DE60006698T2

DE60006698T2 - Unsubstituierte ethyl- und propylderivate von phenoxythienoisoxazolen als d4 antagonisten

Info

Publication number: DE60006698T2
Application number: DE60006698T
Authority: DE
Inventors: E. George LEE; A. Timothy AYERS; G. John JURCAK
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2020-09-14
Also published as: WO2001019832A3; NO20021249D0; WO2001019832A2; AR032135A1; AU7577200A; EA200200357A1; MXPA02002690A; PT1216249E; CZ2002896A3; IL148522A0; CA2383327A1; HUP0202712A2; NO20021249L; CA2383327C; PL354481A1; ES2206305T3; JP4717306B2; EA004177B1; EE200200133A; ATE254620T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, die als therapeutische Mittel für Zustände von Nutzen sind, die durch Antagonisieren der D₄-Rezeptorstimulierung behandelt werden, beispielsweise Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen, obsessiv-kompulsive Störungen und Psychosen. Ebenfalls beansprucht werden Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Verfahren zur Anwendung der Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Antipsychotische Mittel sind in WO-A-9818797 beschrieben.
Die verhältnismäßig neue Wissenschaft der Molekularbiologie ermöglicht neue Einsichten in die Mechanismen von CNS-Erkrankungen über die Isolierung und das Klonen von Rezeptorsubtypen. Während frühere funktionelle Studien nur zwei Subtypen von Dopaminrezeptor unterschieden, sind bis zum heutigen Tage fünf distinktive Subtypen identifiziert worden. Der Dopamin-D₄-Rezeptor wurde erstmalig 1991 von Van Tol, Seeman, Civelli et al. geklont, und es wurde gezeigt, daß er in den limbischen Bereichen des Gehirns lokalisiert ist, das sind Bereiche, die mit dem kognitiven und emotionellen Verhalten assoziiert sind (Van Tol, H. H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H-C.; Sunahara, R. K.; P. Seeman, Niznik; H. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D₄ receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350, 610.).
Der D₄-Rezeptor wurde auch dem Cortex frontalis zugeordnet, was eine Rolle in kognitiver und exekutiver Funktion impliziert. Weiterhin wurde berichtet, daß der selektive D₄-Antagonist NGD-94-1 zu einer Verbesserung der Verhaltensretention in einem passiven Vermeidungstest bei Nagetieren und zu einem verbesserten Verhalten in einer Raum-Wasserlabyrinth-Aufgabe führte (Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D₄ Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty R., Herausgeber; Academic Press: New York, 1997). Die Wirkungen dieser Verbindung in diesen Versuchen sind konsistent mit der anatomischen Lokalisierung des D₄-Rezeptors im Cortex, Hippokampus und Thalamus.
Unter Anwendung von Polymorphismus wurden genetische Verknüpfungs- und Assoziierungsstudien ausgeführt, um Einsichten in die möglichen Rollen für diesen Rezeptor in Erkrankungen zu erzielen. Es wurde berichtet, daß es eine positive Assoziierung zwischen dem wiederkehrenden Polymorphismus von sieben Wiederholungseinheiten und einer Reihe von klinischen Zuständen gibt, die ein hohes Maß an Comorbidität aufweisen, wie Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen und obsessivekompulsive Störungen-Tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143–153).
Einer der bemerkenswertesten Polymorphismen im humanen Dopamin-D₄-Rezeptor ist eine variable Anzahl von 48 bp-Tandem-Wiederholungen in der dritten cytoplasmatischen Schleife. Es wurden Einzelpersonen mit zwei bis zehn Tandem-Wiederholungseinheiten identifiziert. Interessanterweise scheint dieser Polymorphismus primatenspezifisch zu sein und wurde nicht bei Nagetieren beobachtet, was die Vermutung nahelegt, daß diese Polymorphismen entwicklungsgeschichtlich rezente Ereignisse sind (Asghari, V. et al., Dopamine D₄ receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46: 364–373).
Der humane D₄-Rezeptor mit sieben Wiederholungseinheiten hat eine Reihe von einzigartigen Eigenschaften, die ihn von den anderen D₄-Polymorphismen unterscheiden. Diese D4.7 Variante zeigte eine zwei- bis dreifach geringere Potenz für den endogenen Liganden Dopamin als die D4.2 Variante (EC₅₀≡40 nMol gegenüber 15 nMol), die funktionellen Implikationen dieser geringeren Affinität sind jedoch noch nicht aufgeklärt.
Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, nachfolgend ADHD)
Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) ist eine Krankheit, die 3 bis 5% von schulpflichtigen Kindern befällt. Sie ist stark verbreitet und macht bis zu 50% von Kinderpsychiatriepopulationen aus. Die Krankheit kann auch in das Erwachsenenstadium andauern und betrifft 1 bis 3% der Erwachsenen. Die Diagnose von ADHD dreht sich um drei Grundkriterien: Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität. Etwa 50 bis 70% der schulpflichtigen Kinder mit der Diagnose ADHD zeigen Symptome in die mittlere Adoleszenz hinein, und nahezu ein Drittel wird einige Anzeichen der Störung im Erwachsenenstadium zeigen.
Es wurde gezeigt, daß der Dopamin-D₄-Rezeptorgenpolymorphismus mit ADHD assoziiert ist. Unter ADHD leidende Patienten wiesen einen signifikanten Anstieg des Vorherrschens der siebenfachen Wiederholungsform des D₄-Rezeptors auf, eine Variante, die für Primaten einzigartig ist (LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D₄ receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). Interessanterweise wurde ein Überschuß an dem D4.7-Allel auch mit dem Persönlichkeitsmerkmal "novelty-seeking" assoziiert; Einzelpersonen, die auf dieser Skala höhere Werte erreichen als der Durchschnitt, werden als impulsiv, erforschend, lau nisch, erregbar, jähzornig und extravagant charakterisiert (Ebstein, R. P. et al.; Dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 und Benjamin, J. et al.; Population and familial association between the D₄ Dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics, 1996, 12, 81).
Diese Variante des D₄-Rezeptors kann eine dysregulierte Antwort auf Dopamin haben, was möglicherweise eine Funktionszunahme für diesen Rezeptor nahelegt (a) van Tol, H. H. M.; Wu, C. M.; Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J. R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H. B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D₄ receptor variants in the human population. Nature 1992, 352, 149. b) Van Tol, H. H. M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D₄ Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhof er, G.; McCarty, R.; Herausgeber; Academic Press: New York, 1997). Diese Daten lassen daher vermuten, daß ein D₄-Antagonist in der Behandlung von ADHD wirksam sein kann, ohne Nebenwirkungen ausgesetzt zu sein, die bei derzeitigen Arzneimitteltherapien auftreten.
Patienten mit ADHD zeigen auch ein deutlich erhöhtes Auftreten von Verhaltensstörungen und oppositionellen Trotzstörungen. Verhaltensstörung ist eine Störung, worin der Patient ein wiederkehrendes und andauerndes Verhaltensmuster zeigt, worin die Grundrechte Anderer oder altersentsprechende gesellschaftliche Grundnormen oder -regeln verletzt werden. Dieses Verhalten fällt in vier Hauptgruppen: aggressives Verhalten, das körperlichen Schaden anderen Personen oder Tieren zufügt oder androht, nichtaggressives Verhalten, das Eigentumsverlust oder Beschädigung hervorruft, Arglist oder Diebstahl, und schwere Verletzungen von Regeln. Oppositionelle Trotzstörung ist eine Störung, worin der Patient einige der Verhaltensmuster zeigt, die bei Verhaltensstörungen beobachtet werden (beispielsweise Ungehorsam und Opposition gegenüber Autoritätspersonen), sie schließt jedoch nicht das nachhaltige Muster der schwereren Verhaltensformen ein, worin entweder die Grundrechte Anderer oder altersentsprechende Gesellschaftsnormen oder -regeln verletzt werden. Obwohl Kinder mit ADHD häufig ein hyperaktives und impulsives Verhalten zeigen, das zerstörerisch sein kann, verletzt dieses Verhalten aus sich heraus nicht altersentsprechende Gesellschaftsnormen und erfüllt daher üblicherweise nicht die Kriterien für eine Verhaltensstörung. Für diese Zustände sind keine spezifischen Daten hinsichtlich Genfrequenz verfügbar, welche Zustände gegenüber der verfügbaren Pharmakotherapie verhältnismäßig unzugänglich sind. Wären Abnormalitäten der D₄-Neurotransmission in der Pathogenese von ADHD involviert, würden D₄-Abnormalitäten wahrscheinlich auch eine Rolle in diesen Zuständen spielen.
Obsessiv-kompulsive Störungen (Obsessive-Compulsive Disorder, nachstehend OCD)
Obsessiv-kompulsive Störung ist eine Neurose, die durch das Auftreten von wiederkehrenden Ideen und Fantasien (Obsessionen) und repetitiven Impulsen oder Aktionen (Kompulsionen) gekennzeichnet ist, die Patienten als morbid erkennen und denen gegenüber sie einen starken inneren Widerstand fühlen. Es wird angenommen, daß in den Vereinigten Staaten etwa vier Millionen Patienten unter OCD leiden; weniger als die Hälfte ist jedoch diagnostiziert und wird behandelt.
Es hat sich gezeigt, daß die gleiche Variante mit sieben Wiederholungen des Dopamin-D₄-Rezeptorgens bei Patienten in gesteigertem Ausmaß vorherrscht, die unter obsessiv-kompulsiven Störungen mit Tics leiden (Cruz, c. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143–153). Es wurde auch berichtet, daß Jugendliche mit OCD plus Tics stärker dazu neigen, heftige und aggressive Obsessionen zu zeigen als solche ohne Tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessivecompulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol., H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143–153). Wie zuvor erwähnt, hat sich gezeigt, daß diese D₄-Variante eine dysregulierte Antwort auf Dopamin hat. OCD kann somit eine Störung sein, die mit einer Funktionszunahme am D₄-Rezeptor assoziiert ist, der auf eine Behandlung mit selektiven D₄-Antagonisten ansprechen würde.
Schizophrenie
Schizophrenie ist eine schwere Geisteskrankheit, die geschätzte 1% der Weltbevölkerung befällt. Die Krankheit hat eine unbestimmte Pathophysiologie, die mögicherweise zu einer Unterbrechung von dopaminergen Neuralsystemen durch unzureichend aufgeklärte Wechselwirkungen von atomaren, metabolischen und genetischen Abnormalitäten führt. Der Schizophreniepatient leidet unter psychotischen Symptomen, die grob als positiv, negativ oder kognitiv kategorisiert werden. Die positiven Symptome umfassen Wahnvorstellungen, Halluzinationen, irrationale Ängste und Gedankendesorganisation. Negative oder Defizitsymptome umfassen sozialen Rückzug, Beeinträchtigung der Rollenfunktion, verringerter oder unangemessener Affekt, Spracharmut, deutlicher Mangel an Initiative oder Energie und das Unvermögen, Vergnügen zu empfinden. Kognitive Symptome umfassen die Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der Wortgeläufigkeit, des Erinnerungsvermögens oder der Exekutivfunktion. Seit der Entdeckung der klinischen antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin in den 1950-er Jahren ist der pharmakologische Antagonismus von zentralen Dopaminrezeptoren das einzige er probte Mittel zur Behandlung von Schizophrenie geblieben. Dies wird durch die zahlreichen Mittel mit variierten chemischen Strukturen gezeigt, von denen gefunden wurde, daß sie die Eigenschaft von Dopamin-D₂-Rezeptorantagonismus teilen und klinischen Nutzen erbringen.
Vor kurzem wurden unter Anwendung von molekularbiologischen Techniken zwei Familien von Dopaminrezeptoren entdeckt, nämlich die Dopamin-D₁-Familie (D₁- und D₅-Rezeptorsubtype) und die Dopamin-D₂-Familie (D₂-, D₃- und D₄-Rezeptorsubtype). Es hat sich gezeigt, daß alle klinisch wirksamen antipsychotischen Mittel mit unterschiedlichen Affinitäten an diese Rezeptorsubtypen binden (Corbett, R. et al., 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120–147). Es hat sich gezeigt, daß eine Reihe der vor kurzem eingeführten antipsychotischen Mittel mit einem Profil für eine verringerte Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen eine größere Affinität für die Dopamin-D₄-Rezeptorsubtype aufweist, verglichen mit der Dopamin-D₂-Rezeptorsubtype. Diese größere Affinität für den D₄-Rezeptor, verglichen mit dem D₂-Rezeptor, mag dazu beitragen, daß diese Arzneimittel eine größere Wirksamkeit und eine geringere Neigung zu Nebenwirkungen haben als die traditionellen typischen antipsychotischen Arzneimittel (Seeman, P., Corbett, R. und Van Tol H. H. M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D₂ receptors or are selective for D₄ receptors. Neuropsychopharmacology 16 (2): 93–135.). Verbindungen mit einer selektiven D₄-Affinität können daher eine Wirksamkeit gegen Schizophrenie aufweisen, ohne die mit einer D₂-Rezeptorblockade verbundenen Nebenwirkungen hervorzurufen.
Substanzmißbrauch/Substanzabhängigkeit
Eine wiederholte Verabreichung von Psychostimulantien wie d-Amphetamin an Nagetiere ruft eine progressive und langanhaltende Zunahme im Verhalten wie locomotorische Aktivität hervor, ein als "behavioral sensitization" oder "reverse tolerance" bekanntes Phänomen. Diese bleibende Überempfindlichkeit gegenüber Psychostimulantien wird auch bei Menschen beobachtet, und es wird angenommen, daß sie der Rauschgiftsucht zugrunde liegt. (Robinson, T. E. und Berridge, K. C. 1993 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction. Brain Research Reviews 18: 247–291). Das mesolimbische Dopaminsystem spielt eine kritische Rolle in der Entwicklung der Rauschgiftsucht. Die Entwicklung von verhaltensmäßiger Empfindsamkeit gegenüber Amphetamin dürfte neuroadaptive biochemische und genomische Antworten reflektieren, die durch die erste Einwirkung des Psychostimulans ausgelöst werden. Postsynaptische Neuroplastizität resultiert in Änderungen der Dopaminrezeptoranzahl und Sensitivität. Die Funktionen der Dopamin-D₂-Rezeptorfamilie (D₂-, D₃- und D₄-Rezeptorsubtypen) werden sämtlich durch die Verabreichung von Amphetamin verändert. Die chronische Verabreichung eines selektiven Dopamin-D₄-Rezeptorantagonisten an Nagetiere stoppt, wie gezeigt wurde, die Entwicklung von verhaltensbedingter Empfindsamkeit gegenüber der Verabreichung von d-Amphetamin, was darauf hinweist, daß selektive Dopamin-D₄-Antagonisten für die Behandlung von Rauschgiftsucht eine Wirksamkeit haben können (Feldpausch D. L. et al., 1998 The role of Dopamine D₄ receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497–508).
