JPS62103086A - チエノ−イソオキサゾ−ル及び−ピラゾ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、第１に式 〔式中、ｘｉｉＯまたはＮＲでありｓ　　（Ｒは水素ま
たは低分子量のアルキルである）：Ｒ１は水素で４ｆｉ
：Ｒ２は、低級アルキル、アリール低級アル真 ルでラシ；あるいは−ＮＲ１Ｒ２をひとまとめにしてｆ
−λ 一υ−Ｒ３である（Ｒｇはアリール低級アルキルである
）〕を有し、抗高眼圧剤または全身的抗高血圧剤として
有効な新規の化合物または薬学的に許容し得る塩：第２
に、前記化合物を含有する抗高血圧組成物；第５に前記
抗高血圧組成物を使用して、血圧または眼圧の低下を要
する患者を治療する方法並びに前記化合物の合成方法に
関する。

（Ｖ） あり、Ｒ４は水素または低級アルキルである）を有し、
式（１）の化合物の合成のための中間体として有用な新
規化合物にも関する。

本明細書全体を通して、所定の化学式または化学名は、
異性体が存在するときには全ての立体、光学および幾何
異性体、それらの薬学的に許容し得る酸付加塩、並びに
例えば水和物のようなその溶媒化合物をも含むこととす
る。

下記の用語の一般的定義は、本明細書の全体を通じて適
用される。

別段の断り書きがない場合は、語句「低級アルキル」は
、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基を意味する。このような低級アルキル基の例と
しては、メチル、エチル、ｒｓ−フロビル１．イソ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、８θＣ−ブチル、
ｔ−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状のはメチルおよ
びヘキシルがあげられる。

別段の断り書きがない場合は、語句［低級アルコキシル
」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルコキシル基を意味する。このような低級アルコ
キシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イン−プロポキシ、ｎ−ブト＝？シ、イソ−ブトキ
シ、５ｅａ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並びに直鎖状およ
び分枝鎖状のにメトキシおよびヘキソキシがあげられる
。

別段の断り書きがない限９、語句「ハロゲン」は、フッ
素、塩素、臭素およびヨー素を意味する。

別段の断り書きがない限り、語句「アリール」は、各々
が独立して低級アルキル、低級アルコキシ、とドロキシ
、ハロゲンまたはＣｒ２である０、１．２または３個の
置換基を有するフェニル基を意味する。

本発明の化合物は、下記の１ｔたはそれ以上の工程によ
り調製される。合成工程の記載を通して、Ｘ、　Ｙ％Ｒ
，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４の定義は別段の断り書き
がない限り上記定義による。

工程　Ａ 化合物■は、塩化メトキシベンゾイルと３−ブロモー２
−リチオチオフェンとの反応により調製される。

典型的には、この反応は、まずエーテルのような適当な
溶媒中のフェニルリチウム溶液をエーテルのような適当
表溶媒中の６−ブロモチオフェンの攪拌された溶液へ加
えることによってリチオ化合物を調製し、約０〜５０℃
において反応を続け、その後得られた溶液をナト２ヒド
ロフランのような適当な溶媒中の塩化メトキシベンゾイ
ルの溶液へ約−７０℃から一６０℃の間の温度において
加え、次いで反応をこの温度（任意的にほぼ環境温度ま
で温度を徐々に上昇させる）において反応を続けること
によって行危う。

工程　Ｂ 化合物■をヒドロキクルアミンと反応させて弐■の前記
オキシム化合物を生成させる。

ＩＩ　十ＮＨ２ＯＨ−一　■ オキシム生成反応は、化合物…、塩酸ヒドロキシルアミ
ンおよびピリジンのような適当な溶媒を含む混合物を約
２５〜１００℃の温度において攪拌することにより行な
う。

工程　Ｃ 化合物■をヒドラジンと反応させて弐■ａのヒドラゾ／
化合物を生成させる。

００Ｈ！ 典型的には、化合物■、ヒｒラジンハイドレートおよび
エチレングリコールのような適当な溶媒を含む混合物を
約１２０〜１４０℃の温度において攪拌することにより
行なう。

工程　Ｄ 化合物■を環化して下記の式■の化合物を排臭型的には
、この環化反応は、アルキル金属水酸化物（例えば水酸
化カリウム）ハロゲ゛ン化第−銅（例えば塩化第一銅）
、水およびジエチレングリコール（２−エトキシエタノ
ール）のような適当表媒体の存在下で約１００〜１２０
１：の温度において行なわれる。

工程　℃ 化合物ｆＶａｔ環化して下記の式■の化合物を得る・　
　　　　　　　　　　　　　リ 典型的には、この塩化はアルカリ金属水酸化物（例えば
水酸化カリウム）、ノ・ロケ゛ン化第−銅（例えば塩化
第一銅）、水およびジエチレングリコールのような適当
な媒体の存在下において約７０〜１２０℃の温度下で行
なう。

工程　Ｆ 下記のヒドラゾン中間体を経て式■の化合物を生成する
べく式■と式Ｈ２ＮＩＪＨＲ４（Ｒ４が低級アルキルで
ある）の低級アルキル置換ヒドラジン典型的には、この
反応をエチレングリコールのような適当な溶媒中におい
て約１００〜１３０℃の温度で行なう。上記のヒドラゾ
ン中間体化合物を得たい場合には、上記反応よりも反応
条件をいくらか緩やかにすべきである。

工程　Ｇ 工程Ｄ１　ＥまたはＦより得られる下記の式■ａのメト
キシ化合物を下記の式ｖｂの相当するフェニルに転化す
る。

（Ｖａ）　　　　　　　　（Ｖｂ） この開裂反応は、典型的には化合物Ｖａと三臭化ホウ素
とをジクロロメタンのような適当な溶（Ｒ４Ｆ’ＥＩ）
媒中において、はぼ室温において反応させ、その後この
反応生成物に水を加え、または代替的に反応化合物Ｖａ
と塩酸ピリジンとを温度約１３０〜１５０℃において反
応させることにより行なう。

工程　Ｈ 化合物いとエビブロモヒドリンまたはエビクロロヒドリ
ンとを反応させて下記の式ＶＣのエポキシ化合物を生成
させる。

（ＶＣり この反応は典型的には、炭酸カリウムのような酸殺菌剤
とジメチルホルムアミＶまたはアセトニトリルのような
適当な媒体との存在下で、約７０〜８０℃の温度下で行
う。

工程　工 化合物Ｖｃは、これと一般式ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１および
Ｒ２は前記定義の通りである）の様々のアミンとを反応
させることによって、式Ｉの種々の化合物を調製するた
めに用いられる。

Ｖｃ　＋　ＨＮＲ１Ｒ２−−１ この反応は、典型的には酢酸塩またはエタノールのよう
な適当な溶媒中において約７０〜８０℃の温度下、好ま
しくは還流条件下で行なわれる。

本発明による式■のチェノ−イソオキサゾール及び−ピ
ラゾールは、Ｊ、０ａｐｒｉＯ１ｉらによる［工ｎｖｅ
ｅｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、
　Ｊ　２５．２６８（１９８４）に記載の方法により測
定される眼圧の低下作用により高い眼圧の治療において
有効である。検出圧力の減少をパーセンテージで示され
る測定結果を第１表に示す。

第１表 パノールマレアート　　　　　　　　　　　　　２．０
　　　　　　　５６０パノール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．０　　　　　　　　２５フェノキ
シ〕−２−プロパノール　　　　　　４．０　　　　　
　５８眼圧低下治療を要する患者へ有効局部投与量の０
．０１から３．０チの溶液または懸濁液として本発明の
化合物を投与した時に眼圧低下は達成される。特に有効
な投与量は、１日当り１％の調製品を約３滴である。し
かし、いずれの特定の患者に対しても、特定の投与規制
は、個人的要求および前記化合物の投与を管理または監
督する者の専門的判断に応じて調製すべきであると理解
されたい。さらに、本明細書に開示された投与量はほん
の１例にすぎず、本発明の実施範囲を制限するものでは
ないことを理解されたい。

本発明の式Ｉのチェノ−イソオキサゾール及び−ピラゾ
ールは、哺乳類における血圧を下げる能力を有している
ので組織的な抗高血圧剤としても有効である。抗高血圧
活性は、米国ニューヨーク州ニューヨークのＡｐｐｌｅ
ｔｏｎ−ＣｅｎｔｕｒｙＣｒｏｆｔｓのＡ、　１９ｃｈ
ｗａｒｔｚによる［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　Ｊ上、　１３５　（１９７１）　　に記
載の間接尾バンド（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　）　　法によ
シ、自然発生高血圧のラットで測定する。この操作にお
いて、５匹の動物よシなる群を試験化合物により経口的
に６日間処理し、それを同数の対照群と比較する。血圧
の低下を投与後三自圧に測定する。

抗高血圧活性を最大血圧のｍｍＨｇの減少で示す。

本発明の化合物のいくつかをこの自然発生高血圧のラツ
）　（ＳＨＲ）試験に従って試験し、第２表に示される
結果をもたらすことが見出された。

投与量は経口（ＰＯ）投与による体重ｉ　Ｋｇ当りの化
合物の重量ηで示す。

第２表 クロライド　　　　　　　　　　　　　　　　−６６５
０有効量の本発明による化合物は、たとえばカプセルも
しくは錠剤とする経口投与、滅菌溶液もしくは懸濁液の
形態とする非経口投与および場合によっては滅菌溶液の
形態とする静脈内投与の種々の方法のいずれかによって
患者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は
。

それ自体が有効であるときに、安定性、結晶化の便宜、
溶解性の増加等を目的としたそれらの薬学的に許容し得
る酸付加塩の形態へ製剤および投与してもよい。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に有用表酸
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および過塩
素酸のような無機酸並びに酒石酸、くえん酸、酢酸、コ
ハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸のような有
機酸を含む。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤とともにも
しくは食用可能な担体とともに経口的に投与することが
でき、またはゼラチンカプセル中に包入してもよく、さ
らに圧縮して錠剤としてもよい。経口治療投与の目的の
ために、本発明の活性化合物を賦形剤と混合することが
でき、錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ、カシェ剤、チューインガム等の形態とし
て使用することができる。これらの調製は、少くとも０
．５％の活性化合物を含むが、個々の薬物形態によって
変えることができ、また好都合に単位投与形態物当シ４
チから約７０チの間とすることができる。このような組
成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ
うな量になっている。本発明による好適な組成物および
調製法は、経口の単位投与形態物が１．０■乃至３００
■の活性化合物を含むように調製される。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は下記の成分をも含
有する。即ち、微品性セルロース、トラガカントゴムも
しくはゼラチンのような結　　−合剤；殿粉もしくは乳
糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍ
ｏｇｅｌ）、コーンスターチ等のような崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムもしくはステロテックスのような潤
滑剤；コロイド状の二酸化ケイ素のような滑剤；ショ糖
もしくはサッカリンのような甘味料、ペパーミント、サ
リチル酸メチルもしくはオレンジフレーバのような着香
料を加えてもよい。単位投与形態物がカプセルであると
きには、上記の原料に加えて脂肪油のような液体の担体
を含んでいてもよい。他の単位投与形態物としては、例
えばコーティングのように投与形態物の物理的形態を変
更するような他の種々の物質を含んでいてもよい。この
ような錠剤または丸薬は、砂糖、セラックまたは他の腸
溶性コーティング剤によりコーティングしてもよい。シ
ロップは活性化合物の他に、甘味料としてのショ糖、あ
る種の保存料、色素、着色料お上び着香料を含んでいて
もよい。これらの種々の組成物の調製において使用され
る物質は、薬学的に純度が高く、使用量において無貴性
でなければならない。

非経口治療投与の目的のために、本発明の活性化合物は
、混合して溶液または懸濁液とすることができる。これ
らの製剤は、少くとも０．１チの活性化合物を含むべき
であるが、その全１量の０．５幅から約５０チの間で変
更してもよい。

このような組成物中の活性化せ切の−ｊ１は、適当な投
与量が得られる量とする。本発明による好ましい組成物
および製剤は、非経口単位投与形態物が活性化合物をＱ
、５■および１００〜の範囲で含有するように調製され
る。

