KR20230123918A - 벤조 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물 및 이의 약학적 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 Ib 또는 IIb로 표시되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물, 해당 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 GPR40 작용제로서의 용도를 개시하였으며, 여기에서 n, E, G1, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, R6, R7, X5, X6, X7, Y, Y1, Z, Z1 및 화합물 중 각각의 원소의 가능한 동위원소 치환 표기는 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 벤조 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물, 특히 벤조 5원 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 GPR40 표적의 작용제로 사용될 수 있으며, 췌장 β 세포가 인슐린을 방출하도록 자극함으로써 혈당 수치를 낮춰, II형 당뇨병 등의 질환을 안전하고 효과적으로 치료할 수 있다.
당뇨병은 인슐린 분비 결함, 인슐린 저항성 또는 이들 두 가지가 함께 유발하는 고혈당증을 특징으로 하는 만성 내분비 및 대사 질환이다. 당뇨병은 신체의 각각의 주요 장기 시스템을 심각하게 손상시켜 심장병, 뇌졸중, 신경 손상, 신부전, 실명 및 사지 절단으로 이어질 수 있는 감염을 일으킬 수 있으며, 해당 질환은 합병증이 많고, 장애율과 사망률이 비교적 높다.
II형 당뇨병은 전체 당뇨병 사례의 약 90%를 차지하며, 환자가 통상적으로 스스로 인슐린을 생성할 수 있지만, 충분한 인슐린을 생성할 수 없거나 적절하게 사용하지 못한다. 임상에서 자주 사용하는 당뇨병의 약물인 인슐린 분비 촉진제는 현재 1차 혈당 강하제인데, 이러한 유형의 약물은 글리피지드(glipizide) 등과 같은 술포닐우레아계와 메트포르민(metformin) 등과 같은 비술포닐우레아계가 있다. 혈당 강하제의 공통된 주요 부작용은 위장 불편, 부종, 저혈당증 등이며, 일부 환자는 혈당 강하의 부작용으로 인해 강한 공복감, 식은 땀, 전신 무력증, 심계항진, 손발 떨림, 눈 침침함, 두통, 멍함 등의 현상이 나타나고, 심각한 경우 혼수 상태가 발생할 수 있다. 따라서 안전성이 높고, 저혈당 부작용이 없으며, 경구 투여가 편리하고 효과적인 신규한 항 II형 당뇨병 약물의 연구 개발은 여전히 과학자들이 탐구하는 방향이다.
최근 연구에서는 유리 지방산 수용체 1(FFAR1), 또는 G 단백질 커플링 수용체 40(GPR40)이 인슐린 생성을 자극하고 조절하는 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 식사 후 혈중 포도당과 지방산이 높아진 경우, GPR40 작용제는 췌장 β 세포가 인슐린을 방출하도록 자극하여 혈당 수치를 낮춘다. 따라서 GPR40을 활성화할 수 있는 약물은 당뇨병 환자가 더 많은 인슐린을 방출하도록 도와 혈당 수치를 효과적으로 제어할 수 있다. 이러한 유형의 약물의 특징은 혈당 농도가 비교적 높을 때만, 인슐린의 분비를 촉진할 수 있기 때문에, 저혈당이 발생할 위험이 크게 낮아진다는 것이다. 이러한 유형의 대표적인 약물은 일본 Takeda사에서 연구 개발한 TAK-875로, 이는 선택적 GPR40 작용제로서, III상 임상에 진입하였으며, 연구 결과에 따르면 혈당 수치가 정상일 때, TAK-875는 인슐린 분비에 어떠한 작용을 나타내지 않는 것으로 나타났고, 임상적으로, 50mg 용량을 1일 1회 투여하면, 환자 치료 효과 및 내약성이 우수하며, 저혈당 유발 위험이 대조군의 술포닐우레아계 약물에 비해 현저히 낮아, TAK-875에 의해 유도된 인슐린 분비가 혈당 의존적임이 입증되었다. TAK-875는 우수한 치료 효과를 보였지만, 그 약물로 인한 간독성 문제 때문에, 일본 Takeda사는 2013년 이의 임상연구를 중단하였다. TAK-875 간독성 연구는 해당 약물의 작용 기전과 관련이 없는 것으로 나타나지만, 주로 그 분자 구조 설계가 충분히 안전하지 않은 문제는 언급할 가치가 있다. 따라서, 해당 GPR40 표적은 여전히 우수한 개발 아이디어이며, 매우 중요한 적용 전망이 있다.
화합물 TAK-875의 구조
현재 일련의 GPR40 작용제의 특허출원이 공개되었으며, 여기에는 W02005087710, W02007106469A1, WO2004106276A1, W02010143733A1, CN103030646A1, WO2013104257A1, WO2015062486A1 등이 포함된다.
따라서, 해당 분야에 일부 진보가 있음에도 불구하고, 당업계에서는 GPR40 표적을 특이적으로 활성화시킬 수 있는 당뇨병 및 관련 대사 질환의 치료를 위한 GPR40 작용제 및 관련된 조성물과 질환 치료 방법이 여전히 매우 필요하다. 본 발명은 해당 수요를 충족시키고, 기타 관련된 이점을 제공하고자 한다.
본 발명은 GPR40 표적을 활성화하는 화합물, 및 상기 화합물의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물, 및 관련된 방법에 더 관한 것으로, GPR40 표적 활성화로부터 유익한 효과를 얻을 수 있는, 당뇨병 및 관련 대사 질환과 같은 병증을 치료하는 데 사용된다.
본 발명은 종래의 구조와 상이한 벤조 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물을 제공한다. 본 발명의 벤조 5원 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물은 II형 당뇨병에 대해 보다 우수한 억제 활성을 나타내며, II형 당뇨병 환자 치료에 보다 효과적으로 사용할 수 있고, 안전성이 비교적 우수하다.
본 발명의 제1 양상은 식 Ib로 표시되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
여기에서,
n = 0, 1 또는 2이고;
n = 0일 때, Y는 존재하지 않고, Y1은 Y 오르쏘 위치의 Z1과 직접 단일 결합되어 5원 헤테로시클릭로 연결되고;
E가 G1과 시클릭 화합물로 직접 연결되지 않는 경우, E는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴로부터 선택되고; G1은 CH, 또는 C(Rb)이고; 여기에서 Rb는 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이거나, Rb와 R4가 상호 연결되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 형성하고;
E가 G1과 시클릭형 화합물로 연결되는 경우, G1은 -C-이고; E는 -O-, -C(RcRd)-, -OC(RcRd)-, -C(RcRd)O- 또는 -NRe-이고; 여기에서, Rc 및 Rd는 각각 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴, 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이고, Rc와 Rd 사이는 상호 연결되어 시클로알킬, 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; Re는 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고;
L1과 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -C(RfRg)-, -OC(RfRg)-, -C(RfRg)O-, -N(Re)-, -N(Rc)C(RfRg)-, 또는 -C(RfRg)N(Re)-이고; 여기에서, Rf 및 Rg는 각각 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로시클릭 아릴이고; 여기에서, 식 Ib에서 R2와 L1는 상호 연결되어 4 내지 8원의 헤테로시클릭 화합물을 형성할 수 있고, L1은 -CH-이고;
R4, R5 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트릴, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로시클로아릴이고; 여기에서, R5와 R5b는 상호 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클로 아릴을 형성할 수 있고;
R6은 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 알킬술폰아미도카르보닐, 시클로알킬술폰아미도 카르보닐, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 아릴이거나; 또는 R6와 오르쏘 위치의 치환기 R5는 상호 연결되어 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 아릴을 형성할 수 있고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 헤테로원자로 치환된 알콕시, 알킬아미닐(NRiRj), 헤테로원자로 치환된 알킬아미닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 알킬카르보닐아미닐, 알콕시카르보닐아미닐, 시클로 알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴, 아릴옥시, 아릴 아미도카르보닐, 아릴 카르보닐 아미도, 아릴옥시 카르보닐 아미도, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴아미도이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클로아릴이거나, Ri와 Rj는 상호 연결되어 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로시클릭을 형성하고;
Y 및 Y1은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CCl2-, -C(RfRg)-, 또는 -N(Re)-이고; 여기에서, Rf 및 Rg의 정의는 각각 상기 L1에서의 Rf 및 Rg와 동일하고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하고;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -C(RfRg)-, -N(Re)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기에서, Rf 및 Rg의 정의는 각각 상기 L1에서의 Rf 및 Rg와 동일하고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하다.
본 발명의 제2 양상은 식 IIb의 화합물을 제공한다:
여기에서,
n, E, G1, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, X5, X6, X7, Y, Y1, Z의 정의는 제1항의 n, E, G1, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, X5, X6, X7, Y, Y1, Z의 정의와 동일하고;
R7은 히드록시, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릭아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴아미도, 또는 헤테로시클릭 아릴아미도이고; 또는 R7과 오르쏘 위치의 치환기 R5는 상호 연결되어 헤테로시클릭을 형성할 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, n = 0 또는 1이고;
n = 0일 때, Y는 존재하지 않고, Y1은 Y 오르쏘 위치의 산소와 직접 단일 결합 연결되어 5원 헤테로시클릭을 형성하고;
n = 1일 때, Y는 -CH2-이고;
E가 G1과 직접 연결되지 않고 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 알콕시이고; G1은 -CH-, 또는 -C(Rb)-이고; 여기에서, Rb는 수소, 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 알콕시이거나, Rb와 R4는 상호 연결되어 산소를 함유한 헤테로시클릭기를 형성하고; R4는 수소, 알킬, 알콕시, 임의 치환된 알키닐이거나, R4와 Rb는 상호 연결되어 산소를 함유한 헤테로시클릭기를 형성하고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 -OC(RcRd)-이고, G1은 -C-이고, R4는 수소이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이고;
L1은 -CH2-이거나, 식 IIb에서 R2와 L1가 상호 연결되어 5 내지 6원의 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 경우, L1은 -OCH-이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 알킬 또는 알콕시이고;
R5b는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R7은 알콕시, 히드록시, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도이고;
X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴 또는 아릴옥시카르보닐아미노이고; 여기에서, Ri와 Rj는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 시클로알콕시카르보닐이고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아미노 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미노이고;
Y1은 -CH2-, -CHF-, -CF2- 또는 -C(CH3)2-이고;
Z는 -O- 또는 -CH2-이다.
일부 보다 바람직한 구현예에서, n = 0이고, Y는 존재하지 않고;
E가 G1과 직접 연결되지 않고 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 수소, 또는 할로겐이고; G1은 -CH- 또는 -C(Rb)-이고, 여기에서 Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시이고, R4는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 -OC(RcRd)-이고, G1은 -C-이고, R4는 수소이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이고;
L1은 -CH2-이거나, 식 IIb에서 R2와 L1가 상호 연결되어 5 내지 6원의 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 경우, L1은 -OCH-이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬 또는 알콕시이고;
R5b는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R7은 알콕시, 히드록시, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도로부터 선택되고;
X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 알킬카르보닐아미닐, 알킬아미닐카르보닐아미닐, 알콕시카르보닐아미닐, 시클로알콕시카르보닐아미닐, 알킬술폰아미도기, 시클로알킬술폰아미도기, 아릴 또는 아릴옥시카르보닐아미닐이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 시클로알콕시카르보닐이고;
X6은 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아미노 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미노이고;
X7은 수소이고;
Y1은 -CH2-, -CHF-, -CF2- 또는 -C(CH3) 2-이고;
Z는 -O-이다.
일부 구체적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 구조를 갖는다:
IIb-18
IIb-25
IIb-43
IIb-46
본 발명의 다른 일 양상은 조성물을 제공하며, 여기에는 (i) 치료 유효량의 적어도 하나의 식 Ib 또는 IIb의 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 희석제 및/또는 부형제가 포함된다.
본 발명은 GPR40 작용제용 약물 제조에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 더 관한 것이다.
