JP5727946B2 - Kcnq2/3モジュレータとしての置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド - Google Patents
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Description
R0は、C1〜C10−アルキル又はC2〜C10−ヘテロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C8−アルキル又はC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい);又はC1〜C8−アルキル又はC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、このアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい)を表し;
R1、R2、R3、R4は、それぞれ相互に無関係に、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;R0;C(=O)H;C(=O)R0;CO2H;C(=O)OR0;CONH2;C(=O)NHR0;C(=O)N(R0)2;OH;OR0;O−C(=O)−R0;O−C(=O)−O−R0;O−(C=O)−NH−R0;O−C(=O)−N(R0)2;O−S(=O)2−R0;O−S(=O)2OH;O−S(=O)2OR0;O−S(=O)2NH2;O−S(=O)2NHR0;O−S(=O)2N(R0)2;NH2;NH−R0;N(R0)2;NH−C(=O)−R0;NH−C(=O)−O−R0;NH−C(=O)−NH2;NH−C(=O)−NH−R0;NH−C(=O)−N(R0)2;NR0−C(=O)−R0;NR0−C(=O)−O−R0;NR0−C(=O)−NH2;NR0−C(=O)−NH−R0;NR0−C(=O)−N(R0)2;NH−S(=O)2OH;NH−S(=O)2R0;NH−S(=O)2OR0;NH−S(=O)2NH2;NH−S(=O)2NHR0;NH−S(=O)2N(R0)2;NR0−S(=O)2OH;NR0−S(=O)2R0;NR0−S(=O)2OR0;NR0−S(=O)2NH2;NR0−S(=O)2NHR0;NR0−S(=O)2N(R0)2;SH;SR0;S(=O)R0;S(=O)2R0;S(=O)2OH;S(=O)2OR0;S(=O)2NH2;S(=O)2NHR0;又はS(=O)2N(R0)2を表し;
R5は、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;R0;C(=O)H;C(=O)R0;CO2H;C(=O)OR0;CONH2;C(=O)NHR0;C(=O)N(R0)2;OR0;O−C(=O)−R0;O−C(=O)−O−R0;O−(C=O)−NH−R0;O−C(=O)−N(R0)2;O−S(=O)2−R0;O−S(=O)2OH;O−S(=O)2OR0;O−S(=O)2NH2;O−S(=O)2NHR0;O−S(=O)2N(R0)2;NH2;NH−R0;N(R0)2;NH−C(=O)−R0;NH−C(=O)−O−R0;NH−C(=O)−NH2;NH−C(=O)−NH−R0;NH−C(=O)−N(R0)2;NR0−C(=O)−R0;NR0−C(=O)−O−R0;NR0−C(=O)−NH2;NR0−C(=O)−NH−R0;NR0−C(=O)−N(R0)2;NH−S(=O)2OH;NH−S(=O)2R0;NH−S(=O)2OR0;NH−S(=O)2NH2;NH−S(=O)2NHR0;NH−S(=O)2N(R0)2;NR0−S(=O)2OH;NR0−S(=O)2R0;NR0−S(=O)2OR0;NR0−S(=O)2NH2;NR0−S(=O)2NHR0;NR0−S(=O)2N(R0)2;SH;SR0;S(=O)R0;S(=O)2R0;S(=O)2OH;S(=O)2OR0;S(=O)2NH2;S(=O)2NHR0;又はS(=O)2N(R0)2を表し;
R6は、R0を表し;但し、R0が、飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたヘテロサイクリル;又は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたヘテロアリールを表す場合に、このヘテロアリール又はヘテロサイクリルの結合は、このヘテロアリール又はヘテロサイクリルの1つの炭素原子を介して行われるものとし;
R7は、R0を表し;但し、R0が、飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたヘテロサイクリル;又は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたヘテロアリールを表す場合に、このヘテロアリール又はヘテロサイクリルの結合は、このヘテロアリール又はヘテロサイクリルの1つの炭素原子を介して行われるものとし;
その際、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に1つ又は複数の水素原子のF;Cl;Br;I;CN;CF3;=O;=NH;=C(NH2)2;NO2;R0;C(=O)H;C(=O)R0;CO2H;C(=O)OR0;CONH2;C(=O)NHR0;C(=O)N(R0)2;OH;OR0;−O−(C1〜C8−アルキル)−O−;O−C(=O)−R0;O−C(=O)−O−R0;O−(C=O)−NH−R0;O−C(=O)−N(R0)2;O−S(=O)2−R0;O−S(=O)2OH;O−S(=O)2OR0;O−S(=O)2NH2;O−S(=O)2NHR0;O−S(=O)2N(R0)2;NH2;NH−R0;N(R0)2;NH−C(=O)−R0;NH−C(=O)−O−R0;NH−C(=O)−NH2;NH−C(=O)−NH−R0;NH−C(=O)−N(R0)2;NR0−C(=O)−R0;NR0−C(=O)−O−R0;NR0−C(=O)−NH2;NR0−C(=O)−NH−R0;NR0−C(=O)−N(R0)2;NH−S(=O)2OH;NH−S(=O)2R0;NH−S(=O)2OR0;NH−S(=O)2NH2;NH−S(=O)2NHR0;NH−S(=O)2N(R0)2;NR0−S(=O)2OH;NR0−S(=O)2R0;NR0−S(=O)2OR0;NR0−S(=O)2NH2;NR0−S(=O)2NHR0;NR0−S(=O)2N(R0)2;SH;SR0;S(=O)R0;S(=O)2R0;S(=O)2H;S(=O)2OH;S(=O)2OR0;S(=O)2NH2;S(=O)2NHR0;S(=O)2N(R0)2による置換を表し;
その際、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に1つ又は複数の水素原子のF;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;R0;C(=O)H;C(=O)R0;CO2H;C(=O)OR0;CONH2;C(=O)NHR0;C(=O)N(R0)2;OH;OR0;−O−(C1〜C8−アルキル)−O−;O−C(=O)−R0;O−C(=O)−O−R0;O−(C=O)−NH−R0;O−C(=O)−N(R0)2;O−S(=O)2−R0;O−S(=O)2OH;O−S(=O)2OR0;O−S(=O)2NH2;O−S(=O)2NHR0;O−S(=O)2N(R0)2;NH2;NH−R0;N(R0)2;NH−C(=O)−R0;NH−C(=O)−O−R0;NH−C(=O)−NH2;NH−C(=O)−NH−R0;NH−C(=O)−N(R0)2;NR0−C(=O)−R0;NR0−C(=O)−O−R0;NR0−C(=O)−NH2;NR0−C(=O)−NH−R0;NR0−C(=O)−N(R0)2;NH−S(=O)2OH;NH−S(=O)2R0;NH−S(=O)2OR0;NH−S(=O)2NH2;NH−S(=O)2NHR0;NH−S(=O)2N(R0)2;NR0−S(=O)2OH;NR0−S(=O)2R0;NR0−S(=O)2OR0;NR0−S(=O)2NH2;NR0−S(=O)2NHR0;NR0−S(=O)2N(R0)2;SH;SR0;S(=O)R0;S(=O)2R0;S(=O)2OH;S(=O)2OR0;S(=O)2NH2;S(=O)2NHR0;S(=O)2N(R0)2による置換を表し;
但し、次の化合物:
N−ベンジル−2−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(2,4−ジクロロフェニル)キノリン−3−カルボキサミドは除くものとする}。
C1〜C10−アルキル又はC2〜C10−ヘテロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);
C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル又はC1〜C8−アルキルを介して若しくはC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);
アリール又はヘテロアリール又はC1〜C8−アルキルを介して若しくはC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい)を表す。
R8a及びR8bは、それぞれ相互に無関係に、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CN;OH;OCF3;NH2;C1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、NH−C1〜C4−アルキル、N(C1〜C4−アルキル)2を表し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C4−アルキル、OH及びOCF3;C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C4−アルキル、OH、=O、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C4−アルキル、及びN(C1〜C4−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている)からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている、
mは、0、1、2、3又は4を表し;
Yは、O又はNR9を表し、
この場合、R9は、H;C1〜C4−アルキル(これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C4−アルキル、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C4−アルキル、及びN(C1〜C4−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている);又はC3〜C10−シクロアルキル(これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C4−アルキル、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C4−アルキル、及びN(C1〜C4−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている)を表し;
nは、0又は1を表し、
但し、mが0を表す場合に、nは1を表さないものとし;
Aは、C1〜C8−アルキル(これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている);C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい)を表す。
R8a及びR8bは、それぞれ相互に無関係に、H;F;Cl;Br;I;NO2;CF3;CH2CF3;CN;OH;OCF3、NH2;C1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル−OH、O−C1〜C4−アルキル−OCH3、NH−C1〜C4−アルキル、N(C1〜C4−アルキル)2(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である);C3〜C10−シクロアルキル(これは飽和又は不飽和で、非置換又は、F、Cl、Br、I、C1〜C4−アルキル、OH、O−C1〜C4−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている)を表し;
