NO178259B - Amidinoforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse i fremstilling av farmasöytiske preparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår amidinofenoksyalkoksyfenyl-derivatene og thioanaloger som heri definert, som er spesielt nyttige som selektive Leukotriene B4 (LTB4 )-reseptor-antagonister, farmasøytiske sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser og anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater.

EP-A-150118 beskriver strukturelt divergente monokarboksami-der, tiokarboksamider, karboksamidinene med formel I, hvor amidene er avledet fra aminosyrer, og i hvilken den andre benzenringen bærer acylgruppen -C(=0)=R4, hvor R4 er hydroksy, laverealkyl eller laverealkoksy. Forbindelsene nevnt i EP-A-150118 er angitt å være antagonister av leukotriener B4, C4, D4 og E4. Der er ingen indikasjon på noen effekter på interleukinaktivitet.

Leukotrien B4 (LTB4) er en viktig inflammatorisk mediator som er et kraftig kjemotaktisk stoff og aktivator av polymorfonukleære leucocyter (PMN) og monocyter. Det modulerer fremstillingen og påvirker andre viktige inflammatoriske mediatorer for eksempel interleukin-1 og gammainterferon. LTB4 er implisert i patogenesen i flere inflammatoriske sykdommer som rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmlidelse, psoriasis, ikke-steroidal-antiinflammatorisk medikamentindusert gastropati, voksen respirasjonssvikt syndrom (ARDS), myocardialt infarkt, allergisk rhinitis, hemodialysisindusert neutropenia og senfase astma.

Det er et sterkt behov i teknikken for å finne kraftige antagonister til LTB4 på humane PMN, spesielt slike som er oralt aktive. Det er funnet at forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser klar LTB4-antagonistaktivitet på humane PMN og er oralt aktive.

Oppfinnelsen angår amidinofenoksyalkoksyfenylderivater og thioanaloger med formelen

hvor:

Ri er amino som er mono- eller disubstituert med en sub stituent valgt blant laverealkyl, fenyl-laverealkyl, fenyl, fluorenyl, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med laverealkyl substituert piperidinyl, morfolinyl eller

pyrrolidinyl,

R2 er laverealkoksy,

R3 er hydrogen, alkoksykarbonyl eller alkenyloksykarbonyl,

som hver er ikke-substituert eller substituert med fenyl eller fluorenyl, eller er CQ-Cy-cykloalkoksykarbonyl som er ikke-substituert eller mono- eller polysubstituert med laverealkyl, eller er laverealkanoyl eller fenyl laverealkanoyl, eller er benzoyl, eller er C1-C7-alkansulfonyl, fenyl-Cj-Cyalkansulfonyl, eller fenylsulfonyl eller er aminokarbonyl som er substituert med laverealkyl, fenyl-laverealkyl eller fenyl;

Xi og X3 er 0;

X2 er laverealkylen,

hvor fenylringene i formel I uavhengig av hverandre kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, laverealkyl og laverealkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

Siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable salter. Disse blir dannet for eksempel med uorganiske syrer som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, en fosfor eller hydrohalidsyre eller med organiske karboksylsyrer, som (C1-C4)alkankarboksylsyrer som for eksempel er ikke-substituert eller substituert med halogen, for eksempel eddiksyre, slik som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, for eksempel oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, ftalsyre eller tereftalsyre, slik som hydro-karboksylsyrer, for eksempel ascorbinsyre, glycolsyre, melkesyre, malinsyre, tartarsyre eller sitronsyre, slik som aminosyrer, for eksempel aspartinsyre eller glutaminsyre, benzosyre eller med organiske sulfonsyrer, som (C1-C4 )alkan-eller arylsulfonsyre som er ikke-substituert eller substituert, for eksempel med halogen, for eksempel metan- eller toluensulfonsyre. Foretrukne salter er dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre.

Fenylringene i formel I, så vel som aromatiske radikaler referert til tidligere og senere, er vanligvis ikke-substituert eller videre substituert slik som monosubstituert eller polysubstituert, for eksempel disubstituert eller sekundært trtisubstituert, spesielt for eksempel med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, trifluormetyl , laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkenyloksy, fenyl-laverealkoksy, laverealkanoyloksy, laverealkenoyloksy og fenyl-laverealkanoyloksy. Det er foretrukket at- fenylringene i formel I ikke har noen ytterligere substituent.

Foretrukne posisjoner til de følgende strukturelle elementene i de korresponderende fenylringene i formel I er: posisjon 4 (para) eller 5 (meter) for -CO-Rj: , posisjon 2 (ortho) for R2 og posisjon 4 (para) for -C(-NE)-NH-R3. Substituenten R4 kan være lokalisert på et av nitrogenene i -C(=NE)NH2 gruppen.

De generelle definisjonene brukt over og under har hvis ikke annet er spesifisert følgende betydning: Prefikset "lavere" betyr at korresponderende grupper og forbindelser i hvert tilfelle inneholder færre enn 7 og fortrinnsvis ikke mer enn 4 karbonatomer.

Halogen er spesielt fluor, klor og brom og omfatter videre lod.

Laverealkyl er spesielt C^-Cyalkyl og er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl og omfatter videre korresponderende pentyl, heksyl og heptylradikaler. Ci-C<4->alkyl er foretrukket.

Fenyl-laverealkyl er spesielt fenyl-Ci-C4-alkyl og foretrukket er benzyl, 1- og 2-fenetyl, mens fenyl-laverealkenyl og fenyl-laverealkynyl spesielt er fenyl C2~C5alkenyl og-alkynyl, spesielt 2-fenyl-vinyl, 3-fenylallyl og 3-fenylpro-pargyl.

C3-Cy-cykloalkyl er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Cyklopentyl og cykloheksyl er foretrukket.

Laverealkylen, for eksempel i amino som er disubstituert med laverealkylen er spesielt C2-C6-alkylen og er for eksempel butylen, pentylen, eller 2,6-butylen. Foretrukket er C4-C5-alkylen, spesielt pentylen.

Laverealkylen X2 er spesielt C2-Cg-alkylen, fortrinnsvis rettlkjedet og er for eksempel etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen og også oktylen. C4-C7-alkylen er foretrukket, spesielt pentylen og også butylen, heksylen eller heptylen.

Laverealkylen som er avbrutt av et fenylradikal (X2) er spesielt laverealkylen-fenylen-laverealkylen eller laverealkylen-naftylen-laverealkylen som C2"C4-alkylen-fenylen-C2-C4-alkylen eller C2-C4-alkylen-naftylen-C2-C4-alkylen, spesielt rettkjedet og er for eksempel metylen-fenylen-metylen, 1,2-etylen-fenylen-1,2-etylen, som 1,2-etylen-l,4-fenylen-1,2-etylen, 1,3-propylen-fenylen-1,3-propylen, som 1,3-propylen-1,4-fenylen-l,3-propylen eller butylen-fenylen-butylen-radikaler, også et korresponderende 1,2-etylen-nsftylen-1,2-etylenradlkal. C2~C4-alkylen-fenylen-C2-C4-alkylen eller C2-C3~alkylen-naftylen-C2~C3-alkylen er foretrukket, spesielt 1,2-etylen-l,4-fenylen-l,2-etylen.

Laverealkoksy er spesielt C^-Cy-alkoksy og er for eksempel metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sec-butyloksy, tert-butyloksy og omfatter videre korresponderende pentyloksy, heksyloksy og heptyl-oksyradikaler. C1-C4~alkoksy er foretrukket.

Alkoksykarbonyl er spesielt C2-Ci2~alk0ksykarbonyl °S er f°r eksempel metoksy-, etoksy-, propyloksy-, pivaloyloksy- eller oktyloksy-karbonyl. C2-Cg-alkoksykarbonyl er foretrukket.

Alkenyloksykarbonyl er spesielt C3-Ci2-alkenyloksykarbonyl» for eksempel allyloksykarbonyl. Foretrukket er C3-C5-alkenyloksykarbonyl.

C3-C7~cykloalkoksykarbonyl er fortrinnsvis cyklopentyloksy-karbonyl eller cykloheksyloksykarbonyl.

C^-Cy-alkansulfonyl er for eksempel metan-, etan-, n-propan-eller isopropansulfonyl. C1-C4-alkansulfonyl er foretrukket.

Fenyl-C^-C7~alkansulfonyl er for eksempel benzyl- eller 1-eller 2-fenyletansulfonyl. Fenyl-C1-C4-alkansulfon er foretrukket.

Fluorenyl er for eksempel 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-fluorenyl.

Laverealkanoyl er spesielt C1-C7-alkanoyl og er for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivavolyl. C2~C5-alkanoyl er foretrukket. Fenyl-laverealkanoyl er spesielt fenyl-Cg-Cy-alkanoyl og er for eksempel fenylacetyl eller 2- eller 3-fenylpropionyl. Fenyl-C2~C4-alkanoyl er foretrukket.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr, og er spesielt nyttige som selektive Leukotrien B4 (LTB4) reseptor antagonister, for eksempel for behandling av en tilstand eller sybdrom hos pattedyr som påvirkes av de selektive antagonistene til LTB4-reseptorer, som leddgift, inflammatorisk magelidelse, psoriasis, ikke-steroidal antiinflammatorisk medikamentindusert gastropati, voksent respirasjonssviktsyndrom (ARDS), myocardialt infarkt, allergisk rhinitis, hemodialysisindusert neutropeni og senfase astma. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er også nyttig som analgesica for behandlingen av smerte av en hvilken som helst opprinnelse og for behandlingen av osteoarthritis.

