CN1153763C - 用于尿频/小便失禁的药物/预防剂和环庚三烯酮衍生物 - Google Patents

用于尿频/小便失禁的药物/预防剂和环庚三烯酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本文公开了含具有环庚三烯酮结构的化合物或其可药用盐作为活性成分的、用于频繁排尿(尿频)/小便失禁的药物/预防剂(治疗剂或预防药剂)以及新的具有环庚三烯酮结构的化合物。具有环庚三烯酮结构和上述药效的化合物是如通式(1)表示的化合物：其中R1和R2各表示氢原子、低级烷基等，R3表示-OR或-NR2，R4、R5、R12各表示氢原子或低级烷基，X表示氮原子或CH，Z表示-CHAr2、未取代或取代的苯基等，m为1或2。除了Z为-CHAr2之外的那些化合物外，这些化合物均为新化合物。

Description

用于尿频/小便失禁的药物/预防剂和环庚三烯酮衍生物
技术领域
本发明涉及包括具有环庚三烯酮结构化合物的药物制剂，尤其涉及用于治疗或预防频繁排尿(尿频)或小便失禁的药物/预防剂(治疗剂或预防药剂)。
背景技术
伴随着社会的老龄化，尿频、小便失禁和痴呆疾病已成为社会问题，为了达到保持QOL(生命质量)的目的，人的老年需要医疗帮助。特别是尿频和小便失禁限制老年人的行动范围，显著降低他们的生活质量，由此不仅给病人而且给护士或照料人员带来很沉重的负担。
环庚三烯酮化合物包括扁柏酚，作为淋浴剂和湿润剂，是在市场上销售的部分日常用品。此外，它们还作为药物制剂得到广泛的研究，例如，JP-A6-509318公开了这类化合物用作局部缺血疾病如脑血管疾病和心血管疾病的治疗剂和预防剂。但是，具有环庚三烯酮结构的化合物对尿频和小便失禁的疗效尚属未知。
作为治疗象尿频和小便失禁等疾病的药物，已经应用的有抗胆碱能剂、平滑肌直接弛缓剂、三环抗抑郁药等，但平滑肌直接弛缓剂对膀胱的作用与抗胆碱能剂同样都很低。它们对尿频和小便失禁的疗效不令人满意。此外，抗胆碱能剂还有口干、闭尿等副作用。随着年龄增长，在人的膀胱平滑肌的变化中，可观察到阿托品阻抗挛缩的增强，就疗效和副作用而言，这些药物未必是适当的，特别是仅仅具有抗胆碱能作用的药物对老年人的尿频和小便失禁的疗效是不令人满意的。在这种状况下，在目前的化学疗法临床领域中急需开发出新的尿频和小便失禁治疗剂。另外，随着高度老龄化社会近在眼前，综合治疗已引入到神经疾病如脑中风、脊柱损伤、神经退化性疾病，而且对子宫癌和直肠癌的集合治疗以及糖尿病的治疗已经得到发展，这使得过去的绝症病人的生命能够得以延长，其结果是，同时也为了提高病人的QOL，治疗和预防尿频和小便失禁的需要不断增长。
本发明的公开
为解决上述问题而进行了深入研究，结果本发明人意想不到地发现，具有环庚三烯酮结构的化合物有下列作用：(1)通过其对排尿反射的抑制作用，它们增强了膀胱的容量，从而延长排尿间隔；(2)它们不引起如抗胆碱能剂的口干和闭尿副作用；和(3)它们对观察到的具有阿托品阻抗挛缩增强等的病人同样有效。本发明人发现这些化合物是有效的用于尿频和小便失禁的治疗剂和预防剂，从而完成了本发明，即本发明涉及下列1-19项。
1.用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，包括具有环庚三烯酮结构的化合物或其可药用盐作为活性成分。
2.根据上述第1项的用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，其中作为活性成分的环庚三烯酮化合物或其可药用盐在其环庚三烯酮结构上有1-3个取代基，且至少一个取代基是被6-或7-员环基团取代的低级烷基，环上至少有一个氮原子；当有2个或更多个取代基时，每个取代基独立地是通过或不通过杂原子与环庚三烯酮结构键接的C1-C20烃基。
3.根据上述第1或2项的用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，其中具有环庚三烯酮结构的化合物是通式(1)表示的化合物：
其中R1和R2是相同或不同的，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基；R3表示-OR6或-NR7-R8，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的C1-C5酰基，R7和R8是相同或不同的，表示氢原子、可以被杂原子取代的低级烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8连接形成一个可含有1-3个-O-或-NR9-基团的5-10员环，R9表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氢原子或低级烷基；R12表示氢原子或低级烷基；X表示氮原子或CH；Z表示-CH(Ar1)(Ar2)、未取代或取代的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基，Ar1和Ar2为取代或未取代的芳基，它们可以是相同或不同的；以及m为1或2。
4.根据上述第1-3项中任一项的用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，其中具有环庚三烯酮结构的化合物是通式(2)表示的化合物：
其中R1和R2是相同或不同的，表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的芳基；R3′表示-OR6′或-NR7R8，R6′表示氢原子、可以被杂原子取代的低级烷基、或者取代或未取代的芳烷基，R7和R8是相同或不同的，表示氢原子、可以被杂原子取代的低级烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8连接形成一个可含有1-3个-O-或-NR9-基团的5-10员环，R9表示氢原子、低级烷基或者取代或未取代的芳基；R4和R5是相同或不同的，表示氢原子或低级烷基；Ar1和Ar2是相同或不同的，表示取代或未取代的芳基；以及n为1或2。
5.根据上述第4项的用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，其中R1表示异丙基，R2、R4和R5表示氢原子，R3′表示2-羟乙基氨基，Ar1和Ar2独立地表示苯基或4-氟苯基；以及n为1。
6.通式(3)表示的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐：
其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R11表示氢原子、C1-C5烷基、具有羟基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的苄基、或者C1-C5酰基；R12表示氢原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m为整数1或2。
7.根据上述第6项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中Z′中的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和低级烷氧基。
8.根据第6或7项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R11表示氢原子、C1-C5烷基、具有羟基或烷氧基的C1-C5烷基、未取代或取代的苄基、或者C1-C5酰基；R12表示氢原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代或取代的苯基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m为整数1或2。
9.根据上述第8项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R10表示异丙基，R11表示氢原子、C1-C5烷基或苄基，R12表示氢原子，Z′表示未取代苯基或被1-2个选自低级烷基的基团或卤素所取代的苯基，X表示氮原子，以及m为整数1。
10.根据上述第9项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R11表示乙基或苄基，Z′表示未取代的苯基或4-氟苯基。
11.含有上述第6-10项中任一项所述的新的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
12.用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，包括上述第6-10项中任一项所述的新的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分。
13.通式(4)表示的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐：
Figure C9880659100101
其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R7和R8是相同或不同的，表示氢原子、任选取代的低级烷基、或者取代或未取代的芳烷基、或者R7和R8连接形成一个可含有1-3个-O-或-NR9-基团的5-10员环；R12表示氢原子或C1-C3烷基；R9表示氢原子、低级烷基或者取代或未取代的芳基；Z′表示未取代或取代的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m为整数1或2。
14.根据上述第13项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R7和R8中的低级烷基上的取代基选自羟基、C1-C5烷氧基和一或二烷基(此烷基上的碳原子数目是1-5)氨基；R7和R8中的芳烷基上的取代基、R9中的芳基上的取代基或Z′中的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基选自C1-C5烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、硝基、氰基和C1-C5低级烷氧基。
15.根据上述第13或14项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R10表示C1-C5烷基；NR7R8表示具有羟基的C2-C5烷基氨基；Z′表示未取代或取代的苯基或2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m为整数1或2。
16.根据上述第15项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中R10表示异丙基，NR7R8表示2-羟乙基氨基；Z′表示未取代或被1-2个选自卤素和低级烷基的基团所取代的苯基，X表示氮原子，以及m为整数1。
17.根据上述第16项的新的环庚三烯酮衍生物及其可药用盐，其中，Z′表示未取代的苯基或4-氯苯基-2-甲基或4-氟苯基。
18.含有上述第13-17项中任一项所述的新的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
19.用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，包括上述第13-17项中任一项所述的新的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分。
本发明的最佳实施方式
本发明的具有环庚三烯酮结构的化合物不受特别的限定，只要它们对排尿反射具有抑制作用即可，并且这些化合物中，优选的环庚三烯酮化合物或其可药用盐通常在其环庚三烯酮结构上有1-3个取代基，且至少一个取代基是被6-或7-员环基团取代的低级烷基，环上至少有一个氮原子；当有2个或更多个取代基时，每个取代基独立地是通过或不通过杂原子与环庚三烯酮结构键接的C1-C20烃基。这些环庚三烯酮结构上的取代基的位置是2-位、4-位和7-位，如果有3个取代基，化合物优选是，其中一个C1-C20烃基在2-位上通过杂原子与环庚三烯酮结构键接，一个C1-C20烃基在4-位上不通过杂原子与环庚三烯酮结构键接，并在7-位上键接有一个被6-或7-员环基团取代的低级烷基，该6-或7-员环上至少有一个氮原子。这些优选化合物是例如通式(1)所示的化合物。