mは、0、1、2、3又は4を表し;
Yは、O又はNR9を表し、
その際、R9は、H;C1〜C4−アルキル(これは飽和又は不飽和、非置換である);又はC3〜C10−シクロアルキル(これは飽和又は不飽和、非置換である)を表し;
nは、0又は1を表し;
但し、mが0を表す場合に、nは1を表さないものとし;
Aは、C1〜C8−アルキル(これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている);C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル及びピリジルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル又はピリジルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている)を表す。
mは、1、2又は3を表し;
nは0を表し;及び
Aは、C1〜C4−アルキル(これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3及びCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている);飽和で、非置換のC3〜C10−シクロアルキル;フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている)を表す。
nは0を表し;及び
Aは、メチル;エチル;n−プロピル;iso−プロピル;n−ブチル;sec−ブチル;tert−ブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;フェニル、ピリジル、チエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ、2つ若しくは3つの置換基でモノ、ジ又はトリ置換されている。
R8a及びR8bは、それぞれ相互に無関係に、Hを表し、
mは1を表し、
nは0を表し及び
Aは、フェニル、ピリジル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C4−アルキル、OCF3、C1〜C4−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、SH、S−C1〜C4−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群から選択される1つの置換基で、0、1、2又は3箇所置換されている。
C1〜C10−アルキル又はC2〜C10−ヘテロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);
C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル又はC1〜C8−アルキルを介して若しくはC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);
アリール又はヘテロアリール又はC1〜C8−アルキルを介して若しくはC2〜C8−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群から相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい)を表す。
C1〜C8−アルキル又はC2〜C8−ヘテロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル又はC3〜C8−ヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい);
C3〜C8−シクロアルキル又はC3〜C8−ヘテロサイクリル又はC1〜C6−アルキルを介して若しくはC2〜C6−ヘテロアルキルを介して架橋されたC3〜C8−シクロアルキル又はC3〜C8−ヘテロサイクリル、(これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル及びC3〜C8−ヘテロサイクリルからなる群から相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい)及び
アリール又はヘテロアリール又はC1〜C6−アルキルを介して若しくはC2〜C6−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3、S(=O)2OH、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、C1〜C8−アルキル、C(=O)−OH、CF3、NH2、NH(C1〜C8−アルキル)、N(C1〜C8−アルキル)2、SH、S−C1〜C8−アルキル、SCF3及びS(=O)2OHからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく;
及び、その際、場合により、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、=O、C(=O)−OH、OCF3、NH2、S(=O)2OH、SH、SCF3、C1〜C8−アルキル、O−C1〜C8−アルキル、S−C1〜C8−アルキル、NH−C1〜C8−アルキル、N(C1〜C8−アルキル)2、C3〜C10−シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群から相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、その際、上記のアルキル基は、それぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、O−C1〜C8−アルキル、OH及びOCF3からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく、かつその際、上記のC3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、F、Cl、Br、I、C1〜C8−アルキル、OH、=O、O−C1〜C8−アルキル、OCF3、NH2、NH−C1〜C8−アルキル、及びN(C1〜C8−アルキル)2からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される1つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい)を表す。
1 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリン−カルボキサミド;
2 3−[[3−[オキソ−(2−チエニルメチルアミノ)メチル]−キノリル]チオ]プロパン酸−メチルエステル;
3 2−(3−シクロヘキシルプロピルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
4 2−(3−フェニルプロピルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
5 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニル−メチル)−3−
キノリンカルボキサミド;
6 2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
7 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
8 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニル−メチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
9 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
10 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド,
11 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
12 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
13 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニルエチルチオ]−3−キノリンカルボキサミド;
14 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
15 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
16 2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
17 2−[2−(p−トリルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
18 2−[2−(p−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
19 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(シクロヘキシルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
20 2−[3−(p−トリル)プロピルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
21 2−[2−(フェニルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド
22 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロヘキシルエチル)−3−キノリンカルボキサミド;
23 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(3,3−ジメチルブチル)−3−キノリンカルボキサミド;
24 2−[2−[(4−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
25 N−(3,3−ジメチルブチル)−2−(エチルチオ)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
26 3−(3−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイル)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルチオ)プロパン酸メチルエステル;
27 3−(3−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルチオ)プロパン酸メチルエステル;
28 N−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
29 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
31 N−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
32 N−[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
33 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド
34 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド
35 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−4−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
36 N−[(4−tert−ブチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
