JP2006523223A - ムスカリン性アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｍ−１ムスカリン受容体のアゴニストである式（Ｉ）：
Figure 2006523223

で示される化合物に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、薬化学および有機化学の分野に関し、ムスカリン受容体に対して活性な化合物を提供する。
本発明の化合物は、ムスカリンアゴニストである。より具体的には、本発明の化合物は、ムスカリンＭ−１受容体の選択的アゴニストである。従って、それらは中枢神経系および他の身体システムの様々な障害の処置に有用である。これらの障害には、認知障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルツハイマー病、統合失調症を含む精神病、および緑内障においてみられるような眼圧の軽減が含まれる。
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／２５９８３（公開日１９９７年７月２４日）およびＷＯ ９９／０４７７８（公開日１９９９年２月４日）には、ある特定のインダン様化合物がムスカリンコリン作動性系の機能不良に関連する状態の処置に有用であると記載されている。
本発明は、式Ｉ:
Figure 2006523223
 ［式中、
Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ1およびＮからなる群から選択され、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つまでがＮであり、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２つがＣＨであるか；またはＹはＣＨであり、ＺがＣＨであり「Ｑ＝Ｘ」がＳを示してチオフェン環を形成し；
Ｒ1はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、ハロゲン；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；トリフルオロメチル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピリジニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていることもあるチエニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニル；およびハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピロリル
からなる群から選択され；
Ｒ3は式（Ｚ）−（Ｙ）−（Ｘ）−
（式中、Ｘは、
Figure 2006523223
 およびメチル、ジェミナルなジメチルまたはフェニルで置換されていることもある直鎖状Ｃ1−Ｃ4アルカンジイルからなる群から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；そして
Ｚは、Ｃ1−Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるＣ3−Ｃ８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるナフチル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるヘテロアリール；およびハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもある複素環
からなる群から選択される）
で示される基であり；
Ｒaは、水素およびメチルからなる群から選択されるか；または
Ｒ3およびＲaはそれらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもある複素環を形成し；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｒbは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；そして
ｍは、１または２である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
本発明はさらに、式Ｉで示される化合物および製薬的に許容し得る希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
式Ｉで示される化合物はＭ−１ムスカリン受容体のアゴニストであるので、式Ｉで示される化合物は、以下のものを含むムスカリン受容体に関連する様々な障害の処置に有用である：認知障害（加齢性認知障害、軽度認識障害、統合失調症に関連する認知障害、および化学療法起因性認知障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（鬱、躁、躁うつ病を含む）、精神病（特に統合失調症）、痴呆（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ起因性痴呆、血管性痴呆、およびＤＬＤＨ（dementia lacking distinctive histology)を含む）、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病。また、本化合物は、クローン病を含む慢性大腸炎の処置に有用である。さらに、本化合物は、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛を含む）、口内乾燥（ドライマウス）、レヴィー小体病（びまん性レヴィー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症候群）、および低血圧症候群の処置に有用である。
別の態様では、本発明は、有効量の式Ｉで示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなるムスカリン受容体に関連する障害の処置の方法を提供する。すなわち、本発明は、ムスカリン受容体に関連する障害の処置のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物または医薬組成物の使用を提供する。本発明はさらに、治療において使用するための式Ｉで示される化合物を提供する。
本明細書において使用する以下の用語は以下に示す意味を有する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を意味する。
用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を意味し、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。用語「Ｃ1−Ｃ4アルカンジイル」は、合計１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルカンジイルを意味し、その例としてはメチレン、エチレン、テトラメチレン、１−メチルプロパン−１,３−ジイル、２−メチルプロパン−１,３−ジイル、およびブタン−２,３−ジイルが挙げられる。用語「Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを意味する。
用語「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、酸素原子に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を意味し、その例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２のヘテロ原子を含む安定な不飽和の５員環または６員環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、フリル、チエニル、などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニルおよびフリルである。
用語「複素環」は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な飽和の５員環または６員環を意味する。複素環の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、モルホリノなどが挙げられる。
本発明の化合物は、様々な有機および無機の酸と製薬的に許容し得る酸付加塩を形成し、薬化学においてしばしば用いられる生理学的に許容し得る塩を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。「製薬的に許容し得る塩」は、当分野で周知とおり、製薬的に許容し得る酸から形成される。
そのような塩としては、当業者に知られているJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に記載されている医薬上許容される塩が挙げられる。そのような塩を形成するための用いられる典型的な無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが含まれる。脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等の、有機酸から誘導される塩もまた使用することができる。そのような医薬上許容される塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息国産塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１、４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テトラフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１,５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
本発明は、式Ｉで示される化合物の立体異性体および互変異性体を包含する。本明細書では、関連する立体化学の(R)-および(S)-およびcisおよびtrans法のCahn-Prelog-Ingold則を用いて具体的な異性体および関連の立体化学を表示する。
薬学的に活性な化合物のある群のように、いくつかの群はその最終用途の応用において好ましい。以下の段落に好ましいクラスを定義する。
a)Ｒ4が水素でないとき、１位と２位の立体化学がトランスである化合物が好ましい。
ｂ）Ｒ4が水素でないとき、以下に示す１位および２位がトランスの立体化学を有する化合物がより好ましい。
Figure 2006523223
 ｃ）Ｒaはメチルである。
ｄ）Ｒ5は水素である。
ｅ）Ｒ4はヒドロキシである。
ｆ）ｍは１である。
ｇ）Ｒaはメチルであり、Ｒ5は水素であり、Ｒ4はヒドロキシであり、ｍは１である。
ｈ）Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれＣＲ1であり、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つがＣＨである。
ｉ）Ｒ1は水素である。
ｊ）Ｒ1はハロゲンである。
ｋ）Ｒ1はフルオロである。
ｌ）Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれＣＨである。
ｍ）Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺの１つがＣＦであり、それ以外はＣＨである。
ｎ）ＱはＣＦであり、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれＣＨである。
ｐ）Ｒ2はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニルである。
ｑ）Ｒ2はフェニルである。
ｒ）Ｘは直鎖Ｃ1−Ｃ4アルカンジイルである。
ｓ）ＹはＯである。
ｔ）ＹはＳである。
ｕ）ＺはＣ1−Ｃ4アルキルである。
ｖ）Ｚはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニルである。
上の段落を組み合わせてさらに好ましい化合物のクラスを定義し得る。
Ｒ4がヒドロキシである式Ｉで示される化合物は、反応式Aに記載した手順よって製造する。反応式Ａでは、特に記載しない限り、置換基はすべて上記で定義したとおりであり、試薬は当分野においてよく知られ認識されているものである。
Figure 2006523223
 反応式Ａ、工程ａでは、式（１）の化合物を分割して式（２）の実質的に純粋な化合物を得る。式（１）の化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２５９８３（公開日１９９７年７月２４日）およびＷＯ９９／０４７７８（公開日１９９９年２月４日）に記載されているような当分野でよく知られ認識されている方法によって容易に製造する。本明細書において用いられる用語「実質的に純粋な」はエナンチオマー純度を意味する。最終の式Ｉで示される化合物における望ましい立体化学は、式（１）の化合物の分割によって、反応式Ａ、工程ａに便利に導入することができる。以下に記載する工程ｂ、ｃ、ｄおよび所望により工程ｅによる分割された式（１）の化合物のさらなる処理によって実質的に純粋な式Ｉで示される化合物が得られる。実質的に純粋な式Ｉで示される化合物は、８０％以上、好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、最も好ましくは９７％のエナンチオマー純度である。式（１）の化合物は、ジアステレオマーの酸付加塩のキラルクロマトグラフィーまたは分別結晶により分割することができる。そのような様々な塩がこの目的に適していると考えられる。実際、マンデル酸の異性体は、特に有用であることが分かった。
例えば、式(1)の化合物を選択した酸と接触させる。一般に、選択した酸の約０．４モル当量〜大過剰を用いることができ、約０．４〜１．５モル当量が好ましく、約０．５〜１．１モル当量がより好ましい。分割は、典型的には、酸付加塩を溶液から結晶化することによって行う。特に、メタノールを含む低級アルコール等の溶液が有用である。適当な容量で分割を行うために、少量の水を選択した酸と共に用いるのが有用であるかもしれない。貧溶媒の使用もまた有用である。本明細書において用いられる用語「貧溶媒」とは、その塩が他の選択した溶媒と比較して有意に溶解度が低いような溶媒を意味する。好ましくは、貧溶媒を用いる場合、その溶媒は他の選択された溶媒と混和する。適当な貧溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、および酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等の低級アルキルアセテート、およびペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等のアルカン類が挙げられる。ラセミ混合物を用いる場合、貧溶媒を用いる際には、注意して望ましくないジアステレオマー塩の結晶化を避ける。
典型的には、約４０℃〜その選択された溶媒の還流温度の初発温度にて結晶化を行う。次いで、混合物を冷却して塩を得る。種結晶添加（seeding）が有用な場合もある。好ましくは、結晶化溶液をゆっくりと冷却する。結晶化は、常温〜約−２０℃の温度に冷却するのが最も都合が良い。塩は、濾過、傾斜、遠心、留去、乾燥など、当分野でよく知られている技術を用いて回収することができる。式（２）の化合物を選択された酸の酸付加塩として直接用いることができる。あるいは、使用前に、式（２）の化合物を酸交換の後に別の酸付加塩として単離するか、または当分野でよく知られ認識されているように塩基性条件下での抽出により塩基として単離することができる。
当業者には明かなように、式(2)で示される化合物は、インダン骨格の１位および２位でtransの立体配置を有するものである。Cis化合物は、アミンの保護、ヒドロキシ中心の反転、次いで必要により脱保護によってそのようなtrans化合物から容易に製造される。例えば、酢酸および安息香酸を含む適当なカルボン酸との光延反応、次いで加水分解による、ヒドロキシ中心の反転が可能な多くの方法が存在する。あるいは、適当に分割されたアミノインダノールを選択的に式（２）で示される化合物にニトロ化することができる。例えば、分割されたアミノ-インダノールを硝酸または硝酸ナトリウム等のニトロ化剤に加える。この反応はトリフルオロ酢酸または硫酸等の強酸の存在下で行う。次いで、この反応物を水酸化ナトリウム等の適当な塩基で中和することができる。ニトロ化の方法は当分野でよく知られている。例えばOrganic Chemistry, Morrison & Boyd, 5th Ed (Allyn & Bacon, Inc.)を参照。
反応Ａ、工程ｂは、式（３）で示される化合物の形成を示す。式（３）の化合物は、Ｒが上で定義した式Ｉの最終生成物において望ましい基である化合物であると理解される。Ｒはまた、カルボニルと組み合わせて、t-BOC等の保護基を形成し、脱離した後、式Ｉの最終生成物における所望のＲ基を導入することができる。適当な保護基の選択および使用は当分野でよく知られており認識されている(Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience))。
例えば、Ｒが最終生成物における所望の基である場合、工程ｂに示すカップリング反応を適当な酸またはその酸から誘導された酸ハライドを用いて行う。適当な酸としては、様々な置換された安息香酸や酸ハライド、ヘテロアリール酸および酸ハライド、および様々なビアリールカルボン酸および酸ハライドが挙げられる。例としては、ビフェニルカルボン酸および３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸が挙げられる。
例えば、式（２）の化合物を適当な酸と接触させて式（３）で示される化合物を得る。そのようなカップリング反応はペプチド合成において一般的であり、本発明において用いる合成方法を用いることができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、などの周知の添加剤有りまたは無しで、樹脂に結合させた試薬およびカルボジイミド等の周知のカップリング試薬を用いてこのアシル化を促進することができる。
反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ジクロロメタン）、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、などの不活性な非プロトン性極性希釈剤中で慣用的に行う。典型的には反応を約０℃〜約６０℃の温度で行い、典型的には約１〜２４時間要する。反応が完了したら、式（３）の生成物を、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化などの慣用の方法により再変換する。
あるいは、例えば、式（２）の化合物を、適当な酸の酸ハライドと接触させて式（３）で示される化合物を得る。そのような酸ハライドは、一般的に入手可能であるか、または当分野で周知の方法、例えば少量のジメチルホルムアミドを用い、トルエン、塩化メチレン、またはクロロホルム等の不活性な溶媒中、約０〜８０℃の温度にて三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、臭化チオニルまたは塩化オキサリルの作用により、対応する酸から容易に調製する。反応は、典型的には１〜２４時間の間行う。酸ハライドを単離し、生成することができ、またはしばしば直接、即ち、単離および／または精製有りまたは無しで用いることができる。カップリング反応は一般に、適当な塩基を用いて反応中に生成した酸を捕捉する。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、などが挙げられる。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中で慣用的に、または塩化メチレン、酢酸エチル、トルエンおよび水等の溶媒混合物中、Schotten-Baumann条件下で行われる。
