TW201298B - - Google Patents

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,01288 Α6 Β6 五、發明説明（） 本發明你鼷於特別可用作選擇性白玄烯(LTB4 )受 器拮抗如文定義，脉基笨氣基烷氣基苯基衍生物及 硫基類似物，其製法，包括該等化合物之藥學組成物， 及使用該等化合物或包括本發明化合物之藥學組成物拮 抗LTB-4,與用於哺乳動物治療對LTB-4拮抗作用有反應 的病情或症候群之方法。 自三烯B4 (LTB4)是一種重要發炎媒介物，是多形核 白血球（PMJJ’S)輿單核球的強力化學抑制JSH和活化 白三烯B4可調制其它主要發炎媒介物，如介白素-1, 和Y-干擾素的産生輿效應^ LTB4^ (多種發炎疾病的 病因，例如，類風濕性鼷節炎，發炎性賜病，牛皮禱， 非固酵型消炎槩誘發的霣病，成人呼吸窘迫症候群（ARDS) ，心肌梗鏖，過敏性鼻炎，血液滲析誘發的嚙中性血球 減少，和末期氣喘。 産業界迫切霈要尋找用於人類PMN’S的強力LTB4拮抗 «，待別是口服有效者。樂已發現依本發明之化合物， 對人類PMtrs具有顧鬌ltb4拮抗活性，且為口服有效者。 本發明有η如下式之脒基苯氣基烷氣基苯基衍生物及 硫基類似物，及其藥學可接受》: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ίτ 經濟部中央標毕局貝工消費合作社印製

