JP2010513280A - ラサギリンのタンニン酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5,744,500, 5,891,923, 5,668,181, 5,576,353, 5,519,061, 5,786,390, 6,316,504, 6,630,514号は、ラサギリンとしても知られるR(+)-N-プロパルギル-l-アミノインダン (「R-π」)を開示する。ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのB-型(「MAO-B」)の選択的なインヒビターとして報告されており、脳においてMAO-Bを阻害することによりパーキンソン病および様々な他のコンディションを治療するために有用である。米国特許第6,126,968号およびPCT公開WO 95/11016号は、ラサギリン塩を含んでいる薬学的組成物を開示する。
本発明は、タンニン酸ラサギリン(rasagiline tannate)を提供する。
a) タンニン酸の溶液をラサギリン塩基と混合して第一の混合物を形成すること;
b) 前記液体の少なくとも一部を前記第一の混合物から除去すること;
c) 極性の水溶性の溶媒を前記混合物に添加して第二の混合物を形成すること;および
d) 液体を周囲温度(ambient temperature)で前記第二の混合物から完全に除去すること;
本発明は、タンニン酸ラサギリン(rasagiline tannate)を提供する。
a) タンニン酸の溶液をラサギリン塩基と混合して第一の混合物を形成すること;
b) 前記液体の少なくとも一部を前記第一の混合物から除去すること;
c) 極性の水溶性の溶媒を前記混合物に添加して第二の混合物を形成すること;および
d) 液体を周囲温度(ambient temperature)で前記第二の混合物から完全に除去すること;
一態様において、極性の水溶性の溶媒は、エタノールである。
メルク(Merck KGaA, 64271, Darmstadt, Germany)によって製造されたタンニン酸 (タンニン)の医薬品グレード(USP, EP)が、以下の例に使用された。
A) ラサギリン塩基油の調製
120 gのラサギリン メシレート (R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン メシレート)を、700 mlの脱イオン水に溶解した。400 mlのトルエンを添加し、混合物を25% NaOH 溶液でpH約 14の塩基性とした。撹拌後、二相が分離された。下の水相を、200mlのトルエンで抽出した。相を分離させ、水相を廃棄した。
上記のとおり調製した148 gのラサギリン塩基油を、180 mlのイソプロパノールに溶解した。溶液を17゜Cに冷却し、252 mlの脱イオン水をこの温度で添加した。溶液を10゜Cに冷却し、固形のラサギリン塩基で種付け(seeded)した。直ちに結晶化が観察された。次に100 mlの水を、混合物に添加した。混合物を、1゜Cに冷やし、この温度で30 min撹拌し、濾過した。固形物を、フィルターで200 mlの水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
0.5gのタンニン酸を20mlの水に含む溶液を調製し、0.5gの固形の結晶性ラサギリン塩基を緩徐に時々撹拌して溶液に添加し、色 および 粘性の変化を観察した。生じた懸濁液を、1 hr撹拌し、濾過し、固形物を水で洗浄した。固形物を、減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥した。
無定形のタンニン酸ラサギリン, タンニン酸, および 結晶性のラサギリン塩基の混合物を形成した。ラサギリン含有量は、51重量%であった。
1.0gのタンニン酸を20mlの水に含む溶液を調製し、0.5gの結晶性のラサギリン塩基を撹拌している間に緩徐に溶液に添加した。混合物を36゜Cに熱した。粘着性の半固形の物質が沈殿し、撹拌機を停止し、沈殿物を沈降させた。沈降物のうえの液をデカントし、20mlのエタノールを添加して沈降させ、混合物を撹拌した。生じた混合物を、蒸発フラスコに移し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留する固形物を、すりつぶし、減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥した。
純粋な無定形のタンニン酸ラサギリンが形成された。ラサギリン含有量は、44重量%であった。
1.5gのタンニン酸を20mlの水に含む溶液を調製し、0.5gの固形の結晶性ラサギリン塩基を撹拌している間に緩徐に溶液に添加した。粘着性で半固形の物質が沈殿した。撹拌機を停止し、沈殿物を沈降(settle)させた。沈降物のうえの液をデカントし、10mlのエタノールを添加して沈降させた。混合物を、38゜Cに熱し、溶解するまで撹拌した。水を滴下して混合物に添加し、沈殿を観察した。生じた懸濁液を、蒸発フラスコに移し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留する固形物を、すりつぶし、減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥した。
純粋な無定形(Pure amorphous)のタンニン酸ラサギリンが形成された。ラサギリン含有量は、34重量%であった。
0.5gの固形の結晶性のラサギリン塩基を5mlのエタノールに含む溶液および2.0gのタンニン酸を20mlの水に含む溶液を調製した。エタノール溶液を撹拌している間に緩徐に水溶液に添加し、粘着性の半固形(semi-solid)の物質が沈殿した。撹拌機を停止し、沈殿物を沈降(settle)させた。沈降物のうえの液をデカントし、10mlのエタノールを添加して沈降させた。混合物を、40゜Cに熱し、溶解するまで撹拌し、蒸発フラスコに移し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留する固形物を、すりつぶし、減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥した。
無定形のタンニン酸ラサギリンおよびタンニン酸の混合物を形成した。ラサギリン含有量は、28重量%であった。
1.0gの結晶性のラサギリン塩基を10mlのイソプロパノールに含む溶液および4.0gのタンニン酸を40mlの水に含む溶液を調製した。イソプロパノール溶液を撹拌している間に緩徐に水溶液に添加し、粘着性の半固形(semi-solid)の物質が沈殿した。撹拌機を停止し、沈殿物が沈降された。沈降物のうえの液をデカントし、20 mlのエタノールを添加して沈降させた。混合物を、40゜Cに熱し、溶解するまで撹拌し、蒸発フラスコに移し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留する固形物を、すりつぶし、減圧下で恒量(constant weight)まで乾燥した。
無定形のタンニン酸ラサギリンおよびタンニン酸の混合物を形成した。ラサギリン含有量は、29重量%であった。
無定形のタンニン酸ラサギリン, タンニン酸, および 結晶性のラサギリン塩基の混合物が形成された。ラサギリン含有量は、45重量%であった。
無定形のタンニン酸ラサギリン, タンニン酸, および 結晶性のラサギリン塩基の混合物が形成された。ラサギリン含有量は、53重量%であった。
