PT2609083E - 2-oxi-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 - Google Patents

2-oxi-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "2-Oxi-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de KCNQ2/3" 1 0 invento refere-se a 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e também a estes compostos para utilização no tratamento e/ou profilaxia de dor e doutras doenças e/ou perturbações. 2 0 tratamento da dor, em particular da dor neuropática, é de grande importância em medicina. Existe uma necessidade em todo o mundo para terapias da dor eficazes. A necessidade de acção urgente para um tratamento orientado a alvos de estados de dor crónica e não crónica, apropriado para o paciente, pelo qual deve ser entendido o tratamento bem-sucedido e satisfatório da dor para o paciente, está também documentada no grande número de trabalhos científicos que têm sido recentemente publicados no campo dos analgésicos aplicados e da investigação fundamental sobre a nocicepção. 3 Um aspecto patofisiológico da dor crónica é a sobre- excitabilidade dos neurónios. A excitabilidade neuronal é decisivamente influenciada pela actividade de canais de K+, uma vez que estes determinam decisivamente o potencial de membrana em repouso da célula e deste modo o limiar de excitabilidade. Canais de K+ heteroméricos do subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) são expressos em neurónios de várias regiões do sistema nervoso central (hipocampo, amígdala) e periférico (gânglios da raiz dorsal) e regulam a sua excitabilidade. A activação de canais de K+ KCNQ2/3 conduz a uma hiperpolarização da membrana celular e, associado a isto, a uma diminuição na excitabilidade eléctrica destes neurónios. Neurónios dos gânglios da raiz dorsal expressando KCNQ2/3 estão envolvidos da transmissão de estímulos nociceptivos a partir da periferia para a medula espinal (Passmore et al. , J. Neurosci. 2003; 23(18) : 7227- 36) . 4 Por conseguinte tem sido possível detectar uma actividade analgésica em modelos de neuropatia pré-clínica e de dor inflamatória para o agonista de KCNQ2/3 a retigabina (Blackburn-Munro e Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369 (4) : 382-390) . 5 O canal de K+ KCNQ2/3 representa assim um ponto de partida adequado para o tratamento da dor; em particular da dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor crónica, dor aguda, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral e muscular (Nielsen et al. , Eur. J. Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), em particular de dor neuropática e inflamatória. Além disso, o canal de K+ KCNQ2/3 é um alvo adequado para terapia de um grande número de outras doenças, tais como, por exemplo, enxaqueca (US2002/0128277), doenças cognitivas (Gribkoff, Expert Opin. Ther. Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedade (Korsgaard et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin. Ther. Targets 2008, 12(5) : 565-81; Miceli et al. , Curr. Opin. Pharmacol. 2008, 8(1): 65-74), incontinência urinária (Streng et al. , J. Urol. 2004; 172: 2054-2058), dependência (Hansen et al., Eur. J. Pharmacol. 2007, 570(1-3): 77-88), mania/perturbações bipolares (Dencker et al., Epilepsy Behav. 2008, 12(1) : 49-53) e disquinésias associadas a distonia (Richter et al., Br. J. Pharmacol, 2006, 149(6) : 747-53) . 6 São conhecidas quinolinas substituídas e outros compostos e.g. de FR 2 532 939, WO 2010/094644, WO 2010/094645,WO 2008/007211, WO 2008/050199 e EP 0 089 597. 7 Compostos substituídos que têm uma afinidade pelo canal de K+ KCNQ2/3 são conhecidos e.g. da especialidade anterior (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Quinolonas substituídos são conhecidos e.g. da W02007/070359. Compostos de sulfonil ureia substituída são, por exemplo conhecidos a partir de EP 0 089 597 A2. Moduladores de heterocíclicos são por exemplo TGR5 conhecido de WO 2008/097976 Al. 8 Existe uma procura de compostos adicionais possuindo propriedades comparáveis ou melhores, não apenas no que se refere à afinidade por canais de K+ KCNQ2/3 per se (potência, eficácia). 9 Assim, pode ser vantajoso melhorar a estabilidade metabólica, a solubilidade em meio aquoso ou a permeabilidade dos compostos. Estes factores podem ter um efeito benéfico na biodisponibilidade oral ou podem alterar o perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinâmico); isto pode conduzir, por exemplo, a um período de eficácia mais benéfico. Uma interacção fraca ou não existente com moléculas de transportador, que estão envolvidas na ingestão e na excreção de composições farmacêuticas, deve também ser considerada como uma indicação de biodisponibilidade melhorada e no máximo de interacções baixas de composições farmacêuticas. Adicionalmente, as interacções com as enzimas envolvidas na decomposição e na excreção de composições farmacêuticas deverão também ser tão baixas quanto possível, uma vez que os resultados destes testes também sugerem que são de esperar no máximo interacções baixas, ou nenhumas interacções de todo, de composições farmacêuticas. 10 Adicionalmente, pode ser vantajoso se os compostos mostrarem uma elevada selectividade em relação a outros receptores da família KCNQ (especificidade), e.g. em relação a KCNQ1, KCNQ3/5 ou KCNQ4. Uma selectividade elevada pode ter um efeito positivo sobre o perfil de efeitos secundários; por exemplo é conhecido que compostos que (também) têm uma afinidade por KCNQ1 têm provavelmente um potencial para efeitos secundários cardíacos. Por conseguinte, pode ser desejável uma selectividade elevada em relação a KCNQ1. No entanto, pode também ser vantajoso que os compostos exibam uma selectividade elevada em relação a outros receptores. Por exemplo, pode ser vantajoso que os compostos exibam uma afinidade baixa pelo canal de hERG ou pelo canal de cálcio do tipo L (sítio de ligação de fenilalquilamina, benzotiazepina, di-hidropiridina) uma vez que é conhecido que estes receptores têm possivelmente um potencial para efeitos secundários cardíacos. Adicionalmente, uma selectividade melhorada em relação à ligação a outras proteínas endogénicas (i.e. receptores ou enzimas) pode resultar num melhor perfil de efeitos secundários e, consequentemente, numa tolerância melhorada. 1 1
Deste modo é um objectivo do invento proporcionar novos compostos possuindo vantagens em relação aos compostos da especialidade anterior. Estes compostos deverão ser adequados em particular como ingredientes activos farmacológicos em composições farmacêuticas, preferivelmente em composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. 2 Esse objectivo é conseguido pela matéria sujeito das reivindicações de patente. 3 Constatou-se, surpreendentemente, que compostos substituídos da fórmula geral (I) apresentada abaixo são adequados para o tratamento da dor. Constatou-se também, surpreendentemente, que compostos substituídos da fórmula geral (I) apresentada abaixo possuem também uma afinidade excelente pelo canal de K+ KCNQ2/3 e por isso são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de K+ KCNQ2/3 Os compostos substituídos actuam por isso como moduladores, i.e. agonistas ou antagonistas, do canal de K+ KCNQ2/3. 4 0 presente invento refere-se a um composto substituído de fórmula geral (I),
onde R1 representa um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado 1 através de um grupo alifático Ci-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; N02; OCF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci- i um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -N (resíduo alifático C1-4) 2r onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2—C1-4 resíduo alifático, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C (=0) -NH2; SCF3; S(=0)2-0H; N02; 0CF3; um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-N (resíduo alifático Ci-4)2, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-Í2, um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um N (resíduo alifático C1-4) -C (=0) -resíduo alifático C1-4, ou um N (resíduo alifático C1-4) -S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático Ci- 4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R7 representa um resíduo alifático C1-10, não substituído ou mono ou poli-subst ituído; um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono, nos quais um "grupo alifático" e um "resíduo alifático" podem em cada caso ser ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados, nos quais um "resíduo cicloalifático" e um "resíduo heterocicloalifático" podem em cada caso ser saturados ou insaturados, nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "grupo alifático" e a um "resíduo alifático" se refere, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático C1-4) 2; nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "resíduo cicloalifático" e a um "resíduo heterocicloalifático" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-I2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S(=0)2-resíduo alifático C1-4, =0, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CH0, C00H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático Ci-4)2; • nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a "arilo" e a um "heteroarilo" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, C (=0) H, C (=0) 0H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C (=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático Ci-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2; na forma dos compostos livres, do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura, ou de um enantiómero ou diastereómero individual, ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, ou na forma dos solvatos, em particular hidratos. 5 Os termos "resíduo alifático Ci-io", "resíduo alifático Ci- ê', "resíduo alifático Ci-6n e "resíduo alifático C1-4" e "resíduo alifático C1-2" compreendem no sentido deste invento resíduos de hidrocarboneto alifáticos saturados ou insaturados acíclicos, que podem ser ramificados ou não ramificados e também não substituídos ou mono ou poli-substituídos, contendo 1 a 10, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 4 ou 1 a 2 átomos de carbono, respectivamente, i.e. alcanilos Ci-10, alcenilos C2-10 e alcinilos C2-10, bem como alcanilos C1-8, alcenilos C2-8 e alcinilos C2-8, bem como alcanilos C1-6, alcenilos C2-6 e alcinilos C2-6, bem como alcanilos C1-4, alcenilos C2-4 e alcinilos C2-4, bem como alcanilos C1-2, alcenilos C2 e alcinilos C2, respectivamente. Neste caso, os alcenilos compreendem pelo menos uma ligação dupla C-C (uma ligação C=C) e os alcinilos compreendem pelo menos uma ligação tripla C-C (uma ligação C C) . Preferivelmente, os resíduos alifáticos são seleccionados entre o grupo consistindo de resíduos alcanilo (alquilo) e resíduos alcenilo, mais preferivelmente são resíduos alcanilo. Resíduos alcanilo C1-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. Resíduos alcanilo C1-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n- heptilo e n-octilo. Resíduos alcanilo C1-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo e n-hexilo.
Resíduos alcanilo C1-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Resíduos alcenilo C2-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo e decenilo. Resíduos alcenilo C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo. Resíduos alcenilo C2-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2)-CH3) , butenilo, pentenilo e hexenilo. Resíduos alcenilo C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CfhCfNCth, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) e butenilo. Resíduos alcinilo C2-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C CHCH butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo e decinilo. Resíduos alcinilo C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C C-0H, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo. Resíduos alcinilo C2-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C C-C)H, butinilo, pentinilo e hexinilo. Resíduos alcinilo C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C Q-GH butinilo. 6 Os termos "resíduo cicloalif ático C3-6" e "resíduo cicloalif ático C3-10" significam para os propósitos deste invento hidrocarbonetos alifáticos cíclicos contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, respectivamente, onde os hidrocarbonetos em cada caso podem ser saturados ou insaturados (mas não aromáticos), não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Os resíduos cicloalifáticos podem estar ligados à estrutura geral superordenada respectiva através de gualguer membro do anel desejado e possível do resíduo cicloalifático. Os resíduos cicloalifáticos podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com resíduos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo ou heteroarilo que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Os resíduos cicloalif áticos C3-10 podem para além disso ter uma única ou múltiplas pontes tal como, por exemplo, no caso de adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo ou biciclo[2.2.2]octilo. Resíduos cicloalif áticos C3-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo,
ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo. Resíduos cicloalifáticos C3-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. 7 Os termos "resíduo heterocicloalifático de 3-6 membros" e "resíduo heterocicloalifático de 3-10 membros" significam para os propósitos deste invento resíduos heterocicloalifáticos saturados ou insaturados (mas não aromáticos) possuindo 3-6, i.e. 3, 4, 5 ou 6 membros de anel, e 3-10, i.e. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros de anel, respect ivamente, nos quais em cada caso pelo menos um, se apropriado também dois ou três átomos de carbono estão substituídos por um heteroátomo ou um grupo de heteroátomo cada um seleccionado independentemente do outro entre o grupo consistindo de O, S, S (=0) 2, N, NH e N (alquilo Ci-s) , preferivelmente N(CH3) , onde os membros do anel podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. O resíduo heterocicloalifático pode estar ligado à estrutura geral superordenada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo heterocicloalifático. Os resíduos heterocicloalifáticos podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com resíduos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituído. Resíduos heterocicloalifáticos preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, di-hidroquinolinilo, di-hidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, di-hidroindenilo, di-hidropiridinilo, di-hidrofuranilo, di-hidroisoquinolinilo, di-hidroindolinilo, di-hidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetra-hidropirrolilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroindolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridoindolilo, tetra-hidronaftilo, tetra-hidrocarbolinilo, tetra-hidroisoxazolo-piridinilo, tiazolidinilo e tiomorfolinilo. 8 0 termo "arilo" significa para o propósito deste invento hidrocarbonetos aromáticos possuindo 6 a 14 membros de anel, incluindo fenilos e naftilos. Cada resíduo arilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, onde os substituintes de arilo podem ser o mesmo ou diferentes e em qualquer posição desejada e possível do arilo. 0 arilo pode estar ligado à estrutura geral superordenada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo arilo. Os resíduos arilo podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com um resíduo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Exemplos de resíduos arilo condensados são benzodioxolanilo e benzodioxanilo. Preferivelmente, arilo é seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo e antracenilo, cada um dos quais pode estar respectivamente não substituído ou mono ou poli-substituído. Um arilo particularmente preferido é fenilo, não substituído ou mono ou poli-substituído.