本纸張尺度遑用中· _家樣準(CNS)甲4规格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^ Π1 29,ii 五、發明説明（） 其中. Rt你胺基被遘自脂族烀，芳脂族烴，芳族基，及琛脂 族烴之取代基所單-或二-取代，或你胺基被二價脂族烴 所二-取代； R2僳氳，鹵素，三氟甲基，脂族烴，或你羥基被酯族 酵，芳脃族酵或芳族酵所醚化，或被脂族或芳脂族羧酸 所酯化； Rs你氫或衍自有機羰酸，有機羧酸，_酸或胺甲酸之 釅基； Χι及X3你各自_立為氣（-0->或硫（-S);及 X2係二價脂族ff,其可插入一值芳基； 其中式I之笨琢傜各自«立被一崔或多鵪取代基灌自鹵 素，三氟甲基，脂族羥基，及被脂族酵醚化或被脂 族或芳脂族羧酵酯化之羥基所取代， 其中前述定義中之芳基像各自獨立被一鴒或多軀取代基 選自鹵素，三氟甲基，脂族烴，羥基，及被脂族酵_化 或被脂族或芳脂族羧酸酯化之羥基所取代； 其中環脂族烴可被一個脂族基所取代。 此等化合物特別可用作LTB-4S擇性拮抗爾，其製法 ，包括該等化合物之藥學組成物，及使用該等化合物或 包括本發明化合物之藥學组成物結抗LTB-4,典用於晡 乳動物治療對LTB-4拮抗作用有反醢的病之方法。 由於依本發明之化合物具有一鴒餘性中心，因而可生 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《國家揉毕(CNS) T4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) L01288 66 ΑΒ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 成酸加成鹽，特別藥學可接受性鹽•此鹽你典下列各酸 生成者：例如無檐酸，如礦酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵 酸；或有機酸，如（Ci -c4 )烷羧酸，其例如可未被取 代或被鹵素所取代，例如乙酸，如鉋和或不飽和二羧酸 ，例如草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸.反丁烯二 酸，眛酸或對昧酸，如羥基羧酸，例如抗壤血酸，羥基 乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸，如胺基酸，例 如天冬酸或麩胺酸，苯甲酸；或有檐磺酸，如（Cl -c4 ) 烷-或芳基磺酸，其可未被取代或例如被曲素所取代， 例如甲烷-或甲苯磺酸》較佳者為輿氫氛酸，甲烷磺酸 及順丁烯二酸生成之鹽。 脂族烴基例如為低级烷基，低级烯，及次要的低级炔 基。 芳脂族《基例如為任意取代的笨基-低级烷基，及次 要的，苯基-低级烯基，及苯基-低级炔基β 琿脂族烴基例如為琛烧基，及次要的，環烷基，其可 未被取代或一或多-取代，例如二取代，以低级烷基。 琛脂族烴基也可為任意取代的琛烷基-低级烷基。 芳族基例如為未被取代，或指單取代，例如二取代或 次要的三取代，羧酸芳基，例如苯基，萊基，節滿基或 芴基。胺基被芳基所取代，較佳為胺基被對應苯基或次 要的被萊基所單取代。 二價脂族炷基例如為低级烷掙》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙張尺度遑用中家纒毕(CNS) f 4規格(210X 297公釐) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 L01288 五、發明説明（） 二價.脃族《基其可插入一餹芳族基者，例如為低级烷 撐-苯撐、低级烷撐，或低级烷撐-萊撐-低级烷撐。 脂族酵例如為低鈒烷酵或低级烯酵；而芳脂族酵例如 為苯基-低级烷酵》 芳族酵例如酚為未被取代或另外被取代，如單取代， 二取代或次要的三取代。 由脂族，琛脂族或芳脂族酵所《化的烴基，例如為低 级烷氣基，或低级烯氣基，環己基-低级烷氣基，及笨 基-低级烷氧基。 脂族羧酸，例如為低级烷酸，或低级烯酸；而芳脂族 羧酸例如為苯基-低级烷酸。 由脂族或芳脂族羧酸所酯化的羥基，例如為低级烷醏 氣基，次要的，低级烯醯氣基，或苯基-低级烷醯氣基〇 衍生自有機羧酸之醯基，例如為低级烷醯基，苯基-低级烷醯基，或未被取代之或取代之芳醯基，如苯醯基 ,萊醯基，茚谋醯基，笏醯基。芴醯基β 衍生自有檐硪酸的醯基，例如為烷《基羰基，或烯氣 基羰基，各種情況下可未被取代或取代以芳族基；或琛 烷氣基羰基，其為未被取代或取代以低级烷基β 衍生自磺酸之醯基，例如為烷磺醒基，芳基烷_醯基 ，琛烷磺醯基，或芳基磺醯 衍生自胺甲睡之醣基，例如為被胺基羰基，其可取代 以烷基，芳基烷基，或芳基*» -6 - 本紙》尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ..................-···-· λ· · !^· ·· i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) ^Q1 __ 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費多泎fi,f级 芳族基例如為未被取代或被單取代或多取代，例如 二取代或次要的三取代，硪琛芳基，例如苯基，萊基， 茚滿基或芴基，或雜環芳基，如吡啶基，瞎哦基，吡咯 基，呋喃基及脒唑基。 前文及後文所述，式I及IA之各苯琛及各芳族基通常 為未被取代者，或進一步取代，如單取代或多取代，例 如二取代或次要的三取代，例如特別被遘自下列之基所 取代；鹵素，三_甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔 基，羥基，低级烷氣基，低鈒烯氣基，苯基-低鈒烷氣 基，低级烷醛氧基，低级烯醯氣基，及苯基-低级烷酵 氣基。較佳式I及I A之各苯環不再具有任何額外取代基。 下列構造元體於對應的式I苯琢之較佳位置為： -〇-R 1在4 (對）或5位（間），R 2在2位（鄰〉及. -C(=NH)-NH-在4位（間對），R3取代基可位在 -C (= NH) NH 2基之任一氮上。 上文及下文所用一般定義，除非有其它規定，否則代 表如下意義： ”低级"一詞代表於各例中，對應基及化合物含有待別 ,不超過7 ，較好不超過4碩原子。 鹵素尤其為氟、氯或溴及包括碘，低级烷基待別為 (U-C,-烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正 丁基，異丁基，二级丁基，三级丁基，此外，包含對應 的戊基，己基及庚基。以CX-C4-烷基為佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 線. 本紙»尺度逍用中«家《準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000⑻ 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 低级烯基特別為C3-C7-烯基，例如2-丙烯基，或1-,2-或3-丁烯基。以C3-Cs -烯基為佳。 低级炔基特別為（：3-(：7-炔基，較好為丙炔》 苯基-低级烷基特別為苯基-Ci-C4烷基，較好為苄 基，1-及2-苯乙基；而苯基-低级烯基及苯基-低级炔基 特別為苯基- C2-C5烯塞及-炔基，例如2-苯基乙烯基 ,3-苯基烯丙基，及3-苯基丙炔基。 琛烷基特別為C3-C7-琢烷基，例如琛丙基，琛丁基 ,琛戊基，琛己基及琛庚基β以琛戊基及琢己基為佳。 琿烯基待別為C3-C7 -琛烯基，較好為琛戊-2-或 -3-烯基，或環己-2-及-3-烯基。 低级烷掙，例如於由低级烷撐所二取代的胺基中之低 级烷撐，特別為（：2-(：6-烷撐，例如丁掙，戊掙或2,6-丁撐β較好為C4-Cs-烷撐，尤為戊撐。 低级烷撐X2特別為C2-C8-烷撐，較好為直鏈，例 如乙撐，丙撐，丁撐，戊掙，己撐，庚撐，及亦辛撐。 以C4-C7 -烷撐為佳，尤為戊掙，及亦丁撐，己撐或庚 撐〇 插入-苯基之低级烷if(X2 )特別為低级烷撐-苯撐-低 级烷撐β或低鈒烷掙-萊撐-低鈒烷撐，如C2-C4-烷》 _ 苯 lf_C2 -C4 _ 院播，或 C2 _C4 烧 ff_ 萊 if_C2 -C4 院 撐，較好為直鰱，例如甲撐-苯撐-甲撐，1,2-乙撐-苯 撐-1,2-乙撐，例如1,2-乙撐-1,4-苯撐-1,2-乙撐，1,3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） -丙撐苯撐-1,3-丙掙，如1,3-丙撐-1,4-笨掸-1,3-丙 撐，或丁撐-苯撐-丁撐，包含對醮的1,2-乙撐-萊撐-1, 2 -乙搜。以 C2 -C4 烧 if-苯 if-C2 -〇4 -院播或 C2 -Ca -院搜•萊##_C2 _院搜為佳，尤為1,2 -乙ί#-1，4 -苯 撐-1，2-乙搜。 低级烷氣基特別為Ci-C7-烷氣基，例如甲氣基，乙 氱基，正丙氣基，異丙氣基，正丁氣基，異丁氣基，二 级丁氣基，三级丁《基，此外，包含對應的戊氣基，己 氣基，及庚氣基。UCi -C4 -烷氣基為佳。 低级烯氣基特別為c3 -c7 -烯氣基，例如烯丙氣基， 或丁 - 2-烯-或丁 - 3戊氣基。以C3 -Cs -烯氣基為佳。 苯基-低级垸氣基特別為苯基-Ci -C4 -烷氣基，例如 苄氣基，1-或2-苯基乙氣基，或1-, 2-或3-苯基.丙氣基。 低级烷醛氣基待別為C2-C8-烷酵氧基，尤其C2-(U-烷醯氣基，例如乙醛氣基，丙醯氣基，或特戊睡氣基。 低鈒烯醯氣基特別為C3 -C8 -烯酷氧基，尤其C3 -C5 -烯醛氣基，例如丙烯醯氣基》 苯基-低级烷醸氣基特別為苯基-C2 -C8 -烷醯氣基， 尤其苯基- C2-C5 -烷醯氣基，例如苯基乙醯氣基，苯 基丙酷氣基，或苯基特戊醏氣基。 烷氣羰基特別為C2-C!2-烷氣羰基，例如甲氣乙 氣丙氣-，特戊氣或辛羰基。以c2-c9 -烷氣 羰基為佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） 烯氧羰基特別烯氣羰基，例如烯丙氣羰基 。較佳為（：3 -c5 -烯氣羰基。 環烷氣羰基特別為c3-c7-環烷氣羰基，較好為環戊 氣羰基，或環己氣羰基。 烷磺醛基待別為Ci-Cv-烷磺醛基，例如甲烷-，乙 院正丙院或異丙院礙藍基ο以C1-C4-院辑酸基 為佳。 芳基烷磺酷基待別為苯基-Cl -c7-烷磺醯基，例如 苯基-或1-或2 -苯基乙烷磺匿基。以苯基-Ci -C4 -烷磺 醛基為佳》 琛烷磺醯基恃別為C3-C7-環烷磺醯基，較好為環戊 烷磺醯基或環己烷磺醛基。 策基為1_或2 -策基。 茚滿基例如為1-,2-,3 -或4 -茚滿基。 芴基例如為1-,2-,3 -,4-或5-芴基β 低级烷醯基特別為Ci -C7-烷醯基，例如甲醛基，乙 醯基，丙醛基，丁醯基，異丁匿基，或特戊醯基。以 C 2 -C s -烷醯基為佳。 苯基-低级烷醛基待別為苯基_C2 -C7 -烷醛基，例如 苯基乙醯基，或2 -或3 -苯基丙酵基。以苯基- C2-CU-烷醛基為佳。 莆醯基為卜或2-萘醯基。 茚滿醯基例如為1-,2-,3-或4-茚滿醛者。 -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ;01 細 A6 _B_6___ 五、發明説明（） 芴醯基例如為1-,2-,3-，4-或5-芴醯基。 本發明化合物用於晡乳動物具有有價值的麵理性質， 特別可用作遘擇性白三烯B4 (LTB4 )受器拮抗《I,例如 用於哺乳動物治療對LTB4受器的S擇性拮抗作用具有 反應性的病情或症候群，例如，類風驩性闢節炎，發炎 性賜病，牛皮麝，非固酵型消炎藥誘發的爾病，或人呼 吸奢迫症候群（ARDS),心肌梗塞過敏性鼻炎，血液滲析 誘發的嚙中性血球減少，如末期氣喘。本發明化合物也 可用作任何來源的疼痛止痛劑。及用於治療舟關節炎》 前述性質可於試管試驗及活黼試驗，優異地使用_乳 動物，如大鼠加以驗證β該等化合物可於試管試驗中里 溶液，如較好水溶液投蕖；及於活髏試驗中以經臈或非 經賜方式，有利地經口，如呈懸浮液或溶液投蕖π活！8 試驗之劑量，依投_途徑而定，介於約1至1000* g/ kg /日之範圍。 可藉業界概已知之_理試驗，如文中舉例説明者，評 估其有利功效。 夸路街 「3H1 -I.TIW姑会至赛輅的人瞳中件球： 由未凝血的人静血製備雎中性球（PMN’S)。血液分配 入50·1聚丙烯管，管内含有15·1 HESPAN(徳拉威州威明 頓市杜邦公司）並予混合。令管於室溫放置40分鐘，至 大半红血球沈降為止。移除上淸液，並於400xg離心5-10分鐘。剩餘丸粒於70il不含鈣及钱的磷酸馥雄衝鹽水 -1 1- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張又度逍用中顧·家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 ί,012δ8 五、發明説明（） (請先閱讀背靣之：三意事項弄瑱寫本頁) (不含金颶的PBA;紐約大島GIBCO公司）稀釋，此懸浮液 各35ml置於兩根含15nl FicoU-Paque(蒙大拿州聖路易 Sigma公司）之聚丙烯管内。然後，各梯度於4 2 0 xg離心 15分鐘。抛棄單核細胞層，剩餘紅血球九粒又憨浮於 ΙΟπιΙ不含金屬的PBSR。20inl過濾後的去離子水加至懸 浮液歷约20秒，繼以等體積，正常濃度兩倍的缓衝液。 细胞懸浮液绖混合及於20 QQ xg離心5分鐘，繼以缓衝液 洗一次，最後再度懸浮。 如 Goraan及林氏（Gorfflan,R.和 Lin,Methods Enzymol, 1 4 1:3 7 2 - 3 7 8, 1 9 8 7 )所述，於完整的人多形核白血球内 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 測量〔3H] -LTB4與LTB4之结合。完整人嚙中性球懸 浮漢克氏平衡鹽液（HBSS),濃友3X106細胞/檢定管 。一整分细胞懸浮液（300# 1)加至三重管内，管内含终 濃度 〇·5ηΜ 之 50// 1〔3 H〕-LTB4 (比活性·32(Μ/ηιβιο1， 麻省波土頓杜邦- MEN公司），100# 1缓衝液，及50//1藥 物或缓衝液。於300nM LTB4的存在下決定非專一性結 合。藉加入细胞懸浮液起始反應，並於〇°C持缠20分鐘β 使用Braudel细胞收獲機，經由Whataan GF/C玻璃纖維 過濾膜真空過潼，分離结合的放射活度；使用冰-冷鹽 水進行2x5al洗滌；去除未结合的放射活度。過濾膜置 於聚乙烯閃爍迷你小瓶内，其中加人35nl配方- 989閃爍 混合料UEN)。平衡後，於RS/1上使用非線性迴歸分析 ，進行放射活度之測定與資料之計算。 -1 2 - 81. 5. 20,000 ⑻ 本紙張尺度通用中國國家揉竿（CNS)甲4規格（210x297公度) £01298 五、發明説明（） Λ 6 Β6 經濟部中央標準场貝工消#合乍士甲& 由丨.ΤΒ Α誘生的ΡΜΗ篇婁 如前述製備人ΡΜΝ·使用Payton雙通道凝集計（型號 3 0 0 BD),藉由監拥通經細胞懸浮液之光強度（Craddock et 31.,«1.(：1111.11^68160: 2 60-264，1977)，評估_中性 球之凝集。小池於37eC,舆5#1/·1細胞蝥合素B( Cytochalasin B}培啻2分艟，小池内含〇.25·1於不含 鈣及鎂之PBS的細胞懸浮液（25Χ106細胞/ ·1)β加入 5>ul 2//Μ LTB4於PBS(2 0eM終嬝度），監澜凝集反匾Τ 3-5分鐮（此乃獲最佳反應所需時間）。此合物溶解於 0. 01M DHS0,然後於PBS稀釋至0.001Μβ加入5# 1化合 物溶液連同細胞轚合素Β及細胞β經前培育期後，加入 5>ul 2>uM LTB4 ,並澜凝集作用。藉此較於有與無化 合物存在下之峰高，算出凝集作用之抑制抑制换 里化合物之10 g濃度之函數鎗圖，由圖中直接测知1cs〇。 於女鼠篛由LTBe钱生的晡中袢rfn球滅少- 實驗前，雄史桕格拉利大鼠（CH: CDBR;麻省威明頓 恒河）（ 2 50 - 30flg)空腹隔夜。每一處理組至少使用6頭 動物。大鼠經靜脈或口投予載媒痛或化合物，並於給藥 後一定間隔，恰於靜脈输注200ig LTB4前輿後20秒， 採血樣，澍定嚙中性血球數。研究中化合物經口投予， 藥物藉灌食投予。經靜臟投藥時，大班首先以50eg/kg 1. P.戊巴比妥纳麻醉〇暴露類靜脈，淸潔周園皮虜❶藉 任一途徑投予化合物或載媒劑後3, 4或18小時之時，採 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《 Η家螵準(CNS)f 4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 1,01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 血樣（_0.3·1血液於1.5*1聚丙烯撤離心管，内含O.Olal 7.5¾ EDTA)。使用Technicon H-1血液學儀器，测定血 中嚙中性血球數。計算受試化合物對LTB4誘生的嚙中 性血球減少反應的拮抗作用。 止痛活度例如可於Randall-Selitto之痛試驗驗證， 例如 Arch,Int.Pharaacdyn.Ther.111,409 (1957)所述 β 大鼠模式中，首先藉将鹿角菜匾注射入胸膜腔，誘發 胸膜炎，如依 A.P.Alneidal et al.，J. Pharaacol, Exp.Therap.214,74(1980),尤其為晚期的鹿菜醪誘發 胸膜炎，藉由測量經口投藥後，水腫之抑制，及多形核 白血球（PMN’S)及單核白血球（單核球及巨噬胞）之流入 的抑制，而驗證消炎活度。 於抗原誘發天竺鼠支氣管收縮試驗中，驗證支.氣管功 效，如抗氣喘活度，例如如Anderson et al, Br.J. ?1^11113(：〇1.1983,78,67-74所述0 例如依 W a 1 1 a c e e t a 1 .,胃腸學 1 9 8 9 , 9 6 , 2 9 - 3 6 所述 ,於大鼠體進行三硝基苯磺酸誘發慢性結腸炎試驗，可 用以評估化合物是否適用於發炎性賜病之功效。 例如，依 Youg et al.,J.Invest, Der爾atal, 1984， 82,367-371所述，花生四烯酸誘發小鼠耳水腫試驗，可 用以評估化合物是否適用於皮虜疾患，如牛皮癖之功效 效。 本發明尤其有闋式I化合物及其蘂學可接受其中： -1 4 - ••••••••••••••••••'•••••••^^.....^ · · · · ^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 01298_ r6_ 五、發明説明（） Ri傜胺基被選自下列取代基所單-或二-取代：低级烷 基，低级烯基，低级炔基，苯基-低级烷基，苯基-低级 烯基，苯基-低炔基，苯基，萊基，茚滿基，芴基，環 烷基，及環烯基，環烷基及環烯基各未被取代或被低级 烷基所單-多-取代，或偽胺基被低级烷撐所二-取代。 r2傜氫，鹵素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低 级炔基，低级烷氣基，低级烯氣基，苯基-低级烷氣基 ,苯氣基，低级烷屘氣基，低级烯醯氣基，或苯基-低 级烷匿氧基； r3傜氫，烷氣羰基或烯氧羰基，各未被取代或披苯基 ，桊基，訪滿基或芴基所取代，或傜環烷氣羰基為未被 取代或披低级烷基所單-或多取代，或係低级烷s基或 苯基-低级烷醛基，或偽苯醯基，萘酵基，昂滿醒基或 芴甲藍基，或係（^-(：7烷磺醯基，苯基- Ci-C-7-烷磺 醛基，c3-c7環烷磺醛基，或苯磺醯基，或傜胺羰基 被低级院.基，苯基-低级烷基或笨基所取代； X i及X 3係各自獨立為0或S ; x2傜低级烷撐，低级烷撐-苯撐-低级烷撐或低级烷撐 -萘撐-低级烷撐； 其中式I之苯環偽各自獨立被一傾或多痼取代基蚕自鹵 素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羥基 ，低级烷氧基，低级烯氣基，苯基-低级烷氧基，低级 烷醯氣基，低级烯酵氣基及苯基-低级烷藍氣基所取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公；1|) S1. 5. 20,000(Ξ) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01298 五、發明説明（） 其中前述定義之芳基僳各自《立被一儀或多鵪取代基選 自鹵素，三氟甲基，低级烷基，低级烯基，低级炔基， 羥基，低级烷氣基，低级烯氣基，苯基-低级烷氣基， 低级烷睡氣基，低级烯醯氣基及苯基-低级烷醣氣基所 取代。 本發明尤其有期式I也合物及其藥學可接受鹽，其中： Ri傜胺基被遘自下列取代基所單-或二-取代：Ci -C7 院基，苯基- C1-C7焼基，苯基及Ca-CeSI院基， C3 -C6琛烷基為未被取代或被“ -C7烷基所單-或多-取 代，或傜胺基被C 3 -C 6烷撐所二-取代； R2像簠，Ci -C7烷氣基或苯基-Ci -C4烷氣基； R 3 # £ , Ci-Cl2院氣数基，C2_Cs院睡基，苯基 -C2-C5烷醣基，苯醯基為未被取代或被豳素，.三氟甲 基，C1-C7院基，或Ci-C·?烧氣基所取代，C3-C6 瑷烷羰基為未被取代或被Cl -c7烷基所取代，或像苯 蘩基，桊醯基，茚滿醯基或芴醯基，或你Cl -C7烷磺 醯基，苯基- Ci-C7烷磺醯基，c3-c7琢烷磯醣基， 或苯磺酵基，或像胺羰基被^-^烷基，苯基- Cl -c7 烷基或苯基所取代； Χι及χ3各像或傜各自獮立為-0-或-S-; Χ2 偽 C2 _^7 院 if 或 C2 -C4 烧 ff-苯 lf-C2 -C4 焼 ft ; 其中式I之苯琢僳未被取代，或你各自玀立被一鵪或多 傾取代基S自窗素，三籲甲基，Ci -C?筑基，及Ci -C? -1 6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度逍用中國B家橒準(CHS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) L01298 五、發明説明（） 烷氧基所取代； 其中前述定義之芳基傜未被取代，或傜各自獨立被一値 或多値取代基選自鹵素，三氟甲基，Ci-C?烷基，及 Cl· -c7烷氧基所取代。 本發明尤其有關式I化合物及其藥學可接受鹽，其中 -CORi ,對於-Χι -乃在對應苯環之4位（對）或3位或 5位（間）；R 2對於Ί -乃在對應苯環之2位（鄰）；及 -C(=NH)-NH-R3對於-X3 -乃在對應苯環之4位（對）。 本發明尤其有關式I A化合物及其藥學可接受鹽： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