37 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
38 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド
39 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−フェネチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
40 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(3−フェニル−プロピル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
41 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
42 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
43 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ナフタレン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
44 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(チアゾール−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
45 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
47 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−2−(イソプロピルスルファニル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
48 2−(シクロペンチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
49 2−(ブチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
50 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−(ペンチルスルファニル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
51 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−(1−メチル−プロピルスルファニル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
52 2−(シクロヘキシルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
53 N−(2−シクロペンチル−エチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
54 N−(3−シクロペンチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
55 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド
56 N−[(3−tert−ブチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
57 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(4−メチル−ペンチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
58 2−ベンジルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
59 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
60 2−エチルスルファニル−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
61 N−[(3,4−ジメチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
62 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[4−(トリフルオロメチルスルファニル)−フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド
63 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
64 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
65 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
66 N−ブチル−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
67 2−エチルスルファニル−N−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
68 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
69 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(5−メチル−チオフェン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
70 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(4−メチル−チオフェン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
71 N−[(5−クロル−チオフェン−2−イル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
72 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
73 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
74 N−ベンジル−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
75 2−エチルスルファニル−N−[(2−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
76 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
77 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
78 N−[(2−クロルフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
79 N−[(3−クロルフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
80 N−[(4−クロルフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
81 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(o−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
82 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(m−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
83 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(p−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
84 2−エチルスルファニル−N−[(2−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
85 2−エチルスルファニル−N−[(3−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
86 2−エチルスルファニル−N−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
87 N−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
88 4−メチル−2−メチルスルファニル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
89 2−(tert−ブチルスルファニル)−4−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
90 N−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
91 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−キノリン−3−カルボキサミド
92 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
93 2−(tert−ブチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
94 2−(tert−ブチルスルファニル)−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
95 7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
96 7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
97 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
98 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−7−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
99 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4,6−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド
100 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4,6−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド
101 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−6−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
102 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−6−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
103 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
104 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
105 2−エチルスルファニル−7−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
106 2−エチルスルファニル−7−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
107 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4,7−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド
108 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4,7−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド
109 2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
110 2−エチルスルファニル−N−(フラン−2−イル−メチル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
111 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
113 2−エチルスルファニル−N−[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
114 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−メチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
115 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−メチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
116 2−エチルスルファニル−6−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
117 2−エチルスルファニル−6−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
118 2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
119 2−エチルスルファニル−N−[(4−ヒドロキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
120 2−エチルスルファニル−8−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
121 2−エチルスルファニル−8−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
123 2−エチルスルファニル−5−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
124 2−エチルスルファニル−5−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
125 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−5−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
126 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−5−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
127 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
128 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−6−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
129 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
133 7−ジメチルアミノ−2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
134 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−モルホリン−4−イル−キノリン−3−カルボキサミド
135 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−モルホリン−4−イル−キノリン−3−カルボキサミド
136 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
137 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
138 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−8−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
139 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−8−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
140 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−8−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
141 7−ジメチルアミノ−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド
142 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチルオキシ)−キノリン−3−カルボキサミド
143 4−エチル−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
144 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
からなる化合物又はその生理学的に許容される塩が特に有利である。
反応式1:
省略記号
AcOH 酢酸
aq. 水性
ブライン 飽和NaCl水溶液
BuLi ブチルリチウム
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EE 酢酸エチル
EtOH エタノール
ges. 飽和
h 時間
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Lsg. 溶液
m/z 質量対電荷の比率
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量スペクトル分析
N/A 使用不可能
NEt3 トリエチルアミン
RG レチガビン
RT 室温 23±7℃
SC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
vv 体積比率
詳細には記載されていない全ての出発材料は、市場で入手可能(提供元は、例えばMDL社(San Ramon, US)のSymyx(登録商標)Available Chemicalsデータベースでサーチすることができる)であるか、又はこの合成は専門文献に既に正確に記載されている(実験的手法は例えばElsevier社(Amsterdam, NL)のReaxys(登録商標)データベースでサーチすることができる)か、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
中間生成物VVV01の合成:2−クロロ−N−(チオフェン−2−イルメチル)キノリン−3−カルボキサミド
2−クロロキノリン−3−カルボン酸2.1g(10.0mmol)の塩化チオニル(60ml)中の溶液を85℃に2時間加熱した。引き続き、過剰量の塩化チオニルを真空中で除去した。この残留物をDCM(60ml)で収容し、この溶液を0℃に冷却し、引き続きNEt3 4.0ml(30.0mmol)及びチオフェン−2−メチルアミン1.03ml(10.0mmol)を添加した。室温で90分間撹拌した後で、EEで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。この水相をEEで抽出した。この合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 4:1)により、2−クロロ−N−(チオフェン−2−イルメチル)キノリン−3−カルボキサミド1.44g(4.8mmol、48%)が得られた。
ナトリウム600mg(26.1mmol)を、ゆっくりとMeOH(500ml)に添加した。引き続き、3−[[3−[オキソ−(2−チエニルメチルアミノ)メチル]−2−キノリル]−チオ]プロパン酸−メチルエステル(実施例2)1.16g(3.0mmol)のMeOH(60ml)中の溶液を、室温で添加した。次いで、この反応溶液を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後に、真空中で濃縮した。この残留物を水に収容し、この溶液をEEで洗浄した。次いで、濃塩酸でpH3に酸性化した。この生じた沈殿物を濾別し、乾燥した。この場合、2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)キノリン−3−カルボキサミド805mg(2.7mmol、90%)が得られた。
ジイソプロピルアミン1.54ml(11.0mmol)のTHF(38ml)中の溶液を、0℃に冷却した。この温度で、n−BuLi 6.9ml(ヘキサン中で1.6M、11.0mmol)を滴加し、引き続き−78℃で30分間撹拌した。次いで、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノリン2.31g(10.0mmol)のTHF(12ml)中の溶液を−78℃で滴加し、−78℃でさらに30分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を、細かく砕いたドライアイスに注いだ。室温に温めた後に、真空中で濃縮し、残留物を水で収容した。1NのNaOH水溶液で塩基性に調節し、次いでエーテルで洗浄した。その後に、10%の水性塩酸で酸性に調節し、EEで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸198mg(0.7mmol、72%)が得られた。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸(前駆体VVV03)827mg(1.0mmol)のアセトン(3ml)中の溶液に、K2CO3 206mg(1.5mmol)及び2−(フェニルスルホニル)エタンチオール303mg(1.5mmol)を添加し、70℃で5時間加熱した。次いで濾別し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物を水に溶かし、1N塩酸で酸性にした。次いで、EEで抽出し、この有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物の晶析(DCM/ヘキサン)により、2−(2−(フェニル−スルホニル)エチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸316mg(0.7mmol、72%)が得られた。
3−(2−アセチル−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸−エチルエステル1.7g(5.36mmol)のEtOH(16ml)中の溶液に、水素化ナトリウム235mg(鉱油中60%、5.89mmol)を還流下で加熱し、室温でさらに16時間撹拌した。引き続き、AcOH1.34ml(6.70mmol)を添加し、EE(30ml)及びブライン(10ml)で希釈した。この相を分離し、この有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物の晶析(EE)により、2−ヒドロキシ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル920mg(3.07mmol、57%)が得られた。
