TW201298B

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Publication number: TW201298B
Application number: TW081104576A
Authority: TW
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1993-03-01
Also published as: JPH05239009A; ATE125791T1; ES2075672T3; CZ178092A3; IE921878A1; IL102105A0; KR930000470A; HU220226B; IE67513B1; AU653603B2; NO178259B; CZ279630B6; NO922274L; CA2070795A1; FI922643A0; KR100249068B1; EP0518819B1; DE69203797D1; NO922274D0; DE69203797T2

Description

,01288 Α6 Β6 五、發明説明（）本發明你鼷於特別可用作選擇性白玄烯(LTB4 )受器拮抗如文定義，脉基笨氣基烷氣基苯基衍生物及硫基類似物，其製法，包括該等化合物之藥學組成物，及使用該等化合物或包括本發明化合物之藥學組成物拮抗LTB-4,與用於哺乳動物治療對LTB-4拮抗作用有反應的病情或症候群之方法。自三烯B4 (LTB4)是一種重要發炎媒介物，是多形核白血球（PMJJ’S)輿單核球的強力化學抑制JSH和活化白三烯B4可調制其它主要發炎媒介物，如介白素-1, 和Y-干擾素的産生輿效應^ LTB4^ (多種發炎疾病的病因，例如，類風濕性鼷節炎，發炎性賜病，牛皮禱，非固酵型消炎槩誘發的霣病，成人呼吸窘迫症候群（ARDS) ，心肌梗鏖，過敏性鼻炎，血液滲析誘發的嚙中性血球減少，和末期氣喘。産業界迫切霈要尋找用於人類PMN’S的強力LTB4拮抗 «，待別是口服有效者。樂已發現依本發明之化合物，對人類PMtrs具有顧鬌ltb4拮抗活性，且為口服有效者。本發明有η如下式之脒基苯氣基烷氣基苯基衍生物及硫基類似物，及其藥學可接受》: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ίτ 經濟部中央標毕局貝工消費合作社印製