环上至少有一个氮原子的6-或7-员环基团可以含有所述氮原子以外的杂原子，包括该氮原子的杂原子数目优选为1-3，具体提到的是哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基，当这些基团出现在烷基上时，烷基优选被这些基团在包含在环上的氮原子处取代。
被环上至少有一个氮原子的6-或7-员环基团所取代的低级烷基优选是在通式(1)的环庚三烯酮结构的7-位上取代的基团，其具体例子如下：
4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基
4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基
4-双(4-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基
4-双(4-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基
4-双(2-硝基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基
4-双(2-甲基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基
4-苄基哌啶子基-1-甲基
4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基
4-苄基哌嗪子基-1-甲基
4-苯基哌嗪子基-1-甲基
4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基
4-苯基-3-甲基哌嗪子基-1-甲基
4-(4-氯-2-甲基)苯基哌嗪子基-1-甲基
C1-C20烃基可以是支链的、非支链的、饱和的或不饱和的以及直线的或环状的，且环状基团可含有约1-3个杂原子。这些烃基包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，和3-10员饱和或不饱和的环状基团(包括杂环基团)。通过杂原子与环庚三烯酮环键接的这些基团包括，如通式(1)中的R3，即，-OR6或-NR7R8，(R6、R7和R8具有上述定义的相同含义)。
低级烷基包括，例如C1-C5烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。在本发明中，低级烷基中的烷基可以具有取代基，且烷基上的取代基通常包括，但不限于是，卤素、硝基、氰基、氨基、一或二-低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷氧基、酰基、芳基、3-10员杂环基。
芳基包括，例如C6-C10芳基如苯基和萘基，该芳基可以具有取代基，且芳基上的取代基包括低级烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、一或二-低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷氧基和酰基，取代基的数目可以是约1-7。这些芳基的例子是，如苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻，间-二氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻碘苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氰基苯基、邻氰基苯基、对甲氧基苯基和邻，对二甲氧基苯基。
卤素包括氯、氟、溴和碘。
低级烷氧基包括C1-C5烷氧基，具体例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、等等。
酰基通常包括C1-C10，优选C1-C5酰基，且可以具有取代基。作为取代基，如所描述的烷基上的取代基都可以应用于此。具体的酰基例子包括乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、苯甲酰基、等等。
杂原子包括氧、氮或硫。
芳烷基包括C7-C20芳烷基如苄基、苯乙基、等等，且这些基团可以被上述的芳基上的相同取代基所取代。
R1、R2、R4、R5和R9中的低级烷基的例子包括上述的C1-C5烷基。
可以被杂原子取代的R6、R6′、R7和R8中的低级烷基的例子，包括，例如未取代的低级烷基象甲基、乙基、正丙基和正丁基，或取代的低级烷基如2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-[N，N-二甲基氨基]乙基、3-[N，N-二甲基氨基]丙基等，它们含有羟基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基等作为取代基。
-OR6或-NR7R8的具体例子包括取代或未取代的低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、二甲氨基乙氧基、等等，或者取代(如羟基、低级烷基氨基等作为取代基)或未取代的低级烷基氨基，如乙氨基、丙氨基、羟乙基氨基和二甲氨基乙基氨基。
此外，R6、R6′、R7和R8中的取代或未取代的芳烷基包括上述芳烷基所例示的那些基团，另外，R7和R8连接形成的杂环基团包括环上含有1-3个杂原子的5-10员杂环基，具体包括的基团例如有吡咯烷基、哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基、等等，这些基团可以被上述的芳基上的相同取代基所取代，其例子是羟基哌啶子基。
R9中的芳基包括上述芳基所例示的那些基团，含有R9的杂环基包括，例如4-取代的或未取代的低级烷基哌嗪子基，如4-甲基哌嗪子基和4-苄基哌嗪子基，4-卤代-或低级烷基-取代或未取代的芳基哌嗪子基，如4-苯基哌嗪子基、4-对氯苯基哌嗪子基和4-甲基苯基哌嗪子基。
Ar1和Ar2表示的芳基是上述芳基所例示的那些基团，如苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻，间二氯苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻碘苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氰基苯基、邻氰基苯基、对甲氧基苯基和邻，对二甲氧基苯基。
在通式(1)表示的化合物中，优选的化合物包括通式(2)、(3)或(4)表示的那些化合物。
具有环庚三烯酮结构的化合物的可药用盐包括与无机酸如氢氯酸和硫酸，有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐，以及与有机羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸和马来酸形成的盐。
按照本发明的用于尿频或小便失禁的治疗剂或预防剂，在所述化合物或其可药用盐用作活性成分的范围内，可以单独使用或者与其它药物或药学添加剂形成组合物使用。例如本发明化合物或其盐可以结合必要的可药用载体、赋型剂和稀释剂以制成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊和注射剂。具有环庚三烯酮结构的化合物或其可药用盐在药物制剂中的量优选为0.01-100％重量份，更优选为0.1-90％重量份，余量为药物添加剂。药物制剂可以通过适当的途径给药，如口服、直肠、鼻部、局部(包括颊部、舌下)、阴道、膀胱、非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮)和透皮(软膏、乳油、糊剂等)途径。优选的途径依病人的病情和年龄以及治疗的实际情况而定。剂量依给药途径、病人的病情和年龄以及治疗的实际情况而不同，例如对于成人口服给药的情况，每日给药量为0.1mg-2000mg，优选1mg-100mg活性成分，一次或分次给药。
这适用于当通式(3)或(4)化合物用于药物组合物时。
前述内容适用于说明书的全文。现描述通式(2)、(3)和(4)表示的化合物
首先描述通式(2)表示的化合物。
在通式(2)表示的化合物中优选的是，其中的R1表示氢原子或C1-C3低级烷基如甲基、乙基、异丙基、等等，优选异丙基；R2表示氢原子；R3表示C1-C10低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、等等，苄氧基，或含羟基的C1-C5烷基氨基如2-羟基乙基氨基和3-羟基丙基氨基；R4表示氢原子或C1-C3低级烷基如甲基、乙基、等等；R5表示氢原子或C1-C3低级烷基如甲基、乙基、等等；及Ar1和Ar2独立地表示苯基，该苯基可以在其邻位和/或对位上具有C1-C3低级烷氧基如甲氧基、乙氧基等，卤素如氯、氟、溴、碘等，卤代低级烷基如三氟甲基，氰基，或硝基。
通式(2)表示的具有环庚三烯酮结构的化合物的例子包括：
(1)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(2)7-[4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(3)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-甲氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(4)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(5)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(6)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-哌啶子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(7)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-吗啉代基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(8)7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-(4-羟基哌啶子基)-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(9)2-[2-(二甲氨基)乙基氨基]-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(10)2-苄氧基-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(11)2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-[4-(二苯基甲基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(12)7-[4-双(4-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(13)7-[4-双(3-氯苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(14)7-[4-双(4-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(15)7-[4-双(2-甲氧基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(17)7-[4-双(2-硝基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
