WO2010102811A1 - Substituierte 2-mercaptochinolin-3-carboxamide als kcnq2/3 modulatoren - Google Patents

Substituierte 2-mercaptochinolin-3-carboxamide als kcnq2/3 modulatoren Download PDF

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methyl
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ethylsulfanyl
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PCT/EP2010/001509
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Sven KÜHNERT
Gregor Bahrenberg
Achim Kless
Wolfgang Schröder
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Definitions

  • the invention relates to substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • K + channels of the molecular subtype KCNQ2 / 3 (Kv7.2 / 7.3) are expressed in neurons of different regions of the central (hippocampus, amygdala) and peripheral (dorsal root ganglia) nervous system and regulate their excitability. Activation of KCNQ2 / 3 K + channels leads to hyperpolarization of the cell membrane and concomitant decrease in the electrical excitability of these neurons.
  • KCNQ2 / 3-expressing neurons of the dorsal root ganglia are involved in the transmission of nociceptive excitations from the periphery to the spinal cord (Passmore et al., J Neurosci., 2003; 23 (18) 7227-36).
  • the KCNQ2 / 3 agonist retigabine has demonstrated analgesic efficacy in preclinical neuropathy and inflammatory pain models (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol., 2003; 460 (2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).
  • the KCNQ2 / 3 K + channel thus provides a suitable starting point for the treatment of pain; in particular pain selected from the group consisting of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), especially neuropathic and inflammatory pain represents.
  • the KCNQ2 / 3 K + channel is a suitable target for the therapy of a variety of other diseases such as migraine (US2002 / 0128277), cognitive disorders (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), Anxiety states (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther.
  • the compounds show a high selectivity towards other receptors of the KCNQ family (specificity), for example against KCNQ1, KCNQ3 / 5 or KCNQ4.
  • High selectivity can have a favorable effect on the side effect profile.
  • compounds which (also) bind to KCNQ1 bring with them a high risk of cardiac side effects, and therefore high selectivity to KCNQ1 may be desirable.
  • high selectivity may also be advantageous over other receptors.
  • a low affinity for the hERG ion channel or for the L-type calcium ion channel may be advantageous, since these receptors in
  • An object of the invention was therefore to provide new compounds which have advantages over the compounds of the prior art.
  • the compounds should be particularly useful as pharmacologically active agents in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or diseases mediated at least in part by KCNQ2 / 3K + channels.
  • Substituted quinolinyl compounds which are suitable as inhibitors of the hYAK1 and hYAK3 kinases are known from the prior art (WO 02/081728 A2). Furthermore, 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid derivatives are known as light stabilizers (EP 0 900 824 A1). It has surprisingly been found that substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides of the general formula (1) given below are suitable for the treatment of pain. It has further been found, surprisingly, that substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides of the general formula (1) given below also have an excellent affinity for the KCNQ2 / 3K + channel and are therefore suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially KCNQ2 / 3 K + channels. The substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides act as modulators, ie agonists or antagonists, of the KCNQ2 / 3K + channel.
  • An object of the invention are substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides of the general formula (1)
  • R 0 is C M o-alkyl or C 2- io-heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 3-10 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; about Ci -8 alkyl or C 2-8 heteroalkyl bridged C 3 -io cycloalkyl or heterocyclyl, substituted saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, where the alkyl or heteroalkyl chain branched or unbranched, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted; or Ci -8 alkyl or C
  • R 6 is R 0 ; with the proviso that when R 0 heterocyclyl, saturated or unsaturated, is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; the bond of the heteroaryl or heterocyclyl is via a carbon atom of the heteroaryl or heterocyclyl;
  • alkyl or "CMo-alkyl”
  • M is C 1-8 -alkyl "and" C 1-4 -alkyl "for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals which are branched or unbranched and unsubstituted or - or may be substituted several times, with 1 to 10 or 1 to 8 or 1 to 4 C atoms, ie Ci-1 0 -Alkanyle, C 2- io-alkenyls and C ⁇ -io-alkynyls or Ci- 8 -Alkanyle, C 2- 8-alkenyls and C2-8 alkynyls or Ci -4 -Alkanyle, C2-4 alkenyls and C2-4 alkynyls.
  • alkenyls have at least one C-C double bond and alkynyls at least
  • the heteroatom groups NH and N (Ci -8- alkyl) of the heteroalkyl may be monosubstituted or polysubstituted.
  • C 2-10 -Heteroalkenyle and C 2- 8-Heteroalkenyle have at least one C-C or CN double bond
  • C io-2- Heteroalkinyle C and the second 8 - Heteroalkynyls have at least one C-C triple bond.
  • cycloalkyl or "C 3-10 cycloalkyl” for the purposes of this invention means cyclic aliphatic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms wherein the hydrocarbons are saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the bonding of the cycloalkyl to the respective general structure above can take place via any and possible ring member of the cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic, aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the cycloalkyl radicals can furthermore be mono- or polysubstituted, for example in the case of adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl or bicyclo [2.2.2] octyl.
  • Cycloalkyl is preferably selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl,
  • heterocyclyl or “heterocycloalkyl” embraces aliphatic saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls having three to ten, ie 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring members in which at least one, if appropriate also two or three carbon atoms by a heteroatom or a heteroatom group each independently selected from the group consisting of O 1 S, N, NH and N (Ci -8 alkyl), preferably N (CH 3 ) are replaced, wherein the ring members unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • heterocyclyl radicals may also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heterocyclyl radicals from the group comprising azetidinyl, aziridinyl, azepanyl, azocanyl, diazepanyl, dithiolanyl, dihydroquinolinyl, dihydropyrrolyl, dioxanyl, dioxolanyl, dihydroindenyl, dihydropyridinyl, dihydrofuranyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, oxiranyl, oxetanyl, Pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroiso
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, including phenyls and naphthyls.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the aryl substituents can be the same or different and in any desired and possible position of the aryl.
  • the attachment of the aryl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the aryl radical.
  • aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic, aromatic or heteroaromatic ring systems, ie with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • fused aryl radicals are benzodioxolanyl and benzodioxanyl.
  • Aryl is preferably selected from the group which contains phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a particularly preferred aryl is phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heteroaryl represents a 5- or 6-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are each independently selected from the group S, N and O and the heteroaryl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted; in the case of heteroaryl substitution, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • the binding to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heteroaryl radical.
  • the heteroaryl may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members, which ring system may be formed with further saturated, (partially) unsaturated, (hetero) cyclic or aromatic or heteroaromatic rings, i. with cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heteroaryl moiety is selected from the group consisting of benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzooxazolyl, benzooxadiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, carbazolyl, quinolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothienyl, furyl (furanyl), imidazolyl , Imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isoquinolinyl, isoxazoyl, isothiazolyl, indolyl, naphthyridinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phthaloyl, pyrazolyl, pyridyl (2-pyridyl, 3-
  • Heterocyclyl or cycloalkyl "mean in the sense of the invention that Ci -4 alkyl or Ci- ⁇ -alkyl and aryl or heteroaryl or heterocyclyl and cycloalkyl are as defined above and the aryl or heteroaryl or heterocyclyl, or cycloalkyl radical via a C- ⁇ -4 -alkyl or a d- ⁇ -alkyl group to the respective parent general structure is bound.
  • the alkyl chain can in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl bridged by C 2 ⁇ -heteroalkyl mean that C 2-8 -heteroalkyl and aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and Aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical is bonded via a C 2-8 heteroalkyl group to the respective parent general structure.
  • the heteroalkyl chain may in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • terminal carbon atom By the terminal carbon atom is meant the carbon atom within the C 2-8 heteroalkyl which is furthest within the chain from the respective general parent structure. Is the terminal carbon atom of a C 2-8 heteroalkyl, for example, by an N (CH 3 ) - Group is replaced, this is within the C 2-8 heteroalkyl furthest removed from the general parent structure and bound to the aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical.
  • C 2-8 heteroalkyl is selected from the group comprising -CH 2 -NH-, -CH 2 -N (CH 3 ) -, -CH 2 -O-, -CH 2 - CH 2 -NH-, -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) -, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
  • Substituents are selected from the group consisting of F; Cl; Br; I; NO 2 ; CF 3 ;
  • aryl and “heteroaryl” substituents are selected from the group consisting of F; Cl; Br; I; NO 2 ; CF 3 ; CN; Ci -8- alkyl; or C 2-8 - heteroalkyl; aryl; heteroaryl; C 3-10 cycloalkyl; heterocyclyl; Ci -8- alkyl or C 2-8 -
  • Heteroalkyl bridged aryl, heteroaryl, C 3- i 0 cycloalkyl or heterocyclyl; CHO;
  • Ci.io-alkyl may in turn be substituted again, for example with Cl (substituent of the 3rd generation). This results in a total of the functional group aryl-NHCi-io-alkyl-CI.
  • the 3rd generation substituents may not be substituted again, i. then there are no 4th generation substituents.
  • the substituents of the second generation can not be substituted again, ie there are already no substituents of the 3rd generation.
  • the functional groups for R 0 to R 7 may each be optionally substituted, but the respective substituents may not be substituted again in turn.
  • the compounds of the invention are defined by substituents which represent or carry an aryl or heteroaryl radical, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, or which together with the or the carbon or heteroatom (s) connecting them as a ring member or as ring members form a ring, for example an aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Both these aryl or heteroaryl radicals as well as aromatic ring systems thus formed may be saturated or unsaturated, condensed with C3-i0 cycloalkyl, or heterocyclyl optionally, ie with a C 3 .io-cycloalkyl such as cyclopentyl or a heterocyclyl such as morpholinyl, wherein the thus condensed C 3 -io-cycloalkyl or heterocyclyl radicals may in each case be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • compounds of the invention are defined by substituents, which are a C 3 -i 0 cycloalkyl or heterocyclyl radical, or carry, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted, or (together with the or the linking carbon atom or heteroatom en) form a ring as a ring member or as ring members, for example a C 3-10 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • substituents are a C 3 -i 0 cycloalkyl or heterocyclyl radical, or carry, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted, or (together with the or the linking carbon atom or heteroatom en) form a ring as a ring member or as ring members, for example a C 3-10 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case unsubstituted or monosubstitute
  • Both these C 3 i 0 cycloalkyl or heterocyclyl radicals as well as the aliphatic ring systems formed may be condensed with aryl or heteroaryl optionally, ie with an aryl such as phenyl or a heteroaryl such as pyridyl, wherein the aryl or heteroaryl fused so
  • radicals can each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the compounds of the invention are defined by radicals within which two substituents are represented by the general term "(" Substituent 1 "or” Substituent 2 "or” Substituent 3 "). This term means that "Substituent 1" and “Substituent 2" and “Substituent 3" can occur within such a residue in any possible combination.
  • the expression "(R 0 or H)" within a moiety means that R 0 and H within this residue may occur in any possible combination, for example, the radical “N (R 0 or H) 2 " may represent “NH 2 ", “NHR 0 " and “N (R °) 2 " 0, as in the case of "N (R °) 2 " occurs several times within a residue, then R 0 can each have the same or different meanings: in the present example of "N (R °) 2 ", R 0 can for example be twice for aryl to give the functional group "N (aryl) 2 " or R 0 may be once aryl and once Ci-io-alkyl, whereby the functional group "N (aryl) (Ci-io-alkyl)" results.
  • the symbol used in formulas denotes a linkage of a corresponding remainder to the respective overall general structure.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxoproline, hexane 1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid.
  • Physiologically acceptable salts with cations or bases are salts of the respective compound - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred are the salts of alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CF 3 and OCF 3 .
  • Piperidinyl 4-methylpiperazinyl, piperazinyl or morpholinyl, each unsubstituted; Benzyl, phenyl or pyridyl, each unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with one, two or three substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, I 1 CN, Ci -8- alkyl, O-C 8 -alkyl, CF 3 , OH and OCF 3 .
  • R 5 is methyl, OMe or -CH 2 O-methyl.
