JP2003509431A - Ｄ４拮抗剤として有用なチエノイソキサゾールフェノキシ非置換エチルおよびプロピル誘導体 - Google Patents

Ｄ４拮抗剤として有用なチエノイソキサゾールフェノキシ非置換エチルおよびプロピル誘導体

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Abstract

(57)【要約】 化合物はチエノイソキサゾールフェノキシ非置換エチルまたはプロピル誘導体のクラスのものであり、Ｄ4拮抗剤として有用である。これらの化合物はＤ4受容体の阻害により媒介される医学的状態を処置するために有用である。これらの状態は、例えば注意欠陥多動障害、執着的−衝動的強迫異常症、精神病、薬物乱用、薬物依存、パーキンソン病、パーキンソニズム、遅発性異常運動症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、行動異常症および反抗的挑戦的異常症を含む。本発明のもう一つの態様は、上記クラスの化合物の医薬組成物、中間体、および製造方法を提供することである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用することにより処置される状態、例えば
注意欠陥多動障害（注意不足活動亢進症）、執着的衝動的強迫異常症および精神
病の治療剤として有用な式Ｉの化合物を含む。これらの化合物の中間体、これら
の化合物の製造方法およびこれらの化合物の使用方法も特許請求している。
【０００２】
【発明の背景】
分子生物学の比較的新しい科学は、受容体サブタイプの単離およびクロ−ン化
によりＣＮＳ疾患のメカニズムの新しい洞察を可能にしている。こうして、初期
の機能的研究はドーパミン受容体の２つのサブタイプだけを識別したが、今日で
は５つの異なるサブタイプが同定されている。ドーパミンＤ4受容体は、Van Tol
, Seeman, Civelliらにより１９９１年に初めてクローン化され、大脳辺縁領域
、すなわち認識および情動行動に関連する範囲に局在化していることが示された
(Van Tol, H. H. M.; Bunzow, J. R.; Guan, H-C.; Sunahara, R. K.; P. Seem
an, Niznik, H. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine
D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature
1991, 350 610.)。
【０００３】 Ｄ4受容体は前頭皮質にも局在しており、認識的および実行的機能における役
割を暗示している。さらに、選択的Ｄ4拮抗剤ＮＧＤ−９４−１は、齧歯類の受
動的回避試験においてパフォーマンス保持の改善を生じさせ、空間的水迷路タス
クのパフォーマンスを改善したことが報告されている (Tallman, J. NGD-94-1;
A Specific Dopamine D4 Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science
with Clinical Medicine. Goldstain, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty R., E
ds.; Academic Press: New York, 1997)。これらのアッセイにおけるこの化合物
の効果は、皮質、海馬および視床におけるＤ4受容体の解剖学的局在と一致する
。
【０００４】 多形性を用いた遺伝子の連鎖および関連の研究が行われ、疾患におけるこの受
容体の可能な役割の洞察が得られている。７反復単位の反復多形性と、注意欠陥
多動障害および執着的衝動的強迫異常症−チックのような合併罹患率の程度が高
い多数の臨床的状態との間には、積極的関連があることが報告されている (Cruz
, C. ら, Increased prevalence of seven-repeat variant of the dopamine D4
receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharma
col. 18: S143-153)。
【０００５】 ヒトドーパミンＤ4受容体の最も顕著な多形性の一つは、第３細胞質ループに
おける可変数の４８ｂｐタンデム反復体である。２〜１０のタンデム反復単位を
有する個体が同定されている。興味深いことに、この多形性は霊長類に特異的な
ようであり、齧歯類では観察されておらず、これらの多形性が進化的に最近の出
来事であることを示唆している (Asghari, V. ら, Dopamine D4 receptor repea
t: analysis of different native and mutant forms of the human and rat ge
nes (1994) Mol. Pharm. 46:364-373)。
【０００６】 ７反復単位を有するヒトＤ4受容体は、これを他のＤ4多形性と区別する多数の
独特な特徴を有する。このＤ４.７変異体は内因性リガンドドーパミンに対して
、Ｄ４.２変異体よりも２〜３倍だけ低い効力を示したが（ＥＣ50≡４０nM対１
５nM）、この低い親和性の機能的意味は、まだ解明されていない。
【０００７】 注意欠陥多動障害（以下ＡＤＨＤ） 注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）は学齢児童の３〜５％を冒す疾患である。これは
非常に行きわたっており、児童精神医学人口の５０％までになっている。この病
気は成人期までも持続することがあり、成人の１〜３％を冒す。ＡＤＨＤの診断
は３つの基本的判断基準、すなわち、不注意、多動および衝動を中心的テーマと
して行われる。ＡＤＨＤと診断された学齢児童の約５０〜７０％は、思春期の半
頃にわたって症状を示し続け、ほとんど１／３は、この障害の幾つかの徴候を成
人期にも示す。
【０００８】 ドーパミンＤ4受容体遺伝子多形性は、ＡＤＨＤに関連することが示されてい
る。ＡＤＨＤを患う患者では、Ｄ4受容体の７回反復形態、すなわち霊長類に独
特な変異体の普及率が有意に増加している (LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.;
Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D 4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hypera
ctivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121)。興味深いことに、Ｄ４.７
対立遺伝子の過剰は、「目新しさを捜し求める」という人格素質に関連している
ことも示されており；この尺度で平均以上を得点した個体は、衝動的、探索的、
気まぐれ（移り気）、興奮性、短気および浪費（贅沢）を特徴とする (Ebstein,
R. P. ら; Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated
with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 19
96, 12, 78 および Benjamin, J. ら; Population and familial association b
etween the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Na
ture Genetics. 1996, 12, 81)。
【０００９】 Ｄ4受容体のこの変異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有すること
があり、おそらくこの受容体に対する機能の獲得を示唆している a) Van Tol,
H. H. M.; Wu, C. M.; Guan H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J. R.; Civelli, O.; K
ennedy, J.; Seeman, P.; Niznik H. B.; Javanovic, V.; Multiple dopamine D 4 receptor variants in the human polulation. Nature 1992, 352, 149, b) V
an Tol, H. H. M.; Structural and Functional characteristics of the Dopam
ine D4 Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical
Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic
Press: New York, 1997)。それ故にこれらのデータは、現在の薬物療法で見られ
る副作用の傾向なしに、Ｄ4拮抗剤がＡＤＨＤの治療に有効であろうことを示唆
している。
【００１０】 またＡＤＨＤ患者では、行動異常症および反抗的挑戦的異常症の発生率が著し
く増加している。行動異常症は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応
の社会的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害で
ある。これらの行動は４つの主要グループ、すなわち、他の人々または動物に身
体的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を引き起
こす非攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられ
る。反抗的挑戦的異常症は、患者が、行動異常症で観察される行動パターンの幾
つか（例えば権威者に対する不服従および反抗）を示す障害であるが、他人の基
本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より重大な
行動形態の持続性パターンを含まない。ＡＤＨＤの児童は多動的および衝動的行
動（これは破壊的なことがある）をしばしば示すが、この行動はそれだけで年齢
相応の社会的規範の違反によるものではなく、それ故に通常は行動異常症の判断
基準を満たさない。これらの状態には遺伝子頻度に関する特別のデータを利用す
ることができず、これらの状態は利用可能な薬物療法に対して比較的に難治性で
ある。Ｄ4神経伝達の異常がＡＤＨＤの病因論に関連するならば、Ｄ4異常がこれ
らの状態においても役割を演じるであろう。
【００１１】 執着的衝動的強迫異常症（以下ＯＣＤ） 執着的衝動的強迫異常症は、患者が病的であると認識する頻発性の妄想および
幻想（obsessions, 執着的強迫観念）および反復性の衝動または活動（compulsi
ons, 衝動的強迫観念）の存在を特徴とする神経症であり、患者はこれらに対し
て強い内的抵抗を感じる。米国では約４００万人の患者がＯＣＤに冒されている
と見積もられるが；その半分以下しか診断されておらず、処置されていない。
【００１２】 ドーパミンＤ4受容体遺伝子の同じ７反復変異体は、チックを有する執着的−
衝動的強迫異常症に罹患した患者において増大した普及率を示すことが見出され
ている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat variant of
the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive dis
order with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995)
Clin Neuropharmacol. 18:S143-153)。ＯＣＤに加えてチックを有する思春期の
個体は、チックを有しない個体よりも激しい攻撃的な強迫観念を示しやすいこと
も報告されている (Cruz, C. ら, Increased prevalence of the seven-repeat
variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-comp
ulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H.
M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18:S143-153)。前に述べたように、このＤ4変
異体は、ドーパミンに対して調節異常な応答を有することが示されている。従っ
てＯＣＤは、Ｄ4受容体における機能獲得に関連する障害である場合もあり、こ
れは選択的Ｄ4拮抗剤による処置に応答するであろう。
【００１３】 精神分裂病 精神分裂病は世界人口の約１％を冒す重い精神病である。この疾患は不確実な
病態生理学を有し、おそらく充分に理解されていない原子的、代謝的および遺伝
子的な異常の相互作用により、ドーパミン作用性神経系の破壊をもたらす。精神
分裂病患者は、大まかに陽性、陰性および認識的と類別される精神病的症状を患
っている。陽性症状は、妄想、幻覚、非合理的恐怖、および思考の分裂を包含す
る。陰性または欠陥症状は、社会的自閉、役割遂行の欠陥、減退したかまたは不
適当な情動、会話の不足、イニシアチブおよびエネルギーの著しい欠乏、および
経験快感の無能力を包含する。認識的症状は、注意、言葉の流暢さ、記憶の回想
または実行的機能の欠陥からなる。１９５０年代にクロルプロマジンの臨床的抗
精神病剤活性が発見されて以来、中枢ドーパミン受容体の薬理学的拮抗作用は、
精神分裂病を処置するための実証された唯一の手段として留まっている。これは
、ドーパミンＤ２受容体拮抗作用の特性を共有すること、および臨床的利益を有
することが見出されている種々の化学的構造を有する物質の数によって証明され
ている。
【００１４】 最近、分子生物学的技術を用いてドーパミン受容体の２つのファミリー、すな
わちドーパミンＤ1ファミリー（Ｄ1およびＤ5受容体サブタイプ）およびドーパ
ミンＤ2ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブタイプ）が発見された。臨床
的に有効な全ての抗精神病剤は、これらの受容体サブタイプに種々の親和性で結
合することが示されている (Corbett, R ら, 1997; Iloperidone: Preclinical
Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2):120-147)。
減少した錐体外路副作用傾向の側面を有する多数の最近導入された抗精神病剤は
、ドーパミンＤ2受容体サブタイプと比較すると、ドーパミンＤ4受容体サブタイ
プに対して大きな親和性を有することが示されている。Ｄ2受容体と比較してＤ4 受容体に対するこの大きな親和性は、伝統的な典型的抗精神病剤よりも大きな効
力および少ない副作用傾向を有するこれらの薬剤に寄与するであろう (Seeman,
P., Corbett, R. および Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have
low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors
. Neuropsychopharmacology 16(2):93-135)。それ故に、選択的Ｄ4親和性を有す
る化合物は、Ｄ2受容体遮断に関連する副作用を生じることなく、精神分裂病に
対して効力を有するであろう。
【００１５】 薬物乱用／薬物依存 ｄ−アンフェタミンのような精神興奮剤を齧歯類に反復投与すると、歩行（移
動）活動のような行動の進行性および長期持続性の増加、すなわち「行動感作」
または「逆耐性」として知られている現象を生じさせる。精神興奮剤に対するこ
の持続性過敏症はヒトでも観察され、薬物耽溺の基礎となると考えられる (Robi
nson, T.E. および Berridge, K.C. 1993 The neural basis of drug craving:
an incentive sensitization theory of addiction, Brain Research Reviews 1
8:247-291)。中辺縁ドーパミン系は薬物耽溺の発生において決定的な役割を演じ
る。アンフェタミンに対する行動感作の発生は、精神興奮剤に最初にさらされる
ことにより引き金が引かれる神経適合性の生化学的およびゲノム的応答を反映す
ると考えられる。シナプス後神経形成は、ドーパミン受容体の数および感度の変
化をもたらす。ドーパミンＤ2受容体ファミリー（Ｄ2、Ｄ3およびＤ4受容体サブ
タイプ）の機能は全て、アンフェタミンの投与により変更される。選択的ドーパ
ミンＤ4受容体拮抗剤を齧歯類に慢性的に投与すると、ｄ−アンフェタミンの投
与に対する行動感作の発生を停止させることが実証されており、選択的ドーパミ
ンＤ4拮抗剤が薬物乱用の処置に対して効力を有するであろうことを示している
(Feldpausch D.L. ら, 1998 The role of Dopamine D4 receptor in the induct
ion of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemi
cal and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 266:497-508)。
【００１６】 薬物乱用および薬物依存におけるＤ4受容体の役割は、Ｄ4エクソン３多形性の
長い対立遺伝子（主として７反復体）の過剰がアヘン剤およびお多分アルコール
の乱用者において見られるという報告によって支持される (Ebstein RP, Belmak
er RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse
and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism. Mol Ps
yciatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R ら, 1997 Excess dopamine D4
receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subject
s. Mol Psyciatr 2:251-4; Mel H, Horowits R, Ohel N ら, 1998 Additional e
vidence for an association between the dopamine D4 receptor (D4DR) exon
III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects
: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addic
tion Biology 3:473-81)。Ｄ4エクソン３多形性の長い対立遺伝子は、禁煙の高
まった困難性にも関連することがあり、これはニコチン中毒に関係があるであろ
う (Shields PG, Lerman C, Audrain J ら, 1998, Dopamine D4 receptors and
the risk of cigarette smoking in African-Americans and Causasians. Cance
r Epidemiology, Biomakers & Prevention 7:453-8)。
【００１７】 パーキンソン病／パーキンソニズム パーキンソン病は運動の進行性障害であり、振戦、硬直および運動緩慢を特徴
とする。他の徴候は、抑うつ、痴呆（特に進行した疾患において）、および精神
病（特にドーパミン作用剤療法の合併症として）を包含する。パーキンソン病は
人口の約０.１％を冒し、通常は５０才後に始まる。主要な病理学は黒質におけ
る緻密帯のドーパミン作用性ニューロンの欠損である。主要な処置はドーパミン
の前駆体または作動剤の投与であるが、これらの効果は不完全であり、異常運動
、精神病および低血圧を含む副作用を伴う。抗コリン作用剤が時々用いられるが
、効果が限られており、寛容性が劣る。 伝統的な抗精神病剤（神経遮断剤）はドーパミンＤ2受容体を遮断し、それら
のＤ2遮断効力に応じた用量依存的様式でパーキンソン病の症状「パーキンソニ
ズム」を生じさせる。
【００１８】 マウス背側線条体におけるドーパミン合成はＤ4ノックアウトマウスにおいて
増加する (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR ら, 1997 Mice Lacking dop
amine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphe
tamine. Cell 90:991-1001)。これは、Ｄ4拮抗剤がパーキンソン病の処置におい
て、初期症状の処置だけでなく、標準的ドーパミン作用剤療法の精神医学的およ
び行動上の副作用の両方の処置においても、効力を有するかもしれないことを示
唆している。
【００１９】 幾つかの研究により、レボドーパ誘導精神病の処置に対するだけでなく、パー
キンソン病様症状それ自体、特に振戦の処置に対しても、非定型抗精神病剤クロ
ザピンの利益が示唆されている。これらの知見は、Factor および Friedman に
より再検討された (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of cloz
apine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-