典型的にはカップリング反応を約２０℃〜約８０℃の温度で行い、典型的には約１〜２４時間を要する。反応が完了したら、式（３）の生成物を抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化等の慣用的方法により回収する。
反応式Ａ、工程ｃは、式（４）で示される化合物を得るためのニトロ基の還元を示す。そのような還元は、当分野でよく知られている様々な方法によって行う。
例えば、式（３）で示される化合物をパラジウム炭素等の触媒上で水素化して式（４）で示される化合物を得ることができる。そのような水素化は、一般に溶媒中で行い、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルまたはそれらの混合物等、様々な溶媒が適している。水素化は、２０〜１８０ｐｓｉ（１３７〜１２４１ｋＰａ）の初期水素圧で行うことができる。反応物は、典型的には約０℃〜６０℃の温度で行う。反応には、典型的には１時間〜３日間を要する。濾過、抽出、留去、トリチュレーション、沈殿、クロマトグラフィーおよび再結晶等の当分野でよく知られている技術により生成物を単離および精製することができる。
反応式Ａ、工程ｄでは、式（４）で示される化合物を適当なアニリド形成試薬と接触させて式Ｉで示される化合物を得る。適当なアニリド形成試薬としては、１−メチルチオ−１−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルインモニウムトリフラートおよび１−メチルチオ−１−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルインモニウムヨウ化物が挙げられる。当業者は、適当なアミジン形成試薬を前もってまたは所望ならばin situで調製することができることを認識する。
例えば、式（４）で示される化合物を約１〜３当量の適当なアミジン形成試薬と接触させる。反応は、一般に、塩化メチレン、トルエン、またはテトラヒドロフラン等の乾燥溶媒中、約−２０℃〜５０℃の温度にて行う。反応は、ピリジン、コリジン、またはトリエチルアミン等の適当な塩基を用いて行う。この反応は、典型的には１〜１８時間を要する。生成物を、クエンチング、濾過、抽出、留去、トリチュレーション、沈殿、クロマトグラフィー、および再結晶等の当分野でよく知られている技術によって単離および精製することができる。
容易に認識さるように、Ｒが工程ｂで導入される保護基である場合、その保護基は工程ｄの後で脱離し、残ったアミンを、上記工程ｂにも記載したとおり、適当な酸または酸ハライドとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得ることができる。
いくつかの式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される他の最終化合物の中間体である。例えば、Ｒ2がヨードである場合、別の試薬、例えば、２−（トリブチルスタンニル）チオフェンまたは２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて、ヨウ素を脱離基として置換し、最終生成物における所望の異なるＲ2基に置換することができる。
反応式Ａ、任意の工程ｅ（示さず）では、製薬的に許容し得る酸を用いて、式Ｉで示される化合物の酸付加塩を形成する。酸付加塩の形成は、当分野でよく知られており認識されている。
Ｒ4が水素である式Ｉで示される化合物は、式（３）の化合物またはアミン保護された式（２）の化合物から脱酸素化によって製造する。そのような脱酸素化反応は当分野で周知の、例えば、Larock, Comprehensive Organic Transformations, pg. 44-52 (1999)に記載された方法を用いて容易に行う。あるいは、Ｒ4が水素である式Ｉで示される化合物を、反応式Ｂに記載した方法により製造する。反応式Ｂでは、特に記載しない限り、置換基はすべて上記で定義したものであり、試薬はすべて当分野でよく知られ認識されているものである。
Figure 2006523223
 反応式Ｂ、工程ａは、式（６）で示される化合物を得るための、式（５）で示される化合物の還元的アミノ化を示す。そのような還元的アミノ化は、様々な条件下で行う。アンモニアまたは保護されたベンジルアミン、ジベンジルアミン等のアミンを用いて反応式Ｂ、工程ａに示した反応を行った後、脱保護して式（６）で示される化合物を得る。
例えば、式（５）で示される化合物を過剰のアンモニアおよびナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、式（６）で示される化合物を得る。当分野でよく知られているように、このような反応中にはｐＨを監視し、調整することが有用であろう。反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水またはそれらの混合物等の溶媒中で行う。典型的には、約０℃〜約６０℃の温度にて反応を行い、典型的には約１〜約２４時間を要する。反応が完了したら、式（６）の生成物を、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化等の慣用の方法により回収する。
反応式Ｂ、工程ｂ、ｃ、ｄ、および任意の工程ｅは、反応式Ａ、工程ｂ、ｃ、ｄ、および任意の工程ｅにおいて記載した方法によって行い、式Ｉで示される化合物を得る。
Ｒ4がフルオロである式Ｉで示される化合物は、例えば、Larock、Comprehensive Organic Transformations, pg. 689-701 (1999)に記載の当分野で周知のハロゲン化法により、式（３）の化合物からまたはアミン保護された式（２）の化合物から製造する。
本発明を以下の実施例および製造例によりさらに説明する。これらの実施例および製造例は、単なる説明であって、本発明の限定を何ら意味するものではない。
実施例および製造例において用いられる用語は、特に記載しない限り、その通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を意味し；「Ｍ」はモル濃度を意味し；「mmol」はミリモルを意味し；「g」はグラムを意味し；「ｍL」はミリリットルを意味し；「mp」は融点を意味し；「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する、等である。1Ｈ ＮＭＲにおいては、特に記載しない限り、化学シフトはすべてδで示す。
カップリング方法
方法Ａ
２'−クロロビフェニル−４−カルボン酸
メチル−４−ブロモベンゾエート（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（７９９ｍg，５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（５１ｍg，０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中で攪拌しながら混合した。反応混合物をアルゴンでパージし、トリフェニルホスフィン（６１ｍg，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで再度パージした。密閉した反応物を８０℃に維持した油浴中に置き、１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２'−クロロビフェニル-４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製したエステルをＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、同体積の１Ｍ ＮａＯＨを加えた。室温にて１５時間十分に攪拌した。完了したら、反応物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して７６２ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ−Ｈ）。
以下の化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｂ
５−フェニルピラジン−２−カルボン酸
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６２６ｍg，３．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６６６ｍg，５．４５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５５ｍg，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（９６４ｍg，９．０９ｍｍｏｌ）を攪拌しながらＤＭＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。空気中に開放された、異成分からなる反応混合物を８０℃の油浴中に置いた。５分間加熱した後、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（８１ｍｇ０．３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物が黒くなるまで攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製したエステルをＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、同体積の１Ｍ ＮａＯＨを加えた。室温にて１５時間十分に攪拌した。完了したら、反応物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して６３ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．７７（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｃ
３',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
３,４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモベンゾエート（０．２４１ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（０．０１９ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．１１１ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．７３３ｇ，３．４５４ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器をアルゴンでパージし、無水ＤＮＦ（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。密閉した反応溶液を攪拌しながら反応が完了するまで１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して３',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製されたエステルをジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、同体積の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応容器を、攪拌しながら反応が完了するまで６０℃に加熱した。留去により溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して０．０４８ｇ（１２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物は、本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｄ
２',４',６'−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−ヨード−２,４,６−トリメチルベンゼン（２．９６６ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（０．００６７ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．３８８ｇ，１．２０６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．５５７ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器をアルゴンでパージし、無水ＤＮＦ（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。密閉した反応溶液を攪拌しながらＴＬＣにより反応の完了が決定するまで１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。ヨウ化メチル（１．０ｍL，３６．６３ｍｍｏｌ）を反応が完了するまで攪拌しながら反応混合物に加えた。反応物を酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２',４',６'−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製されたエステルを、５等量のＬｉＯＨを含有するジオキサン（４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に６０℃にて攪拌しながら溶解した。完了したら、溶媒を留去し、反応混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して０．０２３ｇ（１６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ−Ｈ）。
以下の 化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｅ
２',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
４−カルボメトキシフェニルボロン酸（１．０２１ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２,４−ジフルオロベンゼン（１．０００ｇ，５．１８１ｍｍｏｌ．）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（０．１１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４９ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．６６４ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を混合した。反応容器をアルゴンでパージした。ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。密閉した反応物を８０℃の油浴中に置き、２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製したエステルをジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、５Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。５０℃１５時間十分に攪拌した。完了したら、反応物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して３００ｍｇ（２４．７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３３．０（Ｍ−Ｈ）。
方法Ｆ
６−（２,６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６．８６ｇ，４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱した。オキシ塩化リン（２５ｇ，８７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、加熱を３時間継続した。反応物を室温に冷却し、氷水に投入した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機物を再度水で洗浄した後、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機物を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して、６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル：６−クロロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの８：１混合物（1Ｈ ＮＭＲによる）である橙色の固体（８．１ｇ，９４％）を得た。
上記で得た混合物（０．２２５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジチン（０．３７５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（２１ｍg，０．０９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５ｍg，０．０９ｍｍｏｌ）とトルエン（５ｍＬ）中で混合した。Ｎ2でパージし、８０℃に１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。１−ブロモ−２,６−ジフルオロベンゼン（２５０ｍg，１．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液、次いでＰｄ（ＯＡＣ）2（２１ｍg，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５ｍg，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2でパージし、８０℃でさらに１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液）により精製して、５０ｍｇ（収率２０％）の６−（２、６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。エステルを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２２ｍL，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液で室温にて３日間加水分解した。減圧下で揮発性物質を留去し、残留物を１Ｎ塩酸溶液を混合した。白色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥して３０ｍｇ（６３収率％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｇ
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