9 0 termo "heteroarilo" para o propósito deste invento representa um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1, se apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, onde os heteroátomos são, cada um, seleccionados independentemente do outro entre o grupo S, N e 0 e o resíduo heteroarilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; no caso de substituição no heteroarilo, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. A ligação à estrutura geral superordenada pode ser realizada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo heteroarilo. 0 heteroarilo pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico possuindo até 14 membros de anel, onde o sistema de anel pode ser formado com anéis saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com um resíduo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. É preferível que o resíduo heteroarilo seja seleccionado entre o grupo consistindo de benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo e triazinilo. Furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo e tienilo são particularmente preferidos. 20 Os termos "arilo, heteroarilo, um resíduo heterocicloalifático ou um resíduo cicloalifático ligados através de um grupo alifático Ci-4 ou através de um grupo alifático Ci-8" significam para o propósito do invento que as expressões" arilo, heteroarilo, resíduo heterocicloalifático e resíduo cicloalifático" têm os significados acima definidos e estão ligados à estrutura geral superordenada respectiva através de um grupo alifático Ci-4 ou através de um grupo alifático Ci-8, respectivamente. O grupo alifático Ci-4 e o grupo alifático Ci-8 em todos os casos podem ser ramificados ou não ramificados, não substituídos ou mono ou poli-substituídos. O grupo alifático Ci-4 em todos os casos pode ser adicionalmente saturado ou insaturado, i.e. pode ser um grupo alquileno Ci-4, um C2-4 grupo alcenileno ou um C2-4 grupo alcinileno. O mesmo se aplica a um grupo alifático C1-8, i.e. um grupo alifático C1-8 em todos os casos pode ser adicionalmente saturado ou insaturado, i.e. pode ser um grupo alquileno Ci-8, um grupo alcenileno C2-8 ou um grupo alcinileno C2-8 · Preferivelmente, o grupo alifático C1-4 é um grupo alquileno C1-4 ou um grupo alcenileno C2-4, mais preferivelmente um grupo alquileno C1-4. Preferivelmente, o grupo alifático C1-8 é um grupo alquileno C1-8 ou um grupo alcenileno C2-8, mais preferivelmente um grupo alquileno.
Grupos alquileno C1-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, - CH- CB-CH2- , -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 2-CH2-, - CH(CB)-CH2- CH2-, -CH2-CH (CH3)-CH2-, -CH (CH3)-CH (CH3)-, - CH (CHCH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) - e - C (CH) (CH2CH3)-. Grupos alcenileno C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH=CH-, - CH=CH- £H , -C(CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH=CHCH=CH-, -C (CH3) =CH-CH2-, CH=C (CH3) -CH2-, - C (CH) =C (CH3) - e -C (CH2CH3) =CH- . Grupos alcinileno C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de - C C-, -C £-£H-C C-£fEH2-, -C C-CH(£)H-, -CH2-C C-£-H e -C=C-C=C-. Grupos alquileno C1-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH2-, -CH2- CH2-, -CH(CH3)-, - CB~ CH-CH2-, -CH (CH3)-CH2-, -CH (CH2CH3)-, - CH2- (CH2) 2-CH2-, - CH (CH)-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3) - CH(CH3)-, - CH (CÈEH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3)-, - C (CH) (CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 3-CH2-, -CH (CH3)-CH2-CH2-CH2-, - CB- CH (CH)-CH2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-CH (CH3)-, - CH (CH) - CH (CH) - CB~, -C (CH3) 2-CH2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-CH2-, - CH (CÈEH3) -CH2-CH2-, -CHz-CH (CH2CH3)-CH2-, -C (CH3) 2-CH (CH3)-, - CH (CÈEH3) -CH (CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH3) -CH2-, -C (CH2CH2CH3) -ch2-, -CH (CH2CH2CH2CH3)-, -C (CH3) (CH2CH2CH3)-, - C(CèEH3)2- e -CH2- (CH2) 4-CH2-. Grupos alcenileno C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de - CH=CH, -ch=ch-ch2-, -C (CH3) =ch2-, -ch=ch-ch2-ch2-, -ch2- ch=ch-ch2-, -ch=ch-ch=ch-, -C (CH3) =ch-ch2-, -CH=C (CH3)-ch2-, - C (CH) =C (CH3)-, -C (CH2CH3) =CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, - CB~ CH=CÉCCH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- e -CH=CH2-CH-CH=CH2-.
Grupos alcinileno C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -C C-, -C=C-£-H, -C C-CHCH2-,
- C C-CH (C)H-, -CH2-C C-C-H, -C C-C C-, -C CH3-ÇCH - C C-C-ÍEH2-CH2-, -CH2-C C-ÊHEH2-, -C=C-C C-C-Ή e - C C-C-Ή C C. 1 Em relação a "resíduo alifático" e "grupo alifático" o termo "mono ou poli-substituído" refere-se no sentido deste invento, no que diz respeito aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di-substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um NH (resíduo alifático Ci-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S(=0)20H, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O- resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático Ci-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2. 0 termo "poli- substituído" no que diz respeito a resíduos e grupos poli-substituídos inclui a poli-substituição destes resíduos e grupos quer em átomos diferentes quer nos mesmos átomos, por exemplo tri-substituído no mesmo átomo de carbono, como no caso de CF3 ou CH2CF3, ou em vários pontos, como no caso de CH(OH)-CH=CH-CHCl2 · Por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla pode ser realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes. 2 Em relação a "resíduo cicloalifático" e "resíduo heterocicloalifático", o termo "mono ou poli-substituído" refere-se no sentido deste invento, no que diz respeito aos resíduos correspondentes, à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di-substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci- )2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, =0, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático Ci-4)2. 0 termo "poli-substituído" no que diz respeito a resíduos e grupos poli-substituídos inclui a poli- substituição destes resíduos e grupos quer em átomos diferentes quer nos mesmos átomos, por exemplo di-substituído no mesmo átomo de carbono, como no caso de 1,1-difluorociclo-hexilo, ou em vários pontos, como no caso de l-cloro-3-fluorociclo-hexilo. Por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla pode ser realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes. 3 Substituintes preferidos de "resíduo alifático" e "grupo alifático" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, =0, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CONH2, um C (=0)-NH(resíduo alifático Ci- ) , e um C (=0)-N(resíduo alifático C1-4) 2. 4 Substituintes preferidos de "resíduo cicloalifático" e "resíduo heterocicloalifático" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, =0, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático Ci- # um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CONH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2. 5 Em relação a "arilo" e "heteroarilo" o termo "mono ou poli-substituído" no sentido deste invento refere-se à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di- substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
- um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, C (=0) H, C (=0) 0H, um resíduo alifático C1-4, um ¢(=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático ¢1-4)2 em um ou se apropriado em átomos diferentes, onde por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla é realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes. 6 Substituintes preferidos de "arilo" e "heteroarilo" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S(=0)20H, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático Ci-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, CONH2, um ¢(=0)-NH (resíduo alifático C1-4) , um C (=0) -N (resíduo alifático Ci-4)2, arilo, preferivelmente fenilo, ou benzilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, 0-CH3, 0CF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N (CH3) (C2H5) e N (C2H5) 2, heteroarilo, preferivelmente piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo ou oxazolilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituido com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, 0-CH3, 0CF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CHs, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3) (C2H5) e N(C2H5)2. 7 Os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes, por exemplo por R1, R2 e R3 (substituintes de 1·- geração) que estão por sua vez se apropriado substituídos (substituintes de 2.a geração). Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem por sua vez estar re-substituídos (substituintes de 3.a geração). Se, por exemplo, R1 = um resíduo alifático C1-10 (substituinte de l.a geração) , então o resíduo alifático C1-4 pode por sua vez estar substituído, por exemplo com um NH-resíduo alifático C1-4 (substituinte de 2.a geração). Isto produz o grupo funcional R1 = (C1-10 resíduo alif át ico-NH-resíduo alifático C1-4) · 0 NH-resíduo alifático C1-4 pode então por sua vez estar re-substituído, por exemplo com Cl (substituinte de 3.a geração). Globalmente, isto produz o grupo funcional R1 = Ci-10 resíduo alif át ico-NH-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 do NH-resíduo alifático C1-4 está substituído com Cl. 8 No entanto, numa concretização preferida, os substituintes de 3.a geração podem não estar re-substituídos, i.e. não existem então substituintes de 4.a geração. 9 Noutra concretização preferida, os substituintes de 2.a geração podem não estar re-substituídos, i.e. não existem então mesmo quaisquer substituintes de 3.a geração. Por outras palavras, nesta concretização, no caso da fórmula geral (I), por exemplo, os grupos funcionais para R1 a R7 podem cada um estar substituídos se apropriado; no entanto, os substituintes respectivos podem então por sua vez não estar re-substituídos. 30 Em alguns casos, os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes que são ou comportam um resíduo arilo ou heteroarilo, respectivamente não substituído ou mono ou poli-substituído, ou que formam em conjunto com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo(s) que os ligam, como 0 membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído. Ambos estes resíduos arilo ou heteroarilo e os sistemas de anel (hetero)aromático formados deste modo se apropriado podem estar condensados com um resíduo cicloalifático, preferivelmente um resíduo cicloalifático C3- í ou um resíduo heterocicloalifático, preferivelmente um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, ou com arilo ou heteroarilo, e.g. com um resíduo cicloalifático C3-6 tal como ciclopentilo, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros tal como morfolinilo, ou um arilo tal como fenilo, ou um heteroarilo tal como piridilo, onde os resíduos cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos ou resíduos arilo ou heteroarilo condensados deste modo podem por sua vez estar respectivamente não substituídos ou mono ou poli- substituídos. 1 Em alguns casos, os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes que são ou comportam um resíduo cicloalifático ou um resíduo heterocicloalifático, respect ivamente, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído, ou que formam em conjunto com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo (s) que os ligam, como o membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo um sistema de anel cicloalifático ou um heterocicloalifático. Ambos estes sistemas de anel cicloalifático ou heterocicloalifático e os sistemas de anel (hetero)cicloalifático formados deste modo se apropriado podem estar condensados com arilo ou heteroarilo ou com um resíduo cicloalifático, preferivelmente um resíduo cicloalif ático C3-6, ou um resíduo heterocicloalif ático, preferivelmente um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, e.g. com um arilo tal como fenilo, ou um heteroarilo tal como piridilo, ou um resíduo cicloalif ático tal como ciclo-hexilo, ou um resíduo heterocicloalifático tal como morfolinilo, onde os resíduos arilo ou heteroarilo ou resíduos cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos condensados deste modo podem por sua vez respectivamente estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. 2 Dentro do âmbito do presente invento, o símbolo ^ utilizado nas fórmulas designa uma ligação de um resíduo correspondente à estrutura geral superordenada respectiva. 5 Se um resíduo ocorre múltiplas vezes numa molécula, então este resíduo pode ter respectivamente diferentes significados para vários substituintes: se, por exemplo, R2 e R3 significam um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, então o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros pode representar e.g. morfolinilo para R2 e pode representar piperazinilo para R3. 6 Concretizações preferidas do composto de acordo com a fórmula geral (I) tem as fórmulas gerais (Ia) (Ib) (Ic) ou (Id) :
7 Um outra concretização preferida do presente invento é um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 designa um resíduo alifático Ci-io, preferivelmente um resíduo alifático Ci-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático C1-4) , 0Hi=0, um O-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S- resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros pode em cada caso opcionalmente pode estar ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituido com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-4) 2f OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)- OH, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0)-C2H5, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalifático C3- a um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl,
Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, e onde o arilo ou o resíduo heteroarilo em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0 um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e C (=0)-OH, R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0- resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli- substituído, preferivelmente representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; um resíduo alifático Ci- t um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático C14 não substituído e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, e um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H, e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, R7 designa um resíduo alifático C1-10, preferivelmente um resíduo alifático C1-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0; um 0-resíduo alifático Ci- # 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalif ático C3-6, e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono. 8 Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 designa um resíduo alifático C1-10, preferivelmente um resíduo alifático Ci- * não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático Ci- t OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, ou um o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, um resíduo cicloalif ático C3-6, e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -0H, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, 0H, um 0-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-0H, C(=0)-CH3, C (=0)- C2H5, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalifático C3- í um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH(resíduo alifático Ci- um N(resíduo alifático C1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, 0-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)- êH5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, e onde o arilo ou o resíduo heteroarilo em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e C (=0)-OH. 9 Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 representa a estrutura parcial (Tl)