Die Rolle für den D₄-Rezeptor beim Substanzmißbrauch und der Substanzabhängigkeit wird durch Berichte über einen Überschuß an langen Allelen (hauptsächlich 7-Wiederholung) des D₄-Exon 3-Polymorphismus bei Opiat- und möglichen Alkoholmißbrauchspatienten gestützt (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psychiatr 2: 381–4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997 Excess dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2: 251–4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1998 Additional evidence for an association between the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3: 473–81). Lange Allele des D₄-Exon 3 Polymorphismus können auch mit einer erhöhten Schwierigkeit beim Unterlassen des Rauchens verbunden sein; welches mit einer Nikotinabhängigkeit verbunden sein kann (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al. 1998 Dopamine D₄ receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7: 453–8).
Parkinson-Krankheit/Parkinsonismus
Die Parkinson-Krankheit ist eine progressive Bewegungsstörung, welche durch Zittern, Unbeweglichkeit und Bradykinesie gekennzeichnet ist. Andere Manifestationen umfassen Depression, Demenz (insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung) und Psychosen (insbesondere als Komplikation einer dopaminergen Therapie). Die Parkinson-Krankheit tritt bei ungefähr 0,1% der Bevölkerung auf, sie beginnt üblicherweise nach einem Alter von 50. Die Hauptpathologie besteht in einem Verlust der dopaminergen Neuronen der Zona compacta in der Substantia nigra. Die Hauptbehandlung besteht in der Verabreichung von Dopaminprecursoren oder -agonisten, aber diese sind nur unvollständig wirksam und sie sind mit Nebenwirkungen, einschließlich Dyskinesien, Psychosen und Bluthochdruck verbunden. Anticholinerge Arzneimittel werden gelegentlich verwendet, sie sind aber von eingeschränkter Wirksamkeit und sie werden schlecht toleriert.
Traditionelle antipsychotische Arzneimittel (Neuroleptica) blockieren den Dopamin D₂-Rezeptor und führen üblicherweise zu Symptomen von Parkinson-Krankheit "Parkinsonismus" in einer dosisabhängigen Weise entsprechend der Potenz ihrer D₂-Blockade.
Die Dopaminsynthese im Mausdorsalstriatum ist in D₄-Knockout-Mäusen erhöht (Rubinstein M, Phillips T J, Bunzow J R, et al. 1997 Mice lacking dopamine D₄ receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell 90: 991–1001.). Dies legt nahe, daß ein D₄-Antagonist bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, sowohl bei der- Behandlung der primären Symptome als auch bei der Behandlung sowohl von psychiatrischen und die Bewegung betreffenden Nebenwirkungen von dopaminergen Standardtherapien wirksam sein könnte.
Mehrere Studien legen Vorteile durch das atypische Antipsychotikum Clozapin nicht nur zur Behandlung von Levodopa induzierten Psychosen, sondern auch zur Behandlung von Parkinsonsymptomen an sich, insbesondere dem Zittern, nahe. Diese Feststellungen wurden von Factor und Friedman (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12: 483–96) überprüft. Clozapin besitzt zusätzlich zur prominenten D₄-Blockade eine Aktivität an mehreren anderen Rezeptoren, insbesondere Serotonin 5-HT₂ und Acetylcholin muscarini. Es ist unwahrscheinlich, daß anticholinerge Wirkungen der Wirksamkeit von Clozapin zuzurechnen sind, da anticholinerge non-Responder dramatisch auf Clozapin reagiert haben. Während dies teilweise auf einen 5-HT₂-Antagonismus zurückzuführen sein kann; war der Ersatz von Clozapin durch Olanzapin, einem potenten Antagonisten von 5-HT₂ (wenn auch mit einer größeren Dopamin D₂- Affinität als Clozapin), mit erhöhten Parkinsonsymptomen bei einer Studie von Patienten mit Parkinson-Krankheit verbunden (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21: 285–8). Von Dyskinasien und Dystonie, welche mit der Verwendung von Levodopa verbunden sind, wurde auch berichtet, daß sie sich mit Clozapin verbessern (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12: 483–96).
Eine weitere Stützung der potentiellen Rolle des D₄-Rezeptors in der Parkinson-Krankheit rührt von einem Bericht über das erhöhte Auftreten von langen (≥ 6 Wiederholungen) Allelen des D₄-Exon 3-Polymorphismus in der Parkinson-Krankheit her (Rikketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998 Association of long variants of the dopamine D₄ receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease. Clinical Genetics 54: 33–8).
Tardive Dyskinesie (nachstehend TD)
Tardive Dyskinesie ist eine Bewegungsstörung, die aus unfreiwilligen choreiformen, athetoiden oder rhythmischen Bewegungen der Zunge, des Kiefers oder der Extremitäten besteht, welche sich als Ergebnis einer (üblicherweise chronischen) Verabreichung von Neuroleptica ergeben und typischerweise fortbestehen, sogar wenn diese Arzneimittel abgesetzt werden. Das Gesamtauftreten von durch Neuroleptica hervorgerufener tardiver Dyskinesie bei Patienten, welche eine neuroleptische Langzeitbehandlung erhalten haben, wird auf 20–30% geschätzt (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Ausgabe. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994).
Erhöhte Konzentrationen an D₄-Rezeptor wurden in einigen postmortem Studien von schizophrenen Patienten berichtet (welche üblicherweise während ausgedehnter Zeitspannen mit traditionellen Neuroleptica behandelt worden waren) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998 Direct determination of dopamine D₄ receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (³H)NGD-94-1 study. Mol Psychiatr 3: 528–33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine D₄-like sites, using [³H]nemonapride and [¹²⁵I]epidepride. Eur J Pharmacol 286: R3-5). Eine Up-Regulierung des D₂-Rezeptors wurde bei der chronischen Verabreichung des Neurolepticums Haloperidol sowohl bei Tier- als auch bei Humanstudien festgestellt (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et al. 1998 D₂ dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with ¹²³I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43: 660–5). Die Verwendung dieser Arzneimittel könnte auch für die Up-Regulierung des D₄-Rezeptors verantwortlich sein.
Eine Verbesserung bei TD wurde mit Clozapin festgestellt (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248: 209–11), einem Arzneimittel mit prominentem D₄-Antagonismus. Obwohl Clozapin andere pharmakologische Wirkungen hat, nämlich die 5HT₂-Rezeptorblockade, wurde eine Auswirkung auf TD bis zum heutigen Tag für 5HT₂/D₂-Rezeptorantagonisten wie Risperidon oder Olanzapin nicht festgestellt. Es könnten Bedenken geäußert werden, daß die chronische D₄-Blockade auch eine tardive Dyskinesie hervorrufen könnte, jedoch wurde diese Komplikation nur ausgesprochen selten bei mit Clozapin behandelten Patienten festgestellt.
Gilles de la Tourette Syndrom (nachstehend TS)
Das Gilles de la Tourette Syndrom, eine Krankheit, die sich durch motorische und vocale Tics manifestiert, welche bei ungefähr 0,5% (am häufigsten bei Jugendlichen) auftritt, wird mit steigender Häufigkeit bei Patienten mit ADHD und/oder OCD festgestellt und bei Familienmitgliedern von Patienten mit diesen Krankheiten. Die Verwendung von stimulierenden Arzneimitteln (welche die synaptischen Dopaminkonzentrationen erhöhen) bei Patienten mit ADHD ist mit einem erhöhten Auftreten von Tics und möglicherweise TS verbunden (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35: 1346–8). Ein erhöhtes Auftreten der D4.7 Allele wurde für TS berichtet (trice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D₄ receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59: 644–52), und Haloperidol (ein D₂/D₄-Dopaminantagonist) ist zur Kontrolle von Tics wirksam.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel I:
Formel I, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Stereoisomer davon bereitgestellt, worin
A für C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) oder 1-(Phenylmethyl)-pyrrolidin-3-yl steht;
R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH (CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin
Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und
Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S (O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und
n den Wert 1 oder 2 aufweist;
R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder
R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C (O) Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono- oder disubstituiert sein kann,
Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und
Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und
m den Wert 0 oder 1 aufweist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine Verbin dung der Formel I in einer zur Antagonisierung der D₄-Rezeptor-Stimulierung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
In noch einem weiteren ihrer Aspekte stellt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I als D₄-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von medizinischen Zuständen bereit, welche durch die Inhibierung von D₄-Rezeptor mediiert werden. Diese Zustände umfassen beispielsweise Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen, obsessiv-kompulsive Störungen, Psychosen, Substanzmißbrauch, Substanzabhängigkeit, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, tardive Dyskinesie, Gilles de la Tourette Syndrom, Verhaltensstörungen und oppositionelle Trotzstörungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, Zwischenverbindungen und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitzustellen.
Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
Die hierin verwendeten Ausdrücke besitzen die folgenden Bedeutungen:

a) "Pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet entweder ein Säureadditionssalz oder ein basisches Additionssalz, welches mit der Behandlung von Patienten für die beabsichtigte Verwendung verträglich ist. Ein "pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz" ist jedwedes nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der Basenverbindungen, welche durch die Formel I dargestellt werden oder von jedweden von deren Zwischenverbindungen. Beispielhafte anorganische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für solche Säuren sind z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Disäuresalze ausgebildet werden und derartige Salze können entweder in einer hydratisierten, solvatisierten oder im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslicher. Darüber hinaus zeigen die Säureadditionssalze im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte. "Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze" bedeutet nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder von jedweden von deren Zwischenverbindungen. Beispiele sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetahlhydroxide wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak, und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine wie Methylamin, Trimethylamin und Picolin. Die Auswahlkriterien für das geeignete Salz werden einem Fachmann bekannt sein.
b) "Stereoisomere" ist eine allgemeine Bezeichnung für alle Isomere der einzelnen Moleküle, welche nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterschiedlich sind. Sie umfaßt spiegelbildliche Isomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr ais einem chiralen Zentrum, welche keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereoisomere).
c) "Alkyl" so wie es hierin verwendet wird, bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen (einwertigen) Alkyl- oder (zweiwertigen) Alkylen-Kohlenwasserstoffrest, wie es für die Formel zweckmäßig ist, spezifiziert durch die Menge von Kohlenstoffatomen im Alkyl, z. B. C_1–6-Alkyl bedeutet eine ein Kohlenstoffatom, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Kohlenstoffatome aufweisende verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Alkylenkette, wie es der Fall sein kann, oder jedwede Bereiche hievon, beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, C_1–2, C_1–3, C_1–4, C_1–5, C_2–3, C_2–4, C_2–5, C_2–6, C_3–4, C_3–5, C_3–6, C_4–5, C_4–6, C_5–6, usw.,
d) "Patient" bedeutet ein warmblütiges Tier, wie beispielsweise Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, und Primaten wie Menschen.
e) "Behandlung" oder "behandeln" bedeutet die Linderung von Symptomen, die Eliminierung der Ursache der Symptome, entweder auf einer temporären oder auf einer permanenten Basis, oder das Auftreten von Symptomen der genannten Störung oder Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen.
f) "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, welche zur Behandlung der genannten Störung oder Krankheit wirksam ist.
g) "Pharmazeutisch annehmbarer Träger" ist ein nichttoxisches Lösungsmittel, Dispergierungsmittel, Exzipiens, Adjuvans oder ein anderes Material, welches mit dem wirksamen Bestandteil vermischt wird, um die Ausbildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu ermöglichen, das ist eine Dosierungsform, die zur Verabreichung an den Patienten geeignet ist. Ein Beispiel eines derartigen Trägers ist ein pharmazeutisch annehmbares Öl, welches typischerweise für die parenterale Verabreichung verwendet wird.
h) "Psychosen" bedeutet Störungen, bei welchen der Patient eine bedeutende mentale Störung von organischem und/oder emotionalem Ursprung erfährt, gekennzeichnet durch eine Störung der Persönlichkeit und einen Verlust an Kontakt mit der Realität, oft mit Delusionen, Halluzinationen oder Illusionen. Repräsentative Beispiele von psychotischen Erkrankungen umfassen Schizophrenie, schizophrenieartige Störungen, schizoaffektive Störungen, delusionale Störungen, kurze psychotische Störungen, geteilte psychotische Störungen, psychotische Störungen, die nicht anders spezifiziert sind und durch Substanzen hervorgerufene psychotische Störungen. Siehe das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausg., American Psychiatric Association, hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
i) "Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung" oder "ADHD" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein fortdauerndes Muster der Unaufmerksamkeit und/oder Hyperaktivität-Impulsivität zeigt, die häufiger und schwerer ist, als sie typischerweise bei Individuen in einem vergleichbaren Entwicklungsstadium beobachtet wird. Sie umfaßt ADHD vom kombinierten Typ, ADHD vom überwiegend unaufmerksamen Typ und ADHD vom überwiegend hyperaktiv-impulsiven Typ.
j) "Verhaltensstörung" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein wiederkehrendes und andauerndes Verhaltensmuster zeigt, worin die Grundrechte Anderer oder alterskonforme gesellschaftliche Grundnormen oder -regeln verletzt werden. Dieses Verhalten fällt. in vier Hauptgruppen: aggressives Verhalten, welches anderen Menschen oder Tieren körperlichen Schaden zufügt oder androht, nichtaggressives Verhalten, das einen Ei gentumsverlust oder eine Beschädigung hervorruft, Arglist oder Diebstahl und schwere Verletzungen von Regeln.
k) "Oppositionelle Trotzstörungen" bedeutet eine Störung, worin der Patient einige der Verhaltensmuster zeigt, die in Verhaltensstörungen beobachtet werden (z. B. Nichtbefolgung und Opposition zu Autoritätspersonen), sie umfaßt jedoch nicht das fortdauernde Muster der ernsteren Verhaltensformen, worin entweder die Grundrechte Anderer oder altersgemäße gesellschaftliche Normen oder Regeln verletzt werden.