96)。クロザピンは顕著なＤ4遮断作用に加えて、複数の他の受容体において活性
、特にセロトニン５−ＨＴ2およびアセチルコリンムスカリン様効果を有する。
抗コリン作用剤不応答者がクロザピンに対して劇的に応答したので、抗コリン作
用性効果はクロザピンの効力のためではないようである。これは、一部は５−Ｈ
Ｔ2拮抗作用のためであろうが；クロザピンをオランザピン、すなわち効力ある
５−ＨＴ2の拮抗剤で置き換えると（クロザピンよりも大きいＤ2親和性を有する
にもかかわらず）、パーキンソン病患者の研究において増加したパーキンソン病
様症状を伴った (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting c
lozapine for olazapine in psychiatirically stable parkinson's disease pa
tients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21:285
-8)。レボドーパの使用に伴われる異常運動およびジストニーは、クロザピンで
改善されることも報告されている (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emergin
g role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Dis
orders 12:483-96)。
【００２０】 パーキンソン病におけるＤ4受容体の可能な役割に対する他の支持は、Ｄ4エク
ソン３多形性の長い（＞６反復）対立遺伝子の発生率がパーキンソン病において
増加しているという報告からもたらされる (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz
P ら. 1998 Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon
3 repeat polymorphism with Parkinson-disease. Clinical Genetics 54:33-8
)。
【００２１】 遅発性異常運動症（以下ＴＤ） 遅発性異常運動症は、舌、顎または四肢の不随意性の舞踏病様、アテトーゼ様
またはリズム性の運動からなる運動障害であり、この障害は神経遮断剤の（通常
は慢性的）投与の結果として生じ、典型的にはこれらの薬剤を中断した後にも持
続する。長期間の神経遮断剤処置を受けた患者における神経遮断剤誘導遅延異常
運動症の全体的罹病率は、２０〜３０％と見積もられる (American Association
: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版. Washing
ton, DC, American Psychiatric Association, 1994)。
【００２２】 精神分裂病者（通常は伝統的な神経遮断剤で長期間処置された）の死後の研究
において、増加したＤ4受容体濃度が報告されている (Lahti RA, Roberts RC, C
ochrane EV ら. 1998 Direct determination of dopamine D4 receptors in nor
mal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-1 study. Mol
Psyciatr 3:528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: e
levation of dopamine D4-like sites, using [3H]nemonapride and [125I]epid
epride. Eur J Pharmacol 286:R3-5)。Ｄ2受容体のアップレギュレーションは、
動物およびヒトの研究の両方において神経遮断剤ハロペリドールの慢性的投与で
認められている (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B. ら. 1998 D2 dopamine
receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and
extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with 12
3I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-
naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43:660-5)。
これらの薬剤の使用は、Ｄ4受容体のアップレギュレーションの原因でもあるか
もしれない。
【００２３】 ＴＤの改善は、顕著なＤ4拮抗作用を有する薬剤であるクロザピンで認められ
ている (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dy
skinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Cl
inical Neuroscience 248:209-11)。クロザピンは他の薬理作用、特に５ＨＴ2受
容体遮断作用を有するが、Ｔ.Ｄ.に対する効果はリスペリドンまたはオラザピン
のような５ＨＴ2／Ｄ2受容体拮抗剤に関しては今日まで確立されていない。慢性
的なＤ4遮断が遅発性運動異常症も引き起こすかもしれないという懸念が生じる
が、この合併症はクロザピンで処置された患者では極めて稀である。
【００２４】 ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群（以下ＴＳ） ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、すなわち運動性および音声のチックによ
って示される状態は、約０.５％の罹病率（最も一般的に思春期）を有し、ＡＤ
ＨＤおよび／またはＯＣＤ患者およびこれらの状態を有する患者の家族構成員に
おいて増加した頻度で見られる。ＡＤＨＤ患者に興奮性薬剤（これらは神経節ド
ーパミン濃度を高める）を使用したところ、増加したチックおよび多分ＴＳの発
生率を伴った (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourett
e's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35:1346-8)。増加した
Ｄ４.７対立遺伝子の発生率がＴＳにおいて報告されており (Grice DE, Leckman
JF, Pauls DL ら. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the d
opamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-dis
equilibrium test. American Journal of Human Genetics 59:644-52)、ハロペ
リドール（Ｄ2／Ｄ4ドーパミン拮抗剤）はチックのコントロールに有効である。
【００２５】
【発明の概要】
本発明の一つの態様によれば、下記式Ｉの化合物：
【化１５】 またはその製薬上許容される塩または立体異性体が提供される。
【００２６】 上記の式中、 ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)または１−(フェニルメチル)−ピロリジ
ン−３−イルであり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
ニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または
【００２７】 Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８
−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−
アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまた
は(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または
シアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である。
【００２８】 本発明の別の態様は、Ｄ4受容体刺激に拮抗作用するのに有効量の式Ｉの化合
物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。 さらに別の態様において、本発明は、Ｄ4受容体の阻害により媒介される医学
的状態を処置するためのＤ4受容体拮抗剤としての、式Ｉの化合物の使用を提供
する。これらの状態は、例えば注意欠陥多動障害、執着的−衝動的強迫異常症、
精神病、薬物乱用、薬物依存、パーキンソン病、パーキンソニズム、遅発性異常
運動症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、行動異常症および反抗的挑戦的異
常症を含む。 本発明のもう一つの態様は、式Ｉの化合物の中間体、および式Ｉの化合物の製
造方法を提供することである。
【００２９】
【発明の詳述】
本明細書で用いられる用語は下記の意味を有する： ａ）「製薬上許容される塩」は、意図する用途のために患者の処置に適合する
酸付加塩または塩基付加塩を意味する。 「製薬上許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物またはその任意
の中間体の無毒性の有機または無機の酸付加塩である。好適な塩を形成する実例
となる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸金属塩
、例えばオルトリン酸モノ水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる
。好適な塩を形成する実例となる有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリ−カ
ルボン酸が挙げられる。これらの酸の説明的なものとしては、例えば酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸、例えばメタ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸が
挙げられる。モノ−またはジ−酸塩を形成することができ、これらの塩は水和物
、溶媒和物または実質的に無水の形態で存在することができる。一般的に、これ
らの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶剤中の溶解性がより大き
い。さらに、それらの遊離塩基形態と比較して、酸付加塩は一般的に高い融点を
示す。
【００３０】 「製薬上許容される塩基付加塩」は、式(Ｉ)の化合物またはその任意の中間体
の無毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。その例は、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウムまたはバリウム；アンモニア、および脂肪族、脂環族または
芳香族のアミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである
。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【００３１】 ｂ）「立体異性体」は、各分子の原子の空間的配向だけが異なる全ての異性体
の一般名である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／ト
ランス）、および相互の鏡像ではない２個以上のキラル中心を有する化合物の異
性体（ジアステレオマー）を包含する。 ｃ）本明細書で用いられる「アルキル」は、式に適合するように、アルキル中
の炭素数で特定される分岐状または直鎖状のアルキル（１価）またはアルキレン
（２価）炭化水素基を意味し、例えばＣ1-6アルキルは、事情により１、２、３
、４、５または６炭素の分岐状または直鎖状アルキルまたはアルキレン、または
その任意の範囲、例えばＣ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、
Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6、Ｃ5-6等を意味するが、これらに
限定されない。
【００３２】 ｄ）「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温
血動物、およびヒトのような霊長類を意味する。 ｅ）「処置」または「処置する」は、症状を緩和すること、症状の原因を一時
的または永久的な基準で除去すること、または示された障害または状態の症状の
出現を防止するかまたは遅らせることを意味する。 ｆ）「治療上有効量」は、示した障害または状態を処置するのに有効である化
合物の量を意味する。
【００３３】 ｇ）「製薬上許容される担体」は、医薬組成物、すなわち患者に投与すること
のできる用量形態の形成を可能にするために、活性成分と混合される無毒性の溶
剤、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例
は、典型的には非経口投与に用いられる製薬上許容される油である。 ｈ）「精神病」は、しばしば妄想、幻覚または錯覚を伴う人格の錯乱および現
実との接触の喪失を特徴とする、患者が器質的および／または情緒的起源の主要
な精神障害を経験する状態を意味する。精神病の代表例としては、精神分裂病、
精神分裂病型異常症、分裂情緒的異常症、妄想性異常症、短期精神異常症、共有
精神異常症、別に特定しない場合の精神異常症、および物質誘導精神異常症が挙
げられる。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, American Psychiatric Association 参照（これは参照により本明細書に組み入
れられる）。
【００３４】 ｉ）「注意欠陥／多動障害」または「ＡＤＨＤ」は、患者が、匹敵する発達レ
ベルの個体で典型的に観察されるよりも頻繁で重い不注意および／または多動−
衝動の持続的パターンを示す状態を意味する。これは混合型ＡＤＨＤ、不注意優
勢型ＡＤＨＤ、および多動−衝動優勢型ＡＤＨＤを包含する。 ｊ）「行動異常症」は、患者が、他人の基本的人権または主な年齢相応の社会
的規範または規則を犯す反復性および持続性の行動パターンを示す障害を意味す
る。これらの行動は４つの主要グループ、すなわち、他の人々または動物に身体
的危害を加えるかその恐れがある攻撃的行為、性格の喪失または損傷を生じる非
攻撃的行為、虚偽（詐欺）または盗み、および重大な規則違反に分けられる。
【００３５】 ｋ）「反抗的挑戦的異常症」は、患者が、行動異常症で観察される行動パター
ンの幾つか（例えば権威者に対する不服従および抵抗）を示す障害であるが、他
人の基本的人権または主な年齢相応の社会的規範または規則を犯すという、より
重大な行動形態の持続性パターンを含まない障害を意味する。 ｌ）「執着的-衝動的強迫異常症」または「ＯＣＤ」は、患者が、時間の浪費
で充分に重い（すなわち１日に１時間以上を要する）か、または著しい困難また
は重大な欠陥を引き起こす頻発性の執着的強迫観念または強制的強迫観念を示す
状態を意味する。執着的強迫観念は、侵入的および不適切として経験されるか、
または著しい不安または困難を引き起こす持続性の妄想、思考、衝動または心像
である。強制的強迫観念は、反復する行動（例えば手洗い、整理整頓、調査確認
）、または精神活動（例えば無言で祈り、計算し、単語を繰り返すこと）であり
、その目的は不安または困難を防止または減少することであり、快感または満足
感を与えることではない。
【００３６】 ｍ）「薬物依存」は、患者が物質使用の不適応パターンを示し、臨床的に重大
な欠陥または困難に導く状態を意味する。反復性自己投与のパターンがあり、こ
れは通常は耐性、自閉症および衝動的薬物摂取をもたらす。 ｎ）「薬物乱用」は、患者が、物質の反復使用に関連する頻発性および重大な
逆結果によって示される物質使用の不適応パターンを示す状態を意味する。主な
役割義務の不履行、身体的に有害な状況における反復使用、複数の法律上の問題
、および頻発性の社会的および個人内の問題があるであろう。物質依存の判断基
準とは異なり、物質乱用の判断基準は耐性、自閉症または衝動的使用パターンを
包含せず、その代わりに反復使用の有害な結果だけを包含する。
【００３７】 ｏ）「パーキンソン病」は、振戦、硬直、運動緩慢および姿勢不安定を特徴と
する徐々に進行する神経医学的状態を意味する。他の徴候は抑うつおよび痴呆を
包含する。 ｐ）「パーキンソニズム」は、患者が、神経遮断剤の使用に伴って発生するパ
ーキンソン病様の徴候または症状（すなわち、振戦、筋肉硬直または運動不能）
を示す状態を意味する。 ｑ）「神経遮断剤誘導の遅発性運動異常症」は、神経遮断剤の使用に伴って発
生する舌、顎、躯幹または四肢の不随意性運動を特徴とする障害を意味する。不
随意性運動は、舞踏病様、アテトーゼ様またはリズム性であろう。 ｒ）「ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群」は、運動性および音声のチックに
よって示される状態を意味する。（チックは、突然の、急速な、頻発性の、非リ
ズム性の、常同的な動的な運動または発音である。）この混乱は社会的、職業的
または他の重要な機能の分野における著しい困難または重大な欠陥を引き起こす
。その発症は１８才以前であり、この混乱は物質の薬理作用または一般的な医学
的状態によるものではない。
【００３８】 ｓ）別に特定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆお
よびＩを意味する。 ｔ）「アリールスルホニル」は、下記の基：
【化１６】 （式中、Ａｒは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アルキルからなる群か
らの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）を意味する。「ブ
ロシル」は、Ａｒがｐ−ブロモベンゼンである基を意味する。「ノシル」は、Ａ
ｒがｐ−ニトロベンゼンである基を意味する。「トシル」は、Ａｒがｐ−トルエ
ンである基を意味する。
【００３９】 「アルキルスルホニル」は、下記の基：
【化１７】 （式中、ＲはＣ1-6アルキルである）を意味する。「メシル」は、ＲがＣＨ3であ
る基を意味する。
【００４０】 ｕ）「スルホン酸エステル」は、下記の基：
【化１８】 （式中、ＲはＣ1-6アルキルまたは場合によりハロゲン、ニトロまたはＣ1-6アル
キルからなる群からの１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである）
を意味する。「スルホン酸エステル」は、例えばブロシレート、ノシレートおよ
びメシレートである。 ｖ）「平行合成」は、液相または固相で１０〜１００万の化合物を同時に合成
することを説明するために用いられる用語である。このアプローチを連続的技術
から区別する重要な特徴は、これが混合物を利用しないことである。 本明細書で用いられるように、特定の化学的部分を説明するために用いられる
用語は、次ページに示す相当する化学構造式で定義される。
【００４１】
【化１９】
【００４２】 本発明の特別の実施形態は、表１に示す式Ｉの化合物である。 本発明の好ましい実施形態は、Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している
窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リニルまたはアゼパニルを形成する、式Ｉで表される化合物である。 別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ1がアダマンチルである、式Ｉで表され
る化合物である。 別の好ましい本発明の実施形態は、Ｒ1がインダニルである、式Ｉで表される
化合物である。
【００４３】 別の好ましい本発明の実施形態は、Ａが１−（フェニルメチル）−ピロリジニ
ル−３−イルである、式Ｉで表される化合物である。 より好ましい本発明の実施形態は、Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルで
あり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒にな
って、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する
、式Ｉで表される化合物である。 よりいっそう好ましい本発明の実施形態は、ＡがＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(
Ｒ2)であり；Ｒ1が(ＣＨ2)nＱであり；ｎが１であり；Ｒ2がＨであり；Ｑがチエ
ニル、フェニルまたはピリジルであり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が
結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジ
ニルまたはアゾカニルを形成する、式Ｉで表される化合物である。
【００４４】 最も好ましい本発明の実施形態は、向上したＤ4効力を示す、表１に挙げる式
Ｉの化合物である。 式Ｉの化合物の酸付加塩は、最も好適には製薬上許容される酸から形成され、