本纸張尺度遑用中· _家樣準(CNS)甲4规格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ Π1 29,ii 五、發明説明（）其中. Rt你胺基被遘自脂族烀，芳脂族烴，芳族基，及琛脂族烴之取代基所單-或二-取代，或你胺基被二價脂族烴所二-取代； R2僳氳，鹵素，三氟甲基，脂族烴，或你羥基被酯族酵，芳脃族酵或芳族酵所醚化，或被脂族或芳脂族羧酸所酯化； Rs你氫或衍自有機羰酸，有機羧酸，_酸或胺甲酸之釅基； Χι及X3你各自_立為氣（-0->或硫（-S);及 X2係二價脂族ff,其可插入一值芳基；其中式I之笨琢傜各自«立被一崔或多鵪取代基灌自鹵素，三氟甲基，脂族羥基，及被脂族酵醚化或被脂族或芳脂族羧酵酯化之羥基所取代，其中前述定義中之芳基像各自獨立被一鴒或多軀取代基選自鹵素，三氟甲基，脂族烴，羥基，及被脂族酵_化或被脂族或芳脂族羧酸酯化之羥基所取代；其中環脂族烴可被一個脂族基所取代。此等化合物特別可用作LTB-4S擇性拮抗爾，其製法，包括該等化合物之藥學組成物，及使用該等化合物或包括本發明化合物之藥學组成物結抗LTB-4,典用於晡乳動物治療對LTB-4拮抗作用有反醢的病之方法。由於依本發明之化合物具有一鴒餘性中心，因而可生 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《國家揉毕(CNS) T4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) L01288 66 ΑΒ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）成酸加成鹽，特別藥學可接受性鹽•此鹽你典下列各酸生成者：例如無檐酸，如礦酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸；或有機酸，如（Ci -c4 )烷羧酸，其例如可未被取代或被鹵素所取代，例如乙酸，如鉋和或不飽和二羧酸，例如草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸.反丁烯二酸，眛酸或對昧酸，如羥基羧酸，例如抗壤血酸，羥基乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸，如胺基酸，例如天冬酸或麩胺酸，苯甲酸；或有檐磺酸，如（Cl -c4 ) 烷-或芳基磺酸，其可未被取代或例如被曲素所取代，例如甲烷-或甲苯磺酸》較佳者為輿氫氛酸，甲烷磺酸及順丁烯二酸生成之鹽。脂族烴基例如為低级烷基，低级烯，及次要的低级炔基。芳脂族《基例如為任意取代的笨基-低级烷基，及次要的，苯基-低级烯基，及苯基-低级炔基β 琿脂族烴基例如為琛烧基，及次要的，環烷基，其可未被取代或一或多-取代，例如二取代，以低级烷基。琛脂族烴基也可為任意取代的琛烷基-低级烷基。芳族基例如為未被取代，或指單取代，例如二取代或次要的三取代，羧酸芳基，例如苯基，萊基，節滿基或芴基。胺基被芳基所取代，較佳為胺基被對應苯基或次要的被萊基所單取代。二價脂族炷基例如為低级烷掙》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙張尺度遑用中家纒毕(CNS) f 4規格(210X 297公釐) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 L01288 五、發明説明（）二價.脃族《基其可插入一餹芳族基者，例如為低级烷撐-苯撐、低级烷撐，或低级烷撐-萊撐-低级烷撐。脂族酵例如為低鈒烷酵或低级烯酵；而芳脂族酵例如為苯基-低级烷酵》芳族酵例如酚為未被取代或另外被取代，如單取代，二取代或次要的三取代。由脂族，琛脂族或芳脂族酵所《化的烴基，例如為低级烷氣基，或低级烯氣基，環己基-低级烷氣基，及笨基-低级烷氧基。脂族羧酸，例如為低级烷酸，或低级烯酸；而芳脂族羧酸例如為苯基-低级烷酸。由脂族或芳脂族羧酸所酯化的羥基，例如為低级烷醏氣基，次要的，低级烯醯氣基，或苯基-低级烷醯氣基〇衍生自有機羧酸之醯基，例如為低级烷醯基，苯基-低级烷醯基，或未被取代之或取代之芳醯基，如苯醯基 ,萊醯基，茚谋醯基，笏醯基。芴醯基β 衍生自有檐硪酸的醯基，例如為烷《基羰基，或烯氣基羰基，各種情況下可未被取代或取代以芳族基；或琛烷氣基羰基，其為未被取代或取代以低级烷基β 衍生自磺酸之醯基，例如為烷磺醒基，芳基烷_醯基，琛烷磺醯基，或芳基磺醯衍生自胺甲睡之醣基，例如為被胺基羰基，其可取代以烷基，芳基烷基，或芳基*» -6 - 本紙》尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ..................-···-· λ· · !^· ·· i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) ^Q1 __ 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費多泎fi,f级芳族基例如為未被取代或被單取代或多取代，例如二取代或次要的三取代，硪琛芳基，例如苯基，萊基，茚滿基或芴基，或雜環芳基，如吡啶基，瞎哦基，吡咯基，呋喃基及脒唑基。前文及後文所述，式I及IA之各苯琛及各芳族基通常為未被取代者，或進一步取代，如單取代或多取代，例如二取代或次要的三取代，例如特別被遘自下列之基所取代；鹵素，三_甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羥基，低级烷氣基，低鈒烯氣基，苯基-低鈒烷氣基，低级烷醛氧基，低级烯醯氣基，及苯基-低级烷酵氣基。較佳式I及I A之各苯環不再具有任何額外取代基。下列構造元體於對應的式I苯琢之較佳位置為： -〇-R 1在4 (對）或5位（間），R 2在2位（鄰〉及. -C(=NH)-NH-在4位（間對），R3取代基可位在 -C (= NH) NH 2基之任一氮上。上文及下文所用一般定義，除非有其它規定，否則代表如下意義： ”低级"一詞代表於各例中，對應基及化合物含有待別 ,不超過7 ，較好不超過4碩原子。鹵素尤其為氟、氯或溴及包括碘，低级烷基待別為 (U-C,-烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二级丁基，三级丁基，此外，包含對應的戊基，己基及庚基。以CX-C4-烷基為佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 線. 本紙»尺度逍用中«家《準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000⑻ 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）低级烯基特別為C3-C7-烯基，例如2-丙烯基，或1-,2-或3-丁烯基。以C3-Cs -烯基為佳。低级炔基特別為（：3-(：7-炔基，較好為丙炔》苯基-低级烷基特別為苯基-Ci-C4烷基，較好為苄基，1-及2-苯乙基；而苯基-低级烯基及苯基-低级炔基特別為苯基- C2-C5烯塞及-炔基，例如2-苯基乙烯基 ,3-苯基烯丙基，及3-苯基丙炔基。琛烷基特別為C3-C7-琢烷基，例如琛丙基，琛丁基 ,琛戊基，琛己基及琛庚基β以琛戊基及琢己基為佳。琿烯基待別為C3-C7 -琛烯基，較好為琛戊-2-或 -3-烯基，或環己-2-及-3-烯基。低级烷掙，例如於由低级烷撐所二取代的胺基中之低级烷撐，特別為（：2-(：6-烷撐，例如丁掙，戊掙或2,6-丁撐β較好為C4-Cs-烷撐，尤為戊撐。低级烷撐X2特別為C2-C8-烷撐，較好為直鏈，例如乙撐，丙撐，丁撐，戊掙，己撐，庚撐，及亦辛撐。以C4-C7 -烷撐為佳，尤為戊掙，及亦丁撐，己撐或庚撐〇插入-苯基之低级烷if(X2 )特別為低级烷撐-苯撐-低级烷撐β或低鈒烷掙-萊撐-低鈒烷撐，如C2-C4-烷》 _ 苯 lf_C2 -C4 _ 院播，或 C2 _C4 烧 ff_ 萊 if_C2 -C4 院撐，較好為直鰱，例如甲撐-苯撐-甲撐，1,2-乙撐-苯撐-1,2-乙撐，例如1,2-乙撐-1,4-苯撐-1,2-乙撐，1,3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（） -丙撐苯撐-1,3-丙掙，如1,3-丙撐-1,4-笨掸-1,3-丙撐，或丁撐-苯撐-丁撐，包含對醮的1,2-乙撐-萊撐-1, 2 -乙搜。以 C2 -C4 烧 if-苯 if-C2 -〇4 -院播或 C2 -Ca -院搜•萊##_C2 _院搜為佳，尤為1,2 -乙ί#-1，4 -苯撐-1，2-乙搜。低级烷氣基特別為Ci-C7-烷氣基，例如甲氣基，乙氱基，正丙氣基，異丙氣基，正丁氣基，異丁氣基，二级丁氣基，三级丁《基，此外，包含對應的戊氣基，己氣基，及庚氣基。UCi -C4 -烷氣基為佳。低级烯氣基特別為c3 -c7 -烯氣基，例如烯丙氣基，或丁 - 2-烯-或丁 - 3戊氣基。以C3 -Cs -烯氣基為佳。苯基-低级垸氣基特別為苯基-Ci -C4 -烷氣基，例如苄氣基，1-或2-苯基乙氣基，或1-, 2-或3-苯基.丙氣基。低级烷醛氣基待別為C2-C8-烷酵氧基，尤其C2-(U-烷醯氣基，例如乙醛氣基，丙醯氣基，或特戊睡氣基。低鈒烯醯氣基特別為C3 -C8 -烯酷氧基，尤其C3 -C5 -烯醛氣基，例如丙烯醯氣基》苯基-低级烷醸氣基特別為苯基-C2 -C8 -烷醯氣基，尤其苯基- C2-C5 -烷醯氣基，例如苯基乙醯氣基，苯基丙酷氣基，或苯基特戊醏氣基。烷氣羰基特別為C2-C!2-烷氣羰基，例如甲氣乙氣丙氣-，特戊氣或辛羰基。以c2-c9 -烷氣羰基為佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（）烯氧羰基特別烯氣羰基，例如烯丙氣羰基。較佳為（：3 -c5 -烯氣羰基。環烷氣羰基特別為c3-c7-環烷氣羰基，較好為環戊氣羰基，或環己氣羰基。烷磺醛基待別為Ci-Cv-烷磺醛基，例如甲烷-，乙院正丙院或異丙院礙藍基ο以C1-C4-院辑酸基為佳。芳基烷磺酷基待別為苯基-Cl -c7-烷磺醯基，例如苯基-或1-或2 -苯基乙烷磺匿基。以苯基-Ci -C4 -烷磺醛基為佳》琛烷磺醯基恃別為C3-C7-環烷磺醯基，較好為環戊烷磺醯基或環己烷磺醛基。策基為1_或2 -策基。茚滿基例如為1-,2-,3 -或4 -茚滿基。芴基例如為1-,2-,3 -,4-或5-芴基β 低级烷醯基特別為Ci -C7-烷醯基，例如甲醛基，乙醯基，丙醛基，丁醯基，異丁匿基，或特戊醯基。以 C 2 -C s -烷醯基為佳。苯基-低级烷醛基待別為苯基_C2 -C7 -烷醛基，例如苯基乙醯基，或2 -或3 -苯基丙酵基。以苯基- C2-CU-烷醛基為佳。莆醯基為卜或2-萘醯基。茚滿醯基例如為1-,2-,3-或4-茚滿醛者。 -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ;01 細 A6 _B_6___ 五、發明説明（）芴醯基例如為1-,2-,3-，4-或5-芴醯基。本發明化合物用於晡乳動物具有有價值的麵理性質，特別可用作遘擇性白三烯B4 (LTB4 )受器拮抗《I,例如用於哺乳動物治療對LTB4受器的S擇性拮抗作用具有反應性的病情或症候群，例如，類風驩性闢節炎，發炎性賜病，牛皮麝，非固酵型消炎藥誘發的爾病，或人呼吸奢迫症候群（ARDS),心肌梗塞過敏性鼻炎，血液滲析誘發的嚙中性血球減少，如末期氣喘。本發明化合物也可用作任何來源的疼痛止痛劑。及用於治療舟關節炎》前述性質可於試管試驗及活黼試驗，優異地使用_乳動物，如大鼠加以驗證β該等化合物可於試管試驗中里溶液，如較好水溶液投蕖；及於活髏試驗中以經臈或非經賜方式，有利地經口，如呈懸浮液或溶液投蕖π活！8 試驗之劑量，依投_途徑而定，介於約1至1000* g/ kg /日之範圍。可藉業界概已知之_理試驗，如文中舉例説明者，評估其有利功效。夸路街「3H1 -I.TIW姑会至赛輅的人瞳中件球：由未凝血的人静血製備雎中性球（PMN’S)。血液分配入50·1聚丙烯管，管内含有15·1 HESPAN(徳拉威州威明頓市杜邦公司）並予混合。令管於室溫放置40分鐘，至大半红血球沈降為止。移除上淸液，並於400xg離心5-10分鐘。剩餘丸粒於70il不含鈣及钱的磷酸馥雄衝鹽水 -1 1- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張又度逍用中顧·家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 ί,012δ8 五、發明説明（） (請先閱讀背靣之：三意事項弄瑱寫本頁) (不含金颶的PBA;紐約大島GIBCO公司）稀釋，此懸浮液各35ml置於兩根含15nl FicoU-Paque(蒙大拿州聖路易 Sigma公司）之聚丙烯管内。然後，各梯度於4 2 0 xg離心 15分鐘。抛棄單核細胞層，剩餘紅血球九粒又憨浮於 ΙΟπιΙ不含金屬的PBSR。20inl過濾後的去離子水加至懸浮液歷约20秒，繼以等體積，正常濃度兩倍的缓衝液。细胞懸浮液绖混合及於20 QQ xg離心5分鐘，繼以缓衝液洗一次，最後再度懸浮。如 Goraan及林氏（Gorfflan,R.和 Lin,Methods Enzymol, 1 4 1:3 7 2 - 3 7 8, 1 9 8 7 )所述，於完整的人多形核白血球内經濟部中央標準局员工消t合作社印製測量〔3H] -LTB4與LTB4之结合。完整人嚙中性球懸浮漢克氏平衡鹽液（HBSS),濃友3X106細胞/檢定管。一整分细胞懸浮液（300# 1)加至三重管内，管内含终濃度〇·5ηΜ 之 50// 1〔3 H〕-LTB4 (比活性·32(Μ/ηιβιο1，麻省波土頓杜邦- MEN公司），100# 1缓衝液，及50//1藥物或缓衝液。於300nM LTB4的存在下決定非專一性結合。藉加入细胞懸浮液起始反應，並於〇°C持缠20分鐘β 使用Braudel细胞收獲機，經由Whataan GF/C玻璃纖維過濾膜真空過潼，分離结合的放射活度；使用冰-冷鹽水進行2x5al洗滌；去除未结合的放射活度。過濾膜置於聚乙烯閃爍迷你小瓶内，其中加人35nl配方- 989閃爍混合料UEN)。平衡後，於RS/1上使用非線性迴歸分析，進行放射活度之測定與資料之計算。 -1 2 - 81. 5. 20,000 ⑻ 本紙張尺度通用中國國家揉竿（CNS)甲4規格（210x297公度) £01298 五、發明説明（） Λ 6 Β6 經濟部中央標準场貝工消#合乍士甲& 由丨.ΤΒ Α誘生的ΡΜΗ篇婁如前述製備人ΡΜΝ·使用Payton雙通道凝集計（型號 3 0 0 BD),藉由監拥通經細胞懸浮液之光強度（Craddock et 31.,«1.(：1111.11^68160: 2 60-264，1977)，評估_中性球之凝集。小池於37eC,舆5#1/·1細胞蝥合素B( Cytochalasin B}培啻2分艟，小池内含〇.25·1於不含鈣及鎂之PBS的細胞懸浮液（25Χ106細胞/ ·1)β加入 5>ul 2//Μ LTB4於PBS(2 0eM終嬝度），監澜凝集反匾Τ 3-5分鐮（此乃獲最佳反應所需時間）。此合物溶解於 0. 01M DHS0,然後於PBS稀釋至0.001Μβ加入5# 1化合物溶液連同細胞轚合素Β及細胞β經前培育期後，加入 5>ul 2>uM LTB4 ,並澜凝集作用。藉此較於有與無化合物存在下之峰高，算出凝集作用之抑制抑制换里化合物之10 g濃度之函數鎗圖，由圖中直接测知1cs〇。於女鼠篛由LTBe钱生的晡中袢rfn球滅少- 實驗前，雄史桕格拉利大鼠（CH: CDBR;麻省威明頓恒河）（ 2 50 - 30flg)空腹隔夜。每一處理組至少使用6頭動物。大鼠經靜脈或口投予載媒痛或化合物，並於給藥後一定間隔，恰於靜脈输注200ig LTB4前輿後20秒，採血樣，澍定嚙中性血球數。研究中化合物經口投予，藥物藉灌食投予。經靜臟投藥時，大班首先以50eg/kg 1. P.戊巴比妥纳麻醉〇暴露類靜脈，淸潔周園皮虜❶藉任一途徑投予化合物或載媒劑後3, 4或18小時之時，採 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《 Η家螵準(CNS)f 4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 1,01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）血樣（_0.3·1血液於1.5*1聚丙烯撤離心管，内含O.Olal 7.5¾ EDTA)。使用Technicon H-1血液學儀器，测定血中嚙中性血球數。計算受試化合物對LTB4誘生的嚙中性血球減少反應的拮抗作用。止痛活度例如可於Randall-Selitto之痛試驗驗證，例如 Arch,Int.Pharaacdyn.Ther.111,409 (1957)所述 β 大鼠模式中，首先藉将鹿角菜匾注射入胸膜腔，誘發胸膜炎，如依 A.P.Alneidal et al.，J. Pharaacol, Exp.Therap.214,74(1980),尤其為晚期的鹿菜醪誘發胸膜炎，藉由測量經口投藥後，水腫之抑制，及多形核白血球（PMN’S)及單核白血球（單核球及巨噬胞）之流入的抑制，而驗證消炎活度。於抗原誘發天竺鼠支氣管收縮試驗中，驗證支.氣管功效，如抗氣喘活度，例如如Anderson et al, Br.J. ?1^11113(：〇1.1983,78,67-74所述0 例如依 W a 1 1 a c e e t a 1 .,胃腸學 1 9 8 9 , 9 6 , 2 9 - 3 6 所述 ,於大鼠體進行三硝基苯磺酸誘發慢性結腸炎試驗，可用以評估化合物是否適用於發炎性賜病之功效。例如，依 Youg et al.,J.Invest, Der爾atal, 1984， 82,367-371所述，花生四烯酸誘發小鼠耳水腫試驗，可用以評估化合物是否適用於皮虜疾患，如牛皮癖之功效效。本發明尤其有闋式I化合物及其蘂學可接受其中： -1 4 - ••••••••••••••••••'•••••••^^.....^ · · · · ^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 01298_ r6_ 五、發明説明（） Ri傜胺基被選自下列取代基所單-或二-取代：低级烷基，低级烯基，低级炔基，苯基-低级烷基，苯基-低级烯基，苯基-低炔基，苯基，萊基，茚滿基，芴基，環烷基，及環烯基，環烷基及環烯基各未被取代或被低级烷基所單-多-取代，或偽胺基被低级烷撐所二-取代。 r2傜氫，鹵素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氣基，低级烯氣基，苯基-低级烷氣基 ,苯氣基，低级烷屘氣基，低级烯醯氣基，或苯基-低级烷匿氧基； r3傜氫，烷氣羰基或烯氧羰基，各未被取代或披苯基，桊基，訪滿基或芴基所取代，或傜環烷氣羰基為未被取代或披低级烷基所單-或多取代，或係低级烷s基或苯基-低级烷醛基，或偽苯醯基，萘酵基，昂滿醒基或芴甲藍基，或係（^-(：7烷磺醯基，苯基- Ci-C-7-烷磺醛基，c3-c7環烷磺醛基，或苯磺醯基，或傜胺羰基被低级院.基，苯基-低级烷基或笨基所取代； X i及X 3係各自獨立為0或S ; x2傜低级烷撐，低级烷撐-苯撐-低级烷撐或低级烷撐 -萘撐-低级烷撐；其中式I之苯環偽各自獨立被一傾或多痼取代基蚕自鹵素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羥基，低级烷氧基，低级烯氣基，苯基-低级烷氧基，低级烷醯氣基，低级烯酵氣基及苯基-低级烷藍氣基所取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公；1|) S1. 5. 20,000(Ξ) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01298 五、發明説明（）其中前述定義之芳基僳各自《立被一儀或多鵪取代基選自鹵素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羥基，低级烷氣基，低级烯氣基，苯基-低级烷氣基，低级烷睡氣基，低级烯醯氣基及苯基-低级烷醣氣基所取代。本發明尤其有期式I也合物及其藥學可接受鹽，其中： Ri傜胺基被遘自下列取代基所單-或二-取代：Ci -C7 院基，苯基- C1-C7焼基，苯基及Ca-CeSI院基， C3 -C6琛烷基為未被取代或被“ -C7烷基所單-或多-取代，或傜胺基被C 3 -C 6烷撐所二-取代； R2像簠，Ci -C7烷氣基或苯基-Ci -C4烷氣基； R 3 # £ , Ci-Cl2院氣数基，C2_Cs院睡基，苯基 -C2-C5烷醣基，苯醯基為未被取代或被豳素，.三氟甲基，C1-C7院基，或Ci-C·?烧氣基所取代，C3-C6 瑷烷羰基為未被取代或被Cl -c7烷基所取代，或像苯蘩基，桊醯基，茚滿醯基或芴醯基，或你Cl -C7烷磺醯基，苯基- Ci-C7烷磺醯基，c3-c7琢烷磯醣基，或苯磺酵基，或像胺羰基被^-^烷基，苯基- Cl -c7 烷基或苯基所取代； Χι及χ3各像或傜各自獮立為-0-或-S-; Χ2 偽 C2 _^7 院 if 或 C2 -C4 烧 ff-苯 lf-C2 -C4 焼 ft ; 其中式I之苯琢僳未被取代，或你各自玀立被一鵪或多傾取代基S自窗素，三籲甲基，Ci -C?筑基，及Ci -C? -1 6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度逍用中國B家橒準(CHS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) L01298 五、發明説明（）烷氧基所取代；其中前述定義之芳基傜未被取代，或傜各自獨立被一値或多値取代基選自鹵素，三氟甲基，Ci-C?烷基，及 Cl· -c7烷氧基所取代。本發明尤其有關式I化合物及其藥學可接受鹽，其中 -CORi ,對於-Χι -乃在對應苯環之4位（對）或3位或 5位（間）；R 2對於Ί -乃在對應苯環之2位（鄰）；及 -C(=NH)-NH-R3對於-X3 -乃在對應苯環之4位（對）。本發明尤其有關式I A化合物及其藥學可接受鹽： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