본 발명은 당뇨병 또는 관련 대사증후군 치료 또는 예방 방법을 더 제공하며, 여기에는 환자에게 치료 유효량의 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계가 포함된다.
본 발명은 당뇨병 또는 관련 대사증후군 치료 또는 예방용 약물 제조에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 더 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 특히 II형 당뇨병의 치료에 적용된다. 본 발명의 화합물은 II형 당뇨병 환자의 혈당 농도가 비교적 높은 경우에만, 인슐린의 분비를 촉진하기 때문에, 환자에게 저혈당이 발생할 위험을 효과적으로 낮출 수 있다. 동시에, 시판되는 약물에 비해, 본 발명의 화합물은 보다 우수한 GPR40 표적 선택성과 안전성을 갖는다.
이하의 상세한 설명에서는, 본 발명의 상기 구현예과 기타 양상이 보다 명확하게 설명된다. 이를 위해, 본원에서는 다양한 참고문헌을 기재하였으며, 이는 일부 배경 정보, 과정, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 설명하며, 이는 각각 전체로서 본원에 인용되었다.
이하의 설명에서는, 본 발명의 각각의 구현예에 대한 완전한 이해를 돕기 위해, 일부 구체적인 세부내용을 기재하였다. 그러나, 본 기술영역의 당업자는, 이러한 세부내용 없이도 본 발명을 이해하고 실시할 수 있다. 문맥상 달리 설명되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함" 및 이의 변형어, 예를 들어 "포함"과 "포괄"은 개방적이고 개괄적인 것으로 이해된다(즉, "포괄(포함)하지만 이에 한정되지 않음").
본 명세서에 언급된 "일 구현예" 또는 "하나의 구현예"는 구현예과 함께 설명된 구체적인 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 명세서 각각의 부분에 사용된 용어 "일 구현예에서" 또는 "하나의 구현예에서"는 모두 동일한 구현예를 반드시 언급하는 것은 아니다. 또한, 구체적인 특징, 구조, 또는 성질은 적합한 방식으로 하나 이상의 구현예에 조합될 수 있다.
I. 정의
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄와 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이는 탄소와 수소 원자로만 구성된다. 바람직한 구현예에서, 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 가지며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분과 연결된다. 예시적으로 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 및 이들의 다양한 이성질체 등을 포함한다. 상기 알킬은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 알킬우레이도, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 축합고리 아릴, 축합고리 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 옥시, 축합고리 아릴옥시, 축합고리 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴우레이도, 또는 헤테로시클릭 아릴우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬렌"에서 "렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬에서 1개의 수소 원자를 제거하여 유래한 2가 기를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴"은 각각의 시클릭에 최대 7개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 임의의 안정적인 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리의 알킬 고리계 기이다. 예시적으로 아릴은 수소와 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 고리계 기; 수소와 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 고리계 기; 수소와 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 고리계 기; 또는 수소와 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 고리계 기이다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 여기에는 축합 또는 가교 고리계가 포함될 수 있다. 아릴기는 벤젠, 비페닐, 안트라센, 아줄렌, 플루오렌, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페난트렌, 피렌 등의 구성으로부터 유래된 아릴기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "임의 치환된 아릴"은 아릴기 또는 치환된 아릴기를 의미한다. 상기 아릴은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알킬-술포닐-알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬 아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 알킬, 축합고리 알킬, 축합고리 옥시, 비치환 또는 1 내지 4개의 상기 임의 치환기를 함유하는 벤젠 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭 아릴"은 각각의 고리가 최대 7개의 원자를 포함할 수 있는 안정적인 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭을 나타내며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고, 여기에서 적어도 하나의 고리는 O, N, 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 여기에서 정의된 범위 내의 헤테로시클릭 아릴은 아크리디닐, 카르바졸릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, "헤테로시클릭 아릴"은 임의 질소 함유 헤테로시클릭 아릴의 4급 암모늄염 또는 N-산화물 유도체를 포함하는 것을 더 유의하여야 한다. 상기 헤테로시클릭 아릴은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 알킬, 축합고리 알킬, 축합고리 옥시, 비치환 또는 1 내지 4개의 상기 임의 치환기를 함유하는 벤젠 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 아릴"은 각각의 고리가 최대 7개의 원자를 포함할 수 있는 안정적인 바이시클릭 또는 트리시클릭을 나타내며, 그 중 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 상기 축합고리 아릴은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 알킬, 축합고리 알킬, 축합고리 옥시, 비치환 또는 1 내지 4개의 상기 임의 치환기를 함유하는 벤젠 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 헤테로시클릭 아릴"은 각각의 고리가 최대 7개의 원자를 포함할 수 있는 안정적인 바이시클릭 또는 트리시클릭을 나타내며, 여기에서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고 O, N, 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 축합고리 헤테로시클릭 아릴은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 알킬, 축합고리 알킬, 축합고리 옥시, 비치환 또는 1 내지 4개의 상기 임의 치환기를 함유하는 벤젠 또는 비페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알콕시"는 알킬과 산소 원자가 연결된 후 생성된 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 알킬이고, 이의 정의는 상술된 알킬과 동일하다. 알콕시기의 예시에는 -O-메틸(메톡시), -O-에틸(에톡시), -O-프로필(프로폭시), -O-이소프로필(이소프로폭시), -O-3차-부틸(3차-부톡시) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄와 직쇄의 1 내지 3개의 "탄소-탄소 이중 결합"을 함유하는 불포화 지방족 알케닐, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 알케닐), 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알케닐), 및 이들의 다양한 이성질체 등을 의미하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분과 연결된다. 알케닐의 예시에는 비닐, 프로필렌, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 알케닐은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 알킬우레이도, 아릴, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 헤테로시클릭 아릴, 아릴우레이도, 또는 헤테로시클릭 아릴 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄와 직쇄의 1 내지 2개의 "탄소-탄소 삼중 결합"을 함유하는 불포화 지방족 알키닐, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 알키닐), 보다 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알키닐), 및 이들의 다양한 이성질체 등을 의미하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분과 연결된다. 알키닐의 예시에는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 알키닐은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 알킬우레이도, 아릴, 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 아릴, 축합고리 헤테로시클릭 아릴, 아릴우레이도, 또는 헤테로시클릭 아릴우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬티오"는 알킬과 황 원자가 연결된 후 생성된 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 알킬이고, 이의 정의는 상술한 알킬과 동일하다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴옥시"는 아릴과 산소 원자가 연결된 후 생성된 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 아릴이고, 이의 정의는 상술한 아릴과 동일하다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, "아릴아미노"는 "NH3" 중 하나의 수소가 아릴에 의해 치환된 후의 아미노를 의미하며, 여기에서 아릴의 정의는 상술한 아릴과 동일하다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, "헤테로시클릭 아릴아미노"는 "NH3" 중 하나의 수소가 헤테로시클릭 아릴에 의해 치환된 후의 아미노를 의미하며, 여기에서 헤테로시클릭 아릴의 정의는 상술한 헤테로시클릭 아릴과 동일하다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "시클로알킬"은 전-탄소(all-carbon) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 의미하며, 여기에서 각각의 고리는 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는다. 바람직하게는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖고, 4개의 탄소 원자의 고리를 갖거나, 3개 탄소 원자의 고리를 갖는다. 시클로알킬의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 상기 시클로알킬은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클릭에테르, 헤테로시클릭, 알킬우레이도, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 축합고리 아릴, 축합고리 헤테로시클릭 아릴, 축합고리 옥시, 축합고리 아릴옥시, 축합고리 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴우레이도, 또는 헤테로시클릭 아릴우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기에서 아릴의 정의는 상술한 아릴과 동일하다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "시클로알케닐"은 전-탄소 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 의미하며, 여기에서 하나의 고리 또는 각각의 고리는 하나 이상의 "탄소-탄소 이중 결합"을 함유할 수 있다. 바람직하게는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖고, 4개의 탄소 원자의 고리를 갖거나, 3개의 탄소 원자의 고리를 갖는다. 시클로알케닐의 예시에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등이 포함된다. 상기 시클로알케닐은 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 헤테로시클릭, 알킬우레이도, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 축합고리 아릴, 축합고리 헤테로아릴, 축합고리 옥시, 축합고리 아릴옥시, 축합고리 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴우레이도, 또는 헤테로시클릭 아릴우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있다. 시클로알케닐의 치환기가 탄소-탄소 이중 결합 상에서 치환되고 이중 결합이 포화될 때, 시클로알킬이 형성될 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "시클로에테르"는 고리 상에 에테르가 있는 시클로알킬을 의미한다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭"은 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 중 하나 이상을 포함하는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭을 의미하며, 바이시클릭 기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릭"은 상기 헤테로시클릭 아릴 및 이의 디히드로 또는 테트라히드로 유사물을 포함하고, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 이소벤조퓨라닐, 피리디노피리디닐의 "헤테로시클릭"을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 헤테로시클릭은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 기타 유기 소분자 기와 연결되어 새로운 약용 효과를 갖는 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 아릴"은 2개 또는 2개 이상의 아릴 및/또는 헤테로시클릭 아릴이 축합고리에 의해 형성된 폴리시클릭 유기 화합물을 지칭하며, 상기 축합고리 아릴은 본 발명에 정의된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알콕시카르보닐, 시클로알킬아미닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알케닐, 시클로에테르, 아릴, 할로겐, 카르보닐, 히드록실, 헤테로시클릭 아릴 등의 기에 의해 합리적인 방식으로 치환될 수도 있고; 여기에는 나프탈렌, 안트라센, 퀴논, 페난트렌, 플루오렌, 벤즈이미다졸릴, 퓨라닐과 퓨라닐, 티오페닐과 티오페닐, 아세나프틸(acenaphthyl), , , , , , 또는 이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 알킬"은 축합고리 아릴 중 하나 이상의 이중 결합이 환원된 후 생성된 비방향족 폴리고리계를 나타내며, 여기에서 탄소 수는 "C10-20"이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 알킬아릴"은 아릴에서 탄소 상의 수소가 축합고리 알킬에 의해 치환된 후 생성된 기를 나타내며, 여기에서 탄소 수는 "C15-20"이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "축합고리 옥시"는 축합고리 아릴 또는 축합고리 알킬과 산소가 연결되어 형성된 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C10-20 축합고리 아릴 또는 축합고리 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알콕시카르보닐"은 알콕시와 카르보닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴옥시카르보닐"은 아릴옥시와 카르보닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C6-20 아릴이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭 옥시"는 헤테로시클릭과 산소가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C2-20 헤테로시클릭이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬아미노"는 알킬과 아미노가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬아미노카르보닐"은 알킬아미노과 카르보닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴아미노"는 아릴과 아미노가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C6-20 아릴이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭 아미노"는 헤테로시클릭과 아미노가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C2-20 헤테로시클릭이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴아미노술포닐"은 아릴아미노와 술포닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C6-20 아릴이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬아미노술포닐"은 알킬아미노와 술포닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭 아미노술포닐"은 헤테로시클릭 아미노와 술포닐이 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C2-20 헤테로시클릭이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬술폰아미도"는 알킬과 술폰아미도가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "헤테로시클릭 술폰아미도"는 헤테로시클릭과 술폰아미도가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C2-20 헤테로시클릭이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴술폰아미도"는 아릴과 술폰아미도가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C6-20 아릴이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬아미노술폰아미도"는 알킬아미노와 술폰아미노가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬카르보닐아미닐"은 알킬과 카르보닐이 연결된 후 다시 아민기와 연결되어 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬우레이도"는 알킬과 우레이도가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "아릴우레이도"는 아릴과 우레이도가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, Ar은 C6-20 아릴이다.
본 발명에서, 특별히 명시되지 않은 경우, 상기 "알킬티오우레아"는 알킬과 티오우레아가 연결된 후 생성되는 기를 나타내며, 즉 ""이고, R은 C1-20 알킬이다.