l) "Obsessive-kompulsive Störung" oder "OCD" bedeutet eine Störung, worin der Patient wiederauftretende Obsessionen oder Kompulsionen zeigt, die ernsthaft genug sind, um Zeit in Anspruch zu nehmen (d. h. mehr als eine Stunde pro Tag) oder einen merklichen Streß oder eine merkliche Beeinträchtigung hervorrufen. Obsessionen sind fortwährende Ideen, Gedanken, Impulse oder Bilder, welche als aufdringlich und unangemessen erfahren werden und welche merkliche Angstzustände oder Streß hervorrufen. Kompulsionen sind repetitive Verhaltensweisen (z. B. Händewaschen, Ordnen, Überprüfen) oder mentale Akte (z. B. Beten, Zählen, das leise Wiederholen von Worten), deren Zweck es ist, Ängstlichkeit oder Streß zu verhindern oder zu verringern, nicht Vergnügen oder Belohnung zu erfahren.
m) "Substanzabhängigkeit" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein schlecht angepaßtes Muster einer Substanzverwendung zeigt, was zu einer klinisch signifikanten Beeinträchtigung oder einem solchen Schmerz führt. Es besteht ein Muster der wiederholten Selbstverabreichung, welches üblicherweise zu Toleranz, Entziehung und zwanghafter Arzneimitteleinnahme führt.
n) "Substanzmißbrauch" bedeutet einen Zustand, worin der Patient ein schlecht angepaßtes Muster der Substanzverwendung zeigt, welches sich durch wiederauftretende und signifikante nachteilige Konsequenzen, die mit der wiederholten Verwendung von Substanzen verbunden sind, manifestiert. Es können ein wiederholtes Versagen beim Ausführen von grundlegenden Rollenverpflichtungen, eine wiederholte Verwendung in Situationen, worin dies für den Körper gefährlich sein kann, mehrfache rechtliche Probleme und wiederkehrende soziale und zwischenmenschliche Probleme auftreten. Im Gegensatz zu den Kriterien für die Substanzabhängigkeit, umfassen die Kriterien für den Substanzmißbrauch keine Toleranz, keine Entziehung oder ein Muster der zwanghaften Verwendung und stattdessen nur die schädlichen Konsequenzen der wiederholten Verwendung.
o) "Parkinson-Krankheit" bedeutet eine langsam fortschreitende neurologische Störung, gekennzeichnet durch Zittern, Unbeweglichkeit, Bradykinesie und Haltungsinstabilität. Andere Manifestationen umfassen Depression und Demenz.
p) "Parkinsonismus" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient parkinsonsche Anzeichen oder Symptome (d. s. Zittern, muskuläre Steifigkeit oder Akinesie) zeigt, welche sich in Verbindung mit der Verwendung von neuroleptischer Medikation entwickelt.
q) "Durch Neuroleptika hervorgerufene tardive Dyskinesie" bedeutet eine Störung, die durch unfreiwillige Bewegungen der Zunge, des Kiefers, des Rumpfes oder der Extremitäten gekennzeichnet ist, welche sich in Verbindung mit der Verwendung einer neuroleptischen Medikation entwickelt hat. Die unfreiwilligen Bewegungen können choreiform, athetoid oder rhythmisch sein.
r) "Gilles de la Tourette Syndrom" bedeutet eine Störung, welche sich durch motorische und vokale Tics manifestiert. (Ein Tic ist eine plötzliche, schnelle, wiederauftretende, un rhythmische, stereotypische Bewegung oder Vokalisierung.) Die Störung ruft beträchtliches Leiden oder beträchtliche Beeinträchtigung in sozialen, beruflichen oder auf anderen Gebieten der Tätigkeit hervor. Der Beginn liegt vor einem Alter von achtzehn Jahren und die Störung beruht nicht auf den physiologischen Wirkungen einer Substanz oder einer allgemeinen medizinischen Störung.
s) Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Halo" oder "Halogen" Cl, Br, F und I.
t) "Arylsulfonyl" bedeutet den Rest:
worin Ar Phenyl, wahlweise mit einem oder mehreren Resten von der aus Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl bestehenden Gruppe substituiert ist. "Brosyl" bedeutet den Rest, worin Ar für p-Brombenzol steht. "Nosyl" bedeutet den Rest, worin Ar p-Nitrobenzol ist. "Tosyl" bedeutet den Rest, worin Ar für p-Toluol steht. "Alkylsulfonyl" bedeutet den Rest:
worin R für C₁-C₆-Alkyl steht. "Mesyl" bedeutet den Rest, worin R CH₃ bedeutet.
u) "Sulfonsäureester" bedeutet den Rest:
worin R für C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl steht, welches wahlweise mit einem oder mehreren Resten von der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl substituiert ist. "Sulfonsäureester" sind beispielsweise Brosylat, Nosylat, Tosylat und Mesylat.
v) "Parallelsynthese" ist ein Ausdruck, der verwendet wird, um die simultane Synthese von 10 bis zu Millionen von Verbindungen in Lösung oder auf fester Phase zu beschreiben. Das wesentliche Merkmal, welches diesen Ansatz von seriellen Techniken unterscheidet, ist, daß er keine Gemische verwendet.

Wie hierin verwendet, werden die zur Beschreibung spezifischer chemischer Reste verwendeten Ausdrücke durch die entsprechenden chemischen Zeichnungen definiert, welche auf der folgenden Seite angeführt sind:
Spezifische Ausführungsformen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, welche in Tabelle 1 angegeben sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung nach Formel 1, worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R₁ und R₂ gebunden sind, Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl oder Azepanyl ausbilden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung nach Formel I, worin R₁ Adamantyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R₁ Indanyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung nach Formel I, worin A für 1-(Phenylmethyl)pyrrolidin-3-yl steht.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung nach Formel I, worin Q Thienyl, Phenyl oder Pyridyl darstellt; oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R₁ und R₂ gebunden sind, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Azocanyl ausbilden.
Eine noch stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin A C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) darstellt; R₁ (CH₂)_nQ bedeutet; n 1 beträgt; R₂ für H steht; Q Thienyl, Phenyl oder Pyridyl darstellt oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₁ und R₂ gebunden sind, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Azocanyl ausbilden.
Die am stärksten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, die in Tabelle 1 angegeben sind, welche eine erhöhte D₄-Potenz zeigen.
Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I werden am geeignetsten aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren ausgebildet und umfassen beispielsweise jene, die mit anorganischen Säuren ausgebildet werden, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Fumarsäure. Andere nicht pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Oxalate können beispielsweise bei der Isolierung von Verbindungen der Formel I für die Verwendung im Labor oder für die darauffolgende Umwandlung zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz verwendet werden. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung sind Solvate und Hydrate der Erfindung.
Die Umwandlung einer gegebenen Salzverbindung in eine gewünschte Salzverbindung wird durch Anwenden von Standardverfahren erreicht, worin eine wäßrige Lösung des gegebenen Salzes mit einer Lösung einer Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid behandelt wird, um die freie Base freizusetzen, welche anschließend in ein geeignetes Lösungsmittel wie Ether extrahiert wird. Die freie Base wird danach vom wäßrigen Anteil abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, welche analog zu jenen sind, die in der Technik bekannt sind. Die Schemata I, Ia, Ib und II veranschaulichen Verfahren für Synthesen von Verbindungen der Formel I.
Wenn keine Synthese für das Ausgangsmaterial angegeben ist, ist das Ausgangsmaterial entweder bekannt, kommerziell verfügbar oder es kann durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Die in der Beschreibung zitierten US-Patentschriften sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Schema I
X ist jeweils unabhängig Br, Cl oder I, X₁ steht für Halogen, vorzugsweise für Br; X₂ ist Br, Cl oder 2, vorzugsweise Cl; n beträgt 2 oder 3; R steht für C₁-C₆-Alkyl; R₃ ist (CH₂)_yQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Adamantyl, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl darstellt und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und y 1 oder 2 ist; R₄ ist H oder C₁-C₆-Alkyl; oder R₃ und R₄ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azepanyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-beta-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, welche jeweils unabhängig mono- oder disubstituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ sein können, aus, Z ist Benzisoxazo-lyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl sind gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert; m weist den Wert 0 oder 1 auf.
Schema I(a)
X ist jeweils unabhängig Br, Cl oder I, n ist 1 oder 2; R₃ ist (CH₂)_yQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Adamantyl, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl darstellt und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und y 1 oder 2 ist; R₄ ist H oder C₁-C₆-Alkyl; oder R₃ und R₄ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azepanyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-betacarbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, welche jeweils unabhängig mono- oder disubstituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ sein können, aus, Z ist Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl sind gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert; m weist den Wert 0 oder 1 auf.
Schema I(b)
P ist Alkylsulfonyl (wie Mesyl) oder Arylsulfonyl (wie Tosyl, Nosyl, Brosyl); X ist jeweils unabhängig Br, Cl oder I, n beträgt 2 oder 3 ; R₃ ist (CH₂)_yQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Adamantyl, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl darstellt, und Q ist gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert, und y 1 oder 2 ist; R₄ ist H oder C₁-C₆-Alkyl; oder R₃ und R₄ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azepanyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1Hbeta-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, welche jeweils unabhängig mono- oder disubstituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, Phenyl, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ sein können, aus, Z ist Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Me thylendioxyphenyl oder Phenyl und Z, CH(OH)Phenyl, Phenyl oder O-Phenyl sind gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert; m weist den Wert 0 oder 1 auf.
Schema II
Im Schema I, Schritt A, kann das Anion des geeignet substituierten Thiophens der Struktur 2 mit dem geeignet substituierten Säurehalogenid der Struktur 3 acyliert werden, um das entsprechende Keton der Struktur 4 zu ergeben.
Beispielsweise kann das geeignet substituierte Thiophen der Struktur 2 bei 5°C metalliert werden, wobei beispielsweise Phenyllithium oder Lithiumdiisopropylamid verwendet wird, um das Anion auszubilden. Das Anion kann durch Umsetzung mit dem geeigneten Säurehalogenid der Struktur 3 acyliert werden. Beispielsweise wird das geeignete Säurehalogenid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran auf –70°C gekühlt. Die lithiierte Zwischenverbindung kann anschließend zum Säurechlorid während einer Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden zugetropft werden. Das entstehende Ketone der Struktur 4 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik sind, isoliert werden. Die Reinigung des Ketons der Struktur 4 kann durch Aluminiumoxidsäulenchromatographie erfolgen, wobei mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Hexan oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie einem Gemisch aus Ether und Hexan eluiert wird. Die weitere Reinigung kann durch Vakuumdestillation und/oder Umkristallisation erfolgen.
Im Schritt B werden das geeignete Keton der Struktur 4 und Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt, um das entsprechende Oxim der Struktur 5 zu ergeben.
Beispielsweise können das geeignete Keton der Struktur 4 und Hydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Pyridin umgesetzt werden. Dieses jeweilige Lösungsmittel kann auch als Base der Reaktion wirken. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, gefolgt von einem Erhitzen bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 105°C während einer Zeitspanne von 1 bis 4 Stunden. Das entstehende Oxim der Struktur 5 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Oxim der Struktur 5 kann anschließend durch Umkristallisation gereinigt werden.
Im Schritt C wird das Oxim der Struktur 5 mit den geeigneten Reagentien cyclisiert, um das entsprechende Phenylisoxazol der Struktur 6 zu ergeben.
Beispielsweise kann das Oxim der Struktur 5 mit einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid, Katalysator, wie Kupferchlorid, und einem protischen Lösungsmittel, wie 2-Ethoxyethanol behandelt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam gerührt und erhitzt bei einer Temperatur von etwa 105°C bis etwa 110°C, unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne, die von 2 bis 6 Stunden reicht. Das entstehende Isoxazol der Struktur 6 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Phenylisoxazol der Struktur 6 kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt D wird die Phenylisoxazolverbindung der Struktur 6 mit den geeigneten Reagentien dealkyliert, um die entsprechende Phenylisoxazolverbindung der Struktur 7 zu ergeben.
Beispielsweise kann das Phenylisoxazol der Struktur 6 mit einem geeigneten Dealkylierungsreagenz, wie Bortribromid behandelt werden. Andere alternative Reagentien umfassen Pyridinhydrochlorid oder Bortrichlorid. Die Reaktanten werden gemeinsam gerührt und erhitzt, typischerweise bei einer Temperatur von etwa 135°C bis etwa 140°C unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 4 bis 9 Stunden. Das entstehende Phenylisoxazol der Struktur 7 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Phenylisoxazol der Struktur 7 kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt E werden das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 und das geeignete Alkylhalogenid der Struktur 8 umgesetzt, um das entsprechende Halogenalkoxyphenylisoxazol der Struktur 9 zu erhalten.
Beispielsweise können das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 und das geeignete Alkylhalogenid der Struktur 8 in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam unter Stickstoff bei Rückfluß gerührt während einer Zeitspanne von 5 Stunden bis über Nacht. Das entstehende Halogenalkoxyphenylisoxazol der Struktur 9 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Halogenalkoxyphenylisoxazol der, Struktur 9 kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt F werden das geeignete Halogenalkoxyphenylisoxazol der Struktur 9 und das geeignete Amin der Struktur 10 umgesetzt, um das entsprechende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 zu ergeben.
Beispielsweise können das geeignete Halogenalkoxyphenylisoxazol der Struktur 9 und das geeignete Amin der Struktur 10 in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem geeigneten wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam gerührt und erhitzt bei einer Temperatur von etwa 65°C bis etwa 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitdauer von 16,5 Stunden bis 30 Stunden. Das entstehende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden oder in typischerer Weise wird das entstehende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 durch Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von direktem Aufbringen auf eine Silicagelsäule und Eluieren mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln gewonnen. Das rohe Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 kann anschließend durch Chromatographie, Salzbildung oder Umkristallisation gereinigt werden.
Im Schritt G werden das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 und das Pyrrolidin der Struktur 11 umgesetzt, um das entsprechende Pyrrolidinyloxyphenylisoxazol der Struktur 12 zu ergeben.