  • substituent R 6 stands for the following partial structure (T1)
  • n O 1 1, 2, 3 or 4;
  • Y is O or NR 9 ,
  • R 9 is H; Ci -4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br 1 I, C 1-4 alkyl, OH , O-Ci -4 alkyl, OCF 3, NH 2, NH-Ci 4 alkyl, and N (Ci -4 alkyl) 2; stands; or Ca-io-cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1, Ci -4 alkyl, OH, O- Ci -4 alkyl, OCF 3, NH 2, NH-C 1-4 alkyl, and N (C 1-4 alkyl) 2; stands; n is O or 1,
  • n is not 1 if m is 0;
  • R 8a and R 8b are each independently H; F; Cl; Br; I; NO 2 ; CF 3 ; CH 2 CF 3 ; CN; OH; OCF 3 , NH 2 ; Ci -4 alkyl, Od -4 alkyl, O-Ci -4 alkyl-OH, O-Ci -4 alkyl-OCH 3, NH-Ci -4 alkyl, N (Ci -4 alkyl) 2 , in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted; C 3-10 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I 1, C 1-4 -alkyl, OH, O-C 1 - 4- alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Y is O or NR 9 ;
  • R 9 is H; Ci -4 alkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted; or Cs-1 0 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted group;
  • n 0 or 1
  • n is not 1 if m is O;
  • A is C 1-8 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NO 2 , CN, OH , O-Ci -4 alkyl, OCF 3, CF 3, NH 2, NH (Ci -4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2, SCF 3; C 3 i 0 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NO 2, CN, OH with one or, OC 1-4 alkyl, OCF 3, Ci -4 alkyl, CF 3, NH 2, NH (Ci -4 alkyl), N (C 1-4 alkyl) 2, SCF 3; Aryl or heteroaryl, each unsubstit
  • R 8a and R 8b are each independently H; F;
  • OCF 3 NH 2 ; NH-methyl; N (methyl) 2 ; NH-ethyl; N (ethyl) 2 ; or N (methyl) (ethyl);
  • n 1, 2 or 3;
  • R 8a and R 8b are each independently H; F; Cl; Br; I; Methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl; OH; O-methyl; O-ethyl; O- (CH 2 ) 2 -O-CH 3 ; or O- (CH 2 ) 2 -OH;
  • n 1, 2 or 3;
  • n for O; and A is methyl; ethyl; n-propyl; iso-propyl; n-butyl; sec-butyl; tert-butyl;
  • R 8a and R 8b are each independently H
  • alkyl radicals may each be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OC 1-8 alkyl, OH and OCF 3 ; and wherein the above C 3- I 0 - cycloalkyl or heterocyclyl may be saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more
  • R 7 stands for
  • Heterocyclyl where the above alkyl radicals may each be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, O-Ci -8- alkyl, OH and OCF 3 ; and wherein the above C 3 I 0 -
  • R 7 is particularly preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, cyclopropyl, cycobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, methylcyclobutyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, ethylcyclopropyl, ethylcyclobutyl, ethylcyclopentyl, ethylcyclohexyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted with one or more substituents selected from among group consisting of F, Cl, Br, I, OCF 3, SCF 3, CF 3, and OC i -8 alkyl; or
  • R 7 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl or cyclopropyl. Particular preference is given to compounds from the group
  • substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention is therefore a medicament containing at least one inventive substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide of the general formula (1), wherein the radicals R 1 -R 7 have the meaning given above and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients ,
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semisolid Dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / spray patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration are suitable percutaneous administration preparations.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the compounds according to the invention with a delay.
  • the compounds of the invention may also be used in parenteral long term depot forms such as implants or implanted pumps. In principle, the inventive
  • Medicaments are added other known to those skilled in other active ingredients.
  • medicaments according to the invention are suitable for influencing KCNQ2 / 3 channels and exert an agonistic or antagonistic, in particular an agonistic action.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by KCNQ2 / 3 channels.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • pain preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain
  • Epilepsy urinary incontinence
  • anxiety, dependence, mania, bipolar disorder migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of pain, very particularly preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels ,
  • the use of at least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of pain preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain , muscular pain and inflammatory pain; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • Particularly preferred is the use of at least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, most preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • At least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the invention is at least one inventive substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels.
  • Another object of the invention is at least one inventive substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • At least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide according to the invention is at least one substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of pain, most preferably chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • At least one substituted 2-mercaptoquinoline- ⁇ -carboxamide according to the invention is also particularly preferred.
  • Efficacy against pain can be demonstrated, for example, in the Bennett or Chung model (Bennett, GJ and Xie, YK, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33 (1) Kim, SH and Chung, JM, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50 (3), 355-363).
  • Efficacy against epilepsy can be demonstrated, for example, in the DBA / 2 mouse model (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 330-336).
  • substituted 2-mercapto-quinoline-3-carboxamides of the invention have an EC 5 o value of at most 10 microns or at most 5 microns, preferably at most 3 microns or at most 2 microns, more preferably at most 1, 5 uM or up to 1 uM , most preferably at most 0.8 ⁇ M or at most 0.5 ⁇ M and in particular at most 0.4 ⁇ M or at most 0.2 ⁇ M.
  • Methods for determining the EC 50 value are known to the person skilled in the art.
  • the determination of the EC 5 o value preferably takes place by fluorimetry, particularly preferably as described under "Pharmacological Experiments".
  • Another object of the invention are methods for preparing the substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides of the invention.
  • the protective group PG 2 of the protected ester SI or S-VI or S-VIII or SX which represents, for example, a tert-butyl or a benzyl group, can be determined by a person skilled in the art known methods of ester cleavage are optionally cleaved in the presence of an acid or a base and SI, S-Vl, S-VIII or SX are converted into the carboxylic acid S-II or S-VII or S-IX or S-Xl.
  • the carboxylic acid S-II or S-VII or S-IX can be converted to the corresponding amide S-III or S-IV or SV by methods familiar to the person skilled in the art.
  • S-II or S-VII or S-IX for example, first with a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride for
  • Acid chloride are reacted which is converted to amide 6 -NH 2 S-III or S-IV or SV following, optionally in the presence of a base with the primary amine R.
  • S-II or S-VII or S-IX can be reacted with the primary amine R 6 -NH 2 in the presence of a suitable coupling reagent, such as HATU or CDI, if appropriate with addition of a base.
  • steps ax3 and ax ⁇ protected by the protecting group PG 1 thiols S-IV and S-Vl can be formed starting from the 2-chloro-quinolines S-III and SI by methods known to those skilled, for example by each by alkylation with the corresponding thiol PG 1 -SH in a / pso substitution to the thioether S-IV and S-VI, if appropriate in the presence of a base.
  • the thioether-protected thiol S-IV or S-Vl or S-VII can be converted by cleavage of the protective group PG 1 into the thiol SV or S-VIII or S-IX be, optionally in the presence of an acid or a base.
  • the thiol S-IX in S-VII which is a protected by the protecting group PG 1 thiol function can be converted by the skilled person methods.
  • the thiol S-IX can, for example, be alkylated by use of an alkyl halide PG 1 -Hal, if appropriate in the presence of a base.
  • the thiol S-VIII can be converted into the corresponding thioether SX by methods familiar to the person skilled in the art.
  • the thiols S-VIII can, for example, be alkylated by using the alkyl halide R 7 -Hal, if appropriate in the presence of a base.
  • the 2-chloro-quinoline SI can be prepared by methods known to the person skilled in the art, for example by substitution with a thiol, for example Mercaptopropanklathylester, first converted into the corresponding thioether, which can be cleaved subsequent to the thiol S-VIII, optionally in the presence of an acid or a base.
  • a thiol for example Mercaptopropanklathylester
  • the thioether SX can be formed starting from the 2-chloro-quinoline SI by methods known to those skilled in the art, for example by alkylation with the corresponding thiol R 7 -SH in a / pso substitution, if appropriate in the presence of a base ,
  • the thiol SV can be converted into the corresponding thioether S-XII by methods known to those skilled in the art.
  • the thioe SV can be alkylated, for example, by use of the alkyl halide R 7 -Hal, if appropriate in the presence of a base.
  • step bl_1 the carboxylic acid S-XI can be converted to the corresponding amide S-XII by methods familiar to the person skilled in the art.
  • S-X1 can first be reacted with a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride to give the acid chloride, which is subsequently reacted, if appropriate in the presence of a base, with the primary amine R 6 -NH 2 to give amide S-XII.
  • S-XI can be prepared in the presence of a suitable coupling reagent such as HATU or CDI, if appropriate with the addition of a base, are reacted with the primary amine R 6 -NH 2 .
  • the thioether S-XII can be formed from 2-chloro-quinolines S-III by methods known to those skilled in the art, for example by alkylation with the corresponding thiol R 7 -SH in a / pso substitution, optionally in Presence of a base.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 2 with 1 M hydrochloric acid and then extracted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained was 420 mg (1.38 mmol, 27%) of 7-tert-butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-quinoline-3-carboxylic acid, which were reacted further without additional purification.
  • Human CHO-K1 cells expressing KCNQ2 / 3 channels are incubated in cell culture flasks (eg 80 cm 2 TC flasks, Nunc) with DMEM-high glucose (Sigma Aldrich, D7777) including 10% FCS (PAN Biotech, eg 3302-P270521). or alternatively MEM Alpha Medium (1x, liquid, Invitrogen, # 22571), 10% Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, # 10270-106, heat-inactivated) and the necessary selection antibiotics cultured at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity ,
  • FCS Fetal CaIf Serum
  • the cells are washed with a 1 ⁇ DPBS buffer without Ca 2 VMg 2+ (eg Invitrogen, # 14190-094) and detached from the bottom of the culture vessel by means of Accutase (PAA Laboratories, # L11-007) (incubation with Accutase for 15 min at 37 0 C).
  • the number of cells then present is determined using a CASY TM cell counter (model TCC, Shurfe System) and then, depending on the density optimization for the individual cell line, 20,000-30,000 cells / well / 100 ⁇ l of the described nutrient medium on the 96 wells.
  • Corning TM CellBIND TM (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, # 3340) Disks. This is followed by a one-hour incubation at room temperature without fumigation or humidity control, followed by a 24 hour incubation at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the voltage-sensitive fluorescent dye from the Membrane Potential Assay Kit (Red TM BuIk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies TM) is prepared by diluting the contents of a jar Membrane Potential Assay Kit Red ComponentA into 200 ml Extracellular Buffer (ES buffer, 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4). After removal of the nutrient medium, the cells are washed with 200 ⁇ l of ES buffer, then overlaid with 100 ⁇ l of the above-prepared dye solution and incubated for 45 min at room temperature under light.
  • ES buffer 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4
  • Fluorescence measurements are performed with a BMG Labtech FLUOstar TM, BMG Labtech NOVOstar TM or BMG Labtech POLARstar TM instrument (525 nm Exation, 560 nm emission, bottom read mode). After the dye incubation, 50 .mu.l of the substances to be tested in the desired concentrations or 50 .mu.l of ES buffer are added to separate wells of the measuring plate for control and incubated for 30 min at room temperature with the shielding of light. The fluorescence intensity of the dye is then measured for 5 minutes and the fluorescence value F 1 of each well is determined at a fixed and constant point in time.
  • the fluorescence intensity F 2 is compared with the fluorescence intensity F 1 and the agonistic activity of the target compound on the potassium channel is determined therefrom.
  • F 2 and Fi are charged as follows:
  • F with - are compared by control cells. - is determined by
  • a substance has an agonistic activity on the potassium channel if - greater than - is:
  • the antinociceptive activity of the test substance against an acute, noxious thermal stimulus was measured in the rat tail-tail test by the method of D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74, 79 (1941)). examined.
  • male Sprague-Dawley rats (breeder: Janvier, Le Genest St. Isle, France) weighing between 200 - 250 g were used.
  • the animals were individually placed in special test compartments and the tail base exposed to a focused beam of an analgesic meter (Model 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, Germany). 10 animals per group were used.
  • the escape latency time from switching on the combustion jet to the sudden withdrawal of the tail
  • the focal jet intensity was chosen so that the control latency was 7 - 9 seconds.
  • the measurement of the withdrawal latency was then repeated 10, 20, 30 and 60 minutes after peroral administration of the substance.
  • the antinociceptive effect of the test substance was determined as an increase in the withdrawal latency according to the following formula:
  • T 0 control latency before substance application
  • Ti latency after substance application
  • T 2 maximum exposure time of the firing beam (30 seconds)
  • MPE maximum possible effect (maximum possible effect).
  • Table 3 summarizes the results from the previously described pharmacological models.
  • R 5 excludes a 4-hydroxy function.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide als KCNQ2/3 Modulatoren
Die Erfindung betrifft substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Übererregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K+ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K+ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K+ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Übertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18)7227-36).
Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).
Der KCNQ2/3 K+ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.
Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K+ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), Harninkontinenz (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), Abhängigkeit (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), Manie/bipolare Störungen (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), Dystonie-assoziierte Dyskinesien (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an KCNQ2/3 als solche {potency, efficacy).
So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann.
Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.
Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Verbindungen eine hohe Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren der KCNQ-Familie zeigen (Spezifität), beispielsweise gegenüber KCNQ1 , KCNQ3/5 oder KCNQ4. Eine hohe Selektivität kann sich günstig auf das Nebenwirkungsprofil auswirken. So ist beispielsweise bekannt, dass Verbindungen, welche (auch) an KCNQ1 binden, ein hohes Risiko kardialer Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb eine hohe Selektivität gegenüber KCNQ1 wünschenswert sein kann. Eine hohe Selektivität kann jedoch auch gegenüber anderen Rezeptoren von Vorteil sein. Eine geringe Affinität zum hERG-lonenkanal oder zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydro- pyridin-Bindungsstellen) kann vorteilhaft sein, da diese Rezeptoren in
Zusammenhang mit dem Auftreten kardialer Nebenwirkungen gebracht werden. Insgesamt kann eine verbesserte Selektivität bezüglich der Bindung an andere endogene Proteine (d.h. z.B. Rezeptoren oder Enzyme) zu einer Verbesserung des Nebenwirkungsprofils, und dadurch zu einer verbesserten Verträglichkeit führen.
Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Aus dem Stand der Technik sind substituierte Chinolinyl-Verbindungen bekannt, die sich als Inhibitoren der hYAK1- und hYAK3-Kinasen eignen (WO 02/081728 A2). Ferner sind 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel bekannt (EP 0 900 824 A1). Es wurde überraschend gefunden, dass sich substituierte 2-Mercaptochinolin-3- carboxamide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) zur Behandlung von Schmerzen eignen. Es wurde ferner überraschend gefunden, dass substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) auch eine ausgezeichnete Affinität zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden. Dabei wirken die substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide als Modulatoren, d.h. Agonisten oder Antagonisten, des KCNQ2/3 K+ Kanals.
Ein Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000005_0001
worin
R0 für C-Mo-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-io- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über Ci-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht; R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O- S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH- R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH- C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten;
R5 für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°;
CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-
R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°;
NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-
R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH;
NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2;
NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2;
S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 steht;
R6 für R0 steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R0 Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt;
R7 für R0 steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R0 Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt; worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycioalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(d-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; 0-C(=0)- N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=0)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
mit Ausnahme der folgenden Verbindung:
N-Benzyl-2-(3-chlor-2-hydroxypropylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)chinolin-3-carboxamid;
in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen. Die Ausdrücke "Alkyl" bzw. "CMo-Alkyl", MC1-8-Alkyl" und "C^-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasser-stoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 C- Atomen, d.h. Ci-10-Alkanyle, C2-io-Alkenyle und C∑-io-Alkinyle bzw. Ci-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. Ci-4-Alkanyle, C2-4-Alkenyle und C2-4-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.
Die Ausdrücke "Heteroalkyl" bzw. "C2-io-Heteroalkyl" und "C2-8-Heteroalkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische aliphatische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 C-Atomen, d.h. C2-io-Heteroalkanyle, C2-io- Heteroalkenyle und C2-io-Heteroalkinyle bzw. mit 2 bis 8 C-Atomen, d.h. C2-8- Heteroalkanyle, C2-8-Heteroalkenyle und C2-8-Heteroalkinyle, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und in denen mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH, und N(Ci-8-Alkyl), vorzugsweise N(CH3) ersetzt sind, wobei das anfangsständige Kohlenstoffatom eines C2-io-Heteroalkyls oder eines C2-β- Heteroalkyls, über welches das C2-i0-Heteroalkyl oder das C2-8-Heteroalkyl an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden wird, nicht durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden kann und einander benachbarte Kohlenstoffatome nicht gleichzeitig durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können. Gegebenenfalls können die Heteroatomgruppen NH und N(Ci-8-Alkyl) des Heteroalkyls einfach oder mehrfach substituiert sein. C2-10-Heteroalkenyle und C2-8-Heteroalkenyle weisen mindestens eine C-C- oder eine C-N-Doppelbindung und C2-io-Heteroalkinyle und C2.8- Heteroalkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Heteroalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2- CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-O-CH2-CH3, =CH-O- CH3, =CH-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -CH=CH- NH-CH3, -CH=CH-NH-CH2-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-NH-CH3, =CH-NH- CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2- N(CHs)-CH3, -CH2-CH2-N(CHs)-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CHS, CH2-CH2-N(CHs)-CH2- CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CHS)-CH3, CH2-NH-CH2-O-CH3, CH2 -0-CH2- NH-CH3, CH2-N(CHs)-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-N(CH3)-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2- N(CHs)-CH3, -CH2-CH2=N(CH3) und -CH2=N(CH3) umfasst.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3-10-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Cycloalkyls an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen. Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen , d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Die Cycloalkyl- Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbrückt sein wie bspw. im Fall von Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Bicyclo[2.2.2]octyl. Bevorzugt ist Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Adamantyl,
Figure imgf000009_0001
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl umfasst. Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocycloalkyl" umfasst aliphatische gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis zehn, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, in denen mindestens ein, ggf. auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 S, N, NH und N(Ci-8-Alkyl), vorzugsweise N(CH3) ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe umfassend Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Dihydrochinolinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dihydroindenyl Dihydropyridinyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydroindolinyl, Dihydroisoindolyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroindolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydro- pyridoindolyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrocarbolinyl, Tetrahydroisoxazolo- pyridinyl, Thiazolidinyl und Thiomorpholinyl.
Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasser- Stoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl- Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispiele für kondensierte Aryl-Reste sind Benzodioxolanyl und Benzodioxanyl. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N und O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrrolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Phenazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Triazinyl umfasst. Besonders bevorzugt sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Die Ausdrücke "über Ci-4-Alkyl oder Ci-β-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass Ci-4-Alkyl oder C-i-β-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C-ι-4-Alkyl- oder eine d-β-Alkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise sind Ci-4-Alkyl oder C1-8- Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3J-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHs)-CH2-, -CH(CHs)-CH(CH3)-, -CH(CH2CHs)-CH2-, -C(CHs)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CHs)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHa)-CH2-CH2-, -CH(CHa)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CHS)-CH(CHS)-CH2-, -C(CHs)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CHs)2-CH2-, -CH(CH2CHs)-CH2-CH2-, -CH2- CH(CH2CHs)-CH2-, -C(CHS)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CHS)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)- CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CHs)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CHs)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CHs)=C(CH3)-, -C(CH2CHs)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-,
-CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, -CH2- C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C=O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=O-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- und -C≡C-CH2-C≡C-.
Der Ausdrücke "über C2-β-Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass C2-8-Heteroalkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C2-8-Heteroalkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Heteroalkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Ist ein endständiges Kohlenstoffatom der C2-8-Heteroalkyl-Gruppe durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt, so erfolgt die Bindung eines Heteroaryls oder eines Heterocyclyls an das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe des C2-8-Heteroalkyls stets über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder
Heterocyclyls. Unter dem endständigen Kohlenstoffatom wird das Kohlenstoffatom innerhalb des C2-8-Heteroalkyls verstanden, welches innerhalb der Kette am weitesten von der jeweiligen allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt ist. Ist das endständige Kohlenstoffatom eines C2-8-Heteroalkyls bspw. durch eine N(CH3)- Gruppe ersetzt, ist diese innerhalb des C2-8-Heteroalkyls am weitesten von der allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt und an den Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest gebunden. Vorzugsweise ist C2-8-Heteroalkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-O-, -CH2- CH2-NH-, -CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-
N(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-CH2-, =CH-O-CH2- , =CH-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2- CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2, -CH=CH- NH-CH2-, -CH=CH-NH-CH2-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-NH-CH2-, =CH- NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CHa)-CH2-CH2- N(CHa)-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2- CH2-N(CHa)-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CHS)-CH2-, -CH2-NH-CH2-O- CH2-, -CH2 -0-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)- CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2- CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-S(=O)2-, -CH2-CH2-S(=O)2-, -CH2-CH2-CH2-S(=O)2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-S(=O)2-.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heteroalkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(Ci.β-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R0)2, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
Bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =0; =NH; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)- C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H) und S(=O)2-N(R° oder H)2.
Besonders bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-"
Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3;
CN; =0; C-ι-8-Alkyl; C2-8-Heteroalkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C1-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)Ci-8-Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO2H;
C(=O)O-Ci-8-Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH2; C(=O)NH-Ci-8-Alkyl;
C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2; C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH-Heteroaryl;
C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(Ci-8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C1-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-C1-8-Alkyl; OCF3; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-
O-Ci-8-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)Ci-8-Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-
C(=O)Heteroaryl; NH2 ; NH-Ci-8-Alkyl; N(Ci-8-Alkyl)2; NH-C(=O)Ci-8-Alkyl; N(C1-8-
Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl; N(C(=O)Ci-8-Alkyl)2; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl;
SH; S-Ci-8-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; S(=O)2Ci-8-Alkyl; S(=O)2Aryl; S(=O)2Heteroaryl; S(=O)2OH; S(=O)2O-d-8-Alkyl; S(=O)2O-Aryl; S(=0)20-Heteroaryl;
S(=O)2-NH-C1-8-Alkyl; S(=O)2-NH-Aryl; und S(=O)2-NH-Ci-8-Heteroaryl.
Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)- NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2l an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Bevorzugte "Aryl-" und Ηeteroaryl-" Substituenten sind F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; 0-C(=0)- R0; O-(Ci-8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
Besonders bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Ci-8-Alkyl; oder C2-8- Heteroalkyl; Aryl; Heteroaryl; C3-io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; Ci-8-Alkyl oder C2-8-
Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO;
C(=O)C1-8-Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO2H; C(=O)O-Ci-8-Alkyl;
C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH2; C(=O)NH-C1-8-Alkyl; C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2;
C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl)2; C(=0)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(Ci-8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(Ci-8-Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl);
OH; O-Ci-8-Alkyl; OCF3; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; O-Benzyl;
O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)Ci-8-Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH2 ;
NH-Ci-8-Alkyl; N(Ci-8-Alkyl)2; NH-C(=O)Ci-8-Alkyl; N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)C1-8-Alkyl;
N(C(=O)C1-8-Alkyl)2; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-Ci-8-Alkyl; SCF3; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; S(=O)2Ci-8-Alkyl; S(=O)2Aryl; S(=0)2Heteroaryl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8-Alkyl; S(=O)2O-Aryl; S(=O)2O-Heteroaryl; S(=O)2-NH- Ci-8-Alkyl; S(=O)2-NH-Aryl; S(=O)2-NH-Ci-8-Heteroaryl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R1, R2 und R3 (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise R3 = R0 wobei R0 = Aryl (Substituent der 1. Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z.B. mit NHR0, wobei R0 = Ci-io-Alkyl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-NHC-i-io-Alkyl. Ci.io-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl-CI.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform bspw. im Fall der allgemeinen Formel (1) die funktionellen Gruppen für R0 bis R7 jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.
Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z.B. der Rest R0, dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R1 = R0 als auch R2 = R0, so kann R0 für R1 = Aryl und R0 für R2 = Ci-iO-Alkyl stehen.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste als auch die so gebildeten aromatischen Ringsysteme können ggf. mit C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, kondensiert sein, d.h. mit einem C3.io-Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, wobei die so kondensierten C3-io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen C3-i0-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl-Reste als auch die gebildeten aliphatischen Ringsysteme können ggf. mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei die so kondensierten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reste definiert, innerhalb derer zwei Substituenten durch den allgemeinen Ausdruck "("Substituent 1" oder "Substituent 2" oder "Substituent 3")" angeführt sind. Dieser Ausdruck bedeutet, dass "Substituent 1" und "Substituent 2 und "Substituent 3" innerhalb eines solchen Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So bedeutet bspw. der Ausdruck "(R0 oder H)" innerhalb eines Restes, dass R0 und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So kann beispielsweise der Rest "N(R0 oder H)2" für "NH2", "NHR0" und "N(R°)2" stehen. Wenn R0 wie im Fall von "N(R°)2" mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R0 jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben: im vorliegenden Beispiel von "N(R°)2" kann R0 bspw. zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)2" ergibt oder R0 kann einmal für Aryl und einmal für C-i-io-Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(Ci-io-Alkyl)" ergibt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
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eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H);
C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(d-8-Alkyl)- O-C1-8-Alkyl; OCF3; O-C(=O)-R°; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H) und S(=O)2- N(R0 oder H)2. Vorzugsweise sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)NH2; Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, C(=O)C1-8-Alkyl, C(=O)O-C1-8-Alkyl, O-C(=O)-C1-8Alkyl, C(=O)NH-Ci-8-Alkyl, C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, NH-C(=O)C1-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, S(=O)2Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Methyl und OH; OH; OCF3; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH, OCF3, C(=O)-OH, SCF3 und S(=O)2OH.