본 발명에서, 상기 용어 "할로겐"은 "불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자"를 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "히드록실"은 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "아미노"는 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "시아노"는 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "카르복실"은 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "술포닐"은 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "술폰아미도"는 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "카르보닐"은 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "우레아계"는 로 나타낸다.
본 발명에서, 상기 용어 "티오우레아계"는 로 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
II. 본 발명의 화합물
본 발명은 신규한 벤조 산소 함유 헤테로시클릭계를 함유한 헤테로시클릭 작용기 (여기에서, R8은 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복실, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 또는 치환될 수 있는 이탈기임)를 혁신적으로 설계하여 도입하였으며, II형 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있는 신규한 GPR40 표적 작용제의 벤조 5원 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물을 합성하였다.
본 발명은 일반적으로 식 Ib로 커버되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
식 Ib의 화합물의 경우, n, E, G1, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Ri, Rj, X5, X6, X7, Y, Y1, Z 및 Z1은 명세서에 정의된 바와 같다.
이하에서는 식 Ib 화합물의 구체적인 구현예를 더 설명하였다.
일 구현예에서, n = 0이고, Y는 존재하지 않으며, Y1과 Z1은 단일 결합에 의해 직접 연결된다.
일 구현예에서, E는 G1과 연결되어 시클릭 화합물을 형성한다. 바람직한 일 구현예에서, E는 G1과 연결되어 5원 시클릭 화합물을 형성한다. 바람직한 일 구현예에서, G1은 -C-이고, E는 -O-, -C(RcRd)-, -OC(RcRd)- 또는 -C(RcRd)O-이다. 일 구현예에서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴옥시로부터 선택된다. 다른 일 구현예에서, Rc와 Rd는 상호 연결되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. 바람직한 구현예에서, G1은 -C-이고, E는 -OC(RcRd)- 또는 -C(RcRd)O-이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 듀테륨(D), C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬아미노, C1-C8 알킬아미노카르보닐, C3-C8 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴, 또는 헤테로시클릭 아릴옥시로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, G1은 -C-이고, E는 -OC(RcRd)- 또는 -C(RcRd)O-이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 수소이다.
일 구현예에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -SO2-, -CH2-, -C(RfRg)-, -OC(RfRg)-, -C(RfRg)O-, -N(Re)-, -N(Rc)C(RfRg)-, 또는 -C(RfRg)N(Re)-로부터 선택된다. 바람직한 일 구현예에서, L1과 L2 중 하나는 -CH2-이고, 다른 하나는 -O-이다. 바람직한 다른 일 구현예에서, 식 Ib의 R2와 L1 는 상호 연결되어 5 내지 6원의 헤테로시클릭 화합물을 형성하며, L1 및 L2 중 적어도 하나는 -OCH-이다.
일 구현예에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 아미노카르보닐(H2NCO), C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, C1-C8 알킬아미노카르보닐, C1-C8 알킬카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로시클릭 아릴이다. 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C8 알콕시이다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 알콕시로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C8 알콕시이다.
일 구현예에서, R6는 -COR7이다. 바람직한 일 구현예에서, R7은 -OH, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릭 아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴아미노, 또는 헤테로시클릭 아릴아미노이고; R7은 오르쏘 위치의 치환기 R5와 상호 연결되어 헤테로시클릭으로 형성될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, R7은 C1-C8 알콕시, 히드록실, C1-C8 알킬술폰아미도, 또는 C3-C8 시클로알킬술폰아미도이다.
일 구현예에서, Y1은 -산소-, -황-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CCl2-, -C(RfRg)-, 또는 -N(Re)-로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, Y1은 CH2, -CHF-, CF2, 또는 C(CH3)2로부터 선택된다.
일 구현예에서, Z 및 Z1은 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -C(RfRg)-, -N(Re)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기에서, Rf 및 Rg의 정의는 각각 상기 L1에서의 Rf 및 Rg와 동일하고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하다. 보다 바람직한 일 구현예에서, Z 및 Z1 중 적어도 하나는 -O-이다. 보다 바람직한 일 구현예에서, Z 및 Z1은 모두 -O-이다.
일 구현예에서, Z는 -O-이다.
일 구현예에서, Z1은 -O-이다.
일 구현예에서, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 헤테로원자로 치환된 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 헤테로원자로 치환된 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알콕시카르보닐아미닐, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴아미노이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클로아릴이거나, Ri와 Rj는 상호 연결되어 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로시클릭을 형성한다.
일 구현예에서, X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노(NH2), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알킬카르보닐아미노, C1-C8 알킬아미노 카르보닐아미노, C1-C8 알콕시카르보닐아미노, C3-C8 시클로알콕시카르보닐아미노, C1-C8 알킬술폰아미도, C3-C8 시클로알킬술폰아미도, 아릴, 또는 아릴옥시카르보닐아미노로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C8 알콕시카르보닐아미노로부터 선택된다.
일 구현예에서, X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아미노 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미노로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, X6는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아미노 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미로로부터 선택되고, X7은 수소로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태, 및 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 2가지의 단일 호변 이성질체, 및 호변 이성질체의 혼합물이 포함된다. 용어 "이성질체"는 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 의미이며, 상기 화합물의 호변 이성질체 형태가 포함되다.
본원에 따른 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이들의 본원에 따른 그 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물을 포괄하며, 라세미체 혼합물의 형태의 적용이 포함된다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피법과 같은 공지된 기술을 통해 획득할 수 있으며, 또는 광학 활성 분할제를 이용하여 입체 이성질체에 대해 화학적 분리를 수행할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, "입체 이성질체"는 화합물의 일종의 입체 이성질체이며, 이는 기본적으로 해당 화합물의 다른 입체 이성질체를 함유하지 않는다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체의 순수한 화합물은 기본적으로 해당 화합물의 반대 거울상 이성질체를 함유하지 않는다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 기본적으로 해당 화합물의 다른 부분입체 이성질체를 함유하지 않는다. 전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80중량%보다 큰 해당 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 20중량%보다 작은 해당 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함하는데, 예를 들어, 약 90중량%보다 큰 해당 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 10중량%보다 작은 해당 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 95중량%보다 큰 해당 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 5중량%보다 작은 해당 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 97중량%보다 큰 해당 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 3중량%보다 작은 해당 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다.
설명된 구조와 해당 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있는 경우, 설명된 구조를 기준으로 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되지 않는 경우, 해당 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 그 중 하나보다 많은 키랄 중심이 존재하는 경우에, 구조와 명칭은 관련 입체화학을 설명하는 데 도움이 되도록, 단일 거울상 이성질체로 표시될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 상기 화합물이 단일 거울상 이성질체 제조 방법을 이용하여 이들을 제조하는 경우를 익히 알고 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한, 유기 또는 무기산 또는 알칼리염이다. 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 수용성 염 및 수불용성 염을 포함하며, 예를 들어, 아세트산염, 암손산 (amsonate, 4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트(4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate)), 벤젠술폰산염, 벤조산염, 탄산수소염, 황산수소염, 주석산수소염, 붕산염, 브롬화물, 낙산염, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄포술폰산염, 탄산염, 염화물, 구연산염, 클라불라네이트(clavulanate), 이염산염, 에데테이트산염, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마르산염, 글루셉테이트(gluceptate), 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 히드랍아민(hydrabamine), 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드산염, 이소티오네이트(isothionate), 젖산염, 락토비오네이트(lactobionate), 라우린산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메탄술폰산염, 점액산염(mucate), 나프틸술폰산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄염(N-methylglucamine ammonium salt), 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트(pamoate, 1,1-메틸렌-비스-2-히드록시-3-나프토에이트), 파모에이트, 판토텐산염, 포스페이트/디포스페이트, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피온산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염, 스테아르산염, 염기성 아세트산염, 숙신산염, 황산염, 술포살리실산염, 수라메이트(suramate), 타닌산염(tannate), 주석산염, 8-클로로테오필리네이트(8-chlorotheophyllinate), 톨루엔술폰산염, 트리에티오디드 (triethiodide) 및 발레르산염(valerate salts)이 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 하나를 초과하는 하전 원자를 가질 수 있다. 이 경우, 해당 약학적으로 허용 가능한 염은 복수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전 이온 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 중 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소가 표지된 것일 수 있다. 식 Ib 또는 IIb 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예시에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 또는 요오드의 동위원소가 포함된다. 이러한 유형의 동위원소의 예시에는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I가 있다. 이들 방사성 표지된 화합물은 생물 분포, 조직 농도, 및 해당 표지가 있는 화합물이 투여된 대상을 포함하여, 생물 조직으로 수송 및 배출된 동역학을 측정하는 데 사용될 수 있다. 표지가 있는 화합물은 치료 효과, 작용 부위 또는 모델, 및 후보 치료물의 약리학적으로 중요한 표적에 대한 결합 친화도를 결정하는 데에도 사용된다. 따라서, 식 Ib 또는 IIb의 일부 방사성 물질이 표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H과, 탄소-14, 즉 14C는, 특히 해당 목적으로 사용하는 데 유용하고, 이는 이들이 혼입과 검출 수단으로 사용하기 용이하기 때문이다.
듀테륨, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소를 이용하여 치환하면 대사 안정성이 비교적 높음(예를 들어, 듀테륨 함유 화합물의 체내 반감기 연장)으로 인해 발생하는 특정한 치료 효과의 장점을 제공할 수 있다. 듀테륨을 이용하여 수소를 치환하면 치료 효과를 획득하는 데 필요한 용량을 줄일 수 있으므로, 발견 또는 임상 환경에서 사용하기에 바람직할 수 있다.
양전자 방출형 동위원소(예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N)의 치환은 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공할 수 있으며, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구, 예를 들어, 물질 수용체 점용률 검출에 유용하다. 동위원소 표지된 식 Ib 또는 IIb의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 통해 또는 이하의 제조 및 실시예 부분에 설명된 것과 유사한 방식을 통해, 적합한 동위원소 표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 따른 본 발명의 구현예는 식 Ib 또는 IIb 화합물의 체내 대사산물을 포괄하는 것으로도 의도된다. 이러한 산물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 투여된 후 효소 활성에 주로 기인하는 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하며, 이들은 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하여 대사산물을 생성하기에 충분한 시간 이후, 본 발명의 화합물에 대해 효소적 또는 비효소적 활성을 발휘하는 부산물의 형태를 기반으로 생성된다. 대사산물, 특히 약학적 활성을 갖는 대사물은, 통상적으로 다음과 같은 방식에 의해 감정되는데, 즉, 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간과 같은 대상에게 검출 가능한 용량의 방사성 표지된 본 발명의 화합물을 투여하며, 해당 과정에서 대사가 일어나기에 충분한 일정 시간 동안 지속되고, 상기 방사성 표지된 화합물이 투여된 대상으로부터 획득한 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 대사산물을 분리한다.