溶液または懸濁液は下記の成分をも含んでいてよい。即
ち、注射用蒸留水、生理食塩水、固定油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは
合成溶媒のような滅菌希釈液：（シリルアルコールまた
はメチルパラインのような抗ｍ剤；アスコルビン酸また
は二硫化ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミ
ン四酢酸のようなキレート剤：酢酸塩、くえん酸塩また
はリン酸塩のような緩衝剤：および塩化ナトリウムまた
はデキストロースのような張度調節剤である。ガラスま
たはプラスチック製の非経口多重投与用びんが好ましい
。

本発明の化合物の例として以下のものがあげられる。

１−〔（１−メチルエチル）アミン〕−３−〔２−（チ
エノ〔２，３−ｄ〕インオキサゾール−６−イル）フェ
ノキシフ−２−／ロバノール、１−〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕−５−〔６−（チェノ［２，３−ｄ）イソ
オキサゾール−３−イル）フェノキシフ−２−プロパノ
ール、１−４（１−メチルエチル）アミノ〕−３−〔４
−（チェノ［２，３−ｄ〕イソオキサゾール−３−イル
）フェノキシフ−２−プロパノール、１−〔（１，１−
ジメチルエチル）アミン〕−６−Ｃ２−Ｃチェノ［２，
３−ｄ〕インオキサゾール−３−イル）フェノキシフ−
２−プロパノール、１−　〔（１，１−ジメチルエチル
）アミノ〕−３−〔５−（チェノ［２，３−ｄ：］イン
オキサゾール−６−イル）フェノキシ−２−／コノセノ
ール１−　〔（１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３
−［４−（チェノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール−３
−イル）フェノキシ）−２−プロノミノール、１−〔（
１−メチル−６−フェニル）プロピル〕アミン）−３−
［２−（チェノ［２，３−ｄ］　−イソオキサゾール−
３−イル）フェノキシ−２−プロパノール。

１−　Ｅ〔（１−メチル−３−フェニル）プロピル〕ア
ミン）−３−〔５−（チェノ［：’２．３−ｄ）　−イ
ソオキサゾール−３−イル）フェノキシ−２−プロノミ
ノール １−　Ｅ〔（１−メチル−３−フェニル）プロピルコア
ミノ）−３−４４−（チェノ［２，３−ｄ〕−インオキ
サゾール−３−イル）フェノキシ−２−プロパぐノール １−　〔〔２−＜　３．４−　ジメトキシフェニル）エ
チル〕アミン）−３−（２−（チェノ［２，３−ｄ：］
−］イソオキサゾールー３−イルフェノキシフ−２−プ
ロパノール、 １−　〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
〕アミノ〕−３−〔５−（チェノＣ２、３−ｄ）−イン
オキサゾール−３−イル）フェノキシクー２−．プロ／
８ノール １−　［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミノ）−３−［４−（チエノ〔２，３−ａ）−イソ
オキサゾール−３−イル）フェノキシフ−２−プロパノ
ール １−　〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ルシアミン）−３４２−（チェノ［２，３−ｄ　）−（
７オキｆ　ソール−３−イル）フェ）’Ｆ’／”Ｊ−２
−プロパノール １−　［〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メ
チルコアミノＥ−３〜Ｃｓ−（チェノ［２，ｓ−ａ〕−
イソオキサゾール−６−イル）フェノキシフ−２−プロ
パノール １−　〔（（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メ
チルコアミノ］−３−［４−（チェノ［２，３−ｄ〕−
イソオキサゾール−３−イル）フェノキシフ−２−プロ
パノール、 ｔ−（［２−（インダールー３−イル）エチル〕アミン
）−３−（２−（チェノ［２，３−ｄ）イソオキサゾー
ル−３−イル）フェノキシ：］−］２−プロぐノール １−〔（２−（インドール−３−イル）エチルコアミノ
］−３−（３−（チエノ〔２，３−ｄｌインオキサゾー
ル−３−イル）フェノキシ−２−プロノミノール １−〔（２−（インドール−３−イル）エチルコアミノ
）−３−［４−（チエノ〔２，３−ｄ：］イソオキサゾ
ール−６−イル）−フェノキシ−２−プロ／ξノール ３−（２−（チェノ［２，３−ｄ〕イソオキサゾール−
３−イル）フェノキシ：］−１−（，４−Ｃ２−（３，
４，５−）ジメトキシフェニル）エチルコピハラシン−
１−イル：１−２−プロ／セノール、３−（３−（チエ
ノ〔２，３−ｄ）インオキサゾール−３−イル）フェノ
キシ］−１−（４−４２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）エチルコピはラジンー１−イル）−２−プロ
パノール、３−（４−（チェノ［２，３−ｄ〕イソオキ
サシート−３−イル）フェノキシ）−１−（４−Ｃ：ｚ
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチルコピペ
ラジン−１−イル−２−プロ／セノール、１−（：　（
１−メチルエチル）アミン〕−３〜Ｃ２−Ｃ１−メチル
−Ｉ　Ｈ−チエノ〔３，２−ｃａｌピラゾール−３−イ
ル〕フェノキシ〕−２−−１０ノξノール、 １−４（１−メチルエチル）アミン〕−３−〔５−［：
　１−メチル−Ｉ　Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ）ビラソー
ル−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノール １−〔（１−メチルエチル）アミン〕−３−［４−［１
−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピラゾール−３
−イル］フェノキシ］−２−プロノξノール １−〔（１，１−：）メチルエチル）アミン〕−３−（
２−（１−メチル−ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ：］］ピ
ラゾールー３−イル〕フェノキシ］２−プロノぞノール １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３−（３
−［１−メチル−ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾ
ール−３−イル〕フェノキシ）−２−ゾロノぐノール １−　〔（１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３−（
４−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ）ピラ
ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノール １−〔〔（１−メチル−３−フェニル）プロピルコアミ
ノ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロ
ノξノール、 １−〔（（１−メチル−５−フェニル）プロピルコアミ
ノ］−３−’［：３−（１−メチル−１Ｈ−チェノ〔３
，２−ｃ）ピラゾール−５−イル〕フェノキシ〕−２−
プロパノール、 １−　［、〔（１−メチル−３−フェニル）プロピルコ
アミノ）−３−［４−［１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３
，２−ｃ〕ピ２ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−
プロパノール、 １−（、［２−（３，４−：）メトキシフェニル）エチ
ルコアミノ）−３−［２−［１−メチル−１Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−
２−プロパノール、 １−　〔（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミノ）−３−（３−（１−メチル−１Ｈ−チェノＣ
５、２−ｃ　］］ピラゾールー３−イル〕フェノキシ〕
２−プロパノール、 １−［：［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］アミノ］−３−［，４−［１−メチル−１Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル］フェノキシ〕−
２−プロパノール、 １−　〔（（１，４−ペンゾジオキザンー２−イル）メ
チルコアミノ）−３−４２−（１−メチル−１Ｈ−チエ
ノ〔：３．２−ｃ］ピラゾール−５−イル〕フェノキシ
〕−２−プロパノール、 １−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルツメチル
〕アミノ）−３−〔５−（１−メチル−１Ｈ−チエノ〔
３，２−ｃ）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２
−プロパノール、 １−　〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ルコアミノ］−３−（４−［１−メチル−１〔（−チエ
ノ〔３，２−ｃ）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕
−２−プロｌξノール、 １−Ｃ［２−（インドール−５−イル）エチルコアミノ
）−３−［２−！ｌ−メチルー１Ｈ−チエノ〔３，２−
ｃ］ピラゾール−３−イル］フェノキシー２−プロパノ
ール、 １−〔〔２−（インドール−３−イル）エチルコアミノ
］−１−４３−４１−メチル−１Ｈ−チエノ〔５，２−
Ｃ〕ピラゾール−５−イル〕フェノキシ〕−２−プロパ
ノール、 １−［［２−（インドール−３−イル）エチルコアミノ
）−３−４４４１−メチル−１ＨチェノＩＪ、２−ｃ）
ピラグールー３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノー
ル、 ３−［２−［１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕
ピラゾール−６−イル〕フニノキシ）−１−［４−（２
−（５，４，５−トリメトキンフェニル）エチル］ヒ・
々ラジンー１−イル）−２−７’ロノξノール、 ３−４３−［：１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ
）ピラゾール−６−イル〕フエノキシ）　−１−［４−
（２−（５，４，５−トリメトキシフェニル）エチルコ
ピにラジンー１−イル〕−２−プロパノ−乞 ３−（４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ］
ピラゾール−３−イル〕フェノキシ−１−［４−（２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］ビはラ
ジンー１−イル〕−２−プロパノール、 １−〔（１−メチルエチル）アミン〕−６−［２−（Ｉ
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ）ピラゾール−５−イル〕フエ
ノキシ）−２−プロノミノール、１−〔（１−メチルエ
チル）アミノ〕−３−〔５−［ＩＨ−チエノ〔３，２−
ｃ）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ）−２−７’ロ
ノξノール、１−４（１−メチルエチル）アミン〕−３
−［４−〔１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール−５
−イル〕フェノキシ）−２−プロパノール、１−　〔（
１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３−［：２−４１
ｉ−チエノ〔３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル〕フェ
ノキシ：］−２−プロノξノール。

１−　〔（１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３−（
３−（１Ｈ−チエノ〔：３，２−ｃ］ピラゾール−３−
イル〕フェノキシ）−２−１’口／ζノール、１−　〔
（１；１−ジメチルエチル）アミノ〕−５−［４−［Ｉ
Ｈ−チエノ〔５，２−ｃ］ピラゾール−６−イル〕フエ
ノキシ］−２−プロパノール、１−［〔（１−メチル−
３−フェニル）プロピルコアミノ］−３−４２−［１Ｈ
−チエノ〔５，２−ｃ　］］ピラゾールー３−イル〕フ
ェノキシ−２−７’ロバノール、 １−　（〔（１−メチル−３−フェニル）プロピル〕ア
ミン）−３〜Ｃｓ−［１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ　：１
ピラゾール−６−イル〕フエノキシ）−２−プロパノー
ル １−　〔（１−メチル−３−フェニル）プロピル］アミ
ン）−３−［４−（ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ］ピ２ゾ
ール−６−イル〕フエノキシ）−２−７’ロノ２ノール １−　〔（２−（５，４−ジットキシフェニル）エチル
コアミノ）−３−［２−し１Ｈ−チエノ〔３、２−Ｃ］
］ピラゾールー５−イル〕フェノキシ〕２−プロノミノ
ール、 １−　［［２−（３，４−ジットキシフェニル）エチル
コアミノ）−３−（：３−［ＩＥｉ−チエノ〔３，２−
ｃ）ピラゾール−５−イル〕フェノキシ」−２−プロパ
ノール、 １−　Ｅ　Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルコアミノ〕−３−（４−［ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ
〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノ
ール １−〔（（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ルコアミノ］−３−［２−〔１Ｈ−チエノ〔３，２−Ｃ
）ピラゾール−６−イル〕フエノキシ〕−２−プロパノ
ール、 １−　〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ルコアミノ］−３−〔５−［ＩＨ−チエノ〔３、２−ｃ
　）ビラグールー３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパ
ノール、 １−〔〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ルコアミノ）−３−［４−［ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ
］ピ２ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノ
ール １−［：［２−（インドール−６−イル）エチル］アミ
ン〕−３−（２−Ｅｌａ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾ
ール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノール １−［、［２−（インドール−３−イル）エチルコアミ
ノ］−３−〔５−［ＩＥｌ−チエノ〔３，２−ｃ’ｌピ
ラゾール−３−イル〕フェノキシ］−２−プロパノール １−（［２−（インド１−ルー３−イル）エチルコアミ
ノ）−３−［４−（ＩＨ−チェノＣ３，２−ｃ　）ピラ
ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロ／饗ノール ３−（２−［ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール−
３−イル〕フェノキシ：］−１−［４−［２−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）エチル〕、ピペラジン−
１−イルツー２−プロ／リール、！１−（３−［：ＩＨ
−チエノ〔３，２−ｃ　］］ピラゾールー３−イル〕フ
ェノキシ１−１−［４−［２−（３，４，５−１−ジメ
トキシフェニル）エチル〕ヒハラジンー１−イル）−２
−プロノミノール、 ３−［４−［ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ］ピラゾール−
３−イル〕フェノキシ：］　−１−［４−Ｃ２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）エチルコピハラシン−
１−イル〕−２−フロノミノール６−（２−メトキシフ
ェニル）チェノ［２，３−ｄ）イソオキサゾール、 ３−（３−メトキシフェニル）チェノ［２，３−ｄ）イ
ソオキサゾール、 ３−（４−メトキシフェニル）チェノ［２，３−ｄ：］
インオキサゾール、 Ｗ−（２−ヒドロキシフェニル）チェノ〔２，６−ｄ〕
インオキサゾール、 ３−（３−ヒドロキシフェニル）チェノ［２，３−ｄ）
イソオキサゾール、 ３−（４−ヒドロキシフェニル）チェノ［２，３−ｄ］
インオキサゾール、 ３−（２−エポキシメトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｄ〕インオキサゾール、 ３−（３−エポキシメトキシフェニル）チェノ［２，３
−ｄ］イソオキサゾール、 ３−（４−エポキシメトキシフェニル）チェノ［２，３
−ｄ）インオキサゾール、 １−メチル−５−＜２−メトキシフェニル）−１Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール、１−メチル−３−（３
−メトキシフェニル）−１１（−チエノ〔５，２−ｃ）
ピラゾール、１−メチル−３−（４−メトキシフェニル
）−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ］ピラゾール、３−（２
−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ〔
３，２−Ｃ〕ピラゾール、３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）　−１−メｆルーＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピラ
ゾール、５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メ’Ｆ
−ルー１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ）ピラゾール、３−（
２−エポキシメトキシフェニルツー１−メチル−１Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ］ピラゾール。