Besonders bevorzugt sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; CH2CF3; C(O)-OH; C(=O)NH2; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; OCF3; OH; Ci-8- Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Methyl und OH; C(=O)C1-8-Alkyl, C(=O)O-Ci-8-Alkyl, O-C(=O)-C1-8-Alkyl, C(=O)NH-Ci-8-Alkyl, C(=O)N(d-8-Alkyl)2, NH-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(C(=O)C1-8-Alkyl)2, S-Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH und OCF3. Ganz besonders bevorzugt sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; C(=O)-Methyl; C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=O)- O-Ethyl; C(=O)-NH2; C(=O)-N(Methyl)2; C(=O)-N(Ethyl)2; C(=O)-NH-Methyl;
C(=O)-NH-Ethyl; C(=O)-N(Methyl)(Ethyl); OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, (CH2J2-O-CH3 und (CH2)2-OH oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; NHC(=O)-Methyl; NHC(=O)-Ethyl; SH; SCF3; S-Methyl; S-Ethyl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Methyl; Benzyl, Phenyl, Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, CN, Methyl, Ethyl, CF3, OH, O-Methyl und OCF3.
Insbesondere sind die Substituenten R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; C(=O)-Methyl; O-Methyl; 0-(CH2J2-O-CH3; OCF3; O-C(=O)-Methyl; NH-C(=O)-Methyl; N(Methyl)2; Morpholinyl; S-Methyl; SCF3; Benzyl und Phenyl, jeweils unsubstituiert.
In einer ganz besonders beorzugen Ausführungsform der Erfindung sind R1, R2, R3, und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CF3 und OCF3.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Substituent R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=0)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Substituent R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; O-C(=O)-R°; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
Vorzugsweise ist der Substituent R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, C(=O)Ci-8-Alkyl, C(=O)O-C1-8-Alkyl, O-C(=O)-Ci-8-Alkyl, C(=O)NH-C1-8-Alkyl, C(=O)N(C1-8-Alkyl)2, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2) NH-C(=O)C1-8-Alkyl, N(Ci-8- Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, S-C1-8-Alkyl, S(=O)2Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O- Methyl und OH; OCF3; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; C3-10-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH, OCF3, C(=O)-OH, SCF3 und S(=O)2OH.
Besonders bevorzugt ist der Substituent R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; CH2CF3; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; OCF3; C1-8-Alkyl, O-C1-8-Alkyl, NH-C1-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Methyl und OH; C(=O)Ci. 8-Alkyl, C(=O)O-Ci-8-Alkyl, O-C(=O)-C1-8-Alkyl, C(=O)NH-Ci-8-Alkyl, C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2, NH-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(C(=O)Ci-8- Alkyl)2, S-Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt, verzweigt oder unver- zweigt, unsubstituiert; C3-io-Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 CN, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH und OCF3.
Ganz besonders bevorzugt ist der Substituent R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; C(=O)-Methyl; C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=O)-O-Ethyl; C(=O)-NH2; C(=O)-N(Methyl)2; C(=0)- N(Ethyl)2; C(=O)-NH-Methyl; C(=O)-NH-Ethyl; C(=O)-N(Methyl)(Ethyl); O-Methyl; O- Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, (CH2)2-O-CH3l (CH2)2-OH, C(=O)-Methyl, C(=O)-Ethyl oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; SH; SCF3; S- Methyl; S-Ethyl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Methyl; Benzyl, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Methyl, Ethyl, CF3, OH, O-Methyl und OCF3.
Insbesondere ist der Substituent R5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; -CH2-O-Methyl, C(=O)-Methyl; O-Methyl; O- (CH2)2-O-CH3; OCF3; O-C(=O)-Methyl; NH-C(=O)-Methyl; N(Methyl)2; Morpholinyl; S- Methyl; SCF3; Benzyl, unsubstituiert.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R5 Methyl, OMe oder -CH2O-Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R6 für
C-i-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH1 SCF3, d-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2l C3-io-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-I0-CyClOaIkVl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 d-β-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-d-β-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder über d-β-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, =0, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-β-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-d-β-Alkyl, OCF3, d-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-β-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl. SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β- Alkyl, O-d-β-Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-s-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-10- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 d-β-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-d-β-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 NO2, CN, OH1 O-d-β-Alkyl, OCF3, d.8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-β-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH1 S-d-β-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-β-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β- Alkyl, O-d-β-Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-10-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-10- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, d.β-Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R6 für nachfolgende Teilstruktur (T1)
-l-(CR8aR8b)m-Yn— A
(T1)
worin
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; Ci-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, NH-d-4-Alkyl, N(Ci-4-Alkyl)2, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-4-Alkyl, OH und OCF3; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 Ci-4-Alkyl, OH1 =0, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-4-Alkyl, und N(Ci-4-Alkyl)2; stehen;
m für O1 1 , 2, 3 oder 4 steht;
Y für O oder NR9 steht,
wobei R9 für H; Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, C1-4-Alkyl, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-4-Alkyl, und N(Ci-4-Alkyl)2; steht; oder für Ca-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, Ci-4-Alkyl, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-C1-4-Alkyl, und N(C1-4-Alkyl)2; steht; n für O oder 1 steht,
mit der Maßgabe, dass n nicht für 1 steht, wenn m 0 bedeutet;
A für C-i-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-d-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH ; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN1 OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci.8-Alkyl)2l SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei
Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci.8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und
Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH.
Vorzugsweise stehen R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CH2CF3; CN; OH; OCF3, NH2; Ci-4-Alkyl, O-d-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl-OH, O-Ci-4-Alkyl-OCH3, NH-Ci-4-Alkyl, N(Ci-4-Alkyl)2, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; Cs-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 Ci-4- Alkyl, OH, O-Ci-4-Alkyl;
m für O, 1 , 2, 3 oder 4;
Y für O oder NR9;
wobei R9 für H; Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; oder für Cs-10-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, steht;
n für O oder 1 ;
mit der Maßgabe, dass n nicht für 1 steht, wenn m O bedeutet;
A für Ci-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SCF3; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SCF3; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl und Pyridyl, wobei Benzyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, d-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH.
Besonders bevorzugt stehen R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F;
Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec-
Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH;
OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl);
m für 1 , 2 oder 3;
n für O; und
A für Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-Alkyl, OCF3 und CF3; C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH.
Ganz besonders bevorzugt stehen R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; oder O-(CH2)2-OH;
m für 1 , 2 oder 3;
n für O; und A für Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl;
Cyclopropyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cycloheptyl; Adamantyl; Bicyclo[2.2.1]heptyl; Bicyclo[2.2.2]octyl; Phenyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H,
m füM ,
n für O und
A für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils O, 1 , 2 oder 3-fach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH.
Für n = O ergibt sich aus der Teilstruktur (T-1) für R6 die Teilstruktur (T1-1):
-|-(CR8aR8b)m-A
(T1-1)
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (1 a):
Figure imgf000030_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R7 für
Ci-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(C-ι-8-Alkyl)2, C3-io-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C-i-s-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, Ci-8-Alkyl, 0-Ci-8- Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-C1-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-10-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-C1-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3,
S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β-Alkyl, 0-Ci-8- Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci.β-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C1-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 d-β-Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF3, NH2, NH-d-β-Alkyl, und N(d-β-Alkyl)2.
Bevorzugt steht R7 für
d-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-C1-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-8-Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C-ι-8-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 d-β-Alkyl, OH, =0, O-d-a-Alkyl, OCF3, NH2, NH-d-β-Alkyl, und N(C1-8-Alkyl)2;
C3-8-Cycloalkyl oder -Heterocyclyl über Ci.6-Alkyl oder über C2-6-Heteroalkyl verbrücktes C3-8-Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 NO2, CN, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-β-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH1 S-d-e-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, d-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(d-B-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β-Alkyl, 0-Ci-8-
Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-C1-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, C3-8-Cycloalkyl und -Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, I1 O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 I1 d.B-Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl. OCF3, NH2,
NH-d-β-Alkyl, und N(C1-8-Alkyl)2;
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-6-Alkyl oder über C2-6-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-d-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-Alkyl, 0-Ci-8- Alkyl, S-C1-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-10-Cycloalkyl und
Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0-
Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-8-Alkyl, OH, =0, O-C1-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2.
Besonders bevorzugt ist R7 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n- Hexyl, Cyclopropyl, Cycobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclopropyl, Methyl- cyclobutyl, Methyl-cyclopentyl, Methyl-cylohexyl, Ethyl-cyclopropyl, Ethyl-cyclobutyl, Ethyl-cyclopentyl, Ethyl-cyclohexyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3, und OCi-8-Alkyl; oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3, Ci-8-Alkyl, OCi-8-Alkyl und CN.
Ganz besonders bevorzugt steht R7 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Cyclopropyl. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe
I 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolin-carboxamid; 2 3-[[3-[Oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]-chinolyl]thio]propansäure- methylester;
3 2-(3-Cyclohexylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
4 2-(3-Phenylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
5 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-3- chinolincarboxamid;
6 2-[3-(4-Fluorphenyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
7 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
8 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid; 9 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid;
10 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-5-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid,
II 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifIuormethyl)-3-chinolincarboxamid; 12 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
13 N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonylethylthio]-3- chinolincarboxamid;
14 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
15 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid; 16 2-[2-(4-Fluorphenyl)sulfonylethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolincarboxamid;
17 2-[2-(p-Tolylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
18 2-[2-(p-Tolylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
19 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(cyclohexylmethyl)-3-chinolincarboxamid; 20 2-[3-(p-Tolyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
21 2-[2-(Phenylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid
22 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-cyclohexylethyl)-3-chinolincarboxamid;
23 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(3,3-dimethylbutyl)-3-chinolincarboxamid;
24 2-[2-[(4-Fluorphenyl)thio]ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid; 25 N-(3,3-Dimethylbutyl)-2-(ethylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid;
26 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-6-(trifIuoromethyl)chinolin-2- ylthio)propansäuremethylester; 27 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-7-(trifluoromethyl)chinolin-2- ylthio)propansäuremethylester;
28 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
29 N-^ycloheptyl-methyO^-ethylsulfanyM-methyl^-^rifluormethyO-chinolin-S- carboxamid
31 N-[(3,4-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
32 N-[(2,4-DifIuor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 33 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[(3,4,5-trifluor-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid
34 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[(2,4,5-trifluor-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid
35 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
36 N-[(4-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
37 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-methyl-butyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid 38 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[3-(trifluormethyl)phenyl]-methyl]- chinolin-3-carboxamid
39 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-phenethyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
40 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-phenyl-propyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid 41 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
42 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid 43 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(naphthalen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
44 2-Ethylsuifanyl-4-methyl-N-(thiazol-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid 45 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-([1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid
47 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-2-(isopropylsulfanyl)-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
48 2-(Cyclopentylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
49 2-(Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
50 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(pentylsulfanyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 51 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(1 -methyl-propylsulfanyl)-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
52 2-(Cyclohexylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
53 N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
54 N-(3-Cyclopentyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
55 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid 56 N-[(3-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
57 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(4-methyl-pentyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
58 2-Benzylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
59 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
60 2-Ethylsulfanyl-N-[(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid 61 N-[(3,4-Dimethyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
62 Σ-Ethylsulfanyl^-methyl-y-^rifluormethyO-N-tμ-CtrifluormethylsulfanyO-phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid 63 N-(Cyclohexyl-methyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
64 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(tetrahydro-pyran-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
65 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-propyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid 66 N-Butyl^-ethylsulfanyW-methyl^-^rifluormethyO-chinolin-S-carboxamid
67 2-Ethylsulfanyl-N-(2-methoxy-ethyl)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
68 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-pentyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
69 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-thiophen-2-yl)-methyl]-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
70 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(4-methyl-thiophen-2-yl)-methyl]-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
71 N-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 72 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
73 N-(5-Bicyclo[2.2.1]heptanyl-methyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
74 N-Benzyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid 75 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-
3-carboxamid
76 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
77 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
78 N-p-ChlorphenyO-methyll^-ethylsulfanyM-methyl^-OrifluormethyO-chinolin- 3-carboxamid
79 N-^S-ChlorphenyO-methyll^-ethylsulfanyl^-methyl^-CtrifluormethyO-chinolin- 3-carboxamid 80 N-^-ChlorphenyO-methyl^-ethylsulfanyW-methyl-T-^rifluormethyO-chinolin- 3-carboxamid
81 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(o-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid 82 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(m-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
83 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(p-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
84 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
85 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
86 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 87 N-[(3,5-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
88 4-Methyl-2-methylsulfanyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
89 2-(tert-Butylsulfanyl)-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
90 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
91 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-chinolin-3-carboxamid
92 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3-carboxamid
93 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
94 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
95 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 96 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
97 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 98 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fIuorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
99 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chinolin-3-carboxamid
100 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chinolin-3-carboxamid 101 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
102 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
103 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
104 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
105 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 106 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
107 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chinolin-3-carboxamid
108 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chinolin-3-carboxamid
109 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
110 2-Ethylsulfanyl-N-(furan-2-yl-methyl)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
111 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 113 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
114 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid
115 N-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid
116 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
117 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 118 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
119 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 120 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
121 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
123 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(3-fIuorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
124 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
125 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 126 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
127 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
128 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
129 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
133 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-
3-carboxamid 134 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpholin-4-yl-chinolin-3- carboxamid
135 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpholin-4-yl-chinolin-3- carboxamid
136 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
137 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid
138 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 139 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid
140 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid 141 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid
142 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)- chinolin-3-carboxamid
143 4-Ethyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid
144 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-isopropyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R1-R7 die oben angegebene Bedeutung haben sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf. unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanälen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus.