x-x2-x3

NHII C - NH- R3 (ΙΑ) 裝· 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 其中 Ri偽二-Ci -C4烷按基，如二-乙胺基或二-異丙胺基 ,Ci -C4烷基-苯基-Ci -C4烷胺基，如甲基-苄基-胺 基，二- C3-Cs環烷按基，如二-環己胺基為未被取代 或被Ci -C4烷基所取代，1-哌啶基被Ci -C4烷基所取 代，如2 -甲基-1 -哌绽基； R2像氫或Ci-C4烷氧基，如甲氣基； R3傜氫，Ci-Cu烷氯羰基，如甲氣羰基或辛氣羰基， 苯基- Ci-Ce烷氣羰基，如苄氯羰基，c2-c3烷醯基 ，如乙醛基，苯藍基為未被取代或被鹵素，三氟甲基， -17- 81. 5. 20,000(H) 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗Gx297公漫） L01288 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） (：1-(：4烷基或（：1-(：4烷氣基所取代，如3,4-二甲氣苯 醯基，c3 -C6琛烷羰基為未被取代或被Cl -c4烷基所 取代，如2 -異丙基-5-甲基-琢己羰基； X 1 及 X 3 偽-0-; X2^C4-C7烷撐，如苯撐； 其中式IA之苯琛傜未被取代，或你各自獨立被一個或多 個取代基選自鹵素，三氟甲基，Ci-iU烷基及Ci-fU 烷氣基所取代。 本發明尤其有關式IA化合物及其藥學可接受鹽，其中： Ri傷二-Ci -C4烷胺基，如二-乙胺基或二-異丙胺基， (U-C4烷基-苯基-Ci-CU烷胺基，如甲基-苄基-胺基 ，二-(：3-(；6琛烷胺基，如二-環己胺基為未被取代或 被Ci -C4院基，1-派萌基被Ci -C4院基所取代.，如2-甲基-卜呢啶基； R2像氬或Ci-C4烷氣基，如甲氣基； R3係Cl -c4烷磺醯基，如甲烷乙烷-或異丙烷磺醯 基，苯基- Ci-tu烷磺醯基，如苄磺醯基，（：3-(：7琿 烷磺酵基，如琛己烷磺豔基，或苯磺酵基，或偽胺基羰 基被Cl 院基，苯基- Cl -C4院基或笨基所取代； X 1 及 X 3 傜-0-; Ϊ2像C4-C7院搜，如戊ffe 本發明尤其有鼸式ΙΑ化合物及其藥學可接受鹽，其中： Rl係二-Cl -C4院胺基，如二-乙肢基或二-異丙肢基， -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000⑻ L01288 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） Ci -C4院基-苯基-Ci -C4院胺基，如甲基-节基-胺基 ，二- c3-c6琛胺基，如二-琛己胺基為来被取代或被 (：1-(：4烷基，1-贿啶基被（：1-(：4烷基所取代，如2-甲基-1-哌聢基； R2傜氫或Ci -C4烷氣基，如甲氣基； R 3僳氫； X 1 及 X 3 像-0-; X2^C4-C7烷撐，如戊撐。 本發明尤其有期式I A化合物及其_學可接受鹽，其中： Ri俱二-Ci -C4烷胺基，如二-異丙胺基； R2像氫或Ci -C4烷氣基，如甲氣基； 烷氣羰基，如甲氣羰基或辛氣羰基，苯基 -(^-(^烷氣羰基，如苄氣羰基，C2-Cs烷酵基，如 乙醯基，苯醯基為未被取代或被鹵素，三龜甲基，（U-C4 烷基或（；1-(：4烷基或（：1-(：4烷氣基所取代，如3,4-二 甲氣苯酵基，C3-Ce琢羰基為未被取代或被^-^烷 基所取代，如2 -異丙基-5-甲基-琛己羰基； X 1 及 X 3 係-0-; 叉2傜（34-(：7烷撐，尤其為戊撐。 本發明尤其有籣式I A化合物及其藥學可接受邇，其中： Hi俗二-Ci -C4烷胺基，如二-乙胺基或二-異丙胺基； R2係氫或Ci-iU烷氣基，如甲氣基； R 3係氫； -1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,νφ - 線· 本紙張尺度逍用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) ,01298 A6 B6 五、發明説明（） X 1 及.X 3 像-0-; X2僳c4-c7烷撐，尤其為戊撐。 本發明尤其有關實例中之新穎化合物及其中敘述之製 備方式。 本發明又有醑依本發明之化合物之製法，舉例言之， 式I化合物之製備，其特揿為： a)式I la化合物： Ζι

X 厂 X2 — X3. -β ΝΗ C - ΝΗ- R3 (Ha) 或其鹽〔式中轉變成可變的- CO-Ri〕，Zi轉變 成可變的-C0-R i，或 b)製備其中R3係氫之式I化合物，将式Ilia化合物： CO-R, (Ilia) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 或其Η [式中Z2可轉變成可變的- C(=NH)-NH-R3] z2轉變成可變的- c(=nh)-nh-r3，或 c )式I V a化合物：

^ (IVa) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公藿) 81. 5. 20,000(H) 4^mas_ 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準苟員工消费多咋·:i_f延 或其鹽與式IVb化合物： NH ^—^/c-nh-r3 Z4\ / (IVb) 或其鹽反應，式中Z3像-Xi -x2 -z5及^像-z6 ,或 Z3 及 Z4 ^Z5 -x2 -X3 其中 Ζς 及 Z6 之一基 像羥基或镟基，及另一基像羥基，镅基或反應性酯化羥 基， 以及，若有所蒲，將依本法或以另一方式可得的式I化 合物或其鹽轉成依本發明之另一化合物或其馥，將依本 法可得的游離式I化合物轉成鹽，將依本法可得的鹽轉 成游離式I化合物或B —種鹽，或解析依本法可.得的異 構物混合物並分離期望的化合物。 起始物料其含有至少一楢齡性中心者，或式Ila,之 鹽為適當的酸加成邇，而含一酸基之起始物料之蘧傜呈 與齡生成的鹽。 可轉變成可變的- CO-Ri之^基，例如為氰基，羧基 或鹽或活化羧基。 可轉變成可變的-C(=NH)-NH-R32Z2基，例如為（ 低级）烷氣基-亞胺基羧基，或鹵基-亞胺基羰基〔鹵基-C(= ΝΗ)-〕 β 反應性酯化羥基（如ZS*Z6〉待別為以強無機酸或有 -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《典家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^01288 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 機磺酸酯化的羥基，例如齒基，如氰，溴或碘；磺酸氣 基，如羥磺酵氧基；鹵磺醯«基，如龜磺醯氣基； (Ci -C7 -)烷磺醯氧基，其若有所需可例如取代以鹵基 ，如甲烷-或三氟甲烷磺醯氣基；（cs -c7 -)琛烷磺醯 氣基，如琛己烷磺睡氣基；或苯磺酵氣基，其若有所霈 可例如取代以（Ci-02-)烷基或齒基，如對溴苯-或對 申苯-礎酵氣基。 前文及後文之變化法中描述的反應可以已知方式進行 ，例如，於無合宜溶麵或稀釋_或其混合物存在下，或 以習知方式於其存在下進行，視需要反應像藉冷卻，於 室溫，或藉加熱進行，如於約- 80"c至高達反應介質之 沸點之溫度範圍，較好由約-10°c至約+180°C ;及若有 所需，於密閉容器内加壓，於惰性氣鱧氛園下及./或無 水條件下進行。 方-法a)式Ila化合物其中Zi係活化羧基（Zi ) ，例如為酐，包括混合酐，如醛豳，例如氣化物，或酐 與甲酸酯，活化羧酸酯如氰甲基，<4-)硝基苯，多豳苯 基，例如五氛苯基，_。 反匾之進行，例如以適宜導至R3之試劑為之，例如 式H-Ri之胺，式113化合物式中21為羧基或其邇之反 應，傜在水消除條件下，以其沸移去水之反應，或以適 宜縮合劑例如Ν,Ν'-二環己基-磺化二亞胺處理之，以活 化羧基衍生物較有益在鐮存在下進行。 -2 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度通用中國Β家樣华(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) L012S8 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 合宜齡例如有：齡金羼氫氣化物，氫化物，醯胺化物 ，烷酵酸鹽，硪酸鹽，三苯基甲基化物，二（低级烷基） 醯胺化物，胺基烷基醯胺化物或低级烷基矽烷基醯胺化 物；或蔡胺，低级烷胺，鹹性雜琛，銨氫氣化物，及亦 磺琛族胺。值得一提之例有氫氣化納，氫化納，醯胺化 物，（甲或）乙氣化納，三级丁氣化鉀，碩酸鉀，三苯基 甲基化鋰，二異丙基醯胺化鋰，3-(胺基丙基）醛胺化押 ，雙（三甲基矽烷基）醒胺化鉀，二甲基胺基莆，二或三 乙胺，或乙基二異丙胺，N -甲基哌啶，毗啶，苄基三甲 基氫氣化妓，1,5 -二丨丫二琛〔4.3.0〕壬-5-烷（DBN), 及 1,8 -二吖二瓌〔5.4_0〕Η---7 -烯（DBU)。 較佳地，所用式Ila,化合物其中Zi傜活化羧基，對 應的反應之進行稱使用式^丄胺，較佳之式II a.化合物 為對應的醛齒如酵氣或醯溴衍生物。 方法（h ): 烷氣基-亞胺基羧基，例如Ci-C4-烷氣基-亞胺羰基 ，如甲氣基-或乙氣基-亞胺基羰基；而齒基-亞胺基羰 基，例如如為氛-亞胺基羰基。 較好，使用式中z2為Cl -c4 -烷氣基-亞胺基羰基， 如甲氣基-或乙氣基-亞胺基羰基，之式Ila化合物。反 應較好藉與氛反應進行，並使用酸獲得産物之對應酸加 成鹽。至於酸，可使用例如，無機酸，如礦酸，如硫酸 ，磷酸或氫鹵酸；或有機羧酸，如（Ci -C4 )烷羧酸， -2 3- ....................裝.....可· ： ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度进用中Η Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公麓) 81. 5. 20,000(H) 01298 五、發明説明（ A6 B6 其可為無取代或由鹵基所取代，如乙酸；如飽和或不飽 和二羧酸，如草酸丙二酸，丁二酸，顒丁烯二酸，反丁 烯二酸，酞酸或對酞酸；如羥羧酸，如抗壞血酸，羥乙 酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸或檸檬酸；如胺基酸，如天 冬酸或麩胺酸；苯甲酸；或有機磺酸，如（Ci -C4 )烷 -或芳基磺酸，其為無取代或例如，取代以鹵素，如甲 烷-或甲苯磺酸。較佳酸為氫豳酸，尤為氫氯酸；有機 磺酸，尤為甲烷磺酸；或二羧酸，尤為順丁烯二酸。 方法π): 較佳，使用式IVa及IVb化合物，式中Ζ3為式-JU -Χ2 之基，其中保豳素，尤為溴，而Z4為羥基。 反應較佳於齡之存在下進行，如前述，例如為碩酸絶 起始物料可遵照已知方法製備。 欲製備II a起始物料，舉例言之，如下式化合物。Z,

(lib) z3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 〔式中23較佳為式- Xi-Xz-Zs之基，其中Z5較佳為 反應性酯化羥基〕與如下式化合物 z4- NHII ac —NH-R3 _) 24- 本紙張尺度遄用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公董) 81. 5. 20.000(H) L012S8 A 6 B6 五、發明説明（） 〔式中Z4較佳為羥基或ϋ基〕遵照方法C)所述方法反 應。 若變化基叾3與25中之一者代表反應性酯化羥基，g 一者較佳代表羥基或魏基。 式IVb化合物之_得，例如轉變Z2為下式化合物： Z2

其中依方法b)所逑方法，將Z2為可轉成變化基- C(=NH) -NH-R3，式（lib)及（lie)化合物可依已知方法製備。 較佳，Z3為式Xi -X2 -Z5，其中Zs較佳為反匾性 酯化羥基，如氣或溴，及Z4傺羥基或S為嫌基，.對應 之式lib化合物之播得，例如使式Zs -X2 -Zs (lid)化 合物與下式化合物反應： Z,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 較佳為在Ift存在下進行。 為製備式III a之起始物質，將式（lib)化合物之Zi_ 變成為- CO-Ri ,依方法a)所述方法處理，得下式化合 物： -25- 本紙張尺度遑用中國國家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000 00 ^01288 五、發明説明（）