onde m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente designa 0, 1 ou 2, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- N (resíduo alifático Ci-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 ou C (=0) -OH, ou designam em conjunto =0, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático Ci-4)2, OH, O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, mais preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, ainda mais preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático Ci-4, e R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático C1-4) 2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros preferivelmente quando m é * 0, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci-4 )2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH(resíduo alifático Ci- ) , um N(resíduo alifático C1-4 )2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- 4 CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -0H, ou designa - preferivelmente quando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, 0H, um 0- resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C (=0) -C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, τ> f)» Λ , f° , , benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- l , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH(resíduo alifático Ci- ), um N(resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH. 40 Preferivelmente, R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m designa 0, 1 ou 2, r8h g R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático Ci-4 ou um resíduo alifático C1-4, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-2 ou um resíduo alifático C1-2, e R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, ou designa - preferivelmente quando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0) - £Hs, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalifático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo ou oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C (=0)-O-CH3 e C(=0)-O-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3, onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H. 1 Mais preferivelmente, R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m designa 0, 1 ou 2, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático Ci-4 ou um resíduo alifático Ci-4, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-2 ou um resíduo alifático C1-2, e R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa - preferivelmente quando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C (=0) -C2H5, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalifático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, fenilo, tienilo ou piridilo, onde benzilo, fenilo, tienilo e piridilo, em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0) - 0- CHe C (=0)-O-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H. 2 Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m é 0, 1 ou 2 e R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático Ci- 4 não substituído, ou onde m é 0, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; e R8c designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl. Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 e fenilo, onde fenilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0- resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0)-O-CH3 e C(=0)-O-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3. 3 É particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I) que tem a fórmula geral seguinte (Ie): R3 R2 0 RSi^TT N^(CReaR8b}m II J L H r8c R5^Í^VN^X R6 R7 4 Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R2 representa H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído. 5 Preferivelmente, R2 representa H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 não substituído e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído. 6 Mais preferivelmente, R2 representa H, F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo ou piperidinilo, preferivelmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Ci-4 não substituído e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, e onde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4- metilpiperazinilo, morfolinilo ou piperidinilo podem em cada caso estar opcionalmente ligados através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH, um resíduo alifático C1-4 não substituído e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído. 7 Ainda mais preferivelmente, R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; O-metilo; O-etilo; 0-(CH2)2-0-CH3; 0-(CH2)2-0H; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo. 8 Ainda mais preferivelmente, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de H; F; Cl;
Br; CF3; CN; SCF3; 0CF3; CH3; C2H5; n-propilo; isopropilo; t-butilo; ciclopropilo; 0-CH3 e 0-C2Hs. 9 Em particular, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de H; F; Cl;
Br; CF3; CH3; C2Hs, isopropilo; ciclopropilo; e 0-CH3. 50 Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R2 é #H. 1 Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), os resíduos R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; N02; um resíduo alifático
Ci-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4 e um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, 0H e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 2 Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático Ci- 4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático Ci-4 , e em cada caso opcionalmente ligado através de um não substituído grupo alifático C1-4, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser ^ H. 3 Mais preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=0)H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalifático C3-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 4 Numa concretização preferida adicional do presente invento R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 0CF3; SCF3; um (C=0) -resíduo alifático Ci- 4 um resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático Ci- 4 um S-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH e 0-CH3; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 5 Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; ciclopropilo; C(=0)-metilo; C(=0)-etilo; (C=0)- isopropilo; (C=0)-t-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0-isopropilo; 0-t-butilo; 0-(CH2) 2-O-CH3; S-metilo; S-etilo; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 1 Em particular, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; (C=0)-metilo; (C=0)-etilo; (C=0)- isopropilo; (C=0)-t-butilo; metilo; etilo; isopropilo; t-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0-isopropilo; 0-t-butilo; OCF3; S-metilo; S-etilo; e SCF3; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 7 Mais particularmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H. 3 Muito preferido, R3, R4 e R6 cada um independentemente um do outro são seleccionadosdo grupo consistindo em H e F; e R5 designa F; Br; CF3; OCF3; CN; ou NO2. 9 Numa concretização particular preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I) pelo menos um dos resíduos R3, R4, R5 e R6 é * H. 60 Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R7 designa um resíduo alifático Ci-io, preferivelmente um resíduo alifático Ci-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático Ci- # OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um C(=0)-0-resíduo alifático C1-4 um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 10 membros em cada caso podem estar opcionalmente ligados através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático Ci- # OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-0H, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono. 1 Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R7 designa um resíduo alifático C1-10, preferivelmente um resíduo alifático C1-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4 onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um O-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 10 membros em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático Ci- # com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono. 2 Preferivelmente, R7 designa um Ci-8-resíduo alifático, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático Ci- # que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático Ci- # OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- t um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono. 3 Mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático Ci-8, preferivelmente um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático Ci-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci-4, CF3, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci- 4 e um resíduo alifático Ci-4, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um 0- resíduo alifático Ci-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-io ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -0-resíduo alifático Ci-4, CF3 e um resíduo alifático Ci-4, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H, 0CF3, CF3 e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-io ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado, através de um grupo alifático Ci-8, preferivelmente um grupo alifático Ci-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático
Cl-4 , 4 Ainda mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático C1-8, preferivelmente um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -0-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso está ligado através de um grupo alifático C1-8 não substituído, preferivelmente um grupo alifático C1-4 não substituído. 5 Ainda mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- t CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada está não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -0-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com 0H ou um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso está ligado, através de um grupo alifático C1-4 não substituído, 6 Em particular, R7 designa um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- 4 CF3 e um resíduo alifático C1-4, preferivelmente não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, 0H, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso está não substituído, 7 Muito preferido, R7 designa um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, CF3, OH, e O-metilo 8 É também preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 representa a estrutura parcial (Ti), onde
m é 0, 1 ou 2 e R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático Ci- 4 não substituído, ou onde m é 0, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; e R8c designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático Ci- 4 C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 e fenilo, onde fenilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C(=0)-O-CH3 e C(=0)-0-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; e O-CH3; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente do outro seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CN; 0CF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, R7 designa um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- 4 CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso está não substituído, 9 É também particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 representa arilo, preferivelmente fenilo, ou heteroarilo, preferivelmente piridilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, 0CF3, CF3, CN e CH3, preferivelmente representa fenilo, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, 0CF3, CF3, CN e CH3; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de H, F, Cl, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ciclopropilo e O-CH3; preferivelmente é seleccionado entre o grupo consistindo de CH3, C2H5, 0CH3 e CF3; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente do outro seleccionados entre o grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0CF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, mais preferivelmente com a condição de R5 ser ^ H; R7 designa um resíduo alifático C1-6 saturado, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, O-CH3, O-C2H5, 0CF3, SCF3 e CF3, 7 São especial e particularmente preferidos compostos de acordo com a fórmula geral (I) seleccionados entre o grupo compreendendo: 1 amida de ácido N-(3,3-dimetil-butil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 2 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofeno-2-il-metil)-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 3 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 4 amida de ácido N-[(3-f luorof enil)-metil]-2-metoxi-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 5 amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 6 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4- metil-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 7 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-(2-metoxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 8 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-(2-metoxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 9 amida de ácido N-[ (3-fluorofenil) metil]-2-(2-hidroxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 10 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 11 amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2-isopropoxi-4-metil-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 12 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4- metoxi-7-(trifluoremethyl) quinolina-3-carboxilico; 13 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2,4-dimetoxi-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 14 amida de ácido 2-etoxi-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 15 amida de ácido 2-etoxi-6,7-difluoro-N-[ (3-fluorofenil) metil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilico; 16 amida de ácido N-[(4-fluorofenil) metil]-2,4-dimetoxi-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 17 amida de ácido 6,7-difluoro-N-[(3-fluorofenil) metil]- 2,4-dimetoxi-quinolina-3-carboxílico; 18 amida de ácido 7-fluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 19 amida de ácido N-[ (3-fluoro-4-metil-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 20 amida de ácido 2-etoxi-N-[ (3-fluoro-4-metil-fenil) -metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 21 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(m-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 22 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(m-tolil-metil)-7- (trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxilico; 23 N-[(4-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxilico; 24 2-etoxi-N-[ (4-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 25 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(p-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 26 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(p-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 27 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(4-metil-pentil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 28 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(4-metil-pentil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 29 amida de ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-2-metoxi-4-metil-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 30 amida de ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 31 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-amida do ácido [(4- fluorofenil)-metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 32 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-amida do ácido [ (3- fluorofenil) metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 33 amida de ácido 7-bromo-N-[ (3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 34 amida de ácido 7-bromo-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 35 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)- metil]-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 36 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 37 amida de ácido 7-ciano-N-[(3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 38 amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 39 amida de ácido N-[(3-f luoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 40 amida de ácido N-[(3-f luoro-5-metoxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 41 amida de ácido N-[ (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 42 amida de ácido N- [ (3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 43 amida de ácido N-[ (3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 44 amida de ácido N- [ (5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 45 amida de ácido N- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 46 amida de ácido 7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico: 47 amida de ácido 5,7-difluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]- 2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 48 amida de ácido 6,7-difluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 49 amida de ácido 7,8-difluoro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 50 amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 51 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 52 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4-(trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxílico; e 53 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-isopropoxi-4-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; respectivamente na forma dos compostos livres; do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereómero individual; ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis; ou na forma de solvatos, em particular hidratos. 