Beispielsweise können das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 und das Pyrrolidin der Struktur 11 in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem geeigneten wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam unter Stickstoff bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden bis über Nacht gerührt. Das entstehende Pyrrolidinyloxyphenylisoxazol der Struktur 12 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Pyrrolidinyloxyphenylisoxazol der Struktur 12 kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Alternativ werden im Schema I(a), Schritt H, das geeignete Alkylhalogenid der Struktur 8 und das geeignete Amin der Struktur 2 umgesetzt, um das Halogenalkylamin der Struktur 9 zu ergeben.
Beispielsweise können das geeignete Alkylhalogenid der Struktur 8 und das geeignete Amin der Struktur 2 in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, die für einen Fachmann annehmbar ist, wie geschmolzenes Natriumacetat. Die Reaktanten werden typi scherweise während mehrerer Stunden gemeinsam gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das entstehende Halogenalkylamin der Struktur 9 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Halogenalkylamin der Struktur 9 kann anschließend durch Destillation, Chromatographie oder weitere extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gereinigt werden.
Im Schritt I werden das geeignete Halogenalkylamin der Struktur 9 und das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 10 umgesetzt, um das entsprechende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 zu ergeben.
Beispielsweise kann das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 10 in Gegenwart von Natriumhydroxid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan umgesetzt werden, um das geeignete Natriumsalz des Phenylisoxazols der Struktur 10 auszubilden. Das geeignete Natriumsalz der Struktur 10 wird anschließend mit dem geeigneten Halogenalkylamin der Struktur 9 in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol vereinigt. Die Reaktanten werden typischerweise während einer Zeitspanne von etwa 24 Stunden gemeinsam gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann anschließend abgekühlt und filtriert werden, um das Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 zu gewinnen. Das rohe Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 kann anschließend durch Chromatographie, Umkristallisation oder Salzbildung gereinigt werden.
Im Schritt J kann das geeignete Amin der Struktur 2 mit der geeigneten Verbindung der Struktur 3 umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Struktur 5 zu erhalten, unter Bedingungen, welche jenen analog sind, die im Schema II, Schritt E, beschrieben sind.
Im Schritt K können, als Alternative zum Schritt J, die geeignete Verbindung der Struktur 4 und das geeignete Amin der Struktur 2 umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Struktur 5 zu ergeben.
Beispielsweise kann die geeignete Verbindung der Struktur 4 mit dem geeigneten geeigneten Amin der Struktur 2 in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und einem geeigneten aprotischen, wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan gekuppelt werden. Eine geeignete Base, wie 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, kann für die Verwendung mit bestimmten Kupplungsreagentien erforderlich sein. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam während einer Zeitspanne von etwa 2,0 Stunden bei Temperaturen von –35°C bis –30°C gerührt. Die rohe Verbindung der Struktur 5 kann durch Verfahren, wie sie einem Fachmann bekannt sind, gewonnen werden.
Im Schritt L kann die geeignete Verbindung der Struktur 5 mit dem geeigneten Phenylisoxazol der Struktur 6 umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der Struktur 7 zu ergeben unter Bedingungen, welche jenen analog sind, die im Schema II, Schritt F, veranschaulicht sind.
Im Schritt M kann die geeignete Verbindung der Struktur 7 durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Boran-Tetrahydrofuran-Komplex oder Boran-Dimethylsulfid-Komplex reduziert werden, um das entsprechende Alkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 zu ergeben, unter Bedingungen, welche jenen analog sind, die im Schema II, Schritt G veranschaulicht sind.
Als zweite Alternative, können im Schema I(b), Schritt N, das geeignete Amin der Struktur 2 und der geeignete Halogenalkohol der Struktur 3 umgesetzt werden, um das entsprechende Hydroxyalkylamin der Struktur 4 zu ergeben.
Beispielsweise kann das geeignete Amin der Struktur 2 in Gegenwart von Wasser in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, 2-Chlorethanol umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam während einer Zeitspanne von ungefähr 5 Stunden gerührt und erhitzt. Typischerweise wird das Gemisch abgekühlt und anschließend wird Natriumhydroxid zugesetzt, gefolgt von einem zusätzlichen Erhitzten während ungefähr 30 Minuten. Das entstehende Hydroxyalkylamin der Struktur 4 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das Wasser kann entfernt werden und das Hydroxyalkylamin der Struktur 4 kann durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt O werden das geeignete Hydroxyalkylamin der Struktur 4 und das geeignete Sulfonatesterhalogenid der Struktur 5 umgesetzt, um das entsprechende Sulfonatesteralkylamin der Struktur 6 zu ergeben. Für den Fall, daß R₄=H, kann eine Schutzgruppe am Amin erforderlich sein. Für geeignete Schutzgruppen siehe Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausg., Theodora W. Greene, et al. John Wiley and Sons, Inc., hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Beispielsweise können das geeignete Hydroxyalkylamin der Struktur 4 und das geeignete Sulfonatesterhalogenid der Struktur 5 in Gegenwart von Triethylamin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise bei Raumtemperatur gemeinsam gerührt. Das entstehende Sulfonatesteralkylamin der Struktur 6 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Sulfonatesteralkylamin der Struktur 6 kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt P werden das geeignete Sulfonatesteralkylamin der Struktur 6 und das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 umgesetzt, um das entsprechende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 zu ergeben.
Beispielsweise können das geeignete Sulfonatesteralkylamin der Struktur 6 kann und das geeignete Phenylisoxazol der Struktur 7 in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise über Nacht gemeinsam gerührt und bei 75°C erhitzt. Das entstehende Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Aminoalkoxyphenylisoxazol der Struktur 1 kann durch Chromatographie, Salzbildung oder Umkristallisation gereinigt werden.
Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, die in den Schemata I, I(a), I(b) und II angegeben sind, sind für einen Fachmann leicht verfügbar, sofern im Abschnitt der Beispiele nicht anders angegeben.
Das D₄-Bindungsprofil der vorliegenden Verbindungen weist auf ihre Nützlichkeit als Pharmazeutika hin, welche als Neuroleptika für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten nützlich sein können, die mit einer D₄-Rezeptorstimulierung in Verbindung stehen, wie zur Behandlung von Angstzuständen und Schizophrenie. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in ihren weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche nützlich sind, um mit D₄ verbundene medizinische Zustände zu behandeln, worin eine Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge vorhanden ist, um die D₄-Rezeptorstimulierung zu antagonisieren, gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Erfindung stellt in einem ihrer weiteren Aspekte ein Verfahren zur Behandlung von medizinischen Zu ständen bereit, für welche ein D₄-Antagonist indiziert ist, welches den Schritt der Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel II, die zur Antagonisierung der D₄-Rezeptorstimulierung wirksam ist, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hiefür umfaßt.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Standardzusammensetzungen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hievon in einer wirksamen Menge zur Antagonisierung der D₄-Rezeptorstimulierung umfassen.
Bei der Behandlung eines Patienten, welcher unter einem vorstehend beschriebenen Zustand leidet, kann eine Verbindung der Formel I in jedweder Form oder Weise verabreicht werden, welche die Verbindung in therapeutisch wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, einschließlich oral, sublingual, bukal, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen. Ein Fachmann in der Herstellung von Formulierungen kann die geeignete Form und den geeigneten Verabreichungsweg bestimmen, in Abhängigkeit von den einzelnen Merkmalen der für den zu behandelnden Zustand oder die zu behandelnde Erkrankung ausgewählten Verbindung, dem Stand der Erkrankung, dem Zustand des Patienten und anderer relevanter Umstände. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990), hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Verbindungen der Formel I können alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren An teile und Natur durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, der ausgewählten Verabreichungswege, der pharmazeutischen Standardpraxis und andere relevante Kriterien bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dergleichen verabreicht werden und sie können einen oder mehrere der folgenden Adjuvantien umfassen: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine, Exzipientien wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid und Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungsmittel. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorhandenen Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Aromen enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dem so ist, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, Salben- oder Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann beispielsweise einen oder mehreren von Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycolen, Bienenwachs, Mi neralöl, Verdünnungsmitteln wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren umfassen.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der folgenden Adjuvantien umfassen: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisphiolen eingeschlossen sein.
Der Dosierungsbereich, in welchem die Verbindungen der Formel I ihre Fähigkeit zur therapeutischen Wirkung zeigen kann, von der jeweiligen Erkrankung oder dem jeweiligen Zustand, welche zu behandeln sind, seiner Schwere, dem Patienten, der Formulierung, anderen Erkrankungsstadien, unter welchen der Patient leidet und anderen Medikationen, die gleichzeitig an den Patienten verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I ihre therapeutischen Aktivitäten in Dosierungen von etwa 0,001 mg/kg Patientenkörpergewicht/Tag bis etwa 100 mg/kg Patientenkörpergewicht/Tag zeigen.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie in den Schemata I, I(a), I(b) und II beschrieben sind. Diese Beispiele sollen ausschließlich veranschaulichend sein und den Rahmen der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie hierin verwendet, besitzen die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm; "mMol" bezieht sich auf Millimol; "ml" bezieht sich auf Milliliter; "C" bezieht sich auf Grad Celsius; "DC" bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie; "LC/MS" bezieht sich auf Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie; "APCI" bezieht sich auf chemische Ionisation unter atmosphärischem Druck; "Fp" bezieht sich auf Schmelzpunkt; "ppm" bezieht sich auf Teile pro Million; "TMS" bezieht sich auf Tetramethylsilan; "GC/MS" bezieht sich auf Gaschromatographie/Massenspektrometrie; "Hz" bezieht sich auf Hertz; "MHz" bezieht sich auf Megahertz; "NMR" bezieht sich auf Kernmagnetresonanz; "M/S" bezieht sich auf Massenspektren; "IR" bezieht sich auf Infrarotspektren.
Beispiel 1
Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminmaleat (Schema II, Verbindung 1) MDL 814009
Allgemein für die Schritte A, B und D: Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian XL-300-Spektrometers bei 300 MHz für 1H und 75 MHz für 13C aufgezeichnet. Alle chemischen Verschiebungen sind im ppm relativ zum TMS-Standard angegeben. Die GC/MS wurde unter Verwendung eines Hewlett Packard Modells 5972 mit den folgenden Parametern durchgeführt: 30 Meter HP 5MS-Säule, Innendurchmesser 0,25 mm, Filmstärke 0,25 μm; Aufheizgeschwindigkeit bis 50°C in einer Minute, anschließend 20°C/Minute bis zu 300°C; Injektortemperatur 250°C; Detektortemperatur 280°C. Das Massenspektrum wurde unter Verwendung eines Finnigan Mat TSQ 700 Spektrometers erhalten. Die Mikroanalysen wurden von Robertson Microlit, Madison, NJ, durchgeführt.
Für die Schritte C, E, F, G und H: Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Gemini 300-Spektrometers durchgeführt. Die IR-Spektren wurden auf einem Mattson Galaxy 500 FTIR aufgezeichnet. Die Massenspektren wurden auf einem Finnigan MAT4600 Spektrometer erhalten. Die Elementaranalysen wurden von Robertson Microlit, Inc., Madison, NJ, durchgeführt.
Schritt A: Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (Schema II, Verbindung 4)
Man mischt 3-Bromthiophen (1,5 kg, 9,2 Mol) und Dichlormethan (10 l) in einem 22 l-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und kontinuierlicher Stickstoffspülung. Man kühlt (–5°C) die gerührte Lösung unter kontinuierlicher Stickstoffspülung und setzt Titanium(IV)chlorid (3,0 kg, 15,8 Mol) tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 Minuten zu. Die Temperatur am Ende dieser Zugabe beträgt –5°C. Zur kalten (0°C) Lösung setzt man eine Lösung von m-Anisoylchlorid (1,73 kg, 10,1 Mol) in Dichlormethan (2,5 l) während einer Zeitspanne von 60 Minuten zu. Man beobachtet den Fortschritt der Reaktion mittels GC/MS (Retentionszeiten: 2 = 2,2 Minuten, 3 = 5,1 Minuten, 4 = 21,4 Minuten]. Man führt eine identische Reaktion zum gleichen Zeitpunkt in einer getrennten Apparatur durch. Nach 20 Stunden überführt man die Reaktionsgemische in einen 30-Gallonen-Hastelloy-Reaktor, welcher gerührtes Eiswasser (40 kg) enthält. Man rührt während 30 Minuten, trennt die Phasen und wäscht die untere organische Phase mit 10%-iger Natriumhydroxidlösung (20 l). Man extrahiert die basische (pH 10) wäßrige Phase mit Dichlormethan (6 l), man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet (MgSO₄, 1 kg), filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Dichlormethan (5 l). Man konzentriert die vereinigten Filtrate (35°C/100 Torr), um die rohe Verbindung als Öl (6,25 kg) zu erhalten. In einem 22-1-Kolben verdünnt man die rohe Verbindung mit tert.-Butylmethylether (6 l). Man beimpft die Lösung und läßt sie bei 5°C während einer Zeitspanne von 64 Stunden stehen. Nachdem das Produkt kristallisiert, wird es abfiltriert und mit kaltem (5°C) tert.-Butylmethylether (2 l) gewaschen und getrocknet (25°C), um das gewünschte Endprodukt 4 zu erhalten (3,785 kg, 69% Ausbeute).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 7,56 d, 1H; 7,39 m, 3H; 7,15 m, 2H; 3,87 s, 3H. M/S (Cl, CH₄) : [M + H]⁺ = 297.
Schritt B: Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanonoxim (Schema II, Verbindung 5)
Man mischt Hydroxylaminhydrochlorid (1,77 kg, 25,5 Mol), 4 (3,785 kg, 12,6 Mol) und Pyridin (12 l) in einem 22 l-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Thermometer, Heizmantel und kontinuierlicher Stickstoffspülung. Man rührt das Gemisch und erhitzt, wobei es bei 80°C gehalten wird. Man beobachtet den Fortschritt der Reaktion unter Verwendung von GC/MS (Retentionszeiten: 5 = 16,4 Minuten, 4 = 21,4 Minuten). Die Reaktion sollte nach 7 Stunden vollständig sein. Man kühlt das gerührte Gemisch über Nacht auf Umgebungstemperatur. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (20 l) und wäscht mit 3N HCl (2 × 20 l) (der pH der zweiten Wäsche ist sauer). Man wäscht die organische Phase mit Wasser (3 × 10 l) (der pH der zweiten Wäsche ist neutral), trocknet (1 kg MgSO₄), filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Dichlormethan (6 l).