A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其次的步驟，依方法c)所述方法與式（lie)化合物反醮。 本發明又包含本法之任何變化法，其中於變化法中任 何一階段可得的中間體，用做起始物質，又進行其餘各 步驟；或於任一階段中止製程；或其中各起始物質傜於 反應條件下生成；或其中各反應成份俱以其鹽或光學純 質的對映賭形式使用。 可藉本法獲得的依本發明之化合物，能以已知方式轉 變成依本發明之另一化合物。 如變化基之一包含單取代胺基（例如Ri ),對醮式I化 I 合物或其鹽能為已知之N -烷基化的形式·，同樣的，N -單 取代胺基甲醯（例如Ri)亦能另為N-烷基化，（芳-)烷基 化之進行，例如使用（芳- )Ci -C7 -烷基豳化物之反應 性酯，例如溴或碘，（芳- )(U-C7 -烷磺例如甲 烷磺酸酯或對甲苯磺酸酯，或二-Ci -C7烷基硫酸酯， 例如二甲基硫酸酯，較佳在鑛條件下，如氫氣化銷或氫 氣化鉀溶液存在下及較有益在相轉移催化劑存在下，如 溴化四丁銨或氣化苄三甲銨存在下進行，然而，可能需 要強齡縮合劑，如齡金羼醯胺，氫化物或酵馥，例如醏 胺納，氫化納或乙酵納。 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 若R. 3為氬，則嫌此，對應醯胺基可經N-醯基化。酵 基化反應可使用適酋醯基化劑，以己知方式進行。醯基 化_之迪例為式Ac-Z7 (Ilia)化合物，其中Ac代表對應 於變化基R3的醯基•而Z7待別代表反應性活化羥基。 合宜的羥基例如可藉下列各者活化：強酸，如氫鹵酸或 羧酸，例如氫氣酸，氫涣酸，任意經，例如豳基取代的 烷羧酸；或式Ac-0 Η之酸；或後文詳述的該型適當活化 薄[或《合薄I活化；特別就地活化。Ac-Z7又可代表活化 酯，其中Z7待別代表氛基甲氣基，（4->硝基苯《基， 或多鹵基如五苯氣基》可用的活化«與偶合劑 特別為甲二醯亞胺類，例如LfT-Ci -C4 -烷基-或Ν,Ν’ -二- Cs-C7-瓌烷基-甲二醯亞胺，如二異丙基甲二酵 亞胺，或Ν,ΙΓ -二瓌己基甲二醯亞胺；有利地，可添加 活化觸媒，如Ν-羥基丁二醯亞胺·，或非必要地，例如取 代以鹵基，C2 -C7 -烷基，或Ci -C7 -垸氣基；Ν -羥基 -苯並三唑，或N -羥基-5-原冰Μ烯-2,3 -二羧醯胺；又 後，Ci-CU-烷基鹵基甲酸酯，例如氰甲酸異丁酸；合 宜的羰基化合物，例如Ν,Ν-羧基二眯唑；合宜的1,2-i等 唑嫌化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-丨5唑鱔3'-磺酸 鹽，或2-三级丁基-5-甲基-異垮唑嫌過氨酸鹽；合宜的 酵胺基化合物，例如2-乙氣基-1-乙氣羰基-1,2-二氬唑 啉•，或合宜的磷酸基《醯胺類或叠《化物類，例如二乙 基磷酸基氡睡胺，或二苯基磷醏基*氣基；此外，三苯 -2 7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度通用中家樣毕(CNS)甲4規格(210 X297公*) 81. 5. 20.000(B) -01298 五、發明説明（ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印敗 勝二蟑化物；或1-Ci -C4 -烷基-2-豳基-吡啶嫌豳化物 類，例如1-甲基-2-氮毗啶鏘碘化物β Z7較佳代表鹵基， 例氣或溴，及代表Ac-0-。 若式（I)或（ΙΑ)化合物含有不飽和基，如（低级）烯基 ，此等基可藉己知方式轉成飽和基。如此，例如，多鍵 可經由於氫化觸媒存在下進行媒催氣化反應而氫化；適 用於此目的之簠化觸蚶楮例如，錁，如阮尼錁；及貴金 屬或其衍生物，例如氣化物，如耙或鉑氣化物；若有所 需；此觸媒可施於支載物料上，如磺或硪酸鈣上。篚化 反應較好於1至約lQOat之懕力，及於室溫及介於約-80° -至約200°C之溫度，特別介於室溫至約10(TC之溫度進 行。反應優異地傜於溶劑内進行，如水·，低级烷酵，如 乙醇，異丙醇或正丁酵；醚，例如二氣基画；或.低级烷 羧酸，如乙酸。 本發明也有闢任何新潁的起始物料及其製法輿用法。 視起始物料及方法之灌擇而定，新穎化合物可呈其可 能的異檐物或混合物中之任何一形式，例如，呈立钃純 質幾何（顒式或反式）異構物，光學異構物（對映體），外 消旋混合物，或其混合物。前逑可能的異構物或其混合 物係屬於本發明之範圍内。 所生成之任何異構物之混合物，例如可藉層析及（或） 分段結晶，基於組成分間之物化差異，而分離成純的幾 何或光學異構物，非對映異構物，外消旋混合物。 28 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 01298 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 結果所生成的終産物或中間物之任何外消旋混合物， 可释己知方法解析成光學對映龌；例如使用從光性酸或 齡，獲得其非對映異構物，藉将此鹽分離放出旋光性酸 性或驗性化合物。如此，眯（其中R3代表氳）例如，藉 由分段結晶其與旋光性酸生成的鹽，而被解析成光學鲟 映體。 最後，本發明化合物可呈游離形式，或其鹽而得β 鑑於游離化合物與呈其鹽形式之化合物間之鼷偽密切 ，文中指稱化合物之處，只要情況可能或適當，也將涵 蓋對應的鹽。 化合物（含其鹽）也可以其水合物形式而後明一，或包 含結晶用之其它溶劑。 依本發明的藥學组成物適用於經腸，如經口或.直腸， 經皮及非經腸投予哺乳動物髓（包含人龌），拮抗ltb4 受器，供治療對ltb4受器之遘擇性拮抗作用反應性的 病倩或症候群；組成物包括有效麗的本發明藥理活性化 合物本身，或與一種或一種以上之藥學可接受載體組合β 新穎藥用産物例如，含有約10%至約80%,較好約20% 至約60%活性化合物。依本發明之供經腸或非經腸投蕖 用産物之例為呈一劑型者，如包衣錠，錠，謬囊或栓蘭 ，及安瓿。此等産物可«己知方式製備，例如，使用習 知混合，造粒，包衣，溶解或凍乾方法，如此，口服使 用之藥用産物之獲得方式，像將活性化合物與固龌賦形 -2 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 本紙張尺度遑用中a國家標毕(CNS)肀4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（） 削混合，若鼷合宜，將所得混合物造粒，及若颶合意或 若有蒲，將適當佐剤加入錠或包衣錠芯後，加工混合物 或顆粒〇 本發明之藥理活性化合物可用於製造_學組成物，其 中包括有效量之本發明化合物，連同或混合以適供經腸 或非經腸施用的賦形劑或載劑。較佳者為錠劑及明醪醪 囊劑，包括活性成分連同：a)稀釋劑，如乳糖，《萄糖 ，蔗耱，甘露糖醇，山梨糖酵，纖維素及（或）甘胺酸； b)潤滑劑，如矽石，滑石，硬脂酸，其鎂或鈣鹽及（或） 聚乙二酵；至於錠劑，亦含c)黏合劑，如纟ϋ鋁矽酸鹽， 澱粉糊，明膠，西黃蓍膠，甲基鑛雒素，羧甲基纖維素 銷及（或）聚乙烯吡咯酮；若有所需；d)崩散劑，如澱粉 ，瓊脂，藻蛋白酸或其鈉鹽，或發泡混合物；及.（或）e) 吸收剤，著色劑，香料及增甜劑。 注射組成物較好為水性等強溶液或懸浮液；而栓劑有 利地像製自脂肪乳液或懸浮液。該組成物可經滅豳及（ 或）含有佐劑，例如保藏劑，安定劑，濕潤或乳化劑， 溶液促進劑，滲透匿調節用鹽及（或）鍰衝劑》包衣錠芯 可使用濃糖溶液（及其它）提供以適當的包衣（可任意提 供以賭溶衣），糖溶液非必要地含有阿拉伯膠，滑石， 聚乙烯吡咯酮，聚乙二酵及（或）二氣化鈦；使用清漆於 合宜有機溶劑或溶剤混液之溶液；或供製備賜溶衣，使 用合宜纖雒素産物，如乙醛纖維素酞酸酯或羥丙基甲基 -3 0 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂· 線· 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^01^58 五、發明説明（） 素Ife酸酯之溶液β錠薄或包衣錠之包衣内可加入着 或顔料，例如，雜別或指示活性化合物之各種劑量 •此外，也可含各種具有治療價值的物質。組成物分別 依習知混合，造粒或包衣法製備，且含有約0.1至75% ，較好約1至50%活性成分。 的經皮透藥脚配劑包含有效量之本發明化合物與 載劑》優異載劑包含可吸收的_理可接受性溶薄，侔輔 寄主皮虜。就待撤言之，經皮裝置呈鏽帶形，包 括一背襯件，一含有化合物非必要地連同載劑之貯器， 非必、要地有一速率控制障壁，俥經長時間以經控制的預 率將化合物输送至寄主皮虜，及將裝置固定於皮脒 之器件。 本發明化合物可連同S —活性成分同時投藥；.或於S 一活性成分之前或之後，藉相同或不同的投予途徑餹別 投藥；或於同一蕖物調配爾内一起投藥。 本發明又特別有鼷一極治療對LTB 4受器的選揮性拮 抗作用具反應性的病情或症候群之方法，例如：類風墉 性蘭節炎，發炎性腸病，牛皮瓣，非固醇型消藥誘發的 胃病，成人呼吸管窘迫症候群（ARDS),心肌梗塞，遇敏 性#炎，血液滲析誘發的嚙中性血球減少，和末期氣嚼。 活性化合物之投予劑量僳取決於溫血動物（哺乳動物） 的種類，體重，年齡及餡龌情況，及依投_劑型而定。 約70kg哺乳動物之口服單位剤置，例如可含有介於約1 -3 1 - Λ 6 Β6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙張尺度逍用中«國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 1,01298 A 6 B6 五、發明説明（） 至約lOOOBg/ kg日之活性成分β 下列各例係供示例説明本發明，而絶非限制其範圔。 溫度傜以攝氏度數表示。若未另有陳述，所有蒸發係於 減壓下，較好介於約15至lOOBBHg間進行。終産物，中 間物及起始物料之結構式你由標準分析法例如微分析及 光譜特擞（如M S . I R，N M R )證實。所用縮寫為業界習用者 m :在攪拌及〇°C,將4-〔5-〔2 -甲氣-4 N， N-雙 (1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯 (420毫克，0.87毫契耳）/ 20毫升純乙酵之溶液以無 水氱化氫氣體處理5分鐘，溫至室溫後，所得溶液在真 空中濃縮，在氣仿（20毫升）中再溶解及再濃缩，所得氫 氣化物鹽類溶於乙醇（4 0奄升）中，轉移至壓力管及以 無水氨在〇°C處理10分鐘，封閉壓力管及加熱至1.0 0*0歴 45分鐘，冷卻及在真空中濃縮，所得物質在矽鼷（15克 )上層析純化以3-20%甲酵/二氛甲烷為洗提液，得4_ 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N -雙-(1-甲基乙基）苯醱胺-氳氨化物為無色泡沫： 兀素分析：^26^38^3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論儐：％C:61.22; %H : 7 . 9 1 ; %N : 8 . 24 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實測值：％C:61.48; XH : 7 . 57 ; XN : 8 . 22 . Ο (i-Prop)2N - C

OCH, HC1 3 2 本紙張尺度逍用中國《家標準(CNS)肀4規格(210x297公藿) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ς01288 五、發明説明（） (i-i；rop=異丙基） 起始物質，4-〔5-〔2-甲氣-4-[N, N-雙（卜甲基乙 基）胺羰基〕-苯氧〕戊氧〕苯羧酸亞胺乙酯之製備例 如下： 在攪拌及〇°C,將4-羥苯並腈（50.7克，426毫契耳） /140 0毫升二氣甲烷及7 5毫升純乙酵之溶液以無水氛化 氫氣體（1 1 0克）處理1 · 5小時，溶液在室溫攪拌6 4小時， 收集所得固體，以500毫升二乙醚及2X 1000毫升醋酸乙 酯洗滌，所得固醴（60.4克）溶於12Q0毫升水中，過嫌 殘留固體，氫氣化鈉（12.57克）/150毫升水之溶液加 至濾液中，過濾所得白色固體，以水洗滌得4 -羥苯羧酸 亞胺乙酯。 4 -羥苯羧酸亞胺乙酯（3 2 · 0克，1 9 4最荑耳）/ 2 5 0毫 升無水N, N-二甲基甲醒胺之攪拌液以碩酸絶（75.7克 ,2 3 2毫莫耳）及1, 5-二溴戊烷（89.1克，3 8 7毫契耳 )處理及加熱70 °C歴1.5小時，冷卻至室溫後，過濾反 應物，在真空（<1毫托爾）中濃縮所得濾液，得黃色油 體（85.7克），此物質在矽膠（85G克）上以10-60%醋 酸乙酯/己烷為洗沒液層析純化，得4-〔 5-溴戊氣〕苯 羧酸亞胺乙酯為無色油體。 4 -羥-3 -甲氣-N , H -雙（卜甲基乙基）苯羧酸亞胺（ 319毫克，1.27毫莫耳）/3.5毫升無水N, N-二甲基甲 醯胺之攪拌液，以磺酸絶（435克，1.33毫荑耳）及4- -3 3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙張尺度遑用中國國家標华(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^01258 五、發明説明（） 〔5 -溴戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（4 0 0毫克，1 . 2 7毫莫耳 )處理，及加熱至7〇°C歴1.0小時，冷卻至室溫後，反 應分佈於醋酸乙酯及水，有機物以鹽水洗滌，經由硫酸 納乾燥及在真空中濃缩得黄色油體，此物質在矽膠（22 克）上以30-75%醋酸乙酯/己烷為洗滌液靥析純化， 得4-〔5-〔2-甲氣-4-[N，N-雙（1-甲基乙基）-胺羰 基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯為無色油騸。 Μ .£ :如例1所述相同方法，能製備下列化合物： 由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔N, H-二乙胺羰基）笨氣〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（1·25克）得4-〔5-〔4 -胺亞胺 甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν, Ν-二乙基笨醯胺-氳氱 化物為無色泡沫。 兀素分析：CmH34N3〇4C1-0.5 Η2〇; 理論值：XC:60.94; %H : 7 . 4 6 ; XN : 8 . 88 ; 實測值：XC:61.10; *H : 7 . 47 ; %N : 8 . 99 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔N-甲基胺羰基〕-苯氣]戊氣 〕-苯羧酸亞胺乙酯（ 4 7 5«克）得4-〔5-〔4-胺基亞胺 甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-甲基苯醏胺一氫氣化物 為白色晶體，熔點= 105-108 由4-〔5-〔2-甲氧- 4-(卜哌啶玻基）苯氣]戊氣〕 戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（390毫克）得1-〔 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣苯醯〕哌啶-氫 氣化物為無色泡沫： -34- A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·裝. 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) ς〇12δ8 A 6 B6 五、發明説明（） 6 t ί 氣 » fi I 酷戊 ™x 4 J I 乙 i~, ,，氣胺氣 > o 甲亞苯 3 3 2 酸 } V 6 丨 .:卩、羧基 ~ X 5 苯甲 • : t 3 胺 分值值4-氣亞 素論澜由戊基 元理實 3胺 析