x-x2-x3

NHII C - NH- R3 (ΙΑ) 裝· 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製其中 Ri偽二-Ci -C4烷按基，如二-乙胺基或二-異丙胺基 ,Ci -C4烷基-苯基-Ci -C4烷胺基，如甲基-苄基-胺基，二- C3-Cs環烷按基，如二-環己胺基為未被取代或被Ci -C4烷基所取代，1-哌啶基被Ci -C4烷基所取代，如2 -甲基-1 -哌绽基； R2像氫或Ci-C4烷氧基，如甲氣基； R3傜氫，Ci-Cu烷氯羰基，如甲氣羰基或辛氣羰基，苯基- Ci-Ce烷氣羰基，如苄氯羰基，c2-c3烷醯基，如乙醛基，苯藍基為未被取代或被鹵素，三氟甲基， -17- 81. 5. 20,000(H) 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗Gx297公漫） L01288 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） (：1-(：4烷基或（：1-(：4烷氣基所取代，如3,4-二甲氣苯醯基，c3 -C6琛烷羰基為未被取代或被Cl -c4烷基所取代，如2 -異丙基-5-甲基-琢己羰基； X 1 及 X 3 偽-0-; X2^C4-C7烷撐，如苯撐；其中式IA之苯琛傜未被取代，或你各自獨立被一個或多個取代基選自鹵素，三氟甲基，Ci-iU烷基及Ci-fU 烷氣基所取代。本發明尤其有關式IA化合物及其藥學可接受鹽，其中： Ri傷二-Ci -C4烷胺基，如二-乙胺基或二-異丙胺基， (U-C4烷基-苯基-Ci-CU烷胺基，如甲基-苄基-胺基，二-(：3-(；6琛烷胺基，如二-環己胺基為未被取代或被Ci -C4院基，1-派萌基被Ci -C4院基所取代.，如2-甲基-卜呢啶基； R2像氬或Ci-C4烷氣基，如甲氣基； R3係Cl -c4烷磺醯基，如甲烷乙烷-或異丙烷磺醯基，苯基- Ci-tu烷磺醯基，如苄磺醯基，（：3-(：7琿烷磺酵基，如琛己烷磺豔基，或苯磺酵基，或偽胺基羰基被Cl 院基，苯基- Cl -C4院基或笨基所取代； X 1 及 X 3 傜-0-; Ϊ2像C4-C7院搜，如戊ffe 本發明尤其有鼸式ΙΑ化合物及其藥學可接受鹽，其中： Rl係二-Cl -C4院胺基，如二-乙肢基或二-異丙肢基， -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000⑻ L01288 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（） Ci -C4院基-苯基-Ci -C4院胺基，如甲基-节基-胺基，二- c3-c6琛胺基，如二-琛己胺基為来被取代或被 (：1-(：4烷基，1-贿啶基被（：1-(：4烷基所取代，如2-甲基-1-哌聢基； R2傜氫或Ci -C4烷氣基，如甲氣基； R 3僳氫； X 1 及 X 3 像-0-; X2^C4-C7烷撐，如戊撐。本發明尤其有期式I A化合物及其_學可接受鹽，其中： Ri俱二-Ci -C4烷胺基，如二-異丙胺基； R2像氫或Ci -C4烷氣基，如甲氣基；烷氣羰基，如甲氣羰基或辛氣羰基，苯基 -(^-(^烷氣羰基，如苄氣羰基，C2-Cs烷酵基，如乙醯基，苯醯基為未被取代或被鹵素，三龜甲基，（U-C4 烷基或（；1-(：4烷基或（：1-(：4烷氣基所取代，如3,4-二甲氣苯酵基，C3-Ce琢羰基為未被取代或被^-^烷基所取代，如2 -異丙基-5-甲基-琛己羰基； X 1 及 X 3 係-0-; 叉2傜（34-(：7烷撐，尤其為戊撐。本發明尤其有籣式I A化合物及其藥學可接受邇，其中： Hi俗二-Ci -C4烷胺基，如二-乙胺基或二-異丙胺基； R2係氫或Ci-iU烷氣基，如甲氣基； R 3係氫； -1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,νφ - 線· 本紙張尺度逍用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) ,01298 A6 B6 五、發明説明（） X 1 及.X 3 像-0-; X2僳c4-c7烷撐，尤其為戊撐。本發明尤其有關實例中之新穎化合物及其中敘述之製備方式。本發明又有醑依本發明之化合物之製法，舉例言之，式I化合物之製備，其特揿為： a)式I la化合物： Ζι

X 厂 X2 — X3. -β ΝΗ C - ΝΗ- R3 (Ha) 或其鹽〔式中轉變成可變的- CO-Ri〕，Zi轉變成可變的-C0-R i，或 b)製備其中R3係氫之式I化合物，将式Ilia化合物： CO-R, (Ilia) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製或其Η [式中Z2可轉變成可變的- C(=NH)-NH-R3] z2轉變成可變的- c(=nh)-nh-r3，或 c )式I V a化合物：

^ (IVa) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公藿) 81. 5. 20,000(H) 4^mas_ 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準苟員工消费多咋·:i_f延或其鹽與式IVb化合物： NH ^—^/c-nh-r3 Z4\ / (IVb) 或其鹽反應，式中Z3像-Xi -x2 -z5及^像-z6 ,或 Z3 及 Z4 ^Z5 -x2 -X3 其中 Ζς 及 Z6 之一基像羥基或镟基，及另一基像羥基，镅基或反應性酯化羥基，以及，若有所蒲，將依本法或以另一方式可得的式I化合物或其鹽轉成依本發明之另一化合物或其馥，將依本法可得的游離式I化合物轉成鹽，將依本法可得的鹽轉成游離式I化合物或B —種鹽，或解析依本法可.得的異構物混合物並分離期望的化合物。起始物料其含有至少一楢齡性中心者，或式Ila,之鹽為適當的酸加成邇，而含一酸基之起始物料之蘧傜呈與齡生成的鹽。可轉變成可變的- CO-Ri之^基，例如為氰基，羧基或鹽或活化羧基。可轉變成可變的-C(=NH)-NH-R32Z2基，例如為（低级）烷氣基-亞胺基羧基，或鹵基-亞胺基羰基〔鹵基-C(= ΝΗ)-〕 β 反應性酯化羥基（如ZS*Z6〉待別為以強無機酸或有 -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《典家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^01288 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）機磺酸酯化的羥基，例如齒基，如氰，溴或碘；磺酸氣基，如羥磺酵氧基；鹵磺醯«基，如龜磺醯氣基； (Ci -C7 -)烷磺醯氧基，其若有所需可例如取代以鹵基，如甲烷-或三氟甲烷磺醯氣基；（cs -c7 -)琛烷磺醯氣基，如琛己烷磺睡氣基；或苯磺酵氣基，其若有所霈可例如取代以（Ci-02-)烷基或齒基，如對溴苯-或對申苯-礎酵氣基。前文及後文之變化法中描述的反應可以已知方式進行，例如，於無合宜溶麵或稀釋_或其混合物存在下，或以習知方式於其存在下進行，視需要反應像藉冷卻，於室溫，或藉加熱進行，如於約- 80"c至高達反應介質之沸點之溫度範圍，較好由約-10°c至約+180°C ;及若有所需，於密閉容器内加壓，於惰性氣鱧氛園下及./或無水條件下進行。方-法a)式Ila化合物其中Zi係活化羧基（Zi ) ，例如為酐，包括混合酐，如醛豳，例如氣化物，或酐與甲酸酯，活化羧酸酯如氰甲基，<4-)硝基苯，多豳苯基，例如五氛苯基，_。反匾之進行，例如以適宜導至R3之試劑為之，例如式H-Ri之胺，式113化合物式中21為羧基或其邇之反應，傜在水消除條件下，以其沸移去水之反應，或以適宜縮合劑例如Ν,Ν'-二環己基-磺化二亞胺處理之，以活化羧基衍生物較有益在鐮存在下進行。 -2 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度通用中國Β家樣华(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) L012S8 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（）合宜齡例如有：齡金羼氫氣化物，氫化物，醯胺化物，烷酵酸鹽，硪酸鹽，三苯基甲基化物，二（低级烷基）醯胺化物，胺基烷基醯胺化物或低级烷基矽烷基醯胺化物；或蔡胺，低级烷胺，鹹性雜琛，銨氫氣化物，及亦磺琛族胺。值得一提之例有氫氣化納，氫化納，醯胺化物，（甲或）乙氣化納，三级丁氣化鉀，碩酸鉀，三苯基甲基化鋰，二異丙基醯胺化鋰，3-(胺基丙基）醛胺化押，雙（三甲基矽烷基）醒胺化鉀，二甲基胺基莆，二或三乙胺，或乙基二異丙胺，N -甲基哌啶，毗啶，苄基三甲基氫氣化妓，1,5 -二丨丫二琛〔4.3.0〕壬-5-烷（DBN), 及 1,8 -二吖二瓌〔5.4_0〕Η---7 -烯（DBU)。較佳地，所用式Ila,化合物其中Zi傜活化羧基，對應的反應之進行稱使用式^丄胺，較佳之式II a.化合物為對應的醛齒如酵氣或醯溴衍生物。方法（h ): 烷氣基-亞胺基羧基，例如Ci-C4-烷氣基-亞胺羰基，如甲氣基-或乙氣基-亞胺基羰基；而齒基-亞胺基羰基，例如如為氛-亞胺基羰基。較好，使用式中z2為Cl -c4 -烷氣基-亞胺基羰基，如甲氣基-或乙氣基-亞胺基羰基，之式Ila化合物。反應較好藉與氛反應進行，並使用酸獲得産物之對應酸加成鹽。至於酸，可使用例如，無機酸，如礦酸，如硫酸，磷酸或氫鹵酸；或有機羧酸，如（Ci -C4 )烷羧酸， -2 3- ....................裝.....可· ： ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度进用中Η Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公麓) 81. 5. 20,000(H) 01298 五、發明説明（ A6 B6 其可為無取代或由鹵基所取代，如乙酸；如飽和或不飽和二羧酸，如草酸丙二酸，丁二酸，顒丁烯二酸，反丁烯二酸，酞酸或對酞酸；如羥羧酸，如抗壞血酸，羥乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸；如胺基酸，如天冬酸或麩胺酸；苯甲酸；或有機磺酸，如（Ci -C4 )烷 -或芳基磺酸，其為無取代或例如，取代以鹵素，如甲烷-或甲苯磺酸。較佳酸為氫豳酸，尤為氫氯酸；有機磺酸，尤為甲烷磺酸；或二羧酸，尤為順丁烯二酸。方法π): 較佳，使用式IVa及IVb化合物，式中Ζ3為式-JU -Χ2 之基，其中保豳素，尤為溴，而Z4為羥基。反應較佳於齡之存在下進行，如前述，例如為碩酸絶起始物料可遵照已知方法製備。欲製備II a起始物料，舉例言之，如下式化合物。Z,

(lib) z3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消t合作社印製〔式中23較佳為式- Xi-Xz-Zs之基，其中Z5較佳為反應性酯化羥基〕與如下式化合物 z4- NHII ac —NH-R3 _) 24- 本紙張尺度遄用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公董) 81. 5. 20.000(H) L012S8 A 6 B6 五、發明説明（）〔式中Z4較佳為羥基或ϋ基〕遵照方法C)所述方法反應。若變化基叾3與25中之一者代表反應性酯化羥基，g 一者較佳代表羥基或魏基。式IVb化合物之_得，例如轉變Z2為下式化合物： Z2

其中依方法b)所逑方法，將Z2為可轉成變化基- C(=NH) -NH-R3，式（lib)及（lie)化合物可依已知方法製備。較佳，Z3為式Xi -X2 -Z5，其中Zs較佳為反匾性酯化羥基，如氣或溴，及Z4傺羥基或S為嫌基，.對應之式lib化合物之播得，例如使式Zs -X2 -Zs (lid)化合物與下式化合物反應： Z,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製較佳為在Ift存在下進行。為製備式III a之起始物質，將式（lib)化合物之Zi_ 變成為- CO-Ri ,依方法a)所述方法處理，得下式化合物： -25- 本紙張尺度遑用中國國家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000 00 ^01288 五、發明説明（）