メチル２−フルオロ−４−ブロモベンゾエート（１．２５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．３０ｇ，１０．７２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．０２ｇ，１３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中で攪拌しながら混合した。異成分からなる反応混合物を、空気中に開口した状態で８０℃に維持した油浴中に置いた。５分間加熱した後、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（１２０ｍg，０．５３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物が黒く変化するまで攪拌した。反応物を室温へに冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル固体として得た。ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中でエステルを精製し、同体積の１Ｍ ＮａＯＨを加えた。室温にて１５時間十分に攪拌した。完了したら、反応物を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して９６５ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１４．９（Ｍ−Ｈ）。
以下の化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｈ
２−フルオロ−６−フェニルピリジン−３−カルボン酸
２,６−ジフルオロピリジン（５．０ｍL，５．５１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。フェニルリチウムの溶液（１．８Ｍヘキサン、３０．６ｍＬ）を５分かけて滴加した。得られた紫色の反応物を−４０℃にて３０分間攪拌し、室温にした。反応物を水でクエンチし、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濾過および留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−フルオロ−６−フェニルピリジン１．０ｇ（１２％）を黄色の油状物として得た。
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＤＡ（３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−フルオロ−６−フェニルピリジンを冷却したＬＤＡ溶液にカニューレで加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後、溶液に二酸化炭素ガスを１０分間バブリングした。反応物を室温にし、アルゴンをパージした。反応物を１Ｍ ＮａＯＨで抽出し、有機物を廃棄した。水層を濃塩酸で酸性化し酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して表題化合物を淡黄色の固体（４０５ｍg，６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ−Ｈ）。
方法Ｉ
３,５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン（０．８６３ｍL，７．５０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．２２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を混合し、方法Ｇに記載した条件下に付し,１．３ｇの３,５−ジフルオロビフェニルを得た。
粗製の３,５−ジフルオロビフェニル（１．３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＴＭＰから調製した。ＢＵＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、５．３３ｍＬ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中の−７８℃のテトラメチルピペリジン（１．４ｍL，１．２５当量）に添加することにより調製した。冷却したＬｉＴＭＰを冷却した３,５−ジフルオロビフェニルにカニューレで加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。二酸化炭素ガスを溶液に５分間バブリングし、反応物を室温に加温し、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨに投入し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄した。残りの水層を濃塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して１．２２ｇの表題化合物を白色の固体（７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３３．１（Ｍ−Ｈ）。
方法Ｊ
３,２',６'−トリフルオロビフェニル−４−カルボン酸
メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３．６６ｇ，１５．７５ｍｍｏｌ）、４,４,５,５,４',４',５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボラニル（５．０ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．６３ｇ，４７．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）で混合し,この溶液をアルゴンでパージした。ＰｄＣｌ2（１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）2（１０ｍｏｌ％，１．３５ｇ）を加え、この溶液をアルゴンで再度パージした。反応物を８０℃に３時間加熱し、室温へ冷却した。反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた黒色の油状物を再度溶解し、１：２の酢酸エチル：ヘキサン、シリカゲルのショートプラグで濾過し、濃縮して２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボラン−２−イル）安息香酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。
得られた黄色の油状物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ4（１０．１ｇ，４７．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ4ＯＡｃ（３．６３ｇ，４７．２５ｍｍｏｌ）、および水（５０ｍＬ）と室温にて混合した。室温にて１８時間攪拌した後、分液漏斗に移し、酢酸エチルで数回抽出した。集めた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して３．０ｇの３−フルオロ−４−カルボメトキシベンゼンボロン酸を灰白色の固体として得た。
上記で得られたボロン酸（８００ｍg，４．０４ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロブロモベンゼン（１．１７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を方法Ｇに記載された手順にしたがってカップリングして３８０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５１．１（Ｍ−Ｈ）。
方法Ｋ
６−フェニルピリダジン−３−カルボン酸
６−フェニルピリダジン−３−オール（５．０ｇ，２９．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を９０℃に加熱した。オキシ塩化リン（２５ｇ，８７．１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応物を３０分間加熱した。得られた黄色の溶液を室温へ冷却し、氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および１Ｍ ＮａＯＨでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去して黄色の固体を得た。ＣＨＣｌ3から再結晶して２．１７ｇの３−ブロモ−６−フェニルピリダジンを得た。
３−ブロモ−６−フェニルピリダジン（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１８ｍL，８．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡＣ）2（７６ｍg，０．３３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を脱気した。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２３５ｍg，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度脱気した。二酸化炭素ガスを溶液に５分間バブリングし、反応物を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）の二酸化炭素下に置いた。得られた溶液を５０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。
方法Ａにおいて概説した条件を用いる加水分解によって８０ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ）。
方法Ｌ
６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０３ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．８８ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２．５５ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら混合した。空気中に開放した状態で、異成分からなる反応混合物を８０℃に維持した油浴中に置いた。５分間加熱した後、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（１５０ｍg，０．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１７時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、さらなる酢酸エチルとともにセライトのショートプラグで濾過した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、留去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。精製したエステルをＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、同体積の１Ｍ ＮａＯＨを加えた。室温にて１５時間十分に攪拌した。完了したら、反応物を濃塩酸で酸性化し、白色の沈殿を濾過により集める。減圧下で乾燥して３８５ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
方法Ｍ
６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボン酸
６−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３８７ｍg，１．７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３３８ｍg，２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）2（４０ｍg，０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２７ｍg，０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５７０ｍg，５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中で攪拌しながら混合した。反応混合物をＮ2でパージし、トリフェニルホスフィン（４７ｍg，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2で再度パージした。密閉した反応物を８０℃に維持した油浴中に置き、１７時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルのショートプラグで濾過した。カラムをジクロロメタン（１００ｍＬ）、次いでメタノール水溶液（１００ｍL，３メタノール／１水）で洗浄した。集めた画分を減圧濃縮し、得られた固体を水（１０ｍＬ）に懸濁した。黒色の固体を濾過して除き、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ４に酸性化した。白色の沈殿が形成し、これを濾過により集め、乾燥して３０６ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３１．９（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を本質的に上記のとおり製造した。
Figure 2006523223
製造例１−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（４−フルオロベンジル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ４−フルオロフェノール（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．４ｍL，８．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３３ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で混合し、氷浴中で冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（１．４ｍL，８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄した。減圧下で留去し、油状／固形物をヘキサンおよび酢酸エチル中でスラリー化した。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物を、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるクロマトグラフィーにより精製して０．９４ｇの（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（４３５ｍg，２．２８ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却したトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、無水酢酸（１．１ｍL，１１．０ｍｍｏｌ）とともにピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。１８時間後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、はじめに飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出した。乾燥し、有機物を濃縮して、Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミドの固体２７２ｍｇを得、これを精製することなく次の工程に用いた。Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）アセトアミド（２４０ｍg，１．２２ｍｍｏｌ）をトルエン中、Lawesson試薬（２９６ｍg，０．７３ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて９０分加熱した。溶媒を減圧留去して油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、沈殿した固体を濾過により除去した。過剰のヨードメタン（３ｍＬ）を加え、室温にて１７時間放置した。減圧濃縮して油状物を得た。この油状物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、溶液を濃縮して９２ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）のＮ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）チオアセトイミド酸メチルエステルを油状物として得た。この生成物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル（９０．５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を留去して油状物（１２９ｍｇ）を得た。この油状物をピリジンに溶解し、（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（８７ｍg，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。この油状物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して８８．９ｍｇの表題化合物を得、これをそのまま用いた。
製造例１−２〜１−４は本質的に製造例１−１に記載したとおりに製造し、そのまま用いた。
Figure 2006523223
製造例２−１
カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｒ）−（６−（１−（モルホリン−４−イル）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 モルホリン（１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍL，１００．０ｍｍｏｌ）とともにピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。４時間後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、最初に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出した。乾燥し、有機層を濃縮して１−モルホリン−４−イル−エタノンの油状物３５５ｍｇを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。１−モルホリン−４−イル−エタノン（３４７ｍg，２．７ｍｍｏｌ）をトルエン中でLawesson試薬（６５２ｍg，１．６ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧留去して油状物を得た。この油状物をエーテルに溶解し、沈殿した固体を濾過により除去した。過剰のヨードメタン（３ｍＬ）を加え、室温にて１７時間放置した。沈殿を濾過により集め、３６５ｍｇの固体を得た。この固体をピリジン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１７ｍg，１．２ｍｍｏｌ）と混合した。２４時間後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。この油状物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して残留物を得、これをクロロホルム中の２％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、２２４ｍｇの表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０４（１Ｈ、ｄ）、４．８５（１Ｈ、ｔ）、４．４０（１Ｈ、ｑ）、４．２８（１Ｈ，ｓ）、３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）．