５−〔５−エポキシメトキシフェニルツー１−メチル−
１Ｈ−チェノ〔３，２−ｃ〕ピラゾール、３−［４−エ
ポキシメトキシフェニル〕−１−メチル−１Ｈ−チェノ
Ｃ５，２−Ｑ〕ピラゾール、５−（２−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−チエノ〔：３，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−チェノ〔５，２
−ｃ〕ピラゾール、 ５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ］ピラゾール、 ６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−チエノ〔３，
２−ｃ）ピラゾール、 ３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−チエノ〔３，
２−ｃ〕ピラゾール、 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−チエノ〔３，
２−ｃ〕ピラゾール、 ５−Ｃ２−エポキシメトキシフェニル〕−１Ｈ−チエノ
〔３，２−ｃ）ピラゾール、 ３−（３−エポキシメトキシフェニル）−１１４−チエ
ノ〔３，２−ｃ）ピラゾール、 ５−〔４−エポキシメトキシフェニル：＋−１ｈ−チエ
ノ〔３、２−ｃ　〕ピラゾール、（３−プロモチエン−
２−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン、 （３−プロモチエン−２−イル）（３−メトキシフェニ
ル）メタノン、 （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノン、 （５−プロモチエン−２−イル）（２−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム、 （３−プロモチエン−２−イル）（５−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム、 （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム、 （３−プロモチエン−２−イル）（２−メトキシフェニ
ル）メタノンヒドラゾン、 （６−ブロモチエンー２−イル）（５−メトキシフェニ
ル）メタノンヒドラゾン、 （５−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノンヒドラゾン、 １−　（［２−（３，ａ−ジメトキシフェニル）エチル
コアミノ）−！１−（２−［ＩＨ−チエノ−〔３，２−
ｃ）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロ／
ξノール、 １−　〔〔２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチル
〕アミン）−３−（３−ＥｌＨ−チエノ−〔３，２−ｃ
）ピラゾール−３−イル］フェノキシ〕−２−プロパノ
ール、 １−〔（２−（３，４−：）メトキシフェニル）エチル
〕アミン）−３−［４−［ＩＨ−チエノ−〔３，２−ｃ
〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ］−２−プロパノ
ール、 １−〔［２−〔（２−メトキシ）フェノキシ〕エチル〕
アミノ］−３−［２−［１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３
，２−ｃ］ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−
プロノξノール、 １−（［２−〔（２−メトキシ）フェノキシ〕エチル〕
アミノ）−３−（５−［１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３
，２−ｃ］ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−
プロパノール、 １−［［２−〔（２−メトキシ）フェノキシ〕エチル〕
アミノ〕−３−（４−［１−メチルー１Ｈ−チエノ〔３
，２−ｃ）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−
−１０ノぐノール、１−　［〔（１−メチル−２−フェ
ノキシ）エチルコアミノ］−３−［２−［ＩＨ−チエノ
〔３，２−ｃ）−ピラゾール−３−イル〕フェノキシ）
−２−プロパノール １−［：〔（１−メチル−２−フェノキシ）エチル］ア
ミ／）−３−（３−（１ａ−チエノ〔３、２−ｃ　］］
−ピラゾールー３−イル〕フェノキシ−２−プロパノー
ル １−　［〔（１−メチル−２−７エノキシ）エチル〕ア
ミ／’］−３−［４−［ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ］−
ピラゾール−３−イル〕フェノキシ）−２−プロパノー
ル １−［［［２−〔（２−メトキシ）フェノキシフ−１−
メチル〕エチル〕アミノ］−５−（２−〔１−メチに一
１Ｈ−チエノ〔３、２−ｃ　）ピラゾール−３−イル〕
フェノキシ）−２−プロパノ−ルー １−　（［［２−〔（２−メトキシ）フェノキシクー１
−メチル〕エチル〕アミン：１−３−〔５−〔１−メチ
ル−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ）ピラゾール−５−イル
〕フェノキシ：１−２−／ロバノール、および １−〔（Ｃ２−〔（２−メトキシ）フェノキシフ−１−
メチル〕エチル〕アミノ）　−３−（４−〔１−メチル
−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕ピラゾール−３−イル〕
フェノキシ）−２−フロノミノールＯ 以下の実施例は、本発明の詳細な説明するものであって
、本発明の範囲を制限するものではないことを理解され
たい。

温度は、摂氏で示した。

実施例　１ （３−７’ロモチェン−２−イル）（２−メトキシフェ
ニルンメタノン フェニルリチウムの貯蔵液（２７，５ｍｇ、　２．０Ｍ
　）を無水エーテル５０ｔｄ中の３−ブロモチオフェン
（＆５　Ｆ　）の溶液（ａｓ　ｒ　）へ攪拌して加える
ことによって３−ブロモー２−リチオチオフェンの溶液
を調製した。攪拌を、室温窒素下において１６時間続け
た。

５００ｒＩＬｔの三首フラスコ中に、テトラヒドロフ７
１５０ｍ中の０−メトキシベンゾイルクロライド１４？
を入れた。上記リチオ誘導体を滴加する前に溶液を一６
０℃に冷却した。混合物を一６０℃において３０分間攪
拌し、冷却浴を取り外すことによって室温まで加温せし
め、４時間環境温度において放置した。

水（５００＋＋ｔ／）で急冷したところ油状の沈殿物が
得られ、それをエーテル中に溶解した。合わされたエー
テル溶液を洗浄、乾燥及び濃縮したところ濃稠な油状物
が得られ、それをヘキサン中に充填したアルミナ上でク
ロマトグラフ処理した。ヘキサンで溶離してほとんどの
未反応の出発物質を除去し、さらに５０係のエーテル／
ヘキサンにより溶離したところ油状物６．２ｔが得られ
た。冷却及び摩擦による粗生成ｉを摩砕したところ固形
物５．２０ｆ、融点１０３〜１０４℃が得られた。

元素分析値（０１２Ｈ９Ｂｒ０２Ｂ　）理論値：　Ｃ４
ａ４９％、Ｈ＆０５％ 測定値：Ｃ４＆３９％、Ｈ４２１％ 実施例　２ （３−プロモチエン−２−イル）（２−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム ヒドロキシルアミンハイドロクロライド１０２を含むピ
リジン２００２中の（３−プロモチエン−２，−イル）
（２−メトキシフェニル〕メタノン２０？の溶液を１０
分間１００℃に加熱し、その後冷却した。室温で１６時
間放置した後、この溶液を氷水６００を上に圧加し、有
機物を工゛−チル中に抽出した。合わされたエーテル溶
液を１Ｎの塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させたところ固形残
存物が残り、それをエーテル／ヘキサンより再結晶させ
たところ、柱状結晶物、融点１２９〜１′５０℃が得ら
れた。

元素分析値（Ｃ＋　２Ｈ＋　ｏＢｒＮＯ２ｓ　）理論値
：Ｃ４６，１６％、Ｈ３，２３チ、Ｈ４，４９％測定値
：Ｃ４６，２５俤、Ｈ３，３５係、Ｈ４，５９％実施例
　３ ３−（２−メトキシフェニル〕チエノ〔２，３−ｄ）イ
ソオキサゾール エトキシエタノール２２〇−中の（３−プロモチエン−
２−イル）（２−メトキシフェニル〕メタノンオキシム
１２．ｆ〕の溶液を水酸化カリウムはレット（８５１を
含む水１５−と合わせて、その混合物を１１０℃におい
て１０分間攪拌し、その後塩化第−銅を加えた。この温
度において窒素下で１時間攪拌を続けた。

混合物を冷却し、水で急冷し、濾過によりクロロホルム
で３回抽出したところ層が分離した。

合わされたクロロホルム溶液を水洗し、乾燥し、真空中
で濃縮して濃稠な油状物を得た。この粗生成物をエーテ
ル中に充填したアルミナ上でカラムクロマトグラフィ処
理することにより精製した。大過剰量のエーテルにより
溶離したところ１分析用純度を有する所望のイソオキサ
ゾール６、２　ｔ　、融点４７℃〜４９℃が生成した。

元素分析値（Ｃｌ２Ｈ９ＮＯ２Ｓ　） 理論値：Ｃ６２，３２％、Ｈ３，９２％、Ｈ６，０６チ
測定値：Ｃ６２，１３係、Ｈ４，２１チ、Ｈ６，０３％
実施例　４ ３−（２−ヒドロキシフェニル〕チエ／　Ｃ２，３−ａ
’）イソオキサゾール ジクロロメタン４５０づ中の６−（２−メトキシフェニ
ル〕チェノ［２，３−ｃｌ）イソオキサゾール２３２の
溶液へジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１５０ｍ
ｌ、１Ｍ溶液）を１時間かけて加えた。反応混合物をさ
らに１時間室温にて攪拌しその後氷水６０Ｏｒｎｔ上に
注いだ。沈殿物を戸別し、５０％エーテル／酢酸エチル
により洗浄した。また水性相を５０％エーテル／酢酸エ
チルにより抽出して、合わされた溶媒溶液を水洗し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒溶液を蒸発した
ところ固形物１７？が残存し、ヘキサン中に充填された
シリカゲルカラムラ通過させて５０チエーチル／ヘキサ
ンにより溶離した。

