２５(３０% EtOAc/ヘキサン); 1H−NMR(CDCl3, １
００MHz)δ５.０４ (br. s, １H), ５.５５−５.７５
(m, １H), ３.７１ (s, ３H), ２.９０ (dd, J=５, １
８Hz), １.６−２.７ (m, ９H), １.１４ (s, ６H),
１.０６ (s, ３H)。分析：(C19H24O7)C,H.
【００８５】(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)−カ
ンファン酸塩[(１S,１'R)−１９] 標記の化合物を次のようにして得た：前記化合物(１R,
１'S)−１９の再結晶から得た残留母液を加水分解（LiO
H）して、(１R,１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン,１３の濃縮混
合物(１S:６０%ee)を得た。(R)−(+)−カンファン塩化
物と反応させ、カンファン塩化物(２.７９g, ７２%)を
得た。塩化メチレン/へキサンによる２回の再結晶によ
り、１.２９グラム(９２%)の純粋な(１S,１'R)−１９ジ
アステレオマーを得た。この化合物の物理化学的特性
は、前記エステル(１R,１'S)−１９と同じであった。分
析：(C 19H24O7)C,H.
【００８６】(１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]−２−オクタン−３−ワン[(１R)−
１３]. (１R)−２−カルボメトキシ−８−オキサビシクロ[３.
２.１]オクタ−２−エン−３−(S)−カンファン酸塩(１
R,１'S)−１９ (１.７６ g, ４.８ mmol)をTHF(１５ m
L)に溶解し、次に、メタノール(５ mL)と水(５ mL)を加
えた。この得られた溶液を氷却浴で冷却し、水酸化リチ
ウム(３２５ mg, ７,７ mmol)を１度に加えた。２０分
後、(１R,１'S)−１９は何も残っていなかった。この溶
液を１Mの塩酸で中和した。エーテル(２００ mL)を次に
加え、エーテル溶液を食塩水溶液で洗浄し、（MgSO4）
で乾燥させた。蒸発により、１.３８グラムの粗生成物
を得た。この生成物をクロマトグラフィー(SiO2, ５０
g, 溶離液：２０%エーテル/へキサン)で精製し、８３３
グラム(９４%)の純粋な標記化合物を得た。1H−NMRとTL
Cはラセミケトン １３と同じであった。キラルHPLC条件
(キラルセルOCカラム, 溶離液：１０%イソプロパノー
ル/ヘキサン１mL/min.)tR(１S)−１３=６.９９ min(１.
７８%);tR(１R)−１３=１０.９２ min(９８.２１%, ee=
９６.４%)。
【００８７】(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキサ
ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−ワン[(１S)−１３] 標記化合物は、(１S)−２−カルボメトキシ−８−オキ
サビシクロ[３.２.１]オクタ−２−エン−３−(１'R)カ
ンファン酸塩を前述のように加水分解(LiOH)して得た：
０.７８ g, ８６%. 1H−NMR とTLCはラセミケトン １３
と同じであった。キラルHPLC条件 (キラルセルOCカラ
ム, 溶離液：１０%イソプロパノール/ヘキサン, １mL/m
in.)tR(１s)−１３=６.８７ (１００%, ee>９８%);t
R(１R)−１３=無し。
【００８８】（薬理学及び生物学的データ） 実施例１. HEK−２９３細胞中のSERTの安定発現 人間のSERTベクター構造をリポフェクトアミン（Lipofe
ctamine）（メリーランド州, Gaithersburg, Life Tech
nologies ,Inc.）の脂質懸濁液として人間の胚腎細胞
（HEK−２９３, メリーランド州, Rockville, 米国代表
菌株培養コレクション(American Type Culture Collect