본 발명은 식 Ib 또는 IIb 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공되기도 한다. 본 발명의 범위에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함되며, 이는 약학적으로 적합한 산 또는 약학적으로 적합한 염기를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 형성된다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은, 생물학적 유효성 및 유리 염기의 성질을 유지하는 염을 의미하고, 이들은 생물학적으로나 기타 측면으로는 바람직하지 않으며, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 한정되지 않는 무기산, 및 예를 들어 아세트산, 2,2-디클로로아세틱산, 아디핀산, 알긴산, 아스코르빈산, 아스파르틱산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세틸아미노벤조산, 캄퍼산, 캄퍼-10-술포닉산, 카프르산, 헥사노익산, 옥타노익산, 탄산, 시트르산, 구연산, 시클로헥산 술팜산, 도데실 술페이트, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 점액산(mucic acid), 겐티신산(gentisic acid), 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세롤 포스페이트, 글리콜산, 히푸르산, 이소부틸산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 사과산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산(pamoic acid), 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 주석산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등의 한정되지 않는 유기산을 채택하여 형성한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 생물학적 유효성 및 유리 산의 성질을 유지하는 염을 의미하며, 이들은 생물학적으로나 기타 측면으로는 바람직하지 않다. 이러한 염은 유기 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기에서 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민이 포함되나 이에 한정되지 않으며, 치환된 아민은, 자연적으로 발생된 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르지닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히단토인, 콜린, 베타인, 페네틸 벤질아민, 벤질페니실린, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타몰(trometamol), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 유기염은 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 통상적으로 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자 및 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 의미한다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 또는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물 형태, 및 대응하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 부정성(adventitious) 물을 보유하거나 물에 일부 부정성 용매를 첨가한 혼합물일 수 있다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상이한 3차원 구조를 갖는, 상호 호환되지 않는 화합물을 의미한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 구상하고, "거울상 이성질체"를 포함하는데, 이는 2개의 입체 이성질체의 분자가 서로 중첩되지 않으며 서로 거울상임을 의미한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이로부터 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체 화학 측면에서는 예를 들어 (R)- 또는 (S)-와 같은, 또는 아미노산에 대하여는 (D)- 또는 (L)-와 같은 확정될 수 있는 기타 입체 이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미와 광학적 순수 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성의 (+)와 (-), (R)-와 (S)- 또는 (D)-와 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 크로마토그래피 및 분별 결정과 같은 일반적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다. 개별 거울상 이성질체를 제조/분리하는 데 사용되는 종래 기술에는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해가 포함된다. 본원에 따른 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 설명되지 않는 한, 이는 해당 화합물이 E 및 Z 기하학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 이와 동일하게, 모든 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 더 의도된다.
III. 약학 조성물
일 구현예에서, 식 Ib 또는 IIb의 화합물은, 약학적으로 허용 가능한 조성물의 형태로 제제화되며, 상기 조성물은 일정량의 식 Ib 또는 IIb 화합물을 포함하고, 상기 약학 조성물이 포유동물에게 투여된 후, 해당 양은 특정한 관심 질환 또는 병증을 효과적으로 치료한다. 본 발명의 약학 조성물은 식 Ib 또는 IIb 화합물을 포함할 수 있으며, 이는 약학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제 또는 부형제와 서로 조합된다.
이 경우, "약학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제 또는 부형제"는 임의 보조제, 운반체, 부형제, 활택제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이는 모두 미국식품의약국(FDA)에서 인간 또는 가축에 허용되는 것으로 승인된 것이다.
또한, "포유동물"에는 인간, 실험 동물과 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축, 및 야생 동물과 같은 비가축이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 적합한 약학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제 또는 부형제를 병용하여 제조할 수 있으며, 고체, 반도체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제조할 수 있고, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸이 있다. 이러한 약학 조성물을 투여하는 전형적인 경로에는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "비경구"에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 조성물을 환자에게 투여한 후 그 안에 함유된 활성 성분이 생체 이용 가능하도록 제제화된다. 대상 또는 환자에게 투여하는 조성물은 하나 이상의 용량 단위 형태일 수 있으며, 예를 들어 정제는 단일 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 용량 단위를 포함할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법은 공지되었거나, 당업자가 익히 알고 있는 것으로, 예를 들어 <Remington: The Science and Practice of Pharmacy>, 제20판(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참조할 수 있다. 임의 경우에 투여되는 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하여, 본 발명의 시사점에 따라 관심 질환 또는 병증을 치료한다.
본 발명의 약학 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 일 양상에서, 운반체는 과립이고, 조성물은, 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 운반체는 액체일 수 있으며, 여기에서, 상기 조성물은, 예를 들어, 경구형 시럽, 주사 가능한 액체, 또는 예를 들어 흡입형 투여에 사용될 수 있는 에어로졸이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 상기 약학 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기에서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고려되는 고체 또는 액체 형태에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 해당 약학 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐제, 츄잉검, 플레이크 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 통상적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 운반체를 포함한다. 또한, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 접합제; 전분, 유당 또는 덱스트린과 같은 부형제; 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 윤활제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 활택제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 감미료; 및 착색제 중 하나 이상의 물질이 존재할 수 있다.
해당 약학 조성물이 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐) 형태이면, 상술한 유형의 물질 외에도, 이는 액체 운반체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 포함할 수 있다.
해당 약학 조성물은 액체 형태일 수 있으며, 예를 들어 엘릭시르제(elixirs), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 있다. 두 가지 예시로서, 해당 액체는 경구 투여용 또는 주사 전달용일 수 있다. 경구 투여를 의도하는 경우, 본 발명의 화합물 이외에, 바람직한 조성물은 하나 이상의 감미료, 방부제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유할 수 있다. 주사 투여용 조성물을 의도하는 경우, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은, 그것이 용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태를 불문하고, 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨과 같은 멸균 희석제; 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 불휘발성 오일; 벤질 알코올 또는 메틸파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 포도당과 같은 장력 조절용 시약 중 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제작된 다회 용량 바이알에 패키징될 수 있다. 생리 식염수는 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약학 조성물은 바람직하게는 멸균된 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에 공지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사를 통해 투여된 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균, 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균일한 용액 또는 현탁액 형성을 촉진시킬 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유 상호 작용하는 화합물이므로, 수성 전달계에서 상기 화합물의 용해 또는 균일한 현탁을 촉진한다.
IV. 치료 적용
치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여되며, 상기 치료 유효량은 다양한 요인에 따라 다르며, 요인에는 사용되는 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 환자의 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식과 시간, 배설 속도, 병용 약물, 구체적인 질환 또는 병증의 중증도 및 치료 받는 대상이 포함된다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, (포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여할 때) 해당 포유동물(바람직하게는 사람) 중 Mnk 관련 병증 또는 질환에 대해 효과적인 치료를 제공하기에 충분한, 본 발명의 화합물의 일정량을 의미하며, 이는 후술되는 바와 같다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 병증 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 달라지나, 당업자는 그들의 지식과 본 발명의 내용을 통해 일반적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 기타 치료제를 투여하기 전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수도 있다. 이러한 병용 치료에는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 활성 물질이 포함된 단일 약물 용량 제제 투여, 및 분리된 약물 용약 제제에서 본 발명의 화합물 및 각각의 활성 물질 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 기타 활성 물질은 단일 경구 용량 조성물(예를 들어 정제 또는 캡슐)로 함께 환자에게 투여되거나, 각각의 물질이 분리된 경구 용량 제제로 투여될 수 있다. 독립된 용량 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성제는 기본적으로 동일한 시간(즉, 동시적)에 투여되거나, 독립된 교차 시간(즉, 순차적)에 투여할 수 있으며; 병용 요법에는 이러한 모든 방안이 포함됨에 유의한다.
본 발명은 구조-활성 관계(SAR)을 통해 GPR40 표적 작용제 화합물 식 Ib-IIb의 구조가 최적화되도록 더욱 연구하여, 저혈당의 위험을 효과적으로 낮추고, II형 당뇨병을 보다 안전하고 유효하게 치료할 수 있었다.
본 발명의 벤조 산소 함유 헤테로시클릭계 화합물은 GPR40 표적을 활성화하여 췌장 β 세포가 인슐린을 방출하도록 자극함으로써 저혈당 수치를 낮추며, 이러한 식 Ib-IIb 화합물의 특징은 II형 당뇨병 환자의 혈당 농도가 비교적 높을 때에만, 인슐린 분비를 촉진시킬 수 있기 때문에, 환자에게 저혈당이 발생할 위험을 효과적으로 낮추며, GPR40 표적 선택성과 안전성이 더욱 우수하다.
이하에서는 실시예의 방식을 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하나, 본 발명은 상기 실시예 범위로 제한되지 않는다. 이하의 실시예에 구체적인 조건의 실험 방법이 명시되지 않은 경우, 일반적으로 익히 알고 있는 방법과 조건에 따르거나, 상품 설명서에 따라 선택하여 실시 완료한다.
본 발명의 신규한 벤조 산소 함유 헤테로시클릭 화합물을 합성하는 과정에서 화학 시약 및 용매의 영문 약어 및 주의사항은 모두 실시예의 기구 및 원료 설명 부분에 요약하여 기재하였다.
본 발명의 핵심 혁신 포인트는 하기 방안 1 및 2에 나타낸 합성 반응 경로 1 또는 2에 따르며, 먼저 원료 RM-1b와 원료 SM-1(예를 들어 하기 SM-1a 또는 RM-1b 구조의 시약)을 각각 반응시켜 목적 생성물 Ib-IIb 또는 중간체 RM-2b를 각각 제조하였으며; R7이 알콕시(예: R7 = OCH3 또는 OEt)인 경우, 다시 LiOH 가수분해 반응을 통해 본 발명의 식 IIb에서 R7이 히드록실인 각각의 목적 생성물을 합성하였다.
상술한 합성 반응 경로 1b는 하기와 같다:
방안 1: 식 Ib-IIb 화합물의 합성 반응
상술한 합성 반응 경로 1b의 작업은 하기와 같다:
1. RM-2b의 합성: 둥근 바닥 반응 플라스크에서 원료 RM-Ib(1.0eq), SM-1b(1.0eq), 및 DIAD와 PPh3(1.2eq)를 THF(5x)에 각각 첨가하여, 질소로 치환하고 보호하며, 반응이 종료될 때까지 TLC 및/또는 HPLC를 통해 반응을 추적 및 검출하고, 후처리 등의 일반적인 작업을 거쳐 RM-2b(또는 RM-IIb)를 수득하였다.
2. 목적 생성물 Ib-IIb의 합성: 둥근 바닥 반응 플라스크에서 RM-Ib(또는 RM-IIb, 1eq)를 LiOH의 MeOH-H2O 혼합 용액(1:1, 10X)에서 각각 가수분해하고, 반응이 종료될 때까지 TLC 및/또는 HPLC를 검출한 후, 후처리 및 정제 등의 일반적인 작업을 거쳐 목적 생성물 Ib-IIb를 수득하였다.
합성 반응 경로 2b는 하기와 같다:
방안 2: 식 Ib-IIb 화합물의 합성 반응
상술한 합성 반응 경로 2의 작업은 하기와 같다:
1. RM-2b의 합성: 둥근 바닥 반응 플라스크에서 원료 RM-Ib(1.0eq), SM-1b(1.0eq), 및 염기성 시약(예: 인산칼륨 또는 탄산칼륨, 2-3eq)을 DMF(5x)에 각각 첨가하여, 질소로 치환하고 보호 반응을 수행하며, 반응이 종료될 때까지 TLC 및/또는 HPLC 추적 및 검출을 수행하고, 교반하면서 반응액을 40X 얼음물에 천천히 붓고, 후처리 및 정제 등의 일반적인 작업을 거쳐 RM-Ib(또는 RM-IIb)를 수득하였다.
2. 목적 생성물 IIb의 합성: 둥근 바닥 반응 플라스크에서 RM-Ib(또는 RM-IIb)를 LiOH의 MeOH-H2O 혼합 용액(1:1, 10X)에서 각각 가수분해하고, 반응이 종료될 때까지 TLC 및/또는 HPLC를 검출한 후, 후처리 및 정제 등의 일반적인 작업을 거쳐 목적 생성물 Ib-IIb를 수득하였다.
상기 합성한 식 Ib-IIb 화합물에서, 그 중의 n, L1, R1, R2, R3, R5, R5b, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X5, X6, Y, Y1 및 Z는 각각 본 발명 청구항 1 내지 4에서의 n, L1, R1, R2, R3, R5, R5b, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X5, X6, Y, Y1 및 Z와 동일하게 정의된다. 본 발명의 식 Ib-IIb 화합물의 합성 반응 실례는 각각 도 3에 도시된 바와 같으며, 구체적으로 각각의 상이한 구조의 화합물의 제조 과정에서 하기 표 1의 벤조 산소 함유 헤테로시클릭 원료 RM-1b 및 표 2의 원료 SM-1을 각각 사용하여 합성함으로써 수득하였다:
상기 원료 RM-1b와 SM1을 사용한 후, 하기 방안 3의 합성 반응 경로를 통해 중간체 RM-2b를 제조하였으며, 최종적으로 가수분해 반응을 통해 식 Ib-IIb의 구체적인 화합물을 각각 합성하였다. 구체적인 반응 실례는 각각 하기와 같다:
방안 3: 식 Ib-IIb 화합물의 합성 반응 실례
상기 방안 3 합성 반응 실례에서:
제1단계 반응: 먼저 원료 RM-Ib-01과 다른 원료 SM1-01을 통해 무기 염기(예: K3PO4)의 작용 하에서 용매(예: DMSO 또는 DMF)에서 핵심적인 중간체 화합물(RM-Ib-01)을 먼저 수득하였다.