その例としては、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、および有機
酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸から形成されるものであ
る。他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩を、実験室で使用するための
式Ｉの化合物を単離する際に、または次いで製薬上許容される酸付加塩に変換す
るために用いることができる。本発明の範囲には、本発明の溶媒和物および水和
物も包含される。
【００４５】 所定の化合物塩を所望の化合物塩に変換することは、所定の塩の水溶液を塩基
、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理して遊離塩基を遊離
させ、これを次いで適切な溶剤、例えばエーテル中に抽出する標準的技術を適用
することにより達成される。次いでこの遊離塩基を水性部分から分離し、乾燥し
、必要な酸で処理して所望の塩を得る。 本発明の化合物は当技術で公知の方法に類似する方法で製造することができる
。スキームＩ、Ｉａ、ＩｂおよびIIは、式Ｉの化合物の合成方法を説明する。 出発材料の合成が示されていない場合は、この出発材料は市販されている公知
のものであるか、または従来の手段で製造することができる。本明細書で引用す
る米国特許は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００４６】
【化２０】
【００４７】 Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｘ1はハロ、好ましくは
Ｂｒであり；Ｘ2はＢｒ、ＣｌまたはＩ、好ましくはＣｌであり；ｎは２または
３であり；ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ
、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはアダ
マンチルであり、ここで、Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリ
ジル、インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシ
フェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；
Ｑは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ
(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個また
は２個の部分で置換されており；ｙは１または２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ 6 アルキルであり；またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原
子と一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル
、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モル
ホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ
−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、こ
れらはそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル
、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換
されていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチア
ゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシ
フェニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは
場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２
個の部分で置換されており；ｍは０または１である。
【００４８】
【化２１】
【００４９】 Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；ｎは１または２であり；
Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,
４−テトラヒドロナフチルまたはアダマンチルであり、ここで、Ｑはチエニル、
フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、シクロ
ヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラ
ゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；Ｑは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシ
アノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｙは１ま
たは２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ3およびＲ4は
、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と一緒になって、４,５,６,７−テトラ
ヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［
４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホルニル、ピペリジニル、ピロリジニル
、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２
,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ
［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2 )mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾ
リル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチエニル、ピリミジニル、
ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(
ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノ
から独立して選択される１個または２個の部分で置換されており；ｍは０または
１である。
【００５０】
【化２２】
【００５１】 Ｐはアルキルスルホニル（例えばメシル）またはアリールスルホニル（例えば
トシル、ノシル、ブロシル）であり；Ｘはそれぞれ独立して、Ｂｒ、Ｃｌまたは
Ｉであり；ｎは２または３であり；Ｒ3は(ＣＨ2)yＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ
(ＣＨ3)Ｑ、インダニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはアダマンチ
ルであり、ここで、Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、
インドリル、インダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニ
ル、シクロヘキセニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり；Ｑは場
合によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)2
ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
個の部分で置換されており；ｙは１または２であり；Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6ア
ルキルであり；またはＲ3およびＲ4は、Ｒ3およびＲ4が結合している窒素原子と
一緒になって、４,５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１
,４−ジオキサ−８−アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホル
ニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、１,２,３,４−
テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カ
ルボリニルまたは８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これら
はそれぞれハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換され
ていてもよく、Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリ
ル、ベンズチエニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェ
ニルまたはフェニルであり、Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合
によりハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2またはシアノから独立して選択される１個または２個の
部分で置換されており；ｍは０または１である。
【００５２】
【化２３】
【００５３】 スキームＩの工程Ａにおいて、構造２の適切に置換されたチオフェンの陰イオ
ンを構造３の適切に置換された酸ハライドでアシル化し、構造４の相当するケト
ンを得ることができる。 例えば、構造２の適切に置換されたチオフェンを、例えばフェニルリチウムま
たはリチウムジイソプロピルアミドを用いて５℃で金属化し、陰イオンを形成す
ることができる。この陰イオンを構造３の適切に置換された酸ハライドとの反応
によりアシル化することができる。例えば、適切な酸ハライドをテトラヒドロフ
ランのような好適な非プロトン性溶剤中で−７０℃に冷却する。次いでリチウム
化中間体を酸クロリドに、１〜３時間の範囲の期間にわたって滴下することがで
きる。得られた構造４のケトンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物
から単離することができる。構造４のケトンの精製は、アルミナカラムクロマト
グラフィーにより、ヘキサンのような好適な溶剤、またはエーテルとヘキサンと
の混合物のような溶剤混合物で溶離して行うことができる。真空蒸留および／ま
たは再結晶により、さらに精製することができる。
【００５４】 工程Ｂにおいて、構造４の適切なケトンおよび塩酸ヒドロキシルアミンを反応
させ、構造５の相当するオキシムを得る。 例えば、構造４の適切なケトンおよび塩酸ヒドロキシルアミンをピリジンのよ
うな好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。この特別な溶剤は反
応の塩基としても作用することができる。典型的には、これらの反応関与体を一
緒に室温で一夜撹拌し、次いで約１００℃〜約１０５℃の温度で１〜４時間の範
囲の期間加熱する。得られた構造５のオキシムを当技術で公知のように抽出法に
より反応混合物から回収することができる。次いで構造５の粗製オキシムを再結
晶により精製することができる。
【００５５】 工程Ｃおいて、構造５のオキシムを適切な試薬を用いて環化させ、構造６の相
当するフェニルイソキサゾールを得る。 例えば、構造５のオキシムを水酸化カリウムのような適切な塩基、塩化銅のよ
うな触媒、および２−エトキシエタノールのようなプロトン性溶剤で処理するこ
とができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に約１０５℃〜約１１０℃
の温度において窒素雰囲気中で、２〜６時間の範囲の期間撹拌して加熱する。得
られた構造６のイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物
から回収することができる。次いで構造６の粗製フェニルイソキサゾールをクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
【００５６】 工程Ｄにおいて、構造６のフェニルイソキサゾールを適切な試薬で脱アルキル
化し、構造７の相当するフェニルイソキサゾールを得る。 例えば、構造６のフェニルイソキサゾールをトリ臭素化ホウ素のような好適な
脱アルキル化剤で処理することができる。他の代わりの試薬としては、塩酸ピリ
ジンまたはトリ塩化ホウ素が挙げられる。典型的には、これらの反応関与体を一
緒に約１３５℃〜約１４０℃の温度において窒素雰囲気中で、４〜９時間の範囲
の期間撹拌して加熱する。得られた構造７のフェニルイソキサゾールを当技術で
公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構造７
の粗製フェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより精製することができ
る。
【００５７】 工程Ｅにおいて、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造８の適切
なアルキルハライドを反応させ、構造９の相当するハロアルコキシフェニルイソ
キサゾールを得る。 例えば、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造８の適切なアルキ
ルハライドを、炭酸カリウムの存在下に反応させることができる。典型的には、
これらの反応関与体を一緒に窒素雰囲気中で、５時間から一夜の範囲の期間還流
下に撹拌する。得られた構造９のハロアルコキシフェニルイソキサゾールを当技
術で公知のように抽出法により反応混合物から回収することができる。次いで構
造９の粗製ハロアルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィーにより
精製することができる。
【００５８】 工程Ｆにおいて、構造９の適切なハロアルコキシフェニルイソキサゾールおよ
び構造１０の適切なアミンを反応させ、構造１の相当するアミノアルコキシフェ
ニルイソキサゾールを得る。 例えば、構造９の適切なハロアルコキシフェニルイソキサゾールおよび構造１
０の適切なアミンを、炭酸カリウムの存在下にアセトニトリルのような好適な無
水の非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反応
関与体を一緒に約６５℃〜約８０℃の温度において窒素雰囲気中で、１６.５時
間〜３０時間の範囲の期間撹拌して加熱する。得られた構造１のアミノアルコキ
シフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から
回収することができ、より典型的には、得られた構造１のアミノアルコキシフェ
ニルイソキサゾールを、溶剤を除去し、次いで直接にシリカゲルカラム上に装入
し、好適な溶剤または溶剤混合物で溶離することにより回収する。次いで構造１
の粗製アミノアルコキシフェニルイソキサゾールをクロマトグラフィー、塩形成
または再結晶により精製することができる。
【００５９】 工程Ｇにおいて、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造１１のピ
ロリジンを反応させ、構造１２の相当するピロリジニルオキシフェニルイソキサ
ゾールを得る。 例えば、構造７の適切なフェニルイソキサゾールおよび構造１１のピロリジン
を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にテトラ
ヒドロフランのような好適な無水の非プロトン性溶剤中で反応させることができ
る。典型的には、これらの反応関与体を一緒に室温において窒素雰囲気中で、４
時間から一夜の範囲の期間撹拌する。得られた構造１２のピロリジニルオキシフ
ェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収
することができる。次いで構造１２の粗製ピロリジニルオキシフェニルイソキサ
ゾールをクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６０】 代替法として、スキームＩ(ａ)の工程Ｈにおいて、構造８の適切なアルキルハ
ライドおよび構造２の適切なアミンを反応させ、構造９のハロアルキルアミンを
形成する。 例えば、構造８の適切なアルキルハライドおよび構造２の適切なアミンを、溶
融酢酸ナトリウムのような当業者に受け入れられる塩基の存在下に反応させるこ
とができる。典型的には、これらの反応関与体を一緒に数時間撹拌して還流加熱
する。得られた構造９のハロアルキルアミンを当技術で公知のように抽出法によ
り反応混合物から回収することができる。次いで構造９の粗製ハロアルキルアミ
ンを当技術で公知のようにクロマトグラフィーにより精製することができる。 工程Ｉにおいて、構造９の適切なハロアルキルアミンおよび構造１０の適切な
フェニルイソキサゾールを反応させ、構造１の相当するアミノアルコキシフェニ
ルイソキサゾールを得る。
【００６１】 例えば、構造１０の適切なフェニルイソキサゾールを、水酸化ナトリウムの存
在下にジクロロメタンのような好適な非プロトン性溶剤中で反応させ、構造１０
のフェニルイソキサゾールの適切なナトリウム塩を形成することができる。次い
で構造１０の適切なナトリウム塩を構造９の適切なハロアルキルアミンと、トル
エンのような好適な非プロトン性溶剤中で化合させる。典型的には、これらの反
応関与体を一緒に約２４時間の期間撹拌して還流加熱する。次いで反応混合物を
冷却し、濾過し、構造１のアミノアルコキシフェニルイソキサゾールを回収する
ことができる。次いで構造１の粗製アルコキシフェニルイソキサゾールをクロマ
トグラフィー、再結晶または塩形成により精製することができる。
【００６２】 工程Ｊにおいて、構造２の適切なアミンを構造３の適切な化合物と、スキーム
IIの工程Ｅで例示したのと類似の条件下で反応させ、構造５の相当する化合物を
得ることができる。 工程Ｊの代わりとして、工程Ｋにおいて、構造４の適切な化合物および構造２
の適切なアミンを反応させ、構造５の相当する化合物を得る。 例えば、構造４の適切な化合物を構造２の適切な化合物と、１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような好適な結合試薬およびジクロロメタンのような
好適な非プロトン性の無水溶剤の存在下に結合させることができる。ある種の結
合試薬の場合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような好適な塩基
を使用する必要があることがある。典型的には、これらの反応関与体を一緒に−
３５℃〜−３０℃の範囲の温度で約２０時間の期間撹拌する。構造５の粗製化合
物を当業者に公知の方法により回収することができる。
【００６３】 工程Ｌにおいて、構造５の適切な化合物を構造６の適切なフェニルイソキサゾ
ールと、スキームIIの工程Ｆで例示したのと類似の条件を用いて反応させ、構造
７の相当する化合物を得ることができる。 工程Ｍにおいて、構造７の適切な化合物を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体
またはボラン−ジメチルスルフィド錯体のような適切な還元剤により、スキーム
IIの工程Ｇで例示したのと類似の条件を用いて還元し、構造１の相当するアルコ
キシフェニルイソキサゾールを得ることができる。
【００６４】 第二の代替法として、スキームＩ(ｂ)の工程Ｎにおいて、構造２の適切なアミ
ンおよび構造３の適切なハロアルコールを反応させ、構造４の相当するヒドロキ
シアルキルアミンを得ることができる。 例えば、構造２の適切なアミンを、水の存在下に２−クロロエタノールのよう
な好適なプロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これらの反
応関与体を一緒に約５時間の期間撹拌して加熱する。典型的には、この混合物を
冷却し、次いで水酸化ナトリウムを加えた後、さらに約３０分間加熱する。得ら
れた構造４のヒドロキシアルキルアミンを当技術で公知のように抽出法により反
応混合物から回収することができる。水を除去することができ、構造４のヒドロ
キシアルキルアミンを蒸留またはクロマトグラフィーにより精製することができ
る。
【００６５】 工程Ｏにおいて、構造４の適切なヒドロキシアルキルアミンおよび構造５の適
切なスルホネートエステルハライドを反応させ、構造６の相当するスルホネート
エステルアルキルアミンを得る。Ｒ4＝Ｈである場合、アミンの保護基が必要な
ことがである。Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版, Theodora W
. Greene ら, John Wiley and Sons, Inc. 参照、これは参照により本明細書に
組み入れられる。
【００６６】 例えば、構造４の適切なヒドロキシアルキルアミンおよび構造５の適切なスル