2−ヒドロキシ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(前駆体VVV05)4.3g(14.4mmol)を、POCl3 13.3ml(144.1mmol)と一緒に100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、真空中で濃縮した。残留物として、2−クロロ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル4.5g(14.2mmol、98%)が得られた。
3−メルカプト−プロピオン酸メチルエステル360mg(3.0mmol)のDMF(8ml)中の溶液に、0℃で、カリウム−tert−ブチラート336mg(3.0mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。次いで、2−クロロ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル953mg(3.0mmol)を添加し、この反応溶液をゆっくりと50℃に温め、この温度で16時間撹拌した。室温に冷却した後に水で希釈し、EEで抽出した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE9:1)により、2−(3−エトキシ−3−オキソプロピルチオ)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル625mg(1.5mmol、50%)が得られた。
ナトリウム400mg(17.4mmol)を、ゆっくりとMeOH(50ml)に添加し、この溶液を室温で5分間撹拌した。引き続き、2−(3−エトキシ−3−オキソプロピルチオ)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル(前駆体VVV07)800mg(2.0mmol)のMeOH(10ml)中の溶液を、室温で添加した。次いで、この反応溶液を70℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、1−ヨードエタン488μl(6.0mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。その後で真空中で濃縮し、残留物をEEに収容した。これを水で洗浄し、この水相をEEで抽出した。この合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、2−(エチルチオ)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボン酸391mg(1.2mmol、62%)が得られ、これをさらに精製することなしにさらに反応させた。
a)2−クロロ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボニルクロリドの合成
2−ヒドロキシ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボン酸−エチルエステル(VVV05)50g(55.3mmol)を、POCl3 51ml(553.1mmol)と一緒に100℃で2時間加熱した。引き続き、トルエン(10ml)を添加し、この混合物を60℃で10分間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物を水に収容し、EEで抽出した。この有機相を、1MのNaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、2−クロロ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボニルクロリド12.6g(40.9mmol、74%)が得られ、これをさらに精製することなしにさらに反応させた。
2−クロロ−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボニルクロリド6.0g(19.5mmol)のジオキサン(35ml)中の溶液に、室温で3−フルオロ−ベンジルアミン2.9g(23.4mmol)の溶液を滴加した。引き続き、室温で60分間撹拌し、次いで水でクエンチした。この反応溶液をEEで抽出し、この有機相を1MのNH4Cl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物の晶析(EE)により、2−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド6.4g(16.1mmol、83%)が得られた。
a)3−(2−アセチル−5−tert−ブチルフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸エチルエステルの合成
1−(2−アミノ−4−tert−ブチルフェニル)エタノン200mg(1.0mmol)のDCM(20ml)中の溶液に、NEt3 160μl(1.15mol)を添加し、0℃に冷却した。この温度で、3−クロロ−3−オキソプロパン酸エチルエステル170μl(1.4mmol)を添加し、引き続き室温で2時間撹拌した。その後に水で希釈し、DCMで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のSC(ヘキサン/EE 19:1)により、3−(2−アセチル−5−tert−ブチル−フェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸エチルエステル190mg(0.62mmol、60%)が得られた。
3−(2−アセチル−5−tert−ブチル−フェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸エチルエステル190mg(0.62mmol)のEtOH(2ml)中の溶液に、水素化ナトリウム30mg(0.68mmol、鉱油中60%)を添加し、80℃で2時間加熱した。その後に水で希釈し、5N AcOHで酸性にした。引き続きEEで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、7−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル150mg(0.52mmol、84%)が得られ、これをさらに精製することなしにさらに反応させた。
7−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル150mg(0.52mmol)及びPOCl3(1ml)との混合物を、150℃で2時間加熱した。その後で、この反応溶液を氷水(15ml)中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性に調節した。次いで、EEで抽出し、この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、7−tert−ブチル−2−クロロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル140mg(0.46mmol、88%)が得られ、これをさらに精製することなしにさらに反応させた。
7−tert−ブチル−2−クロロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル140mg(0.46mmol)のDMF(3ml)中の溶液に、K2CO3 190mg(1.38mmol)及びエタンチオール100μl(1.38mmol)を添加し、60℃で16時間撹拌した。その後、水で希釈し、EEで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE19:1)により、7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル100mg(0.30mmol、65%)が得られた。
7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル1.7g(5.1mmol)のTHF/メタノール混合物(2:1vv、30ml)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物600mg(14.36mmol)の水(30ml)中の溶液を添加し、引き続き、この反応溶液を60℃で16時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、この残留物を水に収容し、EEで洗浄した。この水相を1M塩酸でpH2に調節し、その後でEEで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸420mg(1.38mmol、27%)が得られ、これをさらに精製することなしにさらに反応させた。
a)6,7−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルの合成
1−(2−アミノ−4,5−ジフルオロフェニル)エタノンから、前駆体VVV22の工程a)及びb)に記載された方法により、6,7−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルを製造した。
6,7−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル550mg(2.1mmol)のピリジン/トルエン混合物(1:10vv、6ml)中の溶液に、室温で、ローソン試薬3.4g(8.2mmol)を添加し、引き続き80℃で3時間加熱した。引き続き、飽和NaHCO3水溶液(20ml)でクエンチし、EE(3×60ml)で抽出した。この合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物(450mg)をDMF(6ml)中に溶かし、K2CO3 660mg(4.8mmol)及びヨードエタン740mg(4.8mmol)を添加した。次いで、この反応溶液を50℃で30分間加熱した。その後で、水(60ml)で希釈し、EE(3×80ml)で抽出した。この合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE19:1)により、2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル300mg(0.96mmol、47%)が得られた。
2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸400mg(1.3mmol)から、前駆体VVV22の工程e)に記載された方法により、2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸220mg(0.78mmol、60%)を製造した。
a)2−エチルスルファニル−7−フルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルの合成
1−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)エタノンから、前駆体VVV30の工程a)及びb)に記載された方法により、2−エチルスルファニル−7−フルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステルを製造した。
2−エチルスルファニル−7−フルオロ−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル2.0g(6.8mmol)のEtOH(20ml)中の溶液に、K2CO3 2.8g(20.5mmol)及び40%のジメチルアミン水溶液(20.5ml)を添加し、閉鎖した容器中で90℃で16時間加熱した。引き続き、この反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を水で収容した。次いでEEで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE25:1)により、7−ジメチルアミノ−2−エチルスルファニル−4−メチル−キノリン−3−カルボン酸エチルエステル810mg(2.55mmol、38%)が得られた。
a)N−(1−エチルチオ−2−(1−オキシブチル)−ヘキサン−3−オニリデン)−3−(トリフルオロメチル)−アニリンの合成