De ovenfor nevnte egenskapene kan demonstreres i in vitro og in vivo tester, best ved hjelp av pattedyr, for eksempel rotter. Nevnte forbindelser kan bli anvendt in vitro i form av oppløsninger, for eksempel vandige oppløsninger, og in vivo enten enteralt eller parantalt, helst oralt, for eksempel som en suspensjon eller i vandig oppløsning. Dosen in vitro kan variere mellom 0,5 ng/ml og 100 ng/ml. Doseringen in vivo kan variere avhengig av administrasjonsveien, mellom ca 1 og ca 1000 mg/kg pr. dag.

Fordelaktige effekter blir evaluert i farmakologiske tester som er velkjente i teknikken, for eksempel som illustrert her.

Reseptorbinding med [<3>H]-LTB4 til intakte humane neutrofile: Neutrofile (PMN) ble fremstilt fra ikke-koagulert humant venøst blod. Blodet ble fordelt i 50 ml polypropylenrør inneholdende 15 ml BESPAN (Dupont, Wilmington, DE), og blandet. Rørene ble satt i henstand ved romtemperatur i 40 minutter inntil det meste av de røde blodcellene er sedi-mentert. Supernatanten blir fjernet og sentrifugert i 5 til 10 minutter ved 400 g. De gjenværende pelletene blir fortynnet i 70 ml forsfatbuffret saltvannsoppløsning uten kalslummagnesium (PBS uten metaller; GIBCO, Grand Island, NY) og 35 ml av denne suspensjonen ble plassert i to poly-propylenrør inneholdende 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, MO). Gradientene ble så sentrifugert i 15 minutter ved 420 g. Det mononukleære cellelaget ble kastet og den gjenværende pelleten av røde blodceller blir resuspendert i 10 ml PBS uten metaller. 20 ml filtrert deionisert vann ble tilsatt suspensjonen i ca 20 sekunder fulgt av det samme volumet buffer med to ganger den normale konsentrasjonen. Cellesuspensjonen blir blandet og sentrifugert i 5 minutter ved 200 g, fulgt av en vasking med buffer og endelig resuspensjon.

Binding av [<3>H]LTB4 til LTB4 reseptorer ble målt i intakte humane polymorfonukleære leukocyter, som beskrevet av Gorman og Lin (Gorman, R. og Lin, A Methods Enzymol. 141:372-378, 1987). Intakte human neutrofile blir suspendert i "Hank's Balanced Salt Solutions (HBSS) ved en konsentrasjon på 3 x 10^ celler/testrør. En prøve av cellesuspensjonen (300 pl) ble tilsatt til tre rør inneholdende 50>j1 [3H]LTB<4> (spesifikk aktivitet 32 Ci/mmol, DFuPont-NEN, Boston, MA) med en endelig konsentrasjon på 0,5 nM, 100pl buffer og 50>j1 medikament eller buffer. Ikke-spesifikk binding blir bestemt i nærvær av 300 nM LTB4. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av cellesuspensjon og fortsatt ved 0°C i 20 minutter. Bundet radioaktivitet ble resultert ved vakuumfiltrering gjennom Whatman GF/C glassfibere ved hjelp av en Brandel cellehøster og ubundet radioaktivitet ble fjernet med 2 x 5 ml vaskin med iskald saltvannsoppløsning. Filtrene ble plassert i poly-etylen scintillasjons mini-glass til hvilke det ble tilsatt 3,5 ml formula-989 scintillasjonsblanding (NEN). Etter utjevning, blir radioaktivitetbestemmelser og databeregninger utført ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse på RS/1.

LTB4-indusert PMN aggregering

Humane PMN ble fremstilt som beskrevet ovenfor. Neutrofil aggregering blir anslått ved måling av intensitetenav lys som passerer gjennom en suspensjon av celler (Craddock et al., J. Clin. Invest. 60:260-264, 1977) ved hjelp av et Payton to kanal aggregometer (modell 300BD). Kuvetter inneholdende 0,25 ml cellesuspensjon (25 x IO<6> celler/ml) i PBS uten kalsium og magnesium blir inkubert med 5pg/ml cytochalasin B i 2 minutter ved 37" C. 5pl av 2 uM LTB4 i PBS (20 nM endelig konsentrasjon) ble tilsatt og den følgende aggregeringen målt i 3 til 5 minutter, den tiden som er nødvendig for optimal respons. Forbindelsene blir oppløst i 0.01M DMSO og så fortynnet i PBS til 0.001M. 5ul av oppløst forbindelse ble tilsatt sammen med cytochalasin B og celler som beskrevet over. Etter preinkuberingstiden blir 5ul av 2uM LTB4 tilsatt og aggregeringen blir målt. Prosent hemming av aggregeringen ble beregnet ved sammenligning av maksimalhøydene i nærvær og fravær av forbindelsen. Prosent hemming blir plottet som funksjon av logreritmen til konsentrasjonen av forbindelsen og IC50 bestemt direkte fra kurven.

LTB4-indusert neutropenia hos rotter

Hann Sprague Dawley rotter (CDBR; Charles River, Wilmington, MA.) (250-300) gram ble fastet over natten før eksperimentet. Minst 6 dyr ble brukt pr. behandlingsgruppe. Rottene blir gitt en bærer eller en forbindelse enten intravenøst eller oralt og ved bestemte intervaller etter doseringen blir neutrofilantallet bestemt fra blodprøver oppnådd rett før og 20 sekunder etter intravenøs infusjon av 200 ng LTB4. I studiene blir forbindelsene administrert oralt, blir medikamentet gitt med sonde. Når medikamentet blir administrert intravenøst, blir rottene først bedøvd med 50 mg/kg i.p. natriumpentabarbital. Den jugulære venen blir eksponert og renset for omgivende vev. Etter 3,4 og 18 timer etter administrasjon av forbindelse eller bærer gitt etter disse veiene, blir blodprøver tatt (0,3 ml blod i 1,5 ml poly-propylenmikrosentrifugerør inneholdende 0,01 ml 7, 5% EDTA). Blodets neutrofilantall blir bestemt ved hjelp av et Technicon H-l hematologi instrument. Antagonisme av LTB4-indusert neutropenia respons for forbindelsene som er testet blir beregnet.

Analgesisk aktivitet kan bli vist for eksempel i Randall-Selitto testen for analgesia, for eksempel som beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957).

Antiinflammatorisk aktivitet kan bli vist ved måling av hemmingen av ødemet og hemmingen av innstrømmingen av polymorfonukleære (PMN) og mononukleære leukocyter (monocyter og makrofager) etter oral administrasjon i rottemodellen i hvilken pleurit først er indusert ved injeksjon av carra-geenin i brysthinnehulen, for eksempel ifølge A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980), spesielt under den sene fasen av den corrageenin-induserte pleurit.

Bronchiale effekter som anti-asmatisk aktivitet kan bli vist i antigenindusert bronchokonstriksjonstest for hamster, for eksempel som beskrevet av Anderson et al, Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74.

Trinitrobenzensulfonsyreindusert kronisk colittest i rotter, for eksempel som beskrevet av Wallace et al, Gastroenterology 1989, 96, 29-36 kan bli brukt for å evaluere forbindelsenes effekt for infallmatoriske tarmlidelser.

Arachidoninsyreindusert museøreødemtest, for eksempel som beskrevet av Young et al, J. Invest, Dermatol. 1984, 82, 367-371 kan bli brukt for å evaluere forbindelsenes effekt på dermatologiske forstyrrelser som psoriasis.

°ppfinnelsen angår spesielt nye forbindelser fremstilt i eksemplene.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I kan eksempelvis fremstilles ved en av fremgangsmåtene a), b) eller c).

a) En forbindelse med formel Ila

er et salt av denne og Z± er et radikal som kan bli omdannet til den variable -CO-R^, Z^ blir omdannet til den variable-CO-Ri, eller, b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 er hydrogen, ved at en forbindelse med formel Illa

eller et salt av denne hvor Z2 er et radikal som kan bli omdannet til den variable -C(=NH)-NH-R3, z2 blir omdannet til den variable -C(=NH)-NH-R3, eller

c) en forbindelse med formel IVa

eller et salt av denne blir reagert med en forbindelse med formel IVb

eller et salt av denne hvor Z3 er en gruppe med formelen -X]_-X2-Z5 og Z4 er -Zf,, eller Z3 er -Z^ og Z4 er en gruppe med formelen Z5-X2-X3-, hvor en av radikalene Z5 og Z5 er hydroksy eller mercapto og den andre er hydroksy, mercapto eller reaktivt esterifisert hydroksy, og, hvis ønskelig en forbindelse med formel I eller et salt av denne som er oppnåelig ifølge fremgangsmåten eller på annen måte blir omdannet til en annen forbindelse eller et salt av denne ifølge oppfinnelsen, en fri forbindelse med formel I oppnåelig ifølge fremgangsmåten blir omdannet til et salt, et salt oppnåelig ifølge fremgangsmåten blir omdannet til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt, eller en balnding av isomere oppnåelig ifølge fremgangsmåten blir oppløst og den ønskede forbindelsen blir isolert.

Salt av startmaterialer som inneholder minst et basisk senter, for eksempel av formel Ila, er passende syreaddisjonssalter, mens salter for startmaterialer som inneholder en syregruppe er til stede som salt med baser.

Et radikal Z^ som kan bli omdannet til den variable -CO-R-l er for eksempel cyano, karboksy eller et salt eller aktivert karboksy.

Et radikal Z2 som kan bli omdannet til den variable -C(=NH)-NH-R3 er for eksempel (lavere )alkoksy-iminokarbonyl eller halogeno-iminokarbonyl [halogeno-C(=NH)-].

Reaktivt esterifisert hydroksy (for eksempel Z5 eller Z6) er i særdeleshet hydroksyesterifisert med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, og er for eksempel halogen, som klor, "brom eller iod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyl-oksy, halosulfonyloksy, som fluor sulfonyloksy, ( C-^- Cj )alkan-sulfonyloksy som hvis ønskelig er substituert med for eksempel halogen, som metan- eller trifluormetansulfonyloksy, (C5-C7-)cykloalkansulfonyloksy, som cykloheksansulfonyloksy, eller benzensulfonyloksy som hvis ønskelig er substituert for eksempel med (C1-C7-)alkyl eller halogen, som p-brombenzen-eller p-toluensulfonyloksy.