Man dampft das Filtrat ein (35°C/100 Torr), um die rohe Verbindung zu erhalten (4, 9 kg). Man löst die rohe Verbindung in heißem (80°C) Toluol (4 l). Man kühlt die gerührte Lösung langsam auf Umgebungstemperatur und hält sie anschließend während 16 Stunden bei 5°C. Man filtriert das Produkt ab, wäscht mit kaltem (5°C) Toluol (2 l) und trocknet an der Luft, um die gewünschte Endverbindung 5 zu erhalten (3,45 kg, 87% Ausbeute). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : 8,62 bs, 1H; 7,22 m, 6H; 3,81 d, 3H. M/S (Cl, CH₄) : [M + H]⁺ = 312.
Schritt C: Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Schema II, Verbindung 6)
Man mischt 5 (50 g, 0,16 Mol), Kaliumcarbonat (33 g, 0,24 Mol) und Kupferiodid (2,0 g, 0,011 Mol) in Isopropylalkohol (0,5 l) und erhitzt während 2,5 Stunden zum Rückfluß. Die GC/MS-Analyse eines Aliquots, welches zu Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert wird, zeigt die vollständige Umwandlung. Man kühlt (ungefähr 40°C) das Gemisch und setzt Wasser (4 l) zu, welches Ammoniumhydroxid (0,1 l) enthält. Nach 0,5 Stunden sammelt man den Feststoff und wäscht mit Wasser (0,2 l). Man trocknet den Feststoff an der Luft und sammelt die Verbindung als gelbbraunen Feststoff (35,9 g). Man löst den Feststoff (es verbleibt etwas unlösliches Material) in Ethylacetat (0,3 l) und behandelt mit Aktivkohle. Man filtriert das Gemisch durch Celit und engt ein, um die gewünschte Endverbindung 6 zu erhalten (32,9 g, 89% Ausbeute).
Schritt D: Herstellung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Schema II, Verbindung 7)
Man rührt eine Lösung von 6 (139,4 g, 0,6 Mol) in Dichlormethan (3,15 1) in einem 12 1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Digitalthermometer, Tropftrichter und kontinuierlicher Stickstoffspülung. Man kühlt die Lösung und hält die Temperatur bei –12°C bis –5°C während Bortribromid (450 g, 1,8 Mol) während einer Zeitspanne von 36 Minuten zugesetzt wird. Man rührt das Reaktionsgemisch bei –5°C während 12 Minuten und entfernt anschließend das Kühlbad und rührt bei Umgebungstemperatur. Man überwacht die Reaktion unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (Merck-Silicagel, Dichloromethan, R_f von 6 = 0,71, R_f von 7 = 0,19). Die Reaktion ist nach 1,5 Stunden vollständig (Topftemperatur = 15,4°C). Man kühlt das gerührte Gemisch auf –10°C und hält es bei –10°C während Methanol (835 ml, 20,7 Mol) während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugesetzt wird. Man rührt das Gemisch während zusätzlicher 15 Minuten und setzt 25%-iges Natriumhydroxid (715 g) während einer Zeitspanne von 50 Minuten zu, wobei die Temperatur bei –10°C bis 0°C gehalten wird. Der pH am Ende der Zugabe beträgt 7,25. Man entfernt Methanol und Dichlormethan bei 30°C/7 Torr, was zu einem gelbbraunen Feststoff führt, der in einer wäßrigen Phase suspendiert ist. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und trocknet (35°C/7 Torr), um die gewünschte Endverbindung 7 zu erhalten (129, 1 g, 99% Ausbeute). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 9,97 s, 1H; 8,18 dd, 1H; 7,35 m, 4H; 6,97 d, 1H. M/s (Cl, CH₄): [M + H]⁺ = 218.
Schritt E: Herstellung von N-(3-Fluorbenzyl)-2-chloracetamid (Schema II, Verbindung 10)
Man mischt das Amin 8 (5,0 g, 40 mMol) in Toluol (50 ml) mit Kaliumcarbonat (7,0 g) in Wasser (25 ml). Man setzt 2-Chloracetylchlorid (9) (5,0 g, 44 mMol) über eine Spritze während einer Zeitspanne von 5 Minuten zu. Die GC/MS zeigt die komplette Umwandlung in der organischen Phase nach 1 Stunde. Man wäscht die organische Phase mit Wasser (20 ml), trocknet (MgSO₄) und konzentriert zu einem Öl. Man setzt einige Impfkristalle zu, um die vollständige Kristallisation hervorzurufen und sammelt die gewünschte Endverbindung 10 (7,8 g, 97%). Fp 53–55°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7,37–7,23 (m, 1), 7,12–6,92 (m, 3), 4,46 (d, 2, J = 6 Hz), 4,09 (s, 2); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ –113,9 (m); IR (KBr) 3309, 1647, 1539 cm^–1; MS (APCI) m/z (relative Intensität) 202 (M + H) (100), 109 (31).
Schritt F: Herstellung von (3-Fluorbenzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-2-(oxo)-ethyl]-amin (Schema II, Verbindung 11)
Man mischt 7 (16 g, 74 mMol), 10 (15,5 g, 77 mMol), Kaliumcarbonat (20,3 g, 147 mMol) und Natriumiodid (2,3 g, 15,3 mMol) in Aceton (300 ml) und erhitzt während 22 Stunden zum Rückfluß. Die GC/MS zeigt die vollständige Umwandlung. Man leert das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (1 l), Heptan (0,2 l) und Wasser (1 l). Man trennt die Schichten und wäscht die organische Phase mit Salzwasser (0,5 l), trocknet (MgSO₄) und engt ein. Man löst den Feststoff in heißem Toluol (200 ml) und läßt ihn über Nacht stehen. Man sammelt den Feststoff und trocknet an der Luft, um die gewünschte Endverbindung 11 zu erhalten (24,8 g, 88%).
Fp 94–96°C; ¹H NMR (CDCl₃) 7,73–6,94 (m, 9), 4,63 (s, 3), 4,58 (d, 2, J = 6 Hz); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ-113,9 (m); IR (KBr) 3314, 1653, 1531, 1497 cm^–1; MS (APCI) m/z (Relativintensität) 383 (M + H) (100), 285 (7), 207 (10), 109 (9). Anal. berechnet für C₂₀H₁₅N₂O₃FS: C, 62,82; H, 3,95; N, 7,33. Gefunden: C, 62,70; H, 3,76; N, 7,21.
Schritte G und H: Herstellung von (3-Fluorbenzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminmaleat (Schema II, Verbindung 1a)
Zu einer Lösung von 11 (4,0 g, 10,5 mMol) in THF (20 ml) wird 10 M Boranmethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran (3,2 ml, 32 mMol) zugesetzt und es wird während 2 Stunden erhitzt (60°C). Die HPLC-Analyse zeigt ein ungefähr 2 : 1 Gemisch des Boran-Komplexes der Struktur 1 und des freien Amins der Struktur 1. Man kühlt (25°C) die Lösung und setzt Methanol (6 ml) während einer Zeitspanne von 10 Minuten hinzu, was eine exotherme Reaktion auf 48°C hervorruft. Man setzt Diethylentriamin (4 ml) zu und erhitzt (60°C) während 1 Stunde. Die HPLC-Analyse zeigt die vollständige Umwandlung zum freien Amin. Man kühlt das Gemisch (45°C), engt ein (40°C/20 Torr) und setzt Tetrahydrofu ran (15 ml), Methanol (10 ml) und Natriumhydroxid (3M-Lösung, 10 ml) hinzu. Man rührt während 1 Stunde und engt ein. Man setzt Ethylacetat (50 ml), Heptan (10 ml) und Salzwasser (15 ml) zum Rest hinzu. Man trennt die organische Phase und setzt Silicagel (8 g) zu. Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert und das Silicagel wird mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Man engt das Filtrat ein, um das rohe Produkt 1 zu erhalten (3, 05 g, 79% Ausbeute, 95% HPLC-Reinheit). Man löst das rohe Produkt 1 in heißem Isopropylalkohol (10 ml), man setzt Maleinsäure (1,0 g, 8,6 mMol) in Isopropylalkohol (10 ml) hinzu und kühlt. Die bevorzugten Salzformen umfassen auch das Mesylatsalz (aus Methansulfonsäure in Tetrahydrofuran) und das Hydrochloridsalz (aus Chlorwasserstoffsäure in Acetonitril). Nach 2 Stunden sammelt man den Feststoff und trocknet in einem Vakuumofen (60°C/10 Torr) während 4 Stunden, um die gewünschte Endverbindung 1a zu ergeben (3,39 g, 67% Ausbeute, 97,9% HPLC-Reinheit). Fp 144–145°C; ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 8, 20 (d, 1, J = 5 Hz), 7,63–7,20 (m, 9), 6,02 (s, 2), 4,37 (m, 2), 4,29 (s, 2), 3,40 (m, 2); ¹⁹F NMR (d₆-DMSO) δ -113,0 (m); IR (KBr) 1702, 1617, 1587, 1531, 1486 cm^–1; MS (APCI) m/z (relative Intensität) 369 (M + H) (100). Anal. berechnet für C₂₀H₁₇N₂O₂FS•C₄H₄O₄: C, 59,50; H, 4,37; N, 5,78. Gefunden: C, 59,46; H, 4,45; N, 5,79. HPLC-Bedingungen: Säule: Phenomenex Luna 3 Micron Phenyl-Hexyl (100 × 4,6 mm): Puffer: 20 mM NH₄Oac, pH eingestellt auf 5,2 mit HOAc. Eluierungsmittel : isokratisch 1 : 1 MeCN und Puffer, 1,0 ml/min. UV-Detektor bei 230 nm. Verbindung 1: R_T = 4,2 min; Verbindung 10: R_T = 7,6 min; Verbindung 1: komplexiert mit Boran, R_T = 23,3 min.
Beispiel 1A Alternative Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I(a), Verbindung 1) Schritt H:. Herstellung von (2-Brom-ethyl)-(3-fluor-benzyl)-amin (Schema I(a), Verbindung 9)
Man vereinigt 3-Fluorbenzylamin (5,0 g, 0,0400 Mol), geschmolzenes Natriumacetat (3,28 g, 0,0400 Mol) und 1,2-Dibromethan (7,51 g, 0,0400 Mol) und erhitzt während mehrerer Stunden zum Rückfluß. Man leert das Gemisch in Wasser und setzt Natriumcarbonat hinzu, um einen basischen pH-Wert zu erhalten. Man entfernt das nicht umgesetzte 1,2-Dibromethan durch Destillation. Man extrahiert den übrigen Rückstand mit Ether und dampft ein, um die gewünschte Endverbindung zu erhalten. Die Verbindung kann das Hydrochloridsalz ausbilden.
Schritt I: Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schemae I(a), Verbindung 1)
Man setzt Dichlormethan zu 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (10 g, 0,046 Mol) oder dem geeignet geschützten 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol, wie es in der Technik bekannt ist, hinzu und rührt mit Natriumhydroxid (1M; 28 ml), um das Natriumsalz auszubilden. Man vereinigt das Natriumsalz von 3-Thieno [2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol, (2-Brom-ethyl)-(3-fluorbenzyl)-amin (37,5 g, 0,161 Mol) in Toluol (100 ml) und er hitzt (zum Rückfluß) während 24 Stunden. Man läßt abkühlen, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Lösungsmittel ab, um die gewünschte Endverbindung zu erhalten. Die Verbindung kann durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt werden.
Beispiel 1(B)
Alternative Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin
s(Schema I(b), Verbindung 1)
Schritt N: Herstellung von 2-(3-Fluor-benzylamino)-ethanol (Schema I(b), Verbindung 4)
Man vereinigt 3-Fluorbenzylamin (31,1 g, 0,248 Mol), 2-Chlorethanol (10 g, 0, 124 Mol) und Wasser (30 g, 1, 66 Mol) und erhitzt auf einem Wasserdampfbad während ungefähr 5 Stunden. Man setzt Natriumhydroxid (15 g, 0,373 Mol) zur gekühlten Lösung hinzu und erhitzt das erhaltene Gemisch auf einem Wasserdampfbad während ungefähr 30 Minuten. Man fügt Wasser (ungefähr 50 ml) hinzu, um die anorganischen Salze zu lösen und extrahiert das Zweiphasengemisch zweimal mit 25 ml und 13 ml Portionen von Benzol. Man vereinigt die Extrakte und entfernt das Wasser durch Co-Destillation mit Benzol durch einen modifizierten Claisen-Kolben. Die gewünschte Endverbindung kann mit weiterer Destillation gereinigt werden.
Schritt O: Herstellung von Toluo1-4-sulfonsäure-2-[tert.-butoxycarbonyl(3-fluor-benzyl)-amino]-ethylester (Schema I(b), Verbindung 6)
Man setzt p-Toluolsulfonyl-chlorid (0,71 g, 3,71 mMol) portionsweise zu einem Gemisch von (3-Fluor-benzyl)-(2-hydroxyethyl)-carbaminsäure-dimethyl-ethylester (1 g, 3,71 mMol, hergestellt aus 2-(3-Fluor-benzylamino)-ethanol durch in der Technik bekannte Verfahren), Triethylamin (0,751 g, 7,4 mMol) und Dichlormethan (6 ml) zu. Man rührt die entstehende Suspension heftig über Nacht bei Raumtemperatur. Man setzt Wasser (10 ml) hinzu, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht zweimal mit Dichlormethan (5 ml). Man vereinigt die organischen Schichten und wäscht mit Zitronensäure (5 ml, 20% in Wasser), trocknet mit Natrium-sulfat und dampft das Lösungsmittel ab, um die gewünschte Endverbindung zu erhalten. Die Endverbindung kann durch Chromatographie gereinigt werden.