1 Os compostos substituídos de acordo com o invento da fórmula geral (I) acima mencionada, e estereoisómeros correspondentes e também os sais e solvatos correspondentes respectivos são toxicologicamente seguros e são por isso adequados como ingredientes farmacêuticos activos em composições farmacêuticas. 2 Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), em cada caso se apropriado opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura desejada, ou respectivamente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, e também se apropriado opcionalmente pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável e/ou opcionalmente pelo menos um ingrediente activo adicional. 3 Estas composições farmacêuticas de acordo com o invento são adequadas em particular para a modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para inibição do canal de K+ KCNQ2/3 e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3, i.e. exercem um efeito agonista ou antagonista. 4 Do mesmo modo, as composições farmacêuticas de acordo com o invento são preferivelmente adequadas para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. 5 A composição farmacêutica de acordo com o invento é adequada para administração a adultos e crianças, incluindo crianças crescidas e bebés. 6 A composição farmacêutica de acordo com o invento pode ser preparada como uma forma farmacêutica liquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo na forma de soluções para injecção, gotas, sumos, xaropes, pulverizações, suspensões, comprimidos, pensos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma multiparticulada, por exemplo na forma de peletes ou grânulos, se apropriado prensados em comprimidos, colocados em cápsulas ou suspensos num liquido, e também administrados como tal. 7 Para além de pelo menos um composto substituído de fórmula geral (I), se apropriado na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, do seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular os enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura desejada, ou se apropriado na forma de um sal correspondente ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, a composição farmacêutica de acordo com o invento pode conter convencionalmente auxiliares farmacêuticos fisiologicamente aceitáveis adicionais que, por exemplo, podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de excipientes, cargas, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, pigmentos, conservantes, agentes de desintegração, aditivos deslizantes, lubrificantes, aromas e ligantes. 8 A selecção dos auxiliares fisiologicamente aceitáveis e também das suas quantidades a utilizar dependem de a composição farmacêutica se destinar a ser aplicada oralmente, subcutaneamente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, rectalmente ou localmente, por exemplo a infecções da pele, das membranas mucosas e dos olhos. Preparações na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, peletes, gotas, sumos e xaropes são preferivelmente adequadas para aplicação oral; soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis e também pulverizações são preferivelmente adequadas para aplicação parentérica, tópica e por inalação. Os compostos substituídos de acordo com o invento utilizados na composição farmacêutica de acordo com o invento num repositório, numa forma dissolvida ou num emplastro, e sendo adicionados, se apropriado, agentes adicionais para promover a penetração na pele, são preparações adequadas para aplicação percutânea. Formas de preparação aplicáveis oralmente ou percutaneamente podem libertar o composto substituído respectivo de acordo com o invento também de um modo retardado. 9 As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas com auxílio de meios, dispositivos, métodos e processos convencionais conhecidos na especialidade, tal como são descritos por exemplo em "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, em particular na Parte 8, Capítulos 76 a 93. A descrição correspondente é aqui introduzida como referência e forma parte da revelação. A quantidade a ser administrada ao paciente dos compostos substituídos respectivos de acordo com 0 invento da fórmula qeral (I) acima indicada pode variar e está dependente por exemplo do peso ou idade do paciente e também do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da perturbação. Convencionalmente, são aplicados 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 75 mg/kg, em particular preferivelmente 0,05 a 50 mg de pelo menos um composto de acordo com o invento por kg de peso corporal do paciente. 80 A composição farmacêutica de acordo com o invento é preferivelmente adequada para o tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais doenças e/ou perturbações seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. 1 A composição farmacêutica de acordo com o invento é particularmente adequada preferivelmente para o tratamento da dor, mais particularmente preferivelmente de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor visceral, dor inflamatória e dor muscular, e muito particularmente para o tratamento de dor neuropática. 2 A composição farmacêutica de acordo com o invento é também preferivelmente adequada para o tratamento e/ou profilaxia de epilepsia. 3 Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para utilização na inibição e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3. 4 Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. 5 É dada preferência a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. 8 É dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, muito particularmente dor neuropática. 7 É também dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de epilepsia. 8 Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para inibição e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3. 9 Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. 90 É dada preferência a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, especialmente dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. 1 É dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, muito particularmente dor neuropática. 2 É também dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia. 3 A eficácia contra a dor pode ser pode ser mostrada, por exemplo, no modelo de Bennett ou Chung (Bennett, G.J. e Xie, Y.K., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. e Chung, J.M., "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat", Pain 1992, 50(3), 355-363), por experiências de retirada da cauda (e.g. de acordo com D'Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) ou pelo teste de formalina (e.g. de acordo com D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174). A eficácia contra a epilepsia pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo de ratinho DBA/2 (De Sarro et al. , Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336). 4 Os compostos de acordo com o invento preferivelmente têm um valor de ECso de não mais do que 10000 nM ou não mais do que 8000 nM, mais preferivelmente não mais do que 7000 nM ou não mais do que 6000 nM, ainda mais preferivelmente não mais do que 5000 nM ou não mais do que 3000 nM, mesmo mais preferivelmente não mais do que 2000 nM ou não mais do que 1000 nM, ainda mesmo mais preferivelmente não mais do que 800 nM ou não mais do que 700 nM, ainda mais preferivelmente não mais do que 600 nM ou não mais do que 500 nM, mesmo ainda mais preferivelmente não mais do que 400 nM ou não mais do que 300 nM, muito preferivelmente não mais do que 200 nM ou não mais do que 150 nM e especialmente não mais do que 120 nM ou não mais do que 100 nM. Métodos para determinar o valor de EC50 são conhecidos de um perito na especialidade. O valor de EC50 é preferivelmente determinado por fluorimetria, particularmente preferivelmente como descrito abaixo em "Experiências farmacológicas". 5 O invento proporciona adicionalmente processos para a preparação dos compostos substituídos de acordo com o invento. 6 Os produtos químicos e componentes de reacção utilizados nas reacções e esquemas descritos abaixo estão disponíveis comercialmente ou em cada caso podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos de um perito na especialidade. 1 1
Cada uma das reacções descritas pode ser realizada sob as condições convencionais com as quais o perito na especialidade está familiarizado, por exemplo no que se refere à pressão ou à ordem em que os componentes são adicionados. Se apropriado, o perito na especialidade pode determinar o procedimento óptimo sob as condições respectivas realizando testes preliminares simples. Cada um dos produtos intermédios e finais obtidos utilizando as reacções aqui antes descritas pode ser purificado e/ou isolado, se desejado e/ou requerido, utilizando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade. Processos de purificação adequados são por exemplo processos de extracção e processos cromatográficos tais como cromatografia de coluna ou cromatografia preparativa. Todos os passos do processo descritos abaixo, bem como a purificação e/ou o isolamento respectivo dos produtos intermédios ou finais, podem ser realizados parcialmente ou completamente sob uma atmosfera de gás inerte, preferivelmente sob uma atmosfera de azoto. 8 Se os compostos substituídos de acordo com o invento da fórmula geral (I) acima mencionada, após a sua preparação, são obtidos na forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, preferivelmente na forma dos racematos ou outras misturas dos seus vários enantiómeros e/ou diastereómeros, estes podem ser separados e se apropriado isolados utilizando processos convencionais conhecidos do perito na especialidade. Exemplos incluem processos de separação cromatográfica, em particular processos de cromatografia líquida sob pressão normal ou sob pressão elevada, preferivelmente processos de MPLC e HPLC, e também processos de cristalização fraccionada. Estes processos permitem que enantiómeros individuais, por exemplo sais diastereoméricos formados por meio de HPLC de fase estacionária quiral ou por meio de cristalização com ácidos quirais, por exemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10-canforsulfónico, sejam separados uns dos outros.
Esquema reaccional geral I (síntese de precursores Pl e forma tautomérica P2):
9 São conhecidos na literatura especializada corrente uma pluralidade de sínteses e percursos de síntese para compostos da fórmula geral Pl e P2, com um modelo de substituição muito largo para os resíduos R2, R3, R4, R5, R6 e R7. Intermediários previamente desconhecidos da fórmula geral Pl e P2 respectivamente, com modelos de substituição similares para os resíduos R2, R3, R4, R5, R6, e R1, como delineado abaixo e cujas sínteses não são descritas em maior detalhe, podem produzidos pelo perito na especialidade de acordo com estes métodos conhecidos ou por combinação dos métodos conhecidos. 1
Esquema reaccional geral II:
100 Nas etapaOl, quinolonas ZP01, podem ser transformadas em 2-cloro-quinolonas ZP01 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, por conversão com oxicloreto de fósforo. 1 1
Nas etapa02 e etapall, ácidos das fórmulas gerais ZP02 ou ZP08 podem ser transformados nos correspondentes 2-alcoxi-quinolinas ZP03 (etapa02) ou da fórmula geral (I) (etapall) por conversão com álcoois R7-OH, de acordo com os métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, utilizando hidreto de sódio. 2 Nas etapa03 e etapa06, esteres ésteres ZP01 ou ZP03 podem ser transformados em ácidos ZP05 ou ZP04, respectivamente, de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, utilizando uma base, por exemplo, hidróxido de litio. 3 Nas etapa04 e etapa07, ácidos ZP04 ZP05 ou pode ser transformado em amidas de fórmula geral (I) ou ZP06, respectivamente, com aminas R1-CH2-NH2 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, usando um reagente de acoplamento adequado, por exemplo, HATU. 4 Nas etapa05 e etapa08 2-hidroxi-quinolinas ZP01 ou ZP08, respectivamente, pode ser transformado em 2-alcoxi-quinolinas ZP03 ou de fórmula geral (I), respectivamente, com compostos de fórmula geral R7-X, em que X representa um grupo abandonante, por exemplo, cloro, bromo, sulfonato de metano ou p-tolueno-sulfonato, de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, com a adição de uma base, por exemplo, K2C03. 5 Na etapa09 ácidos quinolino-2-em-3-carboxílicos ZP05 podem ser transformados em cloretos de ácido 2-cloro-quinolina-3-carboxílico ZP07 de acordo com métodos conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, por conversão com oxicloreto de fósforo. 6 Na etapalO cloretos de ácidos 2-cloro-quinolina-3-carboxílico ZP07 pode ser convertido para proporcionar amidas ZP08 com aminas da fórmula geral R1-CH2-NH2 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, por conversão em etanol. 1 2 1
Na etapal2 e etapal3, ésteres de ácido quinolina-3-carboxílico ZP01 ou ZP03, respectivamente, podem ser convertidos para se obter amidas ZP06 ou de fórmula geral (I), respectivamente, com aminas da fórmula geral R1-CH2~ NH2 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, com a adição de trimetilaluminio. 2
Assim, os compostos obtidos de fórmula geral (I) podem ser adicionalmente transformados para introduzir e/ou trocar um ou mais dos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R1 por reacções de derivatização simples conhecidas do perito na especialidade, por exemplo, esterificação, formação de ésteres, formação de amidas, eterificação, clivagem de éteres, a substituição ou reacções de acoplamento cruzado. 9 0 invento será aqui depois descrito com o auxilio de vários exemplos. Pretende-se que esta descrição seja meramente a titulo de exemplo.