(18)7-[4-双(2-甲基苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
这些化合物可以按照JP-A 6-509318公开的方法或与之相一致的方法制备。
以下描述通式(3)表示的本发明化合物。
在通式(3)表示的本发明化合物中，R10表示的C1-C5烷基包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基等等，优选异丙基；R11表示的C1-C5烷基包括如所述R10相同的烷基，具有羟基或烷氧基(优选C1-C5烷氧基)的C1-C5烷基包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基等等；苄基苯环上的取代基包括如上述的C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基如三氟甲基等等、卤素、硝基、氰基或低级烷氧基，且可以含有1-4个这些取代基，所述卤素包括氯、氟、溴、碘，所述低级烷氧基包括C1-C5烷氧基，C1-C5酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、三甲基乙酰基、等等，R11优选包括C1-C5烷基和未取代或被上述取代基取代的苄基；由R12表示的C1-C5烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，R12优选包括氢原子和甲基；Z′表示的苯基、苄基或苯甲酰基中苯环上的取代基包括与所述R11表示的苄基苯环上的取代基相同的取代基，这同样适用于2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基，Z′优选包括未取代或被上述取代基取代的苄基，m优选是整数1，以及X优选是氮原子。
通式(3)表示的化合物的例子表示如下：
1)7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
2)7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
3)7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
4)7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
5)7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-2-丁氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
6)2-苄氧基-7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
7)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
8)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
9)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
10)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
11)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-2-丁氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
12)7-(4-苯甲酰基哌啶子基-1-甲基)-2-苄氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
13)7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
14)7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
15)7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
16)7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
17)7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-丁氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
18)2-苄氧基-7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
19)2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
20)4-异丙基-2-甲氧基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
21)2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
22)4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
23)2-丁氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
24)2-苄氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
25)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
26)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
27)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
28)7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
29)2-丁氧基-7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
30)2-苄氧基-7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
31)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
32)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
33)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
34)7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
35)2-丁氧基-7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
36)2-苄氧基-7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
37)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
38)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
39)2-乙氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
40)7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
41)2-丁氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
42)2-苄氧基-7-[4-(3-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
43)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
44)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
45)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
46)4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
47)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
48)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
49)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
50)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
51)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
52)4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
53)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
54)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
55)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
56)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
57)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
58)4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
59)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
60)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
61)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
62)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
63)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
64)4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
65)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
66)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
67)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
68)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
69)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
70)4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
71)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