製造例３−１
カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（５．８１ｇ，６５．１８ｍｍｏｌ）を０℃のピリジン４０ｍＬに溶解し、無水酢酸を滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して４．２３ｇの粗製のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。この粗製物（４．２３ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解し、Lawesson試薬（６．５１９７ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテル／ペンタンの１：１混合物で３回トリチュレーションし、残留した固体から注意深く傾斜した。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去して２．１３ｇの粗製のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルチオアセトアミドを得た。この粗製物（２．１３ｇ，１４．４７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２．４９ｇ，１５．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２１時間攪拌した。ジエチルエーテルをこの油状物から傾斜し、この油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションする（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルを油状の残留物から減圧留去して２．９２ｇの粗製の（２−メトキシエチル）メチル（１−メチルスルファニルエチル）アミンのトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩を黒色の油状物として得た。この黒色の油状物（２．９２ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのピリジンに溶解した。（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．４６ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をBiotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して１．３０４ｇの表題化合物（３７収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
製造例３−２は、本質的に製造例３−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例１−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 カルバミン酸tert−ブチルエステル（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１５３．６ｍg，０．４０７ｍｍｏｌ）を０℃の過剰のＴＦＡに溶解し、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留物を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（４１１．８ｍg，４．０７ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−カルボン酸２、５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（１１８．３ｍg，０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して、１６２．１ｍｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して９３．１ｍｇの表題化合物を油状物（収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１−２〜１−１４は、本質的に実施例１−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例２−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ０℃のテトラヒドロフラン１００ｍＬ中のチオアセトアミド（１０．０４ｇ，１３３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．８０ｇ，３３１．４ｍｍｏｌ）の混合物に塩化フタロイル（２８．４９ｇ，１４０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、反応温度を２５℃に上昇させ、さらに２時間攪拌した後、反応混合物を再度０℃に冷却した。反応物を１２５ｍＬの氷水を滴加することによりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して３．７ｇの２−チオアセチルイソインドール−１,３−ジオンを粗製の赤みがかった固体として得た。J. Org. Chem. 1997, 62, 3808-3809も参照のこと。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．００（２Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）．
Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（１０１．０ｍg，１．１３ｍｍｏｌ）を２５℃のジエチルエーテル２０ｍＬに溶解した。２−チオアセチル−イソインドール−１,３−ジオン（２４３．０ｍg，１．１８ｍｍｏｌ）をこれに加え、２２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１９４．７ｍg，１．１９ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを凍油状物から傾斜し、この油状物をジエチルエーテルで洗浄した（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、（２−メトキシエチル）メチル（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩３２０．４ｍｇを油状物として得た。この粗製物（１６１．１ｍg，０．４８３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、Ｎ−（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）ヒドロキシインダン−１−イル）−４−ブロモベンズアミド（１１５．１ｍg，０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンと飽和水素炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して４０．８ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、４０．８ｍｇの表題化合物（２７収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２−２および２−３は本質的に実施例２−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例３−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシプロピル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ３−メトキシプロピルアミン（１５４．１ｍg，１．７３ｍｍｏｌ）を２５℃のジエチルエーテル２５ｍＬに溶解した。これに２−チオアセチルイソインドール−１、３−ジオン（３７０．７ｍg，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２９８．１ｍg，１．８２ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに２４時間攪拌した。ジエチルエーテルをこの油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去してＮ−（３−メトキシプロピル）チオアセトイミド酸メチルエステルの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩３２０．４ｍｇを油状物として得た。この粗製物（３７９．８ｍg，１．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２１０．２ｍg，１．２８ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して（３−メトキシプロピル）メチル（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩２９６．５ｍｇを油状物として得た。この粗製物（９９．５ｍg，０．３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのピリジンに溶解し、Ｎ−（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−ブロモベンズアミド（１０５．７ｍg，０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して４０．８ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して５０．０ｍｇの表題化合物（３５収率％）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例３−２〜３−７は、本質的に実施例３−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例４−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 （Ｒ）−（−）−２−メトキシ−２−フェニルエタノール（１．１１７７ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン２０ｍＬに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸クロリド（１．４４９８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、反応物に滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、２４時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水（１Ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して２．０１ｇの粗製のトルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−２−フェニルエチルエステルを得た。この粗製物（２．０１ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）およびジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート（１．４９５ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。カリウムtert−ブトキシド（７７７．１ｍg，６．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、還流温度に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、これを水（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して、粗製物２．３４ｇを得た。Biotageクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６０７．９ｍｇの（２−メトキシ−２−フェニルエチル）ジカルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物（収率２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
（２−メトキシ−２−フェニルエチル）ジカルバミン酸tert−ブチルエステル（６０７．９ｍg，１．７３ｍｍｏｌ）を０℃の過剰のトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して粗製の２−メトキシ−２−フェニルエチルアミンを得た。この粗製物を０℃のピリジン１０ｍＬに溶解し、無水酢酸（１９４．２ｍg，１．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して粗製のＮ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド３８４．１ｍｇを得た。この粗製物（３８４．１ｍg，１．９９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトルエンに溶解し、Lawesson試薬（４０４．４７ｍg，１．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留した固体から注意深く傾斜しながら、残留物を、ジエチルエーテル／ペンタンの１：１混合物で３回トリチュレーションした。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去して粗製のＮ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）チオアセトアミド１２５．５ｍｇを得た。この粗製物（１２５．５ｍg，０．６００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０８．２ｍg，０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２１時間攪拌した。ジエチルエーテルをこの油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（２Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）チオアセトイミド酸メチルエステルの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩１０２．３ｍｇを得た。この粗製物（１０２．３ｍg，０．２７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（５６．１９ｍg，０．３４２ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去し、（２−メトキシ−２−フェニルエチル）メチル（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩７５．０ｍｇを油状物として得た。この粗製物（７５．０ｍg，０．１９４ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、Ｎ−（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−ブロモベンズアミド（６６．０ｍg，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した．有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物７０．０ｍｇを得た。Biotageクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製し、表題化合物３８．６ｍｇ（３８収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４−２〜４−６は、適当な商業的に入手可能なアルコールを用いて、本質的に実施例４−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例５−１
ビフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−ペントキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 （１−メチルスルファニルエチル）（２−ペントキシエチル）メチルアミンの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩（１９２．１ｍg，０．５２３ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１７０．８ｍg，０．４９６ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して、１１２．３ｍｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製し、２７．８ｍｇの表題化合物（１１収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１４．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５−２および５−３は、本質的に実施例５−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例６−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メチルスルファニルエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ２−（メチルチオ）エチルアミン（５．６６０１ｇ，６２．０８ｍｍｏｌ）を０℃のピリジン２０ｍＬに溶解し、無水酢酸（３１．６９ｇ，３１０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、２１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して４．１７４ｇの粗製のＮ−（２−メチルスルファニルエチル）アセトアミドを得た。粗製物（２．０３２ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム（４０４．３４ｍg，１６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応物を室温にて２４時間攪拌した。反応物をＭｅＩ（２．５９８ｇ，１８．３０ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインに分配し、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した（２Ｘ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して９４８．９ｍｇの粗製のＮ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルエチル）アセトアミドを得た。この粗製物（２９９．４ｍg，２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、Lawesson試薬（４１７．２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、２７時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留した固体から注意深く傾斜しながら、残留物をジエチルエーテルで３回トリチュレーションした。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去して４９１．７ｍｇの粗製のＮ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニルエチル）チオアセトアミドを得た。この粗製物（４９１．７ｍg，３．０１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１０ｍＬに溶解し、ＭｅＩ（３１６．９５ｍg，２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２１時間攪拌した。ジエチルエーテルを油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、メチル−（２−メチルスルファニルエチル）（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のＨＩ塩１６５．６ｍｇを黄色の固体として得た。この粗製物（１６５．６ｍg，０．５４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのピリジンに溶解し、（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９７．６ｍg，０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をBiotageクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃｔｏ２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）で精製して８１．６ｍｇの（Ｒ）−６−（１−（メチル−（２−メチルスルファニルエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。実施例１−１に記載のとおり、最終生成物を製造し、８２．４ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製し、５０．９ｍｇの表題化合物を油状物として得た（収率５２％）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７−１