水素化ナトリウム2.0g(41.2mmol)のDMF(120ml)中の溶液に、ジエチルマロナート7.2g(45.0mmol)のDMF(10ml)中の溶液を添加し、引き続き、室温で30分間撹拌した。次いで、N−(1−クロロ−1−エチルチオ−メチレン)−3−(トリフルオロメチル)アニリン10.0g(37.5mmol)のDMF(10ml)中の溶液を添加し、この反応溶液を100℃で30分間加熱した。その後、水で希釈し、エーテルで抽出した。この有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、N−(1−エチルチオ−2−(1−オキシブチル)−ヘキサン−3−オニリデン)−3−(トリフルオロメチル)−アニリン4.5g(11.5mmol、31%)が得られ、これはさらに精製することなしにさらに反応させた。
N−(1−エチルチオ−2−(1−オキシブチル)−ヘキサン−3−オニリデン)−3−(トリフルオロメチル)−アニリン4.0g(10.2mmol)を、真空下で180℃で1時間加熱した。室温に冷却し、この残留物のSC(ヘキサン/EE 249:1)により2−(エチルチオ)−4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル1.0g(2.9mmol、28%)が得られた。
2−(エチルチオ)−4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボン酸エチルエステル1.0g(2.9mmol)のトルエン(18ml)中の溶液に、連続してトリメチルアルミニウム5.8ml(11.6mmol、トルエン中で2M)及び3−フルオロ−ベンジルアミン1.5g(11.6mmol)を添加し、引き続き80℃で2時間加熱した。次いで、水で希釈し、EEで抽出した。この有機相を1M塩酸、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 17:3)により、2−(エチルチオ)−N−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボキサミド0.9g(2.1mmol、73%)が得られた。
他の中間生成物の合成は、既に記載された方法により行った。表1中に、どの化合物がどの方法と同様に製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
実施例化合物1の合成:2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリン−カルボキサミド
他の実施例化合物の合成は、既に記載された方法により行った。表2中に、どの化合物がどの方法により製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
「膜電位感受性色素(voltage sensitive dyes)」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトKCNQ2/3チャンネルを発現するCHO−K1−細胞を、細胞培養フラスコ(例えば80cm2のTCフラスコ、Nunc)中で、10%FCS(PAN Biotech, 3302-P270521など)を含むDMEM−ハイ−グルコース(Sigma Aldrich, D7777)又は別のMEMアルファ媒体(MEM Alpha Medium)(1×、液状、Invitrogen、#22571)、10%牛胎児血清(FCS)(Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化)及び必要な選択抗生物質と共に、37℃、5%CO2及び95%空気湿度で接着的に培養した。
急性の有害熱刺激に関するテスト物質の抗侵害受容的な有効性を、ラットに関する熱放射(テールフリック)テストでドゥアモー及びスミス(D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重200〜250gのオスのスプラーグドリー(Sprague-Dawley)ラット(飼育業者: Janvier, Le Genest St. Isle,仏国)を使用した。これらの動物を、個々に特別な試験コンパートメント中に置き、尾の付け根を無痛覚測定器(モデル 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, ドイツ国)のフォーカスされた熱放射にさらした。1群あたり10匹の動物を使用した。本発明による物質を投与する前に、5分間の間隔で、逃避潜伏(熱放射のスイッチオンから尾を突然逃避させる動作までの時間)を2回測定し、この平均値を対照潜伏時間として定義した。この熱放射強度を、この場合、対照潜伏時間が7〜9秒になるように選択した。この逃避潜伏の測定を、次に、物質の経口投与後の10分、20分、30分及び60分で繰り返した。試験物質の抗侵害受容的な効果を、逃避潜伏の増加率として次の式により決定した:
MPE[%]=[(T1−T0)/(T2−T0)]×100
この場合、T0:物質投与前の対照潜伏時間、T1:物質投与後の潜伏時間、T2:熱放射線の最大露光時間(30秒)、MPE:最大可能効果(maximum possible effect)。
表3中で、上述に記載された薬理学的モデルからの結果がまとめられている。
Claims (9)
- 一般式(1)
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 は、それぞれ相互に無関係に、H;F;CF 3 ;OCF 3 ;メチル;tert−ブチル;OH;O−メチル;およびNR a R b (式中、R a およびR b はメチルであるかまたはR a およびR b はこれらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリニルを形成する)より成る群から選ばれ;
R 5 は、H;Cl;メチル;エチル;イソプロピル;O―メチル;およびNR a R b (式中、R a およびR b はメチルである)より成る群から選ばれ;
R 6 は、下記部分構造(T1)を表わし、
R 8a 及びR 8b は、それぞれ、Hを表し;
mは、0、1、2、3又は4を表し;
nは、0を表し、
Aは、飽和の、分枝又は非分枝の、非置換のまたはO−メチルでモノ置換されたC 1 〜C 8 −アルキル;
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、または5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルから選ばれる、C 3 〜C 10 −シクロアルキル又はヘテロサイクリル;
それぞれ非置換の、またはF、Cl、OH、O−メチル、メチル、tert−ブチル、CF 3 およびSCF 3 より成る群から相互に無関係に選ばれた、それぞれの置換基の1種以上でモノ−またはポリ−置換されたフェニルまたはナフチルから選ばれるアリール;
あるいは
それぞれ非置換の、またはClまたはメチルで置換されたピリジル、チエニル、チアゾリル、フラニルまたはオキサジアゾリルから選ばれるヘテロアリールを表し;
R 7 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロイピル、n−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−(メトキシカルボニル)エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、3−(シクロヘキシル)プロピル;3−(フェニル)−プロピル、2−(フェニルスルファニル)−エチルおよび2−(フェニルスルファニル)−エチルより成る群から選ばれ、この場合、上記フェニルのそれぞれは非置換であるかまたはF;CF 3 およびメチルより成る群から選ばれた、1種以上の置換基でモノ−またはポリ−置換されていてよい。}
で表わされる、その遊離化合物又はその生理学的に許容される酸又は塩基の塩の形にある、置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。 - R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 が、それぞれ、H;F;メチル;O−メチル;CF 3 ;またはOCF 3 から相互に無関係に選ばれる、請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。
- R 5 が、Hおよびメチルより成る群から選ばれる、請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。
- R 6 が、請求項1記載の部分構造(T1)を表わし、
式中、
R 8a 及びR 8b は、それぞれHを表し;
mが、0、1、2または3を表し;
nが、0を表し、
Aが、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル,n−ブチル、イソ−ブチルま たはtert−ブチルから選ばれるC 1 〜C 4 −アルキル;
シクロヘキシルまたはシクロペンチルから選ばれる、飽和の、非置換のC 3 〜C 10 −シクロアルキル;
非置換のフェニルまたはF、Cl、OH、O−メチル、メチル、tert−ブチル、CF 3 およびSCF 3 より成る群から相互に無関係に選ばれたそれぞれの置換基1、2または3個でモノ−またはジ−またはトリ−置換されたフェニル;
あるいは
それぞれ非置換の、またはClまたはメチルでモノ置換されたナフチル、ピリジルまたはチエニルを表す、
請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。 - R 7 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびベンジルよりなる群から選ばれる、請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。
- R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 が、それぞれ、H;F;CF 3 およびOCF 3 よりなる群か ら相互に無関係に選ばれ;
R 5 が、メチルを表し;
R 6 が、請求項1記載の部分構造(T1)を表し、
式中、
R 8a 及びR 8b は、それぞれHを表し;
mは1を表し;
nは0を表し;
Aは、非置換のフェニルまたはF、Cl、OH、O−メチル、メチル、tert−ブチル、CF 3 およびSCF 3 より成る群から相互に無関係に選ばれた、それぞれの置換 基1、2または3個でモノ−またはジ−またはトリ−置換されたフェニル;
あるいは
それぞれ非置換の、またはClまたはメチルでモノ置換されたナフチル、ピリジルまたはチエニルを表し;そして
R 7 が、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表す、
請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド。 - 1 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
2 3−[[3−[オキソ−(2−チエニルメチルアミノ)メチル]−キノリル]チオ]プロパン酸−メチルエステル;
3 2−(3−シクロヘキシルプロピルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
4 2−(3−フェニルプロピルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
5 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニル−メチル)−3−
キノリンカルボキサミド;
6 2−[3−(4−フルオロフェニル)プロピルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
7 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
8 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニル−メチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
9 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
10 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド
11 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド
12 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
13 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニルエチルチオ]−3−キノリンカルボキサミド
14 2−(エチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
15 2−(ペンチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
16 2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
17 2−[2−(p−トリルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
18 2−[2−(p−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
19 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(シクロヘキシルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
20 2−[3−(p−トリル)プロピルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
21 2−[2−(フェニルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド
22 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロヘキシルエチル)−3−キノリンカルボキサミド;
23 2−[2−(フェニルスルホニル)エチルチオ]−N−(3,3−ジメチルブチル)−3−キノリンカルボキサミド;
24 2−[2−[(4−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
25 N−(3,3−ジメチルブチル)−2−(エチルチオ)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボキサミド;
26 3−(3−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイル)−6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルチオ)プロパン酸メチルエステル;
27 3−(3−(チオフェン−2−イルメチルカルバモイル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルチオ)プロパン酸メチルエステル;
28 N−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
29 N−(シクロヘプチル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
31 N−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
32 N−[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
33 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[(3,4,5−トリフルオロ−フェニル)−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド;
34 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド;
35 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−4−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
36 N−[(4−tert−ブチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
37 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
38 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド;
39 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−フェネチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
40 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(3−フェニル−プロピル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
41 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
42 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
43 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(ナフタレン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
44 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(チアゾール−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
45 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド; 47 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−2−(イソプロピルスルファニル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
48 2−(シクロペンチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
49 2−(ブチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
50 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−(ペンチルスルファニル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
51 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−(1−メチル−プロピルスルファニル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
52 2−(シクロヘキシルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
53 N−(2シクロペンチル−エチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
54 N−(3−シクロペンチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
55 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド; 56 N−[(3−tert−ブチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
57 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(4−メチル−ペンチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
58 2−ベンジルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
59 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド; 60 2−エチルスルファニル−N−[(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド; 61 N−[(3,4−ジメチル−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
62 2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−N−[[4−(トリフルオロメチルスルファニル)−フェニル]−メチル]−キノリン−3−カルボキサミド;
63 N−(シクロヘキシル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
64 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
65 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−プロピル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
66 N−ブチル−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
67 2−エチルスルファニル−N−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
68 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−ペンチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
69 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(5−メチル−チオフェン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
70 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(4−メチル−チオフェン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
71 N−[(5−クロロチオフェン−2−イル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
72 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
73 N−(5−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル−メチル)−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
74 N−ベンジル−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
75 2−エチルスルファニル−N−[(2−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
76 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
77 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
78 N−[(2−クロロフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
79 N−[(3−クロロフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
80 N−[(4−クロロフェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