得られた固形物をエーテル／ヘキサンより再結晶して固
形物１５？、融点１２１〜１２３℃を生成した。

元素分析値（Ｃ１ｊＨ７Ｎｏ２８　） 理論値：Ｃ６Ｑ、８１係、Ｈ３，２５俤、Ｈ６，４５％
測定値：０６１．０７％、Ｈ３，３４ｅ６、Ｈ６，４７
％実施例　５ ３−（２−エポキシメトキンフェニル〕チェノＣ２，３
−（１）インオキサゾール アセトニトリル５７ｔｔｔｌ中の３−（２−ヒドロキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｄ）イソオキサゾール６、
３　ｆ　、エビブロモヒドリン５ｆ及び炭醸カリウム２
．６ｆの混合物を反応終了まで窒素下７０〜８０℃にお
いて攪拌した。２８時間後に反応が終了し、混合物を室
温まで冷却させた。水により急冷し、エーテル／酢酸エ
チル（１：１）により抽出し、洗浄及び乾燥（無水硫酸
マグネシウム上）したところ、粗油状物６．３４５’が
生成した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１
）を使用する高速液体クロマトグラフィ（以下ｒＨＰＬ
ｃＪと略記する）によってエポキシドが分離し、結晶物
５．２２ｆが生成した。これをエーテル／ヘキサンより
再結晶した。融点６５〜６７℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ３ｓ　）理論値：０６１
．５３優、Ｈ４，０６％、Ｈ５，１２係測定値：Ｃ６１
，５９％、Ｈ４，１３係、Ｈ５，２１％実施例　６ ｌ−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−３−〔２−（チ
エノ〔２，３−ｄ　）インオキサゾール−３−イル〕フ
ェノキシ〕−２−プロパノールマレアート ジメチルホルムアミド（以下ｒ　ＤＭＦ　Ｊと略記する
〕１５−中のエビブロモヒドリン２．９２の攪拌ｔ、　
タｉ　ｉへ３−（２−ヒドロキシフェニル）チェノＣ２
，３−ａ　）インオキサゾール４．０２と炭酸カリウム
４ｔを加えた。窒素下で５０〜６０℃へ３時間加熱した
後、反応混合物を水２００ｍ７！中に注ぎ、エーテル中
に有機物を抽出した。洗浄及び乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後にエーテル溶液を濃縮したところ粗製固形物５
２が残存した。この固形物をヘキサン中に充填したシリ
カゲルカラムを通過させ、５０チエーチル／ヘキサン及
び次いでエーテルにより溶離したところ固形物４．３ｆ
が得られた。

この固形物２．３２へエタノール１５−とイソプロピル
アミン１０−を加えた。この溶液を窒素下で３０分間還
流した。過剰のイソプロピルアミン及びエタノールを蒸
発させたところ残留物が残り、それをエーテル２０〇−
中に溶解した。

このエーテル溶液を１０％の水性塩酸溶液とともに振盪
し、次いで廃棄した。酸性水性溶液を１０％の水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性化し。

エーテルで３回抽出した。洗浄及び乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム上〕後、このエーテル溶液を蒸発したところ、
油２．７５１が残存した。この油をエーテル中で混合し
、次いで過剰量のエーテルマレイン酸を追加することに
より、この油をマレイン酸塩に転化した。沈殿物をメタ
ノール／アセトン／エーテルより再結晶し１、結晶性固
形物、融点８６〜８９℃、２．７１を得た。

元素分析値（Ｃ＋７Ｈ２ｏＮ２０５Ｓ°Ｃ４Ｈ＋０４）
理論値：０５６．２４％、Ｈ５，３９％、Ｈ６，２５％
測定値：Ｃ５６，０３％、Ｈ５，４４％、Ｈ６，２２％
実施例　７ １−　〔（１，１−ジメチルホルムアミド〕−３〜Ｃ２
−Ｃチエノ〔２，３−ｄ　）インオキサゾール−３−イ
ル〕フェノキシ］−２−−／ロノξノールマレアート ジメチルホルムアミド６ｒｎｔ中の３−（２−ヒドロキ
シフェニル）チェノ−Ｃ２，３−ａ）インオキサゾール
２．８ｆ１エピブロモヒドリン２．１２、無水炭酸カリ
ウム３グの混合物を６時間９０℃において攪拌した。冷
却した混合物を水で急冷し、有機物をエーテル中に抽出
し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を蒸
発させたところ粗製油状物が残存し、それをヘキサン中
に充填したシリカゲルのカラムを通過させた。

エーテル／ヘキサン（１：１）により溶離したところ実
質的に不純物を含まないエポキシド２．２２が生成した
。

その後このエポキシドをエタノール１〇−及びｔ−ブチ
ルアミン７づによって３時間おだやかに還流した。過剰
の溶媒とアミンを真空下で除去したところ油状残留物が
残存し、それを工−チル３０〇−中に溶解した（この時
点において懸濁液をｐ過により除去した〕。塩基性物質
を塩酸（１０％〕の希釈溶液中に抽出し、この酸性溶液
を２０１の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化したところ
、高純度の所望のアミノアルコールが得られた。このよ
うに得られた油状のアミンをエーテル中に溶解し、水で
４回洗浄し、乾燥させた。大過剰量のエーテルマレイン
酸によりこの溶液を処理したところ結晶性の塩２゜８ｆ
が生成し、メタノール／エーテルより再結晶することに
より精製した。融点１２８〜１３００元素分析値（Ｃ１
６Ｈ２２Ｎ２０５＋９−Ｃ４Ｈ４０４）理論値’Ｃ５７
，１３俤、Ｈ５，６６係、Ｈ６，０６チ測定値：Ｃ５６
，７５％、Ｈ５，７７％、Ｈ５，９４％実施例　８ ｌ−（〔（１−メチル−３−フェニルフフロビル〕アミ
ノ”ｌ　−３〜Ｃ２−（チエノ〔２，５−ｄ　）イソオ
キサゾール−６−イル〕フエノキシ〕−２−プロパノー
ル 酢酸エチル７−中の３−〔２−エポキシメトキシフェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｄ）インオキサゾール６．５２及
び２−アミノ−４−フェニルブタン１．５　？　（１６
，７ミＩＪモル〕の混合物を反応が終了するまで（２４
時間〕、還流した。冷却した溶液をエーテル／酢酸エチ
ルの１：１溶液により希釈し、ｐＨが２になるまで２Ｎ
の塩酸（氷冷〕により抽出した。水性溶液を濃水酸化ア
ンモニウムにより塩基性化し、そこで沈殿物が生成した
（攪拌を必要としたつ。油状生成物を１：１のエーテル
／酢酸エチル溶液中に抽出し、水洗及び無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。この溶液を濃縮して得られた粗製
油をＨＰＬＣを通過させ油２．１１Ｆを得た。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５Ｓ　）理論値−Ｃ６
８，２２％、Ｈ６，２０壬、Ｈ６，６３係測定値：Ｃ６
ａ３１％、Ｈ６３８１１、Ｈ６，５１％実施例　９ １−　〔（２−（５，４−ジメトキシフェニル〕エチル
〕アミノ）−３−（２−（チェノＣ２，３−ｄ〕−イソ
オキサゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノ
ール ３−（２−エポキシメトキシフェニル）チェノＣ２，３
−ｄ　）インオキサゾール３．５２、β−３，４−）メ
トキシ−フェニル）エチルアミン２．９９及び酢酸エチ
ル１５ｍ７！より調製された混合物を１８時間窒素下で
還流加熱した。反応混合物をエーテル２００ｒｎｔ及び
酢酸エチル３５ｄにより希釈した。この有機溶液を１０
％の塩酸溶液２００４とともに振盪し、廃棄した。酸性
水性相を１０係の水酸化ナトリウム溶液により塩基性化
し、エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタンの６：３：
１の溶液により抽出した。洗浄及び乾東無水硫酸マグネ
シウム上ン後この有機溶液を蒸発したところ、油８ｔが
残った。この油を溶離液として使用する３０係のメタノ
ール／ジクロロメタンを用いるＨＰＬＣにより精製した
。同様のフジクションを合わせて蒸発させたところ油状
物４ｔが生成した。エーテル５−を用いて磨砕したとこ
ろ固形物が生成し、それをイソプロピルエーテル／アセ
トン／エーテルより２回再結晶したところ、結晶生成物
２．３ｔ、融点６６〜６８℃が得られた。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０ｓ８　）理論値；Ｃ６
五４２チ、Ｈ５，７７俤、Ｈ６，１６％測定値二Ｃ６ム
１３％、Ｈ５，８６％、Ｈ６［１２％実施例　１０ １−〔（（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチ
ル〕アミン）−３−（２−（チェノ〔２，３−ｄ〕−イ
ソオキサゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパ
ノールハイドロクロライド３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｄ）インオキサゾール（２ｔ）、
エビブロモヒドリン（１，４４Ｆ）、炭酸カリウム（２
ｔ〕及びジメチルホルムアミド１０ｔｒＬｔの混合物を
窒素下５０〜６０℃において３時間攪拌した。反応混合
物をその後冷却し、水２００−に注ぎ入れ、エーテルに
より２回、酢酸エチルにより１回抽出した。

洗浄及び乾燥（無水硫酸マグネシウム上〕後、エーテル
／酢酸エチル溶液を濃縮したところ油状物５．５Ｐが残
留し、それをカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に充填
したシリカゲル上〕に２回かけた。第１に５０チエーチ
ル／ヘキサンによりカラムを溶離し、第２にジクロロメ
タン（以下ｒＤＣＭＪと略記する〕により溶離すると固
形物２．１２が得られた。

この物質を２−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサ
ン（例えばＧｒｅｅｎらによるｒＪ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、Ｊ１２，３２６（１９６９）参照）１．３３
Ｆを用いてエタノール１５−中において窒素下で２，５
時間還流した。この反応混合物を濃縮したところ残存物
が残り、それを２０：８０の酢酸エチル／エーテル中に
溶解した。有機溶液を１０１の塩酸溶液とともに振盪し
、それを廃棄した。酸性水性相を１０ｔｌｊの水酸化ナ
トリウム溶液により塩基性化し、その後９０：１０のエ
ーテル／酢酸エチルにより３回抽出した。洗浄及び乾燥
（無水硫酸マグネシウム上）後有機溶液を濃縮したとこ
ろ油２．４７ｆが残存した。この油を同様の方法により
あらかじめ調製したバッチ１．２７ｆと合わせた。合わ
されたバッチを調製ＨＰＬＣにより精製し、３１のメタ
ノール／ジクロロメタンにより溶離した。同様のフラク
ションを蒸発したところ油２．２２が得られ、それをエ
ーテルと混合し。

過剰量のエーテル塩酸を加えることにより塩酸塩へ転化
した。メタノール／アセトン／エーテルよりこの塩を再
結晶したところ固形物１．６Ｆ。

融点１２８〜１３０℃が生成した。

元素分析値（ｃ’２５Ｈ２２Ｎ２ｏ５ｓ−Ｈｃｚ　）理
論値：Ｃ５８，１６％、Ｈ４，６７優、Ｈ５，８９％測
定値：　Ｃ５＆４１％、Ｈ４，８７％、Ｈ６，３３％実
施例　１１ １−［［２−（インドール−３−イル）エチル〕アミン
）−３〜Ｃ２−（チェノ［：　２，３−　ｄ　）インオ
キサゾール−３−イル）フェノキシフ−２−プロパノー
ルハイドロクロライド ３−（２−エポキシメトキシフェニル〕チェノＣ２，３
−ｄ　］インオキサゾール３．６ｆ、トリプタミン２．
８２及び酢酸エチル１５−の混合物を１６時間還流温度
において攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチル１５０
ｄ及びエーテル１５０−で希釈し、ｐＨ２になるまで１
０％の塩＆（氷冷）により抽出した。徐々に分離した油
状の沈殿物が固化した。結晶物をその後濾過し、水洗し
、次いで濃ＮＨ５により蒸解した。

綿状の生成物（遊離の塩基）を酢酸エチル／エーテル（
１：１）３００−中に抽出し、水洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。

減圧下で溶媒を除去したところ粘稠な油が残り、それを
アセトン２０％を含むエーテル中に再溶解した。大過剰
量のエーテル塩酸により溶液を処理したところ、固形物
、融点１７０〜１７２℃が生成した。メタノール／酢酸
エチルよす生成物を再結晶したところ結晶物１．９９１
．融点１７１〜１７２．５℃が得られた。