ion)）に形質移入した。細胞は、形質移入前に、１０%
のウシの胎児血清と１００ U/mlのペニシリンと１００
μg/mlのストレプトマイシンと１%の非必須アミノ酸
（ニューヨーク州, Grand Island, Gibco−BRL）を加え
て調整し１００ mmのFalcon組織培養皿（ニュージャジ
ー州,S. Plainfield, VWR）に入れたDulbecco製イーグ
ル育成培地(Modified Eagle growth medium)中で２４時
間平板培養した。人間のセロトニントランスポータの相
補性DNA (cDNA)(テネシー州, バンデルビルト(Vanderbi
lt)大学のR.D. Blakely博士の好意により)を、抗生物質
抵抗性遺伝子を含んだ(−)pcDNA３.１(カリフォルニア
州, サンディエゴ, Invitrogen)にサブクローン化し
た。このcDNAの発現ベクター構成の符号化SERT(１０μ
g)を１ mlの無血清培地(Opti−Mem I, メリーランド州,
Rockville, Life Technologies ,Inc.)で希釈した。こ
のリポフェクトアミン（Lipofectamine）試薬(３０μl)
は、沈殿を避けるためにNDAとは別に、１ mlの無血清培
地で希釈した。一緒にした溶液を８ mlの無血清培地に
加え、３０分間培養し、DNAのリポソーム(Liposome)複
合体を形成させた。約５０%の集密度(confluence)で、
細胞を形質移入混合物と共に５時間培養してから培地を
替えた。加湿した５%のCO2培養器内で、細胞を３７℃の
温度で７２時間培養し、その後、さらに２週間以上かけ
て６００μg/mlのGeneticin（G４１８, メリーランド
州, Rockville, Life Technologies ,Inc.）を用い選別
した。抵抗性細胞を分割し、個別のフォーカス（細胞増
殖巣）をクローン化リング(ニュージャジー州,Pequanno
ck, Bel−Art Products)とトリプシン(trypsin)(メリー
ランド州, Rockville, Life Technologies ,Inc.)を使
用して収穫した。複数の細胞系を[3H]セロトニンの伝達
に関し試験した。最高のセロトニンの伝達を示したクロ
ーンを本研究のために選択し、それをSERTと称する。そ
の後、選択抗生物質性ジェネチシン硫酸塩（Geneticin
Sulfate）（２５０μg/ml）をセロトニントランスポー
タ発現細胞の培養に連続して使用した。
【００８９】[3H]セロトニンの伝達：細胞の作製 １４５ mmの皿(メリーランド州, Bel Air, Greiner Med
itech)に８０−９０%の集密度で入れた低い通過番号(<
２５通過サイクル)の細胞を用いて、[3H]セロトニンの
伝達を測定した。培地を吸引により除去し、パルギリン
(１００ μM)を加えた温度２５℃、pH７.４のトリス−
へペス(Tris−Hepes)緩衝液（トリスベース(Tris bas
e)：５ mM; ヘペス(Hepes)：８.５ mM; NaCl: １２０ m
M; KCl: ５.４ mM; CaCl2: １.２ mM; MgSO4: １.２ m
M; グルコース: １０ mM）で細胞を洗浄した。細胞を収
穫し、５分間１０００gで遠心分離し、トリス−へペス
緩衝液で２回洗浄し、２５０,０００細胞/ml及び１,２
５０,０００細胞/mlに希釈し、各々、安定及び過渡状態
の細胞系を得た。
【００９０】実施例２: [3H]セロトニンの伝達：薬理学 全細胞懸濁液(０.２ ml; ５−１６ μgのプロテイン)を
各薬物の種々希釈液(０.２ ml; １０-12〜１０-5M)と共
に１５分間予備培養した。試験する化合物をエタノール
(５０μl)と塩化水素酸（１０μl; ２N）と水に溶解
し、１ mMの濃度を達成した。順次希釈液を直接試験緩
衝液で調製した。非アミンを３０−５０%のエタノール
と緩衝液に溶かし、１ mMの濃度を達成した。使用した