81 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(o−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
82 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(m−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
83 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(p−トリル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
84 2−エチルスルファニル−N−[(2−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
85 2−エチルスルファニル−N−[(3−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
86 2−エチルスルファニル−N−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
87 N−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メチル]−2−エチルスルファニル−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
88 4−メチル−2−メチルスルファニル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
89 2−(tert−ブチルスルファニル)−4−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
90 N−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−エチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
91 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
92 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
93 2−(tert−ブチルスルファニル)−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
94 2−(tert−ブチルスルファニル)−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
95 7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
96 7−tert−ブチル−2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
97 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
98 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−7−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
99 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4,6−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド;
100 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4,6−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド;
101 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−6−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
102 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−6−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
103 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
104 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
105 2−エチルスルファニル−7−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
106 2−エチルスルファニル−7−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
107 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4,7−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド;
108 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4,7−ジメチル−キノリン−3−カルボキサミド;
109 2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
110 2−エチルスルファニル−N−(フラン−2−イル−メチル)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
111 2−エチルスルファニル−4−メチル−N−[(5−メチル−フラン−2−イル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
113 2−エチルスルファニル−N−[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
114 N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−メチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
115 N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−2−メチルスルファニル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
116 2−エチルスルファニル−6−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
117 2−エチルスルファニル−6−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
118 2−エチルスルファニル−6,7−ジフルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
119 2−エチルスルファニル−N−[(4−ヒドロキシフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド
120 2−エチルスルファニル−8−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
121 2−エチルスルファニル−8−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
123 2−エチルスルファニル−5−フルオロ−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
124 2−エチルスルファニル−5−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
125 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−5−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
126 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−5−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
127 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−5−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
128 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−6−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
129 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
133 7−ジメチルアミノ−2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
134 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−モルホリン−4−イル−キノリン−3−カルボキサミド;
135 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−モルホリン−4−イル−キノリン−3−カルボキサミド;
136 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
137 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
138 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−8−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
139 2−エチルスルファニル−N−[(4−フルオロフェニル)−メチル]−8−メトキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
140 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−8−ヒドロキシ−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
141 7−ジメチルアミノ−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−キノリン−3−カルボキサミド;
142 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−メチル−7−(トリフルオロメチルオキシ)−キノリン−3−カルボキサミド;
143 4−エチル−2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;および
144 2−エチルスルファニル−N−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−4−イソプロピル−7−(トリフルオロメチル)−キノリン−3−カルボキサミド;
より成る群から選ばれる、請求項1に記載の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド又はその生理学的に許容される塩。 - 個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容される塩の形にある、請求項1―7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の置換された2−メルカプトキノリン−3−カルボキサミド、ならびに場合により適切な添加剤及び/又は助剤を含有する医薬。
- 痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、筋失調と関連する運動障害または尿失禁の治療のための、請求項8に記載の医薬。
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