元素分析値（Ｃ２，Ｈ２５Ｎ５０５Ｅ３−ＨＣＬ　）理
論値：　０　６１．４６％、Ｈ４，９４％、Ｎ　ａ９６
％測定値：Ｃ６１，７１％、Ｈ５，５６％、Ｎ　ａ９７
％９７％実施２ ３−（２−メ）キシフェニル）　−１−メ？ルー１Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾール（３−プロモチエン
−２−イル）（２−メトキシフェニル〕メタノン（１０
？）、メチルヒドラジン（１０ｄ）及びエチレングリコ
ール（７０ｍ）の混合物を１１０〜１２０℃において窒
素下で２時間攪拌した。この反応混合物をその後室温ま
で冷却し、水１２５−により急冷し、有機物を５０：５
０のエーテル／酢酸エチル溶液中に抽出した。洗浄、乾
燥（無水硫酸マグネシウム上）し、その後、溶媒を蒸発
させたところ油１０ｆが残った。この油をヘキサン中に
充填したシリカゲルカラムを通過させ、ジクロロメタン
により溶離したところ、油７？が生成し、それを次いで
結晶化した。エーテル／ヘキサンより再結晶したところ
結晶性同形物４？、融点９４〜９７℃が生成した。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０Ｓ　）理論値：Ｃ６Ａ
９０％、Ｈ４，９５％％Ｎ　　１１．４７１測定値：　
Ｃ’　６１３％、　Ｈ４，９９％、Ｎ　　１１．６２％
実施例　１３ ３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ−
チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾールジクロロメタン３〇
−中の３−（２−メトキシフェニル〕−１−メチル−１
Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ］ピラゾールＣ４，２ｔ）の溶
液へ、ジクロロメタン中のＢＢｒ　３の貯蔵溶液２４ｗ
ｔを滴加した。

混合物は自然に温度が上昇し、沈殿物が析出し始めた。

環境温度において２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ
の塩酸５０−により急冷した。

−晩攪拌を続けた結果、混合物は、はとんど清澄になっ
た。有機層をエーテルにより希釈して相を分離し、水性
層を濃ＮＨ３により塩基性化し、全部で２００ｗｔのエ
ーテルを用いて３回抽出した。

合わされた有機溶液を水洗し、（無水硫酸マグネシウム
上で）乾燥させ、損縮して固形物とした。粗生成物をシ
クロロン中に充填したシリカゲルカラムを通過させるこ
とにより精製したところ結晶物五４８ｆが得られた。こ
れをさらにエーテル／ヘキサンより再結晶して精製した
。融点１１２〜１１３℃。

元素分析値（ｃ１２Ｈ１ｏＮ２ｏｓ　）理論値：　Ｃ６
２，５８４、Ｈ４，３８％、Ｎ１２．１７％測定値：Ｃ
６２，７５優、Ｈ４，３９係、Ｎ１２．１７係実施例　
１４ ３−（２−エポキシメトキシフェニル：１−１−メチル
−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾール３−（２−
ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チェノＣ３
，２−ｃ　３ピラゾール１４？、エビブロモヒドリン１
０ｔ１炭酸カリウム５ｆ及びアセトニトリル７５ＷＩｔ
の混合物を窒素下７０〜８０℃において攪拌した。１６
時間攪拌した後、薄層クロマトグラフィ（１：１のヘキ
サン／酢酸エチル）処理したところ出発物質の残留が示
された。その後エビブロモヒドリン２？及びジメチルホ
ルムアミド１０−を加え、混合物を一晩９２℃において
攪拌し、その後急冷して、エーテル／酢酸エチル（１：
１）により抽出し、洗浄及び乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム上）した。エポキシドをＨＰＩ、〔（溶離液−ＤＣＭ
　）を用いて、他の副生成物より分離した。

元素分析値（Ｃ＋　５Ｈ１９Ｎ２０２Ｂ　）理論値：Ｃ
６２゜１９チ、Ｈ４，９５％、Ｎ９７８％測定値：０６
２．９８％、Ｈ４，９８％、Ｈ９，７４％実施例　１５ １−〔１−メチルエチルアミノ）−３−（２−〔１−メ
チル−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ　）−ピラゾール−３
−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノールジヒドロクロ
ライド ３−（２−ヒドロキシフェニルクー１−メチル−１Ｈ−
チエノ〔３，２−ｃ　］ピラゾール五３ｔ１エピブロモ
ヒドリン２．７４　ｔ、無水炭酸カリウム３．２ｆ及び
ジメチルホルムアミド１２−の混合物を６０〜７０℃に
おいて１６時間攪拌した。

冷却した混合物を酢酸エチル／エーテル（５０：５０）
３０〇−及び水１００−により希釈した。有機溶液を分
離し、水性層を酢酸エチル／エーテル（５０：５０）に
より２回抽出した。合わされた有機抽出物を水洗し、乾
燥濃縮したところ油が得られた。

粗エポキシドをヘキサン中に充填したシリカゲルカラム
に入れた。ジクロロメタンにより溶離したところ、主要
フラクションとして９５％の純度を有する所望のエポキ
シド！Ａ、５９を生成した。

このようにして得られたエポキシドをイソプロピルアミ
ン５ｄとエタノール１０−により１６時間還流した。過
剰の試薬と溶媒を真空下で除去したところ油状残留物が
残った。この粗生成物全酢酸エチル／エーテル（１：３
）中に溶解し、洗浄及び乾燥させた。エーテル塩酸を用
いて、濾過された溶液を処理したところゴム状の沈殿物
が生成し、それをメタノールによる磨砕により結晶化し
た。融点１７９〜１８２℃。メタノール／アセトンより
再結晶したところ融点の範囲が変わらない結晶物五６２
が生成した。

元素分析値（ｃ＋８Ｈ２５１’Ｊ５ｏ２ｓ・ＨＣｌ　）
理論値：　Ｃ５１，６７％、　Ｈ６，０７％、Ｎ　　１
［１０４％測定値：Ｃ５１，７８％％Ｈ６，０８％、Ｎ
　　９．９８９６実施例　１６ １−　〔（１，１−ジメチルエチル）アミン〕−３−（
２−（１−メチル−１Ｈ−チエノ−〔３，２−Ｃ〕ピラ
ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノールジ
ヒドロクロライト ３−〔２−エポキシメトキシフェニル〕−１−メチル−
１Ｈ−チェノＣ３，２−ｃ　）ピラゾール３ｆ、ｔ−ブ
チルアミン（大過剰量）　１．２７−及びエタノール１
０−の混合物を反応が終了するまで（５時間）、還流し
た。反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。生成
物を１：１のエーテル／酢酸エチルに溶解し、洗浄及び
乾燥した。溶媒を蒸発させたところ粗油状物が得られ、
２Ｎの塩酸（水冷）により抽出した。２０係の水酸化ナ
トリウム溶液によりこの酸性溶液を塩基性化したところ
高純度の所望のアミンが生成した。油状の化合物をエー
テル中に溶解し、水洗し無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。

エーテル塩酸によりこの溶液を処理したところ、結晶性
の塩２．５ｔが生成され、アセトン／エタノールより再
結晶して精製した（融点１３３〜１３５℃）。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５０２Ｂ・２ＨＣｔ）理論
値：Ｃ５２，７７係、ＩＩ６．２９係、Ｎ９．７２％測
定値：０５２．６８俤、Ｈ６，２５％、Ｎ９５Ｚ％実施
例　１７ １−（〔（１−メチル−３−フェニル〕プロピル〕アミ
ノ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−チエノ−［：　
３．２−　ｅ　］］ピラゾールー３−イル〕フェノキシ
〕２−プロパノールオキザレート３−［２−エポキシメ
トキシフェニルクー１−メチル−１Ｈ−チェノＣ５，２
−ｃ　）ピラゾールの試料２．２２を酢酸エチル７−中
で２−アミノ−４−フェニルブタン１．０２を使用して
還流した。２８時間後に反応が終了し、その混合物を室
温まで冷却した。その後、この溶液を水により急冷し、
エチルエーテル／酢酸エチル（１：Ｌ）中に溶解した。

２Ｎの塩酸（冷）により抽出し、水酸化アンモニウムに
より塩基性化したところ油が残存し、それを酢酸エチル
／エチルエーテル（１：１）中に抽出し、水洗及び無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発したとこ
ろ油１．９２　ｆが残った。溶離剤として１：１のメタ
ノール／酢酸エチルを使用するＨＰＬＣによりアミンを
精製した。この油状生成物を、エーテルに溶解し、エー
テル蓚酸の飽和溶液を加えることによって、蓚酸塩に転
化した。これにより綿状の固形物が生成した。酢酸エチ
ルより生成物を再結晶したところ融点１５７〜１６０℃
を有する固形物が生成した。

元素分析値（ＣｎＨｓ１０６ＮｓＦ３）理論値：　Ｃ６
１，７０％、Ｈ５，９４％、Ｎ　　７．９９％測定値：
Ｃ６１，７６私Ｈ６，Ｑ７’４．　Ｎ　　７．９３％実
施例　１８ ３−（２−（１−メチル−１Ｈ−チェノ〔３，２−ｃ　
）　）’　ラフ’−ルー３−イル〕フェノキシ−１−（
３，４，５−トリメトキシフェニル〕ピはラジ７−４−
イル）−２−プロパノールジマレエート３−〔２−エポ
キシメトキシフェニルツー１−メチル−１Ｈ−チェノＣ
３，２−ｃ　）ピラゾール２ｆ及び１−　Ｃ２−（３，
４，５−）リーメトキシフェニル〕エチル〕ピ、、ｌ−
）シン２．４Ｆの混合物を酢酸エチル１５−中で２４時
間還流した。

反応混合液を室温まで冷却し、氷水により急冷した。有
機物をエーテル／酢酸エチル（１：１）中に抽出し、水
で完全に洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させたところ濃稠な粗製油２．２Ｆが得られ
た。これを少量（Ｄ　−１−−ｆル中に溶解し、飽和エ
ーテルマレイン酸溶液を加えることによってマレイン酸
塩に転化した。綿状の塩が直ちに沈殿し、これをメタノ
ール／エーテルより再結晶したところ固形物１．６７が
得られた。

元素分析値（Ｃ５ｏＨｓａＮａＯｓ・２Ｃ４Ｈ４０４）
理論値：　Ｃ５６，６２％、Ｈ５，６５％、Ｎ７．１３
％測定値：Ｃ５６，６１幅、Ｈ５，８０％、Ｎ６．９４
％実施例　１９ （３−プロモチエン−２−イル）（２−メトキシフェニ
ル〕メタノンヒドラゾン （３−プロモチエン−２−イル〕（２−メトキシフェニ
ル）メタノンＩＣ１’、ヒドラジンハイドレート１〇−
及びエチレングリコール７５−より調製した混合物を窒
素下１３０〜１３５℃において６時間攪拌した。この反
応混合物をその後室温に冷却せしめ次いで水で急冷し、
有機物をエーテル中に抽出した。洗浄、乾燥（無水硫酸
マグネシウム〕およびエーテルを蒸発したところ粗製固
形物ｉｏｒが残存した。この物質をヘキサン中に充填し
たシリカゲルカラムを通過させ、１５％と５０優のエー
テル／ヘキサンで順次溶離したところ結晶物３？と油５
２が得られた。生成物をエーテル／酢酸エチル／ヘキサ
ンの１：１：１混合物より再結晶させた。融点１２０〜
１２２℃。

元素分析値（ＣＩ　２Ｈ１１ＢｒＮ２０Ｓ　）理論値：
Ｃ４６，３１％、Ｈ工５６チ、Ｎ９００％測定値：Ｃ４
６，２１％、Ｈ＆６０％、Ｎ９．０１ｑｂ実施例　２０ ３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−チェノＣ３，２
−ｃ　）ピラゾール （３−プロモチエン−２−イル）（２−メトキシフェニ
ルンメタノンヒドラゾン５．２３？及びエトキシエタノ
ール４７−の混合物を７５℃に加熱し、それに、水中水
酸化カリウムの溶液（９，１５ｆｆｌｔ中’＋、８Ｂ？
）を加えた。反応混合物を窒素でおおった。１０分間攪
拌した後、ＣｕＣｌ２０ｄをその後加えて、反応が終了
するまで（４５分間）攪拌し続けた。反応混合物をその
後室温まで冷却し、水で急冷して、有機物をエーテル／
酢酸エチル（１：１）中に抽出した。洗浄、乾燥（無水
硫酸マグネシウム上コシ、その後エーテル／酢酸エチル
溶液を蒸発させたところ少量の結晶物を含む油が得られ
た。この油をジクロロメタン中に充填したシリカゲルカ
ラムを通過させて結晶物２．０７ｆを得た。この物質を
同様の方法により調製した他の物質と合わせた。この合
わされた生成物（＆１ｔ）をエーテル／ヘキサンより再
結晶した。