A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其次的步驟，依方法c)所述方法與式（lie)化合物反醮。本發明又包含本法之任何變化法，其中於變化法中任何一階段可得的中間體，用做起始物質，又進行其餘各步驟；或於任一階段中止製程；或其中各起始物質傜於反應條件下生成；或其中各反應成份俱以其鹽或光學純質的對映賭形式使用。可藉本法獲得的依本發明之化合物，能以已知方式轉變成依本發明之另一化合物。如變化基之一包含單取代胺基（例如Ri ),對醮式I化 I 合物或其鹽能為已知之N -烷基化的形式·，同樣的，N -單取代胺基甲醯（例如Ri)亦能另為N-烷基化，（芳-)烷基化之進行，例如使用（芳- )Ci -C7 -烷基豳化物之反應性酯，例如溴或碘，（芳- )(U-C7 -烷磺例如甲烷磺酸酯或對甲苯磺酸酯，或二-Ci -C7烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯，較佳在鑛條件下，如氫氣化銷或氫氣化鉀溶液存在下及較有益在相轉移催化劑存在下，如溴化四丁銨或氣化苄三甲銨存在下進行，然而，可能需要強齡縮合劑，如齡金羼醯胺，氫化物或酵馥，例如醏胺納，氫化納或乙酵納。 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）若R. 3為氬，則嫌此，對應醯胺基可經N-醯基化。酵基化反應可使用適酋醯基化劑，以己知方式進行。醯基化_之迪例為式Ac-Z7 (Ilia)化合物，其中Ac代表對應於變化基R3的醯基•而Z7待別代表反應性活化羥基。合宜的羥基例如可藉下列各者活化：強酸，如氫鹵酸或羧酸，例如氫氣酸，氫涣酸，任意經，例如豳基取代的烷羧酸；或式Ac-0 Η之酸；或後文詳述的該型適當活化薄[或《合薄I活化；特別就地活化。Ac-Z7又可代表活化酯，其中Z7待別代表氛基甲氣基，（4->硝基苯《基，或多鹵基如五苯氣基》可用的活化«與偶合劑特別為甲二醯亞胺類，例如LfT-Ci -C4 -烷基-或Ν,Ν’ -二- Cs-C7-瓌烷基-甲二醯亞胺，如二異丙基甲二酵亞胺，或Ν,ΙΓ -二瓌己基甲二醯亞胺；有利地，可添加活化觸媒，如Ν-羥基丁二醯亞胺·，或非必要地，例如取代以鹵基，C2 -C7 -烷基，或Ci -C7 -垸氣基；Ν -羥基 -苯並三唑，或N -羥基-5-原冰Μ烯-2,3 -二羧醯胺；又後，Ci-CU-烷基鹵基甲酸酯，例如氰甲酸異丁酸；合宜的羰基化合物，例如Ν,Ν-羧基二眯唑；合宜的1,2-i等唑嫌化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-丨5唑鱔3'-磺酸鹽，或2-三级丁基-5-甲基-異垮唑嫌過氨酸鹽；合宜的酵胺基化合物，例如2-乙氣基-1-乙氣羰基-1,2-二氬唑啉•，或合宜的磷酸基《醯胺類或叠《化物類，例如二乙基磷酸基氡睡胺，或二苯基磷醏基*氣基；此外，三苯 -2 7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度通用中家樣毕(CNS)甲4規格(210 X297公*) 81. 5. 20.000(B) -01298 五、發明説明（ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印敗勝二蟑化物；或1-Ci -C4 -烷基-2-豳基-吡啶嫌豳化物類，例如1-甲基-2-氮毗啶鏘碘化物β Z7較佳代表鹵基，例氣或溴，及代表Ac-0-。若式（I)或（ΙΑ)化合物含有不飽和基，如（低级）烯基，此等基可藉己知方式轉成飽和基。如此，例如，多鍵可經由於氫化觸媒存在下進行媒催氣化反應而氫化；適用於此目的之簠化觸蚶楮例如，錁，如阮尼錁；及貴金屬或其衍生物，例如氣化物，如耙或鉑氣化物；若有所需；此觸媒可施於支載物料上，如磺或硪酸鈣上。篚化反應較好於1至約lQOat之懕力，及於室溫及介於約-80° -至約200°C之溫度，特別介於室溫至約10(TC之溫度進行。反應優異地傜於溶劑内進行，如水·，低级烷酵，如乙醇，異丙醇或正丁酵；醚，例如二氣基画；或.低级烷羧酸，如乙酸。本發明也有闢任何新潁的起始物料及其製法輿用法。視起始物料及方法之灌擇而定，新穎化合物可呈其可能的異檐物或混合物中之任何一形式，例如，呈立钃純質幾何（顒式或反式）異構物，光學異構物（對映體），外消旋混合物，或其混合物。前逑可能的異構物或其混合物係屬於本發明之範圍内。所生成之任何異構物之混合物，例如可藉層析及（或）分段結晶，基於組成分間之物化差異，而分離成純的幾何或光學異構物，非對映異構物，外消旋混合物。 28 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 01298 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（）結果所生成的終産物或中間物之任何外消旋混合物，可释己知方法解析成光學對映龌；例如使用從光性酸或齡，獲得其非對映異構物，藉将此鹽分離放出旋光性酸性或驗性化合物。如此，眯（其中R3代表氳）例如，藉由分段結晶其與旋光性酸生成的鹽，而被解析成光學鲟映體。最後，本發明化合物可呈游離形式，或其鹽而得β 鑑於游離化合物與呈其鹽形式之化合物間之鼷偽密切，文中指稱化合物之處，只要情況可能或適當，也將涵蓋對應的鹽。化合物（含其鹽）也可以其水合物形式而後明一，或包含結晶用之其它溶劑。依本發明的藥學组成物適用於經腸，如經口或.直腸，經皮及非經腸投予哺乳動物髓（包含人龌），拮抗ltb4 受器，供治療對ltb4受器之遘擇性拮抗作用反應性的病倩或症候群；組成物包括有效麗的本發明藥理活性化合物本身，或與一種或一種以上之藥學可接受載體組合β 新穎藥用産物例如，含有約10%至約80%,較好約20% 至約60%活性化合物。依本發明之供經腸或非經腸投蕖用産物之例為呈一劑型者，如包衣錠，錠，謬囊或栓蘭，及安瓿。此等産物可«己知方式製備，例如，使用習知混合，造粒，包衣，溶解或凍乾方法，如此，口服使用之藥用産物之獲得方式，像將活性化合物與固龌賦形 -2 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 本紙張尺度遑用中a國家標毕(CNS)肀4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製五、發明説明（）削混合，若鼷合宜，將所得混合物造粒，及若颶合意或若有蒲，將適當佐剤加入錠或包衣錠芯後，加工混合物或顆粒〇本發明之藥理活性化合物可用於製造_學組成物，其中包括有效量之本發明化合物，連同或混合以適供經腸或非經腸施用的賦形劑或載劑。較佳者為錠劑及明醪醪囊劑，包括活性成分連同：a)稀釋劑，如乳糖，《萄糖，蔗耱，甘露糖醇，山梨糖酵，纖維素及（或）甘胺酸； b)潤滑劑，如矽石，滑石，硬脂酸，其鎂或鈣鹽及（或）聚乙二酵；至於錠劑，亦含c)黏合劑，如纟ϋ鋁矽酸鹽，澱粉糊，明膠，西黃蓍膠，甲基鑛雒素，羧甲基纖維素銷及（或）聚乙烯吡咯酮；若有所需；d)崩散劑，如澱粉，瓊脂，藻蛋白酸或其鈉鹽，或發泡混合物；及.（或）e) 吸收剤，著色劑，香料及增甜劑。注射組成物較好為水性等強溶液或懸浮液；而栓劑有利地像製自脂肪乳液或懸浮液。該組成物可經滅豳及（或）含有佐劑，例如保藏劑，安定劑，濕潤或乳化劑，溶液促進劑，滲透匿調節用鹽及（或）鍰衝劑》包衣錠芯可使用濃糖溶液（及其它）提供以適當的包衣（可任意提供以賭溶衣），糖溶液非必要地含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯酮，聚乙二酵及（或）二氣化鈦；使用清漆於合宜有機溶劑或溶剤混液之溶液；或供製備賜溶衣，使用合宜纖雒素産物，如乙醛纖維素酞酸酯或羥丙基甲基 -3 0 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂· 線· 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^01^58 五、發明説明（）素Ife酸酯之溶液β錠薄或包衣錠之包衣内可加入着或顔料，例如，雜別或指示活性化合物之各種劑量 •此外，也可含各種具有治療價值的物質。組成物分別依習知混合，造粒或包衣法製備，且含有約0.1至75% ，較好約1至50%活性成分。的經皮透藥脚配劑包含有效量之本發明化合物與載劑》優異載劑包含可吸收的_理可接受性溶薄，侔輔寄主皮虜。就待撤言之，經皮裝置呈鏽帶形，包括一背襯件，一含有化合物非必要地連同載劑之貯器，非必、要地有一速率控制障壁，俥經長時間以經控制的預率將化合物输送至寄主皮虜，及將裝置固定於皮脒之器件。本發明化合物可連同S —活性成分同時投藥；.或於S 一活性成分之前或之後，藉相同或不同的投予途徑餹別投藥；或於同一蕖物調配爾内一起投藥。本發明又特別有鼷一極治療對LTB 4受器的選揮性拮抗作用具反應性的病情或症候群之方法，例如：類風墉性蘭節炎，發炎性腸病，牛皮瓣，非固醇型消藥誘發的胃病，成人呼吸管窘迫症候群（ARDS),心肌梗塞，遇敏性#炎，血液滲析誘發的嚙中性血球減少，和末期氣嚼。活性化合物之投予劑量僳取決於溫血動物（哺乳動物）的種類，體重，年齡及餡龌情況，及依投_劑型而定。約70kg哺乳動物之口服單位剤置，例如可含有介於約1 -3 1 - Λ 6 Β6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線- 本紙張尺度逍用中«國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 1,01298 A 6 B6 五、發明説明（）至約lOOOBg/ kg日之活性成分β 下列各例係供示例説明本發明，而絶非限制其範圔。溫度傜以攝氏度數表示。若未另有陳述，所有蒸發係於減壓下，較好介於約15至lOOBBHg間進行。終産物，中間物及起始物料之結構式你由標準分析法例如微分析及光譜特擞（如M S . I R，N M R )證實。所用縮寫為業界習用者 m :在攪拌及〇°C,將4-〔5-〔2 -甲氣-4 N， N-雙 (1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯 (420毫克，0.87毫契耳）/ 20毫升純乙酵之溶液以無水氱化氫氣體處理5分鐘，溫至室溫後，所得溶液在真空中濃縮，在氣仿（20毫升）中再溶解及再濃缩，所得氫氣化物鹽類溶於乙醇（4 0奄升）中，轉移至壓力管及以無水氨在〇°C處理10分鐘，封閉壓力管及加熱至1.0 0*0歴 45分鐘，冷卻及在真空中濃縮，所得物質在矽鼷（15克 )上層析純化以3-20%甲酵/二氛甲烷為洗提液，得4_ 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙-(1-甲基乙基）苯醱胺-氳氨化物為無色泡沫：兀素分析：^26^38^3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論儐：％C:61.22; %H : 7 . 9 1 ; %N : 8 . 24 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實測值：％C:61.48; XH : 7 . 57 ; XN : 8 . 22 . Ο (i-Prop)2N - C