３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メチルスルファニルエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 メチル−（２−メチルスルファニルエチル）（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のＨＩ塩（９０．１ｍg，０．２９５ｍｍｏｌ）および３、２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１０１．３ｍg，０．２６６ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解した。反応物をに２５℃にて２１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して９１．５ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して３０．５ｍｇの表題化合物（２２収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７−２は本質的に実施例７−１に記載されているとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例８−１
３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（（１−チオモルホリン−４−イル）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 粗製の１−チオモルホリン−４−イル−エタンチオン（８６９．４ｍg，５．３９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍＬに溶解し、ＭｅＩ（５０１．０ｍg，３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（２Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、４−（１−メチルスルファニルエチル）チオモルホリンの粗製のＨＩ塩１４２．２ｍｇを固体として得た。この粗製物（１４２．２ｍg，０．４６９ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０．０ｍg，０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製し、粗製の（Ｒ）−６−（（１−チオモルホリン−４−イル）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル７４．１ｍｇを得た。粗製のＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。この粗製物（７４．１ｍg，０．１８９ｍｍｏｌ）を０℃の過剰のＴＦＡに溶解し、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１９１．５ｍg，１．８９ｍｍｏｌ）および３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸２,５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（６４．３ｍg，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して７３．６ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製して３．２ｍｇの表題化合物を得た。（収率３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−tert−ブトキシエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 エチレングリコールモノ−tert−ブチルエーテル（２．６２ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３６ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン４０ｍＬに溶解した。パラ−トルエンスルホニルクロリド（４．２２７７ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、これを反応物に滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、１７時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで溶解し、水（１Ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して４．６３８７ｇの粗製のトルエン−４−スルホン酸２−tert−ブトキシエチルエステルを得た。この粗製物（１．２４２３ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）およびジ−ベンジルイミノジカルボキシレート（１．４３８５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）（Synthesis, 1988, 992-994参照）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解した。カリウムtert−ブトキシド（５７５．９ｍg，５．１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、水（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して１．９２１５ｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して３８７．８ｍｇの（２−tert−ブトキシエチル）ジカルバミン酸ベンジルエステル（２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
（２−tert−ブトキシエチル）ジカルバミン酸ベンジルエステル（３８７．８ｍg，１．０１ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．２１２ｇ）を無水エタノールに溶解し、これを６０ｐｓｉのＨ2に１８時間暴露した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、減圧濃縮して、２−tert−ブトキシエチルアミンのＨＣｌ塩を含有する粗製の残留物１３９．４ｍｇを得た。この粗製物（１３９．４ｍg，０．８５２ｍｍｏｌ）を２５℃のピリジン１０ｍＬに溶解した。これに２−チオアセチルイソインドール−１,３−ジオン（１８０．５３ｍg，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して２６６．９ｍｇの粗製物を得た。この粗製物をジエチルエーテル中でトリチュレーションし、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮して、１７６．２ｍｇの粗製の固体を得た。Biotageクロマトグラフィーにより精製して７４．１ｍｇのＮ−（２−tert−ブトキシエチル）チオアセトアミドを得た。このチオアセトアミド（７４．１ｍg，０．４２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（７６．３ｍg，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２１時間攪拌した。ジエチルエーテルを油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、Ｎ−（２−tert−ブトキシエチル）チオアセトイミド酸メチルエステルの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩６０．３ｍｇを油状物として得た。この粗製物（６０．３ｍg，０．６２．５ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、Ｎ−（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−ブロモベンズアミド（６２．５ｍg，０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃にて攪拌し２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して３１．４ｍｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して６．６ｍｇの表題化合物（収率８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０−１ ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−tert−ブトキシエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 （２−tert−ブトキシエチル）メチル−（１−メチルスルファニルエチル）アミン粗製のＨＩ塩（２９７．１ｍg，０．８９７ｍｍｏｌ）（実施例９−１に記載の、２−tert−ブトキシエチルアミンの粗製のＨＣｌ塩を用い、実施例６−１に記載の方法を用いて得られた）をピリジン２０ｍＬに溶解し、ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（２９０．７ｍg，０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して２４８．７ｍｇの粗製物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して９１．７ｍｇの表題化合物を得た（収率２２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５００．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１−１
３,２'−ジフルオロビフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−tert−ブトキシエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 Ｎ−（２−tert−ブトキシエチル）チオアセトイミド酸メチルエステルの粗製のＨＩ塩（実施例９−１参照）（９１．２ｍg，０．２８７ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１０２．４ｍg，０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して７１．６ｍｇの粗製物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製し、４５．７ｍｇの表題化合物を得た（収率３３％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２−１
３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ２−（１−メチルシクロプロポキシ）エタノール（３６２．３ｍg，３．１２ｍｍｏｌ）（Tet. Lett. 1999, 40, 8647-8650参照）およびトリエチルアミン（４７３．４ｍg，４．６８ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン１０ｍＬに溶解した。パラ−トルエンスルホニルクロリド（５９６．１ｍg，３．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、これを反応物に滴加した。３０分後、反応物の温度を室温にし、２４時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで溶解し、これを水（１Ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して６７０．１ｍｇの粗製のトルエン−４−スルホン酸２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチルエステルを得た。Ｎ−メチルアセトアミド（１７６．９ｍg，２．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム（１２２．９ｍg，３．０７ｍｍｏｌ）のスラリーに滴加した。反応物を室温にて２２時間攪拌した。粗製のトルエン−４−スルホン酸２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチルエステル（６７０．１ｍg，２．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、反応混合物に滴加した。添加が完了した後、反応物を加熱還流し、２６時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、ブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して、２７６．９ｍｇの粗製物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して、８３．３ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）アセトアミドを得た。この物質（８３．３ｍg，０．４８６ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、Lawesson試薬（１０２．５ｍg，０．２５３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留した固体から注意深く傾斜しながら、残留物をジエチルエーテルで３回トリチュレーションした。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去して粗製のＮ−メチル−Ｎ−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）チオアセトアミド４７．０ｍｇを得た。この粗製物（４７．０ｍg，０．２５１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１０ｍＬに溶解し、ＭｅＩ（過剰の）を加え、反応物を２１時間攪拌した。ジエチルエーテルを油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（２Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、メチル−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル）−（１−メチルスルファニルエチル）アミンの粗製のＨＩ塩４６．５ｍｇを油状物として得た。この粗製物（４６．５ｍg，０．１４１ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（４９．６ｍg，０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して３９．２ｍｇの粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して１０．７ｍｇの表題化合物（１５収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシエチル）メチルアミノ）プロピリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（９９６．１ｍg，１１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５３６ｇ，１３．４０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、プロピオン酸無水物（１．５２６ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水（１Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して８５４．９ｍｇの粗製のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを得た。この物質（７７．８ｍg，５．３６ｍｍｏｌ）トルエン２０ｍＬに溶解し、Lawesson試薬（１．０９１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留した固体から注意深く傾斜しながら残留物をジエチルエーテルで３回トリチュレーションした。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去し、粗製のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルチオプロピオンアミド４４６．６ｍｇを得た。