Reaksjonene beskrevet i variantene over og under blir utført med fremgangsmåter kjent per se, for eksempel i fravær eller på vanlig måte i nærvær av et passende oppløsningsmiddel, et fortynningsmiddel eller en blanding av disse, reaksjonen blir utført ifølge behov, med avkjøling, ved romtemperatur eller oppvarming, for eksempel i et temperaturområde fra -80"C opp til kokepunktet til reaksjonsmedietm fortrinnsvis fra -10°C til +180°C, og hvis nødvendig i et lukket kar under trykk, i. en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Fremgangsmåte a) :

En forbindelse med formel Ila hvor er aktivert karboksy, (Z]i) er for eksempel et anhydrid av dette, omfattende et blandet anhydrid, som for eksempel et syrehalid, for eksempel klorid, eller et anhydrid med en maursyreester, en aktivert karboksylsyreester som cyanometyl, (4-)nitrofenyl, poly-halogenofenyl, for eksempel pentaklorfenylester.

Reaksjonen blir for eksempel utført med et reagens som passer for introduksjon av R3, for eksempel et amin med formelen H-Rl. Reaksjonen med forbindelsene med formel Ila hvor Z^ karboksy eller et salt av dette for eksempel finner sted under vannfrie betingelser, for eksempel med azeotropisk fjerning av vann fra reaksjonen, eller ved behandling med et passende kondenserende middel, for eksempel N,N'-dicyklo-heksyl-karbodiimid. Reaksjonen med et aktivert karboksy-derivat kan med fordel bli utført i nærvær av en base. Passende baser er for eksempel alkalimetallhydroksyder, hydrider, amider, alkanolater, karbonater, trifenylmetylider, di(laverealkyl)amider , aminoalkylamider eller laverealkyl silylamider eller naftalenaminer, laverealkylamiher, basiske heterosykler, ammoniumhydroksyder og også karbosykliske aminer. Eksempler som kan nevnes er natriumhydroksyd, natriumhydrid, natriumamid, natrium(m)etoksyd, kalium tert-butoksyd, kaliumkarbonat, litiumtrifenylmetylid, litium-diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)amid, kaliumbis-(trimetylsilyl)amid, dimetylaminoftalat, di- eller trietylamin, eller etyldiisopropylamin, N-metylpiperidin, pyridin, benzyltrimetylammoniumhydroksyd, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-ene (DBN) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU).

Det er foretrukket å benytte de forbindelsene med formel Ila hvor Zi er aktivert karboksy. Den korresponderende reaksjonen blir utført ved hjelp av et amin med formel H-R^. Foretrukne forbindelser med formel Ila er korresponderende syrehalider som syreklorid eller bromid-derivater.

Fremgangsmåte b) :

Alkoksy-iminokarbonyl er for eksempel C-^-C^alkoksy-iminokarbonyl som metoksy- eller etoksy-iminokarbonyl, mens halogeno-iminokarbonyl er for eksempel kloriminokarbonyl.

Fortrinnsvis blir de forbindelsene med formel Illa benyttet hvor Z2 er Ci-C4-alkoksy-iminokarbonyl som metoksy- eller etoksy-iminokarbonyl. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved reaksjon med ammonium og benytte en syre resulterende i det korresponderende syreaddisjonssaltet av produktet. Som syrer blir brukt for eksempel uorganiske syrer som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosforsyre eller hydrohalinsyre, eller med organiske karboksylsyrer som ( C-^- C^ )-alkan-karboksylsyrer som for eksempel er ikke-substituert eller substituert med halogen, for eksempel ecciksyre, som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, for eksempel oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, ftalsyre eller tereftalsyre, som hydroksykarboksylsyre, for eksempel ascorbinsyre, glycolsyre, melkesyre, malinsyre, tartarsyre eller sitronsyre, som aminosyre, for eksempel aspartin eller glutaminsyre, benzosyre eller med organiske sulfonsyrer, som (Cl-C4)-alkan- eller arylsulfonsyrer som er ikke-substituert eller substituert, for eksempel med halogen, for eksempel metan- eller toluensulfonsyre. Foretrukne syrer er hydro-halinsyrer, spesielt saltsyre, organiske sulfonsyrer, spesielt metansulfonsyre, eller dikarboksylsyrer, spesielt maleinsyre.

Fremgangsmåte c) :

Fortrinnsvis blir de forbindelsene med formel IVa og IVb benyttet hvor Z3 er en gruppe med formelen -X1-X2-Z5, hvor Z5 er halogen, spesielt brom, og Z4 er hydroksy.

Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base, for eksempel som nevnt over som cesiumkarbonat.

Startmaterialet kan bli fremstilt ved fremgangsmåter kjent per se.

For å fremstille startmaterialet med formel Ila blir for eksempel en forbindelse med formel

hvor Z3 fortrinnsvis er en gruppe med formelen -X<1->X2-Z5> hvor Z5 fortrinnsvis er reaktivt esterifisert hydroksy, reagert med en forbindelse med formelen hvor Z4 er hydroksy eller mercapto etter fremgangsmåten som beskrevet i prosess 1 c). Hvis en av de variable Z3 og Z5 representerer reaktivt esterifisert hydroksy, representerer den andre fortrinnsvis hydroksy eller mercapto. En forbindelse med formel IVb kan bli oppnådd, for eksempel ved å omdanne Z2 av en forbindelse med formelen hvor Z2 er et radikal som kan bli omdannet til den variable-C(=*NH)-NE-R3 ifølge fremgangsmåten som beskrevet i prosess b). Forbindelser med formel Hb og lic er kjent eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter kjent per se. Z3 er fortrinnsvis en gruppe med formel X1-X2-Z5, hvor Z5 fortrinnsvis er reaktivt esterifisert hydroksy, som klor eller brom, og Z4 er hydroksy eller mercapto. En korresponderende forbindelse med formel Hb, kan bli oppnådd, for eksempel ved å reagere en forbindelse med formel Z5~X2-Z5(IId) med en forbindelse med formel fortrinnsvis i nærvær av en base. For å fremstille startmaterialet med formel Illa, blir Z^ av en forbindelse med formel Hb omdannet til radikale -CO-R-^ behandlet ifølge fremgangsmåten beskrevet i prosess a) som resulterer i forbindelse med formelen

som i neste trinn blir reagert med en forbindelse med formel lic ifølge fremgangsmåten beskrevet i prosess c).

En forbindelse ifølge oppfinnelsen som er oppnåelig ved prosessen kan bli omdannet til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen på en måte kjent per se.

Hvis en av variablene inneholder monosubstituert amino (for eksempel R^), kan korresponderende forbindelser med formel I eller salter av disse bli N-alkylert på en måte kjent per se; likeledes kan N-substituert karbamoyl (for eksempel R^) videre bli N-alkylert. (Aryl-)alkyleringen blir utført, for eksempel ved bruk av en reaktiv ester av en (aryl-)Ci~C7-alkylhalid, for eksempel et bromid eller iodid, et (aryl-)C^-Cy-alkylsulfonat for eksempel et metansulfonat eller p-toluensulfonat, eller et di-Cj^-Cyalkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat, fortrinnsvis under basisk betingelse, som i nærvær av natriumhydroksydoppløsning eller kalium-hydroksydoppløsning, og helst i nærvær av en faseoverførings-katalysator, som tetrabutylammoniumbromid eller benzyltri-metylammoniumklorid, hvor riktignok sterke basiske kondenserende stoffer som alkalimetallamider, hydrider eller alkoksyder, for eksempel natriumamid, natriumhydrid eller natriumetoksyd kan være nødvendig.

Dersom R3 er hydrogen, kan den korresponderende amidi.no-gruppen bli N-acylert. Acyleringén blir utført på en måte kjent per se ved hjelp av et passende acylerende middel. Et eksempel på et passende acylerende middel er en forbindelse med formel Ac-Z7 (Illa), hvor Ac donerer et acylradikal korresponderende til den variable R3, og Z<7> donerer spesielt reaktivt aktivert hydroksyl. Passende hydroksyl kan bli aktivert for eksempel med sterke syrer som hydrohalinsyre eller karboksylsyre, for eksempel med saltsyre, hydrobrom-syre, en alkankarboksylsyre eventuelt substituert for eksempel med halogen eller med en syre med formelen Ac-OE, eller med passende aktiverende eller koblende reagenser av typen definert under, spesielt in situ. Ac-Z7 kan videre representere en aktivert ester, hvor Z7 angir spesielt cyanometoksy, (4)nitrofenoksy eller polyhalogenofenoksy som pentaklorfenoksy. Aktiverende og koblende reagenser som kan bli benyttet er i særdeleshet karbodiimider, for eksempel N,N'-di-C1-C4-alkyl- eller N,N,-di-C5-C7-cykloalkylkarbodi-imid, som diisopropylkarbodiimid eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, helst med tilsetning av en aktiverende kata-lysator som N-hydroksysuccinimid eller eventuelt substituert, for eksempel med halogen, C^-Cy-alkyl eller C^- Cj-alkoksy, N-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-nor-bornene-2,3-dikarboksamid, videre C-^-C^-alkyl halogenformat, for eksempel isobutylklorformat, passende karbonyl-forbindelser, for eksempel N,N-karbonyldiimidazol, passende 1,2-oksazoliumforbindelser, for eksempel 2-etyl-5-fenyl-l,2-oksazolium 3'-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-metyl-isoksa-zolium perklorat, passende acylaminoforbindelser, for eksempel 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, eller passende fosforylcyanamider eller azider, for eksempel dietylfosforylcyanamid eller difenylfosforylacid, videre trifenylfosfindisulfid eller l-C1-C4-alkyl-2-halogeno-pyridiniumhalider, for eksempel l-metyl-2-kloropyridinium-iodid. Z7 angir fortrinnsvis halogen som klor eller brom og Ac-O-.