제2단계 반응: 그 후 중간체(RM-2b-01)를 무기 염기(예: LiOH)의 작용 하에서 용매(예: MeOH 또는 메탄올과 물의 혼합 용매)에서 가수분해 반응시켜 목적 생성물 Ib-01을 수득하였다.
상기 방안 1, 2 및 3에서 합성 반응 경로의 제1단계 반응을 통해 각각 수득한 중간체 화합물 RM-2b의 중간체 구조는 각각 하기 RM-2b 구조식 계열에 나타낸 바와 같고; 제2단계 가수분해 반응에서 각각 수득한 식 IIb 목적 생성물은, 그 구조가 각각 하기 식 IIb 구조식 계열에 나타낸 바와 같다:
RM-2b 구조식 계열:
식 IIb 구조식 계열
구체적인 각 단계 반응의 실험 조건과 제품 분석 결과는 실시예에 각각 나열하였다.
구체적으로 관련된 상기 각각의 식 Ib-IIb의 신규 구조 화합물의 합성과 분석 결과는, 본 발명의 마지막 실시예를 참조하며, 각각의 화합물의 화학적 및 그 키랄 비대칭 순도는 키랄 크로마토그래피 칼럼 HPLC를 통해 측정하였고, 상응하는 화학 구조 특성은 LC-MS 및/또는 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 분석에 의해 각각 결정되었다.
이하에서는 실시예를 통해 본 발명의 각종 중간체와 화합물의 합성과 효과를 설명한다.
실시예에 언급된 기기 및 원료 설명은 하기와 같다:
적외선 스펙트럼 데이터는 Thermo Nicolet사의 Fourier Transform AVAARTM 360 E.S.PTM으로 분석하여 획득하였으며, cm-1을 단위로 표시하였다.
핵자기공명 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400(400MHz) 핵자기분석기로 분석하여 획득하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하여 기록하였으며, ppm을 단위로 표시하였다(CHCl3:δ=7.26ppm). 기록된 데이터 정보는, 화학적 이동 및 이의 분열과 결합 상수(s: 단일 피크, d: 이중 피크, t: 삼중 피크, q: 사중 피크, br: 넓은 피크, m: 다중 피크)이다.
질량 분석 데이터는 무엇보다도, Finnigan LCQ Advantage사의 LC-MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)를 사용하여 분석하였다. 본 발명에서 식 Ib-IIb 유기 카르복실산(-COOH) 화합물의 분자량은 주로 음이온 모드 ESI-MS [(M-H)+]이나, 식 RM-IIb의 에스테르계 중간체 화합물과 Ib-IIb의 아민 등을 함유한 일부 화합물의 분자량은 양이온 모드 ESI-MS [(M+H)+]이다.
본 발명에 언급된 특수 원료와 중간체는 Zannan사 등에서 주문 제작 및 가공하여 제공하였으며, 기타 모든 화학 시약은 상하이시약사, Aldrich사, Acros사 등의 시약 공급업체에서 구매하였다. 합성 과정 중 반응에 필요한 중간체 또는 생성물이 다음 단계 등의 시험에 충분하지 않은 경우, 충분한 양이 수득될 때까지 합성을 여러 번 반복하였다. 본 발명에서 제조된 화합물의 GPR40 활성 테스트 및 약리학적, 독성학적 등의 시험은 상하이와 베이징 등지의 CRO 서비스 기관에서 완료하였다.
본 발명 및 이의 실시예에 언급된 관련 화학 원료, 시약 및 용매의 영문 약어 및 주의사항은 하기와 같다:
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Boc: 3차-부톡시카르보닐
(Boc)2O: 디-3차-부틸 디카르보네이트
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
Et: 에틸
EDCI: N-에틸-N'(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU: 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트
NBS: N-브로모석신이미드
SOCl2: 술폭시드 클로라이드
Pd/C: 팔라듐 카본
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
HMTA: 헥사메틸렌테트라민
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
Py: 피리딘
HBr: 브롬화수소산
HCl: 염산
HOAc: 아세트산
TFA: 트리플루오로아세트산
TsOH: p-톨루엔술폰산
NaOH: 수산화나트륨
LiOH: 수산화리튬
ACN: 아세토니트릴
DCM: 디클로로메탄
DCE: 디클로로에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
Et2O: 디에틸 에테르
EA: 에틸 아세테이트
PE: 석유 에테르
THF: 테트라히드로푸란
TBME: 메틸 3차-부틸 에테르
실시예 1
화합물 IIb-1의 합성
합성 반응은 하기 일반식 1과 같다:
제1단계:
원료 RM-Ib-1(0.051g, 0.24mmol)와 SM1-1(0.050g, 0.24mmol, 1.0eq.)을 2mL의 DMF에 용해시키고, 교반하면서 탄산칼륨(0.050g, 0.36mmol, 1.5eq.)을 첨가하였으며, 질소 보호 하에서, 90℃까지 가열하고, 밤새 반응시켜, 반응을 완료하였다. HPLC로 반응 종료를 확인한 후 반응액을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하여, 식염수로 세척한 후 건조시키고, 농축하여 중간체 RM-IIb-1(0.1g)을 수득하였다.
질량 분석 결과, RM-IIb-1의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 343.1, 실측값 343.0였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-1에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 담황색 고체 생성물 IIb-1(0.040g)을 수득하였고, 2단계 수율은 50.7%였다.
검출된, 생성물 IIb-1의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.07-7.05 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-1의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 327.1, 실측값 327.0였다.
실시예 2
화합물 IIb-2의 합성
합성 반응은 하기 일반식 2와 같다:
제1단계:
원료 RM-Ib-2(0.043g, 0.19mmol), SM1-1(0.039g, 0.19mmol, 1.0eq.) 및 PPh3(0.146g, 0.56mmol, 3eq.)를 4mL의 THF에 용해시키고, 질소로 보호하였으며, 얼음 수조에서 냉각하고, 교반하면서 DIAD(0.113g, 0.56mmol, 3eq.)를 첨가하였고, 첨가가 완료된 후 얼음 수조에서 1시간 동안 교반하고, 20 내지 30도에서, 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC로 반응 종료를 확인한 후 반응액을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고, DCM을 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하여, 식염수로 세척한 후 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였으며; 조 생성물을 TLC 스크레이퍼로 분리시켜 중간체 RM-IIb-2를 수득하였다.
질량 분석 결과, RM-IIb-2의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 421.0, 실측값 421.1였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-2에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 담황색 고체 생성물 IIb-2(0.025g)를 수득하였고, 2단계 수율은 33%였다.
검출된, 생성물 IIb-2의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.09-7.05 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-2의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 405.0, 실측값 405.2였다.
실시예 3
화합물 IIb-3의 합성
화합물 IIb-3의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-3을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-3(0.48mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-3을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-3(0.039g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 20%였다.
질량 분석 결과, IIb-3의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 405.0, 실측값 404.8였다.
실시예 4
화합물 IIb-4의 합성
화합물 IIb-4의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-4를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-4(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여, 중간체 RM-IIb-4를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-4(0.060g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 76%였다.
검출된, 생성물 IIb-4의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-4의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 327.1, 실측값 327.0였다.
실시예 5
화합물 IIb-5의 합성
화합물 IIb-5의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-5를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-5(0.54mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-5를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-5(0.068g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 34.8%였다.
검출된, 생성물 IIb-5의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.08-7.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-5의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 361.1, 실측값 360.9였다.
실시예 6
화합물 IIb-6의 합성
화합물 IIb-6의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-6을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-6(0.41mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-1을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-6(0.090g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 63.6%였다.
검출된, 생성물 IIb-6의 1H NMR(400MHz, DMSO): δ7.10-7.09 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H). 19F NMR(376MHz, DMSO) δ -120.47.
질량 분석 결과, IIb-6의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 345.1, 실측값 345.0였다.
실시예 7
화합물 IIb-7의 합성
화합물 IIb-7의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-7을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-6(0.35mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-2(0.35mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-7을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-7(0.085g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 70.8%였다.
검출된, 생성물 IIb-7의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.07-7.05 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.49-6.46 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -119.95.
질량 분석 결과, IIb-7의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 345.1, 실측값 345.2였다.
실시예 8
화합물 IIb-8의 합성
화합물 IIb-8의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-8을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-7(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-8을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-8(0.059g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 65.5%였다.
검출된, 생성물 IIb-8의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.09-7.07 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 5H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-8의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 419.0, 실측값 418.9였다.
실시예 9
화합물 IIb-9의 합성
화합물 IIb-9의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-9를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-8(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하여 중간체 RM-IIb-9를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-9(0.035g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 45%였다.
질량 분석 결과, IIb-9의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 419.0, 실측값 418.8였다.
실시예 10
화합물 IIb-10의 합성
화합물 IIb-10의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-10을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-9(0.65mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-10을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-10(0.196g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 53.2%였다.
검출된, 생성물 IIb-10의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.34 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 5H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-10의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 375.1, 실측값 374.9였다.
실시예 11
화합물 IIb-11의 합성
화합물 IIb-11의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-11을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-10(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하여 중간체 RM-IIb-11을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-11(0.035g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 37%였다.
질량 분석 결과, IIb-11의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 359.1, 실측값 359.0였다.
실시예 12
화합물 IIb-12의 합성
화합물 IIb-12의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-12를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-11(0.63mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하여 중간체 RM-IIb-12를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-12(0.028g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 12.8%였다.
질량 분석 결과, IIb-12의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 345.1, 실측값 344.9였다.
실시예 13
화합물 IIb-13의 합성
화합물 IIb-13의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-13을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-12(0.43mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-13을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-13(0.060g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 40%였다.
검출된, 생성물 IIb-13의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.92-6.90 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.87-2.57 (m, 1H), 2.41-2.19 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-13의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 345.0, 실측값 345.0였다.
실시예 14
화합물 IIb-14의 합성
화합물 IIb-14의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-14를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-13(0.22mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-14를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-14(0.045g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 51.3%였다.
검출된, 생성물 IIb-14의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.28 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-14의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 395.1, 실측값 395.0였다.
실시예 15
화합물 IIb-15의 합성
화합물 IIb-15의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-15를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-14(0.42mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-15를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-15(0.072g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 54%였다.
검출된, 생성물 IIb-15의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.34 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-15의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 352.1, 실측값 352.0였다.
실시예 16
화합물 IIb-16의 합성
화합물 IIb-16의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-16을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-15(0.39mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-16을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-16(0.032g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 19.7%였다.
검출된, 생성물 IIb-16의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.51-7.48 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-16의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 405.0, 실측값 404.8였다.
실시예 17
화합물 IIb-17의 합성
화합물 IIb-17의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-17을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.28mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-17을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-17(0.020g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 15.8%였다.
검출된, 생성물 IIb-17의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.30-7.18 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H). 19F NMR(376MHz, CDCl3): δ -49.74.
질량 분석 결과, IIb-17의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 363.1, 실측값 362.9였다.
실시예 18
화합물 IIb-18의 합성
화합물 IIb-18의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-18을 수득하였다. 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.22mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-2(0.22mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-18을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-18(0.009g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 11.4%였다.
검출된, 생성물 IIb-18의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -49.63.
질량 분석 결과, IIb-18의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 363.1, 실측값 363.1였다.