Exemplos 19 A indicação "equivalentes" ("eq.") significa equivalentes molares, "RT" significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), "M" é uma indicação da concentração em mol/1, "aq." significa aquoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solução, "conc." significa concentrado. 20 Outras abreviaturas:
AcOH Ácido acético d dias salmoura solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl sol. ) CC cromatografia de coluna em silica gel dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol h hora (s) H2O água HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio m/z razão massa-para-carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo min minutos MS espectrometria de massa MO microondas 1 N/A não disposnível NEt3 trietilamina RTG retigabina SR solução reaccional THF tetra-hidrofurano TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina
Xantphos 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno 2 Os rendimentos dos compostos preparados não foram optimizados. 3 Todas as temperaturas estão não corrigidas. 4 Todos os materiais de partida que não estão explicitamente descritos ou estavam disponíveis comercialmente (os detalhes de fornecedores tais como por exemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. podem ser encontrados na Base de Dados de Produtos Químicos Disponíveis Symyx® de MDL, San Ramon, E.U.A., ou na Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por exemplo) ou a sua síntese já tinha sido descrita com exactidão na literatura especializada (linhas de orientação experimentais podem ser encontradas na Base de Dados Reaxys® da Elsevier, Amsterdão, Países-Baixos, ou na Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por exemplo) ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade. 5 A fase estacionária utilizada para a cromatografia de coluna foi sílica gel 60 (0, 0-04 - 0,063 mm) da E. Merck,
Darmstadt. 6 As proporções de mistura de solventes ou eluentes para cromatografia estão especificadas em v/v. 1 1
Todos os produtos intermédios e compostos exemplificativos foram caracterizados analiticamente por espectroscopia de ΡΜΝ^Η. Adicionalmente, foram realizados testes de espectrometria de massa (MS, m/z para [M+H]+) para todos os compostos exemplificativos e produtos intermédios seleccionados. Síntese de compostos exemplificativos
Exemplo de síntese 2: Amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N- (tiofeno-2-il-metil)-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 354 mq (2,6 mmol) de K2CO3 a uma solução de 700 mg (2,3 mmol) de éster de etilo de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em DMF (9 ml) e agitou-se durante 60 min à RT. Adicionaram-se depois 190 μΐ (2,3 mmol) de iodoetano e agitou-se a SR durante mais 16 h à RT. Subsequentemente diluiu-se a solução com água e EtOAc. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgSCg e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:3) do resíduo, obtiveram-se 168 mg (0,5 mmol, 22%) de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico. b) Síntese de ácido 2-etoxi-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico A síntese de ácido 2-etoxi-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico está descrita no caso do Exemplo de síntese 3 Secção b). c) Síntese de amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofeno- 2-il-metil)-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 53 μΐ (0,5 mmol) de tiofeno-metanoamina, 172 mg (0,5 mmol) de HATU e 165 μΐ (1,2 mmol) de NEt3 consecutivamente a uma solução de 123 mg (0,4 mmol) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em THF (3 ml) e depois agitou-se durante 16 h à RT. Subsequentemente diluiu-se a solução com EtOAc e lavou-se com uma sol. aq. de NH4CI 4 N, uma sol. aq. de Na2C03 1 M e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se através de sílica gel e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 116 mg (0,3 mmol, 72%) de amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N- (tiofeno-2-il-metil)-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 2) como um resíduo. MS: m/z 395,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 3: Amida de ácido 2-etoxi-N-[(4- fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de éster de etilo de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Aqueceu-se uma solução de 15,0 g (50,1 mmol) de éster de etilo de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina- 3-carboxí lico em POCI3 (46 ml) a 100°C durante 2 h. Após arrefecimento da SR até à RT, diluiu-se esta com EtOAc e neutralizou-se com uma sol. aq. sat. de NaHCCb. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 15,4 g (48,5 mmol, 97%) de éster de etilo de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. b) Síntese de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 1,2 g (17,8 mmol) de etilato de sódio a uma solução de 5,1 g (16,1 mmol) de éster de etilo de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em Et OH (20 ml) à RT. Subsequentemente aqueceu-se a SR a 60 °C durante 4 h e depois agitou-se durante 16 h à RT. Diluiu-se depois a solução com água e EtOAc. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com um sol. aq. NH4CI 4 N, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 5,1 g (15,6 mmol, 97%) de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. c) Síntese de ácido 2-etoxi-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se uma sol. aq. de LiOH 2 M (38 ml) a uma solução de 5,1 g (15,5 mmol) de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico numa mistura de MeOH/THF (em cada caso 38 ml) e subsequentemente aqueceu-se a 60°C durante 16 h. Removeram-se os solventes orgânicos tanto quanto possível sob vácuo e lavou-se a solução aquosa obtida com EtOAc, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico 2 M e diluiu-se com EtOAc. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 4,4 g (14,7 mmol, 95%) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. d) Síntese de amida de ácido etoxi-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 166 μΐ (1,5 mmol) de 4-fluoro- benzilamina, 506 mg (1,3 mmol) de HATU e 537 μΐ (3,9 mmol) de NEt3 consecutivamente a uma solução de 400 mg (1,3 mmol) de ácido 2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3- carboxílico em 1,4-dioxano (11 ml) e depois agitou-se durante 72 h a 80°C. Após arrefecimento até à RT, diluiu-se a solução com EtOAc e lavou-se com uma sol. aq. NH4CI 4 N, uma sol. aq. de Na2C03 2 M e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EA/hexano 1:3) do resíduo, obtiveram-se 432 mg (1,1 mmol, 80%) de amida de ácido etoxi-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-4-metil-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Composto do Exemplo 3). MS: m/z 407,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 4: Amida de ácido N-[(3 — fluorofenil)- metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de ácido 2-hidroxi-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se sol. aq. de LiOH 2 M (125 ml) a uma solução de 15,0 g (50,1 mmol) de éster de etilo de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico numa mistura de MeOH/THF (em cada caso 175 ml) e subsequentemente aqueceu- se a solução a 60°C durante 16 h. Subsequentemente concentrou-se a solução sob vácuo. Retomou-se o resíduo com água e ajustou-se a pH 2 com uma solução de ácido clorídrico 2 M. Realizou-se depois a extracção com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 12,0 g (44.2 mmol, 88%) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. b) Síntese de cloreto de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Agitou-se uma solução de 12,0 g (44,2 mmol, 88%) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3- carboxílico em POCI3 (41 ml) durante 2 h a 100°C. Após arrefecimento até à RT, diluiu-se a solução com tolueno (10 ml) e agitou-se durante 10 min a 60°C. Concentrou-se depois a solução sob vácuo. Retomou-se o resíduo com água e EtOAc adicionou-se uma sol. aq. de NaHC03 1 M. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 12,1 g (39,3 mmol, 89%) de cloreto de ácido 2-cloro-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. c) Síntese de amida de ácido 2-cloro-N-(3 — fluorobenzil)- 4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se uma solução de 15,6 g (50,6 mmol) de cloreto de ácido 2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina- 3-carboxílico em 1,4-dioxano (85 ml) em gotas a uma solução de 7,6 g (60,8 mmol) de 3-fluorobenzilamina e 10,3 ml (60,8 mmol) de DIPEA em 1,4-dioxano (87 ml). Agitou-se subsequentemente a SR durante 60 min à RT. Diluiu-se depois a solução com água e EA. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com uma sol. aq. de NH4CI 4 N e salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 19,4 g (48,9 mmol, 97%) de amida de ácido 2-cloro-N-(3-fluorobenzil)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico como um resíduo. 0 produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. d) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 150 mg (3,75 mmol, 60% em óleo mineral) de NaH a metanol (5 ml) e agitou-se a solução durante 15 min à RT. Adicionaram-se depois 496 mg (1,3 mmol) de amida de ácido 2-cloro-N-(3-fluorobenzil)-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico e aqueceu-se a SR a 70°C durante 2 h. Diluiu-se depois a solução com água e EtOAc. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 435 mg (1,1 mmol, 89%) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4) como um resíduo. MS: m/z 393,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 5: Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)- metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de ácido 2-metoxi-4-metil-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se uma sol. aq. de LiOH 2 M (12 ml) a uma solução de 1,3 g (4,0 mmol) de éster de etilo de ácido 2- cloro-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico (para síntese ver Exemplo 3 Secção a)) numa mistura de MeOH/THF (em cada caso 10 ml) e subsequentemente aqueceu-se a solução a 70°C durante 16 h. Removeram-se os solventes orgânicos tanto quanto possível sob vácuo e lavou-se a solução aquosa obtida com EtOAc, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico 2 M e diluiu-se com EtOAc. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Obtiveram-se 754 mg (2,6 mmol, 66%) de ácido 2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico como um resíduo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. b) Síntese de amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 87 μΐ (0,8 mmol) de 4-fluorobenzilamina, 266 mg (0,7 mmol) de HATU e 281 μΐ (2,0 mmol) de NEt3 consecutivamente a uma solução de 199 mg (0,7 mmol) de ácido 2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em THF (5 ml) e depois agitou-se a solução durante 72 h à RT. Subsequentemente diluiu-se a solução com EtOAc e lavou-se com uma sol. aq. de NH4CI 4 N, uma sol. aq. de Na2CC>3 1 M e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCd, filtrou-se através de silica gel e concentrou-se sob vácuo. Após cristalização (EtOAc/hexano 1:2) do residuo, obtiveram-se 161 mg (0,4 mmol, 59%) de amida de ácido N-[ (4-fluorofenil) -metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 5). MS: m/z 393,1 [M+H]+.
Exemplo de sintese 7: Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil) - metil]-2-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) -quinolina-3-carboxílico a) Sintese de amida de ácido N-(3-fluorobenzil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 508 mg (4,1 mmol) de 3-fluorobenzilamina, 1,4 g (3,7 mmol) de HATU e 1,5 ml (10,7 mmol) de NEt3 consecutivamente a uma solução de 1,0 g (3,7 mmol) de ácido 2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico (para sintese ver Exemplo 4 Secção a) ) em THF (28 ml) e depois agitou-se a solução durante 16 h a 50°C.