Schritt P: Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I(b), Verbindung 1)
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Toluol-4-sulfonsäure-2-[tert.-butoxycarbonyl-(3-fluor-benzyl)-amino]ethylester und 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol im wesentlichen wie im Beispiel 3, Schema I, Schritt F beschrieben, hergestellt. Es wird einem Fachmann klar sein, daß der Stickstoff durch saure Hydrolyse einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen werden kann, um die gewünschte Endverbindung zu erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Schema I, Verbindung 7)
Schritt A: Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (Schema I, Verbindung 4)
Man tropft Phenyllithium (210 ml, 0,44 Mol) zu einem kalten (5°C) Gemisch von 3-Bromthiophen (66 g, 0,40 Mol) und Ether (400 ml) während 2 Stunden zu, um die lithiierte Thiophenzwischenverbindung auszubilden. Man setzt das lithiierte Thiophenzwischenverbindungsgemisch zu einem kalten (–70°C) Gemisch von THF und m-Methoxybenzoylchlorid während 3 Stunden zu, anschließend wird die Reaktion mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Man wäscht den Ether mit 10% NaOH und Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und dampft ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid), wobei mit Hexan bis zu 50% Ether in Hexan eluiert wird. Man destilliert das Produkt im Vakuum und kristallisiert um (Ether : Hexan), um die Titelverbindung zu erhalten (89,1 g, 75% Ausbeute), Fp 40°C.
Schritt B: Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)metha= nonoxim (Schema I, Verbindung 5)
Man rührt ein Gemisch von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (7 g, 0,024 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (3,09 g, 0,048 Mol) und Pyridin (40 ml) über Nacht bei Raumtemperatur und erhitzt das Gemisch anschließend (100°C bis 105°C) während 4 Stunden. Die DC (DCM) zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Ether (dreimal). Man wäscht die Etherphase mit HCl (3N) und Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt zu einem Öl ein, welches sich verfestigt. Man-kristallisiert den Feststoff aus Ether : Hexan um, um die Titelverbindung zu erhalten (6,4 g, 87% Ausbeute), Fp 102–103°C.
Schritt C: Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 6)
Man erhitzt ein Gemisch von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanonoxim (10 g, 0,032 Mol), KOH (3,6 g, 0,064 Mol gelöst in 10 ml Wasser) und 2-Ethoxyethanol (40 ml) unter Stickstoff während 1 Stunde bei 105 bis 110°C zum Rückfluß. Man setzt Kupferchlorid (0,16 g, 0,0016 Mol) hinzu, wonach das Reaktionsgemisch in der Farbe dunkelbraun wird. Man erhitzt die Reaktion während zusätzlicher 4 Stunden. Die DC zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Man fügt Wasser hinzu und extrahiert die organischen Stoffe in Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid) und eluiert mit 15% Ether in Hexan, um weiße Kristalle zu erhalten. Man kristallisiert die Kristalle aus Ether : Hexan um, um die Titelverbindung zu erhalten (5 g, 68% Ausbeute), Fp 51–52°C.
Schritt D: Herstellung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Schema I, Verbindung 7)
Man vereinigt und rührt unter Stickstoff bei 140°C ein Gemisch aus 3-(3-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (8 g, 0,035 Mol) und Pyridinhydrochlorid (80 g, 0,69 Mol) während 9 Stunden. Die DC (Ethylacetat : Dichlormethan) zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und leert es in Wasser. Man extrahiert die organischen Stoffe in Ethylacetat : Ether (50: 50) und wäscht einmal mit HCl (3N), dreimal mit Wasser, trocknet (MgSO₄) und dampft ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid), wobei mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan eluiert wird, um einen Feststoff zu erhalten. Man kristallisiert diesen Feststoff um (Ether : Hexan), um die Titelverbindung als orangen/gelbbraunen Feststoff zu erhalten (3 g, 40% Ausbeute), Fp 114–116°C.
Beispiel 3
Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-thieno [2,3-d]isoxazolhydrochlorid und (3-Fluorbenzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminhydrochlorid
Schema I – Schritt E Herstellung von 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 9)
Man mischt 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (8,5 g, 39,1 mMol), Kaliumcarbonat (10,8 g, 78,1 mMol) und 1,2-Dibromethan (65 ml, 754 mMol) und erhitzt unter Stickstoff zum Rückfluß. Man kühlt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur ab. Die DC (50% Ethylacetat in Heptan) zeigt, daß weiterhin eine gewisse Menge an Ausgangsmaterial vorhanden ist. Man erhitzt das Reaktionsgemisch während zusätzlicher 3 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt 1,2-Dibromethan durch Vakuumdestillation (45°C). Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser (300 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (2 × 150 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (150 ml), gesättigtem Natriumchlorid (150 ml), trocknet (MgSO₄) und engt im Vakuum ein, um die Verbindung 12 als schwarzen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den schwarzen Rückstand durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid) (30% Ethylacetat in Heptan). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, um ein bernsteinfarbenes Öl zu erhalten, welches sich verfestigt, um die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff zu liefern (8,52 g, 67% Ausbeute).
Schema I – Schritt E Herstellung von 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol und 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 9)
Man rührt ein Gemisch aus 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (10,0 g, 46,0 mMol), Kaliumcarbonat (12,7 g, 92,0 mMol), 1-Brom-3-Chlorpropan (11,4 ml, 115 mMol) und N-Methylpyrrolidin (70 ml) und erhitzt es (90–95°C) unter Stickstoff während 18 Stunden. Man kühlt das Reaktionsgemisch und leert es in Wasser (500 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (1 × 200 ml und 1 × 100 ml). Man vereinigt und wäscht die Ethylacetatextrakte mit 5% wäßrigem Natriumchlorid (3 × 200 ml) und engt im Vakuum ein, um ein dunkelbraunes Öl zu erhalten. Man reinigt das Rohprodukt durch Silicagelchromatographie [Dichlormethan : Heptan/(50 : 50)], um die Titelverbindung (6,5 g) als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Dieses bernsteinfarbene Öl ist ein Gemisch aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (2, 21 g, 6, 65 mMol) und 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (3,77 g, 12,8 mMol), bestimmt durch NMR.
Schema I – Schritt F Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2, 3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminhydrochlorid (Schema I, Verbindung 1)
Man mischt 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (8,70 g, 26,8 mMol), 3-Fluor-benzylamin (15,0 g, 120 mMol), Kaliumcarbonat (9,30 g, 67,3 mMol) und Acetonitril (wasserfrei, 90 ml) und erhitzt über Nacht bei 75°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur. Die DC (DCM) zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml), filtriert und engt ein, um die Verbindung 1 (freie Base) als viskoses, bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Chromatographie (3 : 1/-Ethylacetat : Heptan) und Ansäuern mit etherischer Chlorwasserstoffsäure in Ethanol : Chloroform (200 ml : 300 ml) auf pH = 2–3. Man filtriert die erhaltene Aufschlämmung, engt ein und kristallisiert um (250 ml Methanol), um die Titelverbindung (5,85 g, 54% Ausbeute) als weißes Pulver zu erhalten, welches während 6 Stunden getrocknet wird (60°C, 1,0 mm Hg). Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit dem gewünschten Endprodukt überein. Fp = 217–220°C.
Schema I – Schritt G: Herstellung von (S)-(+)-3-[3-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazolhydrochlorid (Schema I, Verbindung 12) MDL 813808
Zu einer Lösung (Raumtemperatur) von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (500 mg, 2,30 mMol), R-(+)-1-Benzyl-3-pyrrolidin (417 mg, 2,35 mMol), Triphenylphosphin (604 mg, 2,30 mMol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), wird Diethylazodicarboxylat (409 mg, 2,35 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt und es wird über Nacht gerührt. Man konzentriert das Reaktionsgemisch (im Vakuum) zu einem Rückstand. Man nimmt den Rückstand in Ether auf (40 ml), wäscht mit 5% NaOH (20 ml) und Salzwasser (20 ml), trocknet (MgSO₄), filtriert und dampft (im Vakuum) ein, um einen orangenen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den orangenen Rückstand durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat in Heptan). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und konzentriert, um ein orangenes Öl zu erhalten (597 mg, 69% Ausbeute). Man löst die freie Base in heißem Ethanol, kühlt (Raumtemperatur) und säuert auf einen pH von ungefähr 2 bis 3 mit etherischer HCl an. Man konzentriert das Reaktionsgemisch (im Vakuum), um ein oranges Öl zu erhalten, man digeriert (Ethylacetat) und kristallisiert um (Methanol : Ethylacetat), um die Titelverbindung als Kristalle zu erhalten (325 mg, 34% Ausbeute). Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der gewünschten Endverbindung überein. [α]D²¹ = +28,9 (Methanol, c = 0,985). Fp = 169–170°C.
Schema I – Schritt G: Herstellung von (R)-(-)-3-[3-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazolhydrochlorid (Schema I, Verbindung 12) MDL 813809
Die Titelverbindung wird aus S-(-)-1-Benzyl-3-pyrrolidin, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 1, Schema I, Schritt B, beschrieben, hergestellt. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der gewünschten Endverbindung überein. [α]D²¹= –26,3 (Methanol, c = 0,985). Fp = 168–170°C.
Beispiele 4–17
Die Beispiele 4–17 werden unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 4 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahrensweisen für die Beispiele 5–17 angeführt sind.
Beispiel 4 Herstellung von (2-Fluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813518-001
Man vereinigt ein Gemisch (insgesamt 1 mMol) von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2, 3-d]isoxazol, 3- [3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol mit 2-Fluorbenzylamin (0,63 g, 5,0 mMol), Kaliumcarbonat (0,41 g, 3,0 mMol) und einem Gemisch aus Acetonitril : Wasser (80 : 20) und erhitzt (80°C) während 30 Stunden. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (über Silicagel) (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,36 g, 94% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 383 g/Mol.
Beispiel 4A Herstellung von Benzyl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-aminhydrochlorid (Schema I, Verbindung I) MDL 813221
Man rührt ein Gemisch aus 3-(3-Hydroxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (3 g, 13,8 mMol), N-Methylpyrrolidinon (25 ml), gemahlenem Kaliumcarbonat (2 Äquivalente, 3,8 g, 27,6 mMol) und 1-Brom-3-chlorpropan (1,25 Äquivalente, 2,72 g, 17,25 mMol) und erhitzt unter einer N₂-Atmosphäre auf 90°C. Nach 1 Stunde setzt man zusätzliche 1,25 Äquivalente 1-Brom-3-chlorpropan zu und erhitzt das Gemisch während zusätzlicher 16 Stunden. Man leert das gekühlte Reaktionsgemisch in Wasser (125 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (125 ml). Man wäscht den Ethylacetatextrakt mit 3 × 50 ml Wasser und engt im Vakuum ein. Man eluiert das Rohprodukt durch Silicagel (50 g) mit Ethylacetat und vereinigt die reinen Fraktionen. Man engt ein, um 3 g bernsteinfarbenes Öl zu erhalten, welches nach NMR und HPLC ein 57 : 32 Gemisch aus 3-[3-(3-Chlorpropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol : 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol ist. Man verwendet dieses Material im folgenden Schritt. Man setzt Benzylamin (7 g, 65 mMol) zu einem gerührten Gemisch aus 3-[3-(3-Chlorpropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (57% rein nach HPLC) (3 g, 13 mMol) und gemahlenem Kaliumcarbonat (5,4 g, 39,0 mMol) in N-Methylpyrrolidinon (20 ml) bei Raumtemperatur zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 110°C. Nach 2 Stunden kühlt man das Reaktionsgemisch ab und leert es in Wasser und extrahiert mit Ethylacetat (3 × 100 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 5% wäßrigem Natriumchlorid und engt im Vakuum ein. Man eluiert das Rohprodukt durch Silicagel mit Ethylacetat, um Benzyl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (2,11 g, 49% Ausbeute, 99% HPLC-Reinheit) als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Mann löst die freie Base (1,9 g, 5,2 mMol) in Ethylalkohol (20 ml) und säuert mit 37% HCl an. Man kristallisiert die Verbindung aus Ethylalkohol bei 5°C, gefolgt von einem Trocknen bei 90°C/8 h, um 1,69 g (81% Ausbeute) Benzyl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-aminhydrochlorid, Fp = 195–197°C zu erhalten. Das Hydrochlorid ist nach HPLC 99,6% rein. IR (KBr), NMR (DMSO-d₆) und MS (M + 1 = 365) stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Berechnet für C₂₁H₂₁ClN₂O₂S: 62,91%C, 5,28%H, 6,99%N, gefunden: 62,95%C, 5,20%H und 6,83%N.
Beispiel 5 Herstellung von (4-Fluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813519-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d)isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 4-Fluorbenzylamin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,36 g, 94% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Die Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 383 m/e.
Beispiel 6 Herstellung von (4-Chlor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813520-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno [2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 4-Chlorbenzylamin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 399 m/e.
Beispiel 7 Herstellung von (4-Methoxy-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813521-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno [2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 4-Methoxybenzylamin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,44 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 395 m/e.
Beispiel 8 Herstellung von [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-thiophen-2-ylmethylamin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813522-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3 -Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 2-Thiophenmethylamin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,35 g, 94% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 371 m/e.
Beispiel 9 Herstellung von [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-thiophen-3-ylmethylamin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813523-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3- [3-(3-Chlor-prop oxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-Thiophenmethylamin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,32 g, 86% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 371 m/e.
Beispiel 10 Herstellung von Pyridin-3-ylmethyl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813524-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3- [3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-(Aminomethyl)pyridin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,28 g, 77% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98% Fläche, [M + H]⁺ = 366 m/e.
Beispiel 11 Herstellung von 1-Phenyl-2-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamin]-ethanol (Schema 1, Verbindung 1) MDL 813525
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d)isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 2-Amino-1-phenylethanol und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit einem Gemisch aus Dichlormethan : Methanol (95 : 5) eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,62 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 395 m/e.
Beispiel 12 Herstellung von 3-{3-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 813526-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 1-Phenylpiperazin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit einem Gemisch aus Dichlormethan : Methanol (98 : 2) eluiert wird.
Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,36 g, 94% Ausbeute) als Öl zu erhalten. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,50 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 420 m/e.
Beispiel 13 Herstellung von 3-(3-{3-[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 813527-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2, 3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit einem Gemisch aus Dichlormethan : Methanol (99 : 1) eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,44 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 438 m/e.
Beispiel 14 Herstellung von 3-(3-{3-[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 813528-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno [2,3-d)isoxazol, 3- [3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d)isoxazol, 1-(2-Fluorphenyl)-piperazin und Kaliumcarbonatim wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit einem Gemisch aus Dichlormethan : Methanol (98 : 2) eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,45 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 438 m/e.