第１希釈液(１０-5M)は、１.７５%より少ないエタノー
ルを含有していた。[3H]セロトニンの伝達は、非標識セ
ロトニンで希釈し２０nMの最終濃度を得た[3H]セロトニ
ン(０.２ ml)を加えることで開始した。伝達は２５℃の
温度で１０分間進行させ、前述のようにするか、又は、
細胞を遠心分離することにより終了させた。非特異性伝
達は、１０μMのフルオキセチンが存在する場合の伝達
として定義し、これらのデータを総計数から差引いて[3
H]セロトニンの特異性蓄積量を得た。薬物を各濃度で３
回分析した。各値は、２〜５回の独立した実験での平均
±SE値である。プロテイン濃度は、Bradford分析器（カ
リフォルニア州, リッチモンド, Bio−Rad社製）により
測定した。
【００９１】実施例３: 霊長類の線条又は細胞系におけ
る非アミンの親和性とトランスポータ受容体の選択性 非アミンに対する当初スクリーニング処理を霊長類の線
条において実施し、薬品スク−ニング用脳トランスポー
タの標準源及びこの系列のための組成−活性関係を生成
した（表１）。[3H]シタロプラムの結合を、サルの脳細
胞(４ mg/ml)を用いて研究した。薬物の種々の希釈液
(０.２ ml; １０-12〜１０-3M)を、１nM[3H]シタロプラ
ム(０.２ ml;≒８０Ci/mmol;マサチューセッツ州, ボス
トン, DuPont−NEN)と共に４℃の温度で２時間培養し
た。結合実験は、前述のように迅速ろ過で終了し、放射
能を測定した。非特異的結合は１０μMのフルオキセチ
ンにより決定し、これらのデータを総計数値から差し引
いて、特異的な[3H]シタロプラムの結合を決定した。実
験は、３回実施し、各値は、２〜５の独立した実験の平
均値±S.E.である。[3H]シタロプラム競合試験の分析
は、EBDA及びLIGANDコンピュータプログラム(英国, ケ
ンブリッジ, Elsevier−Biosoft)を用いて実施した。
【００９２】表１は、 サルの線条ホモジネート内の選
択的高親和性ドーパミントランスポータリガンドの[3H]
CFTと選択的高親和性セロトニントランスポータリガン
ドの[ 3H]シタロプラムとに匹敵するアミン(O−４０１,
O−１２２８, O−１２２９)及び非アミンの親和性を示
している。競合分析は、[3H]シタロプラム(１ nM, SER
T)又は[3H]CFT(１ nM, DAT)につき８〜１２種類の濃度
の試験非アミンを用いて実施し、材料及び方法の章に記
述したように各分析を３回行った。数値は、EBDAコンピ
ュータプログラムにより競合結合の等式にデータを適合
させて決定した。データは２回以上の実験の平均値±SD
を表わしている。
【００９３】
【表１】
【００９４】非アミンは、親和性(範囲:４.６６−１５
８ nM, 表１)を有する[3H]シタロプラム結合部位と競合
し、従来のアミン窒素を含有する抗うつ薬の値に匹敵し
得る。２β,３βジクロロフェニル系を含む幾つかの化
合物は、ドーパミントランスポータ(O−１０７２, O−
１３９１, O−１６６９, O−１６７０)よりもセロトニ
ンに対し相対的に非選択的であり、その他は、５２倍と
９９倍選択的(O−１８０９, O−１７３９)又は中程度に
選択的であった(O−１７３８, O−１５８５)。ジクロロ
系(図１)内で、O−１０７２はO−４０１のオキサ類似体
であり、始原アミンO−４０１と比較して、セロトニン
(４.６６±１.２４ nM)とドーパミントランスポータ
(３.８８±０.９３ nM)に対し高い親和性を保持してい
た（表１）。８−オキサを８−カルバ(O−１３９１)で
置換すると、SERTに対する有効性が７ 分の１、３３.９
±１.８５ nMにまで減少する。それにも係わらず、結果
は、推定されるアザ駆動(aza−driven)イオン結合又は
オキサ駆動(oxa−driven)水素結合は、セロトニントラ
ンスポータとの高い親和性結合を必要としないことを示
している。
【００９５】最も有効な新規の試験された化合物は、ナ
フチルモノアミン(O−１２２８, O−１２２９; 各々５.