실시예 19
화합물 IIb-19의 합성
화합물 IIb-19의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-19를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-17(0.91mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-19를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-19(0.231g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 72.8%였다.
검출된, 생성물 IIb-19의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.06-7.04 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 5H), 3.83-3.77 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-19의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 341.1, 실측값 341.0였다.
실시예 20
화합물 IIb-20의 합성
화합물 IIb-20의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-20을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-18(0.64mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-20을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-20(0.166g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 71.2%였다.
검출된, 생성물 IIb-20의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.05-7.03 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
질량 분석 결과, IIb-20의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 355.1, 실측값 355.0였다.
실시예 21
화합물 IIb-21의 합성
화합물 IIb-21의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-21을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-19(0.57mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-21을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-21(0.072g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 28.4%였다.
질량 분석 결과, IIb-21의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 441.0, 실측값 440.8였다.
실시예 22
화합물 IIb-22의 합성
화합물 IIb-22의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-22를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-20(0.43mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-22를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 유상물 IIb-22(0.150g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 80%였다.
질량 분석 결과, IIb-22의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 435.0, 실측값 434.9였다.
실시예 23
화합물 IIb-23의 합성
화합물 IIb-23의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-23을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-21(0.13mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-23을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-23(0.0033g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 6.2%였다.
질량 분석 결과, IIb-23의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 397.0, 실측값 397.3였다.
실시예 24
화합물 IIb-24의 합성
화합물 IIb-24의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-24를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-22(0.38mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-24를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-24(0.028g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 18.8%였다.
질량 분석 결과, IIb-24의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 397.0, 실측값 397.4였다.
실시예 25
화합물 IIb-25의 합성
화합물 IIb-25의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-25를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-5(0.54mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-2(0.54mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-25를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-25(0.085g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 44%였다.
검출된, 생성물 IIb-25의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.07-7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-25의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 361.0, 실측값 361.0였다.
실시예 26
화합물 IIb-26의 합성
화합물 IIb-26의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-26을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.22mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-3(0.22mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-26을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-26(0.045g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 21%였다.
검출된, 생성물 IIb-26의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.33 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.845-3.81 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-26의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 441.0, 실측값 441.0였다.
실시예 27
화합물 IIb-27의 합성
화합물 IIb-27의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-27을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.22mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-4(0.22mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-27을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-27(0.070g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 28%였다.
검출된, 생성물 IIb-27의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.43-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -49.68.
질량 분석 결과, IIb-27의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 520.9, 실측값 520.9였다.
실시예 28
화합물 IIb-28의 합성
화합물 IIb-28의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-28을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.48mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-5(0.48mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-28을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-28(0.070g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 36%였다.
검출된, 생성물 IIb-28의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.29-7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-28의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 397.0, 실측값 397.0였다.
실시예 29
화합물 IIb-29의 합성
화합물 IIb-29의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-29를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(1.0mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-6(1.0mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-29를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-29(0.070g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 18%였다.
질량 분석 결과, IIb-29의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 381.1, 실측값 381.0였다.
실시예 30
화합물 IIb-30의 합성
원료 IIb-17(0.188g, 0.52mmol)을 1mL의 THF 및 1mL의 MTBE에 용해시키고, 질소 보호 하에서, 드라이아이스/아세톤 수조에서 -78도까지 냉각하고, LiHMDS(1M, 1.4mL, 1.4mmol)를 점적하여, 30분 동안 교반하고, TMSCl(0.14g, 1.3mmol)을 점적하여, 30분 동안 교반하고, NBS(0.11g, 0,62mmol)를 첨가하여, 실온까지 천천히 상승시키고, 5분 동안 반응시켜, 반응을 완료하였다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 물에 첨가하고, 염산(1N)을 첨가하여 pH를 약 2로 중화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 담황색 고체 생성물 IIb-30(0.055g)을 수득하였고, 1단계 수율은 24%였다.
질량 분석 결과, IIb-30의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 441.0, 실측값 440.9였다.
실시예 31
화합물 IIb-31의 합성
원료 IIb-30(0.035g, 0.08mmol)을 진한 암모니아수(3mL)에 넣고, 100도 오일 수조에서 2시간 30분 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 감압 농축 및 건조시켜 담황색 고체 생성물 IIb-31(0.025g)을 수득하였고, 1단계 수율은 83%였다.
질량 분석 결과, IIb-31의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 380.1, 실측값 380.0였다.
실시예 32
화합물 IIb-32의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-17(0.29g, 0.78mmol)을 2mL의 THF에 용해시키고, 질소 보호 하에서, 드라이아이스/아세톤 수조에서 -70도까지 냉각하고, LiHMDS(1M, 0.8mL, 0.8mmol)를 점적하여, 30분 동안 교반하였으며, (PhSO2)NF/THF(0.29g, 0.93mmol) 용액을 점적하여, 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 물에 첨가하고, 염산(1N)을 첨가하여 pH를 약 2로 중화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 중간체 RM-IIb-30(0.043g)을 수득하였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-30에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-32(0.018g)를 수득하였고, 2단계 수율은 6%였다.
질량 분석 결과, IIb-32의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 379.1, 실측값 379.0였다.
실시예 33
화합물 IIb-33의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-17(0.24g, 0.65mmol)을 2mL의 THF에 용해시키고, 질소 보호 하에서, 드라이아이스/아세톤 수조에서 -70도까지 냉각하고, LiHMDS(1M, 0.8mL, 0.8mmol)를 점적하여, 30분 동안 교반하였으며, (PhSO2)NF/THF(0.24g, 0.78mmol) 용액을 점적하여, 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 물에 첨가하고, 염산(1N)을 첨가하여 pH를 약 2로 중화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 중간체 RM-IIb-31 및 RM-IIb-32(0.045g)를 수득하였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-31 및 RM-IIb-32에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 담황색 고체 생성물 IIb-33 및 IIb-34(0.030g)를 수득하였고, 2단계 수율은 12%였다.
질량 분석 결과, IIb-33의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 381.1, 실측값 381.0였다.
실시예 34
화합물 IIb-34의 합성
화합물 IIb-34의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-34를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.36mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-7(0.36mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-32를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-34(0.021g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 14%였다.
질량 분석 결과, IIb-34의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 399.0, 실측값 399.0였다.
실시예 35
화합물 IIb-35의 합성
화합물 IIb-35의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-35를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-6(0.27mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-8(0.27mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-33을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-35(0.056g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 60%였다.
검출된, 생성물 IIb-35의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.12-7.10 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H).
질량 분석 결과, IIb-35의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 343.1, 실측값 343.0였다.
실시예 36
화합물 IIb-36의 합성
화합물 IIb-36의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-36을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-6(0.27mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-9(0.27mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-34를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-36(0.072g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 75%였다.
검출된, 생성물 IIb-36의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.31-7.26 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
질량 분석 결과, IIb-36의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 345.1, 실측값 345.0였다.
실시예 37
화합물 IIb-37의 합성
화합물 IIb-37의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-37을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-6(0.27mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-10(0.27mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-35를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 담황색 고체 생성물 IIb-37(0.055g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 53%였다.
검출된, 생성물 IIb-37의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.41-7.39 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.03-6.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 2H), 2.98 (s, 2H).
질량 분석 결과, IIb-37의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 375.1, 실측값 374.9였다.
실시예 38
화합물 IIb-38의 합성
화합물 IIb-38의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-38을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-23(0.16mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.16mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-36을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-38(0.040g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 44%였다.
질량 분석 결과, IIb-38의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 567.2, 실측값 567.0였다.
실시예 39
화합물 IIb-39의 합성
화합물 IIb-39의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-39를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-5(0.35mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-7(0.35mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-37을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-39(0.021g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 15%였다.
질량 분석 결과, IIb-39의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 397.0, 실측값 397.0였다.
실시예 40
화합물 IIb-40의 합성
화합물 IIb-40의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-40을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-24(0.31mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.31mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-38을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-40(0.067g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 47%였다.
질량 분석 결과, IIb-40의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 453.0, 실측값 453.0였다.
실시예 41
화합물 IIb-41의 합성
화합물 IIb-41의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-41을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-25(0.10mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.10mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-39를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-41(0.014g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 36%였다.
질량 분석 결과, IIb-41의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 372.1, 실측값 372.1였다.
실시예 42
화합물 IIb-42의 합성
화합물 IIb-42의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-42를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-26(0.13mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.13mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-40을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-42(0.029g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 58%였다.
질량 분석 결과, IIb-42의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 372.1, 실측값 372.1였다.
실시예 43
화합물 IIb-43의 합성
화합물 IIb-43의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-43을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-27(0.09mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.09mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-41을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-43(0.012g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 31%였다.
검출된, 생성물 IIb-43의 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.06-7.03 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.49-6.46 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
질량 분석 결과, IIb-43의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 442.1, 실측값 442.2였다.
실시예 44
화합물 IIb-44의 합성
화합물 IIb-43(0.017g, 0.04mmol)을 HCl/MeOH(6N, 2mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응 완료를 검출하고, 농축시켜 흰색 고체 생성물 IIb-44(0.015g)를 수득하였으며, 1단계 수율은 91%였다.
질량 분석 결과, IIb-44의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 344.1, 실측값 344.1였다.
실시예 45
화합물 IIb-45의 합성
화합물 IIb-45의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-45를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-28(0.14mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.14mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-42를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-45(0.035g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 66%였다.
질량 분석 결과, IIb-45의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 357.3, 실측값 357.2였다.
실시예 46
화합물 IIb-46의 합성
화합물 IIb-46의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-46을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-29(0.12mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.12mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-43을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-46(0.030g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 52%였다.
질량 분석 결과, IIb-46의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 478.4, 실측값 478.3였다.
실시예 47
화합물 IIb-47의 합성
제1단계:
화합물 RM-IIb-41(0.6g, 1.31mmol)을 HCl/MeOH(6N, 12mL)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 반응 완료를 검출하고, 농축시켜 흰색 고체 중간 생성물 RM-IIb-44(0.5g)를 수득하였다.
제2단계:
원료 RM-IIb-44(0.050g, 0.13mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, DMAP(0.039g, 0.32mmol)를 첨가하고, 얼음물 수조 냉각 하에서, 메틸 클로로포르메이트(0.015g, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체 RM-IIb-45(0.049g)를 수득하였다.
제3단계:
중간체 RM-IIb-45에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-47(0.047g)을 수득하였고, 2단계 수율은 92%였다.
질량 분석 결과, IIb-47의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 400.4, 실측값 400.3였다.
실시예 48
화합물 IIb-48의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-44(0.050g, 0.13mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, DMAP(0.039g, 0.32mmol)를 첨가하고, 얼음물 수조 냉각 하에서, 사이클로펜틸 클로로포르메이트(0.023g, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체 RM-IIb-46(0.050g)을 수득하였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-46에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-48(0.040g)을 수득하였고, 2단계 수율은 70%였다.
질량 분석 결과, IIb-48의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 454.5, 실측값 454.5였다.
실시예 49
화합물 IIb-49의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-44(0.050g, 0.13mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, DMAP(0.039g, 0.32mmol)를 첨가하고, 얼음물 수조 냉각 하에서, 페닐 클로로포르메이트(0.024g, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체(0.050g)을 수득하였다.
제2단계:
중간체를 다시 2mL의 DMF에 용해시키고, DMAP(0.025g, 0.2mmol) 및 3차-부틸아민(0.015g, 0.2mmol)을 첨가하며, 실온에서 교반하여 3시간 동안 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체 RM-IIb-47(0.040g)을 수득하였다.
제3단계:
중간체 RM-IIb-47에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-49(0.020g)를 수득하였고, 3단계 수율은 35%였다.
질량 분석 결과, IIb-49의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 441.5, 실측값 441.4였다.