OCH, HC1 3 2 本紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)肀4規格(210x297公藿) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ς01288 五、發明説明（） (i-i；rop=異丙基）起始物質，4-〔5-〔2-甲氣-4-[N, N-雙（卜甲基乙基）胺羰基〕-苯氧〕戊氧〕苯羧酸亞胺乙酯之製備例如下：在攪拌及〇°C,將4-羥苯並腈（50.7克，426毫契耳） /140 0毫升二氣甲烷及7 5毫升純乙酵之溶液以無水氛化氫氣體（1 1 0克）處理1 · 5小時，溶液在室溫攪拌6 4小時，收集所得固體，以500毫升二乙醚及2X 1000毫升醋酸乙酯洗滌，所得固醴（60.4克）溶於12Q0毫升水中，過嫌殘留固體，氫氣化鈉（12.57克）/150毫升水之溶液加至濾液中，過濾所得白色固體，以水洗滌得4 -羥苯羧酸亞胺乙酯。 4 -羥苯羧酸亞胺乙酯（3 2 · 0克，1 9 4最荑耳）/ 2 5 0毫升無水N, N-二甲基甲醒胺之攪拌液以碩酸絶（75.7克 ,2 3 2毫莫耳）及1, 5-二溴戊烷（89.1克，3 8 7毫契耳 )處理及加熱70 °C歴1.5小時，冷卻至室溫後，過濾反應物，在真空（<1毫托爾）中濃縮所得濾液，得黃色油體（85.7克），此物質在矽膠（85G克）上以10-60%醋酸乙酯/己烷為洗沒液層析純化，得4-〔 5-溴戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯為無色油體。 4 -羥-3 -甲氣-N , H -雙（卜甲基乙基）苯羧酸亞胺（ 319毫克，1.27毫莫耳）/3.5毫升無水N, N-二甲基甲醯胺之攪拌液，以磺酸絶（435克，1.33毫荑耳）及4- -3 3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂線· 本紙張尺度遑用中國國家標华(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^01258 五、發明説明（）〔5 -溴戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（4 0 0毫克，1 . 2 7毫莫耳 )處理，及加熱至7〇°C歴1.0小時，冷卻至室溫後，反應分佈於醋酸乙酯及水，有機物以鹽水洗滌，經由硫酸納乾燥及在真空中濃缩得黄色油體，此物質在矽膠（22 克）上以30-75%醋酸乙酯/己烷為洗滌液靥析純化，得4-〔5-〔2-甲氣-4-[N，N-雙（1-甲基乙基）-胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯為無色油騸。 Μ .£ :如例1所述相同方法，能製備下列化合物：由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔N, H-二乙胺羰基）笨氣〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（1·25克）得4-〔5-〔4 -胺亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν, Ν-二乙基笨醯胺-氳氱化物為無色泡沫。兀素分析：CmH34N3〇4C1-0.5 Η2〇; 理論值：XC:60.94; %H : 7 . 4 6 ; XN : 8 . 88 ; 實測值：XC:61.10; *H : 7 . 47 ; %N : 8 . 99 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔N-甲基胺羰基〕-苯氣]戊氣〕-苯羧酸亞胺乙酯（ 4 7 5«克）得4-〔5-〔4-胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-甲基苯醏胺一氫氣化物為白色晶體，熔點= 105-108 由4-〔5-〔2-甲氧- 4-(卜哌啶玻基）苯氣]戊氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（390毫克）得1-〔 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣苯醯〕哌啶-氫氣化物為無色泡沫： -34- A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·裝. 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) ς〇12δ8 A 6 B6 五、發明説明（） 6 t ί 氣 » fi I 酷戊 ™x 4 J I 乙 i~, ,，氣胺氣 > o 甲亞苯 3 3 2 酸 } V 6 丨 .:卩、羧基 ~ X 5 苯甲 • : t 3 胺分值值4-氣亞素論澜由戊基元理實 3胺析

34 Η 25 C 基 VT 羰Γ — 胺4--丨得Τ 基}氣甲克甲苯毫3- 氣苯基甲苯苯沫泡色無為物化氣氫 t 胺醯析：分值素論元理

27 C 3295 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 值測實氣酯甲乙 CM '胺 C 亞 5-酸 C羧} 4-苯基由 J 甲氣胺氣戊 TJ 氣苯沫泡色無為物化氱氫析：：分值值素論潮元理實 165 6 34 5 Η · · «22 26 6 C : ·· 戊亞 3基氣胺苯< I J 4 基 C 親 5 胺 C 丙4-二得 - N ) ，克氣甲胺醯苯· 基丙正二

0 8 8 • · · · 2 N N Η X X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Τ <氧氣酯戊甲乙 > 2-胺氣 t 亞苯 5-酸} f 羧基 4-苯由 3 氣苯基羰胺甲二析化甲分 3肢5S素 0 氣亞-1元得Τ } 氧克甲毫3- 基胺胺醛 (苯 4-基 C 甲 5 二沫泡色無為物

30 Η 22 C 值論理

ο 9 2N: Η X 本紙張疋度遑用中國國家楳準(CNS) f 4規格(210X297公狀) 81. 5. 20,000(H) ^01298 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（）實測值：XC:58.35; XH : 6 . 82 ; 0:9.64. 由4-[5-〔2_甲氣-4-〔N-甲基-N-(苯甲基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（550*克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-甲基-N -(苯甲基）-苯酵胺氫氯化物為無色泡沫：兀素分析：C28H34N3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論值：XC:63.45 ; XH : 6 . 85 ; XN : 7 . 93 ; 實測值：XC:63.74; %H:6 . 6 1 ; XN:7 . 96 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔H-乙胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（490毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氧〕戊氧〕-3 -甲氣-N-乙基苯醯胺-氫氛化物為無色泡沫：兀素分析：C22H30N3O4CI-O.5H2O; 理論值：J!C:59.39; % Η : 7 . 0 2 ; X Ν : 9 . 4 4 ; 實測值：XC:59.58; XH:6 . 92 ; XN : 9 . 46 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-Ν-(1, 1-二甲基乙基）胺羰基 ]苯氧〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（530毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）笨氣〕戊氣〕-3-甲氣- N-(l, 1 -二甲基乙基）苯醯胺_氳氛化物為無色泡沫：兀素分析：C24H34N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇; 理論值：XC: 60.94; X Η:7 . 4 6 ; % Ν:8 . 8 8 ; 實測值：XC:60.90; X fl : 7 . 3 5 ; XN:8 . 84 . 由4-〔5-〔2-甲氧-4-〔N-正丙胺羰基]苯氧〕戊氣 -3 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中困家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) ^01298 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）〕苯羧酸亞胺乙酯（538毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-正丙基苯醛胺一氫氯化物為無色泡沫：兀素分析：C23H32N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇; 理論值：XC:60.19; 3ίΗ : 7 . 25 ; %N : 9 . 1 5 ; 實測值：XC ·· 60 . 2 7 ; %H : 7 . 1 4 ; % Ν : 9 . 0 9 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-(2-甲基-卜昵啶羰基）-苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（573毫克）得1-〔 4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3-甲氣苯醯〕-2-甲基哌啶~氳氯化物為無色泡沫：元素分析：CjteHaeNa 〇4 Cl-0.5 H2 0; 理論值：XC: 62.57; XH : 7 . 4 7 ; XN : 8 . 4 2 ; 實測值：J!C : 62 · 55 ; %H : 7 . 1 7 ; XN : 8 . 3 2 . 由4-〔5-〔2-甲氧-4-〔l-嗎啉-羰基〕苯氧〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣苯醛〕嗎啉-氫氱化物為無色泡沫：元素分析：C^HgzNa (M-0.75 H2 0; 理論值：X C : 5 8 . 6 4 ; % Η : 6 . 8 7 ; % Ν : 8 . 5 5 ; 實测值：3! C : 5 8 . 6 1 ; % Η : 6 . 6 0 ; %Ν : 8 . 58 . 由1-〔 4-〔5-〔4-乙氣-亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-2-甲氣苯醯基-Ν, 二乙基-3-哌啶羧酸酵胺（1.00克）得1-〔4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕-戊氣]-3-甲氣苯醯〕-Ν, Ν-二乙基-3-哌啶羧酸醯胺-氫氮化物為 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中《«家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L0129B A 6 _B_6_ 五、發明説明（）無色泡沫：元素分析：Ca〇H<2fU CU C 卜 1.0 H2 〇理論值：XC:60.85; %H : 7 . 49 ; 0:9.46; 實測值：3!C:60.86; XH : 7 . 51 ; XN : 9 . 40 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-(1-枇咯烷羰基）苯氧〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（731¾克）得1-〔4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣苯醯〕毗啶烷-氫氯化物為無色泡沫：元素分析：C24H34N3 〇4 (Π-0.75 H2 0; 理論值：XC: 60.62; !U:7.10; %N : 8 . 84 ; 實測值：！iC:60.31; !KH : 6 . 87 ; %N : 8 . 84 . 由4-〔5-〔4-〔Μ, N-二乙胺羰基〕苯氣〕戊氣〕-苯羧酸亞胺乙酯（6 78奄克）得4-〔5-〔4-(胺基牮胺甲基）苯氣〕戊氣]-N，N-二乙基苯醯胺—氫氯化物為無色泡沫：元素分析：C23H32N3 03 Cl-0.75 H2 0 理綸值：XC:61.73; % Η : 7 . 5 5 ; 0:9.39; 賁拥值：XC : 6 1 . 63 ; ΧΗ: 7 . 29 ; 3! Ν : 9 . 2 9 · 由3-〔5-〔4-〔Ν, Ν-二乙胺羰基]苯氣〕戊氣〕-苯羧酸亞胺乙酯（475 *克）得3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-Ν, Ν-二乙基苯醯胺一氫氣化物（327 毫克）為無色泡沫：元素分析：CaaHaaNa 03 Cl-1.25 Η2 〇; _ 3 8 _ ...................-.:·裝.· · ·訂：：線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《«家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公 81. 5. 20,000(Η) 五、發明説明（ •» ; R 2 1 C 7 5 7 2 • . - ( 0 0 4 6 6 c i c C -X X 52 ::C 胺值值2-亞論測由酸理實羧氣：苯沫 }泡基色氧

Η 23 C A6 B6 苯P I 甲 3 胺氣亞戊基 3 胺氣 < 苯4- rL J 基5-羰t 肢2-乙得二 > N-克毫

無為物化氯氫- 胺醯苯基乙二- N 3Η:Η - ί 氣 υ χ Χ-4酯戊 3 Η · t .，氣乙 I—\ 325 5 甲胺氣 3 ο 2 亞苯 ο 6 - ' ί :..clg} :% 5 竣基析：：t 苯甲分值值4-1 胺素論測由氣亞元理實戊基環二克毫 ο 基 5 -羰 f 基胺4-己己得琛,二氣笨胺苯氧甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分胺素醯元沫泡色無為物化氛氫析

32 C 值論理值測實 6 4 3 4 7 8 由氣甲基乙基甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製基5--Ι沫羰t(l泡析：胺4-1 色分值 }得-N無素論基}氧為元理胺氣苯亞苯} 酸}基羧基甲苯甲苯 3胺-氣亞Ν- 戊 SI-3胺丨氣 < 笨4- 基乙基甲

38 Η 30 C 本紙張尺度遑用中國家棵竿(CNS)f4規格(210X297公*) 乙睡 ο 2 Η Ν % 甲克苯亳甲物 3-化 83-氛 4 J氫 < 氣-i 酯戊胺 81. 5. 20,000(H) ς〇1208 A 6 B6 五、發明説明（）實拥值：XC ·· 6 5 . 0 8 ; XH : 6 . 90 : U :7. 64. 由氣甲基己琛基乙基甲氣苯 J 基0 胺胺氣亞苯酸} 羧基苯甲 3胺氣亞戊基基己琿基乙基甲胺- ( 1 2 Ϊ 7 3物 ί 氣化酯戊氯乙/—tfi - 胺醯苯得-}氣克甲毫3- 沫泡色無為析：分值素論元理值測實由氣苯 4 4 4 2 6 6c C ···♦

2 N N Η % X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙酯乙胺亞酸羧笨 U 氣戊基克乙毫基19 甲4 基羰胺得氣苯 VI/ 基甲胺亞基胺氧雙乙基甲值 }素論氣元理沫泡色無為物化氣0 I 胺醯苯析分