９５±１.３７及び２.１９±０.１８ nM)であったが、
対応するカルバベースの非アミンO−１６６９とO−１６
７０は、親モノアミンよりも低い親和性（７２.５±１
２.６; ７７.７±１３.５ nM）を示した。４−イソプロ
ペニルフェニル非アミンは、ドーパミントランスポータ
よりもセロトニンに対して有効((R)−O−１８０９: １
０.２±２.１ nM; (RS)−O−１７３９: １９.８±０.７
５)で選択的であった。対照的に、オキサジアステレオ
マープロピニル対のO−１５７７とO−１５８５は、適度
の親和性と対応するジクロロアリル又は４'−イソプ４
ロペニルフェニル類似体よりも低い、ドーパミントラン
スポータよりもセロトニンに対する選択性を示した。高
脂質親和性非アミンO−１６６９及びO−１６７０を例外
とし、サルの線条及び人間のhSERTで形質移入したHEK細
胞における[3H]シタロプラムの標識部位を抑制する化合
物の親和性は同様であった(表１，２)。
【００９６】表２は、人間のSERTで安定又は過渡的に形
質移入したHEK−２９３細胞内の[3H]セロトニンの伝達
及び[3H]シタロプラム結合部位における新規のアミンと
非アミンの親和性を示す。非アミンは有効性の順位に従
って列記してある。競合分析は、[3H]シタロプラム(１
nM)又は[3H]セロトニン(２０ nM)につき８〜１２種類の
濃度の試験非アミンを用いて実施し、各分析は上記のよ
うに３回行った。数値は、EBDAコンピュータプログラム
により競合結合の等式にデータを適合させて決定した。
データはn回の個別実験の平均値±SEMを表しており、Ki
値[Ki = IC50 /(１ + c/Kd 又は Km)]として表現され
る。
【００９７】
【表２】
【００９８】hSERT細胞内の[3H]セロトニン伝達に対す
る非アミンとモノアミンの影響を決定するために、我々
は先ず、hSERT細胞内の[3H]セロトニンの伝達を臨床的
に関係する抗うつ薬で特徴づけた（上記参照）。[3H]セ
ロトニンの伝達を抑制した化合物は、単位に近いヒル係
数を持つ単相性抑制曲線を生成した（データは示してい
ない）。[3H]セロトニンの伝達を抑制するアミンの有効
性と[3H]シタロプラム結合部位との競合相関の分析によ
り、低く、有意ではないピアソン（Pearson）係数(ｒ2:
０.６３; P=０.２１)を得た。この低い相関は、[3H]シ
タロプラム結合部位への抗うつ薬とフェニルトロパン類
似体の親和性が[3H]セロトニンの伝達抑制の有効性と比
較して２〜１７倍高いことに起因していた（データは示
していない）。hSERT細胞において、非アミンの[3H]シ
タロプラム結合部位と[3H]セロトニンの伝達に対する親
和性を測定して、従来のアミン抗うつ薬と比較した。こ
れらの実験において、[3H]シタロプラム結合部位の密度
Bmaxは、１,４１９〜２,８００fmol/mgのプロテイン範
囲であった（データは示していない）。非アミンは、親
和性、鏡像選択性、セロトニン：ドーパミントランスポ
ータの選択性及びアミン対オキサ又はカルバ非アミンを
含む幾つかの指定可能な比較に基づき選択された（図
１）。カルバ及びオキサ非アミンは、濃度依存及び飽和
可能な方法で安定的にｈSERTを発現するHEK−２９３細
胞への[3H]セロトニンの伝達を抑制した。最も有効な非
アミンO−１３９１, O−１０７２及びO−１８０９は、
セロトニンの伝達を１０〜２０ nMの範囲で阻止した
（表２）。
【００９９】本発明を好適な実施態様を含み詳細説明し
てきたが、当業者ならば、この明細書を考慮すれば特許
請求の範囲に規定された本発明の範囲と精神に反するこ
となく本発明を変更及び/又は改善できることは明らか
であろう。全ての引用文献は、引用により文献全体を組
み込むものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 １つのトロパンバックボーンを共用する新し
いアミン及び新しい非アミンの化学構造を示す図であ
る。
【図２】 ２−カルボメトキシ−３−アリルビシクロ
[３.２.１]オクタンの合成スキーム１の反応を示す図で
ある。
【図３】 ３−アリル−８−オキサビシクロ[３.２.１]
オクタンの合成スキーム２の反応を示す図である。
【図４】 ケトエステルの分解スキーム３の反応を示す
図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (71)出願人 502072134 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏ ｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅ ｇｅ アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02138，ケンブリッジ，17 クィンシー ストリート (72)発明者 バーサ カリフォン マドラス アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02158，ニュートン，32 モントローズ ロード (72)発明者 ピーター クロード メルツァー アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02173，レキシントン，８ ラムファド ロード Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA08 BB01 BB05 CC11 EE06 FF15 GG03 HH28 JJ01 KK01 KK08 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CA01 GA16 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA34 MA37 MA52 MA59 MA66 NA14 ZA02 ZA11 ZA12 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 DB11 MA01 MA04 MA05 MA37 MA42 MA43 MA54 MA57 MA72 MA79 MA86 NA14 ZA02 ZA11 ZA12 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ30 BJ50 BM30 BM72 KC20

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【式１】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH
    3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−
    I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,
    ４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOC
    H3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり;nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも３のSERT／DAT選択比
    を有することを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 前記SERT／DAT選択比が少なくとも約８
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記SERT／DAT選択比が少なくとも約５
    ０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 位置３におけるCはα配座にあることを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 構造式 【式２】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH
    3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−
    I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,
    ４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOC
    H3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり;nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも約５００ nMより小さ
    いSERTに対する親和性(Ki)を有することを特徴とする化
    合物。
  6. 【請求項６】 約５０nMより小さいSERTにおけるIC50を
    有することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 約２５nMより小さいSERTにおけるIC50を
    有することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 約１５nMより小さいSERTにおけるIC50を
    有することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 位置３におけるCはα配座にあることを
    特徴とする請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 a. ２β−カルボメトキシ−３β−
    (４'−プロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.