34 Η 25 C 基 VT 羰Γ — 胺4--丨得Τ 基}氣 甲克甲 苯毫3- 氣 苯 基 甲 苯 苯 沫 泡 色 無 為 物 化 氣 氫 t 胺 醯 析 ： 分值 素論 元理

27 C 3295 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 值 測 實 氣酯 甲乙 CM '胺 C 亞 5-酸 C羧} 4-苯基 由 J 甲 氣胺 氣 戊 TJ 氣 苯 沫 泡 色 無 為 物 化 氱 氫 析 ：： 分值值 素論潮 元理實 165 6 34 5 Η · · «22 26 6 C : ·· 戊亞 3基 氣胺 苯< I J 4 基 C 親 5 胺 C 丙4-二得 - N ) ，克 氣 甲 胺 醯 苯· 基 丙 正二

0 8 8 • · · · 2 N N Η X X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Τ <氧 氣酯戊 甲乙 > 2-胺氣 t 亞苯 5-酸} f 羧基 4-苯 由 3 氣 苯 基 羰 胺 甲二 析 化 甲 分 3肢5S素 0 氣亞-1元 得Τ } 氧 克甲 毫3- 基胺 胺醛 (苯 4-基 C 甲 5 二 沫 泡 色 無 為 物

30 Η 22 C 值 論 理

ο 9 2N: Η X 本紙張疋度遑用中國國家楳準(CNS) f 4規格(210X297公狀) 81. 5. 20,000(H) ^01298 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（） 實測值：XC:58.35; XH : 6 . 82 ; 0:9.64. 由4-[5-〔2_甲氣-4-〔N-甲基-N-(苯甲基）胺羰基 〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（550*克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-甲基-N -(苯甲基）-苯酵胺氫氯化物為無色泡沫： 兀素分析：C28H34N3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論值：XC:63.45 ; XH : 6 . 85 ; XN : 7 . 93 ; 實測值：XC:63.74; %H:6 . 6 1 ; XN:7 . 96 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-〔H-乙胺羰基〕苯氣〕戊氣〕 苯羧酸亞胺乙酯（490毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺 甲基）苯氧〕戊氧〕-3 -甲氣-N-乙基苯醯胺-氫氛化物 為無色泡沫： 兀素分析：C22H30N3O4CI-O.5H2O; 理論值：J!C:59.39; % Η : 7 . 0 2 ; X Ν : 9 . 4 4 ; 實測值：XC:59.58; XH:6 . 92 ; XN : 9 . 46 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-Ν-(1, 1-二甲基乙基）胺羰基 ]苯氧〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（530毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）笨氣〕戊氣〕-3-甲氣- N-(l, 1 -二甲基乙基）苯醯胺_氳氛化物為無色泡沫： 兀素分析：C24H34N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇; 理論值：XC: 60.94; X Η:7 . 4 6 ; % Ν:8 . 8 8 ; 實測值：XC:60.90; X fl : 7 . 3 5 ; XN:8 . 84 . 由4-〔5-〔2-甲氧-4-〔N-正丙胺羰基]苯氧〕戊氣 -3 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中困家橾準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) ^01298 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 〕苯羧酸亞胺乙酯（538毫克）得4-〔5-〔4-(胺基亞 胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N-正丙基苯醛胺一氫氯 化物為無色泡沫： 兀素分析：C23H32N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇; 理論值：XC:60.19; 3ίΗ : 7 . 25 ; %N : 9 . 1 5 ; 實測值：XC ·· 60 . 2 7 ; %H : 7 . 1 4 ; % Ν : 9 . 0 9 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-(2-甲基-卜昵啶羰基）-苯氣 〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯（573毫克）得1-〔 4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3-甲氣苯醯〕-2-甲 基哌啶~氳氯化物為無色泡沫： 元素分析：CjteHaeNa 〇4 Cl-0.5 H2 0; 理論值：XC: 62.57; XH : 7 . 4 7 ; XN : 8 . 4 2 ; 實測值：J!C : 62 · 55 ; %H : 7 . 1 7 ; XN : 8 . 3 2 . 由4-〔5-〔2-甲氧-4-〔l-嗎啉-羰基〕苯氧〕-戊氣 〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣 〕戊氣〕-3 -甲氣苯醛〕嗎啉-氫氱化物為無色泡沫： 元素分析：C^HgzNa (M-0.75 H2 0; 理論值：X C : 5 8 . 6 4 ; % Η : 6 . 8 7 ; % Ν : 8 . 5 5 ; 實测值：3! C : 5 8 . 6 1 ; % Η : 6 . 6 0 ; %Ν : 8 . 58 . 由1-〔 4-〔5-〔4-乙氣-亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-2-甲氣苯醯基-Ν, 二乙基-3-哌啶羧酸酵胺（1.00克） 得1-〔4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕-戊氣]-3-甲氣苯醯〕-Ν, Ν-二乙基-3-哌啶羧酸醯胺-氫氮化物為 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中《«家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L0129B A 6 _B_6_ 五、發明説明（） 無色泡沫： 元素分析：Ca〇H<2fU CU C 卜 1.0 H2 〇 理論值：XC:60.85; %H : 7 . 49 ; 0:9.46; 實測值：3!C:60.86; XH : 7 . 51 ; XN : 9 . 40 . 由4-〔5-〔2-甲氣-4-(1-枇咯烷羰基）苯氧〕-戊氣 〕苯羧酸亞胺乙酯（731¾克）得1-〔4-〔5-〔4-(胺 基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣苯醯〕毗啶烷-氫氯 化物為無色泡沫： 元素分析：C24H34N3 〇4 (Π-0.75 H2 0; 理論值：XC: 60.62; !U:7.10; %N : 8 . 84 ; 實測值：！iC:60.31; !KH : 6 . 87 ; %N : 8 . 84 . 由4-〔5-〔4-〔Μ, N-二乙胺羰基〕苯氣〕戊氣〕-苯 羧酸亞胺乙酯（6 78奄克）得4-〔5-〔4-(胺基牮胺甲 基）苯氣〕戊氣]-N，N-二乙基苯醯胺—氫氯化物為無 色泡沫： 元素分析：C23H32N3 03 Cl-0.75 H2 0 理綸值：XC:61.73; % Η : 7 . 5 5 ; 0:9.39; 賁拥值：XC : 6 1 . 63 ; ΧΗ: 7 . 29 ; 3! Ν : 9 . 2 9 · 由3-〔5-〔4-〔Ν, Ν-二乙胺羰基]苯氣〕戊氣〕-苯 羧酸亞胺乙酯（475 *克）得3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲 基）苯氣〕戊氣〕-Ν, Ν-二乙基苯醯胺一氫氣化物（327 毫克）為無色泡沫： 元素分析：CaaHaaNa 03 Cl-1.25 Η2 〇; _ 3 8 _ ...................-.:·裝.· · ·訂：：線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《«家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公 81. 5. 20,000(Η) 五、發明説明（ •» ; R 2 1 C 7 5 7 2 • . - ( 0 0 4 6 6 c i c C -X X 52 ::C 胺 值值2-亞 論測由酸 理實 羧 氣 ： 苯沫 }泡 基色 氧

Η 23 C A6 B6 苯P I 甲 3 胺 氣亞 戊基 3 胺 氣 < 苯4- rL J 基5-羰t 肢2-乙得 二 > N-克 毫

無 為 物 化 氯 氫- 胺 醯 苯 基 乙二- N 3Η:Η - ί 氣 υ χ Χ-4酯戊 3 Η · t .，氣 乙 I—\ 325 5 甲胺氣 3 ο 2 亞苯 ο 6 - ' ί :..clg} :% 5 竣基 析：：t 苯甲 分值值4-1 胺 素論測由氣亞 元理實 戊基 環二 克 毫 ο 基 5 -羰 f 基 胺4-己 己得琛,二 氣 笨 胺 苯 氧 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分 胺素 醯元 沫 泡 色 無 為 物 化 氛 氫 析

32 C 值 論 理 值 測 實 6 4 3 4 7 8 由 氣 甲 基 乙 基 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基5--Ι沫 羰t(l泡析： 胺4-1 色分值 }得-N無素論 基}氧為元理 胺氣苯 亞苯} 酸}基 羧基甲 苯甲苯 3胺-氣亞Ν- 戊 SI-3胺丨 氣 < 笨4- 基 乙 基 甲

38 Η 30 C 本紙張尺度遑用中國家棵竿(CNS)f4規格(210X297公*) 乙 睡 ο 2 Η Ν % 甲克 苯亳 甲物 3-化 83-氛 4 J氫 < 氣-i 酯戊胺 81. 5. 20,000(H) ς〇1208 A 6 B6 五、發明説明（） 實拥值：XC ·· 6 5 . 0 8 ; XH : 6 . 90 : U :7. 64. 由 氣 甲 基 己 琛 基 乙 基 甲 氣 苯 J 基0 胺 胺氣 亞苯 酸} 羧基 苯甲 3胺 氣亞 戊基 基 己 琿 基 乙 基 甲 胺- ( 1 2 Ϊ 7 3物 ί 氣化 酯戊氯 乙/—tfi - 胺 醯 苯 得-}氣 克甲 毫3- 沫 泡 色 無 為 析 ： 分值 素論 元理 值 測 實 由氣 苯 4 4 4 2 6 6c C ···♦

2 N N Η % X (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙 酯 乙 胺 亞 酸 羧 笨 U 氣 戊 基克 乙毫 基19 甲4 基 羰 胺 得 氣 苯 VI/ 基 甲 胺 亞 基 胺 氧 雙 乙 基 甲 值 }素論 氣元理 沫 泡 色 無 為 物 化 氣0 I 胺 醯 苯 析 分