Dersom forbindelsen med formel I eller IA inneholder umettede radikaler, som laverealkylgrupper, kan disse bli omdannet til mettede radikaler med en fremgangsmåte kjent per se. Således kan flerverdige bindinger blir hydrogenert ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalystor, passende for dette formålet er for eksempel nikkel, som Raney nikkel og edelmetaller eller deres derivater, for eksempel oksyder, som palladium eller palladiumoksyd, som hvis ønsket kan være påført bærermaterialer, for eksempel til karbon eller kalsiumkarbonat. Hydrogeneringen kan fortrinnsvis bli utført ved et trykk mellom 1 og 100 atmosfærer og ved temperaturer mellom -80°C og 200"C, spesielt mellom romtemperatur og 100<*>C. Reaksjonen ble fortrinnsvis utført i et oppløsnings-middel, som vann, laverealkanol, for eksempel etanol, iso-propanol eller n-butanol, en eter, for eksempel dioksan, eller laverealkankarboksylsyre, for eksempel eddiksyre.

Oppfinnelsen angår også et hvilket som helst nytt start- . materiale og fremgangsmåter for deres fremstilling og bruk.

Avhengig av valget av startmaterialer og fremgangsmåter, kan de nye forbindelsene være i form av en av de mulige isomerene eller blandinger av disse, for eksempel som helt rene geometriske (cis eller trans) isomerer, optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger av disse. De nevnte mulige isomerer og blandinger av disse er innen rammene av oppfinnelsen.

En hvilken som helst resulterende blanding av isomerer kan bli separert på basis av de fysisk-kjemiske forskjellene til bestanddelene, til rene geometriske eller optiske isomerer, diastereoisomerer, racemater for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonen krystallisering.

Hvilke som helst resulterende racemater av endelige produkter eller mellomprodukter kan bli oppløst i optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, for eksempel ved separering av diasteroisomere salter av disse, oppnådd med en optisk aktiv syre eller base, og frigir de optisk aktive sure eller basiske forbindelsene. Amidinet (hvor R3 er hydrogen) kan således bli adskilt i sine optiske antipoder for eksempel ved fraksjonen krystallisering av salter dannet med en optisk aktiv syre.

Til sist er forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten oppnådd i fri form eller som salter av disse.

I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, menes det også et korresponderende salt når det blir referert til en forbindelse i denne sammenhengen, forutsatt at dette er mulig eller passende under forholdene.

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av sine hydrater eller omfatter andre oppløsningsmidler som er benyttet for krystall iseringen.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er de som passer for entéral, som oral og rektal, transdermal og parental administrasjon til pattedyr, inkludert mennesker, for å antagonisere LTE^-reseptorer og for behandlingen av en tilstand eller syndrom som responderer på den selektive antagonismen av LTI^-resptorer, bestående av en effektiv mengde av en farmasøytisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

De nye farmasøytiske produktene inneholder for eksempel fra 10 til 805É, fortrinnsvis 20 til 6056, av den aktive forbindelsen. Eksempler på farmasøytisk produkt ifølge oppfinnelsen for enteral og parental administrasjon er dose-enhetsformer som belagte tabletter, tabletter, kaplser eller stikkpiller, så vel som ampuller. Disse blir fremstilt på en måte kjent per se, for eksempe ved hjelp av konvsnesjonell blanding, granulering, belegging, oppløsing eller fryse-tørkingsprosesser. Således kan farmasøytiske produkter for oral bli oppnådd ved blanding av den aktive forbindelsene ved faste excipienter, hvis det er formålstjenelig å granulere en blanding som blir oppnådd, og bearbeide blandingen eller kornene hvis ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av passende hjelpestoffer til tablettene eller kjernene til belagte tabletter.

De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger bestående av en effektiv mengde av disse i konjunksjon eller blanding med excipienter eller bærere som passer for enten enteral eller parental anvendelse. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler bestående av det aktive stoffet sammen med

a) fortynnere, for eksempel lactose, dekstrose, sucrose, manitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin; b) smørende

stoffer, for eksempel silika, talkum, stearinsyre, dets magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglycol; for

tabletter også c) bindemidler, for eksempel magnesium-aluminiumsilikat, stivelsepasta, gelatin, tragacanth, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; hvis ønsket d) disintegranter, for eksempel stivelse, agar, alginsyre eller dets natriumsalt, eller brusende blandinger; og/eller e) absorbanter, farge-midler, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare sammensetninger er fortrinnsvis vandige isotone oppløsninger eller suspensjoner, og stikkpiller blir helst fremstilt av fettemulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan bli sterilisert og/eller inneholde adjuvanter, som konser-veringsmidler, stabiliserende midler, fuktende eller emulgeringsstoffer, oppløselighetsfremmere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. Kjernene til belagte tabletter blir utstyrt med passende, helst enteriske belegg, ved hjelp av blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglycol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i passende organiske opp-løsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av enteriske "belegg, oppløsninger av passende celluloseprodukter som acetylcelluloseftalat eller hydroksy-propylmetylcelluloseftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan bli tilsatt tablettene eller beleggene av belagte tabletter, for eksempel for å identifisere eller indikere forskjellige doser av aktive forbindelser. I tillegg kan de også inneholde andre verdifulle terapeutiske stoffer. Nevnte sammensetninger blir fremstilt ifølge konvensjonell blanding, granulering eller beleggingsmetoder, og inneholder fra 0,1 til 75?6, fortrinnsvis fra 1 til 50% av det aktive stoffet.

Passende formuleringer for transdermal anvendelse omfatter en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en bærer. Fordelaktige bærere omfatter absorberbare farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler for å assistere passeringen

gjennom vertens hud. Karakteristiske transdermale inn-retninger er i form av en bandasje inneholdende en støttende innretning, et reservoar inneholdende forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen til vertens hud ved en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en lang tidsperiode og hjelpemidler til å sikre innretningen mot huden.

I sammenheng med andre aktive ingrtedienser, kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli administrert enten samtidig, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat med samme eller forskjellig administrasjonsvei eller sammen i samme farmasøytiske formulering.

Oppfinnelsen angår videre spesielt en fremgangsmåte for behandling av en tilstand eller syndrom som responderer på den selektive antagonismen av LTB4~resptor, som rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmlidelse, psoriasis, ikke-steroidal-antiinflammatoriskmedikamentindusert gastropati, voksen åndenødssyndrom (ARDS), myocardial infarkt, allergisk rhinitis, hemadialysis-indusert neutropeni og senfase astma.

Doseringen av aktiv forbindelse som blir administrert er avhengig av arten varmblodig dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand og administrasjonsformen. En doseringsenhet for oral administrasjon til et pattedyr på ca 70 kg kan inneholde for eksempel mellom 1 og 1000 mg/kg pr. dag av det aktive stoffet.

De følgende eksemplene er ment som illustrasjoner for oppfinnelsen og må ikke bli ansett som begrensninger av denne* Temperaturen er gitt i °C. Hvis ikke annet er nevnt, blir alle avdampingene utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom 15 og 100 mm Hg. Struktruen til endelige produkter, mellomprodukter og startmaterialer blir bekreftet ved standard analytiske fremgangsmåter, for eksempel mikroanalyse og spektroskopiske karakteristikker (for eksempel MS, IR, NMR). Forkortelsene som er brukt er de som er vanlig brukt i teknikken.

Eksempel 1:

En omrørt oppløsning ved 0"C av etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N,N-bis( 1-metyletyl )-aminokarbonyl]fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (420 mg, 0,87 mmol) i 20 ml vannfri etanol blir behandlet med vannfri hydrogenkloridgass i 5 minutter. Etter oppvarming til romtemperatur, blir den resulterende oppløsning konsentrert under vakuum, gjenoppløst i kloroform (20 ml) og konsentrert igjen. Det resulterende hydroklorid-salt blir så oppløst i etanol (40 ml), overført til et trykkrør og behandlet med vannfri ammoniak i 10 minutter ved 0°C. Trykkrøret ble forseglet og oppvarmet til 100°C i 45 minutter. Etter avkjøling og konsentrering under vakuum, blir det resulterende materialet renset ved kromatografi på silikagel (15 g) med 3 til 2056 metanol/diklormetan som elueringmiddel for å gi 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid monohydroklorid som et fargeløst skum:

CHN beregnet for C26<H>38<N>3°4C1•1»0H2°;

(i-prop=isopropyl)

Startmaterialet, etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N,N-bis(l-metyletyl )aminokarbonyl] -f enoksy] pentoksy]benzenkarboksimidoat, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning ved 0° av 4-hydroksybenzonitril (50,7 g, 426 mmol) i 1400 ml diklormetan og 75 ml vannfri etanol blir behandlet med vannfri hydrogenkloridgass (110 g) i 1,5 time. Denne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer og det resulterende faststoff oppsamlet og vasket med 500 ml dietyleter og 2 x 1000 ml etylacetat. Det gjenværende faststoff (60,4 g) ble oppløst i 1200 ml vann og det resterende faststoffet filtrert. Til filtratet ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (12,57 g) i 150 ml vann. Det resulterende hvite faststoffet ble filtrert og vasket med vann for å gi etyl 4-hydroksybenzenkarboksimidoat.