25 C 值测實 2 2 6 6 3655 Η . ο 2 C 氣 4-戊由 -—V 氣 Ν 氣甲苯 I I—\ 基羰胺克 ο ) ο 基1. 乙C 基酯甲乙 1-胺 ί 亞雙酸一隹 Ν" 苯得 5 t 甲胺亞基胺經濟部中央標準局貝工消費合作社印製基乙基甲析：分值素論元理值測實苯375418 Η . -)688 2 6 6 基醯氣戊 J 氣苯氣甲沫泡色 R 1 Λ C 為 4 胺ο 本紙張尺度遑用中家標率(CNS)甲4規格(210x297公糞) 雙 81. 5. 20,000(H) 01258 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（）由4.-〔5-〔4-〔1甲基-卜苯胺羰基〕苯氣]-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-N-甲基-N-苯基苯醯胺-氫氛化物為無色泡沫：元素分析：C2eH30N3 03 Cl-0.75 H2 0 理論值：S!C:64.86; %H : 6 . 59 ; 0:8.73; 實測值：XC : 65.02; % Η : 6 . 3 6 ; XN :8.80. 由4-〔5-〔4-〔11-(1-甲基乙基）-«-苯胺羰基〕苯氣〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-N-(l-甲基乙基）-N-苯基笨醯胺單甲烷磺酸酯為無色泡沫：元素分析：Czs Hr N 3 SO 6 ; 理論值：X C : 6 2 · 6 8 ·， % Η : 6 . 7 1 ; % Ν : 7 . 5 6 ; 實測值：3!C:62.64; %H : 6 . 68 ; ίί N : 7 . 6 7 . 由4-〔5-〔3-氦-4-〔Ν，Ν-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）-苯醛胺-氫氛化物為無色泡沫，熔黏為1 2 5 - 1 2 8°C。兀素分析：C2&H3&N3 〇3 CI2 -0.5 H2 0; 理論值：U:59.57; %H : 7 . 28 ; I N : 8 . 0 1 ; 實測值：XC:59.40; %H : 7 . 1 7 ; ΪΝ : 8 . 3 1 . 由4-〔5-〔3-甲基-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2-甲基-Ν, N-雙（1-甲基乙基 -4 1 - ................... . · · Γ 裝.· ·.訂· · · ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) -01208 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（） )苯酵胺-氫氣化物為無色泡沫：兀素分析：C2DHar?N3 〇3 -1.0 H2 0 理論值：XC:63.20; X Η : 8 . 1 6 ; % Ν : 8 . 5 0 ; 實测值：3!C:63.59; %H : 8 . 18 ; %N : 8 . 1 9 . 由4-〔5-〔3-甲氣-4-〔H, N-雙（1-甲基乙基）胺羰基）苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣-N,卜雙（卜甲基乙基）-苯醒胺-氫氣化物為無色泡沫，熔點為130-134 °Ce 兀素分析：C26H38N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇理論值：XC:62.32; %H : 7 . 84 ; IN : 8 . 38 ; 實測值：% C : 6 1 . 9 4 ; % Η : 7 . 7 3 ; % Ν : 7 . 9 0 . 由 4-〔5-〔3， 5-二氛-4-〔Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-.〔4-( 胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-2, 6-二氦-Ν, Ν-雙（1- 甲基乙基）苯醯胺-氫氛化物為無色泡沫：兀素分析：C25H34N3 〇3 C^-0.5 Η2 〇理論值：XC:55.61; %H:6 . 5 3 ; XN : 7 . 78 ; 實測值：！KC:55.81; %H : 6 . 39 ; X N : 7 . 6 4 . 由4-〔5-[3, 5-二甲基-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基 >胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2，6-二甲基-Ν, N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺-氫氱化物為無色泡沫：元素分析：CZ7H40N3 03 Cl-1.0 H2 0; -4 2 - ··.................- · · · ^ i· · · i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家揲準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1,01298 五、發明説明（）理論值：XC:63,82; %H : 8 . 3 3 ; XN : 8 . 2 6 ; 實測值：XC:63.82; 0:7.82; 3! N : 7 . 9 9 . 由 4-〔5-〔2, 6-二溴-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羰酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4 -胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3, 5-二溴-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醛胺單甲烷磺酸酯為無色泡沫：兀素分析：C26H3r?N3 〇6 SBr2 ; 理論值：！KC:45.96; %H : 5 . 4 9 ; IN : 6 . 18 ; 實測值：3!C:45.86; %H : 5 . 53 ; %N : 6 . 1 0 . 由4-〔 5-〔 3-羥-4-〔 N , N-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-羥-N , N-雙（卜甲基乙基）苯醛胺-氫氯化物為無色泡沫：兀素分析：〇2βΗ3βΝ3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論值·· XC:60.53; XH : 7 . 7 2 ; 0:8.47; 實測值：！UC:60.57; : 7 . 3 1 ; XN : 8 . 06 . 3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-4-甲氣-«，卜雙<1-甲基乙基）苯醯胺-氳氣化物，熔點為87-90汜。3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-4-甲氧N -二乙基）苯醯胺-氫氣化物，熔點為73-75 eC 。3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-3-氱苯氣〕戊氣〕-N ,N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氩化物，熔點為72-76 °0：。4-〔5-〔4-胺基亞胺甲基-3-羥苯氣]-{1,{1-燹（ -4 3 - A 6 B6 ···*·**····*···· · * · ^ · * * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逡用中«家橾準(CNS)甲4規格(210x297公ft) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ^01298 a6 二_B6_ 五、發明説明（） 1 -甲棊乙基）苯醯胺氫氯化物。 M-3_ :在攪拌及〇°C,將4-〔5-〔4-(肢基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-H, N-雙（卜甲基乙基）苯酵胺-氫氯化物（1.9克，3· 86毫莫耳）/20毫升水之溶液，在0 °C以20毫升1.ON氫氧化納水溶液處理，溶液随即以 4份50毫升二氣甲烷举取，收集有機溶液並以鹽水洗滌，經由硫酸納乾燥及濃縮得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基 )苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）-苯醯胺（1·75克）為無色泡沫，一份此物質（ 5 0 0毫克，1.1 毫荑耳）溶於1毫升乙醇中，及滴入馬來酸（127毫升 )/1毫升乙醇之溶液處理，缓慢滴入二乙醚以誘導結晶，過濾收集結晶産物，以乙醚洗滌及乾燥，得4-C5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν，. Ν-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺（Ζ)-2-丁烯二酯（1: 1) (525毫克），熔點為145-146 °C。元素分析：C3〇H4lN3 〇8 理論值：！KC:63.03; XH : 7 . 23 ; XN : 7 . 35 ; 實測值：！KC:62.97; %H : 7 . 0 4 ; %N : 7 . 2 9 . M.4..：如例3所述相同方法，能製備下列化合物：由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（500毫克）及甲烷磺酸得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺單甲烷磺酸酯，熔 -4 4 - ......................* •裝· ·..訂· . · ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張足度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000(ίί) 01298 五、發明説明（ A6 B6 點為 1 2 2 - 1 2 3 °C。由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-苯氣〕戊氣〕-3-甲氧-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（ 5 0 0毫克）及2-羥乙烷磺酸銨得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醏胺單-2-羥乙烷磺酸酯，熔點為U 8 - 1 2 0°C^ Μ 5, : 4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3 -甲氧-N, N -雙（卜甲基乙基）苯醱胺-氫氯化物（200 毫克）14.0毫升無水二氣甲烷之攪拌液，在0 °C依序以三乙胺（ 0.0 6 8毫升，0.48毫莫耳）及氣甲酸甲酯（39 毫克）處理，溶液攪拌3D分鐘，在真空中濃縮及所得固體分佈於醋酸乙酯及水之間，有機層以水及邇水洗滌，經由硫酸納乾燥及濃縮，所得物質在矽膠（15克）克以 70-100%醋酸乙酯/己烷為洗提液層析純化，得4-〔5-〔4-〔亞胺（甲氧羰胺基）甲基〕苯氧]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醛胺：

(i-Prop)2N

NH-CO-OCH, OCH, (i-Prop =異丙基）為無色泡沫： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消贽合作社印製元素分析：C28H39N3 06 ; 理論值：SKC : 6 5 . 4 8 ; 0:7.65; % N : 8 . 1 8 ; -45- 本紙張尺度遑用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201½8 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）實測值：XC:65.46; %H : 7 . 65 ; XN : 8 . 0 5 . 如例5所述相同方法，能製備下列化合物：由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氬氯化物（ 2 0 0毫克 )及氣甲酸节_ (73毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺（苯甲氣羰胺基）甲基]苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：兀素分析：C34H43N2 〇6 _〇.5 H2 〇; 理論值：XC68.21; %H : 7 . 4 1 ; XN : 7 . 0 2 ; 實測值：XC68.14; XH : 7 . 2 6 ; «Ν : 6 . 8 5 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-H, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氳氛化物（ 2 0 0毫克 )及苯醯氩（61毫克）得4-〔5-〔4-〔（苯醏胺基）亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基 )苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C33H41N3 〇5 ; 理論值：35C:70.82; IH : 7 . 38 ; 0:7.51; 實測值：3；C:71.11; IH : 7 . 6 5 ; %N : 7 . 0 6 . 由4-〔 5- [ 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕-戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氳氛化物（400毫克 )及肉桂酵氯（142毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺（卜氣-3-苯基-2-丙烯胺基）甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N， N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： -4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂本《•張尺度遑用中家«毕(CNS) T4規格(210X297公《) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製元素分析：C 35 Η 4 3 N 3 ; 理論值：3!C:71.77; *H : 7 . 40 ; 0:7.17; 資測值：JSC:71.95; %H : 7 . 60 ; %N : 6 . 9 1 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氦化物（300毫克 )及L -甲酵氣甲酸酷（140毫克）得4-〔5- [4-〔亞胺〔〔〔 2-(1-甲基乙基）-5-甲基環己基〕氣羰基〕胺基〕甲基〕苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C37H55N3 〇6 ; 理論值：XC:69.67; : 8 . 69 ; XN : 6.59; 實測值：3!C:70.35; %H : 8 . 38 ; %N : 6 . 18 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕.-3 -甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氮氣化物（300毫克 )及氯甲酸辛酯（123毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛氣羰基〕胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N，N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：〇3ςΗ53Ν3 〇6 ; 理論值：U:68.71; %H : 8 . 7 3 ; %Ν : 6 . 87 ; 實測值：XC:68.61; %H : 8 . 5 0; %N : 6 . 39. 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N，N -雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氛化物（300毫克 )及9-芴基甲基氛甲酸_ (166毫克）得4-〔5-〔4-〔 4 7 本紙張尺度遑用中國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^0ΐ2δΒ 五、發明説明（）〔〔9H-笏-9-基）甲氣羰基〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C4iH<7N3 06 ; 理論值：: 72.65; XH : 6 . 99 ; 0:6.20; 實測值：XC:72.40; XH : 7 . 0 9 ; XN : 5 . 93 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3-甲氣-N，H -雙（卜甲基乙基）苯醴胺-氫氣化物（300毫克 )及甲烷磺醯氣（73毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔（甲基磺醯）胺基]甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：兀素分析：C27H39N3 〇6 S; 理論值：XC:60.77; *H : 7 . 37 ; 3： N : 7 . 8 7 ; 實测值：%C : 6 0 . 8 5 ; %H : 7 . 55 ; %N : 7 . 6 6 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氱化物（300¾克 )為4-〔5-〔4-〔亞胺〔（苯磺醏基）胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C 32 Η 4 i N 3 0 6 S ; 理論值：XC:64.51; XH : 6 . 94 ; %N:7 . 0 5 ; 實測值：3： C : 6 4 . 7 3 ; % Η : 7 . 1 7 ; ΧΝ : 6 . 86 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-Μ, Ν- 一 4 8 _ A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度遑用中國家橾毕(CNS) Τ4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 201·娜五、發明説明（）雙（1.-甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物（ 2 5 0毫克）及氯甲酸率酯（10 3毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛氣羰基〕胺基〕-甲基〕苯氣〕戊氣〕-N，N-雙（1-甲基乙基）苯睡胺為無色泡沫：元素分析：C34U3 〇s ; 理論值：XC:70.19; 0:8.84; XN : 7 . 72 ; 實測值：3! C : 7 0 . 2 8 ; X Η : 8 . 8 2 ; ΧΝ : 7 . 0 5 . 由4-[5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-Ν，Ν -雙（卜甲基乙基）苯醏胺（4 5 5毫克）及〔2-(二甲胺基）乙基〕甲基胺基甲酸苯酯（450毫克）得 4-〔5-〔4-〔〔〔2-(二甲胺基）乙基〕甲胺基〕羰基〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν, Ν-雙（ 1-甲基乙基）苯醯胺二氳氯化物為無色泡沫：元素分析：C32H51NS Os Cl2 -1.0 Η2 0; 理論值：XC:56.97; %H:7 .9 1 ; %N : 1 0 . 3 8 ; 實測值：3；C:56.64; XH : 7 . 83 ; %N : 1 0 . 1 0 . 由4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醏胺-氫氩化物及第三丁氣羰基（80〇酐得4-〔5-〔4-〔〔（1,1-二甲基乙氣）羰胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（ 1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：兀素分析：C31H45N3 〇6 _〇.5 H2 〇; 理論值：XC:65.93; XH : 8 . 2 1 ; 0:7.44; -4 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度遴用中B B家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(11) ^01298 五、發明説明（） X 5 雙 :CN- 值4-, 澜由-Ν 寅氣 A 6 B6 物化氛氫 a丨胺 .，基醯 2 甲苯 8.胺} H:亞基丨基乙胺基 6 2 ί 甲氧苯氣戊甲醯 3-戊 )-特 j及 2 氧沫 t 戊泡 L ] 色 4-氧無 t 苯為 5 > 肢 t基醯 4 甲苯得胺丨氱亞基