元素分析値（０１２Ｈ１ｏＮ２０Ｓ） 理論値：０６２．５９係、Ｈ４，３８％、Ｎ１２．１６
％測定値：Ｃ６２，２６優、Ｈ４，４７係、Ｎ１２．３
３俤実施例　２１ （３−プロモチエン−２−イル）（３−メトキシフェニ
ル）メタノン フェニルリチウムの溶液（２１０ｍｇ、シクロヘキサン
中ＺＩＭ）を無水エーテル４０〇−中３−ブロモチオフ
ェン６６Ｆの溶液に５℃において滴加した。全工程を窒
素下で行なった。滴加後に、この溶液を窒素下で一晩攪
拌した。生成した溶液を、その後テトラヒドロフラン６
０〇−中ｍ−メトキシベンゾイルクロライド（９０？）
の溶液へ一７０℃において２時間かけて滴加し、その後
２時間かけて同じ温度で攪拌し続けた。反応物をその抜
水で急冷し、有機物をエーテル中に抽出し、エーテル相
を１０係の水酸化ナトリウム溶液及び水により洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた
ところ、油状の液体が得られ、それをアルミナ上のクロ
マトグラフにかけた。ヘキサンにより、その後１０％、
２０チ及び５０俤のエーテル／ヘキサンにより溶離した
ところ油８９１ｆが得られ、それを真空蒸留した。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ９０２Ｂｒ８　）理論値：　Ｃ４
ａ４９％、　　Ｈｉ０５％測定値：　Ｃ４ａ１７’ｊ、
　Ｈ五１２係実施例　２２ （３−プロモチエン−２−イル）（３−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム （３−プロモチエン−２−イルン（３−メトキシフェニ
ル）メタノン７？、ヒドロキシアミンハイドロクロライ
ド’５．０９ｆ及びピリジン４〇−より調製された混合
物を一晩室温にて攪拌し、その後１００〜１１５℃にお
いて４時間加熱した。

その後この混合物を水により急冷し、有機物をエーテル
中に抽出し、エーテル浴液を３Ｎの塩酸及び水により洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。エーテル
を蒸発させたところ残留物が残りそれを一晩放置して結
晶化した。

粗製の固形物を溶離液として使用する１５％のエーテル
／ヘキサンにより（ヘキサン中に充填したアルミナ）カ
ラムを通過させた。固形物をエーテル／ヘキサンより再
結晶させ、結晶性生成物（６，４ｆ、融点１００〜１０
３℃）を得た。

元素分析値（ＣＩ２Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ）理論値：Ｃ４
６，１６係、Ｈ３，２２％、Ｎ４．４Ｂ係測定値：Ｃ４
５，９６係、Ｈ３，２６係、Ｎ４．４Ｓ係実施例　２３ ３−（３−メトキシフェニル〕チェノＣ３，２−ｄ〕イ
ンオキサゾール （３−プロモチエン−２−イル）（３−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム１ｏ、ｏｔ、水ｒｌｌ化カリウム
（水１０ゴに溶解したもの）　３．６９及び２−エトキ
シエタノール１００ｍの混合物全窒素下１０５〜１１０
℃で１時間攪拌した。塩化第一銅（α１６ｆ）を加えて
反応混合物をさらに１時間１０５〜１１０℃加熱した。

水を加えて反応物を急冷し、有機物をエーテル中に抽出
した。エーテル相を水により３回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。

溶媒を蒸発することによって残留物が残り、それをヘキ
サン中に充填したアルミナ上のカラムクロマトグラフィ
処理を行うことＫより精製した。１５係のエーテル／ヘ
キサンにより溶離したところ固形物が得られ、それをエ
ーテル／ヘキサンより再結晶することにより生成物５ｔ
が得られた。融点５１〜５２℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ９ＮＯ２ＥＩ　）理論値：Ｃ６２
，３２９６、Ｈ＆９２％、Ｎ　６．ｏ６俤測定値：ｃ６
２．２０％、Ｈ３１３２％、　Ｎ　　６．０２％実施例
　２４ ３−（３−ヒドロキシフェニル〕チェノ〔２，３−ｄ）
インオキサゾール ３−　（３−メトキシフェニル）チェノ〔２，３−ｄ）
−イソオキサゾール８ｆをピリジンハイドロクロライド
８０２とともに窒素下１４（ｌにおいて９時間攪拌した
。反応混合物をその後冷却させ、水で急冷した。有機物
をエーテル／酢酸エチル（１：１）中に抽出し、それを
その後６Ｎの塩酸により１回、水により３回洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発
したところ油４ｔが残存し、それをヘキサン中に充填し
たシリカケ゛ルヵラムを通過させた。５優の酢酸エチル
／ジクロロメタンを使用してカラムを溶離し、その結果
得られた固形物をエーテル／ヘキサンより再結晶したと
ころ固形物３ｆ、融点１１４〜１１６℃が得られた。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ７Ｎｏ　２Ｂ　）理論値：０６０
．８１％、　Ｈ３，２５％測定値：Ｃ６［１５９％、　
Ｈ３，４５％実施例　２５ １−〔（１−メチルエチル〕アミン）　−３−〔５−（
チエノ〔２，３−ｄ　）イソオキサゾール−３−イル〕
フェノキシ〕−２−プロパ／　−ルーｒ　Ｌ／エート ジメチルホルムアミド１ｏ−中のエビブロモヒドリン３
．５２の溶液中に、攪拌して３−（６−ヒトロキシーフ
エニル）チエノ〔２，３−ｄ　）インオキサゾール４．
０２及び炭酸カリウム４．０１を加えた。７０〜８０℃
において窒素下で６時間加熱後反応混合物を水２００−
により急冷し、有機物を酢酸エチル／エーテル（１：１
）中と抽出した。洗浄及び乾燥した後溶液を濃縮したと
ころ油５．５ｆが残存した。この油をその後エタノール
（１５ｗ１）及びイソプロピルアミン（５ｄ〕で窒素下
還流温度で３時間攪拌した。過剰のイソプロピルアミン
及びエタノールを蒸発させたところ油が得られ、エーテ
ル２５０ｄ中に溶解した。

エーテル溶液を１０係の塩酸により振盪し、その後エー
テル相を除去した。酸性溶液を１０％の水酸化ナトリウ
ム溶液により塩基性化した。

有機物を酢酸エチル／エーテル（１：１）中に再抽出し
た。洗浄及び乾燥した後に有機溶液を濃縮したところ粗
製の固形物５．４２が残った。この遊離塩基をＴＬＣ分
析したところ結晶性マレイン酸塩の生成を阻害する不純
物の存在が示された。酢酸エチルよりこの遊離塩基を再
結晶してこの不純物を除去し、酢酸エチル中にこの再結
晶された遊離塩基を溶解し、過剰のエーテルマレイン酸
により処理することによってマレイン酸塩を生成した。

メタノール／アセトン／エ−チルより沈殿を再結晶化す
ることにより結晶性固形物（１，７２）、融点１２４〜
１２６℃が生成した。

元素分析値（Ｃ＋　７ＨｚｏＮ２０３Ｅ３−ｃａＨａｏ
ａ）理論値：０５６．２４係、Ｈ５，３９％、Ｈ６，２
５％測定値：Ｃ５６，１２チ、）１５．３６係、Ｈ６，
２０チ実施例　２６ １−　〔（１，１−ジメチルエチルノアミノ〕−３−〔
３−（チエノ〔２，３−ｄ　）インオキサゾール−３−
イル）フェノキシ）−２−／’ロバノールマレエート ジメチルホルムアミド８−中のエビブロモヒドリン３．
２２を含む溶液へ３−（３−ヒドロキシフェニル）チェ
ノ〔２，３−ａ　）インオキサゾール３．Ｏｆ及び炭酸
カリウム３．２ｔを加えた。溶液を窒素下７０〜８０℃
において６時間攪拌し、その後水で急冷した。有機物を
エーテル中次抽出し、エーテル溶液を水洗し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。エーテルを蒸発させたと
ころ油４ｔが残存し、それをその後エタノール１３−及
びｔ−ブチルアミン５ｍで還流温度にて窒素下で４時間
攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮したところ、残留
物が残り、それをエーテル２０〇−中で溶解した。この
溶液を１０俤の塩酸により振盪し、酸性水性相を１０係
の水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、その後酢酸
エチル／エーテル（１：１）により抽出（３ｘ）シた。

合わされた有機溶液を水洗し、乾燥し、真空中で濃縮し
たところ結晶性固形物２．７Ｖが得られた。この固形物
をメタノール中に溶解し、メタノール中過剰のマレイン
酸で処理した。メタノール溶液を濃縮したところ結晶性
の固形物が残存し、それをエーテルで繰り返して洗浄す
ることにより過剰のマレイン酸を除いた。

粗マレイン酸塩をメタノール／アセトン／エーテルより
再結晶したところ結晶性の固形物、融点１６２〜１６３
．５℃が得られた。

元素分析値（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２０５Ｓ−Ｃ４Ｈ４ｏ４〕
理論値：Ｃ５７，１３％、Ｈ５，６７係、Ｈ６，０６％
測定値：Ｃ’５６．９１％、Ｈ５，７９％、Ｈ５゜９９
チ実施例　２７ １−　〔（２−（３，４−ジメトキシフェニル〕工゛チ
ル〕アミン）−３−〔３−（チェノ−［２，３−ｄ］イ
ソオキサゾール−３−イル〕−フェノキシ〕−２−プロ
パノールハイドロクロライド３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）チェ／　（２，３−ｄ）インオキサゾール（４，
（１）、エビブロモヒドリン（３，！Ｍ）及び炭酸カリ
ウム（４１）の混合物をジメチルホルムアミド１５ゴ中
において窒素下７０〜８０℃で６時間攪拌した。この反
応混合物をその後水により急冷し、有機物を酢酸エチル
中に抽出し、この酢酸エチル溶液を水により６回洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル溶液
を蒸発させたところ油５．４Ｖが残存し、それをヘキサ
ン中に充填したシリカゲルカラムを通過させた。ジクロ
ロメタンにより溶離したところ結晶性固形物４．１２が
得られ、それをエタノール１５ｄ中に溶解し、β−（３
，４−ジメトキシフェニル〕エチルアミン３．２６ｆと
ともに窒素下で２時間還流温度まで加熱した。この反応
混合物を濃縮して残留物を得、それをエチルエーテル／
酢酸エチル（１：１）２５〇−中に溶解した。この有機
溶液を１０’％の塩酸とともに振盪し、次いで除去した
。水性酸性相を１０係の水酸化ナトリウムにより塩基性
化し、エーテル／酢酸エチル（１：１）Ｋより３回抽出
した。洗浄、乾燥してこの有機溶液を蒸発させたところ
、油６ｔが残存し、これをジクロロメタン中に充填した
シリカゲルカラムを通遇させた。５０ｓのメタノール／
ジクロロメタンにより溶離したところ油Ｓ、５ｔが得ら
れ、この油をアセトン／エーテル（１：１）中に溶解し
て過剰のエーテル塩酸塩を加えることによって塩酸塩に
転化した。この試料（２，２ｔ　）をメタノ−ル／アセ
トン／エーテルより再結晶した後に、これを同様に調製
された他の試料１．Ｏｆと合わせた。この合わされた試
料をメタノール／アセトン／エーテルより再結晶させた
。融点１８７〜１９０℃。