ホネートエステルハライドを、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタンのよ
うな好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これら
の反応関与体を一緒に室温で撹拌する。得られた構造６のスルホネートエステル
アルキルアミンを当技術で公知のように抽出法により反応混合物から回収するこ
とができる。次いで構造６の粗製スルホネートエステルアルキルアミンをクロマ
トグラフィーにより精製することができる。
【００６７】 工程Ｐにおいて、構造６の適切なスルホネートエステルアルキルアミンおよび
構造７の適切なフェニルイソキサゾールを反応させ、構造１の相当するアミノア
ルコキシフェニルイソキサゾールを得る。 例えば、構造６の適切なスルホネートエステルアルキルアミンおよび構造７の
適切なフェニルイソキサゾールを、炭酸カリウムの存在下にアセトニトリルのよ
うな好適な非プロトン性溶剤中で反応させることができる。典型的には、これら
の反応関与体を一緒に７５℃で一夜撹拌して加熱する。得られた構造１のアミノ
アルコキシフェニルイソキサゾールを当技術で公知のように抽出法により反応混
合物から回収することができる。構造１の粗製アミノアルコキシフェニルイソキ
サゾールをクロマトグラフィー、塩形成または再結晶により精製することができ
る。
【００６８】 スキームＩ、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびIIで概説した一般的合成手順に使用するた
めの出発材料は、実施例の部で別に特定しない限り、当業者に容易に入手できる
。 本発明の化合物のＤ4結合プロフィールは、その医薬としての実用性を示し、
これらの医薬はＤ4受容体刺激が関連する種々の状態を処置するため、例えば不
安および精神分裂病を処置するための神経遮断剤として有用であろう。従って、
本発明はその別の態様において、Ｄ4関連の医学的状態の処置に有用な医薬組成
物を提供し、これらの医薬組成物において、式Ｉの化合物はＤ4受容体刺激に拮
抗するのに有効量で、製薬上許容される担体と一緒に存在する。本発明はその別
の態様において、Ｄ4受容体刺激に拮抗するのに有効量の式Ｉの化合物、および
このための製薬上許容される担体を患者に投与する工程を含む、Ｄ4拮抗剤が処
方される医学的状態を処置する方法を提供する。
【００６９】 医薬に使用するために、本発明の化合物を標準的な医薬組成物として投与する
ことができる。それ故に、本発明はもう一つの態様において、製薬上許容される
担体、および式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物または水和
物をＤ4受容体刺激に拮抗するのに有効量で含む医薬組成物を提供する。
【００７０】 上記の状態に苦しんでいる患者を処置する場合、式(Ｉ)の化合物を治療上有効
量で、この化合物を生体利用性にする任意の形態または様式で、例えば経口的、
舌下、頬内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸内、局所的などで投与
することができる。処方物製造の当業者は、処置すべき状態または疾患のために
選択された化合物の個々の特性、疾患の病期、患者の状態、および他の関連する
状況に応じて決定することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sci
ences, 第１８版, Mack Publishing Co. (1990) 参照、これは参照により本明細
書に組み入れられる。
【００７１】 式Ｉの化合物は単独で、または製薬上許容される担体と組み合わせた医薬組成
物の形態で投与することができ、それらの割合および性質は選択された化合物の
溶解性および化学的特性、選択された投与経路、標準的な薬学的慣例および他の
関連する基準によって決定される。 本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、
懸濁液、溶液、シロップ、ウェハー、チューインガムなどの形態で投与すること
ができ、次の補助剤：結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたは
ゼラチン；賦形剤、例えば澱粉または乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、Primog
el、トウモロコシ澱粉など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSt
erotex；滑り剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味料、例えばショ糖また
はサッカリンの１種またはそれ以上を含有することができ、または矯味矯臭剤、
例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤を加えることがで
きる。用量単位形態がカプセルである場合、これは上記種類の材料に加えて、ポ
リエチレングリコールまたは脂肪油のような液体担体を含有することができる。
他の用量形態は、用量単位の物理的形態を例えば被覆物のように変更する他の種
々の材料を含有することができる。従って、錠剤またはピルを糖、シェラックま
たは他の腸溶剤皮で被覆することができる。シロップは本発明の化合物に加えて
、甘味料としてのショ糖およびある種の保存剤、染料および着色剤および矯味矯
臭剤を含有することができる。
【００７２】 本発明の式(Ｉ)の化合物を局所的に投与することもでき、その場合、担体は好
適には溶液、軟膏またはゲル基剤を含むことができる。基剤は、例えばワセリン
、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールのよ
うな希釈剤、および乳化剤および安定剤を含むことができる。 溶液または懸濁液は次の補助剤：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液
、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまた
は他の合成溶剤；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、
例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン
酸塩；および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースの１種ま
たはそれ以上を含有することもできる。非経口調製物はアンプル、使い捨てシリ
ンジまたは複数用量バイアルに入れることができる。
【００７３】 式Ｉの化合物がその治療的作用能力を示す用量範囲は、処置される個々の疾患
または状態およびその重さ、患者、処方物、患者が患っている他の基礎となる疾
患病期、および患者に同時投与できる他の医薬に応じて変更できる。一般的に、
式Ｉの化合物は約０.００１mg／患者体重kg／日〜１００mg／患者体重kg／日の
用量でその治療活性を示すであろう。
【００７４】
【実施例】
以下の実施例は、スキームＩ、Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)およびIIで記載した典型的な合
成を提示する。これらの実施例は例証的であるとのみ理解され、いずれにしても
本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ここで用いられるように
、以下の用語は指示した意味を有する：「ｇ」はグラムを指し；「mmol」はミリ
モルを指し；「mL」はミリリットルを指し；「℃」はセルシウス温度を指し；「
ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し；「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラ
フィー質量分光法を指し；「ＡＰＣＩ」は大気圧化学イオン化を意味し；「mp」
は融点を指し；「ppm」は百万分の１を指し；「ＴＭＳ」はテトテトラメチルシ
ランを指し；「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分光法を指し；「
Hz」はヘルツを指し；「MHz」はメガヘルツを指し；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を
指し；「Ｍ／Ｓ」は質量スペクトルを指し；「ＩＲ」は赤外線スペクトルを指す
。
【００７５】 実施例１ （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンマレイン酸塩（スキームII、化
合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４００９ 一般的に、工程Ａ、ＢおよびＤに関して：ＮＭＲは、Varian XL-300 分光計を
用い、1Ｈについては３００MHzで、13Ｃについては７５MHzで記録した。全ての
化学シフトをＴＭＳ標準に対するppmで報告する。ＧＣ／ＭＳは、Hewlett Packa
rd Model 5972 を用い、次のパラメーター：３０メートルの HP 5MS カラム、内
径０.２５mm、フィルム厚さ０.２５μｍ、加熱速度は１分間−５０℃、次いで３
００℃まで２０℃／分；インジェクター温度２５０℃；検出器温度２８０℃で行
った。質量スペクトルは、Finnigan Mat TSQ 700 分光計で得た。微量分析は Ro
bertson Microlit, Madison, NJ により行った。
【００７６】 工程Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨに関して：ＮＭＲスペクトルは、Gemini 300 分
光計を用いて記録した。ＩＲスペクトルは、Mattson Galaxy 500 FTIR で記録し
た。質量スペクトルは、Finnigan MAT4600 分光計で得た。元素分析は Robertso
n Microlit, Inc., Madison, NJ により行った。
【００７７】 工程Ａ： （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（ス
キームII、化合物４）の製造
【化２４】
【００７８】 ３−ブロモチオフェン(１.５kg, ９.２mol)およびジクロロメタン(１０Ｌ)を
、撹拌器、温度計、滴下ロートおよび連続窒素パージを備えた２２−Ｌの３頚フ
ラスコ中で混合する。この撹拌溶液を連続的に窒素をパージしながら冷却し(−
５℃)、塩化チタン(IV)(３.０kg, １５.８mol)を３０分間かけて滴下する。添加
終了時の温度は−５℃である。この冷(０℃)溶液に、ジクロロメタン(２.５Ｌ)
中のｍ−アニソイルクロリド(１.７３kg, １０.１mol)の溶液を６０分間かけて
滴下する。反応の進行をＧＣ／ＭＳで監視する（保持時間：２＝２.２分、３＝
５.１分、４＝２１.４分）。同時に同じ反応を別の装置で行う。２０時間後、撹
拌氷水(４０kg)を入れた３０−ガロンのハステロイ反応器に反応混合物を移す。
３０分間撹拌し、相を分離し、有機下相を１０％水酸化ナトリウム溶液(２０Ｌ)
で洗浄する。この塩基性(pH １０)水相をジクロロメタン(６Ｌ)で抽出し、有機
抽出液を一緒にし、乾燥し(ＭｇＳＯ4, １kg)、濾過し、フィルターケーキをジ
クロロメタン(５Ｌ)で洗浄する。一緒にした濾液を濃縮し(３５℃／１００torr)
、粗製化合物を油状物(６.２５kg)として得る。２２−Ｌのフラスコ中でこの粗
製化合物をｔ−ブチルメチルエーテル(６Ｌ)で希釈する。この溶液に種結晶を加
え、５℃で６４時間放置する。生成物が結晶化した後、濾別し、冷(５℃)ｔ−ブ
チルメチルエーテル(２Ｌ)で洗浄し、乾燥し(２５℃)、最終目的生成物４(３.７
８５kg, 収率６９％)を得る。 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.56 d, 1H; 7.39 m, 3H; 7.15 m, 2H; 3.87 s, 3H
。M/S (Cl, CH4): [M＋H]+＝297。
【００７９】 工程Ｂ： （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキ
シム（スキームII、化合物５）の製造
【化２５】
【００８０】 塩酸ヒドロキシルアミン(１.７７kg, ２５.５mol)、４(３.７８５kg, １２.６
mol)およびピリジン(１２Ｌ)を、撹拌器、温度計、マントルヒーターおよび連続
窒素パージを備えた２２−Ｌの３頚フラスコ中で混合する。この混合物を撹拌し
、加熱して８０℃に保つ。反応の進行をＧＣ／ＭＳで監視する（保持時間：５＝
１６.４分、４＝２１.４分）。反応は７時間後に完結に達するであろう。この撹
拌混合物を周囲温度に一夜冷却する。反応混合物をジクロロメタン(２０Ｌ)で希
釈し、３Ｎ ＨＣｌ(２×２０Ｌ)で洗浄する（第二洗浄液のpHは酸性である）。
有機層を水(３×１０Ｌ)で洗浄し（第二洗浄液のpHは中性である）、乾燥し(Ｍ
ｇＳＯ4, １kg)、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(６Ｌ)で洗浄する
。濾液を蒸発させ(３５℃／１００ torr)、粗製化合物(４.９kg)を得る。この粗
製化合物を熱(８０℃)トルエン(４Ｌ)に溶解する。この撹拌溶液を徐々に周囲温
度に冷却し、次いで１６時間５℃に保持する。生成物を濾別し、冷(５℃)トルエ
ン(２Ｌ)で洗浄し、空気乾燥し、最終目的化合物５(３.４５kg, 収率８７％)を
得る。 1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.62 bs, 1H; 7.22 m, 6H; 3.81 d, 3H。M/S(Cl, CH 4 ): [M＋H]+＝312。
【００８１】 工程Ｃ： ３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームI
I、化合物６）の製造
【化２６】
【００８２】 ５(５０ｇ, ０.１６mol)、炭酸カリウム(３３ｇ, ０.２４mol)およびヨウ化銅
(２.０ｇ，０.０１１mol)をイソプロピルアルコール中で混合し、２.５時間加熱
還流する。水に加えて酢酸エチルで抽出したアリコートのＧＣ／ＭＳ分析は完全
な転化率を示す。この混合物を冷却し(約４０℃)、水酸化アンモニウム(０.１Ｌ
)を含む水(４Ｌ)を加える。０.５時間後、固体を採取し、水(０.２Ｌ)で洗浄す
る。この固体を空気乾燥し、化合物を黄褐色固体(３５.９ｇ)として採取する。
この固体を酢酸エチル(０.３Ｌ)に溶解し（若干は不溶のままである）、活性炭
で処理する。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、最終目的化合物６
(３２.９ｇ, 収率８９％)を得る。
【００８３】 工程Ｄ： ３−チエノ[２,３−ｄ]イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームII、
化合物７）の製造
【化２７】
【００８４】 ジクロロメタン(３.１５Ｌ)中の６(１３９.４ｇ, ０.６mol)の溶液を、撹拌器
、ディジタル温度計、滴下ロートおよび連続窒素パージを備えた１２−Ｌの３頚
フラスコ中で撹拌する。この溶液を冷却し、トリ臭化ホウ素(４５０ｇ, １.８mo
l)を３６分間かけて加えながら温度を−１２℃〜−５℃に保つ。反応混合物を−
５℃で１２分間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、周囲温度で撹拌する。薄層クロ
マトグラフィーを用いて反応を監視する（Merckシリカゲル、ジクロロメタン、
６のＲf＝０.７１、７のＲf＝０.１９）。反応は１.５時間後に完結に達する（
ポット温度＝１５.４℃）。この撹拌混合物を−１０℃に冷却し、メタノール(８
３５mL, ２０.７mol)を１５分間かけて加えながらこの温度に保つ。この混合物
をさらに１５分間撹拌し、温度を−１０℃〜０℃に保ちながら２５％水酸化ナト
リウム(７１５ｇ)を５０分間かけて加える。添加終了時のpHは７.２５である。
メタノールおよびジクロロメタンを３０℃／７ torrで除去すると、水相中に懸
濁した黄褐色固体が生じる。この固体を濾別し、水洗し、乾燥し(３５℃／７ to
rr)、最終目的化合物７(１２９.１ｇ, 収率９９％)を得る。 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.97 s, 1H; 8.18 dd, 1H; 7.35 m, 4H; 6.97 d,
1H。M/S(Cl, CH4): [M＋H]+＝218。
【００８５】 工程Ｅ： Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−クロロアセトアミド（スキームII、化合物
１０）の製造
【化２８】 トルエン(５０mL)中のアミン８(５.０ｇ, ４０mmol)を、水(２５mL)中の炭酸
カリウム(７.０ｇ)と混合する。２−クロロアセチルクロリド(９)(５.０ｇ, ４
４mmol)をシリンジから５分間かけて加える。ＧＣ／ＭＳは１時間後に有機相中
の完全な転化率を示す。有機相を水(２０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃
縮して油状物にする。少量の種結晶を加えて完全な結晶化を誘導し、最終目的化
合物１０(７.８ｇ, 収率９７％)を採取する。 mp 53-55℃; 1H NMR(CDCl3) δ 7.37-7.23(m, 1), 7.12-6.92(m, 3), 4.46(d,
2, J=6Hz), 4.09(s, 2); 19F NMR(CDCl3) δ -113.9(m); IR(KBr) 3309, 1647,
1539cm-1; MS(APCI) m/z(相対強度) 202(M＋H)(100), 109(31)。
【００８６】 工程Ｆ： （３−フルオロベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−２−（オキソ）−エチル］アミン（スキームII、化
合物１１）の製造
【化２９】
【００８７】 ７(１６ｇ, ７４mmol)、１０(１５.５ｇ, ７７mmol)、炭酸カリウム(２０.３
ｇ, １４７mmol)およびヨウ化ナトリウム(２.３ｇ, １５.３mmol)をアセトン(３
００mL)中で混合し、２２時間加熱還流する。ＧＣ／ＭＳは完全な転化率を示す
。反応混合物を酢酸エチル(１Ｌ)、ヘプタン(０.２Ｌ)および水(１Ｌ)の混合物
に注ぐ。層を分離し、有機相を塩水(０.５Ｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃
縮する。固体を熱トルエン(２００mL)に溶解し、一夜放置する。固体を採取し、
空気乾燥し、最終目的化合物１１(２４.８ｇ, 収率８８％)を得る。 mp 94-96℃; 1H NMR(CDCl3) 7.73-6.94(m, 9), 4.63(s, 3), 4.58(d, 2, J=6H
z); 19F NMR(CDCl3) δ -113.9(m); IR(KBr) 3314, 1653, 1531, 1497cm-1; MS(
APCI) m/z(相対強度) 383(M＋H)(100), 285(7), 207(10), 109(9)。元素分析（C 20 H15N2O3FS）: 計算値: C, 62.82; H, 3.95; N, 7.33。実測値: C, 62.70; H,
3.76; N, 7.21。
【００８８】 工程ＧおよびＨ： （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ)-エチル]-アミンマレイン酸塩（スキームII、化合物
１ａ）の製造
【化３０】
【００８９】 ＴＨＦ(２０mL)中の１１(４.０ｇ, １０.５mmol)の溶液に、テトラヒドロフラ
ン中の１０Ｍボラン-硫化メチル錯体(３.２mL, ３２mmol)を加え、２時間加熱す
る(６０℃)。ＨＰＬＣ分析は構造１のボラン錯体および構造１の遊離アミンの約
２：１混合物を示す。この溶液を冷却し(２５℃)、メタノール(６mL)を１０分間
かけて加えると、発熱が起こって４８℃になる。ジエチレントリアミン(４mL)を
加え、１時間加熱する(６０℃)。ＨＰＬＣ分析は遊離アミンへの完全な転化率を
示す。この混合物を冷却し(４５℃)、濃縮し(４０℃／２０ torr)、テトラヒド
ロフラン(１５mL)、メタノール(１０mL)および水酸化ナトリウム(３Ｍ溶液, １
０mL)を加える。１時間撹拌し、濃縮する。酢酸エチル(５０mL)、ヘプタン(１０
mL)および塩水(１５mL)を残留物に加える。有機相を分離し、シリカゲル(８ｇ)
を加える。１時間後、この混合物を濾過し、シリカゲルを酢酸エチル(２００mL)
で洗浄する。濾液を濃縮し、粗生成物１(３.０５ｇ, 収率７９％, ＨＰＬＣ純度
９５％)を得る。この粗生成物１を熱イソプロピルアルコール(１０mL)に溶解し
、イソプロピルアルコール(１０mL)中のマレイン酸(１.０ｇ, ８.６mmol)を加え
、冷却する。好ましい塩形態はメシレート塩（テトラヒドロフラン中のメタンス
ルホン酸から）および塩酸塩（アセトニトリル中の塩酸から）を包含する。２時
間後、固体を採取し、真空オーブン(６０℃／１０ torr)で４時間乾燥し、最終
目的化合物１ａ (３.３８ｇ, 収率６７％, ＨＰＬＣ純度９７.９％)を得る。
【００９０】 mp 144-145℃; 1H NMR(d6-DMSO) δ 8.20(d, 1, J=5Hz), 7.63-7.20(m, 9), 6
.02(s, 2), 4.37(m, 2), 4.29(s, 2), 3.40(m, 2); 19F NMR(d6-DMSO) δ -113.