25 C 值 测 實 2 2 6 6 3655 Η . ο 2 C 氣 4-戊 由 -—V 氣 Ν 氣 甲 苯 I I—\ 基 羰 胺克 ο ) ο 基1. 乙C 基酯 甲乙 1-胺 ί 亞 雙酸 一 隹 Ν" 苯 得 5 t 甲 胺 亞 基 胺 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基 乙 基 甲 析 ： 分值 素論 元理 值 測 實 苯375418 Η . -)688 2 6 6 基醯 氣 戊 J 氣 苯 氣 甲 沫 泡 色 R 1 Λ C 為 4 胺ο 本紙張尺度遑用中家標率(CNS)甲4規格(210x297公糞) 雙 81. 5. 20,000(H) 01258 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 由4.-〔5-〔4-〔1甲基-卜苯胺羰基〕苯氣]-戊氣〕 苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕 戊氣〕-N-甲基-N-苯基苯醯胺-氫氛化物為無色泡沫： 元素分析：C2eH30N3 03 Cl-0.75 H2 0 理論值：S!C:64.86; %H : 6 . 59 ; 0:8.73; 實測值：XC : 65.02; % Η : 6 . 3 6 ; XN :8.80. 由4-〔5-〔4-〔11-(1-甲基乙基）-«-苯胺羰基〕苯 氣〕-戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺 甲基）苯氣〕戊氧〕-N-(l-甲基乙基）-N-苯基笨醯胺 單甲烷磺酸酯為無色泡沫： 元素分析：Czs Hr N 3 SO 6 ; 理論值：X C : 6 2 · 6 8 ·， % Η : 6 . 7 1 ; % Ν : 7 . 5 6 ; 實測值：3!C:62.64; %H : 6 . 68 ; ίί N : 7 . 6 7 . 由4-〔5-〔3-氦-4-〔Ν，Ν-雙（1-甲基乙基）胺羰基 〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞 胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）-苯醛胺-氫氛化物為無色泡沫，熔黏為1 2 5 - 1 2 8°C。 兀素分析：C2&H3&N3 〇3 CI2 -0.5 H2 0; 理論值：U:59.57; %H : 7 . 28 ; I N : 8 . 0 1 ; 實測值：XC:59.40; %H : 7 . 1 7 ; ΪΝ : 8 . 3 1 . 由4-〔5-〔3-甲基-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基）胺羰 基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基 亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2-甲基-Ν, N-雙（1-甲基乙基 -4 1 - ................... . · · Γ 裝.· ·.訂· · · ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) -01208 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） )苯酵胺-氫氣化物為無色泡沫： 兀素分析：C2DHar?N3 〇3 -1.0 H2 0 理論值：XC:63.20; X Η : 8 . 1 6 ; % Ν : 8 . 5 0 ; 實测值：3!C:63.59; %H : 8 . 18 ; %N : 8 . 1 9 . 由4-〔5-〔3-甲氣-4-〔H, N-雙（1-甲基乙基）胺羰 基）苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基 亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣-N,卜雙（卜甲基乙 基）-苯醒胺-氫氣化物為無色泡沫，熔點為130-134 °Ce 兀素分析：C26H38N3 〇4 Cl-0.5 H2 〇 理論值：XC:62.32; %H : 7 . 84 ; IN : 8 . 38 ; 實測值：% C : 6 1 . 9 4 ; % Η : 7 . 7 3 ; % Ν : 7 . 9 0 . 由 4-〔5-〔3， 5-二氛-4-〔Ν, Ν-雙（1-甲基乙基） 胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-.〔4-( 胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-2, 6-二氦-Ν, Ν-雙（1- 甲基乙基）苯醯胺-氫氛化物為無色泡沫： 兀素分析：C25H34N3 〇3 C^-0.5 Η2 〇 理論值：XC:55.61; %H:6 . 5 3 ; XN : 7 . 78 ; 實測值：！KC:55.81; %H : 6 . 39 ; X N : 7 . 6 4 . 由4-〔5-[3, 5-二甲基-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基 >胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2，6-二甲基-Ν, N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺-氫氱化物為無色泡沫： 元素分析：CZ7H40N3 03 Cl-1.0 H2 0; -4 2 - ··.................- · · · ^ i· · · i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家揲準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1,01298 五、發明説明（） 理論值：XC:63,82; %H : 8 . 3 3 ; XN : 8 . 2 6 ; 實測值：XC:63.82; 0:7.82; 3! N : 7 . 9 9 . 由 4-〔5-〔2, 6-二溴-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基） 胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羰酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4 -胺 基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3, 5-二溴-N, N-雙（1-甲 基乙基）苯醛胺單甲烷磺酸酯為無色泡沫： 兀素分析：C26H3r?N3 〇6 SBr2 ; 理論值：！KC:45.96; %H : 5 . 4 9 ; IN : 6 . 18 ; 實測值：3!C:45.86; %H : 5 . 53 ; %N : 6 . 1 0 . 由4-〔 5-〔 3-羥-4-〔 N , N-雙（1-甲基乙基）胺羰基 〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯得4-〔5-〔4-(胺基亞 胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-羥-N , N-雙（卜甲基乙基） 苯醛胺-氫氯化物為無色泡沫： 兀素分析：〇2βΗ3βΝ3 〇4 Cl-1.0 H2 〇; 理論值·· XC:60.53; XH : 7 . 7 2 ; 0:8.47; 實測值：！UC:60.57; : 7 . 3 1 ; XN : 8 . 06 . 3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-4-甲氣-«，卜雙<1-甲基乙基）苯醯胺-氳氣化物，熔點為87-90汜。3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-4-甲氧N -二乙基）苯醯胺-氫氣化物，熔點為73-75 eC 。3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-3-氱苯氣〕戊氣〕-N ,N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氩化物，熔點為72-76 °0：。4-〔5-〔4-胺基亞胺甲基-3-羥苯氣]-{1,{1-燹（ -4 3 - A 6 B6 ···*·**····*···· · * · ^ · * * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逡用中«家橾準(CNS)甲4規格(210x297公ft) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ^01298 a6 二_B6_ 五、發明説明（） 1 -甲棊乙基）苯醯胺氫氯化物。 M-3_ :在攪拌及〇°C,將4-〔5-〔4-(肢基亞胺甲基） 苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-H, N-雙（卜甲基乙基）苯酵胺-氫氯化物（1.9克，3· 86毫莫耳）/20毫升水之溶液， 在0 °C以20毫升1.ON氫氧化納水溶液處理，溶液随即以 4份50毫升二氣甲烷举取，收集有機溶液並以鹽水洗滌 ，經由硫酸納乾燥及濃縮得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基 )苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）-苯醯 胺（1·75克）為無色泡沫，一份此物質（ 5 0 0毫克，1.1 毫荑耳）溶於1毫升乙醇中，及滴入馬來酸（127毫升 )/1毫升乙醇之溶液處理，缓慢滴入二乙醚以誘導結 晶，過濾收集結晶産物，以乙醚洗滌及乾燥，得4-C5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν，. Ν-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺（Ζ)-2-丁烯二酯（1: 1) (525毫 克），熔點為145-146 °C。 元素分析：C3〇H4lN3 〇8 理論值：！KC:63.03; XH : 7 . 23 ; XN : 7 . 35 ; 實測值：！KC:62.97; %H : 7 . 0 4 ; %N : 7 . 2 9 . M.4..：如例3所述相同方法，能製備下列化合物： 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣- Ν, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（500毫克）及甲烷 磺酸得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣- Ν, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺單甲烷磺酸酯，熔 -4 4 - ......................* •裝· ·..訂· . · ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張足度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000(ίί) 01298 五、發明説明（ A6 B6 點為 1 2 2 - 1 2 3 °C。 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-苯氣〕戊氣〕-3-甲 氧-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（ 5 0 0毫克）及2-羥 乙烷磺酸銨得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）-苯氣〕戊 氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醏胺單-2-羥乙 烷磺酸酯，熔點為U 8 - 1 2 0°C^ Μ 5, : 4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3 -甲氧-N, N -雙（卜甲基乙基）苯醱胺-氫氯化物（200 毫克）14.0毫升無水二氣甲烷之攪拌液，在0 °C依序以 三乙胺（ 0.0 6 8毫升，0.48毫莫耳）及氣甲酸甲酯（39 毫克）處理，溶液攪拌3D分鐘，在真空中濃縮及所得固 體分佈於醋酸乙酯及水之間，有機層以水及邇水洗滌， 經由硫酸納乾燥及濃縮，所得物質在矽膠（15克）克以 70-100%醋酸乙酯/己烷為洗提液層析純化，得4-〔5-〔4-〔亞胺（甲氧羰胺基）甲基〕苯氧]戊氣〕-3-甲 氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醛胺：

(i-Prop)2N

NH-CO-OCH, OCH, (i-Prop =異丙基）為無色泡沫： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消贽合作社印製 元素分析：C28H39N3 06 ; 理論值：SKC : 6 5 . 4 8 ; 0:7.65; % N : 8 . 1 8 ; -45- 本紙張尺度遑用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201½8 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 實測值：XC:65.46; %H : 7 . 65 ; XN : 8 . 0 5 . 如例5所述相同方法，能製備下列化合物： 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氬氯化物（ 2 0 0毫克 )及氣甲酸节_ (73毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺（苯甲 氣羰胺基）甲基]苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： 兀素分析：C34H43N2 〇6 _〇.5 H2 〇; 理論值：XC68.21; %H : 7 . 4 1 ; XN : 7 . 0 2 ; 實測值：XC68.14; XH : 7 . 2 6 ; «Ν : 6 . 8 5 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲 氣-H, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氳氛化物（ 2 0 0毫克 )及苯醯氩（61毫克）得4-〔5-〔4-〔（苯醏胺基）亞 胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基 )苯醯胺為無色泡沫： 元素分析：C33H41N3 〇5 ; 理論值：35C:70.82; IH : 7 . 38 ; 0:7.51; 實測值：3；C:71.11; IH : 7 . 6 5 ; %N : 7 . 0 6 . 由4-〔 5- [ 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕-戊氣〕-3-甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氳氛化物（400毫克 )及肉桂酵氯（142毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺（卜氣-3-苯基-2-丙烯胺基）甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N， N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： -4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本《•張尺度遑用中家«毕(CNS) T4規格(210X297公《) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析：C 35 Η 4 3 N 3 ; 理論值：3!C:71.77; *H : 7 . 40 ; 0:7.17; 資測值：JSC:71.95; %H : 7 . 60 ; %N : 6 . 9 1 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氦化物（300毫克 )及L -甲酵氣甲酸酷（140毫克）得4-〔5- [4-〔亞胺 〔〔〔 2-(1-甲基乙基）-5-甲基環己基〕氣羰基〕胺 基〕甲基〕苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙 基）苯醯胺為無色泡沫： 元素分析：C37H55N3 〇6 ; 理論值：XC:69.67; : 8 . 69 ; XN : 6.59; 實測值：3!C:70.35; %H : 8 . 38 ; %N : 6 . 18 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕.-3 -甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氮氣化物（300毫克 )及氯甲酸辛酯（123毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛 氣羰基〕胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N，N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫：元素分析：〇3ςΗ53Ν3 〇6 ; 理論值：U:68.71; %H : 8 . 7 3 ; %Ν : 6 . 87 ; 實測值：XC:68.61; %H : 8 . 5 0; %N : 6 . 39. 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N，N -雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氛化物（300毫克 )及9-芴基甲基氛甲酸_ (166毫克）得4-〔5-〔4-〔 4 7 本紙張尺度遑用中國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^0ΐ2δΒ 五、發明説明（） 〔〔9H-笏-9-基）甲氣羰基〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色 泡沫： 元素分析：C4iH<7N3 06 ; 理論值：: 72.65; XH : 6 . 99 ; 0:6.20; 實測值：XC:72.40; XH : 7 . 0 9 ; XN : 5 . 93 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3-甲 氣-N，H -雙（卜甲基乙基）苯醴胺-氫氣化物（300毫克 )及甲烷磺醯氣（73毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔（甲 基磺醯）胺基]甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙 (1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： 兀素分析：C27H39N3 〇6 S; 理論值：XC:60.77; *H : 7 . 37 ; 3： N : 7 . 8 7 ; 實测值：%C : 6 0 . 8 5 ; %H : 7 . 55 ; %N : 7 . 6 6 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氱化物（300¾克 )為4-〔5-〔4-〔亞胺〔（苯磺醏基）胺基〕甲基〕苯 氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺為 無色泡沫： 元素分析：C 32 Η 4 i N 3 0 6 S ; 理論值：XC:64.51; XH : 6 . 94 ; %N:7 . 0 5 ; 實測值：3： C : 6 4 . 7 3 ; % Η : 7 . 1 7 ; ΧΝ : 6 . 86 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-Μ, Ν- 一 4 8 _ A 6 B6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度遑用中國家橾毕(CNS) Τ4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 201·娜 五、發明説明（） 雙（1.-甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物（ 2 5 0毫克）及氯甲 酸率酯（10 3毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛氣羰基〕 胺基〕-甲基〕苯氣〕戊氣〕-N，N-雙（1-甲基乙基） 苯睡胺為無色泡沫： 元素分析：C34U3 〇s ; 理論值：XC:70.19; 0:8.84; XN : 7 . 72 ; 實測值：3! C : 7 0 . 2 8 ; X Η : 8 . 8 2 ; ΧΝ : 7 . 0 5 . 由4-[5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲 氣-Ν，Ν -雙（卜甲基乙基）苯醏胺（4 5 5毫克）及〔2-(二甲胺基）乙基〕甲基胺基甲酸苯酯（450毫克）得 4-〔5-〔4-〔 〔 〔2-(二甲胺基）乙基〕甲胺基〕羰基 〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν, Ν-雙（ 1-甲基乙基）苯醯胺二氳氯化物為無色泡沫： 元素分析：C32H51NS Os Cl2 -1.0 Η2 0; 理論值：XC:56.97; %H:7 .9 1 ; %N : 1 0 . 3 8 ; 實測值：3；C:56.64; XH : 7 . 83 ; %N : 1 0 . 1 0 . 由4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醏胺-氫氩化物及第三丁 氣羰基（80〇酐得4-〔5-〔4-〔〔（1,1-二甲基乙氣） 羰胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（ 1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： 兀素分析：C31H45N3 〇6 _〇.5 H2 〇; 理論值：XC:65.93; XH : 8 . 2 1 ; 0:7.44; -4 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度遴用中B B家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(11) ^01298 五、發明説明（） X 5 雙 :CN- 值4-, 澜由-Ν 寅 氣 A 6 B6 物 化 氛 氫 a丨胺 .，基醯 2 甲苯 8.胺} H:亞基 丨基乙 胺基 6 2 ί 甲 氧 苯 氣 戊 甲醯 3-戊 )-特 j及 2 氧沫 t 戊泡 L ] 色 4-氧無 t 苯為 5 > 肢 t基醯 4 甲苯 得胺丨 氱亞基

基氧 甲甲一一3- - I 基 胺 基 丙 氣 雙 - Ν 乙 基 甲 析： : c Ν 5 分值值4-·[ 素論測由-Ν4-元理實 氣得 18 8 3 6 6 雙 亞基丁 基乙氣 胺基1-ί 甲 < 胺 胺 7 7 氣 i o N N 苯-s胺 X % ί Ϊ 2 } 胺亞 Η .， ·，基酵丨 5 3 3 • 4 4 甲苯基 氣 戊 甲氯 3-酵 I-丁 丨及 物 化 氛 氣 苯 J 基 甲 氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 氣 甲 雙 沫 泡 色 無 為 胺 醯 苯 \»»/ 基 乙 基 甲 析 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .:t Ν 得 分值值4-，酯 素論測由-N丙 元理實 氣異