元素分析値（０２４Ｈ２６Ｎ２０５Ｂ−ＨＣｔ）理論値
：　Ｃ５ａ７１％、Ｈ５，５４％、Ｎ５．７１％測定値
：　Ｃ５＆５９％、Ｈ５，５４％、Ｎ５．６４％実施例
　２８ （３−プロモチエン−２−イル）（３−メトキシフェニ
ル）メタノンヒドラゾン （３−ブロチェンー２−イル）（３−メトキシフェニル
）メタノン（１αＯ２）、ヒドラジンハイドレート（１
０ｍ、純度９９％以上）及びエチレングリコール７５−
の混合物を１３０℃に３時間加熱した。この反応混合物
をその後水で急冷してエーテルにより抽出した。エーテ
ル溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。次いでエーテルを蒸発させて、油５．５２を
得た。この油をその後、溶離液として１５俤のエーテル
／ヘキサンを使用するヘキサン中に充填したシリカゲル
カラム上のカラムクロマトグラフィにかけた。カラムよ
り得られた固形物をその後エーテル／ヘキサンより再結
晶させた。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２０Ｂ）理論値：　Ｃ
４６，３１％、　Ｈ３，５６％、Ｎ９．００％測定値：
Ｃ４６，６５％、Ｈ３，６８俤、Ｎ　９０３％実施例　
２９ （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノン フェニルリチウム（６７ｍ、エーテル／ベンゼン中１．
６５Ｍ）の溶液を窒素下室源にて乾燥エーテル１００ｄ
中３−７’ロモチオフエン１６．３ｆの溶液へ滴下して
加えた。添加後に、溶液を窒素下で一晩攪拌した。これ
により得られた溶液を、テトラヒドロフラン８０ｄ中ｐ
−メトキシベンゾイルクロライド（２０５Ｆ）の溶液へ
、−７０℃において２時間かけて滴下して加え、攪拌を
さらに２時間同じ温度において続けた。反応物をその後
水により急冷し、有機物をエーテル中に抽出し、エーテ
ル相を１＋１）’ｊの水性水酸化ナトリウム溶液と水に
より洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
媒を蒸発させたところ油状の液体が得られ、溶離液とし
て使用する５係の酢酸エチル／ヘキサンを用いる高速液
体クロマトグラフィにより、その液体をクロマトグラフ
処理した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させたと
ころ結晶物が得られ、エーテル／ヘキサンより再結晶さ
せた（収ｉ１１．９Ｆ）。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ９０２Ｂｒ１３　）理論値：　Ｃ
４ａ５０％、　Ｈｉ５１ 測定値：Ｃ４ａ２０％、　ＨＥＬＯＯ係実施例　３０ （５−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノンオキシム （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノン（２−５ｙ　＞　ｓヒドロキシルアミンハ
イドロクロライド（１，！Ｍ）及びピリジン１５−の混
合物を室温において一晩攪拌し、その後１００〜１０５
℃へ４時間加熱した。薄層クロマトグラフィ分析により
反応が完了したことが示された。この混合物を水により
急冷し、工−チルにより抽出した。エーテル相を３Ｎの
塩酸及び水により洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。エーテルを蒸発させたところ、油が得られ、
それを−晩装置して結晶化させた。

固形物をエーテル／ペンタンより再結晶して純粋な結晶
性生成物を得た（２．３９Ｆ、融点１１０〜１１５℃〕
。

元素分析値（ＣＩ　２Ｈ１ｏＢｒＮＯ２８）理論値：Ｃ
４６，１７％、Ｈ３，２８％、Ｎ４．４９係測定値：Ｃ
４６，１９％、Ｈ３，２８係、Ｎ４．４８％実施例　３
１ ３−（４−メトキシフェニル〕チエノ〔２，３−ｄ）イ
ンオキサゾール エトキシエタノール７０〇−中の（３−ブロモｆ：ｒ−
ンー２−イル）（４−メトキシフェニル〕メタノンオキ
シム４０ｆの溶液を水１０　ｏ＋ｖ中の水酸化カリウム
１６？により処理した。１０５℃において１５分間経過
後、ＣｕＣ２［Ｌ　８　ｆを加えて、この混合物を１０
７〜１０８℃において１時間還流したが、この間に暗色
が広がり、出発物質は完全に消失した。

混合物を（冷）水１００〇−中に圧加し、エーテル１０
〇−中に抽出した。この溶液をセライトを用いて濾過し
て銅塩を除去したところ清澄な層が分離した。

水性相をエーテル４００ｍｊｌＣより３回抽出した。

合わされたエーテル溶液を水（４Ｘ５０（ｌｄ）により
洗浄し、無水硫酸マグネシウム硫酸上で乾燥させた。

溶媒を蒸発させて、固形物を得、１５１のエーテル／ヘ
キサン３００−により磨砕しＦ遇した。

この物質を次の合成に使用した。

実施例　３２ ３−（４−ヒドロキシフェニル〕チェノ〔２，３−ｄ）
インオキサゾール ジクロロメタン４０ｒｎｔ中の３−（４−メトキシフェ
ニル）チエノ〔２，３−ｄ−インオキサゾール６．９４
ｆの溶液にジクロロメタン中の三臭化ホウ素１Ｍの溶液
を滴下して加えて処理した。沈殿物が数分後に現われた
。懸濁液を一晩攪拌し、その後１０％の塩酸により急冷
した。エーテルにより抽出し、次いで洗浄及び乾燥した
ところ固形物が得られたが５％の出発物質が混入してい
ることが見出された。この粗生成物をエーテル中に充填
されたアルミナカラムに入れた。

エーテルにより溶離して出発物質を除去し、さらに２０
係のメタノール／エーテルによす溶離したところ角柱状
結晶物４．２２が得られ、分析的に純粋なものであった
。代替的に、生成物をアセトン／ヘキサンより再結晶す
ることも可能であった。融点１７４．５〜１７６℃元素
分析値（Ｃ１１Ｈ７ＮＯ２Ｂ　） 理論値：Ｃ６α８１チ、Ｈ３，２５％、Ｎ６．４５％測
定値：Ｃ’６［１９７係、Ｈ３，４２％、Ｎ６．５０係
実施例　３３ １−’〔（１−メチルエチル）アミノ）　−３−（４−
（チエノ〔３，２−４）イソオキサゾール−３−イルク
ーフェノキシ）−２−プロパノールマレエート ３−（４−エポキシメトキシフェニル）チェ／　−（２
，３−ａ　）インオキサゾール（エビブロモヒドリン及
び３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，５−ｄ
　）イソオキサゾールより実施例５に記載の方法と実質
的に同じ方法で調製されたもの）、無水エタノール５ｒ
ｎｔ及びインプロピルアミン５−の混合物を３時間還流
加熱した。過剰のアミンとエタノールを減圧下で除去し
たところ残留物が残った。粗生成物を酢酸エチル／エー
テル（１：１）４００−中に抽出し、水冷（１０チ）塩
酸とともに振盪した。水性溶液を分離して、生成物を遊
離させるべく濃ＮＨ３により塩基性化した。酢酸エチル
／エーテル（１：１）により抽出し、次に洗浄し乾燥し
たところ、重さ２．８２の無色の固形物が得られた。遊
離塩基を酢酸エチル／エーテル中で結晶性のマレイン酸
に転化し、メタノール／エーテルより再結晶したところ
プレート状の生成物が得られた。融点１５３〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０３Ｓ″Ｃ４Ｈ４０４）
理論値：Ｃ５６，２４４、Ｈ５，３９係、Ｈ６，２Ｓ係
測定値：Ｃ５６，２９係、Ｈ５，４７１Ｎ６．１７係実
施例　３４ １−　〔（１，１−ジメチルエチルコアミノ〕−３−（
４−（チエノ〔３，２−ｄ　）イソオキサゾール−３−
イル）フェノキシ）−２−プロパノール３−（４−ヒド
ロキシフェニル〕チェノ［２，３−ｄ）インオキサゾー
ル３．　Ｏｆ　、エビブロモヒドリン２．５ｔ、炭酸カ
リウム３．２を及びジメチルホルムアミド８ｔＲｔの混
合物を７０〜８０℃で６時間攪拌した。溶液を冷却し、
水３００−で希釈し、沈殿物を濾過して真空中で一晩５
０℃において乾燥させた。

粗エポキシドをエタノール１０ｒｎｔ及びｔ−ブチルア
ミン５−より調製される溶液に加えた。

還流を１６時間維持した。冷却された溶液を真空中で濃
縮して溶媒及び過剰のアミンを除去し、残留物をエーテ
ル２５０ｍにより希釈した。１０係の塩酸によりエーテ
ル溶液を抽出して、１０チの水酸化ナトリウム溶液によ
りこの酸性溶液を塩基性化したところ、油が生成しこれ
をエーテル中に溶解した。この合わされたエーテル溶液
を水により２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で濃縮して油を生成させ、それを冷却するこ
とにより結晶化した。アセトン／ヘキサンより粗生成物
を再結晶して、結晶物２．８７　ｆｓ融点１１７．５〜
１１　ａ５℃を得た。

元素分析値（Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０３８　）理論値：Ｃ６
２，４０％、Ｈ６，４０％、Ｎ　　ａ０９％測定値：Ｃ
６２，２３％、Ｈ＆４０俤、Ｈ７，９Ｓ係実施例　３５ （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノンヒドラゾン （３−プロモチエン−２−イル）（４−メトキシフェニ
ル）メタノン１８ｆ１ヒドラジンハイドレート（９９％
）１２−及びエチレングリコール１２０−より調製され
た混合物を１２０℃において２時間攪拌した。その後、
混合物を冷却し、氷水１０００Ｆにより希釈し、次いで
すばやくエーテル（３Ｘ５００ｄ、ｌにより抽出した。

未反応のヒドラジンを除去すべく合わされたエーテル溶
液を水により４回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で一
晩乾燥させた。

減圧条件下でエーテルを除去したところ粘稠な油が得ら
れ、それを薄層クロマトグラフィにより実質的に均質で
あることが示された。この物質をシリカ上のカラムクロ
マトグラフィによりさらに精製した。ジクロロメタンに
よる溶離によって油１４Ｆが生成した。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２０８　）理論値：Ｃ
４６，３０幅、Ｈ３，５６係、Ｈ９，ＯＯチ測定値：Ｃ
４６，２０％、Ｈ３，４８４、Ｎ　　ａ７０％実施例　
３６ ３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−チエノ〔３，２
−ｃ　）ピラゾール エトキシエタノール６〇−中（３−プロモチエン−２−
イル）（４−メトキシフェニル）メ　−タノンヒドラゾ
ン１．Ｏｆの溶液を、８５％の水酸化ナトリウムはレッ
ド６、Ｏｆを水２０ｄ中に溶解することにより調製され
たアルカリ性の溶液により処理した。生じた溶液を１０
５〜１１０℃において３０分間攪拌し、窒素下において
微粒状の塩化第一銅２５０ｗｔを加えた。この暗色化し
た混合物をさらに９０分間１０５〜１１０℃に維持し、
水により急冷した。この有機物質を酢酸エチル／エーテ
ル（１：１）Ｋより徹底的に抽出し、この合わされた有
機溶液を水洗（４回〕シ、次いで乾燥させた。溶媒を蒸
発させたところ粘稠な油が得られ、アルミナカラムを通
過させることによって精製した。エーテルを溶離してほ
とんどの薄黒い不純物を除去し、さらに５％のメタノー
ル／エーテルにより溶離して油５．２ｆを生成させ、そ
れを摩擦により固化した。融点１４３〜１４４℃。分析
のために、少量の試料を、融点のいかなる変化もなしに
、エーテル／ヘキサンより再結晶化した。

元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１０Ｎ２０Ｓ　）理論値：Ｃ６２
，５８％、Ｈ４，５８係、Ｎ１２．１７％測定値：０６
五０１％、　Ｈ４，５１％、Ｎ　　１２．３７％実施例
　３７ １−　〔（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
コアミノ）−３−（２−（１Ｈ−チエノ−〔３，２−ｃ
　）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパ
ノールフマレート エタノール１５ｓｄ中の３−〔２−エポキシメトキシフ
ェニル）−１−メチル−ＩＨ−チエノ〔３，２−ｃ　）
ピラゾール（４，Ｏｆ　）ｓβ−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルアミン（２，８？　）の溶液を窒素下
還流温度にて２０時間攪拌した。