En omrørt oppløsning av etyl 4-hydroksybenzenkarboksimidoat (32,0 g, 194 mmol) i 250 ml vannfri N,N-dimetylformamid blir behandlet med cesiumkarbonat (75,7 g, 232 mmol) og 1,5-dibrompentan (89,1 g, 387 mmol) og varmet ved 70° C i 1,5 time. Etter avkjøling til romtemperatur, blir reaksjonsblandingen filtrert og det resulterende filtratet konsentrert under vakuum (< 1 mtorr) for å gi en gul olje (85,7 g). Dette materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (850 g) med 10 til b0% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi etyl 4-[5-bromopentoksy]benzenkarboksimidoat som en fargeløs olje.

En omrørt oppløsning av 4-hydroksy-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzenkarboksamid (319 mg, 1,27 mmol) i 3,5 ml vannfri N,N-dimetylformamid ble behandlet med cesiumkarbonat (435 mg, 1,33 mmol) og etyl 4-[5-bromopentoksy]benzenkarboksimidoat (400 mg, 1,27 mmol) og oppvarmet til 70'C i 1,0 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og vann og den organiske fasen vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Dette materialet blir renset ved kromatografi på silikagel (22 g) med 30 til 75% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N,N-bis(l-metyletyl)-aminokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat som en fargeløs olje.

Eksempel 2:

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelsene fremstilt: 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-dietylbenzamidmonohydroklorid blir oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N,N-dietylaminokarbonyl)fenoksy]pentoksy] - benzenkarboksimidoat (1,25 g) som et fargeløst skum CHN beregnet for C24H34N3O4CI-O , 5^0; teoretisk: % C: 60,94; *H: 7,46; SÉN: 8,88; funnet: % C: 61,10; % E: 7.47; *N: 8,99. 4-[5-[4-( aminoiminometyl ) fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N-metylbenzamid monohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N-metylaminokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]-benzenkarboksimidoat (475 mg) som hvite krystaller, smeltepunkt 105 til 108°C. 1-[4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-benzoyl]piperidenmonohydroklorid blir oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-( 1-p i per i dinyl karbonyl )fenoksy]pentoksy]-benzenkarboksimidoat (390 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C25<H>34N304C1; teoretisk: £C:63,08; % E: 7,20; 5ÉN:8,83; funnet: &C;63,05; *H; 6,97; *N; 8,54. 4-[5-[4-( am i no iminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N-(fenylmetyl)benzamidmonohydroklorid blir oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N-(fenylmetyl ) aminokarbony 1 ] f enoksy] - pentoksy]benzenkarboksimidoat (412 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C27H32<N>304C1-0,5H20; teoretisk: &C: 63,95; *H: 6,56; 5ÉN: 8,29; funnet: % C: 64,11; * >E: 6,80; SÉN: 8,29. 4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]3-metoksy-N,N-di2-n-propylbenzamidmonohydroklorid blir oppnådd fra etyl 4-[5-[2-me tok sy-4 - [N ,N-d i propy lami nokarbonyl] f enoksy] pentoksy] - benzenkarboksimidoat (1,30 g) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C26<H>36<N>304C1-0,5H20;

teoretisk: 4>C: 62,45; <& E: 7,65; £N: 8,40;

funnet: % C: 62,56; % E: 7,78; 5ÉN: 8,66.

4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]3-metoksy-N,N-dimetylbenzamidmonohydroklorid blir oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N , N-di me ty 1 aminokarbony 1] f enoksy] pentoksy] - benzenkarboksimidoat (474 mg) som et fargeløst skum:

CHN beregnet for C22<H>30<N>304C1-1,0H2O

teoretisk: % C. 58,21; % E: 7,11; £N: 9,25;

funnet: % C: 58,35; % E: 6,82; £N: 9,64.

4-[5-[4-( aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]3-metoksy-N-metyl-<;> N-(fenylmetyl)-benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N-metyl-N-( fenylmetyl )aminokarbonyl] -

fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (550 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C28<H>34<N>3O4CI-I,0H2O;

teoretisk: % C: 63,45; % E: 6,85; 5ÉN: 7,93;

funnet: % C: 63,74; 5H: 6,61; 5ÉN: 7,96.

4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy] pentoksy] 3-metoksy-N-etylbenzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4- [N-e ty 1 aminokarbony 1] f enoksy] pentoksy] benzenkarboksimidoat (490 mg) som et fargeløst skum:

CHN beregnet for C22H30N3°4C1~0 »5H2°'»

teoretisk: *C: 59,39; 5H: 7,02; *N: 9,44;

funnet: % C: 59,58; % E: 6,92; #N: 9,46.

4-[5-[4-( amino im i nome tyl ) f enoksy] pentoksy] 3-metoksy-N- (1,1-dimetyletyl)benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-N-(l , 1-d ime tyl etyl )aminokarbonyl ] f enoksy] - pentoksy]benzenkarboksimidoat (530 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C24<H>34<N>304C1-0,5H20;

teoretisk: % C: 60,94; % E: 7,46; 5ÉN: 8,88;

funnet: % Z: 60,90; % E: 7,35; *N: 8,84.

4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N-n-propylbenzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[N-n-propylaminokarbonyl]fenoksy]pentoksy]-benzenkarboksimidoat (538 mg) som et fargeløst skum:

CHN beregnet for C23<H>32<N>304C1-0,5H20; teoretisk: K>C: 60,19; <t>E: 7,25; #N: 9,15; funnet: % C: 60,27; % E; 7,14; £N: 9,09. 1 - [4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-benzoyl]-2-metylpiperidinmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4 - [5-[2-metoksy-4-(2-metyl-l-piperidinylkarbonyl) f enoksy]-pentoksy]benzenkarboksimidoat (573 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C2É)H36N304Cl-0 , 5H20; teoetisk: £C: 62,57; % E: 7,47; #N: 8,42; funnet: % C: 62,55; <Jt>E: 7,17; 5ÉN: 8,32. 4- [5- [4-aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksybenzoyl]-morfolinmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-[1-morf olino-karbonyl]fenoksy]pentoksy]benzenkarboks imidoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C24<H>32<N>305Cl-0,75H20; teoretisk: #C: 58,64; % E: 6,87; *N: 8,55; funnet: #C; 58,61; % E: 6,60; % X: 8,58. 1 -[4 - [5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-benzoyl]N,N-dietyl-3-piperidinkarboksamidmonohydroklorid er oppnådd fra l-[4-[5-[4-etoksyiminoetyl)fenoksy]pentoksy]-2-metoksybenzoyl]-N,N-dietyl-3-piperidinkarboksamid (1,00 g) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C3oH42<N>405Cl-l,0H2O; teoretisk: % C: 60,85; #H: 7,49; % S: 9,46; funnet: % C\ 60,86; % R: 7,51; £N: 9,40. 1- [4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-benzoyl]pyrrolidinmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-metoksy-4-(1-pyrrolidinkarbonyl)fenoksy]pentoksy]-benzenkarboksimidoat (731 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C24<H>34<N>3O4Cl-0,75H2O; teoretisk: % C: 60,62; £H: 7,10; 5ÉN: 8,84; funnet; % C: 60,31; #H: 6,87; *X: 8,84. 4-[5-[4-(aminoiminometyl ) f enoksy] pentoksy] -N .N-dietyl-benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[4-[N,N-dietylaminokarbonyl]f enoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (678 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C23<H>32<N>303C1-0,75H20;

teoretisk: % C: 61,73; <ÉH: 7,55; 5feX: 9,39;

funnet: % C: 61,69; £H: 7,29; S&X: 9,29.

3-[5-[4-( am i no im i nome tyl ) f enoksy] pentoksy] -N ,N-dietylr benzamidmonohydroklorid (327 mg) er oppnådd fra etyl 3-[5-[4-