Beispiel 15 Herstellung von 3-{3-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema 2, Verbindung 1) MDL 813529-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy) -phenyl] -thieno [2, 3-d] isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol, 2-(Pyrimidyl)-piperazindihydrochlorid und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit 50% Ethylacetat in Heptan eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,50 g, 100% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 422 m/e.
Beispiel 16 Herstellung von 4-{[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamino]-methyl}-benzolsulfonamid (Schema I, Verbindung 1) MDL 813530-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 4-(Aminomethyl)-benzolsulfonamidhydrochlorid-monohydrat und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches aus Dichlormethan : Methanol (95 : 5) eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,12 g, 27% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100% Fläche, [M + H]⁺ = 444 m/e.
Beispiel 17 Herstellung von 4-{2-[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamino]-ethyl]-benzolsulfonamid (Schema I, Verbindung 1) MDL 813531-001
Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von 3-[3-(3-Brompropoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-Chlor-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, 4-(2-Aminoethyl)-benzol-sulfonamid und Kaliumcarbonat im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches aus Dichlormethan : Methanol (90 : 10) eluiert wird. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um die Titelverbindung (0,16 g, 35% Ausbeute) als Feststoff zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 96% Fläche, [M + H]⁺ = 458 m/e.
Beispiele 18–26
Die Beispiele 18–26 werden unter Verwendung von Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 18 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 19–26 angeführt sind.
Beispiel 18 Herstellung von (2-Methoxy-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813732-001
Man mischt 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2, 3-d]isoxazol (0,324 g, 1 mMol), Kaliumcarbonat (0,28 g, 2 mMol), 2-Methoxybenzylamin (0,686 g, 5 mMol) und Acetonitril (wasserfrei, 4 ml) und erhitzt während 16,5 Stunden bei 75°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak-Silicagel-Patrone (1 g) unter Verwendung von Ethylacetat. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Stufengradienten von 60% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat, um die Titelverbindung zu erhalten (342 mg, 90% Ausbeute). Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 381.
Beispiel 19 Herstellung von (4-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813728-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-Fluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 369.
Beispiel 20 Herstellung von (4-Chlor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813729-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-Chlorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradienten von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 385.
Beispiel 21 Herstellung von (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813730-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3-Fluorbenzylamin und Acetonitrll im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 369.
Beispiel 22 Herstellung von (4-Methyl-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813731-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-Methylbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 365.
Beispiel 23 Herstellung von (3,4-Dichlor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813733-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3,4-Dichlorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 419.
Beispiel 24 Herstellung von [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-thiophen-3-ylmethylamin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813734-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno(2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Thiophen-3-yl-methylamin (hergestellt nach Synthetic Metals, 26 (1988) 153–168) und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß Wasser (0,40 ml) dem Reaktionsgemisch vor dem Erhitzen zugesetzt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 357.
Beispiel 25 Herstellung von [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-thiophen-2-ylmethylamin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813735-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, C-Thiophen-2-yl-methylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 357.
Beispiel 26 Herstellung von Pyridin-3-ylmethyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 813736-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3-(Aminomethyl)pyridin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Waters Sep-Pak-Filtration mit 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wird und die Säule unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 2% Methanol in Dichlormethan auf 6% Methanol in Dichlormethan eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, (M + H]⁺ = 352.
Beispiel 27 Herstellung von 2-[2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Schema 1, Verbindung 1) MDL 813841
Man mischt 3- [3- (2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,23 mMol), Kaliumcarbonat (0,345 g, 2,50 mMol), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,532 g, 3,99 mMol) und Acetonitril (5,0 ml) und erhitzt über Nacht bei 75°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak 1 g Silicapatrone (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktion und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 10% Ethylacetat in Dichlormethan auf 20% Ethylacetat in Dichlormethan. Man löst die freie Base in Ethanol und säuert mit etherischer Chlorwasserstoffsäure ab, man engt auf einen klebrigen Rückstand ein, digeriert (Methanol : Ethylacetat) und sammelt das Pulver. Man kristallisiert das Pulver um (Methanol : Ethylacetat), um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu erhalten (0,285 g, 56%). Fp = 202–204°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der gewünschten Endverbindung überein.
Beispiel 28 Herstellung von 3-{3-[2-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazolhydrochlorid (Schema I, Verbindung 1) MDL 813930
Man mischt 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,23 mMol), Kaliumcarbonat (0,345 g, 2,50 mMol), 4-Phenylpiperidin (0,595 g, 3,69 mMol) und Acetonitril (5,0 ml) und erhitzt über Nacht bei 65°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak 1 g Silicapatrone (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 60% Ethylacetat in Dichlormethan. Man löst die freie Base in Chloroform und säuert mit etherischer Chlorwasserstoffsäure an, und engt zu einem beigen Schaum ein. Man digeriert den beigen Schaum und kristallisiert um (Methanol : Ethylacetat), um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu erhalten (0,366 g, 67%). Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der gewünschten Endverbindung überein. Fp = 185–187°C.
Beispiel 29 Herstellung von [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-(2-trifluormethylbenzyl)-amin (Schema 1, Verbindung 1) MDL 814359-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,250 g, 0,771 mMol), Kaliumcarbonat (0,205 g, 1,48 mMol), 2-(Trifluormethyl)benzylamin (0,676 mg, 3,86 mMol) und Acetonitril (4 ml) im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung mittels einer Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 5% Ethylacetat in Dichlormethan auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,311 g, 96% Ausbeute). Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 419.
Beispiele 30–34
Die Beispiele 30–34 werden unter Verwendung von Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail im Beispiel 18 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 30–34 angegeben sind.
Example 30 Herstellung von 3-[3-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814356-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Piperidin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrie ben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 5% Ethylacetat in Dichlormethan auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 329.
Beispiel 31 Herstellung von (2,4-Difluor-benzyl)-(2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814357-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2,4-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelgemisches von 5% Ethylacetat in Dichlormethan auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 387.
Beispiel 32 Herstellung von (2,6-Difluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2, 3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814358-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2,6-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 5% Ethylacetat in Dichlormethan auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 387.
Beispiel 33 Herstellung von Adamantan-1-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814355-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 1-Adamantanamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmit telgemisches von 5% Ethylacetat in DCM auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 97%, [M + H]⁺ = 395.
Beispiel 34 Herstellung von [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-(4-trifluormethylbenzyl)-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814360-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-(Trifluormethyl)benzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion über Nacht durchgeführt wird und die Verbindung durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 5% Ethylacetat in Dichlormethan auf 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 419.
Beispiele 35–39
Die Beispiele 35–39 werden unter Verwendung von Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 35 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 36–39 angegeben sind.
Beispiel 35 Herstellung von (2-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814224-001
Man mischt 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,40 g, 1,23 mMol), Kaliumcarbonat (0,341 g, 2,47 mMol), 2-Fluorbenzylamin (0,626 g, 5,0 mMol) und Acetonitril (5,0 ml) und erhitzt über Nacht bei 80°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak 1 g Silicapatrone (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 40% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat, um die Titelverbindung zu erhalten (0,378 g, 83% Ausbeute). Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 369.
Beispiel 36 Herstellung von (2-Chlor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d)isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814225-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2-Chlorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 35 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 385.
Beispiel 37 Herstellung von (3-Methoxy-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814226-001
Die Titelverbindung wird aus 3-(3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3-Methoxybenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 35 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Säule mit einem Gradientenlösungsmittelgemisch von 50% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 381.
Beispiel 38 Herstellung von (3,4-Difluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814227-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3,4-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 35 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 387.
Beispiel 39 Herstellung von Indan-1-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814228-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 1-Aminoindan und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 35 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 377.
Beispiele 40–44
Die Beispiele 40–44 werden unter Verwendung von Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 40 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 41–44 angeführt sind.
Beispiel 40 Herstellung von 3-{3-[2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814790-001
Man mischt 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,250 g, 0,77 mMol), Kaliumcarbonat (0,22 g, 1,59 mMol), 4-Methylpiperidin (0,382 g, 3,85 mMol) und Acetonitril (4,0 ml) und erhitzt über Nacht bei 75°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak 1 g Silicapatrone (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan auf 10% Methanol in Dichlormethan, um die Titelverbindung (0,254 g, 96% Ausbeute) als ein bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 343.
Beispiel 41 Herstellung von 3-{3-[2-(4-Propyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814791-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-N-Propylpiperidin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 40 be schrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 96%, [M + H]⁺ = 371.
Beispiel 42 Herstellung von 3-[3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814793-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Pyrrolidin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 40 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 100%, [M + H]⁺ = 315.
Beispiel 43 Herstellung von 3-[3-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814794-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Hexamethylenimin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 40 be schrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 343.
Beispiel 44 Herstellung von 3-[3-(2-Azocan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814795-001
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Heptamethylenimin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 40 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 357.
Beispiel 45 Herstellung von Benzyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin (Schema I, Verbindung I) MDL 813644
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat und Benzylamin in zwei getrennten Reaktionen unter Verwendung von Acetonitril bzw. 90%-igem wäßrigem Acetonitril, im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Reaktionsgemische durch 2 g Siliciumdioxid filtriert werden (Ethylacetat, anschließend Dichlormethan). Man vereinigt und engt die geeigneten Fraktionen ein. Man reinigt durch Säulenchromatographie über Silicagel. Man eluiert die Säule mit einem Stufengradienten von 50% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat, um die Titelverbindung zu erhalten (0,350 g, 81%). Fp = 60–63°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der Endverbindung überein.
Beispiel 46 Herstellung von 3-{3-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema 2, Verbindung I) MDL 813840
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat und N-Phenylpiperazin im wesentlichen wie im Beispiel 27 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die freie Base getrocknet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (330 mg, 66%). Fp = 91–93°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der Endverbindung überein.
Beispiel 47 Herstellung von Benzyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminhydrochlorid (Scheme I, Verbindung 1) MDL 814008
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat und Benzylamin im wesentlichen wie im Beispiel 27 beschrieben, hergestellt, mit Ausnahme der folgenden Schritte: Die Reaktion wird bei 70°C erhitzt und die Säule wird mit einem Stufengradienten von 75% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert. Die freie Base wird in Ethanol/Chloroform gelöst und angesäuert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Man kristallisiert den Feststoff um (Methanol : Ethylacetat), um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten (0,374 g, 62%). Fp = 202–204°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der Endverbindung überein.
Beispiel 48 Herstellung von (4-Methyl-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814229
Man mischt 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,18 mMol), Kaliumcarbonat (0,326 g, 2,36 mMol), 4-Methylbenzylamin (0,606, 5,00 mMol) und Acetonitril (5,0 ml) und erhitzt über Nacht (75°C). Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert es durch eine Waters Sep-Pak 1 g Silicapatrone (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man löst den Rückstand in 50% Ethylacetat in Dichlormethan und chromatographiert über Siliciumdioxid (10 g) unter Verwendung von Ethylacetat, um die Titelverbindung zu erhalten (356 mg, 80% Ausbeute). Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98, [M + H]⁺ = 379.
Beispiel 49 Herstellung von (2-Chlor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814230
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2-Chlorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt in DCM gelöst und unter Verwendung eines Stufengradienten von 50% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 399.
Beispiel 50 Herstellung von (3-Methoxy-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814231
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3-Methoxybenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 93%, [M + H]⁺ = 395.
Beispiel 51 Herstellung von (3,4-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d)isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814232.
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 3,4-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 401.
Beispiel 52 Herstellung von Indan-1-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1)
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 1-Aminoindan und Aceto nitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 97%, [M + H]⁺ = 391.
Beispiel 53 Herstellung von Indan-2-yl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814234
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2-Aminoindan und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 99%, [M + H]⁺ = 391.
Beispiel 54 Herstellung von 2-[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814235
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol., Kaliumcarbonat, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt in DCM gelöst und unter Verwendung eines Stu fengradienten von 50% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat gereinigt wird. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 96%, [M + H]⁺ = 391.
Beispiel 55 Herstellung von Indan-2-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-aminhydrochlorid (Schema I, Verbindung 1) MDL 814299
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat und 2-Aminoindan im wesentlichen wie im Beispiel 27 beschrieben, hergestellt, mit Ausnahme der folgenden Schritte: Die Säule wird mit einem Stufengradienten von 50% Ethylacetat in Heptan auf 100% Ethylacetat eluiert. Die freie Base wird in Ethanol/Chloroform gelöst und angesäuert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde umkristallisiert (Methanol), um die Titelverbindung als gebrochen-weißes Pulver zu erhalten (0,295 g, 46%). Fp = 214–218°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der Endverbindung überein.
Beispiel 56 Herstellung von Adamantan-1-yl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814762
Man mischt 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d)isoxazol (0,250 g, 0,739 mMol), Kaliumcarbonat (0,205 g, 1,48 mMol), 1-Adamantanamin (0,56O g, 3,70 mMol) und Acetonitril (4,0 ml) und erhitzt über Nacht bei 75°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert durch eine Waters Sep-Pak Silicagelpatrone (1 g) (Ethylacetat). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (10 g Siliciumdioxid) unter Verwendung eines Stufengradienten von 40% Ethylacetat in Dichlormethan auf 100% Ethylacetat auf 20% Methanol in Ethylacetat, um die Titelverbindung zu erhalten (132 mg, 44% Ausbeute). Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 409.
Beispiel 57 Herstellung von 3-[3-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 1) MDL 814763
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, Piperidin und Acetonitril im wesentlichen, wie vorstehend im Beispiel 56 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 343.
Beispiel 58 Herstellung von (2,4-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814764
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2,4-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 56 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 95°s, [M + H]⁺ = 401.
Beispiel 59 Herstellung von (2,6-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814765
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2,6-Difluorbenzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 56 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 97%, [M + H]⁺ = 401.
Beispiel 60 Herstellung von [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-(2-trifluormethylbenzyl)-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814766
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 2-(Trifluormethyl)benzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 56 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺ = 433.
Beispiel 61 Herstellung von [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-(4-trifluormethylbenzyl)-amin (Schema I, Verbindung 1) MDL 814767
Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(3-Brom-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol, Kaliumcarbonat, 4-(Trifluormethyl)benzylamin und Acetonitril im wesentlichen wie vorstehend im Beispiel 56 beschrieben, hergestellt. Reinheit nach LC/MS (APCI) = 98%, [M + H]⁺= 433.