反応容器を室温まで冷却し、次いで水により急冷した。

生成物を１：１のエーテル／酢酸エチル溶液に溶解し、
洗浄かつ乾燥した。溶媒を蒸発して粗製の油を得て、そ
れを溶離剤としての２：１の酢酸エチル／メタノールを
用いるＨＰＬＣにより精製した。その結果得られた油状
化合物をエーテルに溶解し、エーテルフマール酸により
処理して低融点の塩を生成し、それをエタノール／エー
テルにより再結晶した。融点８０〜８３℃。収量は２．
８２であった。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２ｑＮ３０ａＢ０ＣａＨ４０ａ　
）理論値：０５９．６８％、Ｈ５，７０係、Ｎ７．２０
％測定値：Ｃ５９，３１係、Ｈ５，９８％、Ｎ６．９７
％実施例　３８ １−［［２−［：（２−メトキシ）フェノキシ］エチル
〕アミノ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−チエノ〔
３，２−ｃ　）ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−
２−プロパノールへミツマレート エタノール１５−中の３−〔２−エポキシメトキシフェ
ニルツー１−メチル−ＩＨ−？エノ（３，２−ｃ　）ピ
ラゾール（４，７６ｆ）及び２−〔２−（メトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミン（３ｆ）を１６時間還流加熱し
た。この反応物を水により急冷し、有機物を１：１のエ
ーテル／酢酸エチル溶液中に抽出した。水により洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させ
たところ油が得られ、それを溶離剤として８：１のジク
ロロメタン／メタノールを使用するＨＰＬＣにより精製
した。精視された油をエーテル中に溶解しフマール酸塩
に転化した。エタノール−エーテルより再結晶して融点
１３２〜１３５℃の固形物を得た。収量は２．９ｔであ
った。

元素分析値（Ｃ２ａＨ２７ＮｓＯ４Ｂ−ＣａＨ４０ａ　
）理論値：　０　６１．０４％、Ｅ（５，７１９６、Ｎ
　　＆２１９６測定値：Ｃ６α７８％、Ｈ５，８２％、
Ｎ　　ａ２５％実施例　５９ １−〔（（１−メチル−２−フェノキシ）エチルコアミ
ノ）−３−（２−（ＩＨ−チェノ〔３＃２−ｃ）−ピラ
ゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノールマ
レエート ３−〔２−エポキシメトキシフェニルツー１−メチル−
１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾール（５ｔ）及び
（１−メチル−２−フェノキシクーエチルアミン（２，
９ｔ　）の混合物をエタノール２０ＩＩＬｇ中で１９時
間還流加熱した。反応物を水により急冷し、有機物を１
：１のエーテル／酢酸エチル溶液中に抽出した。水によ
り洗浄し。

無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、次いで溶媒を蒸発
したところ、粘稠な油が得られ、それを溶離剤として６
：１のジクロロメタン／メタノールを使用するＨＰＬＣ
によって精製した。精製した油をエーテル中に溶解し、
マレイン酸塩へ転化したエタノールより再結晶化を行な
った（融点１３２〜１３４℃）。収量は１３１であった
。

元素分析値（Ｃ２ａＨｎＮ５０３Ｂ−ＣａＨａＯ４）理
論値：　Ｃ６Ｑ、７４％、Ｈ５，６４％、Ｈ７，５９％
測定値：　０　６１１６３％、Ｈ５，６５％、Ｈ７，４
９％実施例　４０ １−〔（（２−〔（２−メトキシ）フェノキシフ−１−
メチル〕エチル〕アミノ］−３−（’２−〔１−メチル
−１Ｈ−チエノ〔３，２−ｃ　）ピラゾール−３−イル
〕フェノキシ〕−２−プロパノールマレエート エタノール２０ゴ中３−〔２−エポキシメトキシフェニ
ルツー１−メチル−１Ｈ−チエノ〔３，２−（！　）ピ
ラゾール（４，３ｆ）及び２−（２−メトキシ）フェノ
キシ−１−メチルエチルアミン（Ｓｔ）の混合物を１９
時間還流した。反応物を水洗し、有機物を１：１のエー
テル／酢酸エチル溶液中に抽出した。水により洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発したと
ころ粘稠な油が得られ、溶離剤として４：１のジクロロ
メタン／メタノールを使用するＨＰＬＣによりそれを精
製した。精製された油をエーテル中に溶解し、マレイン
酸塩に転化した（１３０〜１３２℃）。収量は３．１２
であった。

元素分析値（Ｃ２５Ｈ２ｑＮ３０ａＥ３〜ＣａＨａＯａ
　）理論値：Ｃ５９，６７％、Ｈ５，６９係、Ｈ７，２
０％測定値：０５９．６２％、Ｈ５，９３係、Ｈ７，２
２係実施例　４１ ３−（３−エポキシメトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｃｌ　）イソオキサゾール ジメチルホルムアミド４ｏ−及びアセトニド’Ｊル４０
ｍＡ！中の３−（！ｌ−ヒドロキシフェニル〕チエノ〔
２，３−ｄ　）−イソオキサゾール２８ｔ１エピブロモ
ヒドリン２３を及び粉砕された炭酸ナトリウム５０９の
混合物を反応が終了するまで窒素下９０〜１００Ｃにお
いて攪拌した。反応は、４時間後に終了し次いで室温ま
で冷却した。水（４００ｍ）により急冷し、５０１５０
のエーテル／酢酸エチル溶液（３Ｘ４０（ｌｄ）により
抽出し、水（２Ｘ４００ｍ）により洗浄した。有機物を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて油
を得た。この油をＨＰＬ〔（４：　１のヘキサン／酢酸
エチル）Ｋより精製し、融点８８〜９０℃を有する固形
物２１５９を生成した。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ３Ｓ） 理論値：Ｃ’６１．５３％、Ｈ４，０６％、Ｈ５，１２
俤測定値：Ｃ６１，４８％、Ｈ４，０２１％Ｎ　　５．
０７％実施例　４２ ３−（３−メ）＊ジフェニル）−１−メーｙ−ルー１Ｈ
−チエノ〔３，２−ｃ　］ピラゾールエチレングリコー
ル１３４−中の（３−プロモチェシー２−イル）（３−
メトキシフェニル）メタノン２０Ｓｌ′及びメチルヒド
ラジン１７ｆを窒素下１２０〜１３０℃において攪拌し
た。反応は２．５時間で終了した。生成物を室温まで冷
却し、その抜水（ｚｏｏｍ）により急冷し、エーテル（
４ｘ２００ｄ）により抽出した。この有機物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて油を得た
。この油をＨＰＬ〔（３：　１のヘキサン／酢酸エチル
）により精製した。これにより固形物９ｔが得られ、そ
れをエーテルにより再結晶して結晶ａ２ｆを得た。融点
９９〜１０１℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０Ｅ！　）理論イ直　：
　０６五９０％、Ｈ４，９５％、Ｎ１１．４７係測定値
：Ｃ６五６３％、Ｈ５，０３慢、Ｎ１１．５２％実施例
　４３ １−〔１−メチルエチルアミノ］−３−（３−〔１−メ
チル−１Ｈ−チェノＬ　３，２−　ｃ　］−］ビラソー
ルー３−イル〕フェノキシ〕２−−ｊロバノール エタノールＳｔｄ中５−Ｃ５−エポキシメトキシ−フェ
ニルクー１−メチルーＩＨ−？エノ（３，２−ｃ　）ピ
ラゾール２９を及びイソプロピルアミン１．４ｆの混合
物を反応が終了するまで（２時間）還流加熱した。反応
生成物を室温まで冷却せしめその後濃縮して油を得た。

この油をベンゼン中に希釈し、溶媒を蒸発させて固形物
を得、溶離剤として９：１のジクロロメタン／メタノー
ルを使用するＨＰＬＣにより精製した。

エタノール／エーテルにより再結晶し、融点１０６〜１
０８℃を有する固形物を得た。収量は１．１９であった
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＯまたはＮＲ（Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキルである）であり；Ｒ＿１は水素であり；
   Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アリール−Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼もし
   くは▲数式、化学式、表等があります▼によつて置換さ
   れるＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルであり；あるいは代わり
   に−ＮＲ＿１Ｒ＿２をひとまとめにして▲数式、化学式
   、表等があります▼である（Ｒ＿３はアリール−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキルまたはその光学異性体である）〕を
   有する化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩
   。 ２）ＸがＯまたはＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）
   である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 ３）Ｒ＿２がＣ＿３〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿４−アルキル、またはフェノキシ−Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４−アルキル（フェニル部分はメトキシによつて１
   〜３回置換され得る）である特許請求の範囲第（２）項
   に記載の化合物。 ４）基ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＲ＿１Ｒ＿２が２
   位に存在する特許請求の範囲第（３）項に記載の化合物
   。 ５）１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−
   〔２−（チエノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール−３−
   イル）フェノキシ〕−２−プロパノールまたは薬学的に
   許容され得るその酸である特許請求の範囲第（１）項に
   記載の化合物。 ６）２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−３−チエノ
   〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール−３−イル）−フェノ
   キシ〕−２−プロパノールまたは薬学的に許容され得る
   その酸である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物
   。 ７）１−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エ
   チル〕アミノ〕−３−〔２−（チエノ−〔２，３−ｄ〕
   イソオキサゾール−３−イル）フェノキシ〕−２−プロ
   パノールまたは薬学的に許容され得るその酸である特許
   請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 ８）１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−
   〔２−（１−メチル−１Ｈ−チエノ−〔３，２−ｃ〕ピ
   ラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−２−プロパノール
   または薬学的に許容され得るその酸である特許請求の範
   囲第（１）項に記載の化合物。 ９）１−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
   ル〕−アミノ〕−３−〔５−〔チエノ 〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール−６−イル〕フェノキ
   シ〕−２−プロパノールまたは薬学的に許容され得るそ
   の酸である特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 １０）１−〔〔（１−メチル−３−フェニル）プロピル
   〕−アミノ〕−３−〔２−〔１−メチル−１Ｈ−チエノ
   〔３，２−ｄ〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−
   ２−プロパノールまたは薬学的に許容され得るその酸で
   ある特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 １１）１−〔〔１−メチル−２−フェノキシ）エチル〕
   −アミノ〕−３−〔２−〔１−メチル−１Ｈ−チエノ−
   〔３，２−ｃ〕ピラゾール−３−イル〕フェノキシ〕−
   ２−プロパノールまたは薬学的に許容され得るその酸で
   ある特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 １２）活性成分として特許請求の範囲第（１）項に記載
   の化合物を薬学的に許容され得る担体とともに含有する
   ことを特徴とする薬学的組成物。 １３）高い眼圧および／または高い血圧の治療において
   有効な薬物の調製のための特許請求の範囲第（１）項に
   記載の化合物の用途。 １４）式 （式中、ＸはＯまたはＮＲ（Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキルである）；Ｙは−ＯＣＨ＿３、−ＯＨま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼である）を有す
   る化合物。 １５）ａ）式IIIまたはIV ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは−ＯＨまたはＮＨ＿２である）の化合物を
   環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI／VII （式中ＸはＯまたはＮＨである）を有する化合物を生成
   させ、または ｂ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II を有する化合物と式Ｈ＿２ＮＮＨＲ＿４（Ｒ＿４はＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキルである）を有する化合物とを反応
   させて式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を生成させ、 ｃ）式VI／VIIまたはVIIIを有する化合物を相当するフ
   ェノール ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖｂ （式中ＸはＯまたは−ＮＲ（Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキルである）である）に転化させ、 ｄ）得られた化合物とエピブロモヒドリンまたはエピク
   ロロヒドリンとを反応させて式Ｖｃ▲数式、化学式、表
   等があります▼Ｖｃ （式中ＸはＯまたはＮＲ（Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキルである）である）の化合物を生成させ、次
   いで ｅ）式Ｖｃの化合物と式ＨＮＲ＿１Ｒ＿２（Ｒ＿１およ
   びＲ＿２は上記定義のとおりである）のアミンとを反応
   させて式 I の化合物を生成させる ことからなる特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物
   の製造法。