72)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
73)2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
74)4-异丙基-2-甲氧基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
75)2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
76)4-异丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
77)2-丁氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
78)2-苄氧基-4-异丙基-7-[4-(2-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮
79)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
80)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-甲氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
81)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
82)7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
83)2-丁氧基-7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
84)2-苄氧基-7-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
85)2-羟基-4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
86)4-异丙基-2-甲氧基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
87)2-乙氧基-4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
88)4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氧基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
89)2-丁氧基-4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
90)2-苄氧基-4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
91)2-苄氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
92)2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
93)7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
这些化合物的可药用盐包括与上述酸形成的盐。
当本发明的通式(3)表示的环庚三烯酮衍生物的可药用盐用作药物制剂，如用于尿频和小便失禁的治疗剂时，所述化合物通常是用于包括可药用添加剂(赋型剂、载体、稀释剂等)的药物组合物中，本发明的环庚三烯酮衍生物或其盐在组合物中的含量通常是0.01-99.5％重量份，优选0.1-90％重量份，余量为药物添加剂。其给药途径、剂量等如以上综述部分所述。
通式(3)所示的环庚三烯酮衍生物是新化合物，可以按照下述方法制备，通式(3)化合物的制备路线表示如下。通式(3)化合物的制备路线：
Figure C9880659100251
(在反应路线图中，R10、R11、R12、Z′、X和m具有上述相同的含义)
[反应1]
通式(7)所示的取代的环庚三烯酮衍生物可通过将通式(5)所示的环庚三烯酮化合物与通式(6)所示的杂环化合物进行曼尼期(Mannich)反应而制备。
通式(5)环庚三烯酮化合物包括扁柏酚(2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮)等，通式(6)杂环化合物包括1-苯基哌嗪、1-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪、1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(4-溴苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(2-甲基苯基)哌嗪、1-(3-甲基苯基)哌嗪、1-(4-甲基苯基)哌嗪、1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、1-(4-氯甲基苯基)哌嗪、1-(2-乙基苯基)哌嗪、1-(4-丙基苯基)哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲硫基苯基)哌嗪、1-(4-硝基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-苄基-2-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、1-苯甲酰基哌嗪和1-(2-嘧啶基)哌嗪。
通式(6)所示的杂环化合物相对于通式(5)环庚三烯酮化合物的用量为0.5-10当量，优选为0.8-2当量，更优选为1-1.2当量，甲醛水溶液的用量为0.5-30当量，优选为0.8-2当量。反应溶剂包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、水和乙酸，且优选使用醇。酸包括无机酸如氢氯酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等，且优选使用乙酸。酸的用量是0.01当量至溶剂量，优选1-2当量。反应温度为-10℃附近至溶剂沸点，优选为室温附近至溶剂沸点。反应时间是0.5-24小时，优选2-8小时。在反应后处理中，所要的通式(7)化合物可以通过常规纯化技术获得，如冷却反应溶液，析出晶体后过滤，或者浓缩后进行重结晶或柱层析，等等。
[反应2-A]
通式(7)所示的取代的环庚三烯酮衍生物中的羟基的烷基化可以在有机溶剂中通过加入碱催化剂和烷基化试剂进行。碱催化剂包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等等，催化剂的用量为0.5-10当量，优选为0.8-2当量。烷基化试剂包括烷基卤化物(甲基碘、溴乙烷、溴丁烷、苄溴等等)、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等等，它们的用量是0.5-10当量，优选为0.8-3当量。反应溶剂包括，但不限于，酮(丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、卤代溶剂(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。
优选地，反应温度在-10℃附近至溶剂沸点，以及反应时间是0.5-48小时。在反应后的处理中，所要的产物可以通过常规纯化技术如重结晶或柱层析等获得。
[反应2-B]
通式(7)所示的取代的环庚三烯酮衍生物中的羟基的酰化可以在有机溶剂中通过加入碱催化剂和酰化试剂进行。
碱催化剂包括碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶等等，催化剂的用量为0.5-10当量，优选为0.8-2当量。酰化试剂包括酸酐(乙酸酐、三氟乙酸酐等等)、酰卤(乙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯等)等，它们的用量是0.5-10当量，优选为0.8-2当量。反应在使用或不使用有机溶剂的条件下实施。反应溶剂包括，但不限于，醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、卤代溶剂(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。优选地，反应温度在-10℃附近至溶剂沸点，以及反应时间是0.5-48小时。在反应后的处理中，所要的产物可以通过常规纯化技术如重结晶或柱层析等获得。
以下描述通式(4)表示的化合物。
在通式(4)表示的本发明化合物中，R10表示的C1-C5烷基包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基等等，优选异丙基；R7和R8是相同或不同的，包括氢原子或C1-C10低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基等等，取代的C1-C5低级烷基如2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-[N，N-二甲基氨基]乙基、3-[N，N-二甲基氨基]丙基等，取代或未取代的芳烷基如苄基、苯乙基等等(芳烷基的碳原子数目优选是7-20)，芳烷基的芳环上的取代基包括与所述R10相同的C1-C5烷基、卤素(如氯原子、氟原子和溴原子)、硝基、氰基或C1-C5低级烷氧基，且这样的取代基可以有1-4个。此外，当R7和R8连接形成杂环时，NR7R8包括5-10员杂环，优选5-7员杂环，如吡咯烷基、哌嗪子基、哌啶子基、吗啉代基等，且它可以有1-4个取代基，其中有与所述R10相同的C1-C5烷基、硝基、氰基或C1-C5低级烷氧基。R7和R8的优选组合包括氢原子或甲基与含有羟基的C1-C5烷基如2-羟基乙基、3-羟基丙基等的组合。R12包括氢原子或C1-C3烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，氢原子和甲基是优选的；R9包括氢原子或与所述R10相同的C1-C5烷基、或者芳基，该芳基可被1-4个选自卤素(如氯原子、氟原子和溴原子)、硝基、氰基或C1-C5低级烷氧基的基团所取代(所述芳基的碳原子数目为6-10，如苯基和萘基)；Z′表示的苯基、苄基或苯甲酰基中苯环上的取代基包括与所述R7或R8表示的芳烷基苯环上的取代基相同的取代基，这同样适用于2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基，Z′优选包括未取代或被上述取代基取代的苯基，m优选是整数1，以及X优选是氮原子。
通式(4)表示的化合物的例子包括下述化合物：
1)4-异丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
2)2-乙氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
3)4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-丙氨基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
4)4-异丙基-2-异丙基氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
5)2-丁氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
6)2-苄氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
7)2-二甲氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
8)2-二乙氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