30 C 線- 胺 元 雙

基 羰 氣 乙 }胺基 基醛甲 甲苯1-胺 } < 亞基 C 基乙 f 胺基4- ί 甲 C _ 甲 3氱 氣及 戊物 3化 氣氯 苯氫 基 胺 甲 亞 -酸 氣沫 戊泡 3 色 氛無C 苯為： 丁胺析 基醯分 甲苯素 30 本紙張尺度遑用中困國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 氣 甲 雙 基 乙 基 甲 81. 5. 20,000(H) Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 理論值：XC:66.52; XH : 8 . 00 ; %N : 7 . 76 ; 實測值：XC:66.15; % Η:7 . 8 0 ; %Ν:7 . 48 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊麈〕-3-甲 氣-H, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氨化物及乙醛氯 得4-〔5-〔4-[(乙酵胺基）亞胺甲基〕苯氣〕戊氣〕 -3-甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺為無色泡沫： 元素分析：C28H39N3 〇5 ; 理論值：XC:67.58 ; XH:7 . 90 ; IN : 8 . 44 ; 實測值：3!C:67.46; %H : 8 . 10 ; %N : 8 . 1 0 . M..7 ：將4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲氣-fi , N -雙（1 -甲基乙基）苯醛胺（3 . 6 5公斤， 8.01莫耳）溶於乙腈（29.2升）中並溫至60 °C,重量測 定過濾至20加侖反應器中，結晶出産物並再溫至溶液馬 來酸（930克，8.02契耳）/乙腈（9.2升）之熱濾液迅 速加入，産放熱至63 °C,固醱結晶物再溶解，反應混合 物攪拌至開始晶化之55 °C,熱水浴以冰浴取代，懸浮液 冷卻至l〇°C及過濾，相同大小之第二反應混合物同時進 行，與第一反應混合物共同過濾，以乙膪（4X2升）洗 滌，在真空（80°C, 3 BBHg)乾燥24小時，及在83°C再 乾燥24小時，得粗製品（95.9%, HPLC 99.3%),乙 腈（43.9升），水（4.39升）及4-〔5-〔4-(胺基亞胺 甲基）-苯氣〕-戊氣〕-3-甲氣-Ν, N-雙（1-甲基乙基 )-苯醯胺（Z)-2-丁烯二酯（1: 1) (8.780克）收集在20 -5 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張疋度遑用中《家樣毕(CNS)肀4规格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) ^01298 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 加侖反應器中，加熱至60°C成為溶液，加入木炭（5-60( 440克），反匾混合物在6(TC攪拌1 1/2小時，經由加熱 漏斗重量澜定過濾至另外的20加侖反應器，産物允許在 室溫結晶6 6小時，溫和攪拌過夜歷1 5小時，及過濾，以 水（3X4升）洗滌及在真空（85°C, 3 KiiHg)中及在氮 氣中乾燥24小時，得4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣 〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺（Z)-2-丁 烯二酯（1: 1),熔點為 1 6 4 - 1 6 6 °Ce 起始物質之製備例如下： 4-氣酚（ 2 4 3 7克，2 0.4 5莫耳）及磺酸鉀粉末（ 2 8 2 7 克，2 0 . 4 5莫耳）加至1-溴-5-氣戊烷（ 3 7 9 4克，20.45 荑耳）/乙腈（38升）之溶液中，此懸浮液在氮氣及在 96 °C浴溫（内部82 °C)加熱攪拌歴20小時，然後加入g 外的磺酸鉀粉末（2827克，20.45契耳）至熱反應混合 物中，随即加碘化鉀（3397克，20.45莫耳）及番草酸 甲酯（ 3 7 2 5克，2 0.4 5莫耳），反應混合物在氮氣下， 再加熱3天，直到TLC顯示没有氯化合物之中間體存在 為止，移去浴溫及停止攪拌，經由濾甕熱過濾反應混合 物至另外的20加侖反應器中，攪拌濾液及以冰浴冷卻至 1 0 °C歷3小時，過濾産物，以二乙醚（4 X 1升）洗滌， 及在真空（50°〇,3 1111111^)中乾燥，得4-〔5-(4-氣苯 氣）-戊氣〕-3 -甲氣苯醯甲酯，熔點為105-107 °C, HPLC表示純度為99 . 8%，4-〔 5- ( 4-糲苯氣）-戊氧〕- -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂* 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01^8__ 五、發明説明（） 3-甲氣苯醯甲酯（ 3 6 0 0克，9.74莫耳）溶於四氫呋畴（ 36升）並溫至30°C,溶液然後冷卻至20 °C,超遇20分饞 加入四丁基銨氫氣化物（40%水中，7.1升，1.64其耳 ),反應混合物然後在内部溫度為25 "C攪拌7小時，及 在室溫（2 3 °C )過夜，於冰浴冷卻至1 Q°C後，超過1小 時加入氫氣酸（1.0N, 14.4升），在攪拌及冷卻至10 °C 歴3小時，過濾産物，以水（24升）洗滌及在典空（76 °0,3 1^1^)中乾燥，得4-〔5-(4-気苯氣）戊氣〕-3 -甲氣苯酵酸，熔點為159-161 °C, HPLC表示純度為 99. 1% ,以水（20升）稀釋後，由濾液得第二組之酸， 過濾産品，以水（4X3升）洗滌，及在真空中乾燥得4-〔5-(4-«苯氣）戊氣〕-3-甲氣苯酸，熔點為158-160 °C(HPLC表示純度為98·3%)β 4-〔5-(4-氰苯氣）戊氣〕-3-甲氣苯酸（ 3 6 0 0克， 10. 13莫耳）懸浮於二氦甲烷（36升）中，超過20分鐘 滴入硫醯氣（1 3 4 5克，11.30莫耳），隨即再滴入二甲 基甲醛胺（7 4. 4克，10.0莫耳），反應混合物在室溫攪 拌2 1小時，6小時後得完全溶液，在真空（5 0 °C , 3 BBHg)中濃縮溶液得4-〔 5-(4 -氣苯氣）戊氣〕-3 -甲 氣苯醒氣為固體，然後再溶於二氯甲烷（3 6升）中，不 需再進一步純化，以冰浴冷卻至5 °C,超過1小時滴入 二異丙胺（3077克，30.40莫耳），反應混合物在20 °C 攪拌3小時，.然後加入N, N -二甲基乙烯二胺（80.3克 -5 3 - .......................·,裝· ·：訂：· ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遑用中B願家«毕(CNS)T 4規格(210X297公：*：) 81. 5, 20,000(H) 01298 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） ，0.9.1莫耳）。反應随後TLC(2: 1醑酸乙酯/己烷， 矽板）直到不再有副産品（4-〔5- (4 -氰苯氣）戊氣〕 -3 -甲氣苯酸之雙酐）被測到為止，反應混合物在室溫 攪拌過夜，加入水（18升），攪拌及分離各層，有機層 以氬氣酸（1.0N, 23升），水（18升），氫氣化銨（ 0.5N, 2X23升），水（18升）及鹽水（18升）洗滌， 分離二氣甲烷液，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空 (50汜，3«1羅1^)中乾燥，得4-〔5-(4-氣笨氣）戊氣 〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）-苯酷胺為固醴，此 固體加溫溶於2B乙醇（21 .5升）中，加入水（8· 6升） ，産物允許在冰浴中過夜晶化，過濾産物以乙酵/水（ 5: 2, 2X2升）洗滌，在真空（54 °C, 3 mmHg)中乾燥 ，得 3700 克（83.2%) 4-〔5- (4-気苯氣）戊氣.〕-3- 甲氣N -雙（1-甲基乙基）-苯醯胺，熔黏為90-92 °C ，HPLC表示純度為>99 · 7%。 乙醇（2B, 6.0升）在冰浴中冷卻至（TC,超過7 1/2 小時的時間以無水氛化氫飽和，溶液放置在冰浴中過夜 ,另用1小時及在續加入氯化氫，超過30分鐘快速 加入4-〔5- (4 -氰苯氣）戊氣〕-3 -甲氣-H, N -雙（卜 甲基乙基）-苯醯胺（ 4 2 0 0克，9.57莫耳），放熱使反 應混合物溫度升至10 °C,氛化氫雔纗加入6小時，紫色 溶液在20°C攪拌過夜，反應混合物随即TLC (醋酸乙酯 /己烷，2: 1)使用矽板，綰供需4-5天完成反應，以 -54- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張足度迷用中國國家採卒(CNS) T4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^01298 五、發明説明（） 氛化氫定期再飽和，深紫色溶液轉放入20加侖反應器中 ，以無水二乙醚（2X30升）碾製，毎一次洗滌移去醚 溶液，反應器在真空（3neHg)0.5小時去除大部分的氛化 氫，留下4-〔5-〔3-甲氣-4-〔N, N-雙（1-甲基乙基） 胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯羧酸亞胺乙酯-氫氱化物為深 紫色油體。 乙醇2B (42升）加至反應器中，溶解4-〔5-〔3-甲氣 -4- C N ,卜雙（1-甲基乙基）胺羰基〕苯氣〕戊氣〕苯 羧酸亞胺乙酯-氫氣化物，溶液冷卻至5-C,無水氨發泡 加入溶液歷7. 5小時，直到飽和為止，在冰浴中攙拌過 夜，在5 °C再7.5小畤加入氛，反醮混合物隨即TLC( CH 2 Cl 2 / MeOH, 9: 1)使用矽板，總供需要4天完成 反應，以氨氣定斯再飽和，過濾反應混合物，濾液分成 二相等份，在真空（55 °C, 3 BmHg)濃縮得油稠狀懸浮 液，充入20加侖反應器中，與氫氣酸（12N, 5 6 0毫升） 混合，以水（44升）稀釋，此時，化合物溶解（pH值為 1.62)，溶液以二乙醚（3X18升）洗滌，pH值諝整至 12.6,以6N氫氣化納溶液（3.0升）為之，在20 °C攪拌 過夜後油體懸浮液晶化，過濾産物，以水（5 X 4升）洗 滌，在真空（60°C, 3 BBHg)中乾燥，得産品，反應混 合物的第二半部置於相同方式，得4-〔5-〔4-(胺基亞 胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基 )苯醯胺，熔點為112-114 °C, HPLC表示純度為98, 596。 -5 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線· 本紙張尺度遑用中國家搞毕(CNS)肀4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 細 A6 _B6_ 五、發明説明（） Μ -8,-：.攪拌將4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣 〕-3 -甲氣-N, N -雙（卜甲基乙基）苯醏胺-氫氮化物（ 2 0 0毫克，0.41毫莫耳）/4.0毫升無水二氱甲烷之溶液 ，在〇°C依序以三乙胺（0· 0 6 8毫升，0.48毫契耳）及異 氰基甲酯（0.030毫升，0.49毫莫耳）處理，溶液攪拌 30分鐘，在真空中濃縮，所得固體分佈在醏酸乙酯及水 之間，有機層以水及鹽水洗滌，經由硫酸納乾燥及濃縮 ，所得物質在矽膠（15克）上以70-100%醋酸乙酯/己 烷為洗提液層析純化，得4-〔5-〔4-〔亞胺-(甲胺羰 胺基）甲基〕苯氣〕戊氧-3 -甲氣-Ν，Ν -雙（1 -甲基乙 基）苯醯胺為無色泡沫： 元素分析：C28H40N4 (U ; 理論值：XC:65.60; ίΚΗ : 7 . 87 ; ΧΝ : 10 . 93 ; 實測值：％C: 6 5.7 9 ; XH:7 . 6 1 ; %N : 1 0 . 90 . Μ .9..:如例8所述之相同方法，能製備下列化合物： 由4-[5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲 氧-N, N-燹（卜甲基乙基）苯醛胺-氫氣化物（400毫克 )及3, 4 -二甲氣苯醯氯（170毫克）得4-〔5-〔4-(亞 胺〔（3, 4 -二甲氣.苯基）玻胺基]甲基]苯氣]戊氣 〕-3-甲氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺為無色泡沫： 元素分析：C 35 H 4 s N 3 0 7 ; 理論值：S!C:67.83; XH : 7 . 3 2 ; %N : 6 . 78 ; 實測值：S!C:68.19; %H : 7 . 55 ; %N : 6 . 2 3 . -5 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .· ·裝· 本紙張尺度遑用中國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) -01288 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣]-3 -甲 氣-N, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氮氣化物（ 3 0 0毫克 )及異氰酸異丙酯（54毫克）得4-〔5-〔4-(亞胺〔〔 〔（1-甲基乙基）胺基〕羰基〕胺基〕甲基]苯氣〕戊 氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺為無色泡 沫： 元素分析：C30H44N4 〇5 ; 理論值：XC:66.64; 1H:8.20; XN:10.36: 實測值：XC:66.94; XH : 8 . 09 ; %N : 9.99. 由4-〔5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3 -甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氛化物（300毫克 )及異氣酸乙酯（45毫克）得4-〔5-〔4-〔（乙胺基） 羰基〕胺基〕亞胺甲基〕苯氣〕戊氧〕-3-甲氣-J, N- 雙（1-甲基乙基）苯酵胺為無色泡沫：元素分析：C29 H42 N4 05 理論值：％C:66.13; %H : 8 . 0 ; %N : 1 0 . 64 ; 實測值：XC:66.35; U : 7 . 96 ; XN : 10 . 25 . 由4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-3-甲 氣-N, N -雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氱化物（300毫克 )及異氰酸苯醯（76毫克）得4-〔5-〔4-〔亞胺〔〔（ 苯胺基）羰基〕胺基〕 甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯酪胺（ 2 4 0毫克）為無色 泡沫： 元素分析：C33H42N'4 〇5 ; -5 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度遑用中《«家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r- A1 C 8 A 6 __B6_ 五、發明説明（） 理論值：3：C : 68 . 9 7 ; %H : 7 . 37 ; % N : 9 . 7 5 ; 實澜值：* C : 6 9 . 2 Ο; ΧΗ : 7 . 75; ΧΝ : 9 . 37. Ά.....1.Q :如前述任一實例所述相同方法，能製備下列化合 物： 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-(|-乙基-Ν -苯基苯醯胺-氫氣化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2, 6-二 甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氦化物； 4-[5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氧〕戊氣〕-3, 5-二 甲氣-Ν, Ν-雙（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氣化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-2, 3-二 甲氣- fJ, Ν-雙（卜甲基乙基）苯酪胺-氫氱化物； 4-〔 5-〔 4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3., 5-二 氣-N, 雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氨化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣-6-甲基- Ν, N-雙（卜甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物； 4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-3-氛-N ,N -雙（1-甲基乙基）苯酵胺-氫氛化物； 4- 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-溴4 ,N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氯化物； 5- 〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-2-甲氣--N, N -雙（1-甲基乙基）苯醛胺-氫氣化物； 5-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氧〕戊氣〕-2 -澳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙»尺度逍用中靦《家揉準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） ,Ν-燹（1-甲基乙基）苯醯胺-氫氯化物； 1-〔4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕苯酵 〕-2, 2，6, 6 -四甲基苯醛胺-氫氦化物； 4-〔5-〔4-〔 （3 -吡啶羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯胺； 4-〔5-[4-[ (4-吡啶羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醛胺； 4-〔5-〔4-〔 （1-眯唑羰胺基）亞胺甲基）苯氣〕- 戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）笨醏胺。 你Μ 1 : a)各含20ng活性成分例如4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基） 苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-N, N-雙（1-甲基乙基）苯醯 胺（Z)-2 -丁烯二酯（1: 1)之10, 000錠之裂備： 活性成分 2 0 0 . 0 0 g 乳糖 2 , 5 3 5 . 0 0 g 王米澱粉 1 2 5 . 0 0 g 聚乙二醇 6,000 150.00g 硬脂酸鎂 40 . QOg 純水 適量 程序：粉末皆通過篩目為0.6师！之篩過節。_物，乳糖 ,硬脂酸鎂及半量澱粉於適笛混合機内混合。另外半量 澱粉懸浮於6 5 in 1水中，並將懸浮液加入聚乙二酵於2 5 0 Bl水之沸騰溶液内。所生成之糊加入粉末内，若有所需 -59- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度遑用中國國家«準(CNS)甲4規格(210X297公逢) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇1·御 五、發明説明（） ，以額外量之水造粒。顆粒於35-C乾燥隔夜，於1 . 2 «Μ 篩目之篩上打碎，並使用上方有平分線的凹衡頭壓縮成 錠。 例1 2 : 以類似方式製備錠劑，含有約l〇-l〇〇Bg文中所掲示並 舉例説明之其他化合物中之一者。 b)各含40mg活性成分例如4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基） 苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Κ, N-雙（卜甲基乙基）苯酵 胺（Z)-2-〕烯二酯（1: 1)之1,000膠囊之製備·. 活性成分 40.00g 乳糖 1 7 7 . 0 0 g 改質澱粉 8 0 . 0 0 g 硬脂酸鎂 3 . 00g 程序:粉末皆通過篩目為〇.6 1«之篩過篩。藥物置於適 當混合機内，首先與硬脂酸鎂，然後與乳糖及澱粉混合 至均勻。使用膠囊埔充機將2號硬明膠腠囊内各请充以 3 0 0 ng所述混合物。 以類似方式製備謬囊_含有約l〇-lfl〇ig文中掲示並舉 例說明其他化合物。 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. -60- 本紙張尺度遑用中《國家楳竿(CHS〉甲4規格(210x297公藿) 81. 5. 20,000(11)