0(m); 1R(KBr) 1702, 1617, 1587, 1531, 1486cm-1; MS(APCI) m/z(相対強度) 3
69(M＋H)(100)。元素分析（C20H17N2O2FS・C4H4O4）: 計算値: C, 59.50; H, 4.3
7; N, 5.78。実測値: C, 59.46; H, 4.45; N, 5.79。 ＨＰＬＣ条件：カラム：Phenomenex Luna 3 ミクロン Phenyl-Hexyl(１００×
４.６mm)：緩衝液：２０nM ＮＨ4Ｏａｃ, ＨＯＡｃでpH ５.２に調節。溶離剤：
Isocratic １：１ ＭｅＣＮおよび緩衝液、１.０mL／分。ＵＶ検出器２３０nm。
化合物１：ＲT＝４.２分；化合物１０：ＲT＝７.６分；ボランと錯化した化合物
１：ＲT＝２３.３分。
【００９１】 実施例１Ａ （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンマレイン酸塩（スキームＩ(ａ)
、化合物１）の代わりの製造 工程Ｈ： （２−ブロモ−エチル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミン（スキームＩ(
ａ)、化合物９）の製造
【化３１】
【００９２】 ３−フルオロベンジルアミン(５.０ｇ, ０.０４００mol)、溶融酢酸ナトリウ
ム(３.２８ｇ, ０.０４００mol)および１,２−ジブロモエタン(７.５１ｇ, ０.
０４００mol)を一緒にし、数時間還流する。この混合物を水中に注ぎ、炭酸ナト
リウムを加え、塩基性ｐＨにする。未反応１,２−ジブロモエタンを蒸留して除
去する。残った残留物をエーテルで抽出し、蒸発させ、最終目的化合物を得る。
この化合物は塩酸塩を形成することができる。
【００９３】 工程Ｉ： （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ａ)、化合物１）
の製造
【化３２】 ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール(１０ｇ, ０
.０４６mol)または当技術で公知のように適切に保護された３−チエノ［２,３−
ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールにジクロロメタンを加え、水酸化ナ
トリウム(１Ｍ; ２８mL)とともに撹拌し、ナトリウム塩を形成する。３−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノールからのこの塩、(２−ブロ
モ−エチル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミン(３７.５ｇ, ０.１６１mol
)をトルエン(１００mL)中で一緒にし、２４時間加熱（還流）する。反応混合物
を放冷し、濾過し、溶剤を蒸発除去し、最終目的化合物を得る。この化合物を減
圧蒸留により精製することができる。
【００９４】 実施例１(Ｂ) （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ｂ)、化合物１）
の代わりの製造 工程Ｎ： ２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エタノール（スキームＩ(ｂ)、化合物
４）の製造
【化３３】 ３−フルオロベンジルアミン(３１.１ｇ, ０.２４８mol)、２−クロロエタノ
ール(１０ｇ, ０.１２４mol)および水(１５ｇ, １.６６mol)を一緒にし、スチー
ム浴上で約５時間加熱する。この冷却した溶液に水酸化ナトリウム(１５ｇ, ０.
３７３mol)を加え、得られた混合物をスチーム浴上で約３０分間加熱する。水(
約５０mL)を加えて無機塩を溶解し、この２相混合物をベンゼン２５mLおよび１
３mLの部分で２回抽出する。抽出液を一緒にし、変更クライゼンフラスコにより
水をベンゼンとの共沸蒸留により除去する。最終目的化合物をさらに蒸留して精
製することができる。
【００９５】 工程Ｏ： トルエン−４−スルホン酸２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−フルオロ−
ベンジル）−アミノ］−エチルエステル（スキームＩ(ｂ)、化合物６）の製造
【化３４】 ｐ−トルエンスルホニル−クロリド(０.７１ｇ, ３.７１mmol)を、(３−フル
オロ−ベンジル)−(２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ジメチル−エチル
エステル(１ｇ, ３.７１mmol、２−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−エタノ
ールから当技術で公知の方法により製造)、トリエチルアミン(０.７５ｇ, ７.４
mmol)およびジクロロメタン(６mL)の混合物に加える。得られた懸濁液を室温で
激しく一夜撹拌する。水(１００mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメ
タン(５mL)で２回抽出する。有機層を一緒にし、クエン酸(５mL, 水中２０％)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、最終目的化合物を得る。こ
の最終目的化合物をクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００９６】 工程Ｐ： （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ(ｂ)、化合物１）
の製造
【化３５】 トルエン−４−スルホン酸２−［tert−ブトキシカルボニル−（３−フルオロ
−ベンジル）−アミノ］−エチルエステルおよび３−チエノ［２,３−ｄ］イソ
キサゾール−３−イル−フェノールから、実施例３、スキームＩ、工程Ｆに記載
したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。当業者には、酸加水分解
により窒素を脱保護し、最終目的化合物を得ることができることが理解される。
【００９７】 実施例２ ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノール（スキームＩ
、化合物７）の製造 工程Ａ： （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（ス
キームＩ、化合物４）の製造
【化３６】
【００９８】 フェニルリチウム(２１０mL, ０.４４mol)を、３−ブロモチオフェン(６６ｇ,
０.４０mol)およびエーテル(４００mL)の冷(５℃)溶液に２時間かけて滴下し、
リチウム化チオフェン中間体を形成する。このリチウム化チオフェン中間体混合
物を、ＴＨＦおよびｍ−メトキシベンゾイルクロリドの冷(−７０℃)混合物に３
０分間かけて加え、次いで水で反応を停止させ、エーテルで抽出する。エーテル
相を１０％ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、
油状物を得る。この油状物をカラム（アルミナ）クロマトグラフィーによりヘキ
サンからヘキサン中５０％までのエーテルで溶離して精製する。生成物を真空蒸
留し、再結晶し（エーテル：ヘキサン）、表題の化合物(８９.１ｇ, 収率７５％
)を得る。m.p. ４０℃。
【００９９】 工程Ｂ： （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオキ
シム（スキームＩ、化合物５）の製造
【化３７】 （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（
７ｇ, ０.０２４mol)、塩酸ヒドロキシルアミン(３.０９ｇ, ０.０４８mol)およ
びピリジン(４０mL)の混合物を室温で一夜撹拌し、次いでこの混合物を４時間加
熱する(１００℃，−１０５℃)。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は反応が完結したことを示す
。反応混合物を水で停止させ、エーテルで抽出する（３回）。エーテル相をＨＣ
ｌ(３Ｎ)および水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、油状物を得
る。これは固化する。この固体をエーテル：ヘキサンから再結晶し、表題の化合
物（６.４ｇ, 収率８７％）を得る。m.p. １０２〜１０３℃。
【０１００】 工程Ｃ： ３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキーム
Ｉ、化合物６）の製造
【化３８】 （３−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−メトキシフェニル）メタノンオ
キシム（１０ｇ, ０.０３２mol)、ＫＯＨ(３.６ｇ, ０.０６４mol, 水１０mLに
溶解）および２−エトキシエタノール（４０mL）の混合物を窒素中で１時間１０
５〜１１０℃で還流する。塩化銅(０.１６ｇ, ０.００１６mol)を加えると、反
応混合物の色は暗褐色になる。反応物をさらに４時間加熱する。ＴＬＣは反応が
完結したことを示す。水を加え、有機物をエーテル中に抽出する。エーテル相を
水洗し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、油状物を得る。この油状物をカ
ラム（アルミナ）クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１５％エーテル
で溶離し、白色結晶を得る。この結晶をエーテル：ヘキサンから再結晶し、表題
の化合物(５ｇ, 収率６８％）を得る。m.p. ５１〜５２℃。
【０１０１】 工程Ｄ： ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノール（スキームＩ、
化合物７）の製造
【化３９】 窒素中１０４℃で、３−（３−メトキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソ
キサゾール(８ｇ, ０.０３５mol)および塩酸ピリジン(８０ｇ, ０.６９mol)の混
合物を一緒にして９時間撹拌する。ＴＬＣ（酢酸エチル：ジクロロメタン）は反
応が完結したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぐ。有機物を酢
酸エチル：エーテル（５０：５０）中に抽出し、ＨＣｌ(３Ｎ)で１回、水で３回
洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、油状物を得る。この油状物をカラム（シ
リカ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶離して精
製し、固体を得る。この固体を再結晶し（エーテル：ヘキサン）、表題の化合物
を橙色／黄褐色固体 (３ｇ, 収率４０％)として得る。m.p. １１４〜１１６℃。
【０１０２】 実施例３ (Ｒ)−(−)−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェ
ニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩および（３−フルオロ−ベ
ンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェ
ノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩の製造 スキームＩ−工程Ｅ： ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソ
キサゾール（スキームＩ、化合物９）の製造
【化４０】
【０１０３】 ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−フェノール(８.５ｇ, ３９.１
mmol)、炭酸カリウム(１０.８ｇ, ７８.１mmol)および１,２−ジブロモエタン(
６５mL, ７５４mmol)を混合し、窒素中で加熱還流する。反応混合物を室温に一
夜冷却する。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％酢酸エチル）は、なお若干の出発材料が
残っていることを示す。反応混合物をさらに３時間還流する。１,２−ジブロモ
エタンを真空蒸留(４５℃)により除去する。反応混合物を水(３００mL)で希釈し
、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出する。一緒にした抽出液を水(１５０mL)、飽
和塩化ナトリウム(１５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し（真空中）
、化合物１２を黒色残留物として得る。この黒色残留物をカラム（シリカ）クロ
マトグラフィー（ヘプタン中３０％酢酸エチル）により精製する。適切な画分を
一緒にし、琥珀色油状物を得る。これは固化して表題の化合物を黄褐色固体(８.
５２ｇ, 収率６７％)として与える。
【０１０４】 スキームＩ−工程Ｅ： ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾールおよび３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエ
ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物９）の製造
【化４１】 ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−フェノール(１０.０ｇ, ４６.