[N ,N-di etylaminokarbony1]fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (475 mg) av et frageløst skum: CHN beregnet for C23<H>32<N>303C1-1,25H20; teoretisk: *C: 60,52; *H: 7,62; <=>ÉX: 9,20; funnet: *C: 60,71; 5ÉE: 7,31; *X: 9,14. 2-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy] pentoksy] -N,N-dietyl-benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 2-[5-[4-[N,N-dietylaminokarbonyl]fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (278 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C23<H>32<N>303C1-1,25H20; teoretisk: % C: 60,52, *H: 7,62; *tK: 9,20; funnet: % C: 60,51, % E: 7,18; *N: 9,36. 4 - [5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N2,N-dicyklo-heksyl-3-metoksybenzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4 - [5 - [2-metoksy-4- [N , N-di cykloheksyl aminokarbony 1] f enoksy] - pentoksy]benzenkarboksimidoat (663 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C32<H>46<N>3O4CI-O,75H20; teoretisl: SéC: 65 ,74; % E: 8,02, 5ÉX: 7,19; funnet: % C: 65,83; 5ÉH: 7,93; 5ÉX: 7,18. 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N-(1-metyletyl)-N-(fenylmetyl)benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[2-me tok sy-4- [N - (1-metyletyl )-N-( fenylmetyl )aminokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (483 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C30<H>3gN304Cl-0,75H20; teoretisk: % C: 65 ,09; % E: 7,19; 5ÉX: 7,59; funnet: % C: 65,08; % E: 6,90; 5ÉX: 7,64. 4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy] -N-cykloheksyl-N-(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[3-metoksy-4-[N-cykloheksyl-N-(1-metyletyl)aminokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat (727 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C2<gH>42<N>304Cl-0,5H20; teoretisk: <6C: 64,36; *H: 8,01; *N: 7,76; funnet: *C: 64,44; % R: 7,80; *N: 7,77. 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N,N-bis(l-metyletyl)benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[4-[N,N-bis(1-metyletyl)-aminokarbonyl]fenoksy]pentoksy] - benzenkarboksimidoat (419 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C25<H>36N303C1-1,0H2O; teoretisk: #C: 62,55; % E: 7,97; 5ÉN: 8,75; funnet: *C: 62,20; % E: 7,57; £N: 8,68. 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid er oppnådd fra etyl 4-[5-[4-[N,N-bis(l-metyletyl )aminokarbony1]fenoksy]pentoksy]-2-metoksy-benzenkarboksimidoat (1,00 g) som et fargeløst skum: VHN beregnet for C26<H>37<N>304C1; teoretisk: f>C: 68,54; % E: 8,18; #X: 9,22; funnet: <# >C: 68,18; <t>E: 7,82; *X: 8,82. 4-[5-[4-( amino im i nome tyl ) fenoksy] pentoksy] -N-me tyl -N-f enyl - benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[3-metyl-4-[N,N-bis(l-metyletyl)aminokarbonyl]fenoksy]pentoksy]-benzenkarboksimidoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C20H37N303-1,0H20; teoretisk: % C: 63,20; $ >E: 8,16; £N: 8,50; funnet: #C: 63,59; % E: 8,18; *K: 8,19. 4-[5-[4-(aminoiminometyl ) f enoksy]pentoksy]-2-metoksy-N ,N-bis(1-metyletyl )benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[3-metoksy-4-[N,N-bis( 1-metyletyl )aminokarbonyl] - fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat som et fargeløst skum, smeltepunkt 130-134°C. CHN beregnet for C26<H>3g<N>304Cl-0,5H20; teoretisk: HC: 62,32; % E: 7,84; 8,38; funnet: <& C: 61,94; 5ÉH: 7,33; £N: 7,90. 4- [5-[4-(aminoiminometyl ) f enoksy] pentoksy]-2 ,6-diklor-N, N-bis(1-metyletyl)-benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[3,5-dlklor-4-[N,N-bls ) 1-metyletyl)amlnokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimldoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C25<H>34<N>3O3CI3-O,5H20; teoretisk: % C: 55,61; % E: 6,53; 5ÉN: 7,78; funnet: % C: 55,81; *H: 6,39; *N: 7,64. 4-[5-[4-( amino im inome tyl )f enoksy] pentoksy] -2 ,6-dimetyl -N ,N-bis(1-metyletyl)-benzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4 - [ 5 -[3,5-dimetyl-4-[N,N-bis(1-metyletyl)aminokarbony1]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksamidoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C27<H>40<N>3O3CI-I,0H2O; teoretisk: % C: 63,82; % E: 8,33; *N: 8,26; funnet: % C: 63,82; % E: 7,82; StN: 7,99. 4-[5-[4-( amino imi nome tyl ) fenoksy] pentoksy] -3,5-dibrom-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamidmonometansulfonat er oppnådd fra etyl 4-[5-[2,6-dibrom-4-[N,N-bis(1-metyletyl)aminokarbonyl]-fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C2É>H37N306SBr2; teoretisk: % C: 45,96; *H: 5,49; *N: 6,18; funnet: <£>C: 45,86; % E: 5,53; 5ÉN: 6,10. 4-[5-[4-( amino im inome tyl ) fenoksy] pentoksy] -2-hydroksy-N ,N-bis(1-metyletylbenzamidmonohydroklorid er oppnådd fra etyl 4-[5-[3-hydroksy-4-[N,N-bis(1-metyletyl)aminokarbonyl]fenoksy]-pentoksy]benzenkarboksimidoat som et fargeløst skum: CHN beregnet for C26H3£,N304C1-1, 0H2O ; teoretisk: % C: 60,53; <t>E: 7,72; % JS: 8,47; funnet: % C: 60,57; $ >E: 7,31; 56N: 8,06. 3-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]-4-metoksy-N,N-bis (1-metyletyl)-benzamidmonohydroklorid, smeltepunkt 87-90° C . 3-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-4-metoksy-N ,N-dietyl)benzamidmonohydroklorid, smeltepunkt 73-75°C. 3 - [5 - [4 - (aminoiminometyl )-3-klorfenoksy]pentoksy]-N,N-bis(1-metyletyl)-benzaroidmonohydroklorid, smeltepunkt 72-76°C.

4-[5-[4-aminoiminometyl - 3-hy dr ok sy f enoksy] -N,N-bis-(l-metyletyl)benzamidhydroklorid.

Eksempel 3:

En omrørt oppløsning ved 0°C av 4-[5-[4-(aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamidmonohydroklorid (1,9 g, 3,86 mmol) i 20 ml vann ble behandlet ved 0°C med 20 ml 1,0 N vandig natriumhydroksyd. Oppløsningen ble ekstrahert med fire 50 ml porsjoner diklormetan. De kombinerte organiske oppløsningene ble vasket med saltvanns-oppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N ,N-bis( 1-metyletyl)-benzamid (1,75 g) som et fargeløst skum. En del av materialet (500 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 1 ml etanol og behandlet dråpevis med en oppløsning av maleinsyre (127 mg) i 1 ml etanol. Dietyleter (10 ml) ble sakte tilsatt dråpevis for å indusere krystallisering. Det krystallinske produktet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for å gi 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (Z)-2-butendioat (1:1)

(525 mg), smeltepunkt 145 til 146°C.

CHN beregnet for ^gH^jNsOg;

teoretisk: SéC: 63,03; % E: 7,23; 5ÉN: 7,35;

funnet: 5ÉC: 62,97; % E: 7,04; £N: 7,29.

Eksempel 4:

Med en fremgangsmåte analogt med den beskrevet i eksempel 3, ble de følgende forbindelsene fremstilt: 4-[5-[4-(aminoiminometyl)f enoksy]pentoksy]-3-metoksy-N ,N-bis(l-metyletyl)-benzamidmonometansulfonat blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N, N-bis(1-metyletyl)benzamid (500 mg) og metansulfonsyre, smeltepunkt 122 til 123°C.

4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamidmono-2-hydroksyetansulfonat blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (500 mg) og ammonium 2-hydroksyetansulfonat, smeltepunkt er 118 til 120°C.

Eksempel 5:

En omrørt oppløsning av 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid monohydroklorid (200 mg) i 4,0 ml vannfri metylenklorid ble behandlet ved 0°C først med trietylamin (0,068 ml, 0,48 mmol) og så metylklorformat (39 mg). Oppløsningen blir omrørt i 30 minutter konsentrert under vakuum og det resulterende faststoff blir skilt mellom etylacat og vann. Det organiske laget blir vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (15 g) med 70 til 10056 etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-[4-[imino(metoksykarbonylamino)metyl]fenoksy]pentoksy] -3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid

(i-prop = isopropyl) som et fargeløst skum:

SEN beregnet for C28<H>3g<N>306;

teoretisk: % C: 65,48; 5éH: 7,65; 56X: 8,18;

funnet: 5éC: 65,46; 56E: 7,65; 5ÉX: 8,05.

Eksempel 6:

Ved en fremgangsmåte analogt med den beskrevet i eksempel 5, kan de følgende forbindelsene bli fremstilt: 4- [5-[4-[imino(fenylmetoksykarbonylamino)metyl]fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (200 mg) og benzyl-klorformat (73 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C34<H>43N306-0,5H20; teoretisk: % C: 68,21; % E: 7,41; SÉN: 7,02; funnet: % C: 68,15; #H: 7,26; #N: 6,85. 4-[5-[4-[benzoylamino )iminometyl]fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-am i no im i nome tyl) f enoksy] pentoksy] - 3-metoksy-N , N-bi s (1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (200 mg) og benzoylklorid (61 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for 033^-^3<0>5;

teoretisk: % C: 70,82; % E: 7,38; 5ÉN: 7,51

funnet: % C: 71,11; % E: 7,65; *N: 7,06.

4-[5-[4-imino( l-okso-3-f enyl -2-propenyl amino )metyl] f enoksy] - pentoksy]-3.metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (400 mg) og cinnamoylklorid (142 mg) som et fargeløst skum:

CHN beregnet for C35<H>43<N>3O5; teoretisk: £C: 71,77; K>E: 7,40; *N: 7,17; funnet: % C: 71,95; % Ei 7,60; $N: 6,91. 4-[5-[4-imino[ [2-(1-metyletyl)-5-metylcykloheksyl]-oksykarbonyl] amino]metyl] - f enoksy]pentoksy] -3-metoksy-N ,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamidmonohydroklorid (300 mg) og L-mentolkloroformat (140 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C37H55<N>306;

teoretisk: % C: 69,67; % E: 8,69; % S: 6,59;

funnet: % C: 70,35; % E: 8,38; £N: 6,18.

4-[5-[4-imino-[oktyloks ykarbonyl] amino] me tyl] fenoksy ] - pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis blir oppnådd fra 4-[5-[4-

(aminoiminometyl )f enoksy] pentoksy-3-metoksy-N,N-bis( 1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (300 mg) og oktylklorformat (123 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C35<H>53<N>306; teoretisk: <ÉC: 68,71; % E: 8,73; SÉX: 6,87; funnet: % C: 68,61; % E: 8,50; *X: 6,39. 4-[5-[4-[[[9H-fluoren-9-yl)metoksykarbonyl] amino]iminometyl]-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-X,X-bis(1-metyletyl )benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (300 mg) og 9-fluorenylmetylkloroformat (166 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for 04^47X30^; teoretisk: % C: 72,65; % E: 6,99; *X: 6,20; funnet: % C: 72,40; <<>t>E: 7,09; SÉX: 5,93. 4-[5-[4-[ imino[(metylsulfonyl)amino]metyl]fenoksy]pentoksy]-3- metoksy-N,N-bis-(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl )fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (300 mg) og metansulfonyl-klorid (73 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C27H3gN306S; teoretisk: % C: 60,77; % E: 7,37; £X: 7,87; funnet: % C: 60,85; #H: 7,55; *X: 7,66. 4- [5-[4[imino[(fenylsulfonyl)amino]metyl]fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4 - (aminoiminometyl ) fenoksy] pentoksy] -3-metoksy-N,N-bis( 1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (300 mg) som et fargeløst skum: . CHN beregnet for C32<H>41<N>306S;

teoretisk: % C: 64,51; % E: 6,94; S6X: 7,05;

funnet: % C: 64,73; <f>E: 7,17; 5ÉX: 6,86.