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2- Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Besonders bevorzugt ist auch wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2- Mercaptochinolin-ß-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Epilepsie.
Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise im Bennett- bzw. Chung- Modell gezeigt werden (Bennett, GJ. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain Sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. and Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modell (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001 , 363, 330- 336) nachgewiesen werden.
Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercapto-chinolin-3- carboxamide einen EC5o-Wert von höchstens 10 μM oder höchstens 5 μM auf, bevorzugter höchstens 3 μM oder höchstens 2 μM, noch bevorzugter höchstens 1 ,5 μM oder höchstens 1 μM, am bevorzugtesten höchstens 0,8 μM oder höchstens 0,5 μM und insbesondere höchstens 0,4 μM oder höchstens 0,2 μM. Methoden zur Bestimmung des EC50-Wert.es sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung des EC5o-Wertes fluorimetrisch, besonders bevorzugt wie unter "Pharmakologische Experimente" beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide.
Die in den nachstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Allgemeine Reaktionsschema
Schema 1 :
Figure imgf000047_0001
Stufe Stufe Stufe ax2 ax7 ax10
Figure imgf000047_0002
In den Schritten ax1 , ax6, ax9 und ax16 kann die Schutzgruppe PG2 des geschützten Esters S-I bzw. S-Vl bzw. S-VIII bzw. S-X, welche bspw. eine tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, mittels dem Fachmann bekannten Methoden der Esterspaltung ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base abgespalten werden und S-I, S-Vl, S-VIII bzw. S-X so in die Carbonsäure S-Il oder S-VII oder S-IX oder S-Xl überführt werden. In den Schritten ax2, ax7 und ax10 kann die Carbonsäure S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-III bzw. S- IV bzw. S-V umgesetzt werden. Hierbei kann S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum
Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R6-NH2 zum Amid S-III oder S-IV oder S-V umgesetzt wird. Alternativ kann S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagenz wie bspw. HATU oder CDI, ggf. unter Zusatz einer Base, mit dem primären Amin R6-NH2 umgesetzt werden.
In den Schritten ax3 und axδ können die durch die Schutzgruppe PG1 geschützten Thiole S-IV und S-Vl ausgehend von dem 2-Chlor-chinolinen S-III und S-I mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol PG1-SH in einer /pso-Substitution zum Thioether S-IV und S-Vl, ggf. in Gegenwart einer Base.
In den Schritten ax4, axδ und ax12 kann das bspw. als Thioether geschützte Thiol S- IV bzw. S-Vl bzw. S-VII durch Abspaltung der Schutzgruppe PG1 in das Thiol S-V bzw. S-VIII bzw. S-IX überführt werden, ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base.
In den Schritten ax11 kann das Thiol S-IX in S-VII, welche eine durch die Schutzgruppe PG1 geschützte Thiol-Funktion mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thiol S-IX bspw. durch Einsatz eines Alkylhalogenids PG1-Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.
Im Schritt ax13 kann das Thiol S-VIII in den entsprechenden Thioether S-X mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thiole S- VIII bspw. durch Einsatz des Alkylhalogenids R7-Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.
Im Schritt ax14 kann das 2-Chlor-chinolin S-I mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. durch Substitution mit einem Thiol, beispielsweise 3- Mercaptopropansäureethylester, zunächst in den entsprechenden Thioether überführt werden, welcher im Anschluss zum Thiol S-VIII, ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base gespalten werden kann.
In Schritt ax15 kann der Thioether S-X ausgehend von dem 2-Chlor-chinolinen S-I mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol R7-SH in einer /pso-Substitution, ggf. in Gegenwart einer Base.
Schema 2:
Figure imgf000049_0001
Im Schritt al_1 kann das Thiol S-V in den entsprechenden Thioether S-XII mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thioe S-V bspw. durch Einsatz des Alkylhalogenids R7-Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.
Im Schritt bl_1 kann die Carbonsäure S-Xl mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-XII umgesetzt werden. Hierbei kann S-Xl bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R6-NH2 zum Amid S-XII umgesetzt wird. Alternativ kann S-Xl in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagenz wie bspw. HATU oder CDI, ggf. unter Zusatz einer Base, mit dem primären Amin R6-NH2 umgesetzt werden.
Im Schritt cL1 kann der Thioether S-XII ausgehend von 2-Chlor-chinolinen S-III mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol R7-SH in einer /pso-Substitution, ggf. in Gegenwart einer Base.
Die dem Fachmann geläufigen Methoden zur Durchführung der Reaktionsschritte ax1 bis ax16 sowie al_1 , bl_1 und cL1 sind den Standardwerken der Organischen Chemie zu entnehmen wie bspw. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); Autorenkollektiv, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Darüber hinaus können weitere Methoden sowie Literaturverweise von den gängigen Datenbanken wie der Reaxys®
Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder der SciFinder® Datenbank der American Chemical Society, Washington, US, ausgegeben werden.
Beschreibung der Synthesen
Abkürzunαen
AcOH Essigsäure aq. wässrig
Brine ges. aq. NaCI-Lsg.
BuLi Butyllithium d Tage
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
EE Ethylacetat
EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU O-(7-Aza-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat
Lsg. Lösung m/z Verhältnis Masse zur Ladung
M molar
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol min Minuten
MS Massenspektrometrie
N/A nicht verfügbar
NEt3 Triethylamin
RG Retigabine
RT Raumtemperatur 23 ± 7 °C
SC Säulenchromatographie auf Kieselgel
THF Tetrahydrofuran
VV Volumenverhältnis
Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfügbar (Anbieter können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits exakt beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL recherchiert werden) oder können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie (SC) wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) eingesetzt.
Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopie. Zusätzlich wurden für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte massenspektrometrische Untersuchungen (MS, Angabe m/z für [M+H]+) durchgeführt.
Synthese von Zwischenprodukten
Synthese des Zwischenprodukts VW01 : 2-Chlor-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid Eine Lösung von 2,1 g (10,0 mmol) 2-Chlorchinolin-3-carbonsäure in Thionylchlorid (60 ml) wurde 2 h auf 85 °C erhitzt. Anschließend wurde überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit DCM (60 ml) aufgenommen und die Lösung wurde auf 0 0C abgekühlt und anschließend mit 4,0 ml (30,0 mmol) NEt3 und 1 ,03 ml (10,0 mmol) Thiophen-2-methylamin versetzt. Nach 90 min Rühren bei RT wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH4CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 1 ,44 g (4,8 mmol, 48%) 2-Chlor-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VWO 2: 2-Mercapto-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid
600 mg (26,1 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (500 ml) gegeben.
Anschließend wurde eine Lösung von 1 ,16 g (3,0 mmol) 3-[[3-[oxo-(2- thienylmethylamino)methyl]-2-chinolyl]-thio]propansäure-methylester (Beispiel 2) in MeOH (60 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 1 h auf 70 ° C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und die Lösung wurde mit EE gewaschen. Dann wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden 805 mg (2,7 mmol, 90%) 2-Mercapto-N- (thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW03: 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonsäure
Eine Lösung von 1 ,54 ml (11 ,0 mmol) Diisopropylamin in THF (38 ml) wurde auf 0 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde 6,9 ml (1 ,6 M in Hexan, 11 ,0 mmol) n-BuLi zugetropft und anschließend wurde 30 min bei -78 0C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,31 g (10,0 mmol) 2-Chlor-6-(trifluormethyl)chinolin in THF (12 ml) bei - 78 0C zugetropft und es wurde weitere 30 min bei -78 0C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf fein verteiltes Trockeneis gegossen. Nach Erwärmen auf RT wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Mit einer 1 N aq. NaOH-Lsg wurde basisch gestellt und dann mit Ether gewaschen. Danach wurde mit einer 10% aq. Salzsäure sauer gestellt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 198 mg (0,7 mmol, 72%) 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3-carbon-säure erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW04: 2-(2-(Phenylsulfonyl)ethylthio)-6- (trifluor-methyl)chinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 827 mg (1 ,0 mmol) 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonsäure (Vorstufe VW03) in Aceton (3 ml) wurde mit 206 mg (1 ,5 mmol) K2CO3 und 303 mg (1 ,5 mmol) 2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol versetzt und 5 h auf 70 0C erhitzt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer 1 N Salzsäure angesäuert. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (DCM / Hexane) des Rückstands wurden 316 mg (0,7 mmol, 72%) 2-(2-(Phenyl-sulfonyl)ethylthio)-6- (trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäure erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VW05: 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinoline-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 1 ,7 g (5,36 mmol) 3-(2-Acetyl-5-(trifluormethyl)phenylamino)-3- oxopropan-säureethylester in EtOH (16 ml) wurde mit 235 mg (60% in Mineralöl, 5,89 mmol) Natrium-hydrid versetzt, 3 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 1 ,34 ml (6,70 mmol) AcOH zugegeben und es wurde mit EE (30 ml) und Brine (10 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (EE) des Rückstands wurden 920 mg (3,07 mmo, 57%) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VWO 6: 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester
4,3 g (14,4 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinoline-3- carbonsäureethylester (Vorstufe VW05) wurden zusammen mit 13,3 ml (144,1 mmol) POCI32 h auf 100 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 4,5 g (14,2 mmol, 98%) 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW07: 2-(3-Ethoxy-3-oxopropylthio)-4- methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 360 mg (3,0 mmol) 3-Mercapto-propionsäuremethylester in DMF (8 ml) wurde bei 0 0C mit 336 mg (3,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 30 min bei 0 0C gerührt. Dann wurden 953 mg (3,0 mmol) 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester und die Reaktionslösung wurde langsam auf 50 0C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 625 mg (1 ,5 mmol, 50%) 2-(3-Ethoxy-3- oxopropylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäureethylester erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VW08: 2-(Ethylthio)-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carbonsäure
400 mg (17,4 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (50 ml) gegeben und die Lösung wurde 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 800 mg (2,0 mmol) 2-(3-Ethoxy-3-oxopropylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonsäureethylester (Vorstufe VW07) in MeOH (10 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 70 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 488 μl (6,0 mmol) 1-lodethan zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen. Es wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 391 mg (1 ,2 mmol, 62%) 2-(Ethylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carbon-säure erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
Synthese des Zwischenprodukts VW17: 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4- methyl-7-(trifluormethyl)-chino!in-3-carboxamid a) Synthese von 2-Chlor-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonylchlorid
50 g (55,3 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinoline-3-carbonsäure- ethylester (VW05) wurden zusammen mit 51 ml (553,1 mmol) POCI3 2h auf 1000C erhitzt. Anschließend wurde Toluol zugegeben (10 ml) und die Mischung wurde 10 min bei 6O0C gerührt und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 1 M aq. NaHCO3-Lsg, Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 12,6 g (40,9 mmol, 74%) 2-Chlor- 4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonylchlorid erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
b) Synthese von 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid
Zu einer Lösung von 6,0 g (19,5 mmol) 2-Chlor-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonylchlorid in Dioxan (35 ml) wurde bei RT eine Lösung von 2,9 g (23,4 mmol) 3-Fluor-benzylamin getropft. Anschließend wurde 60 min bei RT gerührt und dann wurde mit Wasser gequencht. Die Reaktionslösung wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit einer 1 M aq. NH4CI -Lsg und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation des Rückstands (EE) wurden 6,4 g (16,1 mmol, 83%) 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]- 4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW22: 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure a) Synthese von 3-(2-Acetyl-5-tert-butylphenylamino)-3-oxopropansäure ethylster Eine Lösung von 200 mg (1 ,0 mmol) 1-(2-Amino-4-tert-butylphenyl)ethanon in DCM (20 ml) wurde mit 160 μl (1 ,15 mol) NEt3 versetzt und auf 0 0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 170 μl (1 ,4 mmol) 3-chlor-3-oxopropansäure ethylester zugegeben und anschließend wurde 2h bei RT gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1 ) des Rückstands wurden 190 mg (0,62 mmol, 60%) 3-(2-Acetyl-5-tert-butyl- phenylamino)-3-oxopropansäure ethylster erhalten.