Claims (1)

11.公告本 Α7 Β7 C7 d92. 六、申請專利範圍 第81 104576號「甲脒苯《烷氣苯甲匿胺.其製迪及其用途 」專利案 （82年1月修正） 1 . 一種式（I)化合物

NHX 广 χ2-Ύ 1 a) (讀先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中 i裝. 經濟部中央標準局霣工消费合作杜印製 Ri係胺基被選自下列取代基所單-或二-取代：Ci -C 烷基，苯基- Ci-C7烷基，苯基及（：3-(：6環烷基， C3 -C6環烷基為未被取代或被^ -C7烷基所單-多 取代，或傜胺基被C3 -Ce烷撐所二-取代； R2係氳，Ci -C7烷氧基或苯基-Ci -C4烷氣基； R3像氫，C1-C12院氣親基，C2-Cs院酵基，苯基 -c2-cs烷醛基，苯醯基為未被取代或被齒素，三氟 甲基，Ci-07烷基，或“-^烷氣基所取代，c3-環烷羰基為未被取代或被Ci -c7烷基所取代，或俗 苯醛基，萘醛基，茚滿醛基或芴匿基，或係（U-C7 烷磺醛基，苯基- Ci-C?烷猫醛基，c3-c7環烷磺 醯基，或苯磺醯基，或係胺羰基被Cl -c7烷基，苯 ,-ST, 線- 本纸張尺度遥用中國菌家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 基-C1 -C 7烷基或苯基所取代； Χι及χ3各俗-〇-，或係各自獨立為-0-或-S-; Χ2傜c2 -C7烷掙或c2 -C4烷推-苯撐-C2 -C4烷if ; 其中式⑴之苯琛供未被取代.或係各自獨立被一悃或多悃取代基 選自鹵素，三氟甲基，Ci-C?烷基，及（^-(^烷氣 基所取代；. 其中前述定義之笨基係未被取代，或俗各自獨立被一 個取代基選自 鹵素，三氣甲基，C i -C 7烷基， 及C i -C 7烷氣基所取代，或其蕖學可接受鹽。 2 .如申諳專利範菌第1項之式（I)化合物，其中 其中- CORi .傜在葑應苯琛之4位（對）或5位（間）； R2傜在對應苯環之2位（鄰）；及- C(=NH)-NH-R3 係在對應苯環之4位（對 3..如申謓專利範®第1項之式（I)化合物•其傜為下式 (IA ),其中： ΝΗ II C - ΝΗ- R3 (ΙΑ) ----------------^-------裝------訂-----~ M. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本黃) ~ο~

ΧΓ Χ2—Χ3 經濟部中喪標準局員工消费合作杜印製 中 其 二 俗 基 胺 烷 - 或 二代 ，取 基所 胺基 烷烷 基 肢C1 烷被 琛基 6 啶 -C派 基被 烷未 4 為 基 苯 1 c 被 或 代 取 取 所 基 烷 2 本紙張尺茂適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦> ,01湖 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 R 2偽氫或C R 3你氫，C -C 4院氣基； -C 12.院氣玻基，苯基 C 4烷《羰基， cs烷酵基，苯匿基為未被取代或被鹵素，三氟 甲基，Ci-iU烷基或CX-C4烷氣基所取代，C3-C 環烷羰基為未被取代或被Ci -c4烷基所取代； X i 及 X 3 傺-0-; x2傜c4-c7烷撐； 其中式I A之苯琛係未被取代，或係各自獨立被一侮或 多値取代基菝自鹵素，三氟甲基，Cl -c4烷基及 Ci -c4烷氣基所取代，或其藥學上可接受鹽。 .如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其偽為下式 (I A ),其中：

ΧΓΧ2—Χ3

ΝΗII C - ΝΗ- R3 (ΙΑ) Ri係二-Ci -C4烷胺基； R2傜氫或Ci _(：4烷氣基； R3係Ci-C^烷氣羰基，苯基 C 4烷氣羰基， ----------------(--------裝------tr-----^ — {請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 娌濟部中夹標準屬貝工消费合作社印製 素 鹵 被 或 代 取 被 4 未 C 為-基C! 0 或 苯基 ，烷 基 4 酵-C 烷 1 C S C » -基 2 C 甲 代 取 所 基 氣 烷 鹽 受 接 可 - 學 C10 被 其 或 或 代. 取if 被-;烷 未-07 為係-C 基 3 4 fi m. J 0 烷 琛 及俗 3 氟 三 4 代 取 所 基 烷 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐） ,01湖 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 5.如申謫專利範圍第1項之式（I)化合物，其换為下式 (IA),其中：

NH11 C - NH- R3 (ia) R2僳氫或Ci -c4烷《基； R 3偽氫； X i 及 X 3 係; X2^C4-C7烷搾，或其藥學可接受鹽。 如申請專利範团第1項之式（I)化合物，其葆為下式 (IA),其中：

X「X〗一X3'

NHII C - NH- R3 (IA)

----------------義-------裝------訂-----《線 <請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中夹標準局具工消费合作杜印製 基 氣 甲 或- 二氫氫 X 戊請 葆像像及像申 12 3 12¾ 二 或 基 胺 乙 基 胺 丙 異 偽 撐専 。物 馥合 受化 接之 可項 學 1 藥第 其圍 或範 ;利 為 其 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） • · AT B7 ^01^8 __ 六、申請專刊範® (胺·基亞胺甲基）苯«〕戊氣〕-3-甲氣-Ν,Ν-雙（1-甲 基乙基）苯酵胺或第學可接受鹽β 8 .如申諸專利範困第1項之化合物，其為4-〔5-[4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-3-甲氣-Ν,Ν-二乙基苯 醛胺或其藥學可接受鹽》 9 .如申請專利範困第1項之化合物，其為4-[5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣]戊氣〕-3-甲氣-N-(l-甲基乙 基）-Ν-(苯甲基）苯酵胺或其藥學可接受鹽。 10 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氣〕-Ν,Ν -雙（1-甲基乙基） 苯醛胺或其藥學可接受鹽。 11 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為3-〔5-〔4-(胺基亞胺甲基）苯氣〕戊氧〕-Ν,Ν-雙（卜甲基.乙基） 苯酵胺或其藥學可接受鹽。 12 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔（苯醛胺基）亞胺甲基〕苯氣〕戊氣]-3-甲氣U- 燹（1-甲基乙基）苯匿胺或其藥學可接受Η。 13. 如申請專利範菌第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛氧羰基〕胺基〕甲基]苯氣〕戊氣〕-3- *«.濟部中央標準局R工消#合作杜印¾ {銬.无¾訏tp之-ΪΪ·項五4笃太頁) 甲氣- Ν，Ν-雙（卜甲基乙基）苯醛胺或其藥學可接受發。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔辛《羰基〕胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-Ν，Ν -雙（1-甲基乙基）苯醛胺或其藥學可接受鹽。 5 木紙诅尺度適川屮 W W $r«;f-(CNS) >[MjyiW(210x297公_從） 81.1. ;〇i 邡 δ AT Β7 C7 D7 六'申巧办則兑® 15.如.申請専利範圍第1項之化合物，其為4-〔5-〔4-〔亞胺〔苯甲氣羱胺基〕甲基〕苯氣〕戊氣〕-3-甲 氣- Ν,Ν-雙（1-甲基乙基）苯醒胺或其藥學可接受邇。 ,16.—種製備如申锛專利範圍第1項之式（1)化合物及其 藥學可接受盥之方法.該方法包括： a )式（I I a )化合物：

Xj-Xj—X3. NH C - NH- R3 (Ha) 或其鹽〔式中三丄可鞞變成可變的- CO-Ri〕，Ζι轉 變成可變的-CO-R i，或 b )裂備其中R 3係氫之式(I)化合物，將式〔I11 a)ib合物： CO-R,

xrx2-x3-^ ^ (_ 或其鹽〔式中z2可轉變成可變的- c(=nh)-nh-r3〕 z2轉受成可變的- c(=hh)-nh-r3，或 請«I 讀 背 面. 之 注 事 項 再 填 寫 本 頁 % 打 經濟部中央標準局S工消费合作杜印" CO-Rj z3 (IVa) 綠 木队張尺度適州十WW家«^MCNS)nM规格（210父29?公处） 81. 1. 5,000(H) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 或其鹽與式（[Vb)ih合物： NH C-NH- R3 (IVb) 或其盥反應，式中Z3僳-Xi -X2 -Zs及Z4俗-z6 , 或 z3 ^z6 &z4 ^zs -χ2 -χ3 其中 zs 及 z6 之 一基稱羥基或兢基，及s—基傜羥基，镟基或反應性 酯化羥基， 以及，若有所需，將依本法或以另一方式可得的式（I) 化合物或其鹽轉成依本發明之另一化合物或其鹽，將 依本法可得的游離式（I)it合物轉成鹽，將依本法可得 的鹽鞞成游離式⑴化合物或另一種鹽，或解析.依本法 可得的異構物混合物並分離所欲的化合物β 17.—種適用於哺乳動物拮抗LTB4受器之藥學組成物， 包括可有效拮抗ltb4受器用童之如申請專利範圍第1 項之化合物或其藥學可接受鹽及載體。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 太紙茯尺疳谪玥伞圃圃玄棰淮frKS、田4 *目认Y 9Q7，,、铎、