基氧甲甲一一3- - I 基胺基丙氣雙 - Ν 乙基甲析： : c Ν 5 分值值4-·[ 素論測由-Ν4-元理實氣得 18 8 3 6 6 雙亞基丁基乙氣胺基1-ί 甲 < 胺胺 7 7 氣 i o N N 苯-s胺 X % ί Ϊ 2 } 胺亞 Η .， ·，基酵丨 5 3 3 • 4 4 甲苯基氣戊甲氯 3-酵 I-丁丨及物化氛氣苯 J 基甲氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 氣甲雙沫泡色無為胺醯苯 \»»/ 基乙基甲析經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .:t Ν 得分值值4-，酯素論測由-N丙元理實氣異

30 C 線- 胺元雙

基羰氣乙 }胺基基醛甲甲苯1-胺 } < 亞基 C 基乙 f 胺基4- ί 甲 C _ 甲 3氱氣及戊物 3化氣氯苯氫基胺甲亞 -酸氣沫戊泡 3 色氛無C 苯為：丁胺析基醯分甲苯素 30 本紙張尺度遑用中困國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 氣甲雙基乙基甲 81. 5. 20,000(H) Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）理論值：XC:66.52; XH : 8 . 00 ; %N : 7 . 76 ; 實測值：XC:66.15; % Η:7 . 8 0 ; %Ν:7 . 48 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊麈〕-3-甲氣-H, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氨化物及乙醛氯得4-〔5-〔4-[(乙酵胺基）亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕 -3-甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺為無色泡沫：元素分析：C28H39N3 〇5 ; 理論值：XC:67.58 ; XH:7 . 90 ; IN : 8 . 44 ; 實測值：3!C:67.46; %H : 8 . 10 ; %N : 8 . 1 0 . M..7 ：將4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-fi , N -雙（1 -甲基乙基）苯醛胺（3 . 6 5公斤， 8.01莫耳）溶於乙腈（29.2升）中並溫至60 °C,重量測定過濾至20加侖反應器中，結晶出産物並再溫至溶液馬來酸（930克，8.02契耳）/乙腈（9.2升）之熱濾液迅速加入，産放熱至63 °C,固醱結晶物再溶解，反應混合物攪拌至開始晶化之55 °C,熱水浴以冰浴取代，懸浮液冷卻至l〇°C及過濾，相同大小之第二反應混合物同時進行，與第一反應混合物共同過濾，以乙膪（4X2升）洗滌，在真空（80°C, 3 BBHg)乾燥24小時，及在83°C再乾燥24小時，得粗製品（95.9%, HPLC 99.3%),乙腈（43.9升），水（4.39升）及4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-苯氣〕-戊氣〕-3-甲氣-Ν, N-雙（1-甲基乙基 )-苯醯胺（Z)-2-丁烯二酯（1: 1) (8.780克）收集在20 -5 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張疋度遑用中《家樣毕(CNS)肀4规格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^01298 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）加侖反應器中，加熱至60°C成為溶液，加入木炭（5-60( 440克），反匾混合物在6(TC攪拌1 1/2小時，經由加熱漏斗重量澜定過濾至另外的20加侖反應器，産物允許在室溫結晶6 6小時，溫和攪拌過夜歷1 5小時，及過濾，以水（3X4升）洗滌及在真空（85°C, 3 KiiHg)中及在氮氣中乾燥24小時，得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（Z)-2-丁烯二酯（1: 1),熔點為 1 6 4 - 1 6 6 °Ce 起始物質之製備例如下： 4-氣酚（ 2 4 3 7克，2 0.4 5莫耳）及磺酸鉀粉末（ 2 8 2 7 克，2 0 . 4 5莫耳）加至1-溴-5-氣戊烷（ 3 7 9 4克，20.45 荑耳）/乙腈（38升）之溶液中，此懸浮液在氮氣及在 96 °C浴溫（内部82 °C)加熱攪拌歴20小時，然後加入g 外的磺酸鉀粉末（2827克，20.45契耳）至熱反應混合物中，随即加碘化鉀（3397克，20.45莫耳）及番草酸甲酯（ 3 7 2 5克，2 0.4 5莫耳），反應混合物在氮氣下，再加熱3天，直到TLC顯示没有氯化合物之中間體存在為止，移去浴溫及停止攪拌，經由濾甕熱過濾反應混合物至另外的20加侖反應器中，攪拌濾液及以冰浴冷卻至 1 0 °C歷3小時，過濾産物，以二乙醚（4 X 1升）洗滌，及在真空（50°〇,3 1111111^)中乾燥，得4-〔5-(4-氣苯氣）-戊氣〕-3 -甲氣苯醯甲酯，熔點為105-107 °C, HPLC表示純度為99 . 8%，4-〔 5- ( 4-糲苯氣）-戊氧〕- -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂* 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01^8__ 五、發明説明（） 3-甲氣苯醯甲酯（ 3 6 0 0克，9.74莫耳）溶於四氫呋畴（ 36升）並溫至30°C,溶液然後冷卻至20 °C,超遇20分饞加入四丁基銨氫氣化物（40%水中，7.1升，1.64其耳 ),反應混合物然後在内部溫度為25 "C攪拌7小時，及在室溫（2 3 °C )過夜，於冰浴冷卻至1 Q°C後，超過1小時加入氫氣酸（1.0N, 14.4升），在攪拌及冷卻至10 °C 歴3小時，過濾産物，以水（24升）洗滌及在典空（76 °0,3 1^1^)中乾燥，得4-〔5-(4-気苯氣）戊氣〕-3 -甲氣苯酵酸，熔點為159-161 °C, HPLC表示純度為 99. 1% ,以水（20升）稀釋後，由濾液得第二組之酸，過濾産品，以水（4X3升）洗滌，及在真空中乾燥得4-〔5-(4-«苯氣）戊氣〕-3-甲氣苯酸，熔點為158-160 °C(HPLC表示純度為98·3%)β 4-〔5-(4-氰苯氣）戊氣〕-3-甲氣苯酸（ 3 6 0 0克， 10. 13莫耳）懸浮於二氦甲烷（36升）中，超過20分鐘滴入硫醯氣（1 3 4 5克，11.30莫耳），隨即再滴入二甲基甲醛胺（7 4. 4克，10.0莫耳），反應混合物在室溫攪拌2 1小時，6小時後得完全溶液，在真空（5 0 °C , 3 BBHg)中濃縮溶液得4-〔 5-(4 -氣苯氣）戊氣〕-3 -甲氣苯醒氣為固體，然後再溶於二氯甲烷（3 6升）中，不需再進一步純化，以冰浴冷卻至5 °C,超過1小時滴入二異丙胺（3077克，30.40莫耳），反應混合物在20 °C 攪拌3小時，.然後加入N, N -二甲基乙烯二胺（80.3克 -5 3 - .......................·,裝· ·：訂：· ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遑用中B願家«毕(CNS)T 4規格(210X297公：*：) 81. 5, 20,000(H) 01298 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（），0.9.1莫耳）。反應随後TLC(2: 1醑酸乙酯/己烷，矽板）直到不再有副産品（4-〔5- (4 -氰苯氣）戊氣〕 -3 -甲氣苯酸之雙酐）被測到為止，反應混合物在室溫攪拌過夜，加入水（18升），攪拌及分離各層，有機層以氬氣酸（1.0N, 23升），水（18升），氫氣化銨（ 0.5N, 2X23升），水（18升）及鹽水（18升）洗滌，分離二氣甲烷液，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空 (50汜，3«1羅1^)中乾燥，得4-〔5-(4-氣笨氣）戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）-苯酷胺為固醴，此固體加溫溶於2B乙醇（21 .5升）中，加入水（8· 6升），産物允許在冰浴中過夜晶化，過濾産物以乙酵/水（ 5: 2, 2X2升）洗滌，在真空（54 °C, 3 mmHg)中乾燥，得 3700 克（83.2%) 4-〔5- (4-気苯氣）戊氣.〕-3- 甲氣N -雙（1-甲基乙基）-苯醯胺，熔黏為90-92 °C ，HPLC表示純度為>99 · 7%。乙醇（2B, 6.0升）在冰浴中冷卻至（TC,超過7 1/2 小時的時間以無水氛化氫飽和，溶液放置在冰浴中過夜 ,另用1小時及在續加入氯化氫，超過30分鐘快速加入4-〔5- (4 -氰苯氣）戊氣〕-3 -甲氣-H, N -雙（卜甲基乙基）-苯醯胺（ 4 2 0 0克，9.57莫耳），放熱使反應混合物溫度升至10 °C,氛化氫雔纗加入6小時，紫色溶液在20°C攪拌過夜，反應混合物随即TLC (醋酸乙酯 /己烷，2: 1)使用矽板，綰供需4-5天完成反應，以 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張足度迷用中國國家採卒(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01298 五、發明説明（）氛化氫定期再飽和，深紫色溶液轉放入20加侖反應器中，以無水二乙醚（2X30升）碾製，毎一次洗滌移去醚溶液，反應器在真空（3neHg)0.5小時去除大部分的氛化氫，留下4-〔5-〔3-甲氣-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯-氫氱化物為深紫色油體。乙醇2B (42升）加至反應器中，溶解4-〔5-〔3-甲氣 -4- C N ,卜雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯-氫氣化物，溶液冷卻至5-C,無水氨發泡加入溶液歷7. 5小時，直到飽和為止，在冰浴中攙拌過夜，在5 °C再7.5小畤加入氛，反醮混合物隨即TLC( CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1)使用矽板，總供需要4天完成反應，以氨氣定斯再飽和，過濾反應混合物，濾液分成二相等份，在真空（55 °C, 3 BmHg)濃縮得油稠狀懸浮液，充入20加侖反應器中，與氫氣酸（12N, 5 6 0毫升）混合，以水（44升）稀釋，此時，化合物溶解（pH值為 1.62)，溶液以二乙醚（3X18升）洗滌，pH值諝整至 12.6,以6N氫氣化納溶液（3.0升）為之，在20 °C攪拌過夜後油體懸浮液晶化，過濾産物，以水（5 X 4升）洗滌，在真空（60°C, 3 BBHg)中乾燥，得産品，反應混合物的第二半部置於相同方式，得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基 )苯醯胺，熔點為112-114 °C, HPLC表示純度為98, 596。 -5 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線· 本紙張尺度遑用中國家搞毕(CNS)肀4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製細 A6 _B6_ 五、發明説明（） Μ -8,-：.攪拌將4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-N, N -雙（卜甲基乙基）苯醏胺-氫氮化物（ 2 0 0毫克，0.41毫莫耳）/4.0毫升無水二氱甲烷之溶液，在〇°C依序以三乙胺（0· 0 6 8毫升，0.48毫契耳）及異氰基甲酯（0.030毫升，0.49毫莫耳）處理，溶液攪拌 30分鐘，在真空中濃縮，所得固體分佈在醏酸乙酯及水之間，有機層以水及鹽水洗滌，經由硫酸納乾燥及濃縮，所得物質在矽膠（15克）上以70-100%醋酸乙酯/己烷為洗提液層析純化，得4-〔5-〔4-〔亞胺-(甲胺羰胺基）甲基〕苯氣〕戊氧-3 -甲氣-Ν，Ν -雙（1 -甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C28H40N4 (U ; 理論值：XC:65.60; ίΚΗ : 7 . 87 ; ΧΝ : 10 . 93 ; 實測值：％C: 6 5.7 9 ; XH:7 . 6 1 ; %N : 1 0 . 90 . Μ .9..:如例8所述之相同方法，能製備下列化合物：由4-[5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氧-N, N-燹（卜甲基乙基）苯醛胺-氫氣化物（400毫克 )及3, 4 -二甲氣苯醯氯（170毫克）得4-〔5-〔4-(亞胺〔（3, 4 -二甲氣.苯基）玻胺基]甲基]苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C 35 H 4 s N 3 0 7 ; 理論值：S!C:67.83; XH : 7 . 3 2 ; %N : 6 . 78 ; 實測值：S!C:68.19; %H : 7 . 55 ; %N : 6 . 2 3 . -5 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .· ·裝· 本紙張尺度遑用中國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) -01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（）由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3 -甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氮氣化物（ 3 0 0毫克 )及異氰酸異丙酯（54毫克）得4-〔5-〔4-(亞胺〔〔〔（1-甲基乙基）胺基〕羰基〕胺基〕甲基]苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：C30H44N4 〇5 ; 理論值：XC:66.64; 1H:8.20; XN:10.36: 實測值：XC:66.94; XH : 8 . 09 ; %N : 9.99. 由4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氛化物（300毫克 )及異氣酸乙酯（45毫克）得4-〔5-〔4-〔（乙胺基）羰基〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氧〕-3-甲氣-J, N- 雙（1-甲基乙基）苯酵胺為無色泡沫：元素分析：C29 H42 N4 05 理論值：％C:66.13; %H : 8 . 0 ; %N : 1 0 . 64 ; 實測值：XC:66.35; U : 7 . 96 ; XN : 10 . 25 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氱化物（300毫克 )及異氰酸苯醯（76毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔〔（苯胺基）羰基〕胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯酪胺（ 2 4 0毫克）為無色泡沫：元素分析：C33H42N'4 〇5 ; -5 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂線. 本紙張尺度遑用中《«家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r- A1 C 8 A 6 __B6_ 五、發明説明（）理論值：3：C : 68 . 9 7 ; %H : 7 . 37 ; % N : 9 . 7 5 ; 實澜值：* C : 6 9 . 2 Ο; ΧΗ : 7 . 75; ΧΝ : 9 . 37. Ά.....1.Q :如前述任一實例所述相同方法，能製備下列化合物： 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-(|-乙基-Ν -苯基苯醯胺-氫氣化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2, 6-二甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氦化物； 4-[5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氧〕戊氣〕-3, 5-二甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氣化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2, 3-二甲氣- fJ, Ν-雙（卜甲基乙基）苯酪胺-氫氱化物； 4-〔 5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3., 5-二氣-N, 雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氨化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣-6-甲基- Ν, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3-氛-N ,N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氛化物； 4- 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-溴4 ,N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氯化物； 5- 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣--N, N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氣化物； 5-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氧〕戊氣〕-2 -澳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙»尺度逍用中靦《家揉準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（） ,Ν-燹（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物； 1-〔4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕苯酵〕-2, 2，6, 6 -四甲基苯醛胺-氫氦化物； 4-〔5-〔4-〔（3 -吡啶羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺； 4-〔5-[4-[ (4-吡啶羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醛胺； 4-〔5-〔4-〔（1-眯唑羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）笨醏胺。你Μ 1 : a)各含20ng活性成分例如4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（Z)-2 -丁烯二酯（1: 1)之10, 000錠之裂備：活性成分 2 0 0 . 0 0 g 乳糖 2 , 5 3 5 . 0 0 g 王米澱粉 1 2 5 . 0 0 g 聚乙二醇 6,000 150.00g 硬脂酸鎂 40 . QOg 純水適量程序：粉末皆通過篩目為0.6师！之篩過節。_物，乳糖 ,硬脂酸鎂及半量澱粉於適笛混合機内混合。另外半量澱粉懸浮於6 5 in 1水中，並將懸浮液加入聚乙二酵於2 5 0 Bl水之沸騰溶液内。所生成之糊加入粉末内，若有所需 -59- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公逢) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇1·御五、發明説明（），以額外量之水造粒。顆粒於35-C乾燥隔夜，於1 . 2 «Μ 篩目之篩上打碎，並使用上方有平分線的凹衡頭壓縮成錠。例1 2 : 以類似方式製備錠劑，含有約l〇-l〇〇Bg文中所掲示並舉例説明之其他化合物中之一者。 b)各含40mg活性成分例如4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Κ, N-雙（卜甲基乙基）苯酵胺（Z)-2-〕烯二酯（1: 1)之1,000膠囊之製備·. 活性成分 40.00g 乳糖 1 7 7 . 0 0 g 改質澱粉 8 0 . 0 0 g 硬脂酸鎂 3 . 00g 程序:粉末皆通過篩目為〇.6 1«之篩過篩。藥物置於適當混合機内，首先與硬脂酸鎂，然後與乳糖及澱粉混合至均勻。使用膠囊埔充機將2號硬明膠腠囊内各请充以 3 0 0 ng所述混合物。以類似方式製備謬囊_含有約l〇-lfl〇ig文中掲示並舉例說明其他化合物。 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. -60- 本紙張尺度遑用中《國家楳竿(CHS〉甲4規格(210x297公藿) 81. 5. 20,000(11)