この粗製物を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（４７７．２ｍg，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、（２−メトキシエチル）メチル−（１−メチルスルファニルプロピル）アミンの粗製のトリフルオルメタンスルホン酸（triflic acid）塩８７３．８ｍｇを油状物として得た。この粗製物（１３１．３ｍg，０．４０４ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、３,２'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（１１１．９ｍg，０．３２２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して６６．１ｍｇの表題化合物（４４収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メチルスルファニルエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 Ｎ−（２−メチルスルファニルエチル）アセトアミド（３５２．７ｍg，２．６５ｍｍｏｌ）（実施例６−１参照）をトルエン５０ｍＬに溶解し、Lawesson試薬（５３７．０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を７５℃に加熱し、２６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残留した固体から注意深く傾斜しながら、残留物をジエチルエーテルで３回トリチュレーションした。傾斜した層を集め、溶媒を減圧留去して、粗製のＮ−（２−メチルスルファニルエチル）チオアセトアミド４００．９ｍｇを得た。この粗製物（４００．９ｍg，２．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、ＭｅＩ（４５８．１８ｍg，３．２２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去して、Ｎ−（２−メチルスルファニルエチル）チオアセトイミド酸メチルエステルの粗製のＨＩ塩５２６．８ｍｇを油状物として得た。この粗製物（７１．１ｍg，０．２４４ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解し、ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（７５．３ｍg，０．２．１９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して１５６．０ｍｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して、６２．４ｍｇの表題化合物（６２収率％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５−１
４−ブロモフェニル−１−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−メトキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル）メチルアミノ）エチリデンアミノ）２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１．００６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７８１ｇ，１７．６０ｍｍｏｌ）を０℃の塩化メチレン１０ｍＬに溶解した。塩化アセチル（１．２０９ｇ，１５．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３０分後、反応物を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、水（１Ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して１．０５３ｇの粗製の酢酸２−アセチルアミノ−２−フェニルエチルエステルを得た（収率６５％）。この生成物（１．０５３ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、過剰の炭酸カリウムを加えた。反応物を２５℃にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノールでトリチュレーションした。すべての固体を濾過し、大量のメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去して、粗製のＮ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド７１７．４ｍｇを黄色の油状物として得た（収率８４％）。この粗製物（７１７．４ｍg，４．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、２５℃のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中の水素化ナトリウム（３７６．２ｇ，９．４０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、１８時間攪拌した。過剰のＭｅＩを反応混合物に加え、さらに２６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解した。有機層を水（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、粗製のＮ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド６２５．２ｍｇを黄色の油状物として得た。この粗製物４２６．１ｍｇをトルエン２０ｍＬに溶解し、Lawesson試薬（４２４．０ｍg，１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。この混合物を８０℃に２１時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテル／ペンタンの１：１混合物でトリチュレーションした（３Ｘ）。傾斜した有機層を集め、溶媒を減圧留去して、粗製の表題化合物２３０．３ｍｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルチオアセトアミド１４３．３ｍｇを油状物として得た（収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１１０．５６ｍg，０．６７４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジエチルエーテル中のＮ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルチオアセトアミドの溶液に加え、反応物を２５℃にて１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを油状物から傾斜し、油状物をジエチルエーテルでトリチュレーションした（３Ｘ）。過剰のジエチルエーテルをこの油状の残留物から減圧留去し、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルチオアセトアミドの粗製のチオイミダート２３５．５ｍｇを油状物として得た。この粗製物（２３５．５ｍg，０．６０８ｍｍｏｌ）ピリジン２０ｍＬに溶解し、Ｎ−（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）−４−ブロモベンズアミド（２０１．７ｍg，０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃にて２３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧留去して２５７．０ｍｇの粗製物を得た。Biotageクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ）により精製して表題化合物１６２．９ｍｇをクリーム色の固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５−２〜１５−５は、本質的に実施例１５−１に記載のとおり製造した。
Figure 2006523223
実施例１６−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルスルファニルエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 ５０℃のジオキサン（７５ｍＬ）中の２−アミノエタンチオールハイドロクロライド（４．０７ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．８４ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で室温にて添加した。反応物を５分間攪拌し、２−クロロピリジン（３．５ｍL，３７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この混合物を２４時間還流し、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）および塩化メチレン（３００ｍＬ）をこの混合物をこの混合物に加えた。水層を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油として得た。５０％（８０：１８：１２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ）／塩化メチレンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物黄色の油状物（１．６７ｇ，３０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：＝１５５［Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｓ＋Ｈ］+。２−チオアセチル−イソインドール−１,３−ジオン（０．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イルスルファニル）エチルアミン（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分後、濃縮し、残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／２％ＮＨ4ＯＨ含有Ｈｅｘで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−（ピリジン−２−イルスルファニル）エチル）チオアセトアミド（０．４ｇ，５８％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．２６（ｂｒＳ，１Ｈ）、８．４１−８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，Ｊ＝０．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）。
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（６５．５ｍg，０．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（ピリジン−２−イルスルファニル）エチル）チオアセトアミド（８５．０ｍg，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌し、溶媒を減圧下で留去してＮ−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）エチル）チオアセトイミド酸メチルエステル（０．４ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）エチル）チオアセトイミド酸メチルエステル（０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−インダン−１−イル）アミド（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４０ｍg，６７％）を無色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７３（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒＳ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒＳ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒＳ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１７−１
ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−（１−（（２−（ピリジン−２−イルスルファニルエチル）アミノ）エチリデンアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド
Figure 2006523223
 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．６３ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温にて、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシエチルアミン（１０．０ｍL，１６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分間攪拌した後、室温にて、２−クロロピリジン（１５．６ｍL，１６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。還流温度で１４時間攪拌し、反応混合物を室温へ冷却し、水（１００ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。水層を塩化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。塩化メチレン中５０％の溶液（８０：１８：２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、２−フェノキシ−エチルアミンを黄色の油状物（１７．９ｇ，７８％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．０９−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）。
２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチルアミン（５００ｍg，３．６２ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨＣｌ3（１８ｍＬ）中の２−チオアセチル−イソインドール−１,３−ジオン（７４３ｍg，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分間攪拌した後、この溶液を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に再溶解し、濾過し、再度濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、Ｎ−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）チオアセトアミド（３５０ｍg，４９％）をベージュ／桃色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｂｒＳ，１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）チオアセトアミド（５０ｍg，０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０２８ｍL，０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。１０分後、この溶液を濃縮乾固した。この残留物に、ピリジン（３ｍＬ）中の、ビフェニル−４−カルボン酸（Ｒ）−（６−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１−イル）アミド（９５ｍg，０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温にて１８時間攪拌し、ピリジンを減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜８０：１８：２ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ）により、表題化合物（２１ｍg，１７％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６２６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
本発明の化合物を単独で投与するか、または薬学的に許容し得る担体または賦形剤(それらの割合および性質は、選択される化合物の溶解性および化学的性質、選択される投与経路および通常の薬務により決定される)と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、安定性、結晶化の利便性、溶解性上昇などの目的のために製剤化してそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で投与してもよい。実際には、式Ｉの化合物は、通常、医薬粗製物の形態、即ち製薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合して、投与される。
このように、本発明は式Ｉの化合物および製薬的に許容し得る希釈剤を含有する医薬粗製物を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を含有する医薬粗製物を含む、適当な包装（ラベルを含む）を提供する。
式Ｉの化合物は、様々な経路により投与することができる。本明細書中に記載した障害に罹患している患者の治療を実施するために、経口および非経口投与を含む、式Ｉの化合物を有効量で生体利用可能にする任意の形態または様式で投与することができる。例えば式Ｉの化合物を、経口、吸入または皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、眼内、局所、舌下、口腔内等により投与することができる。本明細書中に記載した障害の治療には、経口投与が通常好ましい。
製剤を調製する当業者であれば、選択した化合物、治療すべき障害または状態、その障害または状態の段階および他の関連する環境の個々の特性に応じて、投与の適切な形態および様式を容易に選択することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990))。
薬学分野で周知の方法で医薬組成物を調製する。担体または賦形剤は、活性成分に対してビヒクル剤または媒体として作用し得る固体、半固体または液体の物質であってよい。適当な担体または賦形剤は当分野でよく知られている。医薬組成物を経口、吸入、非経口または局所的使用に適合させてもよく、錠剤、カプセル、エアゾル、吸入剤、座剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与してもよい。