Subsequentemente diluiu-se a solução com EtOAc (30 ml). Removeu-se por filtração o precipitado resultante e suspendeu-se numa mistura de EtOAc/MeOH/DCM. Subsequentemente realizou-se a concentração sob vácuo. Obteve-se 1,0 g (2,6 mmol, 71%) de amida de ácido N-(3-fluorobenzil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico como um residuo. O produto em bruto foi adicionalmente convertido sem qualquer purificação adicional. b) Sintese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 120 mg (0,9 mmol) de K2CO3 a uma solução de 300 mg (0,8 mmol) de amida de ácido N- (3 — fluorobenzil)-2-hidroxi-4-metil-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em DMSO (10 ml) e agitou-se a solução durante 60 min à RT. Adicionaram-se depois 121 mg (0,9 mmol) de l-bromo-2-metoxi-etano e agitou-se a SR durante 16 h à RT e depois durante 72 h a 50°C. Diluiu-se depois com água e EtOAc. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:3) do resíduo, obtiveram-se 72 mg (0,2 mmol, 21%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 7). MS: m/z 437,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 9: Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2- (2-hidroxietoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 9,2 ml (9,2 mmol, 1 M em DCM) de tribrometo de boro em gotas a -50°C a uma solução de 399 mg (0,9 mmol) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-2-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 7) em DCM (8 ml). Subsequentemente aqueceu-se a mistura até 0°C em 2 h e agitou-se durante lha 0°C. Agitou-se depois a mistura durante lha 10°C. Depois extinguiu-se com uma sol. aq. de NaHCCb 0,5 M e diluiu-se com MeOH e DCM. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com um sol. aq. de Na2S203 com uma força de 10%, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Após cristalização (EtOAc/hexano 1:1) do resíduo, obtiveram-se 109 mg (0,3 mmol, 29%) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-2-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 9). MS: m/z 423,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 12: Amida de ácido 2-etoxi-N-[(3- fluorofenil)-metil]-4-metoxi-7-(trifluoremetil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobenzil)- 4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 1,5 ml (3,0 mmol, 2 M em tolueno) de trimetilaluminio e 350 μΐ (3,0 mmol) de 3-fluorobenzilamina consecutivamente à RT a uma solução de 500 mg (1,5 mmol) de éster de etilo de ácido 2-etoxi-4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico em tolueno (10 ml). Subsequentemente aqueceu-se a SR a 80 °C durante 4 h. Subsequentemente diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:9) do resíduo, obtiveram-se 250 mg (0,6 mmol, 41%) de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobenzil)-4-hidroxi-7- (trifluorometil)quinolina-3-carboxílico. b) Síntese de amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 300 mg (2,2 mmol) de K2CO3 e 0,9 ml (14,6 mmol) de iodeto de metilo a uma solução de 300 mg (0,7 mmol) de amida de ácido 2-etoxi-N-(3-fluorobenzil)-4-hidroxi-7-(trifluoro-metil)quinolina-3-carboxílico em DMF (5 ml) e agitou-se a mistura durante 16 h à RT. Subsequentemente diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:12) do resíduo, obtiveram-se 240 mg (0,6 mmol, 81%) de amida de ácido 2-etoxi-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 12). MS: m/z 423, 1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 13: Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)- metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de amida de ácido N-(3-fluorobenzil)-2,4-di-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 2,0 ml (17,3 mmol) de 3-fluorobenzilamina a uma suspensão de 1,3 g (4,3 mmol) de éster de etilo de ácido 2,4-di-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolina-3- carboxílico em EtOH (50 ml) e aqueceu-se a mistura a 90°C durante 3 h. Subsequentemente realizou-se a concentração sob vácuo. Após CC (DCM) do resíduo, obtiveram-se 1,6 g (4,2 mmol, 98%) de amida de ácido N-(3-fluorobenzil)-2,4-di-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolina-3-carboxílico. b) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 1,8 g (6,6 mmol) de Ag2CC>3 a uma solução de 500 mg (1,3 mmol) de ácido N-(3-fluorobenzil)-2,4-di-hidroxi-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico em DCM (15 ml) e agitou-se a solução durante 10 min à RT. Adicionaram-se depois 820 μΐ (13,2 mmol) de iodeto de metilo e agitou-se a SR durante mais 20 h à RT. Depois filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:12) do resíduo, obtiveram-se 51 mg (0,1 mmol, 9%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2,4-dimetoxi-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 13). MS: m/z 409,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 36: Amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico A uma solução de 600 mg (1,44 mmol) de amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 32) em DMF (3 mL) adicionaram-se 46 pL (0,32 mmol) de TMEDA, 102 mg (0,86 mmol) de cianeto de zinco, 2 mg (0,007 mmol) de Pd2dba3 e Xantphos. Desgaseificou-se a solução reaccional e purgou-se com azoto três vezes e depois aqueceu-se em MO até 160°C durante 4 min. Após arrefecimento até à RT filtrou-se a mistura através de Celite e lavou-se com diclorometano. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas in vacuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:2) do resíduo, obtiveram-se 310 mg (0,85 mmol, 59%) de amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 36). MS: m/z 364,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 42: Amida de ácido N-[(3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluoro-2-metoxifenil)-metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico A síntese foi realizada de modo análogo à síntese descrita no Exemplo 4 secção c). b) Síntese de amida de ácido N-[ (3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico
Arrefeceu-se uma solução de 278 mg (0,65 mmol) de amida de ácido N-[ (3-fluoro-2-metoxifenil)-metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico em DCM (13 ml) até -30°C e subsequentemente tratou-se com 6,5 ml (6,5 mmol, 1 M em DCM) de tribromoborano a esta temperatura. Após agitação a -5°C durante 3 h, agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 16 h, seguindo-se extinção com uma sol. aq. de NaHCCb 1 M. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSCb. Após filtração e concentração sob vácuo, obtiveram-se 241 mg (0,56 mmol, 87%) de amida de ácido N-[(3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico. c) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico A reacção de 238 mg (0,57 mmol) de amida de ácido N-[(3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-cloro-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico seguindo o procedimento do Exemplo 4 secção d) proporcionou 45 mg (0,11 mmol, 19%) de amida de ácido N-[ (3-fluoro-2-hidroxifenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 42). MS: m/z 409,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 46: Amida de ácido N-[(3-fluoro-2- hidroxifenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de éster de etilo de ácido de 7-fluoro-2-hidroxi-4-metilquinolina-3-carboxílico A síntese foi realizada de modo análogo à síntese descrita no Exemplo 2 secção a). b) Síntese de éster de etilo de ácido 7-fluoro-2-metoxi-4-metilquinolina-3-carboxílico A uma solução agitada de 2,30 g (9,24 mmol) de éster de etilo de ácido 7-fluoro-2-hidroxi-4-metilquinolina-3-carboxílico em DCM (60 ml) adicionaram-se 6,36 g (23,1 mmol) de Ag2CC>3 e 1,44 ml (23,1 mmol) de iodometano à RT. Agitou-se a mistura reaccional à RT durante 16 h. Depois filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:4) do resíduo, obtiveram-se 1,50 g (5,70 mmol, 62%) de éster de etilo de ácido 7-fluoro-2-metoxi-4-metilguinolina-3-carboxílico. c) Síntese de amida de ácido 7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico A uma solução agitada de 400 mg (1,52 mmol) de éster de etilo de ácido 7-fluoro-2-metoxi-4-metilquinolina-3-carboxílico em tolueno (10 ml) adicionaram-se 3,04 ml (solução 2 M em tolueno, 6,1 mmol) de Me3Al à RT seguindo-se a adição de 700 μΐ (6,1 mmol) de 4-fluorobenzilamina. Aqueceu-se a mistura reaccional a 110°C durante 16 h. Depois, extinguiu-se a reacção com água (10 ml) e extraiu-se com EtOAc (3 x 20 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (20 ml) , salmoura (20 ml) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:4) do resíduo, obtiveram-se 160 mg (0,47 mmol, 31%) de amida de ácido 7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 46). MS: m/z 343,1 [M+H]+. Síntese de exemplos adicionais A síntese de exemplos adicionais foi realizada de acordo com os métodos já descritos. A Tabela 1 mostra que composto foi produzido de acordo com qual método. É evidente para o perito na especialidade quais os eductos e reagentes que foram utilizados em cada caso.
Tabela 1:
Experiências farmacológicas Método I. Ensaio de fluorescência utilizando um pigmento sensível a voltagem (fluorimetria) Células CH0-K1 humanas exprimindo canais KCNQ2/3 são cultivadas de modo aderente a 37 °C, 5% de CO2 e 95% de humidade em frascos de cultura de células (e.g. balões TC de 80 cm2, Nunc) com DMEM de elevada glicose (Sigma Aldrich, D7777) incluindo 10% de FCS (PAN Biotech, e.g. 3302-P270521) ou alternativamente Meio MEM Alpha (lx, líquido, Invitrogen, #22571), 10% de soro fetal de vitelo (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) e os antibióticos de selecção necessários.
Antes de serem semeadas para as medições, lavam-se as células com tampão DPBS lx isento de Ca2+/Mg2+ (e.g.
Invitrogen, #14190-094) e desprendem-se do fundo do vaso de cultura utilizando Accutase (PAA Laboratories, #Lll-007) (incubação com Accutase durante 15 min a 37 °C) . O número de células é determinado utilizando um contador de células CASY™ (TCC, Schárfe System). Dependendo da densidade óptima para cada linha de células individual, semeiam-se 20000-30000 células/poço/100 μΐ em placas de ensaio Corning™ CellBIND™ de 96 poços (microplacas de poliestireno preto de fundo claro plano, #3340) . As células semeadas de fresco são depois deixadas assentar durante uma hora à temperatura ambiente, seguindo-se incubação durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de humidade. O pigmento fluorescente sensível a voltagem a partir do Kit de Ensaio do Potencial de Membrana (componente de formato a granel Red™ R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) é preparado por dissolução do conteúdo de um recipiente de Componente A Red do Kit de Ensaio do Potencial de Membrana em 200 ml de tampão extracelular (tampão ES, NaCl 120 mM, KC1 1 mM, HEPES 10 mM, CaCÍ2 2 mM, MgCÍ2 2 mM, glucose 10 mM; pH 7,4). Após remoção do meio nutriente, lavam-se as células uma vez com 200 μΐ de tampão ES, e depois carregam-se durante 45 min à temperatura ambiente em 100 μΐ de solução de pigmento no escuro.
As medições de fluorescência são realizadas num equipamento BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ ou BMG Labtech POLARstar™ (excitação 525 nm, emissão 560 nm, modo "Bottom Read"). Após incubação com o pigmento, aplicam-se 50 μΐ das substâncias de teste nas concentrações desejadas, ou 50 μΐ de tampão ES para controlo, às paredes da placa de ensaio e incubam-se durante 30 min à temperatura ambiente protegidas da luz. Mede-se depois a intensidade de fluorescência do pigmento durante 5 min e determina-se assim o valor de fluorescência Fi de cada poço a um dado tempo constante. Adicionam-se depois 15 μΐ de uma solução de KC1 a cada poço (concentração final de iões potássio 92 mM) . A alteração na intensidade de fluorescência é subsequentemente monitorizada até todos os valores relevantes terem sido obtidos (principalmente 5-30 min) . Num tempo determinado após aplicação de KC1, determina-se um valor de fluorescência F2, neste caso no momento do pico de fluorescência.
Para cálculo, a intensidade de fluorescência F2 é corrigida quanto à intensidade de fluorescência Fi, e a actividade ( F/F) do composto alvo sobre o canal de péfesio é determinada como se segue:
De modo a determinar se uma substância tem actividade af agonista, F pode ser relacionado com ^ F JK qe pQços de (¥) . controlo. v yK e determinado adicionando ao poço apenas a solução tampão em vez da substância de teste, determinando o valor F iK da intensidade de fluorescência, adicionando os iões potássio como descrito acima, e medindo um valor F2K da intensidade de fluorescência. F2K e Fik são então calculados como se segue:
Uma substância tem uma actividade agonista sobre o canal AF ίΔη de potássio se F for maior do que F JK .
af
Independentemente da comparação de F COm ^ F Jk é possível concluir que um composto alvo tem actividade Af agonista se F aumentar de modo dependente da dose.