9)2-二异丙基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
10)4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
11)4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-吡咯烷基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
12)4-异丙基-2-(4-甲基哌啶子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
13)4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌嗪子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
14)4-异丙基-2-(4-甲基哌嗪子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
15)4-异丙基-2-吗啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
16)7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
17)2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
18)2-[(2-羟丙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
19)2-[(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
20)4-异丙基-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮
21)7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮
通式(4)表示的本发明环庚三烯酮衍生物的可药用盐包括与无机酸如氢氯酸和硫酸，有机磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐，以及与有机羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸和马来酸形成的盐。
当通式(4)表示的本发明的环庚三烯酮衍生物的可药用盐用作药物制剂，如用于尿频和小便失禁的治疗剂时，所述化合物通常是以包括该化合物和可药用添加剂(赋型剂、载体、稀释剂等)的药物组合物方式应用，本发明的环庚三烯酮衍生物或其盐在组合物中的含量通常是0.01-99.5％重量份，优选0.1-90％重量份，余量为药物添加剂。药物制剂可以通过适当的途径给药，包括口服、直肠、鼻部、局部(包括颊部、舌下)、阴道、膀胱、非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮)和透皮(软膏、乳油、糊剂等)途径。优选的途径依病人的病情和年龄以及治疗的实际情况而定。剂量依给药途径、要治疗的病人的实际病情和年龄而不同，例如对于成人口服给药的情况，每日给药量为0.1mg-2000mg，优选1mg-100mg活性成分，一次或分次给药。
通式(4)所示的环庚三烯酮衍生物是新化合物，可以按照下述方法制备，通式(4)化合物的制备路线表示如下。
通式(4)化合物的制备路线：
(在该反应路线图中，R7、R8、R10、R12、Z′、X和m具有上述相同的含义，R13表示C1-C5烷基)
[反应1]
通式(7)所示取代的环庚三烯酮衍生物可通过将通式(5)所示的环庚三烯酮化合物与通式(6)所示的杂环化合物进行曼尼期反应来制备。
通式(6)杂环化合物相对于通式(5)环庚三烯酮化合物的用量为0.5-10当量，优选为0.8-2当量，更优选为1-1.2当量，甲醛水溶液的用量为0.5-30当量，优选为0.8-2当量。反应溶剂包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、水和乙酸，且优选使用醇。酸包括无机酸如氢氯酸、硫酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、乙酸等，且优选使用乙酸。酸的用量是0.01当量至溶剂量，优选为1-2当量。反应温度在-10℃附近至溶剂沸点，优选在室温附近至溶剂沸点。反应时间是0.5-24小时，优选2-8小时。在反应后的处理中，所要的通式(7)化合物可以通过常规纯化技术获得，如冷却反应溶液，析出晶体后过滤，或者浓缩后进行重结晶或柱层析，等等。
[反应2]
通式(7)所示的取代的环庚三烯酮衍生物中的羟基的烷基化可以在有机溶剂中通过加入碱催化剂和烷基化试剂进行。碱催化剂包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等等，催化剂相对于通式(7)所示取代的环庚三烯酮衍生物的用量为0.5-10当量，优选为0.8-2当量。烷基化试剂包括烷基卤化物(甲基碘、溴乙烷、溴丁烷等等)、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等等，它们的用量是0.5-10当量，优选为0.8-3当量。反应溶剂包括，但不限于，酮(丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、卤代溶剂(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等)等。反应温度在-10℃附近至溶剂沸点，优选在室温附近至溶剂沸点，以及反应时间优选是0.5-48小时。在反应后的处理中，通式(8)化合物可以通过常规纯化技术如重结晶或柱层析等获得。
[反应3]
通式(4)化合物可以用胺(9)将化合物(8)转化而制备。胺(9)包括如吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-对氯苯基哌嗪、甲胺、二甲胺、乙胺、丙胺、2-羟乙胺、2-羟丙胺、3-羟丙胺、苄胺和对甲基苄胺等等。胺(9)相对于环庚三烯酮化合物的用量为0.5-30当量，优选为0.8-30当量。反应溶剂包括，但不限于，醇(甲醇、乙醇、丙醇等等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯等等)、醚(乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等等)、芳烃(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂肪烃(戊烷、己烷等等)、水等等，此外，所需化合物还甚至可以在没有溶剂的条件下使用过量的胺制备。反应温度在-10℃附近至溶剂沸点，优选在室温附近至溶剂沸点；以及反应时间是0.5-24小时，优选1-8小时。在反应后的处理中，所要的通式(7)化合物可以通过常规纯化技术获得，如冷却反应溶液，析出晶体后过滤，或者浓缩后进行重结晶或柱层析，等等。
具有环庚三烯酮结构的化合物或其可药用盐可以结合必要的可药用载体、赋型剂和稀释剂而制成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊和注射剂。具有环庚三烯酮结构的化合物或其可药用盐在药物制剂中的量优选为0.01-100％重量份。药物制剂可以通过适当的途径给药，如口服、直肠、鼻部、局部(包括颊部、舌下)、阴道、膀胱、非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮)和透皮(软膏、乳油、糊剂等)途径。优选的途径依病人的病情和年龄以及治疗的实际情况而定。剂量依给药途径、病人的年龄以及治疗的实际情况而不同，例如对于成人口服给药的情况，每日给药量可为0.1mg-2000mg，优选1mg-100mg活性成分，一次或分次给药。
本发明将通过试验和实施例予以更详细的说明。
试验
按照本发明的具有环庚三烯酮结构的化合物的排尿反射抑制作用，可以采用改进的Kaseda方法(RINSHO SEIRI5，540-547(1975))通过对节律性膀胱挛缩的影响予以说明。
评估方法
对鼠的节律性膀胱挛缩作用的影响
将已用乌拉坦(1g/kg)腹膜给药麻醉的雄性Wistar鼠沿腹部正中切开，露出膀胱，结扎前在其穹隆处切一小口以便插入聚乙烯导管，导管的另一端与压力传感器连接，以测量膀胱内压力。鼠输尿管结扎后搁置一小会儿。通过插在膀胱输尿管一侧的导管往膀胱内注入温热的生理盐水以诱导节律性膀胱挛缩。膀胱内的压力变化通过压力传感器显示在记录器上。由普通颈静脉按5mg/kg给药，药物的效力以节律性膀胱挛缩延长系数表示。
节律性膀胱挛缩延长系数＝[给药后挛缩的最大间隔]/[给药前10分钟内的平均挛缩间隔]
试验1
本发明通式(2)表示的以下试样药物是按照上述评估方法进行评价的。目前治疗尿频和小便失禁的药物盐酸黄酮哌酯(FRA)和丙哌维林(PRO)用作参照药物。评价结果如表1所示。
试样药物1：7-[4-(二苯甲基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮盐酸盐
试样药物2：7-[4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮盐酸盐
表1  对鼠的节律性膀胱挛缩的影响(5mg/kg i.v.)
    药物     节律性膀胱挛缩延长系数(±S.E.)
    参照药物FRA参照药物PRO试样药物1试样药物2     4.73±0.88(n＝6)6.86±1.53(n＝6)14.46±4.65(n＝3)6.88(n＝2)
试验2
由实施例1、19、20、21和23获得的通式(3)表示的本发明的下述化合物按照上述评估方法进行评价，目前治疗尿频和小便失禁的药物盐酸黄酮哌酯(FRA)和丙哌维林(PRO)用作参照药物。评价结果如表2所示。
实施例1化合物：2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例19化合物：2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例20化合物：7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例21化合物：2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例23化合物：2-苄氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
表2  对鼠的节律性膀胱挛缩的影响(5mg/kg i.v.)
    药物     节律性膀胱挛缩延长系数(±S.E.)
    实施例1化合物实施例19化合物实施例20化合物实施例21化合物实施例23化合物参照药物(PRO)参照药物(FRA)     12.72±5.97(n＝3)22.25±1.98(n＝3)9.23±3.87(n＝3)11.70±2.77(n＝3)14.24±4.23(n＝3)6.86±1.53(n＝6)4.73±0.88(n＝6)
试验3
由实施例26、27和36获得的通式(4)表示的本发明的下述化合物按照上述评估方法进行评价，目前治疗尿频和小便失禁的药物盐酸黄酮哌酯(FRA)和丙哌维林(PRO)用作参照药物。评价结果如表3所示。
实施例26化合物：4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌嗪子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例27化合物：2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
实施例36化合物：7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮；
表3  对鼠的节律性膀胱挛缩的影响(5mg/kg i.v.)
    药物     节律性膀胱挛缩延长系数(±S.E.)