4-[5-[4-[imino[oktyloksykarbonyl] amino] metyl] f enoksy] - peritoksy]-N,N-bis( 1-metyletyl )benzar;id blir oppnådd fra 4-[5-

[4-(aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-X,N-bis(1-metyletyl )-benzamid monohydroklorid (250 mg) og oktylklorformat (103 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C34<H>51<N>3O5; teoretisk: #C: 70,19; % E: 8,84; %N: 7,72; funnet: #C: 70,28; #H: 8,82; *N: 7,05. 4-[5-[4-[ [ [2 - (d ime ty lam i no )etyl]metyl amino] karbonyl] amino] - iminometyl]-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )-benzamid dihydroklorid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl ) f enoksy ] pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamid (455 mg) og fenyl [2-(dimetylamino)etyl]metyl-karbamat (450 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C32<H>51<N>5<0>5<C1>2-1,0H20; teoretisk: #C: 56,97; % E: 7,91; *N: 10,38; funnet: #C: 56,64; % E: 7,83; 5ÉN: 10,10. 4-[5-[4-[[(l .ldimetyletoksy ) karbonyl am i no] iminometyl] - fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamidmonohydroklorid og t-butoksykarbonyl (BOC) anhydrid som et fargeløst skum: CHN beregnet for Csi^sN^O^-0,5-H20; teoretisk: 5ÉC: 65,94; <6E: 8,21; 5ÉX: 7,44; funnet: % C: 66,26; % E: 8,29; 5ÉN: 7,44. 4-[5-[4-[[2,2-dimetyl-l-oksopropyl)amino]iminometyl]fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid og pivaloylklorid som et fargeløst skum: CHN beregnet for Cs-jH^N^Os-O , 5H20;

teoretisk: 4>C: 68,99; % E: 8,40; £X: 7,79;

funnet: <t>C: 68,89; % E: 8,43; *N: 7,55.

4-[5-[4-[( 1-ok sobu tyl amino ) iminometyl] f enoksy] pentoksy] -3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid blir oppnådd fra 4-[5-

[4 -(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis( 1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid og butylklorid som et fargeløst skum: CHN beregnet for C30H43<N>3O5; teoretisk: . £C: 68,54; % E: 8,25; *N: 7,99; funnet: H>C: 68,52; <& E: 8,09; 5ÉN: 7,68. 4-[5-[4-[[( 1-metyletoksykarbonyl)-amino]iminometyl]fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid og isopropylkloro-format som et fargeløst skum: CHN beregnet for C3oH43N3<0>6; teoretisk: % C: 66,52; % E: 8,00; #N: 7,76; funnet: % C: 66,15; % E: 7,80; #N: 7,48. 4-[5-[4-[(acetylamino)iminometyl]fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl )benzamid blir oppnådd fra 4-[5-[4-( aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid og acetylklorid som et fargeløst skum: CHN beregnet for C28H39<N>3°5;

teoretisk: % C: 67,58; % E: 7,90; s6N: 8,44;

funnet: 5ÉC: 67,46; % E: 8,10; *N: 8,10.

Eksempel 7: 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoks<y>-N, N-bis(1-metyletyl)benzamid (3,65 kg, 8,01 mol) ble oppløst i acetonitril (29,2 1) med oppvarming til 60°C og filtrert gravimetrisk inn i en 840 1 reaktor. Produktet krystalliserte ut og ble gjenoppvarmet for å gi oppløsning. En varm filtrert oppløsning av maleinsyre (930 g, 8,02 mol) i acetonitril (9,2 1) ble tilsatt hurtig og en eksoterm reaksjon ga økning til 63° C. Et faststoff krystalliserte og ble så gjenoppløst. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C, ved hvilken tur krystalliseringen begynte. Det varme vannbadet blir erstattet med isbad og suspensjonen avkjølt til 10°C og filtrert. En annen reakssjonsblanding av samme størrelse ble kjørt samtidig og filtrert sammen med den første reaksjonsblandingen. Produktet ble vasket med acetonitril (4 x 2 1) og tørket under vakuum (80°C, 3 mm Hg) i 24 timer og ved 83 °C for nok 24 timer for å gi råproduktet (95,9*, HPLC 99,3*). Acetonitril (43,9 1), vann (4,39 1) og 4-39 1) og 4-[5-[4-aminoiminometyl)-fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis (1-metyletyl)benzamid (Z)-2-butendioat (1:1) (8,780 g) ble slått sammen i en 840 1 reaktor og oppvarmet til 60°C for å gi en oppløsning. Trekull G-60 (440 g) ble tilsatt reaksjonskaret omrørt 0,5 time ved 60°C og filtrert gravimetrisk gjennom en oppvarmet trakt inn i en annen 840 1 reaktor. Produktet ble tillatt å krystallisere ved omgivelsestemperatur i 66 timer. Omrørt forsiktig i 15 timer og filtrert, vasket med vann (3 x 4 liter) og tørket under vakuum (85°C, 3 ml Hg) i 24 timer under nitrogen for å gi 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (Z)-2-butendioat (1:1), smeltepunkt = 164-166°C.

Startmaterialet kan for eksempel bli fremstilt som følger: Til en oppløsning av l-brom-5-klorpentan (3794g, 20,45 mol) i acetonitril (38 1) ble det tilsatt 4-cyanofenol (2437 g, 20,45 mol) og pulverisert kaliumkarbonat (2827 g, 20,45 mol). Denne suspensjonen ble oppvarmet med omrøring under nitrogen ved 96°C badtemperatur (82°C internt) i 20 timer. Ytterligere pulverisert kaliumkarbonat (2827 g, 20,45 mol) ble så tilsatt den varme reaksjonsblandingen fulgt av kaliumiodid (3397g, 20,45 mol) og metylvanillat (3725 g, 20,45 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen i ytterligere 3 dager inntil TLC viser at intet klormellomprodukt er til stede. Badet ble fjernet og røringen stoppet. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en filterkrukke og oppi en annen 840 1 reaktor. Filtratet ble omrørt og avkjølt på isbad til 10°C i 3 timer og produktet filtrert, vasket med dietyleter (4 x 11) og tørket under vakuum (50°C, 3 mm Hg) for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy )-pentoksy]-3-metoksybenzoat, smeltepunkt 105-107'C, HPLC indikerte en renhet på 99,8*. Metyl 4-[5-(4-cyanofenoksy )-pentoksy]-3-metoksybenzoat (3600 g, 9,74 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (36 1) under oppvarming til 30°C. Oppløsningen ble så avkjølt til 20°C og en oppløsning av tetrabutylammoniumhydroksyd (40* i vann, 7,1 1, 1,64 m) ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved en intern temperatur på 25"C i 7 timer og over natten ved romtemperatur (23°C). Etter avkjøling til 10°C med isbad, ble saltsyre (1.0N, 14,4 1) tilsatt i løpet av 1 time. Etter omrøring og avkjøling til 10°C i 3 timer, ble produktet filtrert, vasket med vann (24 1) og tørket under vakuum (76°C, 3 mm Hg) for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentoksy]-3-metoksybenzosyre, smeltepunkt 159 til 161°C. HPLC indikerer 99,1* renhet,. En annen syreavling ble oppnådd fra filtratene etter fortynning med vann (20 1). Produktet ble filtrert, vasket med vann (4 x 31) og tørket under vakuum for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentoksy]-3-metoksybenzosyre, smeltepunkt 158-160°C, (HPLC indikerte 98,3* renhet).

4-[5-(4-cyanofenoksy)pentoksy]-3-metoksybenzosyre (3600 g, 10,13 mol) ble suspendert i diklormetan (36 1) og til dette ble det tilsatt thionylklorid (1345 g, 11,30 mol) dråpevis i løpet av 20 minutter fulgt av dimetylformamid (74,4 g, 10,0 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer; etter 6 timer er fullstendig oppløsning oppnådd. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum (50°C, 3 mm Hg) for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentoksy]-3-metoksybenzoyl-klorid som et faststoff, som så ble gjenoppløst i diklormetan (36 1) uten ytterligere rensing og avkjølt til 5°C på isbad. Diisopropylamin (3077 g, 30,40 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20° C i 3 timer og så ble N,N-dimetyletylendiamin (80,3 g, 0,91 mol) tilsatt. Reaksjonen ble fulgt med TLC (2:1 etylacetat/heksan, silika plater) inntil det ikke ble detektert mer biprodukt (bis-anhydris av 4-[5-(4-cyano-fenoksy)pentoksy]-3-metoksybenzosyre). Reaksjonsblandingen

ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (18 1) ble tilsatt, omrørt og lagene separert. De organiske lagene ble vasket med saltsyre (1,0 N, 23 1), vann (18 1), ammonium-hydroksyd (0,5 N, 2 x 23 1), vann (18 1) og sal tvanns-oppløsning (18 1). Den separerte diklormetanoppløsningen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum (50°C, 3 ml Hg) for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamid som et faststoff. Faststoffet ble oppløst i 2 B etanol (21,51) ved oppvarming og oppløsningen ble tilsatt vann (8,6 1). Produktet ble tillatt å krystallisere over natten i isbad. Produktet ble filtrert, vasket med EtOH/H20 (5:2, 2 x 2 1) og tørket under vakuum (54'C, 3 mm Hg) for å gi 3700 g (83,2*) av 4-[5-(4-cyanofenoksy )pentoksy]-3-metoksy-N,N-b i s(1-metyletyl )-benzamid, smeltepunkt 90-92''C. HPLC indikerte en renhet på mer enn 99,7*.