本発明の化合物を、例えば不活性希釈剤もしくはカプセルと共に、または錠剤に打錠して、経口投与してもよい。経口治療的投与の目的で、本化合物を賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの形態で用いてもよい。これら調製物は、本発明の化合物、活性成分を少なくとも４％含むが、具体的な形態に応じて変動し得、その単位重量の４％〜約７０％の間にあるのが好都合であろう。組成物中に存在する化合物の量は、適当な用量が得られるであろう量である。本発明に従った好ましい組成物および調製物は、当業者により決定されるであろう。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは１またはそれ以上の次の補助剤を含んでいてもよい：微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンなどの結合剤；ラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex)などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；およびスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料などの香味剤を加えてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、上記の型の物質に加えて、ポリエチレングリコールなどの液体の担体または脂肪油を含んでいてもよい。他の投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する他の様々な物質、例えばコーティングを含んでいてもよい。従って、錠剤または丸剤は、糖、セラックまたは他のコーティング剤でコーティングしてもよい。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素および着色剤および香味剤を含んでいてもよい。これらの様々な組成物の調製に用いられる物質は、薬学的に純粋で、使用する量において非毒性でなければならない。
経口治療的投与の目的で、本発明の化合物を溶液または懸濁物中に混合してもよい。これら調製物は、通常、本発明の化合物を少なくとも０.００１％含むが、その重量の０.００１〜約９０％の間で変更し得る。このような組成物中には、適当な用量が得られるであろう式Ｉの化合物量が存在する。また、これら溶液または懸濁液は、１またはそれ以上の次の補助剤：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌性希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用剤を含んでいてもよい。非経口調製物を、アンプル、使い捨て注射器またはガラスもしくはプラスチック製の多回投与用バイアルに封入することができる。当業者は、好ましい組成物および調製物を決定することができる。
本発明の化合物は局所投与することができ、その場合、担体は溶液、軟膏またはゲル基剤を適切に含んでいてもよい。例えば、基剤は１またはそれ以上の次の物質を含んでいてもよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤および乳化剤、および安定化剤。局所製剤では、約０.１〜約１０％ w/v(単位容量当たりの重量)の濃度の式Ｉ化合物またはその製薬的塩を含んでもよい。
式Ｉの化合物は、Ｎ−１ムスカリン受容体のアゴニストである。さらに、式Ｉの化合物は、特定のムスカリン受容体の選択的アゴニストである。本発明の化合物は、バイオアベイラビリティー、薬物動態学、安全性および有効性に関して特に有用な特性を有する。ムスカリン性アゴニスト（それらのサブタイプ結合プロフィールを含む）は、当業者に周知の方法により同定することができる。
１つの態様にて、本発明は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ムスカリン受容体と関連する障害を処置するための方法を提供する。故に、本発明は、当業者ならば理解しうるように、本明細書中に、処置されると記載した様々な障害、およびそのようなアゴニストで処置され得る他の障害を想定している。
ムスカリン性アゴニストにより処置することのできる多くの障害が、確立され認めらた分類により知られているが、それ以外は知られていない。例えば、認知とは複雑であり、時には定義不十分な現象である。しかしながら、広く認識されていることは、認知は、さまざまな「領域（domain）」を含むということである。これらの領域としては、短期記憶、長期記憶、作動記憶、実行機能および注意力を含む。
本発明の化合物は、上記の認知領域のいずれか、または認知の他の面における欠損により特徴付けられる障害の処置に有用であると理解されている。故に、用語「認知障害」とは、１つまたはそれ以上の認知領域における欠損により特徴付けられる障害を包含することを意味し、それらは、短期記憶、長期記憶、作動記憶、実行機能および注意力を含むがこれに限られない。
本発明により処置される認知障害の１つは、加齢性認知機能低下である。この障害は、本技術分野において十分には定義されていないが、加齢に伴う、認知領域、具体的には記憶および注意力領域の減退を含む。他の認知障害は、軽度認識機能障害である。この場合も、この障害は本分野において十分には定義されていないが、認知領域の低下を伴い、多数が初期のアルツハイマー病に罹患している患者の群を表すと考えられている。他の認知障害は、統合失調症に関連する認識機能障害である。認知障害（cognitive disturbance）と他の統合失調症症候群の関係は、現在明確に理解されていない。陽性症状を発現するかなり前に認知的な問題を経験する者もいれば、最初の発症後に認知力の低下、およびその後の再発を経験する者もいる。さらにもう１つの認知障害が、化学療法誘発性認識機能障害である。がんの化学治療を経験した人々は、認知機能の減退を経験し、この減退は長期持続性であり得る。また、脳卒中、虚血、低酸素症、炎症、心臓バイパス手術および移植、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、胎児期アルコール症候群、心停止ならびに低血糖性神経細胞損傷、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、化学療法、および多発性硬化症につづいて起こる感染性プロセスを含む多種多様な発作、ならびに認知障害は、本発明により処置することのできる後遺症（続発症）（sequella）としての認知障害に帰着しうる。
ムスカリン性アゴニストにより処置することのできる障害が、確立され認められた分類したがって知られている場合、これらの分類は様々な情報源に見られる。例えば、現在、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM−IV（登録商標））、第４版（1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.）が、本明細書に記載された多くの障害を同定するための診断ツールを提供している。また、the International Classification of Diseases, Tenth Revision（ICD−10）が、本明細書に記載された多くの障害の分類を提供している。当業者は、本明細書に記載の障害に関する代替的学名（alternative nomenclature）、病気の知識および分類系（DSM−IVおよびICD−10に記載のようなものを含む）、ならびにその専門用語、医科学的進歩に伴う分類系があることを認識しうる。
特に好ましい態様にて、本発明は、認知障害（加齢性認知障害、軽度認識機能障害、統合失調症に関連する認識機能障害、および化学療法誘発性認知障害を含む）、ＡＤＨＤ、気分障害（うつ病、躁病、躁うつ病を含む）、精神疾患（具体的には、統合失調症および統合失調症様障害）、痴呆（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、血管性痴呆および明確な組織学を欠く痴呆を含む）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛を含む）、口腔乾燥症（ドライマウス）、レビー小体病（広範性レビー小体病を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症候群を含む）、失語症（原発性失語症および原発性失語症候群を含む）、低血圧症候群および慢性大腸炎（クローン病を含む）からなる群から選択される障害を処置する方法であり、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。すなわち、本発明は、ムスカリン受容体と関連する障害の処置のための、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。
用語「処置」および「処置する」とは、本明細書に記載のムスカリン受容体と関連する障害のそれぞれと関連する症状の改善を含むことを意図していると認識されている。さらに、当業者は、有効量の式Ｉの化合物を用いて、現在障害に罹患している患者を処置することにより、あるいはそのような障害を起こしやすいと考えられる患者を予防的に処置することにより、障害に影響を及ぼすことも認められている。故に、用語「処置」および「処置する」とは、本明細書に記載した障害の進行を遅延、中断、抑止、制御、または停止しうるすべての方法を意味することを意図しているが、必ずしも全症状の完全な除去を意味するものではなく、また、そのような障害の予防的処置をも含むことを意図している。
本発明は、本明細書に記載の障害の補助療法を含むと解される。より具体的には、式Ｉの化合物は、認知障害（cognitive deficit）が症状の一つである疾患を、広範な他の治療用薬物と組合せて、特に、AMPA増強剤（potentiator）；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；様々な物質、例えばｍＧｌｕＲアゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＩＬ１−６阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジルを含む他のコリン作用性物質、ならびにアミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩ、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬；および、抗不安薬など、と組合せて治療するのに有用である。上述の組合せは、個々の構成成分が同様の効果を生じるのに必要な量よりも少い用量で効果をもたらす場合、相乗的であると考えられる。
上記の補助的処置により、本発明は、認知障害が兆候の１つである障害の処置にて同時に、別々にまたは連続して投与される複合調製物としての、式Ｉの化合物および以下からなる群から選択される１つまたはそれ以上の治療物質を含む製品を提供する：AMPA増強剤；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；ｍＧｌｕＲアゴニスト；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＩＬ１〜６阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジル；アミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；SSRIおよびSNRI、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬；および抗不安薬。もう１つの態様において、本発明は、認知障害が兆候の１つである障害の処置において、同時に、別々にまたは連続して投与される複合調製物としての医薬の製造するための、以下から選択される１つまたはそれ以上の治療薬物と一緒での本発明の化合物の使用を提供する：AMPA増強剤；オランザピンを含む定型および非定型の抗精神病薬；ｍＧｌｕＲアゴニスト；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＩＬ１〜６阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリンおよびドネペジル；アミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤およびアミロイドタンパク質に対する抗体を含むアミロイドタンパク質プロセシングを阻害する化合物；ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩ、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびベンラファクシンを含む抗うつ薬；および、抗不安薬。
本明細書において用いられる用語、「同時に、別々にまたは連続して投与」は、２またはそれ以上の治療物質が、ある時間枠の中で投与され、その時間における適当な時点で治療物質のすべてが治療活性をもたらすことを可能にすることを意味する。即ち、治療活性が同じ時間帯となる必要はないが、少なくともある程度オーバーラップする。
本明細書にて用いた、用語「患者」とは、ムスカリン受容体と関連する１つまたはそれ以上の障害に罹患している哺乳動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、そしてヒトが用語の意味の範囲内の動物の例であると解される。
本明細書に用いた、式Ｉの化合物の「有効量」という用語は、すなわち、本明細書に記載の障害の処置において有効な投薬の量を示した。
有効量は、当業者としての主治診断医が、常法並びに類似の状況下で得られた観察結果に基づいて容易に決定することができる。有効量、本発明の化合物の投与量の決定に際し、主治診断医は以下に例示する多くの因子を考慮する。投与される式Ｉの化合物；使用される場合には、他の治療薬の共投与；哺乳動物の種類；そのサイズ、年齢および全身的健康状態；関連する特定の障害；疾患の程度または重篤度；個々の患者の反応性；投与の様式；投与した製剤の生物学的利用率特性；選択した投薬療法；他の併用薬の使用；および、他の関連する状況等（これらに限定されない）。
式Ｉの化合物の有効量は、一日につき、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の間で変化すると思われ、好ましくは一日につき、体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに好ましい量は、当業者により決定され得る。
本発明により処置される障害として、多くの障害が特に好ましい。具体的に好ましい障害としては、認知障害（特に、軽度認識機能障害および統合失調症と関連する認識機能障害）、アルツハイマー病および統合失調症を含む精神疾患が含まれる。
多数の前臨床実験動物モデルを本明細書中に記載の障害に関して記載する。
実施例Ａ
放射状迷路
遅延非見本合わせ課題は、記憶保持に対する薬物の効果を調べるために（Pussinen, R.およびSirvio, J. J of Psychopharm 13：171-179(1999)；Staubli, U.ら Proc Natl Acad Sci 91：777-781(1994))、８方向放射状迷路で使用されている。
よく訓練されたラットに、ランダムに選択された迷路のアーム４本から、報酬用の餌を取得させた（サンプリング期）。しばらくしてから、ラットを８本の開いたアームに相対させ、先に侵入して餌を得たアームを記憶していてそれを避ける能力について試験した。サンプリングセッション中に餌を入れておいたアームへの再侵入は参照記憶エラーとして数え、記憶保持セッション中に２回以上同じアームに侵入した場合を作業記憶エラーとして数えた。記憶保持試験中になされる総（参照記憶＋作業記憶）エラー数は、遅延期間が長引くに連れて増加する。例えば若い雄ラットは、１分の遅延時間で０．６６（＋０．４）回のエラーをし、１時間の遅延時間では２（＋０．５）回のエラーをし、７時間の遅延時間では３．９５（＋０．２）回のエラーをする（本研究室での観察結果）。
雄のSprague-Dawleyラットを、１２時間の明暗周期（午前６時に点灯）で個別に収容し、飼育した。ラットには自由に水を摂取させ、Purina Lab Chowの補足的給餌により、自由摂食時体重の８５％に維持した。
ラットをまず、８本のアームの各末端に置いた餌を探すように訓練した。連続する３日間で、ラットがエラー（すなわち１セッション中に２回以上同じアームに入ること）を３回以上しないという基準に到達したら、１分の遅延時間を、第４アーム選択と第５アーム選択の間においた。この訓練により、ラットは、薬物投与を受ける前に、この課題の手順を十分に熟知することが保証される。遅延課題で安定した成績が得られるようになったら（すなわち連続する３日間で２回以上のエラーを起こさなくなったら）、７時間の遅延期間を使って、薬物およびビヒクル試験を開始する。各ラット毎に毎日一組の新しいアームに餌を置き、遅延期間中に迷路を十分に清掃した。
サンプリングセッション中は、各ラットを中央プラットフォームに置き、迷路の８本のアームへの侵入路を全て遮断しておいた。８本のアームのうち４本をランダムに選択し、そこに餌を置いた。餌を置いたアームのゲートを上げ、５分間にわたって、４本のアームの各末端に置かれた餌をラットに取得させた。ラットが餌を取得したら直ちに取り出して、賦形剤または様々な用量の化合物を投与し、元のカゴに戻した。７時間後（記憶保持セッション）に、８本のアームへの進入路を全て遮断した状態の中央プラットフォーム上にラットを戻した。先のサンプリングセッション中に餌を置いた４本のアームに餌を置き、８本のアーム全てのゲートを上げた。残っている４つの餌を、５分間にわたって、ラットに取得させた。餌の入っていないアームへの侵入または先に侵入したアームへの再侵入はエラーとして数えた。有意性（ｐ＜０．０５）は、反復測定ＡＮＯＶＡに続いて、対照との比較に関するダネット検定を行なうことにより決定した。
試験化合物を標準物質と比較するために、スコポラミンおよびタクリンを、サンプリング期直後に皮下投与した。既知の健忘薬であるスコポラミンの効果は３時間の遅延期間後に試験し、アルツハイマー病の処置に使用されるコリンエステラーゼ阻害剤であるタクリンの効果は６時間の遅延期間後に試験した。スコポラミンは３時間の遅延期間後の記憶保持を用量依存的に破壊した。タクリンは、６時間の遅延期間後の記憶保持を１０ｍｇ／ｋｇで有意に改善したが、３ｍｇ／ｋｇでは有意に改善しなかった。
実施例Ｂ
８方向放射状迷路での習得
アルツハイマー病（ＡＤ）総体症状の顕著な初期特徴は、陳述記憶の著しい欠損である（R.W. Parks, R.F. ZecおよびR.S. Wilson編「Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias」ニューヨーク：オクスフォード大学出版局, p. 3-80 (1993)）。
疾患が進行するにつれて他の認知領域も著しく冒されるようになる。脳領域の中でアルツハイマー病の進行初期に冒されるのは、陳述記憶にとって不可欠な神経基盤である海馬である。Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease, Lancet, 344：769-772 (1994)。動物モデルにおける海馬機能の評価にしばしば使用される行動試験の一つは８方向放射状迷路である（Olton D.S., The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior, 40：793-797 (1986))。
海馬の損傷または薬学的遮断はこの課題の遂行を阻害する。さらにまた、老齢の動物は、この課題では一般に能力の不足を示す（Porsolt R.D., Roux S.およびWettstein J.G., Animal models of dementia, Drug Development Research, 35：214-229(1995)）。