    实施例26化合物实施例27化合物实施例36化合物参照药物(PRO)参照药物(FRA)     6.78±0.62(n＝3)10.17±4.24(n＝3)17.05±7.18(n＝3)6.86±1.53(n＝6)4.73±0.88(n＝6)
实施例1
制备2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将扁柏酚(8.2g，50mmol)、1-苯基哌嗪(7.8ml，50mmol)和乙酸(2.9ml，50mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(4.1ml，50mmol)，再于60℃加热2.5小时。用冰冷却，将析出的晶体过滤分离，得到2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(12.2g，36mmol，72％)。
MS(m/z)：339〔M+H〕+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，2.82(4H，t，J＝5.0Hz)，2.93(1H，qui，J＝6.9Hz)3.24(4H，t，J＝5.0Hz)，3.86(2H，s)，6.79-6.89(1H，m)，6.93-7.07(3H)，7.18-7.32(3H)，7.74(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例2
制备7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将扁柏酚(300mg，1.83mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(493mg，1.83mmol)和乙酸(105μl，1.83mmol)和碳酸钾(506mg，3.66mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(188μl，2.32mmol)，再于60℃加热2.5小时，将溶液减压浓缩得到残留物，加入二氯甲烷，然后将所得溶液用水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，再减压浓缩得到残留物，将残留物用硅胶层析纯化[洗脱溶剂：二氯甲烷-甲醇-乙酸(100∶5∶1)]得到7-[4-(2-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(251mg，0.67mmol，37％)。
MS(m/z)：373〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.75(4H，t，J＝4.8Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.12(4H，t，J＝4.7Hz)，3.79(2H，s)，6.92-7.08(3H)，7.22(1H，m)，7.30-7.38(2H)，7.80(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例3
制备7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(493mg，1.83mmol)制得7-[4-(3-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(158mg，0.42mmol，23％)。
MS(m/z)：373〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，m)，3.76(2H，s)，6.75-6.89(3H)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例4
制备7-[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(493mg，1.83mmol)制得7-[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(50mg，0.13mmol，7％)。
MS(m/z)：373〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.73(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13-3.22(4H，m)，3.76(2H，m)，6.80-6.89(3H)，7.00(1H，dd，J＝10.6，1.6Hz)，7.20(1H，m)，7.34(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例5
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(200mg，1.22mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(235mg，1.22mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(95mg，0.26mmol，21％)。
MS(m/z)：369〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.76(4H，t，J＝4.8Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13(4H，t，J＝4.8Hz)，3.80(2H，s)，3.86(3H，s)，6.83～7.06(5H)，7.34(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例6
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(418mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(219mg，0.59mmol，32％)。
MS(m/z)：369〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.72(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.13(4H，m)、3.77(5H，s)，6.80-7.04(5H)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例7
制备7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(329mg，1.83mmol)制得7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(180mg，0.50mmol，28％)。
MS(m/z)：357〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.16(4H，m)，3.77(2H，m)，6.84-7.04(5H)，7.7 9(1H，d，J＝1.7Hz)，7.81(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例8
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(456mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(3-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(60mg，0.17mmol，9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，m)，3.7 6(2H，s)，6.67-6.77(3H)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.16(1H，td，J＝7.1，1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例9
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(456mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(97mg，0.27mmol，15％)。
MS(m/z)：353〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.71(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝7.0Hz)，3.19(4H，m)，3.77(2H，s)，6.82-6.89(2H)，7.00(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.08(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.82(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例10
制备7-[4-(2-乙基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2-乙基苯基)哌嗪盐酸盐(415mg，1.83mmol)制得7-[4-(2-乙基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(76mg，0.21mmol，11％)。
MS(m/z)：367〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.77(6H)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，2.97(4H，t，J＝4.6Hz)，3.82(2H，s)，6.98-7.26(5H)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例11
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(3-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例2所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(3-甲硫基苯基)哌嗪盐酸盐(448mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(3-甲硫基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(109mg，0.28mmol，15％)。
MS(m/z)：385〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.75(4H，t，J＝4.7Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.80(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝10.8，1.7Hz)，7.05-7.13(4H)，7.34(1H，d，J＝1.7Hz)，7.80(1H，d，J＝10.8Hz)
实施例12
制备7-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2，5-二甲基苯基)哌嗪(348mg，1.83mmol)制得7-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(348mg，0.95mmol，52％)。
MS(m/z)：367〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(6H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.25(3H，s)，2.50-2.95(9H)，3.40-3.80(2H)，6.60-6.78(3H)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.20(1H，br)，7.40-7.60(1H，br)
实施例13
制备7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(0.65g，3.9mmol)和1-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪(0.84g，4.0mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.5g，3.3mmol，84％)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.81-3.70(9H)，4.52(2H，s)，7.05-7.23(4H)，7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.9Hz)
实施例14
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(1.0g，6mmol)和1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.2g，6mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.1g，3mmol，50％)。
MS(m/z)：384〔M+H〕+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.31(6H，d，J＝7.0Hz)，3.01(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.30-3.70(8H)，4.52(2H，s)，7.06-7.19(3H)，7.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.9Hz)，8.12-8.20(2H)
实施例15
制备2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和1-(2-吡啶基)哌嗪(299mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-[4-(2-吡啶基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(285mg，0.84mmol，46％)。
MS(m/z)：340〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝7.0Hz)，2.66(4H，t，J＝5.1Hz)，2.91(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.59(4H，t，J＝5.1Hz)，3.76(2H，s)，6.59-6.67(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝10.6，1.7Hz)，7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.48(1H，m)，7.84(1H，d，J＝10.6Hz)，8.19(1H，m)
实施例16
制备2-羟基-4-异丙基-7-(3-甲基4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例1所实施的相同方法，用扁柏酚(300mg，1.83mmol)和2-甲基-1-苯基哌嗪(323mg，1.83mmol)制得2-羟基-4-异丙基-7-(3-甲基-4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(280mg，0.79mmol，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.48-2.60(1H，m)，2.67(2H，d，J＝3.6Hz)，2.80-2.98(2H，m)，3.11-3.29(2H，m)，3.75(2H，s)，3.81-3.95(1H，m)，6.82-7.05(4H)，7.23-7.36(3H)，7.90(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例17