3.0gのタンニン酸を30mlの水に含む溶液を調製し、次に1.5gのラサギリン メシレートを撹拌している間に緩徐に溶液に添加した。固形の完全な溶解は、周囲温度(ambient temperature)で観察された。
例 16: 酢酸エチル中での反応。
例 17: 酢酸エチル中での反応。
例 20の結果は、非極性の溶媒(ヘキサン)においてラサギリン塩基がタンニン酸と実質的に反応しないことを示している。未反応の純粋なラサギリン塩基は、蒸発の間に濾過物から結晶化する。
例の産物のラサギリン塩基含有量, 組成物, 吸湿性および含水量は、以下の表にリストされる。
1 = 非吸湿性(non-hygroscopic), 視認できる変化は観察されない
2 = わずかに吸湿性, 凝集および塊(lumping)の発生, 流動性(flowability)の欠損
3 = 吸湿性, 半固形の物質
4 = 潮解性(deliquescent), 液状(liquefied)のシロップ様産物
サンプルの吸湿性およびタンニン酸塩サンプル中のラサギリン含有量の間に強い相関性があった。45%未満のラサギリン含有量を有するサンプルは吸湿性を示さないが、45%ラサギリン以上を有するサンプルは示す。サンプル中のラサギリン含有量が増加すると、吸湿性も増加する。
活性な医薬品のタンニン酸塩の調製は、日常的な仕事(routine endeavor)ではない。タンニン酸塩を、作ること及び作業することは困難である。たとえタンニン酸塩を作ったとしても、各々の活性な医薬品がタンニン酸塩に作られた場合にそれ自身の独特の問題が生じ、その問題はタンニン酸塩を作ることを試みる前に容易に予測することはできない。たとえタンニン酸塩を首尾よく作ったとしても、その特性および実際の薬学的な使用は許容されないだろう。調製の特定の問題およびタンニン酸ラサギリンの特性は、以下で議論される。
示されたデータは、ラサギリンに対して高比率のタンニン酸が高収量のタンニン酸ラサギリンを提供することを実証している。また、タンニン酸ラサギリンの収量が単離技術によって影響されることは明らかである。水性または水性/アルコールの媒体中に濾過で調製されたバッチは、デカンテーションおよび蒸発で調製されたバッチと比較して、より低い収量であった。濾過バッチの収量は1.44 - 2.15 g/g ラサギリンの範囲内であり、デカンテーションバッチは2.24 - 3.6 g/g ラサギリンの収量を有する。この現象を説明しえる理由を、以下に記載する:
濾過を使用して固形物を母液から分離する場合、全ての母液は沈殿物から分離される。デカンテーションが使用される場合、溶解した物質を有する幾つかの液には沈殿物が残る。蒸発の間に溶解した物質は、固形物として沈殿し、収量が増加する。
RT: タンニン酸ラサギリン
TA: タンニン酸
TGA: 熱重量分析
KF: カールフィッシャー分析
タンニン酸ラサギリンにおけるアミン塩基 および タンニン酸の間に定常(constant)な化学量論比は存在しない。水性媒体中に調製されたタンニン酸塩において、ラサギリン塩基の含有量は28 および 64重量%の間で変動する。この事実はタンニン酸の化学的な性質によって説明できるだろう: 薬学的グレードのタンニン酸は、僅かの(三またはそれ以上)タイプのフェノール性質の酸性官能基を含んでいるタンニンの複合混合物である。これらの酸性基は、異なる pKa 値を有し、不溶性のタンニン酸塩を形成しているアミン塩基と反応することができる。フェノール類基(phenolic groups)の部分とアミン塩基とをタンニン酸に対して低い比の塩基で反応させることによって、不溶性のタンニン酸塩の沈殿を生じる。従って、沈殿工程で異なる酸と塩基との比率によって、異なる組成のタンニン酸塩の沈殿を生じる。
新規の塩(タンニン酸ラサギリン)が、調製され、特徴づけられ、薬学的な開発のための実用性(practical)が見出された。タンニン酸ラサギリンが可変性の組成の無定形の塩であることが証明された。
Claims (13)
- タンニン酸ラサギリン。
- ラサギリン含有量が28 および 44重量%の間である、請求項 1に記載のタンニン酸ラサギリン。
- ラサギリン含有量が34 および 44重量%の間である、請求項 1に記載のタンニン酸ラサギリン。
- 請求項1〜3の何れか一項に記載のタンニン酸ラサギリンであって、1498, 1602, 2133, 2852 および 3285 cm-1のポイントでピークを含んでいる赤外線スペクトルを特徴とするタンニン酸ラサギリン。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載のタンニン酸ラサギリンであって、カールフィッシャー分析によって決定される塩の含水量が10重量%未満であるタンニン酸ラサギリン。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載のタンニン酸ラサギリンおよび担体を含んでいる組成物。
- タンニン酸塩(tannate)にイオン性に結合していないラサギリン塩基がフリー(free)である、請求項6に記載の組成物。
- タンニン酸(tannic acid)がフリーである、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が薬学的組成物であり、前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項6〜8の何れか一項に記載の組成物。
- 経口剤形の形態の請求項9に記載の薬学的組成物。
- タンニン酸ラサギリンを製造するための方法であって、以下を備える方法:
a. タンニン酸の溶液をラサギリン塩基と混合して第一の混合物を形成すること;
b. 前記液体の少なくとも一部を前記第一の混合物から除去すること;
c. 極性の水溶性の溶媒を前記混合物に添加して第二の混合物を形成すること;および
d. 液体を周囲温度(ambient temperature)で前記第二の混合物から完全に除去すること。 - 前記極性の水溶性の溶媒がエタノールである、請求項11に記載の方法。
- 請求項11または12に記載の方法であって、工程 b)の液体の除去はデカンテーションによって行われる方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525489A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサリジン塩基の精製方法 |
WO2018074496A1 (ja) * | 2016-10-19 | 2018-04-26 | テイカ製薬株式会社 | 生体内での薬物溶出制御用組成物 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008507586A (ja) * | 2004-07-26 | 2008-03-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサグリンを含む、医薬投与剤 |
ZA200704917B (en) * | 2004-11-24 | 2008-11-26 | Teva Pharma | Rasagiline orally disintegrating compositions |
ES2420404T3 (es) * | 2005-02-17 | 2013-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Terapia de combinación con acetato de glatiramero y rasagilina para el tratamiento de esclerosis múltiple |