Beispiel 62 Herstellung von [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-thiophen-3-ylmethylaminhydrochlorid (Schema I, Verbindung 1) MDL 814223
Man löst das Produkt aus Beispiel 24, [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-thiophen-3-ylmethyl-amin, (205 mg, 0,575 mMol) in Ethanol (5 ml) und säuert mit etherischer HCL an. Man verdünnt die Lösung mit Ether (10 ml) und altert während 3 Stunden bei Raumtemperatur, um 180 mg der Titelverbindung als gelbbraunes Pulver zu erhalten. Fp = 202–204°C. Die Mikroanalyse (C, H, N) stimmt mit der gewünschten Endverbindung überein.
Rezeptorbindungsassay
Die D₄-Rezeptorbindungsaffinitäten der Verbindungen wurden aufgrund ihrer Fähigkeit zur Reduzierung der Bindung von 3H-Spiperon im Vergleich zur Referenzverbindung Clozapin bewertet. Die Potenz der Testverbindung zur Verringerung der 3H-Spiperonbindung korreliert direkt mit deren Bindungsaffinität für den Rezeptor.
D₄-Rezeptor-Herstellung
HEK 298 (humane embryonische Nieren)-Zellen, stabil transfisziert mit Human-D₄-Rezeptor (D4.2 Sub-type) wurden in NUNC-Zellfabriken während 5 Tagen (75% Konfluenz) ohne Änderung des Mediums gezüchtet und mit Versen entfernt (ungefähr 19 mg Zel len pro Zellfabriksschale). Die Zellen wurden anschließend in einer Sorval-Zentrifuge während 10 Minuten, 5.000 UpM (GS3-Rotor) zentrifugiert und die Pellets wurden rasch in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Verwendung im Bindungsassay bei –80°C gelagert. Wenn sie im Assay verwendet wurden, wurden die Zellen auf Eis während 20 Minuten aufgetaut und anschließend wurden 10 ml Inkubationspuffer (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl₂, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl₂, 120 mM NaCl, pH 7,4) zugesetzt. Die Zellen wurden anschließend gewirbelt, um das Pellet zu resuspendieren und mit einem Kinematica, CH-6010 Kriens-LU-Homogenisator während 15 Sekunden bei der Einstellung 7 homogenisiert. Die Konzentration des Rezeptorproteins wurde unter Verwendung des Pierce BCA-Assays bestimmt.
Gesamtspiperonbindungsassay
Die Inkubation wurde durch Zugabe von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 300 μl Inkubationspuffer und 100 μl (0,25 nM Endkonzentration) ³H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borsilicatglasphiolen) in 96-Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten (1 ml pro Vertiefung) begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtrieren unter Verwendung eines Packard Harvester beendet. Die Proben wurden unter Vakuum über Glasfaserfilterplatten (Whatman GF/B), vorgetränkt während 2 Stunden in 0,3% Polyethylenimin (PEI) in 50 mM Trispuffer (pH 7,4) filtriert. Die Filter wurden anschließend sechsmal mit 7 ml eiskaltem 50 mM Trispuffer (pH 7,4) gewaschen. Die Filterplatten wurden über Nacht getrocknet und es wurden 35 μl Microscint-O (Packard) zugesetzt. Die Platten wurden verschlossen und im Packard Top Count gezählt (3 Minuten pro Vertiefung).
Unspezifisches Bindungsassay für D₄
Die Inkubation wurde durch Zugabe von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 200 μl Inkubationspuffer, 100 μl 3H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borsilicatglasphiolen auf eine Endkonzentration von 0,25 nM) und 100 μl (30 μm Endkonzentration) an frischem Dopamin (Research Biochemicals Inc., lichtgeschützt und in Inkubationspuffer gelöst) in 96-Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten (1 ml pro Vertiefung) begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert, zu welchem Zeitpunkt die Bindungsreaktion durch Filtrieren beendet wurde. Die Filter wurden gewaschen und unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im vorstehend beschriebenen Gesamtbindungsassay gezählt, um den unspezifischen Bindungswert (NSB) zu erhalten.
Verdrängungsbindungsassay
Die Inkubation wurde durch Zugabe in 96-Vertiefungen aufwiesende Polypropylenplatten (1 ml pro Vertiefung) von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 200 μl Inkubationspuffer, 100 μl (0,25 nM Endkonzentration) 3H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borosilicatglasphiolen) und 100 μl Testverbindung, welche aus einer 1 mM Ausgangslösung, gelöst in DMSO, hergestellt und bei –20°C in Polypropylen-Kryogenlagerungsphiolen bis zur Verdünnung im Inkubationspuffer in 96-Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten gelagert wurde, begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert, zu welchem Zeitpunkt die Bindungsreaktion durch Filtrieren beendet wurde. Die Filter wurden gewaschen und unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im vorstehend beschriebenen Gesamtbindungsassay gezählt, um den Verdrängungsbindungswert (B_D) zu erhalten.
Berechnungen
Die Testverbindungen wurden ursprünglich bei 1 und 0,1 μM und anschließend in einem Bereich von Konzentrationen einem Assay unterworfen, welche derart ausgewählt wurden, daß die mittlere Dosis eine etwa 50%-ige Inhibierung der ³H-Spiperon-Bindung hervorrufen würde. Die spezifische Bindung bei Fehlen der Testverbindung (B₀) war die Differenz der Gesamtbindung (B_T) minus der unspezifischen Bindung (NSB) und in ähnlicher Weise war die spezifische Bindung (in Gegenwart der Testverbindung) (B) war die Differenz der Verdrängungsbindung (B_D) minus der unspezifischen Bindung (NSB). Der IC₅₀ wurde aus einer Inhibierungsansprechkurve, logit-log Ausdruck von %B/B₀ gegen die Konzentration der Testverbindung bestimmt.
Die Ki wurde durch die Cheng und Prustoff-Gleichung berechnet: Ki = IC50/(1 + [L]/KD),worin [L] die Konzentration des im Assay verwendeten ³H-Spiperons ist und K_D die Dissoziationskonstante von ³H-Spiperon ist, die unabhängig unter den gleichen Bindungsbedingungen bestimmt wurde.
MK-801 Stereotypie bei Mäusen
MK-801 ruft Dosis-abhängig charakteristische Stereotypien hervor, die durch ein Bewegungs- und Fallverhalten gekennzeichnet sind. Dieses durch MK-801 hervorgerufene Verhalten kann durch neue neuroleptische Mittel antagonisiert werden. Dieses Assay kann auch die Zeitverlaufswirkungen, welche auf die Verabreichung des Arzneimittels folgen, bewerten.
Männliche CD-1 oder C57 Mäuse wurden einzeln in Aktivitätsboxen untergebracht (8 Mäuse/Arzneimittel) und während 60 Mi nuten akklimatisieren gelassen. Den Mäusen wurden anschließend die Testverbindungen entweder i. p., s. c. oder p. o. 15, 30 oder 60 Minuten vor einer MK-801 (0,2 mg/kg) Verabreichung verabreicht. Die Mäuse wurden auf das Auftreten von Bewegungs- und Fallverhaltensmustern 15 Minuten auf MK-801 folgend beobachtet. Für die Dauer der Wirkungsstudien wurden die Testverbindungen i. p., s. c. oder p. o. 30, 60, 120, 180, und 240 Minuten vor der MK-801-Verabreichung verabreicht. Die ED₅₀-Werte und die 95% Vertrauensintervalle wurden durch das Litchfield und Wilcoxon-Verfahren berechnet.
Die folgende Tabelle enthält Informationen über die Herstellung von Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Beispielsnummer (Spalte 3) bezieht sich auf ein genaues oder analoges Verfahren, welches zur Herstellung der Verbindung Nummer (Spalte 1) verwendet werden kann.

Claims

Eine Verbindung mit der Formel I:
ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Stereoisomer davon, worin A für C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) oder 1-(Phenylmethyl)-pyrrolidin-3-yl steht; R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH (OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und n den Wert 1 oder 2 aufweist; R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono -oder disubstituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und m den Wert 0 oder 1 aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Piperazinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-{3-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-propoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d] isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-{3-[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-propoxy]-phenyl}thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-(3-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-(3-{3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-phenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-{3-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Indanyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Indan-2-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Indan-1-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Indan-1-yl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Indan-2-yl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 2-[2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 2-[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Azepanyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch nach Anspruch 16, nämlich 3-[3-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ für Adamantyl steht.
Verbindung nach Anspruch 18, nämlich Adamantan-1-yl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 18, nämlich Adamantan-1-yl[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q für Thienyl, Phenyl oder Pyridyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Azocanyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 21, nämlich 1-Phenyl-2-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamino]-ethanol.
Verbindung nach Anspruch 21, nämlich 4-{2-[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamino]-ethyl}-benzolsulfonamid.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A für C_2–3-Alkylen- N(R₁)(R₂) steht; R₁ die Bedeutung (CH₂)nQ hat; n den Wert 1 aufweist; R₂ Wasserstoff bedeutet; Q für Thienyl, Phenyl oder Pyridyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Azocanyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 24, worin Q für Thienyl steht.
Verbindung nach Anspruch 25, nämlich [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-thiophen-2-ylmethyl-amin.
Verbindung nach Anspruch 25, nämlich [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-thiophen-2-ylmethyl-amin.
Verbindung nach Anspruch 25, nämlich [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-thiophen-3-ylmethyl-amin.
Verbindung nach Anspruch 25, nämlich [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-thiophen-3-ylmethyl-amin.
Verbindung nach Anspruch 24, worin Q für Phenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich Benzyl-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich Benzyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2-Methoxy-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2,6-Difluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2,6-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2-Fluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Fluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Chlor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Methoxy-benzyl)[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich 4-{[3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylamino]-methyl}-benzolsulfonamid.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Chlor-benzyl)[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Methyl-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3,4-Dichlor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2,4-Difluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2-Chlor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3-Methoxy-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3,4-Difluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl] -amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Methyl-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2-Chlor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3-Methoxy-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl] -amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (3,4-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (2,4-Difluor-benzyl)-[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-(2-trifluormethyl-benzyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich [3-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich (4-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich [2-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-(2-trifluormethyl-benzyl)-amin.
Verbindung nach Anspruch 30, nämlich Benzyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 24, worin Q für Pyridyl steht.
Verbindung nach Anspruch 61, nämlich Pyridin-3-ylmethyl-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 61, nämlich Pyridin-3-ylmethyl[3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]-amin.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Piperidinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 64, nämlich 3-[3-(3-Piperidin-1yl-propoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 64, nämlich 3-{3-[2-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 64, nämlich 3-[3-(2-Piperidin-lyl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 64, nämlich 3-{3-[2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 64, nämlich 3-{3-[2-(4-Propylpiperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Pyrrolidinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 70, nämlich 3-[3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Azocanyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 72, nämlich 3-[3-(2-Azocan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, Morpholinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A für 1-(Phenylmethyl)pyrrolidin-3-yl steht.
Verbindung nach Anspruch 75, nämlich (S)-(+)-3-[3- (1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Verbindung nach Anspruch 75, nämlich (R)-(-)-3-[3-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol.
Eine Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem inerten Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 78, worin der inerte Träger ein pharmazeutischer Träger ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen.
Verwendung nach Anspruch 80, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d] isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen.
Verwendung nach Anspruch 82, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno(2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obsessivkompulsiven Störungen.
Verwendung nach Anspruch 84, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Substanzmißbrauch.
Verwendung nach Anspruch 86, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Substanzabhängigkeit.
Verwendung nach Anspruch 88, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl] -amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinsonkrankheit.
Verwendung nach Anspruch 90, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinsonismus.
Verwendung nach Anspruch 92 worin die Verbindung (3-Fluorbenzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von tardiver Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 94, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Gilles-de-la-Tourette-Syndroms.
Verwendung nach Anspruch 96, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verhaltensstörungen.
Verwendung nach Anspruch 98, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)ethyl]-amin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von oppositionellen Trotzstörungen.
Verwendung nach Anspruch 100, worin die Verbindung (3-Fluor-benzyl)-[2-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-ethyl] -amin ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers davon, worin A für C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) steht; R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH (CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und n den Wert 1 oder 2 aufweist; R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C(O) Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono- oder disubstituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und m den Wert 0 oder 1 aufweist; das die Stufe eines Kuppelns eines Reagenz der Formel II:
worin X für Br, Cl oder J steht und p den Wert 2 oder 3 aufweist, mit einem Reagenz der Formel III:
worin R₁ und R₂ wie in Formel I definiert sind, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereomers hievon, worin A für 1-(Phenylmethyl)-pyrrolidin-3-yl steht, das die Stufe des Kuppelns eines Reagenz der Formel II:
mit einem Reagenz der Formel III
zur Ausbildung der Verbindung der Formel I umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers davon, worin A für C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) steht; R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH (OH)Q, CH (CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S(0)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und n den Wert 1 oder 2 aufweist; R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono- oder disubstituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und m den Wert 0 oder 1 aufweist; das die Stufe eines Kuppelns eines Reagenz der Formel II:
mit einem Reagenz der Formel III
worin R₁ und R₂ wie in Formel I definiert sind; p den Wert 2 oder 3 hat; und Y für Br, Cl, J, Arylsulfonat oder Alkylsulfonat steht, zur Ausbildung der Verbindung der Formel I umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers davon, worin A für C_2–3-Alkylen-N(R₁)(R₂) steht; R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und n den Wert 1 oder 2 aufweist; R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono- oder disubstituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und m den Wert 0 oder 1 aufweist; das die Stufe des Reduzierens einer Verbindung der Formel
worin p den Wert 1 oder 2 hat und R₁ und R₂ wie in Formel I definiert sind, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I umfaßt.
Verbindung der Formel
worin p den Wert 1 oder 2 hat und R₁ für (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl steht, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet; und Q gegebenenfalls durch einen oder durch zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, S (O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano, substituiert ist, und n den Wert 1 oder 2 aufweist; R₂ für H oder C_1–6-Alkyl steht; oder R₁ und R₂, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4.5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, Azepanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1H-β-carbolinyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl ausbilden, von denen jedes unabhängig mit Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C (O) Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ mono- oder disubstituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste, unabhängig ausgewählt unter Halogen, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano substituiert sind und m den Wert 0 oder 1 aufweist.
Verbindung der Formel:
worin X für Br, Cl oder J steht und p den Wert 2 oder 3 aufweist.