制备7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将扁柏酚(500mg，3.0mmol)、4-苄基哌啶(640mg，3.6mmol)和乙酸(0.21ml，3.6mmol)溶于3ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(0.27ml，3.6mmol)，再于60℃加热2.5小时。将溶液用水稀释，并与乙酸乙酯、1N HCl和二氯甲烷混合以进行萃取，萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩析出晶体，所得晶体用乙醚悬浮，过滤分离，得到7-(4-苄基哌啶子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(815mg，2.3mmol，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45～1.70(3H)，2.09(2H，td，J＝9.7，1.8Hz)，2.55(2H，d，J＝6.2Hz)，2.80-2.96(3H)，3.65(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，7.10-7.33(6H)，7.75(1H，d，J＝10.7Hz)
实施例18
制备7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将扁柏酚(500mg，3.0mmol)、4-苄基哌嗪(0.7ml，4mmol)和乙酸(0.24ml，4mmol)溶于5ml甲醇，向其中加入37％的甲醛水溶液(0.5ml，6mmol)，再于60℃加热2.5小时。将溶液用水稀释，并与乙酸乙酯、1N HCl和二氯甲烷∶异丙醇(3∶1)溶剂混合物混合以进行萃取，萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩析出晶体，所得晶体用乙酸乙酯悬浮，过滤分离，得到7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(380mg，0.9mmol，35％)。
MS(m/z)：353〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45-2.65(8H，br)，2.89(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.54(2H，s)，3.70(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，7.20-7.35(6H)，7.75(1H，d，J＝10.7Hz)
实施例19
制备2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(11.0g，32.5mmol)和碳酸钾(6.2g，45mmol)悬浮于150ml丙酮，向其中加入硫酸二甲酯(5.1ml，39mmol)，再加热回流6小时。将反应溶液过滤除去碳酸钾，并减压浓缩，将所得残留物与乙酸乙酯混合并用饱和NaCl溶液洗涤，所得溶液以硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到残留物。所得的残留物用硅胶层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，获得2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(6.3g，17.1mmol，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70(4H，t，J＝5.1Hz)，2.86(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.23(4H，t，J＝5.1Hz)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，6.73(1H，s)，6.81-6.95(3H)，7.22-7.32(3H)，7.72(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例20
制备7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例19所实施的相同方法，用2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.40g，3.6mmol)和硫酸二乙酯(0.94ml，7.2mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(0.61g，1.5mmol，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(3H，t，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，2.66-2.72(4H)，2.78-2.95(5H)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，6.73(1H，d，J＝1.1Hz)，6.84(1H，dd，J＝9.5，1.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)7.09-7.14(2H)，7.72(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例21
制备2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例19所实施的相同方法，用2-羟基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.0g，2.7mmol)和硫酸二乙酯(0.46ml，3.5mmol)制得2-乙氧基-4-异丙基-7-[4-(4-硝基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2，4，6-环庚三烯-1-酮(0.41g，0.8mmol，31％)。
MS(m/z)：412〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55(3H，t，J＝7.0Hz)，2.66-2.71(4H)，2.86(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.42-3.48(4H)，3.70(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.78-6.86(3H)，7.68(1H，d，J＝9.4Hz)，8.08-8.16(2H)
实施例22
制备2-丁氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例19所实施的相同方法，用2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(430mg，1.3mmol)和正丁基碘(0.17ml，1.5mmol)制得2-丁氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(207mg，0.5mmol，41％)。
MS(m/z)：395〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.56(2H，m)，1.93(2H，m)，2.70(4H，t，J＝5.0Hz)，2.85(1H，qui，J＝7.0Hz)，3.23(4H，t，J＝5.0Hz)，3.69(2H，s)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(1H，s)，6.81-6.97(4H)，7.20-7.32(2H)，7.71(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例23
制备2-苄氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例19所实施的相同方法，用2-羟基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(400mg，1.2mmol)和苄溴(0.18ml，1.5mmol)制得2-苄氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(110mg，0.3mmol，22％)。
对于盐酸盐：
MS(m/z)：429〔M+H〕+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.61(2H，m)，3.78(2H，m)，4.42(2H，s)，5.41(2H，s)，6.80-7.09(4H)，7.17(1H，d，J＝1.1Hz)，7.23-7.54(7H)，7.81(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例24
制备7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮盐酸盐(300mg，0.7mmol)和碳酸钾(619mg，5mmol)悬浮于丙酮∶水(15∶1)溶剂混合物8ml中，向其中加入硫酸二乙酯(0.26ml，2mmol)，再加热回流4小时。将反应溶液过滤除去碳酸钾，并减压浓缩，得到残留物，与乙酸乙酯混合并用饱和NaCl溶液洗涤，所得溶液用硫酸镁干燥，减压浓缩得到残留物，该残留物用硅胶层析纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯)，获得7-(4-苄基哌嗪子基-1-甲基)-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(122mg，0.3mmol，45％)。
MS(m/z)：381〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，t，J＝6.9Hz)，2.40-2.70(8H，br)，2.84(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.53(2H，s)，3.63(2H，s)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，6.70(1H，s)，6.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20-7.40(5H)，7.66(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例25
制备4-异丙基-2-吗啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和吗啉(0.18ml，2.1mmol)溶于6ml甲苯，再于100℃加热2小时。将溶液减压浓缩，所得到的残留物用硅胶层析纯化(洗脱溶剂∶二氯乙烷-甲醇(50∶1))，获得4-异丙基-2-吗啉代基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(150mg，0.37mmol，27％)。
MS(m/z)：408〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.82(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.19-3.26(8H，m)，3.65(2H，s)，3.88-3.93(4H，m)，6.63-6.66(1H，br)，6.72(1H，d，J＝9.5Hz)，6.81-6.96(3H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.57(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例26
制备4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和哌啶(0.2ml，2.0mmol)制得4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2-哌啶子基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(548mg，1.4mmol，99％)。
MS(m/z)：406〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.84(6H，m)，2.65-2.70(4H，m)，2.80(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.19-3.23(8H，m)，3.68(2H，s)，6.61-6.67(2H，m)，6.80-6.96(3H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)
实施例27
制备2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(168mg，0.46mmol)和乙醇胺(1.0ml，1.7mmol)制得2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(124mg，0.33mmol，71％)。
MS(m/z)：382〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.25(4H，m)，3.50-3.61(2H，m)，3.76(2H，s)，3.97(2H，t，J＝5.3Hz)，6.60(1H，s)，6.71(1H，d，J＝10.3Hz)，6.81-6.95(3H，m)，7.26(2H，t，J＝7.6Hz)，7.59-7.65(1H，m)，7.72(1H，d，J＝10.3Hz)
实施例28
制备4-异丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(500mg，1.4mmol)和甲胺(1.0ml(40％甲醇溶液)，10mmol)溶于6ml甲苯，再于100℃加热30分钟。将溶液减压浓缩，得到粗晶体，将其悬浮于乙醚中，过滤分离获得4-异丙基-2-甲氨基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(183mg，0.52mmol，38％)。
MS(m/z)：352〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69-2.74(4H，m)，2.91(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.06(3H，d，J＝5.5Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.77(2H，s)，6.48(1H，s)，6.69(1H，d，J＝10.2Hz)，6.80-6.95(3H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.43(1H，m)，7.72(1H，d，J＝10.2Hz)
实施例29
制备4-异丙基-2-(4-甲基哌嗪子基)-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例28所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(400mg，1.1mmol)和N-甲基哌嗪(0.15ml，1.4mmol)制得4-异丙基-2-(4-甲基哌嗪子基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(348mg，0.83mmol，76％)。
MS(m/z)：421〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，2.61-2.70(8H，m)，2.81(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.19-3.30(8H，m)，3.66(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，d，J＝9.2Hz)，6.89-6.95(3H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)
实施例30
制备2-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(254mg，0.69mmol)和N-甲基乙醇胺(225mg，3.0mmol)制得2-[(2-羟基乙基)甲基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(116mg，0.29mmol，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.66-2.71(4H，m)，2.82(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.01(3H，s)，3.18-3.23(4H，m)，3.53(2H，t，J＝5.2Hz)，3.68(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5.2Hz)，6.56-6.61(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.47(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例31