Os cálculos dos valores de EC50 e IC50 são realizados com o auxílio do software "Prism v4.0" (GraphPad Software™). Método II. Teste de retirada da cauda (rato) de baixa intensidade
No teste de retirada da cauda de baixa intensidade, a determinação do efeito antinociceptivo dos compostos de acordo com o invento em relação a um estímulo térmico nocivo agudo é realizada por medição do reflexo de retirada da cauda de rato (retirada da cauda) em resposta a um feixe de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 da empresa Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemanha) de acordo com o método descrito por D'Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Para este fim, colocaram-se os ratos num limitador de plexiglas, e focou-se um feixe de calor radiante de baixa intensidade (48°C) sobre a superfície dorsal da raiz da cauda. A intensidade do estímulo foi ajustada para resultar numa latência de retirada de controlo pré-fármaco média de cerca de 7 s, permitindo também assim uma modulação supraespinal do reflexo nociceptivo agudo mediado espinalmente. Um tempo de corte de 30 s foi aplicado para evitar danificação do tecido. Utilizaram-se ratos Sprague-Dawley machos (Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich) com pesos de 200-250 g. Utilizaram-se 10 ratos por grupo. Antes da administração de um composto de acordo com o invento, os animais foram pré-testados duas vezes no decurso de cinco minutos e calculou-se a média destas medições como a média de pré-teste. Determinou-se o efeito antinociceptivo aos 20, 40 e 60 min após administração perorai do composto. O efeito antinociceptivo foi calculado com base no aumento na latência de retirada da cauda de acordo com a fórmula seguinte e é expresso como percentagem do efeito possível máximo (MPE [%] ) :
Aqui, To é o tempo de latência de controlo antes e Τι o tempo de latência após administração do composto, T2 é o tempo de corte e MPE é o efeito possível máximo. A utilização de uma análise de variância (ANOVA de medições repetidas) permitiu ensaiar as diferenças estatisticamente significativas entre os compostos de acordo com o invento e o grupo de veículo. O nível de significância foi ajustado a p < 0,05. Para determinar a dependência de dose, o composto particular de acordo com o invento foi administrado em 3-5 doses aumentando logaritmicamente, incluindo uma dose limiar e uma dose eficaz máxima, e determinaram-se os valores de ED50 com o auxílio de uma análise de regressão. O cálculo de ED50 foi realizado no momento da eficácia máxima (usualmente 20 min após administração dos compostos).
Dados farmacológicos
Os efeitos farmacológicos dos compostos de acordo com o invento foram determinados como aqui antes descrito (Experiências farmacológicas, Métodos I e II respectivamente).
Os dados farmacológicos correspondentes são resumidos na Tabela 2.
Lisboa, 2015-05-25

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Composto substituído de fórmula geral (I) onde
    RI representa um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituido; um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituido e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituido ; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituido e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituido; R2 representa H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; C (=0) H; NO2; OCF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um grupo C (=0) - resíduo alifático C1-4, um grupo C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um grupo C (=0)-NH-resíduo alifático C1-4, um grupo C (=0) -N (resíduo alifático C1-4)2, em que o resíduo alifático C1-4 pode em cada caso estar não substituído ou mono ou poli-substituido; um -0- resíduo alifático C1-4, 0C (=0) -C 1-4-, um resíduo alifático S-resíduo alifático C1-4-, um S (=0) 2-resíduo alifático Cl-4-, um S(=0)2-0-resíduo alifático Cl-4-, em que o resíduo alifático C1-4 pode estar em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli-substituido; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resido heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituido e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-4 , o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituido ; R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; C (=0) H; C (=0) -OH; C (=0) -NH2; SCF3; S (=0) 2-OH; NO2; OCF3; um resíduo alifático C1-4, um grupo C (=0) - resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -0-C 1-4 resíduo alifático, um grupo C (=0) -NH-C 1-4 resíduo alifático , um grupo C (=0) -N(resíduo alifático C1-4) 2, em que o resíduo alifático C1-4 pode estar em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli-substituido; um resíduo-O-Cl-4 alifático, OC (=0) -C 1-4-resíduo alifático, um S-resíduo alifático C1-4-, um S (=0) resíduo 2-C1-4-alifático, um S resíduo (=0) 2-0-Cl-4-alifático, em que o resíduo alifático Cl-4 pode estar em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli- substituido; um NH (C 1-4 resíduo alifático), um (resíduo alifático Cl-4) 2 N, um NH-C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, um NH-S (=0) 2-C1-4- resíduo alifático, um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) -C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, ou um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) -S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, em que o resíduo alifático Cl-4 pode em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli-substituido; um resíduo cicloalifático C3-6-OU um resuo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono- ou poli- substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-4, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituído ; R7 representa um resíduo alifático Cl-10-, não substituído ou mono- ou poli-substituido; um resíduo cicloalifático-C3-l0 ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituido e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituido ; com a condição de que, se R7 denota um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifático está ligado através de um átomo de carbono, em que um "grupo alifático" e "resíduo alifático" pode em cada caso ser ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, em que um "resíduo cicloalifático" e um "resíduo heterocicloalif ático" pode em cada caso ser saturado ou insaturado, em que "mono- ou poli-substituido", com respeito a um "grupo alifático" e um "resíduo alifático" refere-se, no que diz respeito aos resíduos ou grupos correspondentes, para a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um, independentemente um do outro por, pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, um NH-C (=0) - C 1-4 resíduo alifático, um NH-S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, = 0, OH, OCF 3, um resíduo de O-Cl-4-alif ático, OC (=0) -Cl-4- resíduo alifático, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, S (=0) 20H, S (=0) resíduo 2-C1- 4-alifático, um S (=0) 2-0-C1 -4-alifático resíduo, um S (=0) resíduo 2-NH-Cl-4-alifático, CN, CF3, CH0, C00H, um resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -Cl-4- resíduo alifático, um grupo C (=0) -0-C 1-4 resíduo alifático, um resíduo cicloalifático C3-6-, heterocicloalifático um resíduo de 3 a 6 membros, C (=0) -NH2, um grupo C (=0) - NH (C 1-4 resíduo alifático) , e um grupo C (=0) -N (C 1-4 resíduo alifático) 2; em que "mono- ou poli-substituido", com respeito a um "resíduo cicloalifático" e um "resíduo heterocicloalifático" refere-se, em relação aos resíduos correspondentes, para a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um, independentemente um do outro por pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, um NH-C (=0) -Cl- 4 resíduo alifático, um NH-S (=0) 2-C1-4 alifático de resíduos, =0, OH, OCF 3, um resíduo-O-Cl-4 alifático, OC (=0) -C 1-4-alifático resíduo , SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alif ático, S (=0) 20H, S (=0) resíduo 2-Cl-4-alifático, um S (=0) 2-0-C1-4 resíduo alifático, um S (=0) resíduo 2-NH-C1-4-alifático, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -C 1-4 resíduo alifático- , um grupo C (=0) -0-C 1-4 resíduo alifático, um resíduo cicloalifático C3-6-, heterocicloalifático um resíduo de 3 a 6 membros, C (=0) -NH2, um grupo C (=0) -NH ( C 1-4 resíduo alifático), e um grupo C (=0) -N (C 1-4 resíduo alifático) 2; em que "mono- ou poli-substituido", no que diz respeito a "arilo" e "heteroarilo" refere-se, em relação aos resíduos correspondentes, para a substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um, independentemente um do outro por pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um (resíduo alifático Cl-4) 2 N, uma NH-C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, um NH-S (=0) 2-C1-4 alifático resíduo, OH, OCF 3, um resíduo de O-Cl-4-alifático, OC (=0) -C 1-4-resíduo alifático, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, S (=0) 20H , S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, um S (=0) resíduo 2-0-Cl-4-alifático, um S (=0) resíduo 2-NH-Cl-4-alifático, CN, CF3, C (=0) H, C (=0) OH, um resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -C 1-4-resíduo alifático, um grupo C (=0) -0- C1 resíduo -4-alifático, um resíduo cicloalifático C3-6-, heterocicloalifático um resíduo de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C (=0) -NH2, um grupo C (=0) -NH (C 1-4 resíduo alifático ) , e um grupo C (=0) -N (resíduo alifático Ci-4)2; sob a forma de compostos livres, o racemato, os enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros em qualquer proporção de mistura, ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual, ou na forma dos seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis ou bases.
  2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: RI denota um resíduo alifático Cl-10-, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, uma N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo de 0-C1-4-alifático, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, CF3, CN, um Cl-4- resíduo alifático e C (=0) -OH, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído Ο-Cl- resíduo 4-alifático, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático C1-4-S, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4-, heterocicloalifático resíduo C (=0) -0H, um resíduo cicloalifático C3-6, e um 3 a 6 membros, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1- resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituido com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático C1-4-S, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -OH, e em que o resíduo cicloalifático-C3-l0 ou o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifático pode em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituido com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0- C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1- 4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -0H, ou representa um grupo arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, uma N (C 1-4 resíduo alifático) 2, 0H, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C ( =0) -0H, C (=0) -CH3, C (=0) - C2H5, C (=0) -0-CH3 e C (=0) -0-C2H5, um resíduo cicloalifático C3-6, um 3 a 6 membros resíduo heterocicloalifático, benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituido com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1- resíduo 4-alifático, e em que benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo podem em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um (resíduo alifático Cl-4) 2 N, OH, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, 0-CH2-0H, 0-CH2-0-CH3, SH, SCF3 , um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (=0) -OH, C (=0) -CH3, C (=0) -C2H5, C (=0 ) -0-CH3 e C (=0) -0-C2H5, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático C1-4-S, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -OH, e em que o arilo ou o resíduo heteroarilo pode em cada caso opcionalmente ser ligado através de um grupo alifático Cl-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono-ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br , I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, uma S -C 1-4 resíduo alifático, CF3, CN e C (=0) -OH, R2 representa H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático Cl-4, um resíduo S-Cl-4-alifático, um resíduo de O-Cl-4-alifático, em que o resíduo alifático Cl-4 pode estar em cada caso ser não substituído ou mono- ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6-OU um resuo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-4, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituído , R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C (=0) H; C (=0) -OH; C (=0) -NH2; S (=0) 2- OH; N02; um resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, um grupo C (=0) -0-C 1-4 resíduo alifático, um grupo C (=0) -NH-C 1-4 resíduo alifático , um grupo C (=0) -N (C 1-4 resíduo alifático) 2, um resíduo de 0-C1-4-alifático, OC (=0) -C 1-4-alifático resíduo, um S-Cl-4-alifático resíduo, um S (=0) resíduo 2-C1-4-alifático, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um (resíduo alifático Cl-4) 2 N, um NH-C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, e um NH-S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, e um resíduo de 0-C1-4- alifático; um resíduo cicloalifático C3-6-OU um resuo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Cl-4 e um resíduo de O-Cl-4-alif ático, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-4 não substituído, R7 representa um resíduo alifático Cl-10-, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, uma N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo de 0-C1-4- alifático, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, CF3, CN, um Cl-4- resíduo alifático e C (=0) -OH, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído Ο-Cl- resíduo 4-alifático, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático C1-4-S, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4-, heterocicloalifático resíduo C (=0) -OH, um resíduo cicloalifático C3-6, e um 3 a 6 membros, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído Ο-Cl- resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, =0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático C1-4-S, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -OH, e em que o resíduo cicloalifático-C3-l0 ou o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifático pode em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, 0H, =0, um resíduo alifático 0- C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1- 4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -0H, com a condição de que, se R7 denota um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifático, o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifático está ligado através de um átomo de carbono.
  3. 3 - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: R2 representa H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático Cl-4, um resíduo S-Cl-4-alifático, um resíduo de O-Cl-4-alifático, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, e uma Ο-Cl não substituído resíduo 4-alifático, um resíduo cicloalifático C3-6-OU um resuo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Cl-4 e um resíduo-O-Cl-4 alifático, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, e uma Ο-Cl não substituído resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalifático C3-6-se o resíduo ou heterocicloalif ático de 3 a 6 membros pode ser, em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-4, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir de o grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Cl-4-não substituído e um resíduo de O-Cl-4-alifático não substituído.
  4. 4 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; EU; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C (=0) H; C (=0) -OH; C (=0) -NH2; S (=0) 2-OH; N02; um resíduo alifático Cl-4, um grupo C (=0) -C 1-4 resíduo alifático, um grupo C (=0) -0-C 1-4 resíduo alifático, um resíduo de O-Cl-4-alifático, um OC (=0) -C 1-4-alifático resíduo, um resíduo S-Cl-4-alifático, um S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, e um resíduo de-O-Cl-4 alifático; um resíduo cicloalifático C3-6-OU um resuo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Cl-4 e um resíduo de 0-C1-4-alifático, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Cl-4 não substituído.