０mmol)、炭酸カリウム(１２.７ｇ, ９２.０mmol)、１−ブロモ−３−クロロプ
ロパン(１１.４mL, １１５mmol)およびＮ−メチルピロリジン(７０mL)の混合物
を撹拌し、窒素中で１８時間加熱する(９０−９５℃)。反応混合物を冷却し、水
(５００mL)中に注ぎ、酢酸エチル(１×２００mLおよび１×１００mL)で抽出する
。酢酸エチル抽出液を一緒にし、５％塩化ナトリウム水溶液(３×２００mL)で洗
浄し、真空濃縮し、暗褐色油状物を得る。この粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー［ジクロロメタン：ヘプタン／(５０：５０)］により精製し、表題の化
合物(６.５ｇ)を琥珀色油状物として得る。この琥珀色油状物はＮＭＲにより決
定して、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３
−ｄ］イソキサゾール(２.２１ｇ, ６.６５mmol)および３−［３−（３−クロロ
−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール(３.７７ｇ,
１２.８mmol)の混合物である。
【０１０５】 スキームＩ−工程Ｆ： (３−フルオロ−ベンジル)−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩(スキームＩ、化合物１)
【化４２】
【０１０６】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（８.７０ｇ, ２６.８mmol）、３−フルオロ−ベンジルアミン（１
５.０ｇ, １２０mmol）、炭酸カリウム（９.３０ｇ, ６７.３mmol）およびアセ
トニトリル（無水, ９０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を室
温に冷却する。ＴＬＣ（ＤＣＭ）は反応が完結したことを示す。反応混合物を酢
酸エチル（２００mL）で希釈し、濾過し、濃縮し、化合物１（遊離塩基）を粘調
な琥珀色油状物として得る。この油状物をクロマトグラフィー（３：１／酢酸エ
チル：ヘプタン）により精製し、エタノール：クロロホルム（２００mL：３００
mL）中のエーテル性塩酸でｐＨ＝２〜３の酸性にする。得られたスラリーを濾過
し、蒸発させ、再結晶し（メタノール ２５０mL）、表題の化合物（５.８５ｇ,
５４％）を白色粉末として得る。これを６時間乾燥する(６０℃, １.０mmHg)。
微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。mp＝２１７〜２２０℃。
【０１０７】 スキームＩ−工程Ｇ： (Ｓ)−(＋)−３−［３−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ)−フェニ
ル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１２） ＭＤＬ ８１３８０８
【化４３】
【０１０８】 ３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イルフェノール（５００mg,
２.３０mmol）、Ｒ−(＋)−１−ベンジル−３−ピロリジン（４１７mg, ２.３５
mmol）、トリフェニルホスフィン（６０４mg, ２.３０mmol）および無水テトラ
ヒドロフラン（５mL）の溶液（室温）に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０９mg
, ２.３５mmol）を窒素雰囲気中で加え、一夜撹拌する。反応混合物を濃縮し（
真空中）、残留物にする。この残留物をエーテル（４０mL）に吸収させ、５％Ｎ
ａＯＨ（２０mL）および塩水（２０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、蒸発させ（真空中）、橙色残留物を得る。この橙色残留物をカラムクロマト
グラフィー（ヘプタン中５０％酢酸エチル）により精製する。適切な画分を一緒
にし、濃縮し、橙色油状物（５９７mg, 収率６９％）を得る。この遊離塩基を熱
エタノールに溶解し、冷却し（室温）、エーテル性ＨＣｌでｐＨ約２〜３の酸性
にする。反応混合物を濃縮し（真空中）、橙色油状物を得、磨砕し（酢酸エチル
）、再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を結晶（３２５mg, 収
率３４％）として得る。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する。
[α]D 21＝＋２８.９（メタノール、ｃ＝０.９８５）。mp＝１６９〜１７０℃。
【０１０９】 スキームＩ−工程Ｇ： (Ｒ)−(−)−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フ
ェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１
２） ＭＤＬ ８１３８０９
【化４４】 Ｓ−(−)−１−ベンジル−３−ピロリジン、トリフェニルホスフィンおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルから、実施例１、スキームＩ、工程Ｂで上記したのと本
質的に同様にして表題の化合物を製造する。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的
生成物と一致する。[α]D 21＝−２６.３（メタノール、ｃ＝０.９８５）。mp＝
１６８〜１７０℃。
【０１１０】 実施例４〜１７ 実施例４〜１７を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例４に
ついて詳細に記載し、手順の変更を実施例５〜１７について示す。 実施例４ （２−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５１８−００１
【化４５】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾールおよび３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チ
エノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの混合物（全１mmol）を、２−フルオロベン
ジルアミン（０.６３ｇ, ５.０mmol）、炭酸カリウム（０.４１ｇ, ３.０mmol）
およびアセトニトリル：水（８０：２０）の混合物と一緒にし、３０時間熱する
（８０℃）。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を得る。この残留物をカラム
（シリカ）クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製する。適切な画分を一
緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油状物として得る
。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８３ｇ／m
ol。
【０１１１】 実施例４Ａ ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェ
ノキシ）−プロピル］−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３２２１
【化４６】
【０１１２】 ３−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（３ｇ,
１３.８mmol）、Ｎ−メチルピロリドン（２５mL）、粉砕炭酸カリウム（２当量
, ３.８ｇ, ２７.６mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１.２５当
量, ２.７２ｇ, １７.２５mmol）の混合物を撹拌し、Ｎ2雰囲気中で９０℃に加
熱する。１時間後、さらに１.２５当量の１−ブロモ−３−クロロプロパンを加
え、この混合物をさらに１６時間加熱する。冷却した反応混合物を水（１２５mL
）中に注ぎ、酢酸エチル（１２５mL）で抽出する。酢酸エチル抽出液を３×５０
mLの水で洗浄し、真空濃縮する。この粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）に通して
酢酸エチルで溶離し、純粋な画分を一緒にする。濃縮し、琥珀色油状物３ｇを得
る。これはＮＭＲおよびＨＰＬＣにより、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ
）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール：３−［３−（３−ブロ
モ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールの５７：
３２混合物である。この材料を次の工程に用いる。ベンジルアミン（７ｇ, ６５
mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン（２０mL）中の３−［３−（３−クロロ−プロ
ポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（ＨＰＬＣによる
純度５７％）（３ｇ, １３mmol）および粉砕炭酸カリウム（５.４ｇ, ３９.０mm
ol）の撹拌混合物に室温で加える。反応混合物を１１０℃に加熱する。２時間後
、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出する。
一緒にした抽出液を５％塩化ナトリウム水溶液で抽出し、真空濃縮する。この粗
生成物をシリカゲルに通して酢酸エチルで溶離し、ベンジル−［３−（３−チエ
ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミ
ン（２.１１ｇ, 収率４９％, ＨＰＬＣ 純度９９％）を琥珀色油状物として得る
。この遊離塩基（１.９ｇ, ５.２mmol）をエチルアルコール（２０mL）に溶解し
、３７％ＨＣｌで酸性にする。この化合物をエチルアルコールから５℃で再結晶
し、次いで９０℃で８時間乾燥し、ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ
］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン塩酸塩１.６
９ｇ（収率８１％）を得る。mp＝１９５〜１９７℃。この塩酸塩はＨＰＬＣによ
純度が９９.６％である。ＩＲ(ＫＢｒ)、ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)およびＭＳ(Ｍ
＋１＝３６５）は提案された構造と一致する。 元素分析（C21H21ClN2O2S）: 計算値: C, 62.91％, H, 5.28％, N, 6.99％;
実測値: C, 62.95％, H, 5.20％および N, 6.83％。
【０１１３】 実施例５ （４−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５１９−００１
【化４７】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−フルオロベンジルアミンおよび炭酸カリウ
ムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油
状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ] + ＝３８３ ｍ／ｅ。
【０１１４】 実施例６ （４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３５２０−００１
【化４８】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−クロロベンジルアミンおよび炭酸カリウム
から、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。Ｌ
Ｃ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９ ｍ／ｅ。
【０１１５】 実施例７ （４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５２１−００１
【化４９】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−メトキシベンジルアミンおよび炭酸カリウ
ムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４４ｇ, 収率１００％）を
固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ] + ＝３９５ ｍ／ｅ。
【０１１６】 実施例８ ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
プロピル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５２２−００１
【化５０】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−チオフェンメチルアミンおよび炭酸カリウ
ムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３５ｇ, 収率９４％）を油
状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ] + ＝３７１ ｍ／ｅ。
【０１１７】 実施例９ ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
プロピル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５２３−００１
【化５１】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−チオフェンメチルアミンおよび炭酸カリウ
ムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３２ｇ, 収率８６％）を油
状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３
７１ ｍ／ｅ。
【０１１８】 実施例１０ ピリジン−３−イルメチル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３５２４−００１
【化５２】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、３−（アミノメチル）ピリジンおよび炭酸カリ
ウムから、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する
。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.２８ｇ, 収率７７％）を
油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％面積、[Ｍ＋Ｈ] + ＝３６６ ｍ／ｅ。
【０１１９】 実施例１１ １−フェニル−２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イ
ル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エタノール（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３５２５
【化５３】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−アミノ−１−フェニルエタノールおよび炭
酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９５：５）の混合物で
溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製
造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.６２ｇ, 収率１０
０％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、
[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５ ｍ／ｅ。
【０１２０】 実施例１２ ３−｛３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フ
ェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３５２６−００１
【化５４】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−フェニルピペラジンおよび炭酸カリウムか
ら、カラムをジクロロメタン：メタノール（９８：２）の混合物で溶離する以外
は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切
な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.３６ｇ, 収率９４％）を油状物
として得る。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.５０ｇ, 収率
１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面
積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４２０ ｍ／ｅ。
【０１２１】 実施例１３ ３−（３−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）
−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキーム
Ｉ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３５２７−００１
【化５５】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよ
び炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９９：１）の混合
物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物
を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４４ｇ, 収率
１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面
積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３８ ｍ／ｅ。
【０１２２】 実施例１４ ３−（３−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）
−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキーム
Ｉ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３５２８−００１
【化５６】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンおよ
び炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９８：２）の混合
物で溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物
を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.４５ｇ, 収率
１００％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面
積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４３８ ｍ／ｅ。
【０１２３】 実施例１５ ３−｛３−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロ
ポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化
合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３５２９−００１
【化５７】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、２−（ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩および
炭酸カリウムから、カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルで溶離する以外は、実
施例４で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分
を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０.５０ｇ, 収率１００％）を固体として
得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４２２
ｍ／ｅ。
【０１２４】 実施例１６ ４−｛［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキ
シ）−プロピルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドスキームＩ、化合
物１）の製造 ＭＤＬ ８１３５３０−００１
【化５８】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩一水和物および炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール
（９５：５）の混合物を用いて溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的
に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の
化合物（０.１２ｇ, 収率２７％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）
による純度＝１００％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４４４ ｍ／ｅ。
【０１２５】 実施例１７ ４−｛２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェ
ノキシ）−プロピルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（スキームＩ
、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３５３１−００１
【化５９】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、３−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ
［２,３−ｄ］イソキサゾール、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンア
ミドおよび炭酸カリウムから、カラムをジクロロメタン：メタノール（９５：５
）の混合物を用いて溶離する以外は、実施例４で上記したのと本質的に同様にし
て表題の化合物を製造する。適切な画分を一緒にし、濃縮し、表題の化合物（０
.１６ｇ, 収率３５％）を固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度
＝９６％面積、[Ｍ＋Ｈ]+＝４５８ ｍ／ｅ。
【０１２６】 実施例１８〜２６ 実施例１８〜２６を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例１
８について詳細に記載し、手順の変更を実施例１９〜２６について示す。 実施例１８ （２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３７３２−００１
【化６０】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.３２４ｇ, １mmol）、炭酸カリウム（０.２８ｇ, ２mmol）、
２−メトキシベンジルアミン（０.６８６ｇ, ５mmol）およびアセトニトリル（
無水, ４mL）を混合し、７５℃で１６.５時間加熱する。反応混合物を冷却し、
Waters Sep-Pak シリカゲルカートリッジ（１ｇ）に通し酢酸エチルを用いて濾
過する。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（
シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりヘプタン中６０％酢酸エチルから１
００％酢酸エチルまでの段階勾配を用いて精製し、表題の化合物（３４２mg, 収
率９０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝
３８１ ｍ／ｅ。
【０１２７】 実施例１９ （４−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３７２８−００１
【化６１】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、４−フルオロベンジルアミンおよびアセトニトリ
ルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの溶
剤勾配を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして
表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ
＋Ｈ]+＝３６９。
【０１２８】 実施例２０ （４−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１３７２９−００１
【化６２】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、４−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリル
から、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの溶剤
勾配を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表
題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋
Ｈ]+＝３８５。
【０１２９】 実施例２１ （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３７３０−００１
【化６３】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、３−フルオロベンジルアミンおよびアセトニトリ
ルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾
配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様
にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％
、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６９。
【０１３０】 実施例２２ （４−メチル−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１３７３１−００１
【化６４】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、４−メチルベンジルアミンおよびアセトニトリル
から、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６５。
【０１３１】 実施例２３ （３,４−ジクロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾ
ール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１３７３３−００１
【化６５】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジクロロベンジルアミンおよびアセトニ
トリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまで
の勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に
同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１０
０％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９。
【０１３２】 実施例２４ ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
エチル］−オフェン−３−イルメチル−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１３７３４−００１
【化６６】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、チオフェン−３−イルメチルアミン（Synthetic
Metals, 26 (1988) 153-168 に従って製造）およびアセトニトリルから、加熱前
の反応混合物に水（０.４０mL）を加える以外は、実施例１８で上記したのと本
質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度
＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１３３】 実施例２５ ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
エチル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１３７３５−００１
【化６７】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミンおよび
アセトニトリルから、カラムをヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸エ
チルまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと
本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純
度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１３４】 実施例２６ ピリジン−３−イルメチル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１３７３６−００１
【化６８】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、３−（アミノメチル）ピリジンおよびアセトニト
リルから、Waters Sep-Pak 濾過物をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離
し、カラムをジクロロメタン中２％メタノールからジクロロメタン中６％メタノ
ールまでの勾配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例１８で上記したのと
本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純
度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５２。
【０１３５】 実施例２７ ２−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ
）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（スキームＩ、化合
物１）の製造 ＭＤＬ ８１３８４１
【化６９】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.４００ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４５ｇ, ２.
５０mmol）、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５３２ｇ, ３.９９m
mol）およびアセトニトリル（５.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応
混合物を冷却し、Waters Sep-Pak １ｇシリカカートリッジに通して濾過する（
酢酸エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカ
ラム（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％酢酸
エチルからジクロロメタン中２０％酢酸エチルまでの勾配溶剤混合物を用いて精
製する。この遊離塩基をエタノールに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、濃縮
して粘調な残留物にし、磨砕し（メタノール：酢酸エチル）、粉末を集める。こ
の粉末を再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を白色結晶（０.
２８５ｇ, ５６％）として得る。mp＝２０２〜２０４℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ
）は最終目的生成物と一致する。
【０１３６】 実施例２８ ３−｛３−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェ
ニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩（スキームＩ、化合物１）
の製造 ＭＤＬ ８１３９３０
【化７０】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.４００ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４５ｇ, ２.