    ２.１]オクタン； b. (１R,１S)−２β−カルボメトキシ−３α−(４'−プ
    ロピニルフェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オ
    クタン； c. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； d. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１] オクタン； e. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１] オクタン を含んで成る群より選択されることを特徴とする請求項
    １に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 a. ２−β−カルボメトキシ−３−β
    −(３,４−ジクロロフェニル)−８−オキサビシクロ
    [３.２.１]オクタン； b. ２−β−カルボメトキシ−３−β−(３,４−ジクロ
    ロフェニル)ビシクロ[３.２.１]オクタン； c. ２β−カルボメトキシ−３β−(４'−プロピニルフ
    ェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； d. ２β−カルボメトキシ−３α−(４'−プロピニルフ
    ェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； e. ２β−カルボメトキシ−３β−(２−ナフチル)−８
    −ビシクロ[３.２.１]オクタン； f. ２β−カルボメトキシ−３α−(２−ナフチル)−８
    −ビシクロ[３.２.１]オクタン； g. ２β−カルボメトキシ−３α−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； h. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン； i. ２β−カルボメトキシ−３β−(４−イソプロペニル
    フェニル)−８−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン を含んで成る群より選択されることを特徴とする請求項
    ５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 構造式 【式３】 を有し、上記式中、XはO、CH2、CHY、CYY1、CO又はC=CX
    1Yであり；R7は約２個から約８個の炭素原子を有する低
    アルケニル又は低アルキニル基であり；R8はH又はBr、C
    l、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(C
    H3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R7をエテニル、プロペニル、ブテニ
    ル、プロピニル、ブチニル及びメチルプロピニルより選
    択することを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 構造式 【式４】 を有し、上記式中、XはO、CH2、CHY、CYY1、CO又はC=CX
    1Yであり；R7は約２個から約８個の炭素原子を有する低
    アルケニル又は低アルキニル基であり；R8はH又はBr、C
    l、I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(C
    H3)2、(CH2)nCH3、COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）
    であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R7をエテニル、プロペニル、ブテニ
    ル、プロピニル、ブチニル及びメチルプロピニルより選
    択することを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 構造式 【式５】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、 NH2 、CN、 NHCOCH3、 N(CH3)2、(CH2)nCH3、
    COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、
    ４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−
    I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−
    diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４
    −OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低
    アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低
    アルコキシ)であり；mは０又は１であり;nは０、１、
    ２、３、４又は５であり;少なくとも３のSERT／DAT選択
    比を有する化合物の有効な量と薬学的に許容可能な担体
    （carrier）の治療的に有効な量を含むことを特徴とす
    る製薬組成。
  17. 【請求項１７】 構造式 【式６】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、 NH2 、CN、 NHCOCH3、N(C
    H3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、
    CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリ
    ジニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アン
    トラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニル
    メトキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、
    CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、CO
    CH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４
    −I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
    ３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diO
    CH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも約５００ nMより小さ
    いSERTに対する親和性(Ki)を有する化合物の有効な量と
    薬学的に許容可能な担体（carrier）の治療的に有効な
    量を含むことを特徴とする製薬組成。
  18. 【請求項１８】 構造式 【式７】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH
    3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−
    I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,
    ４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOC
    H3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも３のSERT／DAT選択比
    を有する化合物のセロトニン再取り込み抑制量を哺乳類
    に投与することを含むことを特徴とする、哺乳類内のモ
    ノアミントランスポータのセロトニン再取り込み抑制方
    法。
  19. 【請求項１９】 構造式 【式８】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、 NH2 、CN、 NHCOCH3、N(C
    H3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、
    CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリ
    ジニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アン
    トラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニル
    メトキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、
    CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、CO
    CH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４
    −I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
    ３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diO
    CH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも約５００ nMより小さ
    いSERTに対する親和性(Ki)を有する化合物のセロトニン
    再取り込み抑制量を哺乳類に投与することを含むことを
    特徴とする、哺乳類内のモノアミントランスポータのセ
    ロトニン再取り込み抑制方法。
  20. 【請求項２０】 構造式 【式９】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、 NH2 、CN、 NHCOCH3、 N
    (CH3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はC
    H3、CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピ
    ペリジニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、
    アントラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェ
    ニルメトキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OC
    H3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nC
    H3、COCH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−C
    l、４−I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３
    −I、３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４
    −diOCH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−
    ４−OH、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、
    低アルケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO
    (低アルコキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、
    １、２、３、４又は５であり；少なくとも３のSERT／DA
    T選択比を有する化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
    とを含むことを特徴とする、セロトニン関連障害を患っ
    ている哺乳動物の治療方法。
  21. 【請求項２１】 前記障害はうつ病、不安、摂食障害及
    び強迫神経症から選択されることを特徴とする請求項２
    ０に記載の治療方法。
  22. 【請求項２２】 構造式 【式１０】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、 NH2 、CN、 NHCOCH3、N(C
    H3)2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、
    CH2CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリ
    ジニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アン
    トラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニル
    メトキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、
    CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、CO
    CH3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４
    −I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
    ３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diO
    CH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも約５００ nMより小さ
    いSERTに対する親和性(Ki)を有する化合物の有効量を哺
    乳類に投与することを含むことを特徴とする、セロトニ
    ン関連障害を患っている哺乳動物の治療方法。
  23. 【請求項２３】 前記障害がうつ病、不安、摂食障害及
    び強迫神経症から選択されることを特徴とする請求項２
    ２に記載の治療方法。
  24. 【請求項２４】 構造式 【式１１】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR3、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH
    3、C(CH3)3（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４−
    I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、３,
    ４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diOC
    H3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも３のSERT／DAT選択比
    を有する化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む
    ことを特徴とする、うつ病を患っている哺乳動物の治療
    方法。
  25. 【請求項２５】 構造式 【式１２】 を有し、上記式中、R1はCOOCH3、COR3、低アルキル、低
    アルケニル、低アルキニル、CONHR4又はCOR6であり；R2
    はH、OH、OR３、F、Cl、Br及びNHR3から選択可能な６
    α、６β、７α又は７βの置換基であり；XはCH2、CH
    Y、CYY1、CO、O、S；SO、SO2又はCで、Cは環の構成要素
    であるC、O又はS原子付きCX1Yであり；X1はNR3、CH2、C
    HY、CYY1CO、O、S；SO、SO2又はNSO2R3であり；R3はH、
    (CH2)nC6H4Y、C6H4Y、CHCH2、低アルキル、低アルケニ
    ル又は低アルキニルであり；Y及びY1は、H、Br、Cl、
    I、F、OH、OCH3、CF3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)
    2、(CH2)nCH3、COCH3又はC(CH3)3であり；R4はCH3、CH2
    CH3又はCH3SO2であり；R6はモルホリニル又はピペリジ
    ニルであり；Arはフェニル−R5、ナフチル−R5、アント
    ラセニル−R5、フェナントレニル−R5又はジフェニルメ
    トキシ−R5であり；R5は、Br、Cl、I、F、OH、OCH3、CF
    3、NO2、NH2、CN、NHCOCH3、N(CH3)2、(CH2) nCH3、COCH
    3、C(CH3)3、（ここでn=０−６）、４−F、４−Cl、４
    −I、２−F、２−Cl、２−I、３−F、３−Cl、３−I、
    ３,４−diCl、３,４−diOH、３,４−diOAc、３,４−diO
    CH3、３−OH−４−Cl、３−OH−４−F、３−Cl−４−O
    H、３−F−４−OH、低アルキル、低アルコキシ、低アル
    ケニル、低アルキニル、CO(低アルキル)又はCO(低アル
    コキシ)であり；mは０又は１であり；nは０、１、２、
    ３、４又は５であり；少なくとも約５００ nMより小さ
    いSERTに対する親和性(Ki)を有する化合物の有効量を哺
    乳類に投与することを含むことを特徴とする、うつ病を
    患っている哺乳動物の治療方法。
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