MX2007010233A (es) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Teva Pharma | Formulaciones de rasagilina de uniformidad de contenido mejorada. |
WO2007061717A2 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
WO2007098264A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy |
JP5769923B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2015-08-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | レストレスレッグス症候群の治療のためのラサギリンの使用 |
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PL2101569T3 (pl) * | 2006-12-14 | 2012-03-30 | Teva Pharma | Stała, krystaliczna zasada rasagaliny |
EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
AU2008296908B2 (en) * | 2007-09-05 | 2014-01-09 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating glaucoma using rasagiline |
US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
WO2009151594A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline soft gelatin capsules |
AU2009258151A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline for Parkinson's disease modification |
US7968749B2 (en) | 2008-06-19 | 2011-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing and drying solid rasagiline base |
EP2218444A3 (en) | 2009-01-23 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline formulation |
US20100189791A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline malate formulation |
DK2451771T3 (da) | 2009-07-09 | 2014-09-08 | Ratiopharm Gmbh | Salte af rasagilin og farmaceutiske fremstillingsmåder heraf |
EP2325159A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of rasagiline |
AU2010341499A1 (en) * | 2009-12-22 | 2012-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan |
WO2011080589A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of rasagiline salts |
WO2011095985A2 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Glenmark Generics Limited | Rasagiline salts and processes for the preparation thereof |
EP2603212A4 (en) | 2010-07-27 | 2014-01-08 | Teva Pharma | USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF SMOKING DISORDER |
JP2013537530A (ja) | 2010-07-27 | 2013-10-03 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサギリンシトレートの分散物 |
CA2851276A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-n-formyl-propargyl-aminoindan |
CA2851433A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan |
WO2013139387A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Synthon Bv | Stabilized pharmaceutical compositions comprising rasagiline salts |
WO2014028868A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Parenteral formulation of rasagiline |
JP6523328B2 (ja) * | 2014-04-17 | 2019-05-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | タンニン酸シタグリプチン複合体 |
CN107125438A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂鞣酸生物碱及其制备方法以及一种复合添加剂和一种饲料 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03294248A (ja) * | 1990-01-03 | 1991-12-25 | Teva Pharmaceut Ind Ltd | N−プロパルギル−1−アミノインダン化合物のr(+)−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物 |
JP2000508292A (ja) * | 1995-05-22 | 2000-07-04 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | N−プロパルギル−1−アミノインダンのr−エナンチオマー、その塩および組成物の使用 |