Etanol (2 B, 6,0 1) ble avkjølt i isbad til 0°C og mettet med vannfri hydrogenklorid over en periode på 7,5 time. Oppløs-ningen ble satt på is over natten og hydrogenklorid til-setningen ble fortsatt ytterligere 1 time ved 0°C. 4-[5-(4-cyanof enoksy jpentoksy] - 3-metoksy-N, N-bis (1-metyletyl )-benzamid (4200 g, 9,57 mol) ble tilsatt hurtig i løpet av 30 minutter og en eksoterm reaksjon hevet temperaturen i blandingen til 10°C. Hydrogenkloridtilsetning ble fortsatt i 6 timer og den purpurfargede oppløsningen omrørt over natten ved 20"C. Reaksjonsblandingen ble fulgt med TLC (etylacetat/- heksan, 2:1) ved hjelå av silikaplater. Totalt 4 til 5 dager er nødvendig for fullførelse av denne reaksjonen med periodisk gjenmetting med hydrogenklorid. Den tykke purpur oppløsningen ble overført til en 840 1 reaktor og gnidd med vannfri dietyleter (2 x 30 1), med en fjerning av eter-oppløsningen etter hver vask. Reaktoren ble satt under vakuum (3 mm Hg) i 0,5 time for å fjerne det meste av hydrogen-kloridet for å etterlate etyl 4-[5-[3-metoksy-4-[N,N-bis(l-metyletyl)aminokarbonyl]fenoksy]pentoksy]benzenkarboksimidoat monohydroklorid som en tykk purpurfarget olje.

Etanol 2 B (42 1) ble tilsatt reaktoren og etyl-4-[5-[3-metoksy-4-[N,N-bis( 1-metyletyl ) aminokarbony 1] f enoksy] - pentoksy]benzenkarbokimidoatmonohydroklorid ble oppløst. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og vannfri ammoniakk ble boblet inn i oppløsningen i 7,5 timer inntil metting var oppnådd. Etter omrøring over natten i isbad ble ammoniakk-tilsetningen fortsatt i ytterligere 7,5 timer ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble fulgt ved TLC (CH2Cl2/MeOH, 9:1) ved hjelp av silikaplater. Totalt 4 dager er nødvendig for fullførelsen av reaksjonen med periodisk remetting med ammoniakkgass. Reaksjonen ble filtrert og filtratet delt i to like porsjoner. Konsentrering under vakuum (55°C, 3 mm Hg) gir en oljeaktig viskøs suspensjon som ble fylt i en 840 1 reaktor. Dette ble blandet med saltsyre (12 N, 560 ml) fortynnet med vann (44 1). På dette tidspunkt oppløses forbindelsen (pH er 1,62). Oppløsningen ble vasket med dietyleter (3 x 18 liter) og pH justert til 12,6 med en 6 N . natriumhydroksydoppløsning (3,0 1). Den oljeaktige suspensjonen krystalliserer etter omrøring over natten ved 20°C. Produktet ble filtrert, vasket med vann (5x4 liter) og tørket under vakuum (60°C, 3 mm Hg) for å gi produktet. Den andre halvdelen av reaksjonsblandingen ble bearbeidet på en tilsvarende måte for å gi 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamid, smeltepunkt 112-114°C. HPLC Indikerte en renhet på 98,5*.

Eksempel 8:

En omrørt oppløsning av 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid monohydroklorid (200 mg, 0,41 mmol) i 4,0 ml vannfri metylenklorid ble behandlet ved 0°C først med trietylamin (0,068 ml, 0,48 mmol) og så med metylisocyanat (0,030 ml, 0,49 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, konsentrert under vakuum og det resulterende faststoffet ble skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (15 g) ved 70 til 100* etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-[4-[imino(metylaminokarbonyl-amino )metyl]fenoksy]pentoks]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamid som et fargeløst skum:

CHN kalkulert for C28<H>4o<N>405;

Eksempel 9:

En fremgangsmåte analogt med den beskrevet for eksempel 8, kan de følgende forbindelsene bli fremstilt: 4-{ [5-[4-(imino[3,4-dimetoksyfenyl)karbonylamino]metyl]-fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid ble oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (400 mg) og 3,4-dimetoksybenzoylklorid (170 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C35<H>45N307; 4-[5-[4-[imino[[[(l -me ty le tyl ) am i no] karbonyl] amino )metyl] - fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid ble oppnådd fra 4-[5-[4(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamidnomohydroklorid (300 mg) og isopropylisocyanat (54 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C3<qH>44<N>405; 4 -[5 -[4-[(etyl amino ) karbonyl] amino] iminometyl] f enoksy ] pentoksy]-3-metoksy-N ,N-bis( 1-metyletyl )benzamid ble oppnådd fra 4-[5-[4-(aminoiminometyl)f enoksy]pentoksy]-3-metoksy-N ,N-bis(1-metyletyl)benzamidmonohydroklorid (300 mg) og etyliso-cyanat (45 mg) sin et fargeløst skum: CHN beregnet for C29<H>42<N>4O5; 4-[5-[4-[imino[[( f enol amino ) karbonyl ] amino] metyl] fenoksy] - pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (240 mg) ble oppnådd fra 4-[5[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamidmonohydroklorid (300 mg) og fenolisocyanat (76 mg) som et fargeløst skum: CHN beregnet for C33<H>42<N>4O5;

Eksempel 10:

a) Fremstilling av 10.000 tabletter hver inneholdene 20 mg av den aktive ingrediens, for eksempel 4-[5-[4-(aminoiminometyl ) f enoksy] pentoksy] -3-metoksy-N,N-bis (1-metyletyl )benzamid (Z )-2-butendioat (1:1):

Alle pulverene ble ført gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Det medisinske stoffet, laktose, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen ble blandet med en passende blander. Den andre halvdelen stivelse ble suspendert i 65 ml vann og suspensjonen tilsatt den kokende oppløsningen av polyetylen-glykol i 250 ml vann. Den dannede pastaen ble tilsatt pulverene, som ble granulert hvis nødvendig med mer vann. Granulatet ble tørket over natten ved 35°C, knust på en sikt med 1,2 mm åpninger og presset til tabletter, ved hjelp av konkave stansere med delt overdel.

Eksempel 11:

Analogt ble tabletter fremstilt, inneholdene fra 10-100 mg av en av de andre forbindelsene beskrevet og eksemplifisert her. b) Fremstilling av 1000 kapsler hver inneholdene 40 mg av det aktive stoffet, for eksempel 4-[5-[4-(aminoiminometyl)-fenoksy]pentoksy]-3-N,N-bis(1-metyletyl)benzamld (Z )-2-butendioat (1:1):

Alle pulvrene ble ført gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Det medisinske stoffet ble plassert i en passende blander og blandet først med magnesiumstearat, så med laktosen og stivelsen til det ble homogent. Nr 2 hard gelatinkapsler ble fylt med 300 mg av nevnte blanding, ved hjelp av en kapsel-fy11ingsmaskin.

Analogt ble det fremstilt kapsler inneholdene 10-100 mg av de andre forbindelsene beskrevet og eksemplifisert her.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor: Ri er amino som er mono- eller disubstituert med en sub stituent valgt blant laverealkyl, fenyl-laverealkyl, fenyl, fluorenyl, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med laverealkyl substituert piperidinyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl,

1*2 er laverealkoksy, R3 er hydrogen, alkoksykarbonyl eller alkenyloksykarbonyl, som hver er ikke-substituert eller substituert med fenyl eller fluorenyl, eller er C3-C7-cykloalkoksykarbonyl som er ikke-substituert eller mono- eller polysubstituert med laverealkyl, eller er laverealkanoyl eller fenyl laverealkanoyl, eller er benzoyl, eller er C^-Cy-alkansulfonyl, fenyl-Ci-C7-alkansulfonyl, eller fenylsulfonyl eller er aminokarbonyl som er substituert med laverealkyl, fenyl-laverealkyl eller fenyl; X} og X3 er 0; X2 er laverealkylen, hvor fenylringene i formel I uavhengig av hverandre kan være substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, laverealkyl og laverealkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]-pentoksy] -3-metoksy-N,N-dietylbenzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

4 . Forbindelse Ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-3-metoksy-N-(1-metyletyl)-N-(fenylmetyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[5-[4-(aminoiminometyl)fenoksy]pentoksy]-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-[(benzoylamino)iminometyl]-f enoksy]pentoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-[imino[oktyloksykarbonyl]amino]- metyl] fenoksy] pentoksy] - 3-metoksy-N ,N-bi s (1-metyletyl ) - benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-[imino[oktyloksykarbonyl]amino]-metyl]fenoksy]pentoksy]-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[5-[4-[imino(fenylmetoksykarbonylamino)-metyl] f enoksy] pentoksy] - 3-metoksy-N ,N-bi s (1-metyletyl ) - benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

11. Et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og vanlige bærere.

12. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1, eller salter av dette og vanlige bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater.

13. Anvendelse av en forbindelse med formel I, for fremstilling av et medikament for behandling av det humane og animalske legemet.

14. Anvendelse av en forbindelse med formel I, for fremstillingen av et medikament for behandling av rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmlidelse, psoriasis, ikke-steroidalanti-inflammatorisk medikamentindusert gastropati, voksen åndenødsyndorm (ARDS), myokardialt infarkt, allergis rhinitis, hemodialysis-indusert neutropenia og senfase-astma.

15. Anvendelse av en forbindelse med formel I, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand eller et syndrom som responderer på den selektive antagoniseringen av LTB4~reseptorer som omfatter administrering til et pattedyr som trenger dette, en effektiv LTB4~reseptor-antagoniserende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse derav og en bærer.

16. Farmasøytisk sammensetning som passer for antagonisering av LTB4-reseptorer i pattedyr, karakterisert ved at den inneholder en effektiv LTB4~reseptor-antagoniserende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne og en bærer.