５０mmol）、４−フェニルピペリジン（０.５９５ｇ, ３.６９mmol）およびアセ
トニトリル（５.０mL）を混合し、６５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し
、Waters Sep-Pak １ｇシリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。
適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ
１０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中６０％酢酸エチルの溶剤混
合物を用いて精製する。この遊離塩基をクロロホルムに溶解し、エーテル性塩酸
で酸性にし、濃縮してベージュ色泡状物にする。このベージュ色泡状物を磨砕し
、再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の化合物を白色結晶（０.３６６
ｇ, ６７％）として得る。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的生成物と一致する
。mp＝１８５〜１８７℃。
【０１３７】 実施例２９ ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
エチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合
物１）の製造 ＭＤＬ ８１４３５９−００１
【化７１】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７７１mmol）、炭酸カリウム（０.２０５mg,
１.４８mmol）、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０.６７６mg, ３
.８６mmol）およびアセトニトリル（４mL）から、反応を一夜行い、化合物をカ
ラムによりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノール
までの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.３１１ｇ, 収率９６％）を
得る以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造
する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４１９。
【０１３８】 実施例３０〜３４ 実施例３０〜３４を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例３
０について詳細に記載し、手順の変更を実施例３１〜３４について示す。 実施例３０ ３−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル｝−チエノ［２
,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４３５６−００１
【化７２】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、ピペリジンおよびアセトニトリルから、反応を一
夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％酢酸エ
チルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて精製する
以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する
。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３２９。
【０１３９】 実施例３１ （２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）
の製造 ＭＤＬ ８１４３５７−００１
【化７３】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、２,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセト
ニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジク
ロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤
混合物を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして
表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋
Ｈ]+＝３８７。
【０１４０】 実施例３２ （２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）
の製造 ＭＤＬ ８１４３５８−００１
【化７４】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、２,６−ジフルオロベンジルアミンおよびアセト
ニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりジク
ロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの溶剤勾配
を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の
化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝
３８７。
【０１４１】 実施例３３ アダマンタン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−
３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４３５５−００１
【化７５】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、１−アダマンタンアミンおよびアセトニトリルか
ら、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５％酢
酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの勾配溶剤混合物を用いて精製
する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造
する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５。
【０１４２】 実施例３４ ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
エチル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化合
物１）の製造 ＭＤＬ ８１４３６０−００１
【化７６】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよ
びアセトニトリルから、反応を一夜行い、化合物をカラムクロマトグラフィーに
よりジクロロメタン中５％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％メタノールまでの
溶剤勾配を用いて精製する以外は、実施例１８で上記したのと本質的に同様にし
て表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ
＋Ｈ]+＝４１９。
【０１４３】 実施例３５〜３９ 実施例３５〜３９を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例３
５について詳細に記載し、手順の変更を実施例３６〜３９について示す。 実施例３５ （２−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１４２２４−００１
【化７７】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.４０ｇ, １.２３mmol）、炭酸カリウム（０.３４１ｇ, ２.４
７mmol）、２−フルオロベンジルアミン（０.６２６ｇ, ５.０mmol）およびアセ
トニトリル（５.０mL）を混合し、８０℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し
、Waters Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。
適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ１
０ｇ）クロマトグラフィーによりヘプタン中４０％酢酸エチルから１００％酢酸
エチルまでの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.３７８ｇ, 収率８３
％）を得る。ＬＣ／ＭＳ(ＡＰＣＩ)による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３６９。
【０１４４】 実施例３６ （２−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１４２２５−００１
【化７８】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、２−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリル
から、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８５。
【０１４５】 実施例３７ （３−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１４２２６−００１
【化７９】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、３−メトキシベンジルアミンおよびアセトニトリ
ルから、カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの勾
配溶剤混合物を用いて溶離する以外は、実施例３５で上記したのと本質的に同様
にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、
[Ｍ＋Ｈ]+＝３８１。
【０１４６】 実施例３８ （３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）
の製造 ＭＤＬ ８１４２２７−００１
【化８０】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセト
ニトリルから、実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製
造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３８７。
【０１４７】 実施例３９ インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
イル−フェノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４２２８−００１
【化８１】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、１−アミノインダンおよびアセトニトリルから、
実施例３５で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／
ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７７。
【０１４８】 実施例４０〜４４ 実施例４０〜４４を、平行合成の技術を用いて製造する。実験条件を実施例４
０について詳細に記載し、手順の変更を実施例４１〜４４について示す。 実施例４０ ３−｛３−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニ
ル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７９０−００１
【化８２】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７７mmol）、炭酸カリウム（０.２２ｇ, １.５
９mmol）、４−メチルピペリジン（０.３８２ｇ, ３.８５mmol）およびアセトニ
トリル（４.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷却し、Wat
ers Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。適切
な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム（シリカ １０
ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタンからジクロロメタン中１０％メタ
ノールまでの溶剤勾配を用いて精製し、表題の化合物（０.２５４ｇ, 収率９７
％）を琥珀色油状物として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、
[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１４９】 実施例４１ ３−｛３−［２−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェ
ニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７９１−００１
【化８３】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、４−Ｎ−プロピルピペリジンおよびアセトニトリ
ルから、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する
。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９６％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７１。
【０１５０】 実施例４２ ３−［３−［２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２
,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７９３−００１
【化８４】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、ピロリジンおよびアセトニトリルから、実施例４
０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）による純度＝１００％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３１５。
【０１５１】 実施例４３ ３−［３−［２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル｝−チエノ［２,
３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７９４−００１
【化８５】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、ヘキサメチレンイミンおよびアセトニトリルから
、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ
／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１５２】 実施例４４ ３−［３−［２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,
３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７９５−００１
【化８６】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウム、ヘプタメチレンイミンおよびアセトニトリルから
、実施例４０で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ
／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３５７。
【０１５３】 実施例４５ ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェ
ノキシ）−エチル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３６４４
【化８７】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウムおよびベンジルアミンから、それぞれセトニトリル
および９０％水性アセトニトリルを用いる２段階反応において、反応混合物をシ
リカ２ｇに通して濾過する（酢酸エチル、次いでジクロロメタン）以外は、実施
例１８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。適切な画分
を一緒にして濃縮する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製
する。カラムをヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階
勾配で溶離し、表題の化合物（０.３５０ｇ, ８１％）を得る。mp＝６０〜６３
℃。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５４】 実施例４６ ３−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェ
ニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１３８４０
【化８８】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウムおよびＮ−フェニルピペラジンから、遊離塩基を乾
燥して表題の化合物（３３０mg, ６６％）を得る以外は、実施例２７で上記した
のと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。mp＝９１〜９３℃。微量分析
（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５５】 実施例４７ ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェ
ノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４００８
【化８９】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウムおよびベンジルアミンから、次の処理以外は実施例
２７で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する：反応物を７０
℃で加熱し、カラムをヘプタン中７５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまで
の段階勾配で溶離する。遊離塩基をエタノール／クロロホルムに溶解し、酸性に
して白色固体を得る。この固体を再結晶し（メタノール：酢酸エチル）、表題の
化合物を白色粉末（０.３７４ｇ, ６２％）として得る。mp＝２０２〜２０４℃
。微量分析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１５６】 実施例４８ （４−メチル−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１４２２９
【化９０】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール（０.４００ｇ, １.１８mmol）、炭酸カリウム（０.３２６ｇ,
２.３６mmol）、４−メチルベンジルアミン（０.６０６ｇ, ５.００mmol）およ
びアセトニトリル（５.０mL）を一夜加熱する（７５℃）。反応混合物を冷却し
、Waters Sep-Pak １ｇ シリカカートリッジに通して濾過する（酢酸エチル）。
適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタン中
５０％酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを用いてシリカ（１０ｇ）上でクロマト
グラフィーを行い、表題の化合物（３５６mg, 収率８０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ
（ＡＰＣＩ）による純度＝９８、[Ｍ＋Ｈ]+＝３７９。
【０１５７】 実施例４９ （２−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製
造 ＭＤＬ ８１４２３０
【化９１】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、２−クロロベンジルアミンおよびアセトニトリ
ルから、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％
までの段階勾配を用いることにより精製する以外は、実施例４８で上記したのと
本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純
度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９９。
【０１５８】 実施例５０ （３−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
ル−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の
製造 ＭＤＬ ８１４２３１
【化９２】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、３−メトキシベンジルアミンおよびアセトニト
リルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造す
る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９３％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９５。
【０１５９】 実施例５１ （３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１
）の製造 ＭＤＬ ８１４２３２
【化９３】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、３,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセ
トニトリルから、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を
製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６０】 実施例５２ インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４２３３
【化９４】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、１−アミノインダンおよびアセトニトリルから
、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ
／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６１】 実施例５３ インダン−２−イル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４２３４
【化９５】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、２−アミノインダンおよびアセトニトリルから
、実施例４８で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ
／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９９％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６２】 実施例５４ ２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ
）−プロピル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（スキームＩ、化
合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４２３５
【化９６】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよ
びアセトニトリルから、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ヘプタン中５０％酢酸エチ
ルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配を用いて精製する以外は、実施例４８
で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ）による純度＝９６％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３９１。
【０１６３】 実施例５５ インダン−２−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
イル−フェノキシ）−エチル］−アミン塩酸塩(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１４２９９
【化９７】 ３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イ
ソキサゾール、炭酸カリウムおよび２−アミノインダンから、次の処理以外は実
施例２７で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する：カラムを
ヘプタン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでの段階勾配で溶離する
。遊離塩基をエタノール／クロロホルムに溶解し、酸性にして黄褐色固体を得る
。この固体を再結晶し（メタノール）、表題の化合物をオフホワイト色粉末（０
.２９５ｇ, ４６％）として得る。mp＝２１４〜２１８℃。微量分析（Ｃ, Ｈ,
Ｎ）は最終化合物と一致する。
【０１６４】 実施例５６ アダマンタン−１−イル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−
３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン(スキームＩ、化合物１)の製造 ＭＤＬ ８１４７６２
【化９８】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール（０.２５０ｇ, ０.７３９mmol）、炭酸カリウム（０.２０５ｇ,
１.４８mmol）、１−アダマンタンアミン（０.５６０ｇ, ３.７０mmol）および
アセトニトリル（４.０mL）を混合し、７５℃で一夜加熱する。反応混合物を冷
却し、Waters Sep-Pak（１ｇ）シリカゲルカートリッジに通して濾過する（酢酸
エチル）。適切な画分を一緒にし、濃縮して残留物を得る。この残留物をカラム
（シリカ １０ｇ）クロマトグラフィーによりジクロロメタン中４０％酢酸エチ
ルから１００％酢酸エチルから酢酸エチル中２０％メタノールまでの段階勾配を
用いて精製し、表題の化合物（１３２mg, 収率４４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０９。
【０１６５】 実施例５７ ３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［
２,３−ｄ］イソキサゾール（スキームＩ、化合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７６３
【化９９】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、ピペリジンおよびアセトニトリルから、実施例
５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（
ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝３４３。
【０１６６】 実施例５８ （２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１
）の製造 ＭＤＬ ８１４７６４
【化１００】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、２,４−ジフルオロベンジルアミンおよびアセ
トニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を
製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９５％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６７】 実施例５９ （２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン（スキームＩ、化合物１
）の製造 ＭＤＬ ８１４７６５
【化１０１】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、２,６−ジフルオロベンジルアミンおよびアセ
トニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の化合物を
製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９７％、[Ｍ＋Ｈ]+＝４０１。
【０１６８】 実施例６０ ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
プロピル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化
合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７６６
【化１０２】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンお
よびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の
化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝
４３３。
【０１６９】 実施例６１ ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（スキームＩ、化
合物１）の製造 ＭＤＬ ８１４７６７
【化１０３】 ３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］
イソキサゾール、炭酸カリウム、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンお
よびアセトニトリルから、実施例５６で上記したのと本質的に同様にして表題の
化合物を製造する。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）による純度＝９８％、[Ｍ＋Ｈ]+＝
４３３。
【０１７０】 実施例６２ ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−
エチル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン塩酸塩（スキームＩ、化合物１
）の製造 ＭＤＬ ８１４２２３
【化１０４】 実施例２４からの生成物、［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
−３−イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−３−イルメチル−アミン（
２０５mg, ０.５７５mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ
で酸性にする。この溶液をエーテル（１０mL）で希釈し、室温で３時間熟成し、
表題の化合物１８０mgを黄褐色粉末として得る。mp＝２０２〜２０４℃。微量分
析（Ｃ, Ｈ, Ｎ）は最終目的化合物と一致する。
【０１７１】 受容体結合アッセイ 基準物質クロザピンと比較した、3Ｈ−スピペロンの結合を減少させる能力に
より、化合物のＤ4受容体結合親和性を評価した。試験化合物が3Ｈ−スピペロン
結合を減少させる効力を、受容体に対するその結合親和性と直接に関連させた。
【０１７２】 Ｄ4受容体の調製 ヒトＤ4受容体（Ｄ４.２サブタイプ）で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ
２９８（ヒト胚性腎臓）細胞を、ＮＵＮＣ細胞ファクトリーで培地を交換するこ
となく５日間成長させ（７５％合流）、ベルセンで除去した（細胞ファクトリー
トレイ当たり約１９mgの細胞）。次いで細胞をSorval遠心機で５０００rpm（Ｇ
Ｓ３ローター）で１０分間遠心し、ペレットを液体窒素中で急速冷凍し、結合ア
ッセイに使用するまで−８０℃で貯蔵した。アッセイに使用するとき、細胞を氷
上で２０分間融解し、次いで１０mLのインキュベーション緩衝液 (50 mM Tris,
1 mM EDTA, 4 mM MgCl2, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl, pH 7.4) を加
えた。次いで細胞を回転させてペレットを再懸濁させ、Kinematica, CH-6010 Kr
iens-LU, ホモジナイザーでセッティング７で１５秒間均質化した。Pierce BCA
アッセイを用いて受容体タンパク質の濃度を決定した。
【０１７３】 全スピペロン結合アッセイ ９６ウェルポリプロピレンプレート（ウェエル当たり１mL）で、３００μｌの
インキュベーション緩衝液および１００μｌ（最終濃度 0.25 nM）の3Ｈ−スピ
ペロン（90 Ci/mmol, Amersham, ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）の溶
液に１００μｌ（50μg タンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキ
ュベーションを開始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベート
した。Packard Harvester を用いて濾過することにより、結合反応を停止させた
。５０mM Tris 緩衝液（pH 7.4）中の０.３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に
２時間予備浸漬したガラス繊維フィルタープレート（Whatman GF/B）上でサンプ
ルを真空濾過した。次いでフィルターを７mLの氷冷した５０mM Tris 緩衝液（pH
7.4）で６回洗浄した。フィルタープレートを一夜乾燥し、３５μｌの Microsc
int-O （Packard）を加えた。プレートを密封し、Packard Top Count でカウン
トした（ウェル当たり３分）。
【０１７４】 Ｄ4の非特異的結合アッセイ ９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μｌのイ
ンキュベーション緩衝液、１００μｌの3Ｈ−スピペロン（90 Ci/mmol, Amersha
m, ボロシリケートガラスバイアル中で最終濃度 0.25 nM に希釈）および１００
μｌ（最終濃度 30 μM）の新鮮ドーパミン (Research Bbiochemicals Inc., 光
保護し、インキュベーション緩衝液に溶解）の溶液に１００μｌ（50 μg タン
パク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開始した。プ
レートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾過すること
により結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用いてフィル
ターを洗浄し、カウントして非特異的結合値（ＮＳＢ）を得た。
【０１７５】 置換結合アッセイ ９６ウェルポリプロピレンプレートで（ウェル当たり１mL）、２００μｌのイ
ンキュベーション緩衝液、１００μｌ（最終濃度 0.25 nM）の3Ｈ−スピペロン
（90 Ci/mmol, Amersham、ボロシリケートガラスバイアル中で希釈）、およびＤ
ＭＳＯに溶解した１mMストックから調製し、９６ウェルポリプロピレンプレート
でインキュベーション緩衝液に希釈するまでポリプロピレン極低温貯蔵用貯蔵バ
イアル中で−２０℃で貯蔵した１００μｌの試験化合物の溶液に１００μｌ（50
μg タンパク質）の膜均質化物を加えることにより、インキュベーションを開
始した。プレートを回転させ、室温で９０分間インキュベートし、この時点で濾
過することにより結合反応を停止させた。上記の全結合アッセイと同じ手順を用
いてフィルターを洗浄し、カウントして置換結合値（ＢD）を得た。
【０１７６】 計算 試験化合物を最初に１および０.１μＭでアッセイし、次いで中間用量が3Ｈ−
スピペロン結合の約５０％阻害を引き起こすように選択した濃度範囲でアッセイ
した。試験化合物が存在しない特異的結合（Ｂ0）は、全結合（ＢT）から非特異
的結合（ＮＳＢ）を引き算した差であり、同様に特異的結合（試験化合物が存在
する）(Ｂ)は、置換結合（ＢD）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引き算した差で
あった。ＩＣ50を、阻害応答曲線、すなわち試験化合物の濃度に対する％Ｂ／Ｂ 0 の logit-log プロットから決定した。
【０１７７】 Ｋｉを Cheng および Prustoff の変換式により計算した： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD） 式中、［Ｌ］はアッセイに用いた3Ｈ−スピペロンの濃度であり、ＫDは同一の結
合条件下で独立して決定した3Ｈ−スピペロンの解離定数である。
【０１７８】 マウスにおけるＭＫ−８０１常同性 Ｍｋ−８０１は歩行および転倒行動で目立つ特徴的な常同性を用量依存的に誘
導する。このＭＫ−８０１誘導行動は新規な神経遮断剤で拮抗作用することがで
きる。このアッセイにより、薬剤投与後の時間経過効果を評価することもできる
。 ＣＤ−１またはＣ５７雄マウスを、活動ボックスに入れ（８マウス／薬剤）、
６０分間順化させる。次いでマウスに、ＭＫ−８０１（０.２mg／kg）投与の１
５、３０または６０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。マウ
スを歩行および転倒行動の存在についてＭＫ−８０１投与後１５分間観察する。
活動期間研究するためには、ＭＫ−８０１投与の３０、６０、１２０、１８０お
よび２４０分前に試験化合物を腹空内、皮下または経口投与する。ＥＤ50値およ
び９５％信頼限度を Litchfield および Wilcoxon の方法で計算する。 下記の表には、本発明の範囲内にある化合物の製造に関する情報が含まれてい
る。実施例番号（３欄）は、化合物番号（１欄）の製造に使用できるまさにその
手順または類似の手順を指す。
【０１７９】 Ｄ4拮抗剤として有用なチエノイソキサゾールフェノキシ非置換エチルおよびプ
ロピル誘導体
【化１０５】
【０１８０】
【表１】
【０１８１】
【表２】
【０１８２】
【表３】
【０１８３】
【表４】
【０１８４】
【表５】
【０１８５】
【表６】
【０１８６】
【表７】
【０１８７】
【表８】
【０１８８】
【表９】
【０１８９】
【表１０】
【０１９０】
【表１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・ジー・ジャーカーク アメリカ合衆国ペンシルベニア州18017． ベスレヘム．第13ストリート2431 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 CC16 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB31 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA06 ZA18 ZC39