b) Synthese von 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Eine Lösung von 190 mg (0,62 mmol) 3-(2-Acetyl-5-tert-butyl-phenylamino)-3- oxopropansäure ethylster in EtOH (2 ml) wurde mit 30 mg (0,68 mmol, 60% in
Mineralöl) Natriumhydrid versetzt und 2h auf 80 0C erhitzt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit 5N AcOH angesäuert. Anschließend wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 150 mg (0,52 mmol, 84%) 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
c) Synthese von 7-tert-Butyl-2-chlor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Eine Mischung aus 150 mg (0,52 mmol) 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester und POCb (1 ml) wurde 2 h auf 150 0C erhitzt. Danach wurde die Reaktionslösung in Eiswasser (15 ml) gegossen und es wurde mit einer ges. aq. NaHCO3-Lsg basich gestellt. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 140 mg (0,46 mmol, 88%) 7-tert-Butyl-2-chlor-4- methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
d) Synthese von 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester
Eine Lösung von 140 mg (0,46 mmol) 7-tert-Butyl-2-chlor-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in DMF (3 ml) wurde mit 190 mg (1 ,38 mmol) K2CO3 und 100 μl (1 ,38 mmol) Ethanthiol versetzt und 16 h bei 60 0C gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1) des Rückstands wurden 100 mg (0,30 mmol, 65%) 7-tert-Butyl-2- ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten.
e) Synthese von 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure Eine Lösung von 1 ,7 g (5,1 mmol) 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in einem THF/Methanol-Gemisch (2:1 vv, 30 ml) wurde mit einer Lösung von 600 mg (14,36 mmol) Lithimhydroxidmonohydrat in Wasser (30 ml) versetzt und anschließed wurde die Reaktionslösung 16 h bei 60 0C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 1 M Salzsäure auf pH 2 gestellt und danach mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 420 mg (1 ,38 mmol, 27%) 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
Synthese des Zwischenprodukts VW30: 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure a) Synthese von 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Aus 1-(2-Amino-4,5-difluorphenyl)ethanon wurde nach dem bei Vorstufe VW22 Abschnitte a) und b) beschriebenen Verfahren 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure ethylester hergestellt. b) Synthese von 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester
Ein Lösung von 550 mg (2,1 mmol) 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in einem Pyridin/Toluol-Gemisch (1 :10 vv, 6 ml) wurde bei RT mit 3,4 g (8,2 mmol) Lawesson's Reagenz versetzt und anschließend 3 h auf 80 0C erhitzt. Anschließend wurde mit einer ges. aq. NaHCO3-Lsg (20 ml) gequencht und mit EE (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (450 mg) wurde in DMF (6 ml) gelöst und mit 660 mg (4,8 mmol) K2CO3 und 740 mg (4,8 mmol) lodethan versetzt. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 50 0C erhitzt. Danach wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit EE (3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1) des Rückstands wurden 300 mg (0,96 mmol, 47%) 2- Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten.
c) Synthese von 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure
Aus 400 mg (1 ,3 mmol) 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure wurden nach dem bei Vorstufe VW22 Abschnitt e) beschriebenen Verfahren 220 mg (0,78 mmol, 60%) 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure hergestellt.
Synthese des Zwischenprodukts VW39: 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-4- methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester a) Synthese von 2-ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester Aus 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)ethanon wurde nach dem bei Vorstufe VW30 Abschnitte a) und b) beschriebenen Verfahren 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure ethyl ester hergestellt.
b) Synthese von 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester
Eine Lösung von 2,0 g (6,8 mmol) 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethyl ester in EtOH (20 ml) wurde mit 2,8 g (20,5 mmol) K2CO3 und einer 40% aq. Dimethylamin-Lsg (20,5 ml) versetzt und 16 h auf 90 0C in einem geschlossenen Gefäß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Dann wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 25:1) des Rückstands wurden 810 mg (2,55 mmol, 38%) 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl- 4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW41 : 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid a) Synthese von N-(1-Ethylthio-2-(1-oxybutyl)-hexan-3-onyliden)-3-(trifluormethyl)- anilin
Eine Lösung von 2,0 g (41 ,2 mmol) Natriumhydrid ind DMF (120 ml) wurde mit einer Lösung von 7,2 g (45,0 mmol) Diethylmalonat ind DMF (10 ml) versetzt und anschließend 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 10,0 g (37,5 mmol) N-(1-chloro-1-ethylthio-methylene)-3-(trifluoromethyl)aniline in DMF (10 ml) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 30 min auf 100 0C erhitzt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. . Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 4,5 g (11 ,5 mmol, 31 %) N-(1-Ethylthio-2-(1-oxybutyl)-hexan-3- onyliden)-3-(trifluormethyl)-anilin erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
b) Synthese von 2-(ethylthio)-4-hydroxy-7-(trifluoromethyl)quinoline-3-carbonsäure- ethylester 4,0 g (10,2 mmol) N-(1 -Ethylthio-2-(1 -oxybutyl)-hexan-3-onyliden)-3-(trifIuormethyl)- anilin wurden unter Vakuum 1 h auf 180 0C erhitzt. Nach Abkülen auf RT und SC (Hexan / EE 249:1) des Rückstands wurden 1 ,0 g (2,9 mmol, 28%) 2-(ethylthio)-4- hydroxy-7-(trifluoromethyl)quinoline-3-carbonsäureethylester erhalten.
c) Synthese von 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)chinolin-3- carboxamid
Eine Lösung von 1 ,0 g (2,9 mmol) 2-(ethylthio)-4-hydroxy-7- (trifluoromethyl)quinoline-3-carbonsäureethylester in Toluol (18 ml) wurden nacheinander mit 5,8 ml (11 ,6 mmol, 2M in Toluol) Trimethylaluminium und 1 ,5 g (11 ,6 mmol) 3-Fluor-benzylamin versetzt und anschließend 2 h auf 80 0C erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit eine 1 M Salzsäure, Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 17:3) des Rückstands wurden 0,9 g (2,1 mmol, 73%) 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy- 7-(trifluormethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Die Synthese weiterer Zwischenprodukte erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 1 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurde. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Edukte und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 1 :
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Synthese der Beispielverbindungen Synthese der Beispielverbindung 1 : 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolin-carboxamid
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 300 mg (1 ,0 mmol) 2-Mercapto-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW02) in DMF (2,3 ml) wurde bei RT mit 151 mg (1 ,1 mmol) K2CO3 versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurden 131 μl (1 ,0 mmol) 1- lodpentan zugegeben und es wurde weitere 3 d bei RT gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus EE wurden 146 mg (0,4 mmol, 39%) 2-(pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolin-carboxamid erhalten. MS: m/z 371 ,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 2: 3-{[3-[Oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]- 2-chinolyl]thio}propansäuremethylester
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 361 mg (3,0 mmol) 3-Mercaptopropionsäuremethylester in DMF (18 ml) wurde auf 0 0C abgekühlt und mit 336,6 mg (3,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 10 min bei gerührt. Dann wurden 908 mg (3,0 mmol) 2-Chlor-N- (thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid (Vorstufe VW01) zugegeben und anschließend wurde langsam auf 50 0C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH4CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 614 mg (1 ,6 mmol, 53%) 3-[[3-[oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]-2-chinolyl]thio]propan- säuremethylester erhalten. MS: m/z 387,1 [M+H]+. Synthese der Beispielverbindung 5: 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienyl-methyl)-3-chinolincarboxamid
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 202 mg (1 ,0 mmol) 2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol in DMF (6 ml) wurde bei 0 0C mit 112 mg (1 ,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 10 min bei O 0C gerührt. Dann wurden 303 mg (1 ,0 mmol) 2-Chlor-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid (Vorstufe VW01) bei 0 0C zugegeben und es wurde langsam auf 50 0C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH4CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 326 mg (0,7 mmol, 70%) 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-3-chinolin- carboxamid erhalten. MS: m/z 469,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 7: 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolincarboxamid
Figure imgf000063_0002
Eine Lösung von 303 mg (1 ,0 mmol) 2-Chlor-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW01) in Ethanol (10 ml) wurde mit 92 mg (1 ,1 mmol) Natriumthioethanolat versetzt und 90 min unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf Wasser gegossen und mit mehrmals mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (EE / Hexan) des Rückstands wurden 103 mg (0,3 mmol, 31 %) 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 329,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 8: 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 441 mg (1 ,0 mmol) 2-(2-(Phenylsulfonyl)ethylthio)-6-(trifluormethyl)- chinolin-3-carbonsäure (Vorstufe VW04) in DMF (5 ml) wurde mit 456 mg (1 ,2 mmol) HATU und 680 μl (4,0 mmol) DIPEA versetzt und 15 h bei RT gerührt. Danach wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH4CI-Lsg, einer ges. aq. NaHCC>3-Lsg und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SC>4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 107 mg (0,2 mmol, 20%) 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 537,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 11 : 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Figure imgf000064_0002
198 mg (8,6 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (86 ml) gegeben und die Lösung wurde 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 455 mg (1 ,0 mmol) 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-6-(trifluoromethyl)chinolin-2- ylthio)propansäuremethylester (Beispiel 26) in MeOH (10 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 70 0C erhitzt. Anschließend wurden 396 μl (3,0 mmol) 1-lodpentan bei RT zugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen. Es wurde mit Wasser und Brine gewaschen und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 167 mg (0,4 mmol, 38%) 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 13: N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3- (trifluormethyl)-phenyl]sulfonylethylthio]-3-chinolincarboxamid
Figure imgf000065_0001
Eine Lösung von 300 mg (1 ,0 mmol) 2-Mercapto-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW02) in Aceton (10 ml) wurde bei RT mit 151 mg (1 ,1 mmol) K2CO3 und 300 mg (1 ,1 mmol) 1-(2-Chlorethylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)benzol versetzt und 3 h auf 70 0C erhitzt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und es wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (DCM / EE 20:1) des Rückstands wurden 163 mg (0,3 mmol, 30%) N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonylethylthio]-3- chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 537,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 30: 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl- methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000065_0002
Eine Lösung von 330 mg (1 ,05 mmol) 2-(Ethylthio)-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäure (VW08) in THF (8 ml) wurde nacheinander mit 134 μl (1 ,3 mmol) Thiophenmethanamin, 438 mg (1 ,1 mmol) HATU und 420 μl (3,0 mmol) NEt3 versetzt und anschließend 24 h auf 50 0C erhitzt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einr 4M aq. NH4CI-Lsg, einer 1 M aq, Na2CO3-Lsg und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und anschließend durch eine Kiesegelschicht titriert. Nach SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 277 mg (0,67 mmol, 65%) 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)- 7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 411 ,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 46: N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2- (propylsulfanyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000066_0001
Eine Lösung von 200 m (0,5 mmol) 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (VW17) in DMF (4 ml) wurde mit 209 mg (1 ,5 mmol) K2CO3 und 137 μl (1 ,5 mmol) Propanthiol versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 72 h auf 40 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 3:1) des Rückstands wurden 146 mg (0,33 mmol, 67%) N-[(3- Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(propylsulfanyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid erhalten. MS: m/z 437,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 112: 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-hydroxyphenyl)- methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000066_0002
Eine Lösung von 350 mg (0,8 mmol) 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]- 4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (Beispiel 84) in DCM (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 500 μl (4,9 mmol) Bortribromid zugetropft. Danach wurde 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 4:1) des Rückstands wurden 240 mg (0,57 mmol, 70 2-Ethylsulfanyl-N- [(2-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 421 ,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 122: 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3- fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000067_0001
Eine Mischung aus 1 ,0 g (2,36 mmol) 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-7- (trifluormethyl)chinolin-3-carboxamid und POCI3 (10 ml) wurde 2 h auf 130 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHC03-Lsg auf pH ~8 eingestellet und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 22:3) des Rückstands wurden 0,5 g (1 ,1 mmol, 48%) 4-Chlor-2- ethylsulfanyl-N-KS-fluorphenylJ-methyll^-^rifluormethyO-chinolin-S-carboxamid erhalten. MS: m/z 443,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 130: 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-4-methoxy-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000067_0002
Methanol (6 ml) wurde bei RT mit 20 mg (0,95 mmol) Natrium versetzt. Nachdem sich das Natrium komplett aufgelöst hatte wurde eine Lösung von 210 mg (0,47 mmol) 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid (Beispiel 122) in MeOH (2 ml) bei RT zugegeben. Danach wude 30 min auf 60 0C erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 80 mg (0,18 mmol, 38%) 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methoxy-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 131 : 4-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3- fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000068_0001
Eine Lösung von 200 mg (0,45 mmol) 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (Beispiel 122) in DMF (3 ml) wurde bei RT mit 60 mg (0,45 mmol) K2CO3 und 0,7 ml (1 ,36 mmol, 2M in THF) Dimethylamin versetzt und anschließend in einem geschlossenen Gefäß 150 min auf 80 ° erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 17:3) des Rückstands wurden 120 mg (0,27 mmol, 60%) 4-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 452,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 132: 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)- methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)-chinolin-3-carboxamid
Figure imgf000068_0002
Eine Lösung von 200 mg (0,56 mmol) 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)- chinolin-3-carbonsäure ethyl ester (VW25) in Toluol (7 ml) wurden nacheinander mit 1 ,12 ml (2,24 mmol, 2M in Toluol) Trimethylaluminium und 260 μl (2,24 mmol) 4- Fluor-benzylamin versetzt und anschließend 3 h auf 90 °C erhitzt. Dann wurde mit einer 0,5 M Salzsäure verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / DCM 3:2) des Rückstands wurden 150 mg (0,34 mmol, 61 %) 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)- chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H]+. Synthese weiterer Beispielverbindungen
Die Synthese weiterer Beispielverbindungen erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 2 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurden. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Edukte und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 2:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
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Pharmakologische Experimente
Fluoreszenzassay unter Verwendung eines voltage sensitive dyes'
Humane, KCNQ2/3-Kanäle exprimierende CHO-K1 -Zellen werden in Zellkulturflaschen (z.B. 80 cm2 TC flasks, Nunc) mit DMEM-high glucose (Sigma Aldrich, D7777) inklusive 10% FCS (PAN Biotech, z.B. 3302-P270521) oder alternativ MEM Alpha Medium (1x, flüssig, Invitrogen, #22571), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitzeinaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit adhärent kultiviert.
Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca2VMg2+ (z.B. Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) vom Boden des Kulturgefäßes abgelöst (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 370C). Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASY™ cell counter (Modell TCC, Schärfe System) durchgeführt, um an- schließend je nach Dichteoptimierung für die individuelle Zelllinie 20.000 - 30.000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nährmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corning™ CellBIND™ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen. Danach erfolgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stündigen Inkubation bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit.
Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Red™ BuIk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies™) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red ComponentA in 200 ml Extrazellulären Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 mM Glucose; pH 7,4) gelöst wird. Nach Abnahme des Nährmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflösung überschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert.
Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstar™-, BMG Labtech NOVOstar™- oder BMG Labtech POLARstar™-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode). Nach der Farbstoff- Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitäten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert. Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensität des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert F1 eines jeden wells. Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Lösung (Endkonzentration 92 mM) in jedes well. Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min). Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI- Applikation wird ein Fluoreszenzwert F2 ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks.
Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensität F2 mit der Fluoreszenzintensität F1 verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt. F2 und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet:
Figure imgf000079_0001
AF
Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z.B. —
F mit — von Kontrollzellen verglichen werden. — wird ermittelt, indem man
\ V Γ F J )K \ V Γ F J I K dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlösung zusetzt, den Wert F1K der Fluoreszenzintensität bestimmt, die Kaliumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F2K der Fluoreszenzintensität misst. Dann werden F2K und Fiκ wie folgt verrechnet:
Figure imgf000079_0002
Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn — größer als — ist:
AF (AFλ
T } lτ)κ Unabhängig vom Vergleich von — mit — lässt sich auch auf eine agonistische
F \ F )κ
Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der
ΔF Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist. Kalkulationen von EC50-Werten werden mit Hilfe der Software 'Prism v4.0' (GraphPad Software™) durchgeführt.
Low-intensity tail flick an der Ratte
Die antinociceptive Wirksamkeit der Testsubstanz gegenüber eines akuten, noxischen thermischen Reizes wurde im Brennstrahl (Tail flick) -Test an der Ratte nach der Methode von D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) untersucht. Dazu wurden männliche Sprague-Dawley Ratten (Züchter: Janvier, Le Genest St. IsIe, Frankreich) mit einem Gewicht zwischen 200 - 250 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkompartimente verbracht und die Schwanzbasis einem fokussierten Brennstrahl eines Analgesiemeters (Modell 2011 , Rhema Labortechnik, Hofheim, Deutschland) ausgesetzt. Es wurden 10 Tiere pro Gruppe verwendet. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Substanz wurde im Abstand von fünf Minuten zweimal die Wegziehlatenz (Zeit vom Einschalten des Brennstrahls bis zum plötzlichen Wegziehen des Schwanzes) bestimmt und der Mittelwert als Kontroll-Latenzzeit definiert. Die Brennstrahlintensität war dabei so gewählt, dass die Kontroll-Latenzzeit 7 - 9 Sekunden betrug. Die Messung der Wegziehlatenz wurde dann 10, 20, 30 und 60 Minuten nach peroraler Substanzgabe wiederholt. Die antinociceptive Wirkung der Testsubstanz wurde als Zunahme der Wegziehlatenzzeit nach folgender Formel bestimmt:
MPE [%] = [(T1 - T0V(T2 - T0)] x 100
Dabei sind: T0: Kontroll-Latenzzeit vor Substanzapplikation, T-i: Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2: maximale Expositionszeit des Brennstrahls (30 Sekunden), MPE: maximum possible effect (maximal möglicher Effekt).
Mittels Varianzanalyse (repeated measures ANOVA) wurde auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen Substanz- und Vehikelgruppe getestet. Das Signifikanzniveau wurde auf < 0.05 gesetzt. Pharmakologische Daten
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse aus den zuvor beschriebenen pharmakologischen Modellen zusammengefasst. Tabelle 3
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Aus der FR2532939 sind 4-OH-2-Mercapto-chinolin-3-carboxamide bekannt, für die ohne Angabe eines Wirkmechanismus eine pharmakologische Wirkung in einem Schmerzmodell und in einen inflammatorischen Modell beschrieben wird. Nachstellungen der Lehre der FR2532939 zeigen jedoch, dass solche 2-Mercapto- chinolin-3-carboxamide mit einer 4-Hydroxyfunktion bis Konzentrationen im relevanten Bereich bis 30 μmol keinen Effekt im pharmakologischen Modell am Fluoreszenz Assay auf KCNQ2/3 aufweisen.
Figure imgf000085_0001
Beispiel 4 aus FR Analogon zu Beispiel 4 aus FR 2532939 2532939 mit CF3 -Gruppe in 7 statt 8- Position
Figure imgf000085_0002
4-OH Analogon zu Beispiel 14 4-OH Analogon zu Beispiel 77 in und 30 in Anlehnung an Beispiel Anlehnung an Beispiel 4 der
4 der FR2532939 FR2532939
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch ist durch geeignete Definition von R5 eine 4-Hydroxyfunktion ausgeschlossen.

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide der allgemeinen Formel (1 ),
Figure imgf000086_0001
worin
R0 für C-i-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über d-β-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Cß-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über d-β-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R1, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR0- C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten;
R5 für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°;
CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-
(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O- S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-
R0; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2;
NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR0-
C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2;
NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH;
SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; oder S(=O)2N(R°)2 steht;
R6 für R0 steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R0 Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder
Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt;
R7 für R0 steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R0 Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt;
worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -0-(Ci-8-AIkVl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)- O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O- S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH- C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2;
NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR0- S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; -O-(C1-8-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; 0-C(=0)-
0-R°; 0-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O- S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH- C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°;
NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR0- S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
mit Ausnahme der folgenden Verbindung:
N-Benzyl-2-(3-chlor-2-hydroxypropylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)chinolin-3- carboxamid;
in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
2. Substituierte Carboxamide nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(d-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; O-C(=O)-R°; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)- C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°;
S(=O)2O(R° oder H) und S(=O)2-N(R° oder H)2;
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3;
SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2;
R6 steht für
Ci-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8- Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, 0-Ci-8- Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-io-Cycloalkyl oder
Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(C1-8-Alkyl)2,
C3.io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8- Heteroalkyl verbrücktes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 NO2, CN, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, Ci-8-
Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-C1-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, I, 0-Ci-s-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3--I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2,
NH-C1-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2; oder
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-d-s-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br,
I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, Ci-8- Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-C1-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C1-8-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-d-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2; und
R7 steht für
Ci-io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH1 SCF3, C1-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-C1-8-
Alkyl, NH-Ci-β-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 0-Ci-8- Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, I1 Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-C1-8-Alkyl, und N(Ci-β-Alkyl)2;
C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl,
Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3,
CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-Alkyl, 0-C1-8- Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-C1-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-10-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 C1-8-Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF3, NH2, NH-d-β-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2; oder
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-β-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH1 S-d-β-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl,
Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-Alkyl, 0-Ci-8- Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, C3-io-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-C1-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2.
3. Substituierte Carboxamide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H);
C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(Ci-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; O-C(=O)-R°; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)- C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2;
und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OR0; - O-(C1-8-Alkyl)-OH; O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci-8-Alkyl; OCF3; O-C(=O)-R°; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
4. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; Ci-a-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, C(=O)C1-8-Alkyl, C(=O)O-Ci-8-Alkyl, O-C(=O)-Ci-8-Alkyl, C(=O)NH-Ci-8.AIkyl, C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2, NH-Ci-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, NH-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, S(=O)2Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Methyl und OH; OH; OCF3; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, NH2, CN, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH, OCF3, C(=O)-OH, SCF3 und S(=O)2OH;
und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH2; Ci-8-Alkyl, O-d-8-Alkyl, C(=O)Ci-8-Alkyl,
C(=O)O-C1-8-Alkyl, O-C(=O)-C1.8-Alkyl, C(=O)NH-Ci-8-Alkyl, C(=O)N(Ci-8-Alkyl)2, NH-Ci-8-Alkyl, N(C1-8-Alkyl)2, NH-C(=O)Ci-8-Alkyl, N(C1-8- Alkyl)-C(=O)Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, S(=O)2Ci-8-Alkyl, S(=O)2O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Methyl und OH; OCF3; SH; SCF3; S(=O)2OH; NH2; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, C1-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, CF3, OH, OCF3, C(=O)-OH, SCF3 und S(=O)2OH.
Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH2CF3; C(=O)-Methyl;
C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=O)-O-Ethyl; C(=O)-NH2; C(=0)- N(Methyl)2; C(=O)-N(Ethyl)2; C(=O)-NH-Methyl; C(=O)-NH-Ethyl; C(=0)- N(Methyl)(Ethyl)OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl,
(CH2)2-O-CH3 und (CH2)2-OH oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; NHC(=O)-Methyl; NHC(=O)-Ethyl; SH; SCF3; S- Methyl; S-Ethyl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Methyl; Benzyl, Phenyl, Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN, Methyl, Ethyl, CF3, OH, O-Methyl und OCF3.
6. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl;
CH2CF3; C(=O)-Methyl; C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=0)-0- Ethyl; C(=O)-NH2; C(=O)-N(Methyl)2; C(=O)-N(Ethyl)2; C(=O)-NH-Methyl; C(=O)-NH-Ethyl; C(=O)-N(Methyl)(Ethyl)O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, (CH2J2-O-CH3, (CH2)2-OH, C(=O)-Methyl, C(=O)-Ethyl oder Ra und Rb gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; SH; SCF3; S-Methyl; S-Ethyl; S(=O)2OH; S(=O)2O-Methyl; Benzyl, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Methyl, Ethyl, CF3, OH, O-Methyl und OCF3.
7. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 für die Teilstruktur (T1) steht
-^-(CR8aR8b)m-Yn— A
(T1)
worin R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; d-4-Alkyl, O-Ci-4-Alkyl, NH-C1-4-Alkyl, N(Ci-4-Alkyl)2, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
F, Cl, Br, I, O-Ci-4-Alkyl, OH und OCF3; C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 Ci-4-Alkyl, OH, =0, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2; stehen;
m für O, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
Y für O oder NR9 steht,
wobei R9 für H; Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I1 Ci-4-Alkyl, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2; steht; oder für C3-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, Ci-4-Alkyl, OH1 O-C1-4-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-4-Alkyl, und N(Ci-4-Alkyl)2; steht;
n für O oder 1 steht,
mit der Maßgabe, dass n nicht für 1 steht, wenn m O bedeutet;
A für C-ι-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-d-4-Alkyl, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH1 S-Ci-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH; C3-io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH1 S-Ci.8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-d-β-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-δ-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-C1-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH1 O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH; steht.
8. Substituierte Carboxamide nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl;
CH2CF3; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-Methyl; N(Methyl)2; NH-Ethyl; N(Ethyl)2; oder N(Methyl)(Ethyl); stehen;
m für 1 , 2 oder 3 steht; n für O steht;
A für d-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3 und CF3; Cs-io-Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-C1-4-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH; steht.
9. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl,
Cyclopropyl, Cycobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclopropyl, Methyl- cyclobutyl, Methyl-cyclopentyl, Methyl-cylohexyl, Ethyl-cyclopropyl, Ethyl- cyclobutyl, Ethyl-cyclopentyl, Ethyl-cyclohexyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3, und OCi-8-Alkyl; oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3, Ci-8-Alkyl, OC1-8- Alkyl und CN.
10. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; C(=0)- Methyl; OH; O-Methyl; O-(CH2)2-O-CH3; OCF3; O-C(=O)-Methyl; NH2; NH- C(=O)-Methyl; N(Methyl)2; Morpholinyl; S-Methyl; SCF3; Benzyl und Phenyl, jeweils unsubstituiert;
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Methyl; Ethyl; C(=O)-Methyl; O-Methyl; O-(CH2)2-O-CH3; OCF3; 0-C(=0)- Methyl; NH2; NH-C(=O)-Methyl; N(Methyl)2; Morpholinyl; S-Methyl; SCF3; Benzyl, unsubstituiert;
R6 für die Teilstruktur (T1-1) steht
-|-(CR8aR8b)m-A
(T1-1)
worin
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O- (CH2)2-O-CH3; oder O-(CH2)2-OH; stehen;
m für 1 , 2 oder 3 steht;
A für Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cycloheptyl; Adamantyl; Bicyclo[2.2.1]heptyl; Bicyclo[2.2.2]octyl; Phenyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-4-Alkyl, OCF3, d-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(Ci-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH; steht; R7 steht für d-β-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, =O, C(O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, d-β-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci-8-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-8- Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3, und wobei vorstehendes C3-i0-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-8-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-C1-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
C3-8-Cycloalkyl oder -Heterocyclyl über Ci-6-Alkyl oder über C2-6- Heteroalkyl verbrücktes C3-8-Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I,
NO2, CN, OH, =0, O-C1-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-8-Alkyl), N(C1-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH; und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CF3, CN, OH, =O, C(=O)-OH, OCF3,
NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-d-s-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-8-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren
Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3--ιo-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci- s-Alkyl, OH, =0, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(Ci-8-Alkyl)2;
Aryl oder Heteroaryl oder über Ci-6-Alkyl oder über C2-6-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3, S(=O)2OH,
Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CN, OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, C1-8-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2,
NH(C1-8-Alkyl), N(Ci-8-Alkyl)2, SH, S-Ci-8-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH;
und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 NO2, CF3, CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF3, NH2, S(=O)2OH, SH, SCF3, C1-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-d-β-Alkyl, N(Ci-8-Alkyl)2, C3-i0-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C1-8-Alkyl, OH und OCF3; und wobei vorstehendes C3-I0-
Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci-8-Alkyl, OH, =0, O-C1-8-Alkyl, OCF3, NH2, NH-Ci-8-Alkyl, und N(C1-8-Alkyl)2.
11. Substituierte Carboxamide nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CF3; OH; OCF3; NH2; SH; SCF3; Ci-8-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; bedeuten;
R5 für H; F; Cl; Br; I; CF3; OCF3; NH2 : SH; SCF3; d-β-Alkyl, O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; steht;
R6 für Ci-8-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl, jeweils gesättigt, ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; C3--ιo-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 OH, 0-Ci-β-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3, SH1 S-d-β-Alkyl, SCF3; über d-β-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 OH, O-d-β-Alkyl, OCF3, d-β-Alkyl, CF3, SH1 S-d-β-Alkyl, SCF3, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; steht;
R7 für d-β-Alkyl oder C2-8-Heteroalkyl, jeweils gesättigt, ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 OH, =0, O-C1-8-Alkyl; C3--ιo-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 I1 OH, O-Ci-8-Alkyl, OCF3, Ci-8-Alkyl, CF3,
SCF3; über Ci-8-Alkyl oder über C2-e-Heteroalkyl verbrücktes C3-i0-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; oder über Ci-8-Alkyl oder über C2-8-Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 OH, O-C1-8-Alkyl, OCF3, d-β-Alkyl, CF3, SCF3, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; steht.
12. Substituierte Carboxamide nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R3, und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H1 F1 Cl1 CF3 und OCF3;
R5 für Methyl, OMe oder -CH2O-Methyl steht;
R6 für nachfolgende Teilstruktur (T1) steht -|-(CRδaR8b)m— Yn- A
(T1)
worin
R8a und R8b jeweils unabhängig voneinander für H,
m für 1 ,
n für 0 und
A für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, jeweils O1 1 , 2 oder 3-fach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-d-4-Alkyl, OCF3, Ci-4-Alkyl, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(Ci-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, SH, S-Ci-4-Alkyl, SCF3 und S(=O)2OH und
R7 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Cyclopropyl steht.
13. Substituierte Carboxamide nach einem der Ansprüche 1 bis 12 ausgewählt aus der Gruppe
1 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolin-carboxamid;
2 3-[[3-[Oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]-chinolyl]thio]propansäure- methylester;
3 2-(3-Cyclohexylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid; 4 2-(3-Phenylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
5 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-3- chinolincarboxamid;
6 2-[3-(4-Fluorphenyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
7 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid; 8 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid;
9 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid; 10 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-5-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid
11 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
12 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
13 N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonylethylthio]-3- chinolincarboxamid
14 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
15 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid;
16 2-[2-(4-Fluorphenyl)sulfonylethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolincarboxamid; 17 2-[2-(p-Tolylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
18 2-[2-(p-Tolylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
19 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(cyclohexylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
20 2-[3-(p-Tolyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;
21 2-[2-(Phenylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid 22 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-cyclohexylethyl)-3-chinolincarboxamid;
23 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(3,3-dimethylbutyl)-3-chinolincarboxamid;
24 2-[2-[(4-Fluorphenyl)thio]ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolincarboxamid;
25 N-(3,3-Dimethylbutyl)-2-(ethylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-3- chinolincarboxamid;
26 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-6-(trifluoromethyl)chinolin-2- ylthio)propansäuremethylester;
27 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-7-(trifluoromethyl)chinolin-2- ylthio)propansäuremethylester; 28 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-
3-carboxamid;
29 N-(Cycloheptyl-methyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid; 31 N-[(3,4-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
32 N-[(2,4-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 33 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifIuormethyl)-N-[(3,4,5-trifluor-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid;
34 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[(2,4,5-trifluor-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid;
35 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid;
36 N-[(4-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
37 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-methyl-butyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid; 38 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[3-(trifluormethyl)phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid;
39 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-phenethyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
40 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-phenyl-propyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
41 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid;
42 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid; 43 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(naphthalen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
44 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiazol-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid;
45 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-([1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
47 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-2-(isopropylsulfanyl)-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
48 2-(Cyclopentylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid; 49 2-(Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
50 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(pentylsulfanyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 51 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(1 -methyl-propylsulfanyl)-7-
(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
52 2-(Cyclohexylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
53 N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid;
54 N-(3-Cyclopentyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
55 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid; 56 N-[(3-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
57 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(4-methyl-pentyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
58 2-Ben2ylsulfanyl-N-[(3-fIuorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
59 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
60 2-Ethylsulfanyl-N-[(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid; 61 N-[(3,4-Dimethyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
62 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[4-(trifluormethylsulfanyl)- phenyl]-methyl]-chinolin-3-carboxamid;
63 N-^yclohexyl-methylJ^-ethylsulfanyM-methyl^-^rifluormethyO-chinolin-S- carboxamid;
64 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(tetrahydro-pyran-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
65 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-propyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
66 N-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid; 67 2-Ethylsulfanyl-N-(2-methoxy-ethyl)-4-methyl-7-(trifIuormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
68 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-pentyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
69 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-thiophen-2-yl)-methyl]-7- (trifluormethyO-chinolin-S-carboxamid;
70 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(4-methyl-thiophen-2-yl)-methyl]-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
71 N-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid; 72 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
73 N-CS-Bicyclo^^.ilheptanyl-methyO^-ethylsulfanyM-methyl-?- (trifIuormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
74 N-Benzyl^-ethylsulfanyM-methyl^-CtrifluormethyO-chinolin-S-carboxamid; 75 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
76 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
77 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
78 N-[(2-Chlorphenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
79 N-[(3-Chlorphenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 80 N-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
81 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(o-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
82 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(m-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
83 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(p-tolyl-methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
84 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 85 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
86 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 87 N-[(3,5-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
88 4-Methyl-2-methylsulfanyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
89 2-(tert-Butylsulfanyl)-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
90 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3- carboxamid;
91 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-chinolin-3-carboxamid;
92 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3-carboxamid; 93 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
94 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
95 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
96 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
97 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid; 98 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
99 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chinolin-3- carboxamid;
100 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chinolin-3- carboxamid;
101 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
102 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid; 103 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
104 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 105 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
106 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
107 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chinolin-3- carboxamid;
108 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chinolin-3- carboxamid;
109 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid; 110 2-Ethylsulfanyl-N-(furan-2-yl-methyl)-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
111 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid;
113 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
114 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
115 N-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 116 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
117 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
118 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
119 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinolin-3-carboxamid
120 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid; 121 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid; 123 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid; 124 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(4-fIuorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin-3- carboxamid;
125 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
126 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
127 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-hydroxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
128 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-hydroxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid; 129 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-hydroxy-4-methyl-chinolin-
3-carboxamid;
133 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3-carboxamid;
134 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpholin-4-yl- chinolin-3-carboxamid;
135 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpholin-4-yl- chinolin-3-carboxamid;
136 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 137 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
138 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
139 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
140 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-hydroxy-4-methyl-chinolin- 3-carboxamid;
141 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3-carboxamid; 142 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)- chinolin-3-carboxamid;
143 4-Ethyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid; 144 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-isopropyl-7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid;
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
14. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituierte Carboxamid nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder die Verbindung N-Benzyl-2-(3-chlor-2- hydroxypropylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)chinolin-3-carboxamid,
jeweils in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, sowie ggf. geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
15. Verwendung wenigstens eines substituierten Carboxamids nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder der Verbindung N-Benzyl-2-(3-chlor-2- hydroxypropylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)chinolin-3-carboxamid,
jeweils in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie,
Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
16. Ein substituiertes Carboxamid nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder die
Verbindung N-Benzyl-2-(3-chlor-2-hydroxypropylthio)-4-(2,4- dichlorphenyl)chinolin-3-carboxamid, jeweils in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
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