制备2-[(2-羟基丙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(248mg，0.68mmol)和2-羟基丙胺(239mg，3.2mmol)制得2-[(2-羟基丙基)氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(202mg，0.51mmol，75％)。
MS(m/z)：396〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，d，J＝7.5Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.20-3.25(4H，m)，3.67-3.98(5H，m)，6.68-6.72(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)7.70(1H，d，J＝10.6Hz)
实施例32
制备2-[(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(246mg，0.68mmol)和2-(2-羟基乙氧基)乙胺(239mg，2.3mmol)制得2-[(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(246mg，0.58mmol，86％)。
MS(m/z)：426〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.49-3.67(4H，m)，3.74-3.80(4H，m)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，6.55(1H，d，J＝1.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝10.2，1.4Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.60(1H，t，J＝5.2Hz)，7.71(1H，d，J＝10.2Hz)
实施例33
制备2-丁基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(266mg，0.73mmol)和正丁胺(2ml，20mmol)制得2-丁基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(236mg，0.60mmol，82％)。
MS(m/z)：394〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.59(2H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.68-2.73(4H，m)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.76(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝10.2，1.4Hz)，6.79-6.95(3H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.69(1H，d，J＝10.2Hz)
实施例34
制备2-苄基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(259mg，0.71mmol)和苄胺(200mg，1.9mmol)制得2-苄基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(153mg，0.36mmol，51％)。
MS(m/z)：428〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，2.69-2.74(4H，m)，2.78(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.21-3.26(4H，m)，3.78(2H，s)，4.57(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，d，J＝1.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝10.2，1.3Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.22-7.36(7H，m)，7.71(1H，d，J＝10.2Hz)，7.72-7.78(1H，m)
实施例35
制备2-二甲基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将2-乙氧基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(393mg，1.1mmol)溶于3ml甲苯，将所得溶液冷至-30℃，鼓入二甲胺气泡，再于室温下搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩得到残留物，所得残留物用硅胶层析纯化(洗脱溶剂∶己烷-乙酸乙酯(1∶1))，获得2-二甲基氨基-4-异丙基-7-(4-苯基哌嗪子基-1-甲基)-2，4，6-环庚三烯-1-酮(165mg，0.45mmol，42％)。
MS(m/z)：366〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，2.65-2.70(4H，m)，2.79(1H，qui，J＝6.8Hz)，3.03(6H，s)，3.17-3.22(4H，m)，3.68(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1.2Hz)，6.51(1H，dd，J＝9.4，1.2Hz)，6.80-6.96(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝9.4Hz)
实施例36
制备7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-乙氧基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(433mg，1.0mmol)和乙醇胺(96mg，1.6mmol)制得7-[4-(4-氯-2-甲基苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(203mg，0.47mmol，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.27(3H，s)，2.65-2.73(4H)，2.82-2.96(5H)，3.54(2H，q，J＝5.5Hz)，3.76(2H，s)，3.97(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝1.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝10.2，1.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.13(1H，s)，7.57-7.64(1H，br)，7.72(1H，d，J＝10.2Hz)
实施例37
制备2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例19所实施的相同方法，用7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(6.0g，16.8mmol)和硫酸二乙酯(2.6ml，20.0mmol)制得2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(3.7g，9.6mmol，57％)。
MS(m/z)：385〔M+H〕+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(3H，t，J＝7.0Hz)，2.65-2.75(4H)，2.90(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.10-3.20(4H)，3.70(2H，s)，4.07-4.20(2H)，6.73(1H，br)，6.80-7.02(5H)，7.70(1H，d，J＝9.4Hz)
实施例38
制备2-苄氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
将7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.5g，4.2mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺中，在用冰冷却下向所得溶液中一点一点地加入氢化钠，再搅拌30分钟，然后在冰冷却下往该溶液中滴加苄溴(2.6ml，20.0mmol)，再搅拌2小时，将反应溶液倒入冰水中，并与乙酸乙酯混合以进行萃取。萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到残留物，用硅胶层析纯化(洗脱溶剂∶己烷-乙酸乙酯(1∶1))，获得2-苄氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(0.35g，0.77mmol，18％)。
对于盐酸盐：
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.89-3.03(1H，m)，3.06-3.80(8H)，4.43(2H，s)，5.41(2H，s)，7.00-7.09(5H)，7.17(1H，s)，7.33-7.54(5H)，7.82(1H，d，J＝9.4Hz)
实施例39
制备7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[2-(羟基乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮：
采用如实施例25所实施的相同方法，用2-乙氧基-7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(2.0g，5.2mmol)和乙醇胺(1ml，16.4mmol)制得7-[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-甲基]-2-[2-(羟基乙基)氨基]-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮(1.6g，4.0mmol，77％)。
MS(m/z)：400[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.65-2.75(4H)，2.89(1H，qui，J＝6.9Hz)，3.11-3.18(4H)，3.49-3.59(2H，m)，3.76(2H，s)，3.93-4.00(2H，m)，6.60(1H，br)，6.67-6.74(1H，m)，6.83-7.01(4H)，7.58-7.66(1H，br)，7.71(1H，d，J＝10.0Hz)
工业应用性
本发明的具有环庚三烯酮结构的化合物具有优良的效果，例如(1)由于其对排尿反射有抑制作用，它们能增加膀胱的容量和延长排尿间隔；(2)能避免带来口干、闭尿等由抗胆碱能试剂带来的副作用；和(3)可用于已观察到阿托品阻抗挛缩增强的病人。因其在效力上等于或高于目前的相应的药物，它可望成为治疗尿频和小便失禁的新药。

Claims (13)

1.通式(3)表示的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐：
其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R11表示氢原子，C1-C5烷基，具有羟基或烷氧基的C1-C5烷基，未取代的或其苯环被1-4个选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和C1-C5烷氧基的基团取代的苄基，或C1-C5酰基；R12表示氢原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代的或其苯环或吡啶环或嘧啶环被1-4个选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m为整数1或2。
2.根据权利要求1的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中Z′中的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和C1-C5烷氧基。
3.根据权利要求1或2的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R11表示氢原子，C1-C5烷基，具有羟基或烷氧基的C1-C5烷基，未取代或其苯环被1-4个选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和C1-C5烷氧基的基团取代的苄基，或者C1-C5酰基；R12表示氢原子或C1-C3烷基；Z′表示未取代的或其苯环或吡啶环或嘧啶环被1-4个选自C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、硝基、氰基和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m为整数1或2。
4.根据权利要求3的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中R10表示异丙基，R11表示氢原子、C1-C5烷基或苄基，R12表示氢原子，Z′表示未取代的苯基或被1-2个选自C1-C5烷基的基团或卤素所取代的苯基，X表示氮原子，以及m为整数1。
5.根据权利要求4的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中R11表示乙基或苄基，Z′表示未取代的苯基或4-氟苯基。
6.含有权利要求1-5中任一项所述的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
7.权利要求1-5中任一项所述的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐的用途，其中所述衍生物或其可药用盐用于制备用于尿频或小便失禁的药物。
8.通式(4)表示的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐：
其中R10表示氢原子或C1-C5烷基；R7和R8是相同或不同的，表示氢原子、未取代的C1-C10烷基或被选自羟基、C1-C5烷氧基和一或二(C1-C5)烷基氨基的基团取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的芳烷基，或者R7和R8连接形成一个可含有1-3个-O-或-NR9-基团的5-10员环；R12表示氢原子或C1-C3烷基；R9表示氢原子、C1-C5烷基或者取代或未取代的芳基；Z′表示未取代或取代的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子或CH；以及m为整数1或2；其中R7和R8中的芳烷基上的取代基、R9中的芳基上的取代基或Z′中的苯基、苄基、苯甲酰基、2-吡啶基或2-嘧啶基上的取代基选自C1-C5烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、硝基、氰基和C1-C5烷氧基。
9.根据权利要求8的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中R10表示C1-C5烷基；NR7R8表示具有羟基的C2-C5烷基氨基；Z′表示未取代的苯基或2-吡啶基或2-嘧啶基或其苯环或嘧啶环或吡啶环被1-4个选自C1-C5烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、硝基、氰基和C1-C5烷氧基的基团取代的苯基、2-吡啶基或2-嘧啶基；X表示氮原子；以及m为整数1或2。
10.根据权利要求9的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中R10表示异丙基，NR7R8表示2-羟乙基氨基；Z′表示未取代或被1-2个选自卤素和C1-C5烷基的基团所取代的苯基，X表示氮原子，以及m为整数1。
11.根据权利要求10的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐，其中，Z′表示未取代的苯基或4-氯苯基-2-甲基或4-氟苯基。
12.含有权利要求8-11中任一项所述的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
13.权利要求8-11中任一项所述的环庚三烯酮衍生物或其可药用盐的用途，其中所述衍生物或其可药用盐用于制备用于尿频或小便失禁的药物。
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