  5. 5 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro são seleccionados a partir do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; EU; N02; CF3; CN; 0CF3; SCF3; A (C =0) -C 1-4 resíduo alifático, um resíduo alifático Cl-4, 0-C 1-4 resíduo alifático, um resíduo alifático Cl-4 S-, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, e 0-CH3.
  6. 6 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 é H. *
  7. 7 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto RI representa a estrutura parcial (Tl) em que m significa 0, 1, 2, 3 ou 4, R8a e R8b cada um, independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, um grupo N (resíduo Cl-4aliphatic) 2, OH, um grupo 0-C1- 4 resíduo alifático, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4 ou C (= 0) -OH, ou con juntamente representam = 0, R8c representa um resíduo alifático Cl-4, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um (resíduo alifático Cl-4) NH, um N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, = 0, um resíduo de 0-Cl-4aliphatic, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4 e C- (= 0) -OH, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, 0H, = 0, um resíduo de 0-Cl-4aliphatic, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático Cl-4-S, CF3 , CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= 0) -0H, um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1-resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático) , um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, 0H, = 0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4aliphatic, CF3 , CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -0H, ou representa um grupo arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono-ou polissubstituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (resíduo Cl-4aliphatic) , um N (C 1-4 resíduo alifático) 2, 0H, um resíduo de 0-C1-4aliphatic, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= 0 ) -0H, C (= 0) -CH3, C (= 0) -C2H5, C (= 0) -0-CH3 e C (=0) -0-C2H5, um resíduo cicloalifático C3-6, um a três 6 membros resíduo heterocicloalifico, benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1-resíduo 4-alifático, e em que benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo podem em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático), um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, CF 3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= 0) -OH, C (= 0) -CH3, C (= 0) -C2H5, C (= 0) -0-CH3 e C (=0) -0- C2H5, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (C 1-4 resíduo alifático) , um grupo N (C 1-4 resíduo alifático) 2, OH, = 0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4aliphatic, CF3 , CN, um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -OH.
  8. 8 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto RI representa a estrutura parcial (Tl), em que m significa 0, 1, ou 2, R8a e R8b cada um, independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um resíduo alifático Cl-4-0 ou um resíduo alifático Cl-4, R8c representa um resíduo alifático Cl-4, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, um resíduo alifático 0-C 1-4, CF 3, e uma C 1-4 resíduo -alifatico, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CF3 e um resíduo de O-Cl-4-alifático não substituído, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, um grupo O-alquilo Cl -4 resíduo alifático, CF3, e um resíduo alifático Cl-4, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CF3 e um resíduo de O-Cl-4-alifático não substituído, ou representa um grupo arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono-ou polissubstituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático Cl-4-0, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= O) -CH3, C (= O) -C2H5, C (= O) -0-CH3 e C (=0) -0-C2H5, um C3-6cycloaliphatic resíduo, de 3 a 6 membros, heterocicloalifico resíduo, benzilo, fenilo, tienilo ou piridilo, em que benzilo, fenilo, tienilo e piridilo, podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático Cl-4 0- , 0CF3, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= 0) -CH3, C (= 0) -C2H5, C (= 0) -0-CH3 e C (=0) -0-C2H5 e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, = 0 , um resíduo alifático Cl- 4-0, 0CF3, CF3 um resíduo alifático Cl-4 e C (=0) -0H.
  9. 9 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto R7 representa um resuo Cl-10-alifático, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, OH, = O, um O-Cl-4-alifático resíduo, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alif ático, um grupo C (= 0) -0-C 1-4 resíduo alifático, CF3, CN, e um resíduo alifático Cl-4-em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1-resíduo 4-alifático, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, OH, = 0, um resíduo alifático 0-C 1-4, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, um grupo C (= 0) -0-C 1-4 resíduo alifático, CF3, CN, um Cl- resíduo 4-alifático, um resíduo C3-6cycloaliphatic, e um resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído 0-C1-resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifico de 3 a 6 membros podem, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, OH, = 0, um resíduo alifático Cl-4-0, 0CF3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4aliphatic, CF3, CN, e um resíduo alifático Cl-4, e em que o resíduo cicloalifático-C3-l0 ou o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifico pode em cada caso opcionalmente em ponte através de um grupo alifático Cl-8, o qual por sua vez pode estar não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, N02, OH, = 0, um resíduo alifático 0-C 1-4, um grupo C (= 0) -0-C 1-4 resíduo alifático, OCF 3, SH, SCF3, uma S-C 1-4 resíduo alifático, CF3, CN, e um resíduo alifático Cl-4. com a condição de que, se R7 denota um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifico está ligado através de um átomo de carbono.
  10. 10 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto R7 representa um resíduo alifático Cl-8, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, = O, um radical Cl-4-O-alifático, um grupo C (= O) -O-C 1-4 resíduo alifático, OCF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, CF3, e um resíduo alifático Cl-4- em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um não substituído O-Cl-4- resíduo alifático, ou representa um resuo C3-10-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, = O , um resíduo alifático O-C 1-4, OCF 3, SCF3, um resíduo alifático S-C 1-4, um grupo C (= O) -O-C 1-4 resíduo alifático, CF3, e um resíduo alifático Cl-4, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, OCF 3, CF 3 e um não substituído O-Cl-resíduo 4-alifático, e em que o resíduo cicloalifático-C3-l0 ou o resíduo de 3 a 10 membros heterocicloalifico está em ponte através de um grupo alifático Cl-8 não substituído.
  11. 11 - Composto de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo facto RI representa a estrutura parcial (Tl), em que m é 0, 1 ou 2 e R8a e R8b cada um, independentemente um do outro representam H, F, um resíduo alifático Cl-4-0 ou um resíduo alifático Cl-4; R8c representa um resíduo alifático Cl-4, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, um resíduo alifático Cl-4 não substituído 0-, CF3, e um Cl não substituído resíduo -4-alifático, ou representa um resuo C3-1O-cicloalifático ou um resíduo de 3 a 10 membros, heterocicloalifico, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, um 0- não substituído C 1-4 resíduo alifático, CF3, e um resíduo alifático Cl-4 não substituído, ou em que m é 0, R8a e R8b cada um, independentemente um do outro representam H, F, um resíduo alifático Cl-4-0 ou um resíduo alifático Cl-4; e R8c representa um grupo arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático Cl-4-0, 0CF3, CF3, CN, um resíduo alifático Cl-4, C (= 0) -CH3, C (= 0) -C2H5, C (= 0) -0-CH 3, C (= 0) -0-C2H5 e fenilo, em que o fenilo pode ser insubst ituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, um resíduo alifático 0-C 1-4, 0CF 3, CF 3, CN, um C 1-4 resíduo -alifatico, C (= 0) -CH3, C (= 0) -C2H5, C (= 0) -0-CH3 e C (= 0) -0-C2H5, R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; F; Cl; CF3; CH3; C2H5, iso-propilo; ciclopropilo; e 0-CH 3; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente um do outro, seleccionado a partir do grupo que consiste em H; F; Cl; Br; CF3; CN; 0CF3 e N02; R7 representa um resíduo alifático Cl-6, não substituído ou mono- ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, 0H, = 0, um radical Cl-4-0-alifático, um grupo C (= 0) -0-C 1-4 resíduo alifático, 0CF 3, SH, SCF3, um resíduo S-Cl-4-alifático, CF3, e um resíduo alifático Cl-4, em que o resíduo alifático Cl-4, em cada caso está não substituído.
  12. 12 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o composto é seleccionado a partir do grupo que compreende 1 amida de ácido N-(3,3-dimetil-butil)-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 2 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(tiofeno-2-il-metil)-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 3 amida de ácido 2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 4 amida de ácido N-[(3-f luorof enil)-metil]-2-metoxi-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 5 amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4- metil-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 6 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4- metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 7 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-(2-metoxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 8 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-(2-metoxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 9 amida de ácido N-[ (3-fluorofenil) metil]-2-(2-hidroxi- etoxi)-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 10 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 11 amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-isopropoxi-4-metil-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 12 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4- metoxi-7-(trifluoremethyl) quinolina-3-carboxilico; 13 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2,4-dimetoxi-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxilico; 14 amida de ácido 2-etoxi-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-7-(trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 15 amida de ácido 2-etoxi-6,7-difluoro-N-[(3-fluorofenil) metil]-4-metoxi-quinolina-3-carboxilico; 16 amida de ácido N-[(4-fluorofenil) metil]-2,4-dimetoxi-7- (trifluorometil) quinolina-3-carboxílico; 17 amida de ácido 6,7-difluoro-N-[(3-fluorofenil) metil]- 2,4-dimetoxi-quinolina-3-carboxílico; 18 amida de ácido 7-fluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 19 amida de ácido N-[ (3-fluoro-4-metil-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 20 amida de ácido 2-etoxi-N-[ (3-fluoro-4-metil-fenil) -metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 21 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(m-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 22 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(m-tolil-metil)-7- (trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxilico; 23 N-[(4-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxilico; 2-etoxi-N-[ (4-fluoro-3-metil-fenil)-metil]-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 25 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(p-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 26 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(p-tolil-metil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 27 amida de ácido 2-etoxi-4-metil-N-(4-metil-pentil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 28 amida de ácido 2-metoxi-4-metil-N-(4-metil-pentil)-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 29 amida de ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-2-metoxi-4-metil-7- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxilico; 30 amida de ácido N-(4,4-dimetil-pentil)-2-etoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 31 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-amida do ácido [(4- fluorofenil)-metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 32 amida de ácido 7-bromo-2-etoxi-N-amida do ácido [ (3- fluorofenil) metil]-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 33 amida de ácido 7-bromo-N-[ (3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 34 amida de ácido 7-bromo-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 35 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(4-fluorofenil)- metil]-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 36 amida de ácido 7-ciano-2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 37 amida de ácido 7-ciano-N-[(3-f luorof enil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico; 38 amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 39 amida de ácido N-[(3-f luoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 40 amida de ácido N-[(3-f luoro-5-metoxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 41 amida de ácido N-[ (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 42 amida de ácido N- [ (3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 43 amida de ácido N-[ (3-fluoro-5-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 44 amida de ácido N- [ (5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 45 amida de ácido N- [ (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil]-2- metoxi-4-metil-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 46 amida de ácido 7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxilico: 47 amida de ácido 5,7-difluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]- 2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 48 amida de ácido 6,7-difluoro-N-[(3-f luorof enil)-metil]- 2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 49 amida de ácido 7,8-difluoro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4-metil-quinolina-3-carboxílico; 50 amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 51 amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-2-metoxi-4- (trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; 52 amida de ácido 2-etoxi-N-[(3-fluorofenil) metil]-4-(trifluorometil) amida de ácido quinolina-3-carboxílico; e 53 amida de ácido N-[(3-fluorofenil) metil]-2-isopropoxi-4-(trifluorometil)-quinolina-3-carboxílico; respectivamente sob a forma de compostos livres; do racemato; os enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; ou sob a forma dos seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis ou bases.
  13. 13 - Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, sob a forma de compostos livres; do racemato; os enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; ou sob a forma dos seus sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis ou bases, e, opcionalmente, pelo menos um auxiliar f armaceuticamente aceitável e/ou, opcionalmente, pelo menos um outro ingrediente activo.
  14. 14 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento e/ou profilaxia de perturbações e/ou doenças seleccionadas de entre o grupo que consiste em dor epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, desordens bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e discinesia associada a distonia.
  15. 15 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento e/ou profilaxia de perturbações e/ou doenças seleccionadas de entre o grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória. Lisboa, 2015-05-25
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