この空間学習および記憶に関するこの試験では、空腹のラットを迷路の中心部に置き、各通路アームの先端に置かれた餌を求めて迷路上をあちこち移動させる。このタイプの迷路では、ラットは、立ち入ったアームには戻らないウィン−シフト（win-shift）戦略を学習する。したがって最も効率的な採餌戦略は、各アームに一度ずつ立ち入ることである。４日間の実験の１日目は迷路に関する知識がラットにないので、このタイプの迷路は一般学習プロセスにも利用することができる。
雄のSprague Dawley（登録商標）ラットが到着したらすぐに、規則的な照明周期の飼育室で個別に収容し、試験に先立って少なくとも４日間は馴化させた。実験中は各ラットを目標体重の８５％まで減量させて、それを維持した。適正な体重は、年齢とラットの毎日の体重測定値との組合せに基づいて、実験用飼料の配分を調節することによって維持した。
個々のラットを迷路の中央部に置き、ギロチン式ドアを全て上げて、迷路の全ての領域に自由に侵入できるようにすることによって、セッションを開始した。餌ホッパーを８本の通路アームのそれぞれの末端に設置し、各餌ホッパーには餌ペレットを１つだけ入れておいた。毎日のセッションは、ラットが８つの餌ホッパーの全てに到達するか、ラットが制限時間（１日目は１５分、２〜４日目は５分）を超えたときに終了した。アーム侵入の回数を記録した。エラーは、アーム侵入を繰り返した場合またはセッション期間中にアームに立ち入ることができなかった場合として数えた。１日目に少なくとも１本のアーム、２日目に少なくとも２本のアーム、そして３日目および４日目に少なくとも４本のアームに立ち入ることができなかったラットは、この試験から除外した。
各ラットをビヒクル群または薬物群に疑似ランダムに割り当て、実験期間中は常に同じ処置を施した。ビヒクルは滅菌水中の５％アカシアからなった。注射は毎日の各セッションの２０〜３０分前に皮下に行なった。
この習得課題では、ビヒクル処置動物が、１日目に関係づけられたエラー回数と比較して、迷路学習の有意な習得を一貫して示すということはない。迷路学習の習得を促進する化合物では、その効果がしばしば訓練４日目まで観察されないことを、本発明者らは見いだした。したがって結果は、処置群間の４日目のエラー総数から構成された。
実施例Ｃ
細胞内カルシウムの機能的動員
ムスカリン性サブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）を発現するＣＨＯ細胞を、DMEM：F-12 (3：1)、10％FBSnz、20 mM HEPES、１％ pen/strep、250μg/mL G418 (GibcoBRL #10131-027)中で単層で増殖させる。細胞をＯ2／ＣＯ2（９５％／５％）で維持し、３〜４日毎に継代する。細胞を,アッセイの２４時間前に５０,０００／ウェルの密度,４８時間前に２５,０００／ウェルの密度で（１００μＬ／ウェル）、Costar の黒壁透明底９６ウェルプレート(Costar #3603)にプレーティングする。次いで、細胞を最小必須培地（細胞質Ｃａ2+指示薬、Fluo-3 (１ｍＭ Ｆｌｕｏを２０％プルロニック酸(pluronic acid)と１：１で混合し、次いで増殖の際に最終濃度５μＭまで希釈、２．５ｍＭを５０μＬ／ウェルで補充）を含有）で、３７℃で５％ＣＯ2含有環境中で６０分間インキュベートした。細胞を洗浄緩衝液（１００μＬ／ウェル、ハンクス緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）、フェノールレッド（１×）（GibcoBRL #14065-056)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Sigma #P8761)およびProbenecid（２．５ｍＭ）（１００×：１：１００）を含有せず)で２回洗浄する。アッセイ用に、各ウェルに１００μＬを加える（２×薬物（１００μＬ）をＦＬＩＰＲにより添加する）。LabSystems multidropを用いてプレートを３回洗浄し、残りの緩衝液を取り除く。また、プレートを紙タオルの上でブロッティングして残りの化合物を取り除く。
化合物を、２％ＤＭＳＯ、ＨＢＳＳを含有し、フェノールレッド（１×）（GibcoBRL #14065-056)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Sigma #P8761)および Probenecid (2.5 mM)（１００×：１：１００）を含有しないアッセイ緩衝液中で２倍に希釈して調製する（薬物１００μＬを、ウェル中に存在するアッセイ緩衝液１００μＬに添加する）。
次いで、プレートをＦＬＩＰＲ装置（蛍光イメージングプレートリーダーシステム、Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に配置して,化合物の添加前および後の細胞蛍光をモニターした(λEX＝488 nm, λEM＝540 nm)。
他のムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）を通して同様の方法でスクリーニングすることにより、Ｍ１アゴニストの選択性を評価する。また、多数のタンパク質標的ならびに構造的に関連するＧタンパク質カップリング型レセプター（ＧＰＣＲ）標的にわたり、化合物をスクリーニングし、Ｍ１レセプターに対する選択性を確認する。
実施例Ｄ
機能的なＧＴＰ結合
細胞培養：ヒトＭ１−Ｍ５レセプターをトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、懸濁培養または単層培養のいずれかで増殖させた。懸濁培養に関しては、細胞をローラーボトルで絶えず攪拌しながら、３７℃で５％ＣＯ2中で５％ウシ胎児血清、５０μｇ／ｍｌ トブラマイシンおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ−１２（３：１）培養培地中で増殖させた。単層培養は、３７℃で５％ＣＯ2でＴ−２２５フラスコ中１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシン（１００,０００Ｕ／リットル）を補充したダルベッコ改変イーグル培地を用いて増殖させた。９５％コンフルエントでトリプシン不含解離培地を用いて細胞を集め、遠心分離により回収し、８０℃で保存した。ヒトムスカリン性レセプターを安定に発現する細胞はNational Institutes of Healthから入手した。
膜調製物：細胞ペレットを融解し、２０容量の２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、Tissuemizerを用いてハイスピードで３０秒間２回ホモジナイズした。ホモジネートを２００ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。上清を取り除き、氷上で保存した。この手順を２回繰り返し、ついでプールした上清を４０,０００ｇで４５分間,４℃で遠心分離した。膜を５ｍｇタンパク質／ｍｌで懸濁し,８０℃で保存した。図面の説明に特記しない限り、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４細胞由来の膜は懸濁培養で増殖させた細胞から調製したが、他方、Ｍ３およびＭ５細胞由来の膜は単層培養で増殖させた細胞から調製した。レセプター密度（ｐｍｏｌｍｇ１膜タンパク質）は、Ｍ１−Ｍ５レセプターに関して、それぞれ、９．３、０．７、０．６、０．９および４．８であった。
雄のSprague-Dawleyラット由来の線条体組織を、１０容量の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４、完全インヒビターカクテル、１ｍＭジチオスレイトールおよび１０％スクロース含有）中で手作業でホモジナイズした。ホモジネートを６倍に希釈し、１０００ｇで１０分間４℃で遠心分離した。上清を保存し、ペレットを再度ホモジナイズし、上記のとおりに遠心分離した。合わせた上清を１１,０００ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを４０容量の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４、１ｍＭジチオスレイトールおよび１ｍＭＭｇＣｌ2含有）中でホモジナイズし、２７、０００ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットをタンパク質濃度１．５ｍｇ／ｍｌで同じ緩衝液中で懸濁し、アリコートを凍結し、８０℃で保存した。
ＧＴＰγ35Ｓ結合：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）中、最終体積２００μｌで９６ウェルCostarプレートで、アッセイを行った（２５℃）。適切な濃度のＧＤＰを含む膜調製物（１００μｌ、細胞膜に関しては２５μｇタンパク質／ウェルおよび脳膜に関しては９〜１５μｇ／ウェル）を加え、続いて緩衝液±試験するアゴニストおよびアンタゴニスト（５０μｌ）を加え、続いてＧＴＰγ35Ｓ（５０μｌ）を加えてアッセイでの最終濃度を得る（ＣＨＯ膜に関しては２００ｐＭ、脳膜に関しては５００ｐＭ）。ＣＨＯ膜に対しては、Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプターアッセイに関しては０．１μＭ ＧＤＰを使用し、他方、Ｍ２およびＭ４アッセイに関しては１μＭ ＧＤＰを用いた。脳膜に対しては、抗Ｇαｑ／１１を用いて行ったアッセイでは０．１μＭ ＧＤＰを使用し、他方、抗Ｇαｉ（１−３）および抗Ｇαｏを用いるアッセイに関しては５０μＭＧＤＰを用いた。ＣＨＯ細胞膜を２５℃で３０分間、アゴニストおよびアンタゴニストと共にインキュベートし、続いてＧＴＰγ35Ｓを加え、さらに３０分間インキュベートした。脳膜を２５℃で２０分間、アゴニストおよびアンタゴニストと共にインキュベートし、続いてＧＴＰγ35Ｓを加え、さらに６０分間インキュベートした。予備インキュベーションを行って、アゴニストおよびアンタゴニストが標識時間の間に確実に平衡状態にあるようにした。
全膜結合を測定するために、懸濁小麦胚凝集素（ＷＧＡ）コーティングＳＰＡビーズ（５０μｌ）を加えた。１５分後、プレートを１０００ｇで１５分間遠心分離し、Ｗａｌｌａｃプレートカウンターを用いて放射活性を測定した。特定のＧタンパク質への結合を測定するために、35Ｓ標識膜を０．２７％Nonidet P-40 （アッセイ緩衝液３．５ｍｌ毎に１０％Nonidet P-40を１．５ｍｌ含有する溶液を２０μｌ／ウェル）を用いて３０分間可溶化し、続いて所望の抗体（１０μｌ／ウェル）を添加して１／４００〜１／１００の最終希釈とし、さらに６０分間インキュベートした。懸濁抗ＩｇＧコーティングＳＰＡビーズ（１ウェルあたり５０μｌ）を加え、プレートを３時間インキュベートし、次いで遠心分離して上記と同様に放射活性を測定した。各ボトルのＷＧＡコーティングＳＰＡビーズをアッセイ緩衝液（１０ｍｌ）中で懸濁し、各ボトルの抗ＩｇＧコーティングＳＰＡビーズをアッセイ緩衝液（２０ｍｌ）中で懸濁した。ビシンコニン酸アッセイを用いてタンパク質を測定した。
材料：35Ｓ−ＧＴＰγＳ（１０００〜１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、抗ウサギ−ＩｇＧおよび抗マウス−ＩｇＧ−コート型ＳＰＡビーズおよびＷＧＡ−コート型ＳＰＡビーズは、Amersham (Arlington Heights, IL)から入手した。ウサギ抗−Ｇαｑ／１１およびウサギ抗−Ｇαｉ（１−３）は、Santa Cruz Biotechnologies (Santa Cruz, CA）から入手した。マウスモノクローナル抗−Ｇαｏは、Chemicon (Temecula, CA)から入手した。オキソトレモリンＭおよびピレンゼピンは、Research Biochemicals Inc. (Natick, MA)から入手した。１１−｛［２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニル］アセチル｝−５、１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２、３ｂ］［１、４］ベンゾジアゼピン−６−オン（ＡＦＤＸ１１６）は、Eli Lillyで合成した。完全プロテアーゼインヒビターカクテルおよび10％ Nonidet P-40は、Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN)から入手した。
Ｍ１アゴニストの選択性は、他のムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）にわたるスクリーニングにより評価する。また、化合物を多数のタンパク質標的ならびに構造的に関連するＧタンパク質カップリング型レセプター（ＧＰＣＲ）標的にわたりスクリーニングしてＭ１レセプターに対する選択性を確認する。

Claims (15)

  1. 次式
    Figure 2006523223
     ［式中、
    Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ1およびＮからなる群から選択され、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つまでがＮであり、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２つがＣＨであるか；またはＹはＣＨであり、ＺがＣＨであり「Ｑ＝Ｘ」がＳを示してチオフェン環を形成し；
    Ｒ1はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2は、ハロゲン；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；トリフルオロメチル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピリジニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていることもあるチエニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニル；およびハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピロリル
    からなる群から選択され；
    Ｒ3は式（Ｚ）−（Ｙ）−（Ｘ）−
    （式中、Ｘは、
    Figure 2006523223
     およびメチル、ジェミナルなジメチルまたはフェニルで置換されていることもある直鎖状Ｃ1−Ｃ4アルカンジイルからなる群から選択され；
    Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；そして
    Ｚは、Ｃ1−Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるＣ3−Ｃ８シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるナフチル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるヘテロアリール；およびハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもある複素環
    からなる群から選択される）
    で示される基であり；
    Ｒaは、水素およびメチルからなる群から選択され；
    Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒbは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；そして
    ｍは、１または２である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
  2. 次式
    Figure 2006523223
     ［式中、
    Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＲ1およびＮからなる群から選択され、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つまでがＮであり、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２つがＣＨであるか；またはＹはＣＨであり、ＺがＣＨであり「Ｑ＝Ｘ」がＳを示してチオフェン環を形成し；
    Ｒ1はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2は、ハロゲン；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル；シアノ；トリフルオロメチル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピリジニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていることもあるチエニル；ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあるフェニル；およびハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていることもあるピロリル
    からなる群から選択され；
    Ｒ3およびＲaはそれらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもある複素環を形成し；
    Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒbは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；そして
    ｍは、１または２である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
  3. Ｒ5が水素であり、Ｒ4がヒドロキシであり、ｍが１であり、以下
    Figure 2006523223
     に示す１および２位においてトランス立体化学を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺの１つがＣＦであり、それ以外がＣＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. ＱがＣＦであり、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ2がフェニルである、請求項７記載の化合物。
  9. 請求項１に記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤を含有する医薬組成物。
  10. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなるムスカリン受容体に関連する障害を処置する方法。
  11. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる認知障害を処置する方法。
  12. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなるアルツハイマー病を処置する方法。
  13. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる統合失調症を処置する方法。
  14. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる軽度認識障害を処置する方法。
  15. 有効量の請求項１記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる統合失調症に関連する認知障害を処置する方法。
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