WO2002005745A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process of manufacturing pharmaceutical grade tannates |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99759A (en) | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL111240A (en) | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
IL115357A (en) | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
US5663415A (en) * | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
IL118836A (en) | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
HU229507B1 (en) | 1996-12-18 | 2014-01-28 | Technion Res & Dev Foundation | 1,2,3,4-tetrahydro-amino-naphtalenyl- and aminoindan derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
FR2771102B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-15 | Biocoral Inc | Procede pour induire la differenciation osteoblastique de cellules de tissu adipeux extramedullaire humain |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US6869618B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-03-22 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
EP2526944B1 (en) | 2002-11-15 | 2016-06-01 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
US20040157784A1 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Opiod tannate compositions |
EP1628656B1 (en) * | 2003-03-25 | 2008-10-15 | Kiel Laboratories, Inc. | Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms |
WO2005023257A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Novel process, salts, compositions and use |
WO2005025573A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | P3 Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treating pain |
US20050202050A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Kiel Jeffrey S. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
JP2008507586A (ja) | 2004-07-26 | 2008-03-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサグリンを含む、医薬投与剤 |
MX2007006199A (es) | 2004-11-24 | 2007-07-13 | Teva Pharma | Composiciones de desintegracion oral de rasagilina. |
MX2007010233A (es) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Teva Pharma | Formulaciones de rasagilina de uniformidad de contenido mejorada. |
WO2007061717A2 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
WO2007098264A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy |
JP5769923B2 (ja) | 2006-04-03 | 2015-08-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | レストレスレッグス症候群の治療のためのラサギリンの使用 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03294248A (ja) * | 1990-01-03 | 1991-12-25 | Teva Pharmaceut Ind Ltd | N−プロパルギル−1−アミノインダン化合物のr(+)−鏡像体、それらの製造法およびそれらを含有する薬剤組成物 |
JP2000508292A (ja) * | 1995-05-22 | 2000-07-04 | テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | N−プロパルギル−1−アミノインダンのr−エナンチオマー、その塩および組成物の使用 |
WO2002005745A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process of manufacturing pharmaceutical grade tannates |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5004004439; BERGE,S. M.: 'Pharmaceutical salts' JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES Vol.66,No.1, 1977, pp.1-19, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION * |
JPN6013015152; GOULD,P.L.: 'Salt selection for basic drugs' International Journal of Pharmaceutics Vol.33, 1986, p.201-217 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525489A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラサリジン塩基の精製方法 |
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