실시예 50
화합물 IIb-50의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-44(0.050g, 0.13mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, DMAP(0.039g, 0.32mmol)를 첨가하고, 얼음물 수조 냉각 하에서, 사이클로펜틸 클로로포르메이트(0.023g, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체 RM-IIb-48(0.045g)을 수득하였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-48에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-50(0.020g)을 수득하였고, 2단계 수율은 46%였다.
질량 분석 결과, IIb-50의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 426.7, 실측값 426.4였다.
실시예 51
화합물 IIb-51의 합성
제1단계:
원료 RM-IIb-44(0.050g, 0.13mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, DMAP(0.039g, 0.32mmol)를 첨가하고, 얼음물 수조 냉각 하에서, 이소프로필술포닐 클로라이드(0.022g, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 밤새 반응시켜, 반응을 완료시켰다. HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 후처리하고 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제를 수행하여, 중간체 RM-IIb-49(0.015g)를 수득하였다.
제2단계:
중간체 RM-IIb-49에 MeOH(2mL), THF(1mL) 및 LiOH 수용액(1N, 1mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, HPLC에서 반응 종료를 확인한 후 반응액을 염산(1N)을 사용하여 pH를 약 4로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기상을 합하고, 식염수로 세척한 후 건조시켰으며, 마지막으로 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여, 흰색 고체 생성물 IIb-51(0.009g)을 수득하였고, 2단계 수율은 16%였다.
질량 분석 결과, IIb-51의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 448.5, 실측값 448.3였다.
실시예 52
화합물 IIb-52의 합성
화합물 IIb-52의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-52를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-30(0.06mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.06mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-50을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-52(0.004g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 15%였다.
질량 분석 결과, IIb-52의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 411.1, 실측값 411.2였다.
실시예 53
화합물 IIb-53의 합성
화합물 IIb-53의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-53을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-31(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-51을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-53(0.018g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 19%였다.
질량 분석 결과, IIb-53의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 395.1, 실측값 395.2였다.
실시예 54
화합물 IIb-54의 합성
화합물 IIb-54의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-54를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-32(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-52를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-54(0.028g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 27%였다.
질량 분석 결과, IIb-54의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 431.0, 실측값 431.1였다.
실시예 55
화합물 IIb-55의 합성
화합물 IIb-55의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-55를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-33(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-53을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-55(0.020g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 22%였다.
질량 분석 결과, IIb-55의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 381.1, 실측값 381.2였다.
실시예 56
화합물 IIb-56의 합성
화합물 IIb-56의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-56을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-34(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-2(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-54를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-56(0.028g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 30%였다.
질량 분석 결과, IIb-56의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 397.0, 실측값 397.1였다.
실시예 57
화합물 IIb-57의 합성
화합물 IIb-57의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-57을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-35(0.23mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-11(0.23mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-55를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-57(0.018g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 21%였다.
질량 분석 결과, IIb-57의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 363.1, 실측값 363.2였다.
실시예 58
화합물 IIb-58의 합성
화합물 IIb-58의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-58을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-36(0.23mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-11(0.23mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-56을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-58(0.026g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 30%였다.
질량 분석 결과, IIb-58의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 379.0, 실측값 379.1였다.
실시예 59
화합물 IIb-59의 합성
화합물 IIb-59의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-59를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-27(0.23mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-11(0.23mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-57을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-59(0.016g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 30%였다.
질량 분석 결과, IIb-59의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 460.1, 실측값 460.2였다.
실시예 60
화합물 IIb-60의 합성
화합물 IIb-60의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-60을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-27(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-8(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-58을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-60(0.021g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 20%였다.
질량 분석 결과, IIb-60의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 442.2, 실측값 442.1였다.
실시예 61
화합물 IIb-61의 합성
화합물 IIb-61의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-61을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-1를 치환하고, 화합물 SM1-8(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-59를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-61(0.026g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 30%였다.
질량 분석 결과, IIb-61의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 361.1, 실측값 361.2였다.
실시예 62
화합물 IIb-62의 합성
화합물 IIb-62의 합성 방법은 실시예 1과 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-62를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-16(0.24mmol)을 사용해 화합물 RM-Ib-1을 치환하고, 화합물 SM1-12(0.24mmol)을 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-60을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-62(0.015g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 16%였다.
질량 분석 결과, IIb-62의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 373.1, 실측값 373.1였다.
실시예 63
화합물 IIb-63의 합성
화합물 IIb-63의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-63을 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-29(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-8(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-61을 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-63(0.020g)을 수득하였으며, 2단계 수율은 17%였다.
질량 분석 결과, IIb-63의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 476.2, 실측값 476.2였다.
실시예 64
화합물 IIb-64의 합성
화합물 IIb-64의 합성 방법은 실시예 2와 동일하며, 에테르화 및 가수분해를 거쳐 생성물 IIb-64를 수득하였고, 여기에서 반응 중 화합물 RM-Ib-29(0.24mmol)를 사용해 화합물 RM-Ib-2를 치환하고, 화합물 SM1-12(0.24mmol)를 사용해 화합물 SM1-1을 치환하여 중간체 RM-IIb-62를 수득하였고, 중간체를 가수분해하여 흰색 고체 생성물 IIb-64(0.015g)를 수득하였으며, 2단계 수율은 13%였다.
질량 분석 결과, IIb-64의 ESI-MS [(M-H)+]: m/z 이론값 488.2, 실측값 488.3였다.
실시예 65
화합물의 GPR40 활성 검출 방법:
본 발명에서 제조된 화합물은 하기 전임상 생체외 억제 활성 테스트 실험을 통해 GPR40에 미치는 효과를 1차적으로 측정 및 스크리닝한 후, 임상 시험을 통해 치료 효과 및 안전성을 추가로 확인할 수 있다.기타 방법도 당업자에게 자명할 것이다.앞서 일본 Takeda사가 연구 개발한 GPR40 작용제 TAK-875의 전임상 및 임상 시험 결과, 생체외 시험 결과와 관련 생체내 활성 테스트 결과가 일치하는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화 전구체 약물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 혼합물은, 화합물 IIb-01 내지 IIb-64 및 하나의 참조 화합물 Ref-1(TAK-875)의 GPR40 활성에 대한 평가 및 실험 테스트를 통해, 테스트 결과 비교에서 많은 화합물이 억제 활성(EC50)이 참조 화합물보다 우수한 것으로 나타났다.
384-웰 플레이트에 CHO-K1/GPR40 세포를 접종하였으며, 접종 밀도는 10,000개/웰였다. 세포는 37℃, 5% CO2 인큐베이터 조건 하에서 24시간 동안 배양하였다. 실험 후, 세포 배양액을 버리고, 신속하게 각각의 웰에 30μl의 2.5mM Probenecid를 함유한 1X FLIPR® Calcium 6 염료를 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 빛을 차단하고 배양하였다. 측정 시, 웰에 상이한 농도의 약물(15μl/웰)을 첨가하고 형광값을 판독하였다. 형광 여기 파장은 494nm이고, 방출 파장은 516nm였다. FLIPR 기기 데이터에서, 공식 Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1+(EC50/X)^HillSlope)에 따라 EC50을 획득한다.
각각의 식 IIb 신규 구조 화합물의 GPR40 작용제 활성 테스트 결과는 하기 표 3 및 표 2에 나열하였으며; 여기에서, 본 발명의 화합물의 GPR40 작용제의 활성 효과 범위(EC50)는 <10nM에서 "A"로 표시하고; 활성 범위는 10 내지 100nM에서 "B"로 표시하고; 활성 범위 >100nM에서 "C"로 표시하였다.
실시예 66
화합물 독성 선별 시험
새로운 화합물(IIb-01 내지 IIb-64) 중 일부 활성이 비교적 높은(EC50<10nM) 화합물(IIb-18, IIb-25 및 IIb-43)의 독성을 테스트하기 위하여, 본 발명은 18 내지 22g의 건강한 마우스를 채택하여, 600mg/kg의 단일 용량으로, 1회 투여하고, 연속 5일 이내에 실험 동물의 독성 반응을 관찰하여 유기체에 대한 시험물의 독성 크기를 평가하여, 급성 독성(Acute Toxocity Study, MTD) 시험을 수행하였는데, 결과에 따르면 해당 유형의 화합물의 전체 독성이 매우 작고(LD50:>600), 투여 후 마우스의 생존율은 100%였으며, 약 복용 및 5일 회복 기간 동안 체중과 생체내/생체외 관찰에서 어떠한 이상도 없었고, 심장, 간, 폐, 신장, 장 등 다양한 장기에도 어떠한 이상 변화가 보이지 않았으므로, 일반적으로 테스트된 화합물은 적절한 용량에서 안전하고 무독성인 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 여러 고활성 화합물은 생체외 실험 측정에서, 2형 당뇨병에 대해 우수한 치료 효과가 있을 뿐만 아니라, 안전하고 신뢰할 수 있다.
실시예 67
화합물의 BSEP(Bile Salt Export Pump) 담즙염 수송 효과 검출 방법:
본 실험에서는 LC/MS/MS를 적용하여 기질인 타우로콜산(Taurocholic Acid, 이하 TCA로 약칭)에 대한 BSEP 담즙 수송체의 흡수능을 검출하는 방법을 통해, 후보 화합물이 BSEP 수송체 수송 과정에서 억제 작용을 나타내는지 여부에 대한 1차적 연구를 수행하였다. 역흡수능을 갖는 BSEP 단백질 마이크로캡슐은 Hi5 세포에 BSEP 유전자를 형질감염시켜 획득되며, 이 마이크로캡슐은 타우로콜산 TCA를 흡수 및 섭취할 수 있다. 본 실험 원리는 에너지 ATP와 기질인 타우로콜산 TCA 및 시험할 후보 화합물이 동시에 존재하는 조건 하에서, BSEP 단백질 마이크로캡슐의 기질 흡수 실험을 진행하였으며, 일정한 수송 작용 시간 후, 마이크로캡슐 외부에 남아있는 에너지, 기질과 후보 화합물을 완전히 씻어낸 후, 마이크로캡슐을 분해하여 흡수된 기질 타우로콜산 TCA를 방출시켰으며, LC/MS/MS를 사용하여 타우로콜산 TCA를 검출하여 후보 화합물이 TCA 수송 과정을 억제하였는지 여부를 결정하였다.
샘플 처리:
1. 화합물을 각각 100% DMSO에 100mM로 용해하고, -20℃ 냉장고에 보관하여, 모든 화합물을 완전히 용해시켰다.
2. 샘플 초기 농도는 100mM이고, 총 11개 농도 구배로, Bravo 기기를 이용하여 2배 구배 희석하였으며; 최저점 농도는 97.65μM였다.
3. 대조군 화합물(Glyburide)의 초기 농도는 20mM이었고, 총 11개의 농도 구배로, Bravo 기기로 2배 희석하였으며; 최저점 농도는 19.53μM였다.
4. ECHO 오토샘플러를 사용하여 300nl 화합물을 중간 플레이트로 옮겼다.
5. 양성 대조군(HPE) 웰 및 음성 대조군(ZPE) 웰도 각각 300nl DMSO로 형질감염시켰다.
실험 조작 단계:
1. 14.7μl의 ATP 완충액을 화합물 및 ZPE의 해당 웰에 각각 첨가하였다.
2. 14.7μl의 AMP 완충액을 HPE의 해당 웰에 각각 첨가하였다.
3. 25℃에서 10분 동안 플레이트를 진동시켰다.
4. 모든 웰에 15ul의 BSEP-Hi5-VT Vesicle 용액을 각각 첨가하고 25℃에서 40분 동안 플레이트를 진동시켰다.
5. 즉시 모든 웰에 5ul 0.5M EDTA 용액을 첨가한 다음, 65μl 완충액 B를 첨가하였으며, 모든 반응이 종료되었다.
6. 샘플러를 사용하여 반응 종료된 화합물 플레이트로부터 95μl의 액체를 필터 플레이트로 옮겼다.
7. 필터 플레이트 하에 액체 수용 플레이트를 놓은 후, 원심분리기를 사용하여 액체를 원심분리하고, 수용 플레이트에 수용된 액체를 버렸다.