Claims (109)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体。 上記式中、 ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)または１−(フェニルメチル)−ピロリジ
    ン−３−イルであり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
    ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
    ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
    ニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
    個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
    ５,６,７−テトラヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジニル、１,４−ジオキサ−８−
    アゾ−スピロ[４.５]デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、
    ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
    リニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−アザ-
    ビシクロ[３.２.１]オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまたは(ＣＨ 2 )mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
    エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
    ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または
    シアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一
    緒になって、ピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ３−｛３−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン
    −１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾー
    ルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ３−｛３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）
    −プロポキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請
    求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ３−（３−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
    ラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−チエノ［２,３−ｄ］イソキ
    サゾールである、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３−（３−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペ
    ラジン−１−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−チエノ［２,３−ｄ］イソキ
    サゾールである、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ３−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）
    −エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求
    項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がインダニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 インダン−２−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イ
    ソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請求項８に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］
    イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請求項８
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 インダン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］
    イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、請求項
    ８に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 インダン−２−イル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］
    イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、請求項
    ８に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルを形成する、請求項
    １に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ２−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−
    ３−イル−フェノキシ）−エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリ
    ンである、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−
    ３−イル−フェノキシ）−プロピル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノ
    リンである、請求項１３に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、アゼパニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ３−［３−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェ
    ニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求項１６に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1がアダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 アダマンタン−１−イル−［３−（３−チエノ［２,３−
    ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、請
    求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 アダマンタン−１−イル−［２−（３−チエノ［２,３−
    ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請求
    項８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｑがチエニル、フェニルまたはピリジルであり；または Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、モル
    ホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを形成する、請求項１
    に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 １−フェニル−２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イ
    ソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エタノールである
    、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ４−｛２−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾ
    ール−３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エチル｝−ベンゼンスルホ
    ンアミドである、請求項２１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ＡがＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり；Ｒ1が(ＣＨ2 )nＱであり；ｎが１であり；Ｒ2がＨであり；Ｑがチエニル、フェニルまたはピ
    リジルであり；またはＲ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゾカニルを
    形成する、請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｑがチエニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−２−イルメチル−アミンである
    、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル−アミンである、
    請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−エチル］−チオフェン−３−イルメチル−アミンである、
    請求項２５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−プロピル］−チオフェン−３−イルメチル−アミンである
    、請求項２５に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｑがフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ベンジル−［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾ
    ール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、請求項３０に記載
    の化合物。
  32. 【請求項３２】 ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾ
    ール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請求項３０に記載の
    化合物。
  33. 【請求項３３】 （２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 （３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 （２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンで
    ある、請求項３０に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 （２,６−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン
    である、請求項３０に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 （２−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである
    、請求項３０に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 （４−フルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである
    、請求項３０に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 （４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 （４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである
    、請求項３０に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ４−｛［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール
    −３−イル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンア
    ミドである、請求項３０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 （４−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請
    求項３０に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 （４−メチル−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請
    求項３０に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 （３,４−ジクロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［
    ２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンであ
    る、請求項３０に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 （２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンで
    ある、請求項３０に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−エチル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミ
    ンである、請求項３０に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 （２−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 （２−クロロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請
    求項３０に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 （３−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 （３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンで
    ある、請求項３０に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 （４−メチル−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 （２−クロロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 （３−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである
    、請求項３０に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 （３,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン
    である、請求項３０に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 （２,４−ジフルオロ−ベンジル）−［３−（３−チエノ
    ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミン
    である、請求項３０に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−プロピル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ア
    ミンである、請求項３０に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ［３−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−プロピル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ア
    ミンである、請求項３０に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 （４−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエノ［２,
    ３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、
    請求項３０に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 ［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−
    イル−フェノキシ）−エチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミ
    ンである、請求項３０に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 ベンジル−［２−（３−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾ
    ール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請求項３０に記載の
    化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｑがピリジルである、請求項２４に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 ピリジン−３−イルメチル−［２−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミンである、請
    求項６１に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 ピリジン−３−イルメチル−［３−（３−チエノ［２,３
    −ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−プロピル］−アミンである、
    請求項６１に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、ピペリジニルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 ３−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−
    フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求項６４に記載の
    化合物。
  66. 【請求項６６】 ３−｛３−［２−［４−フェニル−ピペリジン−１−イル
    ）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請
    求項６４に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 ３−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フ
    ェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求項６４に記載の化
    合物。
  68. 【請求項６８】 ３−｛３−［２−［４−メチル−ピペリジン−１−イル）
    −エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求
    項６４に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 ３−｛３−［２−［４−プロピル−ピペリジン−１−イル
    ）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請
    求項６４に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、ピロリジニルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 ３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ
    ェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求項７０に記載の化
    合物。
  72. 【請求項７２】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、アゾカニルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 ３−［３−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−フェ
    ニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである、請求項７２に記載の化合
    物。
  74. 【請求項７４】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と
    一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項２４に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 Ａが１−（フェニルメチル）−ピロリジン−３−イルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 （Ｓ）−（＋）−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン
    −３−イルオキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである
    、請求項７５に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 （Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ベンジル−ピロリジン
    −３−イルオキシ）−フェニル］−チエノ［２,３−ｄ］イソキサゾールである
    、請求項７５に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｄ4受容体においてドーパミンの作用に拮抗作用する必要
    のある患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、Ｄ4受容体におい
    てドーパミンの作用に拮抗作用する方法。
  79. 【請求項７９】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項７８に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 不活性担体と混合された請求項１に記載の化合物を含む組
    成物。
  81. 【請求項８１】 不活性担体が製薬用担体である、請求項８０に記載の組成
    物。
  82. 【請求項８２】 精神病の処置が必要な患者に治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を投与することを含む、精神病を処置する方法。
  83. 【請求項８３】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項８２に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 注意欠陥多動障害の処置が必要な患者に治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することを含む、注意欠陥多動障害を処置する方法
    。
  85. 【請求項８５】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項８４に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 執着的−衝動的強迫異常症の処置が必要な患者に治療上有
    効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、執着的−衝動的強迫異常
    症を処置する方法。
  87. 【請求項８７】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項８６に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 薬物乱用の処置が必要な患者に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む、薬物乱用を処置する方法。
  89. 【請求項８９】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項８８に記載の方法。
  90. 【請求項９０】 薬物依存の処置が必要な患者に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む、薬物依存を処置する方法。
  91. 【請求項９１】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項９０に記載の方法。
  92. 【請求項９２】 パーキンソン病の処置が必要な患者に治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法。
  93. 【請求項９３】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項９２に記載の方法。
  94. 【請求項９４】 パーキンソニズムの処置が必要な患者に治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することを含む、パーキンソニズムを処置する方法
    。
  95. 【請求項９５】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項９４に記載の方法。
  96. 【請求項９６】 遅発性異常運動症の処置が必要な患者に治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することを含む、遅発性異常運動症を処置する方法
    。
  97. 【請求項９７】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項９６に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群の処置が必要な患者に
    治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ジル・ド・ラ・
    トゥーレット症候群を処置する方法。
  99. 【請求項９９】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チエ
    ノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミン
    である、請求項９８に記載の方法。
  100. 【請求項１００】 行動異常症の処置が必要な患者に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することを含む、行動異常症を処置する方法。
  101. 【請求項１０１】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チ
    エノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミ
    ンである、請求項１００に記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 反抗的挑戦的異常症の処置が必要な患者に治療上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、反抗的挑戦的異常症を処置す
    る方法。
  103. 【請求項１０３】 化合物が（３−フルオロ−ベンジル）−［２−（３−チ
    エノ［２,３−ｄ］イソキサゾール−３−イル−フェノキシ）−エチル］−アミ
    ンである、請求項１０２に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 式II 【化２】 の試薬（式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；ｐは２または３である）を、 式III 【化３】 の試薬（式中、Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりである）と結合させて式
    Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ 【化４】 （式中、 ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
    ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
    ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
    ニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
    個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
    ５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８
    −アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソ
    キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−
    アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまた
    は(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
    エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
    ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または
    シアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である） の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
  105. 【請求項１０５】 式II 【化５】 の試薬を、式III 【化６】 の試薬と結合させて式Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ 【化７】 （式中、Ａは１−（フェニルメチル）−ピロリジン−３−イルである） の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
  106. 【請求項１０６】 式II 【化８】 の試薬を、式III 【化９】 の試薬（式中、Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりであり；ｐは２または３
    であり；ＹはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネー
    トである）と結合させて式Ｉの化合物を得る工程からなる、式Ｉ 【化１０】 （式中、 ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
    ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
    ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
    ニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
    個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
    ５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８
    −アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソ
    キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−
    アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまた
    は(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
    エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
    ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または
    シアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である） の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
  107. 【請求項１０７】 下記式 【化１１】 （式中、ｐは１または２であり；Ｒ1およびＲ2は下記式Ｉの定義のとおりである
    ）の化合物を還元して式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ 【化１２】 （式中、 ＡはＣ2-3アルキレン−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
    ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
    ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
    ニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
    個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
    ５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８
    −アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソ
    キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−
    アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまた
    は(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
    エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
    ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ(ＯＨ)フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2または
    シアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である） の化合物またはその製薬上許容される塩または立体異性体の製造方法。
  108. 【請求項１０８】 下記式を有する化合物。 【化１３】 上記式中、 ｐは１または２であり； Ｒ1は(ＣＨ2)nＱ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｑ、ＣＨ(ＣＨ3)Ｑ、１,２,３,４−テトラ
    ヒドロナフチル、インダニルまたはアダマンチルであり、ここで Ｑはチエニル、フェニル、フラニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、イン
    ダゾリル、シクロヘキシル、１,２−メチレンジオキシフェニル、シクロヘキセ
    ニル、１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジルであり； Ｑは場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ) 2 ＮＨ2、トリフルオロメチルまたはシアノから独立して選択される１個または２
    個の部分で置換されており； ｎは１または２であり； Ｒ2はＨまたはＣ1-6アルキルであり；または Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素原子と一緒になって、４,
    ５,６,７−テトラヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジニル、１,４−ジオキサ−８
    −アゾ−スピロ［４.５］デカニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、アゾカニル、アゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソ
    キノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリニルまたは８−
    アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタニルを形成し、これらはそれぞれハロ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ(Ｏ)フェニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−フェニルまた
    は(ＣＨ2)mＺでモノ置換または独立してジ置換されていてもよく、 Ｚはベンズイソキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチ
    エニル、ピリミジニル、ピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニルまたはフ
    ェニルであり、 Ｚ、ＣＨ（ＯＨ）フェニルまたはＯ−フェニルは場合によりハロ、Ｃ1-6アル
    キル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2また
    はシアノから独立して選択される１個または２個の部分で置換されており； ｍは０または１である。
  109. 【請求項１０９】 下記式を有する化合物。 【化１４】 上記式中、ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；ｐは２または３である。
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