Claims

11.公告本 Α7 Β7 C7 d92. 六、申請專利範圍第81 104576號「甲脒苯《烷氣苯甲匿胺.其製迪及其用途」專利案（82年1月修正） 1 . 一種式（I)化合物

NHX 广 χ2-Ύ 1 a) (讀先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中 i裝. 經濟部中央標準局霣工消费合作杜印製 Ri係胺基被選自下列取代基所單-或二-取代：Ci -C 烷基，苯基- Ci-C7烷基，苯基及（：3-(：6環烷基， C3 -C6環烷基為未被取代或被^ -C7烷基所單-多取代，或傜胺基被C3 -Ce烷撐所二-取代； R2係氳，Ci -C7烷氧基或苯基-Ci -C4烷氣基； R3像氫，C1-C12院氣親基，C2-Cs院酵基，苯基 -c2-cs烷醛基，苯醯基為未被取代或被齒素，三氟甲基，Ci-07烷基，或“-^烷氣基所取代，c3-環烷羰基為未被取代或被Ci -c7烷基所取代，或俗苯醛基，萘醛基，茚滿醛基或芴匿基，或係（U-C7 烷磺醛基，苯基- Ci-C?烷猫醛基，c3-c7環烷磺醯基，或苯磺醯基，或係胺羰基被Cl -c7烷基，苯 ,-ST, 線- 本纸張尺度遥用中國菌家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園基-C1 -C 7烷基或苯基所取代； Χι及χ3各俗-〇-，或係各自獨立為-0-或-S-; Χ2傜c2 -C7烷掙或c2 -C4烷推-苯撐-C2 -C4烷if ; 其中式⑴之苯琛供未被取代.或係各自獨立被一悃或多悃取代基選自鹵素，三氟甲基，Ci-C?烷基，及（^-(^烷氣基所取代；. 其中前述定義之笨基係未被取代，或俗各自獨立被一個取代基選自鹵素，三氣甲基，C i -C 7烷基，及C i -C 7烷氣基所取代，或其蕖學可接受鹽。 2 .如申諳專利範菌第1項之式（I)化合物，其中其中- CORi .傜在葑應苯琛之4位（對）或5位（間）； R2傜在對應苯環之2位（鄰）；及- C(=NH)-NH-R3 係在對應苯環之4位（對 3..如申謓專利範®第1項之式（I)化合物•其傜為下式 (IA ),其中： ΝΗ II C - ΝΗ- R3 (ΙΑ) ----------------^-------裝------訂-----~ M. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本黃) ~ο~

ΧΓ Χ2—Χ3 經濟部中喪標準局員工消费合作杜印製中其二俗基胺烷 - 或二代，取基所胺基烷烷基肢C1 烷被琛基 6 啶 -C派基被烷未 4 為基苯 1 c 被或代取取所基烷 2 本紙張尺茂適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦> ,01湖 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 R 2偽氫或C R 3你氫，C -C 4院氣基； -C 12.院氣玻基，苯基 C 4烷《羰基， cs烷酵基，苯匿基為未被取代或被鹵素，三氟甲基，Ci-iU烷基或CX-C4烷氣基所取代，C3-C 環烷羰基為未被取代或被Ci -c4烷基所取代； X i 及 X 3 傺-0-; x2傜c4-c7烷撐；其中式I A之苯琛係未被取代，或係各自獨立被一侮或多値取代基菝自鹵素，三氟甲基，Cl -c4烷基及 Ci -c4烷氣基所取代，或其藥學上可接受鹽。 .如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其偽為下式 (I A ),其中：

ΧΓΧ2—Χ3

ΝΗII C - ΝΗ- R3 (ΙΑ) Ri係二-Ci -C4烷胺基； R2傜氫或Ci _(：4烷氣基； R3係Ci-C^烷氣羰基，苯基 C 4烷氣羰基， ----------------(--------裝------tr-----^ — {請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 娌濟部中夹標準屬貝工消费合作社印製素鹵被或代取被 4 未 C 為-基C! 0 或苯基，烷基 4 酵-C 烷 1 C S C » -基 2 C 甲代取所基氣烷鹽受接可 - 學 C10 被其或或代. 取if 被-;烷未-07 為係-C 基 3 4 fi m. J 0 烷琛及俗 3 氟三 4 代取所基烷本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐） ,01湖 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 5.如申謫專利範圍第1項之式（I)化合物，其换為下式 (IA),其中：

NH11 C - NH- R3 (ia) R2僳氫或Ci -c4烷《基； R 3偽氫； X i 及 X 3 係; X2^C4-C7烷搾，或其藥學可接受鹽。如申請專利範团第1項之式（I)化合物，其葆為下式 (IA),其中：

X「X〗一X3'

NHII C - NH- R3 (IA)

----------------義-------裝------訂-----《線 <請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中夹標準局具工消费合作杜印製基氣甲或- 二氫氫 X 戊請葆像像及像申 12 3 12¾ 二或基胺乙基胺丙異偽撐専。物馥合受化接之可項學 1 藥第其圍或範 ;利為其 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） • · AT B7 ^01^8 __ 六、申請專刊範® (胺·基亞胺甲基）苯«〕戊氣〕-3-甲氣-Ν,Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺或第學可接受鹽β 8 .如申諸專利範困第1項之化合物，其為4-〔5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν,Ν-二乙基苯醛胺或其藥學可接受鹽》 9 .如申請專利範困第1項之化合物，其為4-[5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N-(l-甲基乙基）-Ν-(苯甲基）苯酵胺或其藥學可接受鹽。 10 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-Ν,Ν -雙（1-甲基乙基）苯醛胺或其藥學可接受鹽。 11 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-Ν,Ν-雙（卜甲基.乙基）苯酵胺或其藥學可接受鹽。 12 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔（苯醛胺基）亞胺甲基〕苯氣〕戊氣]-3-甲氣U- 燹（1-甲基乙基）苯匿胺或其藥學可接受Η。 13. 如申請專利範菌第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛氧羰基〕胺基〕甲基]苯氣〕戊氣〕-3- *«.濟部中央標準局R工消#合作杜印¾ {銬.无¾訏tp之-ΪΪ·項五4笃太頁) 甲氣- Ν，Ν-雙（卜甲基乙基）苯醛胺或其藥學可接受發。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛《羰基〕胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-Ν，Ν -雙（1-甲基乙基）苯醛胺或其藥學可接受鹽。 5 木紙诅尺度適川屮 W W $r«;f-(CNS) >[MjyiW(210x297公_從） 81.1. ;〇i 邡 δ AT Β7 C7 D7 六'申巧办則兑® 15.如.申請専利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔苯甲氣羱胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν,Ν-雙（1-甲基乙基）苯醒胺或其藥學可接受邇。 ,16.—種製備如申锛專利範圍第1項之式（1)化合物及其藥學可接受盥之方法.該方法包括： a )式（I I a )化合物：

Xj-Xj—X3. NH C - NH- R3 (Ha) 或其鹽〔式中三丄可鞞變成可變的- CO-Ri〕，Ζι轉變成可變的-CO-R i，或 b )裂備其中R 3係氫之式(I)化合物，將式〔I11 a)ib合物： CO-R,

xrx2-x3-^ ^ (_ 或其鹽〔式中z2可轉變成可變的- c(=nh)-nh-r3〕 z2轉受成可變的- c(=hh)-nh-r3，或請«I 讀背面. 之注事項再填寫本頁 % 打經濟部中央標準局S工消费合作杜印" CO-Rj z3 (IVa) 綠木队張尺度適州十WW家«^MCNS)nM规格（210父29?公处） 81. 1. 5,000(H) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 或其鹽與式（[Vb)ih合物： NH C-NH- R3 (IVb) 或其盥反應，式中Z3僳-Xi -X2 -Zs及Z4俗-z6 , 或 z3 ^z6 &z4 ^zs -χ2 -χ3 其中 zs 及 z6 之一基稱羥基或兢基，及s—基傜羥基，镟基或反應性酯化羥基，以及，若有所需，將依本法或以另一方式可得的式（I) 化合物或其鹽轉成依本發明之另一化合物或其鹽，將依本法可得的游離式（I)it合物轉成鹽，將依本法可得的鹽鞞成游離式⑴化合物或另一種鹽，或解析.依本法可得的異構物混合物並分離所欲的化合物β 17.—種適用於哺乳動物拮抗LTB4受器之藥學組成物，包括可有效拮抗ltb4受器用童之如申請專利範圍第1 項之化合物或其藥學可接受鹽及載體。經濟部中央標準局員工消费合作社印製太紙茯尺疳谪玥伞圃圃玄棰淮frKS、田4 *目认Y 9Q7，,、铎、