8. 필터 플레이터에 90μl 완충액 B를 첨가하고, 단계 7을 반복하고, 단계 7 및 8을 반복하였으며, 필터 플레이트를 총 3회 세척하였다.
9. 필터 플레이트를 밤새 건조시켰다.
10. 2일째에 80% 메탄올/물 용액 81μl를 필터 플레이트에 첨가하였다.
11. 필터 플레이트에 필름을 부착한 후 플레이트를 15분 동안 진동시켰다.
12. 필터 플레이트 하에 액체 수용 플레이트를 놓고, 5분 동안 원심분리시켰으며, 필터 플레이트의 모든 액체를 수용 플레이트에 필터링하였다.
13. 액체 수용 플레이트에서 각각의 웰에 13.5μl의 내부 표준 용액을 첨가하고, 밀봉 필름으로 플레이트를 밀봉하였다.
14. LC/MS/MS를 사용하여, 수용 플레이트 중의 타우로콜산 함량을 검출하였다.
비고: 표 4에 나타낸 화합물의 BSEP에 대한 억제 결과(IC50)가 25uM보다 낮은 경우[예: Ref-1(TAK-875)의 값은 7.1로, 25보다 현저히 낮음], 해당 화합물의 BSEP 억제 부작용은 체내 간 손상을 유발할 잠재적 위험이 있을 수 있다.
상기 표 3 및 표 4에서 활성 검출 결과에 따르면: (1) 본 발명의 다양한 유형의 신규 벤조 헤테로시클릭 화합물에서 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 화합물의 활성(EC50)은 동일한 유형의 구조로 1 내지 2개의 산소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 화합물보다 현저하게 우수하였고; (2) 본 발명의 식 IIb 화?d물에서 Z1이 "산소(O)"일 때의 벤조 산소 함유 5원 헤테로시클릭 화합물의 활성은 동일한 유형의 구조 중 Z1이 "CH2"일 때 상응하는 화합물의 활성보다 우수하였고; (3) 본 발명의 벤조 산소 함유 5원 헤테로시클릭 화합물 IIb-18, IIb-25, IIb-43 및 IIb-46은 GPR40 표적에 대해 매우 우수한 활성을 나타냈으며(EC50: <10nM), 이는 동일한 유형의 대조군인 화합물 TAK-875보다 우수하여, 현재 당 연구 분야에서 활성이 비교적 우수하고, 활성과 안전성 등이 약제학적 측면에서 강점이 있는 신규한 GPR40 작용제였다.
상기 표 4에 나열된 3개의 벤조 산소 함유 5원 헤테로시클릭 화합물은 비교적 우수한 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 간 손상을 유발할 수 있는 BSEP 부작용 결과가 모두 25보다 커서, 일본 Takeda사가 간 독성 문제로 인해 임상 3기 실험을 중단한 TAK-875 신약보다 현저하게 우수하였고, 완성된 급성 독성(Acute Toxocity Study, MTD) 시험 결과에 따르면 표 4에 나열된 3개의 고활성 화합물 IIb-18, IIb-25 및 IIb-43의 안전성이 비교적 우수한 것으로 나타났고, 마우스에게 600mg/kg의 신규 화합물을 5일간 투여한 후의 생존율이 100%였으며, 약물 복용 및 5일 회복 기간 동안 이상이 발생하지 않았고, 해부 결과에서도 어떠한 이상도 발견되지 않았다. 따라서 본 발명에 의해 설계 및 합성된 신규 벤조 산소 함유 5원 헤테로시클릭 화합물 IIb 중 여러 고활성 화합물은 동물 및 임상 시험을 추가적으로 수행하고 대중화하여 적용할 가치를 갖는다.
여기에서 알 수 있듯이, 본 발명은 GPR40 표적 작용제의 혁신적인 연구에서 여러 활성 효과가 더욱 우수한 화합물(예: IIb-18, IIb-25 및 IIb-43)을 발견하였으며, TMD 고용량(600mg/kg/일) 급성 독성 시험의 독성이 매우 낮았고, BSEP(>25uM), hERG(>30uM) 및 Ames 등의 검출 결과에서 관련된 부작용이 나타나지 않았으며, 관련 연구에서 모두 종래에 공지된 참조 화합물 TAK-875보다 우수하여, 비교적 우수한 GPR40 표적 선택성을 가지고 II형 당뇨병 환자를 안전하고 고효율적으로 치료할 수 있는 GPR40 표적 작용제 신약 발명을 위한 초석을 마련하였다.
상기 상세한 설명을 기반으로 구현예에 대해 이러한 변경 및 다른 변경을 수행할 수 있다. 전반적으로, 청구항에 사용된 용어는 청구항을 본 명세서 및 청구항에 개시된 구체적인 구현예으로 한정하는 것이 아니라, 나열된 청구항과 동등한 완전한 범위를 따르는 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시 내용에 의해 한정되지 않는다.
Claims (10)
- 식 Ib로 표시되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물로서,
여기에서,
n = 0, 1 또는 2이고;
n = 0일 때, Y는 존재하지 않고, Y1은 Y 오르쏘 위치의 Z1과 직접 단일 결합 연결되어 5원 헤테로시클릭를 형성하고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하지 않는 경우, E는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 카르복실, 아미노(NH2), 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴로부터 선택되고; G1은 CH, 또는 C(Rb)이고; 여기에서 Rb는 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이거나, Rb 및 R4 사이가 상호 연결되어 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
E가 G1과 연결되어 시클릭 화합물을 형성하는 경우, G1은 -C-이고; E는 -O-, -C(RcRd)-, -OC(RcRd)-, -C(RcRd)O- 또는 -NRe-이고; 여기에서, Rc 및 Rd는 각각 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 탄화수소, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴, 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이고, Rc와 Rd는 상호 연결되어 시클로알킬, 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; Re는 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고;
L1과 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -CH2-, -C(RfRg)-, -OC(RfRg)-, -C(RfRg)O-, -N(Re)-, -N(Rc)C(RfRg)-, 또는 -C(RfRg)N(Re)-이고; 여기에서, Rf 및 Rg는 각각 수소, 듀테륨(D), 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미닐, 시클로알킬아미닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴옥시이고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하고;
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트릴, 히드록실, 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로시클릭 아릴이고; 여기에서, 상기 식 Ib에서 R2와 L1는 상호 연결되어 4 내지 8원의 헤테로시클릭 화합물을 형성할 수 있고, L1은 -CH-이고;
R4, R5 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트릴, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알콕시, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴이고; 여기에서, R5와 R5b는 상호 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 아릴을 형성할 수 있고;
R6은 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬아미닐카르보닐, 알킬술폰아미도카르보닐, 시클로알킬술폰아미도카르보닐, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 아릴이거나; 또는 R6와 오르쏘 위치의 치환기 R5는 상호 연결되어 헤테로시클릭기, 또는 헤테로시클릭 아릴을 형성할 수 있고;
X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노카르보닐(H2NCO), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 헤테로원자로 치환된 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 헤테로원자로 치환된 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미도카르보닐, 아릴카르보닐아미도, 아릴옥시카르보닐아미도, 헤테로시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴옥시, 또는 헤테로시클릭 아릴아미도이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클로아릴이거나, Ri와 Rj는 상호 연결되어 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로시클릭을 형성하고;
Y 및 Y1은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CCl2-, -C(RfRg)-, 또는 -N(Re)-이고; 여기에서, Rf 및 Rg의 정의는 각각 상기 L1에서의 Rf 및 Rg와 동일하고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일하고;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 -O-, -S-, -CH2-, -CHF-, -CF2-, -C(RfRg)-, -N(Re)-, 또는 -C(O)-로부터 선택되고; 여기에서, Rf 및 Rg의 정의는 각각 상기 L1에서의 Rf 및 Rg와 동일하고, Re의 정의는 상기 E에서의 Re와 동일한, 식 Ib로 표시되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 IIb의 구조를 갖고:
여기에서,
n, E, G1, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, X5, X6, X7, Y, Y1, Z의 정의는 제1항에서 n, E, G1, L1, R1, R2, R3, R4, R5, R5b, X5, X6, X7, Y, Y1, Z의 정의와 동일하고;
R7은 히드록실, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릭 아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴옥시, 헤테로시클릭 아릴옥시, 아릴아미노, 또는 헤테로시클릭 아릴아미노이고; R7과 오르쏘 위치의 치환기 R5는 상호 연결되어 헤테로시클릭을 형성할 수 있는, 상기 식 Ib로 표시되는 화합물, 이의 시스트랜스 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 호변 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물. - 제2항에 있어서,
n = 0 또는 1이고;
n = 0일 때, Y는 존재하지 않고, Y1은 Y 오르쏘 위치의 산소와 직접 단일 결합 연결되어 5원 헤테로시클릭을 형성하고;
n = 1일 때, Y는 -CH2-이고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하지 않는 경우, E는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 알콕시이고; G1은 -CH-, 또는 -C(Rb)-이고; 여기에서, Rb는 수소, 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 알콕시이거나, Rb와 R4는 상호 연결되어 산소를 함유한 헤테로시클릭기를 형성하고; R4는 수소, 알킬, 알콕시, 임의 치환된 알키닐이거나, R4와 Rb는 상호 연결되어 산소를 함유한 헤테로시클릭기를 형성하고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 -OC(RcRd)-이고, G1은 -C-이고, R4는 수소이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이고;
L1은 -CH2-이거나, 식 IIb에서 R2와 L1이 상호 연결되어 5 내지 6원의 헤테로시클릭 화합물로 형성되는 경우, L1은 -OCH-이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 알킬 또는 알콕시이고;
R5b는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R7은 알콕시, 히드록시, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도이고;
X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴 또는 아릴옥시카르보닐아미노이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 시클로알콕시카르보닐이고;
X6 및 X7은 각각 독립적으로 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아민 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미노이고;
Y는 -CH2-이거나, n = 0인 경우 Y는 존재하지 않고;
Y1은 -CH2-, -CHF-, -CF2- 또는 -C(CH3)2-이고;
Z는 -O- 또는 -CH2-인 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제3항에 있어서,
n = 0이고, Y는 존재하지 않고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하지 않는 경우, E는 수소, 또는 할로겐이고; G1은 -CH- 또는 -C(Rb)-이고, 여기에서 Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시이고, R4는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
E가 G1과 직접 연결되어 시클릭 화합물을 형성하는 경우, E는 -OC(RcRd)-이고, G1은 -C-이고, R4는 수소이고, 여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소이고;
L1은 -CH2-이거나, 식 IIb에서 R2와 L1가 상호 연결되어 5 내지 6원의 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 경우, L1은 -OCH-이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬 또는 알콕시이고;
R5b는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
R7은 알콕시, 히드록시, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도로부터 선택되고;
X5는 수소, 듀테륨(D), 할로겐, 니트릴, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 알킬아미노(NRiRj), 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알콕시카르보닐아미노, 알킬술폰아미도, 시클로알킬술폰아미도, 아릴 또는 아릴옥시카르보닐아미노이고; 여기에서, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 시클로알콕시카르보닐이고;
X6은 수소, 듀테륨(D), 할로겐, C1-C8 알킬아미노 또는 C1-C8 알콕시카르보닐아미노이고;
X7은 수소이고;
Y1은 -CH2-, -CHF-, -CF2- 또는 -C(CH3)2-이고;
Z는 -O-인 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제2항에 있어서,
상기 화합물은 하기 군으로부터 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
IIb-18
IIb-25
IIb-43
IIb-46 - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 조성물.
- GPR40 작용제용 약물 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물을 환자에게 유효 용량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 또는 관련 대사증후군 치료 또는 예방 방법.
- 당뇨병 또는 관련 대사증후군 치료 또는 예방용 약물 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물의 용도.
- 제9항에 있어서,
상기 당뇨병은 II형 당뇨병인, 용도.
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